JP2001516365A - クラブラネート及び１種以上の賦形剤を含む顆粒 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 薬学的配合物のための不活性賦形剤を含むクラバラネートの顆粒が提供された。好ましくはエアジェットシステムを用いる篩い分け装置を使用することによりそれを調製する方法も記載された。

Description

【発明の詳細な説明】 クラブラネート及び１種以上の賦形剤を含む顆粒 本発明は、賦形剤を含むクラブラネートの顆粒及びその調製法に関する。 技術的背景及び発明の分野 結晶質の物質は、錠剤またはカプセル当たりの量の制御が保証されないような 満足ではない流動性及び密度であるため、結晶質β−ラクタム抗生物質粉末自体 は、経ログレードのβ−ラクタム抗生物質を含む錠剤及びカプセルの調製には不 適切であることは一般的には公知である。したがって、通常顆粒は、結晶質製品 （１〜１５０μm）をバインダー及び充填剤等のその他の成分と混合することに より湿式又は乾式造粒法により製造される。カリウムクラブラネートの顆粒の調 製においては、造粒過程における比較的低い湿度においてもそれが吸湿性かつ不 安定であるため状況は更に複雑である。 独国特許願第DE 2251250号には、少量（５〜１５％）の賦形剤（例えば、結晶 質セルロース、バインダー、タルク）とともに調製された顆粒を用いて、多量の 抗生物質を含む比較的小さな錠剤を調製する方法が記載されている。欧州特許第 EP 281200号には、湿式造粒により調製された、３５〜４５重量％の微晶質セル ロースを含む薬学的顆粒が記載されている。その顆粒は、水中に浸漬した際に迅 速に分解する。また、例えばPCT出願第WO 9116893号及び第WO 9219227号には、 圧縮するためにスラッグを形成させるか又はローラー圧縮機を用いる造粒のため に抗生物質を賦形剤（例えば、発泡する組み合わせの賦形剤又は顆粒内分解剤、 香料、ステアリン酸マグネシウム）と混合することが記載されている。その後、 顆粒を所望の粒度に篩い分けし、微細な物質は圧縮工程に再循環させる。PCT出 願第WO 9528927号には、６：１〜８：１の重量比のアモキシリン及びクラブラネ ート、及び賦形剤の圧縮された顆粒からなる構造で、ポリマーを塗布した薬学的 錠剤配合物が記載されている。 国際特許願第WO 9717960号にはまた、カリウムクラブラネートの安定性を増大 させるために、例えば塩化ナトリウム、カルシウム又はマグネシウム等の金属 塩乾燥剤が添加された、クラブラネートとアモキシリンを含む経口組成物が記載 されている。欧州特許第EP 0002574号には、透湿度の低い半合成高分子バインダ ー中に分散させたクラブラン酸の無水塩を含む粒子の調製が記載されている。国 際特許願第WO 9427557号には、クラブラネートの熱的注入(infusion)顆粒の調製 法が特許請求されている。これらの熱的注入顆粒は、クラブラネート、疎水性ろ う質物質、任意に賦形剤、のブレンドを圧縮し、微粉砕、篩い分けし、次いで熱 的に注入することにより調製される。 湿式造粒の際に遭遇しうる困難は、第一に、造粒中に高温で水及び／又は有機 溶媒を使用するためにカリウムクラブラネートが分解することである。その上、 有機溶媒の使用は環境保護に関する政府の規則により限定される。更に、湿式造 粒法は、混合、粗砕、湿式篩い分け、乾燥等のような多くの処理工程のために、 労働集約的で、高価であり、かつ時間がかかる。そして湿った顆粒を乾燥させる のに多大なエネルギーを必要とする。その上、湿式造粒により製造された顆粒は かなり多孔性で、バルクの容量が大きくならないか又は大きくするのに困難であ るため、しばしばゼラチンカプセル中で高用量とすることができない。更に、バ インダー溶液中に溶解させた又は造粒される化合物と乾式混合されたバインダー は、通常その粘着性のために均質分布に関して問題を生ずる。このため、種々の バッチの投薬剤間で溶解及び／又は錠剤の硬さにおいて差異を生じ、その結果生 物学的利用能に差異を生じうる不均質な組成物となる。アモキシリン三水和物と ともに乾式造粒を使用することにより遭遇しうる困難は、アモキシリン三水和物 により発現するローラー圧縮又はスラッグ形成中の高すぎる水分活性のためにカ リウムクラブラネートが分解することである。 ローラー圧縮の直後に、圧縮されたアモキシリン三水和物の水分活性は、粉末 に関する０．１５〜０．２５から圧縮粉に関する０．３５〜０．４５に増大する ことが見いだされた。更に、カリウムクラブラネートは、形成される揮発性分解 生成物のために周囲温度において20％以上の相対湿度で分解しはじめることが動 的蒸気収着分析により見いだされた。 造粒されたアモキシリン三水和物及びカリウムクラブラネートの混合物を貯蔵 及び輸送することにより遭遇しうる困難は、造粒されたアモキシリン三水和物に より発現する混合物中の高すぎる水分活性のためにカリウムクラブラネートが分 解することである。更に、造粒されたアモキシリン三水和物及びカリウムクラブ ラネート粉末の混合物の輸送及び処理中には、粒度の違いのために凝離が起こり 、その結果不均質混合物となるであろう。 アモキシリン三水和物は、乾式又は湿式造粒後の長期間、カリウムクラブラネ ートの安定な貯蔵条件には高すぎる、０．２〜０．５の水分活性を示すことが見 いだされた。この高すぎる水分活性の値は、０．２〜０．５重量％の、結晶結合 水ではない自由水により発現されることも示差熱分析により示された。また、活 性成分の一部が造粒溶液に溶解しうるので、このことが、乾燥後これらの顆粒の 分解及び溶解の低下を引き起こし、したがって錠剤、特に分散錠剤適合性が低下 するであろう。 驚くべきことに、カリウムクラブラネート及び不活性賦形剤を含む顆粒が比較 的安定であることが見いだされた。そのような顆粒は、先行技術のどこにも記載 されたり示唆されたりしていない。 発明の要約 本発明は、クラブラネートが透湿度の低い高分子バインダー中に分散されてい ないという条件で、好ましくは実質的に無溶媒の不活性賦形剤を含むクラブラネ ートの顆粒を提供する。クラブラネート顆粒は、好ましくはカリウムクラブラネ ートであり、不活性賦形剤はセルロース、好ましくは微晶質セルロース、更に好 ましくは２５℃における水分活性が０．２未満のそれであり、最も好ましくは ラブラネートの比は、１：５〜０．２重量％、好ましくは１：２〜０．５重量％ 、更に好ましくは約１：１重量％である。これらの顆粒の粒度は、５０μｍ〜１ ５００μm、好ましくは１２５μｍ〜１０００μmである。 更に、前記顆粒の調製法が提供された。その方法は、例えば、カリウムクラブ ラネート粉末及び不活性賦形剤をローラー圧縮機に供給して圧縮粉を製造し、次 いで前記圧縮粉を微粉砕して顆粒とすることを含む。次いで、これらの顆粒を篩 い分け装置で篩い分けして微粒子、好ましくは１５０μｍ未満の微粒子、更に好 ましくは１２５μｍ未満の微粒子を顆粒から分離する。篩い分け装置は、タンブ ラー又は振動篩い分け機、好ましくはエアジェットシステムを具備するタンブラ ー篩い分け機からなる。微粒子は任意にローラー圧縮機に再循環させる。 本発明はまた、本発明のカリウムクラブラネートの顆粒を、任意に賦形剤を含 むアモキシリン三水和物の結晶又は顆粒、及び被膜のある又はない錠剤、分散錠 剤、咀嚼しうる錠剤及び経口乾燥懸濁剤のような経口投薬剤の組成物の調製に特 に使用される特定の賦形剤と一緒にブレンドすることにより調製される医薬組成 物を提供する。 発明の詳細な説明 不活性賦形剤とともにクラブラネートを使用する場合の造粒法は、凝集物を形 成するのに圧縮力を用いる乾式造粒からなる。この方法は、スラッグの形成又は ローラー圧縮により実施しうる。圧縮粉を微粉砕し、次いで篩い分け装置で篩い 分けする。粗い顆粒からの微粒子の分離は、乾燥空気篩い分け法により実施しう る。 乾燥空気篩い分け法においては、微粉砕された乾燥粉を篩の上に置き、微粉砕 された乾燥粉の層に空気を送り顆粒と微粒子を分離する。篩い分け装置は、好ま しくは１５〜２５℃の温度及び３０％未満、好ましくは２０％未満の相対湿度の 空気を用いるエアジェットシステムからなる。更に、篩い分け装置は、ローラー 圧縮機に直接連結させてもよいし、後者と別々であってもよい。 この造粒法を適用すると、満足な粒度分布、すなわち５０〜１５００μm、好 ましくは１２５〜１０００μmの顆粒が得られる。更に、上記顆粒は好ましくは 実質的に有機溶媒及び／又は水を含まない。というのは、圧縮工程中にこれらに 溶媒の使用は通常回避されるからである。前記顆粒中に存在しうる極微量の溶媒 は、出発化合物中にすでに存在している。更に、相対湿度が高いと、少量の水で 分解プロセスが開始し、次いで反応生成物が分解反応を継続してしまうから、カ リウムクラブラネートは２０〜２５℃の温度において２０％以下の相対湿度の環 境中で処理されるべきであるため、本発明の技術は熱及び水分による造粒法にお ける問題を除去する。カリウムクラブラネートは不活性賦形剤、好ましくはラブラネートと比較して危険性が大きく減少する。ブレンドされていないカリウ ムクラブラネートは、欧州通告規則書及びUN輸送忠告の両方から、非常に易燃 リウムクラブラネートは易燃性ではない。十分な結合性を有する不活性賦形剤は また、カリウムクラブラネートとのブレンドの流動性を増大させ、圧縮装置内の 流動性を改良する。更に、本発明によるカリウムクラブラネートの乾式造粒では 十分高い密度の顆粒が得られる。このことは、カリウムクラブラネートが常にア モキシリンと混合されて比較的高投与量の大きな錠剤に使用されるので有利であ る。顆粒の密度が低すぎると、大きな、飲み込むのが困難な錠剤を更に大きくし てしまうであろう。クラブラネート顆粒はまた、湿ったバインダーを使用しない ので投薬剤を分解して基本の薬剤粒子として、溶解速度を高めうる。このことは 、分解時間が数分未満の分散性錠剤を製造する場合には特に重要である。 したがって、優れた流動性を示し、ほとんどダストのないカリウムクラブラネ ート顆粒は、アモキシリン、好ましくは、１９９８年８月２７日に出願された欧 州特許願第PCT/EP 98/05902号に記載されているようなアモキシリン顆粒と混合 しうる。それらの顆粒は同一の粒度を有するので、凝離しにくい顆粒混合物を形 成する。 クラブラネート顆粒の調製においては、一定量のクラブラネート粉末、例えば カリウムクラブラネート及び賦形剤、例えば２５℃の温度において測定された水 を微粉砕し、その後エアジェットシステムを用いて篩い分けする。篩い分け装置 は、余分な工程を回避するためにローラー圧縮機と直接連結しているか別々であ る。微粒子、好ましくは１２５μm未満の物質はローラー圧縮工程に再循環させ る。 クラブラネートの顆粒、好ましくはアモキシリン（好ましくは前述の欧州特許 願第PCT/EP 98/05902に記載されているようなアモキシリン三水和物）の顆粒と 組み合わせたカリウムクラブラネートの顆粒は、あらゆる寸法、形及び重量の咀 嚼、飲み込み、分散、発泡性または通常の錠剤の製造、硬質ゼラチンカプセルの 充填及び乾燥シロップの配合のためのあらゆる配合物、及び薬を少しづつ飲むデ バイスの助けで投与する薬剤に使用しうる。錠剤を製造するためには、賦形剤の みを顆粒と混合しなければならず、錠剤をプレスしうる。 硬質ゼラチンカプセルに充填するためには賦形剤は必ずしも必要なく、顆粒を 直接カプセルに充填してもよいし、高速カプセル充填機を使用する場合には、充 填工程を容易にするためにステアリン酸マグネシウム等のある種の滑剤を顆粒と 混合しうる。 乾燥経ロシロップを配合するためには、香料、ショ糖のような増量剤及び防腐 剤をしばしば使用する。これらの賦形剤は、複数の投薬に使用するための瓶又は １回の投薬に使用するためのサッシェ内で顆粒と混合する。任意に賦形剤の予備 混合物を調製し、顆粒を別々に添加した後、瓶又はサッシェに充填してもよい。 薬を少しづつ飲むデバイスでは、例えば顆粒を液体入り口端部及び液体出口端 部を有する管中の支持体上に置く。賦形剤も薬剤の顆粒とともに支持体上に置く 。薬を少しづつ飲むデバイスによる治療剤の経口投与は、欧州特許願第EP 38350 3号に記載されている。 本発明を、単に説明の目的で提供する以下の実施例を参照しながら記載する。 実施例１ 小規模のスラッグの形成及び従来の振動篩い分けを用いた顆粒の調製 調製中の温度は２０〜２５℃で、相対湿度は２０％未満であった。カリウムク ム（１ｇ）を添加し、２分間混合した。粉末混合物を、ダイ及び直径１６mmの上 方及び下方フラットパンチを具備するKorsch EK-O excenterタブレット成形機に 供給した。 硬度は約２５Nであった。スラッグをErweka T32タブレット破砕機で破砕し、 微粉砕した物質（３０ｇ）を以下に示すようにして処理した。 粗い粒子及び微粉は、振動の大きさが２mmで作動するRetsch Vibro振動篩を １０分間使用し、１０００μｍ及び１２５μmの篩を用いて微粉砕した物質から 分離した。 １２５μm未満の微粉の量は19重量％であった。 １０００μmを超える粗い粒子の量は８重量％であった。 １２５〜１０００μmの顆粒の収率は７３重量％であった。 流動性は、開口寸法が１８-１２-８-５及び２．５mmの流動筒を用いて決定し た。 顆粒は、１２mmの開口の筒は自由に流動したが、８mmのそれは通過できなかっ た。このことは十分な流動性を示す。 実施例２ 小規模のスラッグの形成及び空気篩い分けを用いた顆粒の調製 実施例１の微粉砕した物質（３０ｇ）を以下に示すようにして処理した。 篩を３分間使用し、１０００及び１２５μmの篩を用いて微粉砕した物質から分 離した。使用した空気は、相対湿度が２０％未満であり、温度が２５℃であった 。 １２５μm未満の微粉の量は４２重量％であった。 １０００μmを超える粗い粒子の量は７重量％であった。 １２５〜１０００μmの顆粒の収率は５１重量％であった。 流動性は、開口寸法が１８-１２-８-５及び２．５mmの流動筒を用いて決定し た。 顆粒は、５mmの開口の筒は自由に流動したが、２．５mmのそれは通過できなか った。このことは十分な流動性を示す。 空気篩法が、従来の振動篩よりずっと効果的に粗い粒子から微粉を分離し、そ の結果ずっと良好な流動性の顆粒が得られ、ダスト含量が低くなることは明らか である。 実施例３ 大規模のローラー圧縮及び空気篩い分けを用いた顆粒の調製 調製中の温度は２０〜２５℃で、相対湿度は２０％未満であった。カリウムク ラブラネート粉末を、２５℃における水分活性が０．２未満の微晶質セルロース た圧縮粉を微粉砕し、開口が１５０μmの篩を用い、エアジェットシステムで篩 い分けした。１５０μm未満の粒子はローラー圧縮機に再循環させた。 １５０μm未満の微粉の量は３２重量％であった。 １０００μmを超える粗い粒子の量は５重量％であった。 １５０〜１０００μmの顆粒の収率は６３重量％であった。 流動性は、開口寸法が１８-１２-８-５及び２．5mmの流動筒を用いて決定した 。 顆粒は、５mmの開口の筒は自由に流動したが、２．５mmのそれは通過できなか った。このことは十分な流動性を示す。 実施例４ カリウムクラブラネートの顆粒及びアモキシリン三水和物の顆粒の分散錠剤の 調製 調製中の温度は２０〜２５℃で、相対湿度は２０％未満であった。４１．１％ のクラブラン酸の効力を有する、実施例３にしたがって調製したカリウムクラブ ラネート顆粒(１．５２kg)、８５．５％のアモキシリンの効力を有するアモキシ リン三水和物顆粒(２．９２５kg)、０．０９５kgのナトリウムデンプングリ 約５０００個の円盤状の錠剤を、以下の特徴を有するKorsch EKO excenterタ ブレット成形機でプレスした。重量９５０mg、直径１８mm、厚さ６mm、硬度１１ ０〜１５０N、２０℃の水中での分解６０秒未満、米国薬局方XXIII 1994,The Un ited States Pharmacopeial Convention Inc.Rochville MD，USAに記載されてい る方法による、標識した量のアモキシリンの溶解３０分以内。 アモキシリン三水和物の顆粒は以下のようにして調製した。 アモキシリン三水和物の粉末を、Fitzpatrickローラー圧縮機型のChilsonator 4L×10Dに供給した。使用したロールの直径は２５．４cmで、ロール幅は１０． ２cmであり、ロール表面は波形の溝が刻まれて湾曲しており、ロール間隙は３． １mmであった。ロール速度は１１rpmであり、水平供給装置の速度は１７rpmで あり、垂直供給装置の速度は450rpmであり、加えたロール圧力は１１００psiで あった。 圧縮粉を、エアジェットシステムを具備するMinox篩型のMTS 1200を用いて微 粉砕した。使用した篩の直径は１２０cmであり、開口は１５０μmであった。空 気は、篩の下に水平に固定された回転する穴あきブレードから上方に逃げる。こ の作用により、微粒子は粗い粒子から吹き出され、加圧の作用により篩を通って 受容器に吸い取られる。 １５０μm未満の微粉は受容器からローラー圧縮工程に再循環され、１５０μm の篩から回収された１５０μmを超える物質が最終生成物であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．クラブラネートが透湿度の低い高分子バインダー中に分散されていないとい う条件で、クラブラネート及び１種以上の賦形剤を含む顆粒。 ２．前記クラブラネートがカリウムクラブラネートである、請求の範囲第１項記 載の顆粒。 ３．１種以上の賦形剤が不活性賦形剤である、請求の範囲第１項又は第２項記載 の顆粒。 ４．１種以上の賦形剤がセルロースである、請求の範囲第１項〜第３項のいずれ か１項記載の顆粒。 ５．上記セルロースが微晶質セルロースである、請求の範囲第４項記載の顆粒。 ６．カリウムクラブラネートの不活性賦形剤に対する割合が１：０．２〜５重量 ％である、請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の顆粒。 ７．実質的に溶媒を含まない、請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載の 顆粒。 ８．粒度が、５０〜１５００μm、好ましくは１２５〜１０００μmである、請求 の範囲第１項〜第７項のいずれか１項記載の顆粒。 ９．請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項記載の顆粒を調製する方法であっ て、 −粉末クラブラネート及び賦形剤からなる混合物をローラー圧縮機に供給して 圧縮粉を製造すること、 −前記圧縮粉を微粉砕して顆粒を製造すること、 −任意にローラー圧縮機に連結している篩い分け装置で顆粒を篩い分けして、 １５０μm未満、好ましくは１２５μm未満の微粒子を顆粒から分離すること −任意に前記微粒子をローラー圧縮機に再循環させること、 を含む方法。 10．上記篩い分け装置がエアジェットシステムを含む、請求の範囲第９項記載の 方法。 11．上記篩い分け装置がローラー圧縮機と別々である、請求の範囲第９項記載の 方法。 12．経口投薬に適する、請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に定義されて いるクラブラネートの顆粒及びアモキシリンを含む医薬組成物。 13．カリウムクラブラネートの顆粒及びアモキシリン三水和物の顆粒を含む、請 求の範囲第１２項記載の医薬組成物。 14．請求の範囲第１１項〜第１３項のいずれか１項に定義されている顆粒から製 造された複数または１回の投与量に、乾燥したすぐに使用できるまたは使用す る準備のできた、錠剤、カプセル、シロップ、サッシェ等の経口投薬剤。 15．薬を少しづつ飲むデバイスとして使用するための、請求の範囲第１１項〜第 １３項のいずれか１項に記載の顆粒から製造された経口投薬剤。