JP2001515761A - 骨への化学的補給 - Google Patents
骨への化学的補給Info
- Publication number
- JP2001515761A JP2001515761A JP2000510451A JP2000510451A JP2001515761A JP 2001515761 A JP2001515761 A JP 2001515761A JP 2000510451 A JP2000510451 A JP 2000510451A JP 2000510451 A JP2000510451 A JP 2000510451A JP 2001515761 A JP2001515761 A JP 2001515761A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bone
- compound
- therapeutically effective
- tissue
- antibiotic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3683—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix subjected to a specific treatment prior to implantation, e.g. decellularising, demineralising, grinding, cellular disruption/non-collagenous protein removal, anti-calcification, crosslinking, supercritical fluid extraction, enzyme treatment
- A61L27/3691—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix subjected to a specific treatment prior to implantation, e.g. decellularising, demineralising, grinding, cellular disruption/non-collagenous protein removal, anti-calcification, crosslinking, supercritical fluid extraction, enzyme treatment characterised by physical conditions of the treatment, e.g. applying a compressive force to the composition, pressure cycles, ultrasonic/sonication or microwave treatment, lyophilisation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3604—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the human or animal origin of the biological material, e.g. hair, fascia, fish scales, silk, shellac, pericardium, pleura, renal tissue, amniotic membrane, parenchymal tissue, fetal tissue, muscle tissue, fat tissue, enamel
- A61L27/3608—Bone, e.g. demineralised bone matrix [DBM], bone powder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3641—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the site of application in the body
- A61L27/3645—Connective tissue
- A61L27/365—Bones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
- A61L2300/406—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/80—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special chemical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S623/00—Prosthesis, i.e. artificial body members, parts thereof, or aids and accessories therefor
- Y10S623/915—Method or apparatus for preparing biological material
- Y10S623/919—Bone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Botany (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、少なくとも１つの治療的に有効な化合物により補給された骨または骨組織であって、前記化合物が骨基質内に濃縮されている、骨または骨組織を提供する。本発明は、骨または骨組織を補給する方法も提供する。
Description
【０００１】 本発明は、少なくとも１つの治療的に有効な化合物により補給される骨または
骨組織を提供し、特に、前記化合物により骨または骨組織を補給する方法に関す
る。
骨組織を提供し、特に、前記化合物により骨または骨組織を補給する方法に関す
る。
【０００２】 大規模な同種移植手術は、筋骨格および顎顔面手術における多数の再構成問題
の解決を提供した。このような手術の利用は、しかし、しばしば、このような手
術を適用不可能にする合併症である感染の頻度により遅れた。新規性の凍結同種
移植の適用は、感染率が非常に低いが、大規模な同種移植は、５〜１３％の感染
率を有する。感染への罹りやすさは、多分、多数の要因を有し、移植された移植
片の無血管性および抗原性と、頻繁で大規模な組織摘出と、傷の崩壊の潜在的可
能性とが、寄与している。
の解決を提供した。このような手術の利用は、しかし、しばしば、このような手
術を適用不可能にする合併症である感染の頻度により遅れた。新規性の凍結同種
移植の適用は、感染率が非常に低いが、大規模な同種移植は、５〜１３％の感染
率を有する。感染への罹りやすさは、多分、多数の要因を有し、移植された移植
片の無血管性および抗原性と、頻繁で大規模な組織摘出と、傷の崩壊の潜在的可
能性とが、寄与している。
【０００３】 整形外科的実践における同種移植骨の使用は、小量に分けられた移植片および
部位特異的な構造移植片の双方として、現在、確実に確立されている。感染のリ
スクは、しかし、依然として、このような手術における大きな複雑化要因である
。他の同種移植手術と同様、同種移植骨における感染の頻度は、５〜１３．３％
である。感染した患者の結果は、芳しくなく、しばしば、２段階の再建術および
切断術を必要とする。
部位特異的な構造移植片の双方として、現在、確実に確立されている。感染のリ
スクは、しかし、依然として、このような手術における大きな複雑化要因である
。他の同種移植手術と同様、同種移植骨における感染の頻度は、５〜１３．３％
である。感染した患者の結果は、芳しくなく、しばしば、２段階の再建術および
切断術を必要とする。
【０００４】 感染は、通常、同種移植手術後、早期に発生し、７５％は、４ヶ月以内である
。有機体の周術期導入は、これらのケースの大部分において、感染の推定形態で
ある。単離された多部分の通常の有機体は、グラム陽性（５４％）であり、継い
でグラム陰性（３６％）であり、次いでｍ、混合（１０％）である。
。有機体の周術期導入は、これらのケースの大部分において、感染の推定形態で
ある。単離された多部分の通常の有機体は、グラム陽性（５４％）であり、継い
でグラム陰性（３６％）であり、次いでｍ、混合（１０％）である。
【０００５】 同種移植手術における感染率を低下するための多数の試みが、特に、顎顔面手
術の部分野のいて、なされた。周術期抗生物質治療法は、しばしば、採用され、
３ヶ月までわたる抗生物質の長期投与が行われるが、これらの治療法の効率を示
すための対照研究は、行われていない。同種移植手術における全身性抗生物質投
与の理論的問題は、特に同種移植骨を使用する場合、同種移植が、初めは、無血
管性であり、抗生物質が、それらの標的に到達できないことにある。
術の部分野のいて、なされた。周術期抗生物質治療法は、しばしば、採用され、
３ヶ月までわたる抗生物質の長期投与が行われるが、これらの治療法の効率を示
すための対照研究は、行われていない。同種移植手術における全身性抗生物質投
与の理論的問題は、特に同種移植骨を使用する場合、同種移植が、初めは、無血
管性であり、抗生物質が、それらの標的に到達できないことにある。
【０００６】 同種移植骨に抗生物質を投与するための試みが、なされた。１つのこのような
研究では、小量分割された同種移植片が、抗生物質溶液と混合された。より最近
、抗生物質を補給された骨同種移植片が、開発され、口部顎顔面骨格の裂離欠陥
の領域内で使用されている。この技術は、脱塩粒子状同種移植骨を使用し、それ
を精製ゼラチン粉末およびセファロチンおよびトブラマイシンと混合する。この
調製をテストするイヌモデルは、従来の同種移植片に比して、術後感染からの保
護の可能性を示した。
研究では、小量分割された同種移植片が、抗生物質溶液と混合された。より最近
、抗生物質を補給された骨同種移植片が、開発され、口部顎顔面骨格の裂離欠陥
の領域内で使用されている。この技術は、脱塩粒子状同種移植骨を使用し、それ
を精製ゼラチン粉末およびセファロチンおよびトブラマイシンと混合する。この
調製をテストするイヌモデルは、従来の同種移植片に比して、術後感染からの保
護の可能性を示した。
【０００７】 これらの方法は、合併症の減少を示したが、大規模同種移植骨における感染の
問題は、依然として、大きい問題である。さらに、感染に抗する同種移植片を調
製する現在の方法は、大量の準備作業を必要とし、通常、大型骨移植片が必要と
される場合、適切でなく、使用方法に依存して、同種移植骨と同一の構造完全性
を有する生成物をもたらさない。このようにして、大型同種移植骨手術における
感染の問題は、ほとんど、解決されておらず、合併症が発生した患者にとって重
大な結果をもたらす。
問題は、依然として、大きい問題である。さらに、感染に抗する同種移植片を調
製する現在の方法は、大量の準備作業を必要とし、通常、大型骨移植片が必要と
される場合、適切でなく、使用方法に依存して、同種移植骨と同一の構造完全性
を有する生成物をもたらさない。このようにして、大型同種移植骨手術における
感染の問題は、ほとんど、解決されておらず、合併症が発生した患者にとって重
大な結果をもたらす。
【０００８】 本発明は、少なくとも１つの治療的に有効な化合物により補給される、改善さ
れた骨または骨組織を提供する。さらに、本発明は、少なくとも１つの治療的に
有効な化合物により、骨または骨組織を補給するための簡単かつ効率的なプロシ
ージャを提供する。
れた骨または骨組織を提供する。さらに、本発明は、少なくとも１つの治療的に
有効な化合物により、骨または骨組織を補給するための簡単かつ効率的なプロシ
ージャを提供する。
【０００９】 本発明において、”骨または骨組織”は、異種移植源からプロセシングされた
材料、または、例えばリン酸カルシウムおよびハイドロキシアパタイトなどの骨
置換目的のために製造された化学薬剤を含む、再構成の間に骨を置換するのに使
用される任意の生物学的または合成材料を含む骨置換物を含む。
材料、または、例えばリン酸カルシウムおよびハイドロキシアパタイトなどの骨
置換目的のために製造された化学薬剤を含む、再構成の間に骨を置換するのに使
用される任意の生物学的または合成材料を含む骨置換物を含む。
【００１０】 本発明は、少なくとも１つの治療的に有用な化合物により補給される骨または
骨組織であって、前記化合物が骨基質内に濃縮されている、骨または骨組織から
成る。
骨組織であって、前記化合物が骨基質内に濃縮されている、骨または骨組織から
成る。
【００１１】 従来の生成物と異なり、本発明は、治療的化合物を、同種移植骨または組織と
結合するために、結合剤、保護剤、ゼラチン化剤などの使用に頼らない。すなわ
ち、治療的に有効な化合物が、イオン導入のプロセスにより、骨基質内にデリバ
リーおよび濃縮される。好ましくは、骨内の治療的に有効な化合物の濃度は、簡
単な拡散により、骨内に吸収される治療的に有効な化合物の量に比して高い任意
の特定の骨片内に投与される治療用化合物の相対量は、（ａ）治療用化合物のた
めの安全ｉｎ ｓｉｔｕ使用限界と、（ｂ）骨または骨組織の特性と、（ｃ）選
択された特定の化合物の生物学的特性と、（ｄ）骨または骨組織が使用される特
定の目的とに依存する。
結合するために、結合剤、保護剤、ゼラチン化剤などの使用に頼らない。すなわ
ち、治療的に有効な化合物が、イオン導入のプロセスにより、骨基質内にデリバ
リーおよび濃縮される。好ましくは、骨内の治療的に有効な化合物の濃度は、簡
単な拡散により、骨内に吸収される治療的に有効な化合物の量に比して高い任意
の特定の骨片内に投与される治療用化合物の相対量は、（ａ）治療用化合物のた
めの安全ｉｎ ｓｉｔｕ使用限界と、（ｂ）骨または骨組織の特性と、（ｃ）選
択された特定の化合物の生物学的特性と、（ｄ）骨または骨組織が使用される特
定の目的とに依存する。
【００１２】 本発明で使用される治療的に有効な化合物には次のものがるあるが、これらに
制限されない、すなわち、抗生物質、抗真菌性化合物、化学療法的化合物、組織
成長因子（例えば骨形態形成タンパク質）、非ステロイド抗炎剤例えばインドメ
タシン、カルシウムおよび骨代謝に作用する神経筋剤、抗ウイルス剤、抗結核剤
（例えばリファンピシン）、駆虫剤（例えばメベンダゾール）、防腐剤、ビタミ
ンおよびミネラルである。より好ましくは、骨内に投与された治療的に有効な化
合物が、溶液内で塩を形成し、単一の陽イオンまたは陰イオンにイオン化する。
当業者には、このような化合物は明白である。
制限されない、すなわち、抗生物質、抗真菌性化合物、化学療法的化合物、組織
成長因子（例えば骨形態形成タンパク質）、非ステロイド抗炎剤例えばインドメ
タシン、カルシウムおよび骨代謝に作用する神経筋剤、抗ウイルス剤、抗結核剤
（例えばリファンピシン）、駆虫剤（例えばメベンダゾール）、防腐剤、ビタミ
ンおよびミネラルである。より好ましくは、骨内に投与された治療的に有効な化
合物が、溶液内で塩を形成し、単一の陽イオンまたは陰イオンにイオン化する。
当業者には、このような化合物は明白である。
【００１３】 例えば、抗生物質が、骨または骨組織内に投与される場合、抗生物質化合物は
、フルクロクサシリン、ゲンタマイシン、セファロチン、チカルシリン、シプロ
フロクサシン、ネンズルペニシリン、セフォペラゾン、セフロキシム、セファゾ
リンおよびトブラマイシンから選択される。最も好ましくは、抗生物質は、フル
クロクサシリンまたはゲンタマイシンである。骨内に投与される場合、これらの
化合物は、好ましくは、抗生物質の最小抑制的濃度と、全身性投与のための安全
単一用量に等しい最大濃度との間の濃度で存在する。例えば、同種移植片内に投
与されるゲンタマイシンの最大用量は、約２００ｍｇ／ｋｇであり、フルクロク
サシリンの最大用量は、約８０ｍｇ／ｋｇである。
、フルクロクサシリン、ゲンタマイシン、セファロチン、チカルシリン、シプロ
フロクサシン、ネンズルペニシリン、セフォペラゾン、セフロキシム、セファゾ
リンおよびトブラマイシンから選択される。最も好ましくは、抗生物質は、フル
クロクサシリンまたはゲンタマイシンである。骨内に投与される場合、これらの
化合物は、好ましくは、抗生物質の最小抑制的濃度と、全身性投与のための安全
単一用量に等しい最大濃度との間の濃度で存在する。例えば、同種移植片内に投
与されるゲンタマイシンの最大用量は、約２００ｍｇ／ｋｇであり、フルクロク
サシリンの最大用量は、約８０ｍｇ／ｋｇである。
【００１４】 治療的に有効な化合物が抗真菌性化合物である場合、抗真菌性化合物は、ミコ
ナゾールおよびケタコナゾールから選択される。骨内に投与されると、これらの
化合物は、好ましくは、抗真菌薬の最小抑制的濃度と、全身性投与のための安全
単一用量に等しい抗真菌薬全量を提供する濃度との間の濃度で存在する。
ナゾールおよびケタコナゾールから選択される。骨内に投与されると、これらの
化合物は、好ましくは、抗真菌薬の最小抑制的濃度と、全身性投与のための安全
単一用量に等しい抗真菌薬全量を提供する濃度との間の濃度で存在する。
【００１５】 治療的に有効な化合物が化学療法的化合物である場合、それは、化学療法的化
合物は、５−フルオロ−ウラシルおよびビンブラスチンから選択される。最も好
ましくは、化学療法的化合物は、５−フルオロ−ウラシルである。
合物は、５−フルオロ−ウラシルおよびビンブラスチンから選択される。最も好
ましくは、化学療法的化合物は、５−フルオロ−ウラシルである。
【００１６】 代替的形態では、本発明は、治療的に有効な化合物により、骨または骨組織を
補給する方法であって、前記方法が、 （ｉ） 治療的に有効な化合物に骨または骨組織を曝すステップと、 （ｉｉ） 前記治療的に有効な化合物が、骨または骨組織内に濃縮されるように
、前記骨または骨組織にわたり電位差を印加するステップとを使用する、方法か
ら成る。
補給する方法であって、前記方法が、 （ｉ） 治療的に有効な化合物に骨または骨組織を曝すステップと、 （ｉｉ） 前記治療的に有効な化合物が、骨または骨組織内に濃縮されるように
、前記骨または骨組織にわたり電位差を印加するステップとを使用する、方法か
ら成る。
【００１７】 好ましくは、前記方法に使用される前記治療的に有効な化合物が、外部的に印
加された電位差を使用して、骨または骨組織内に濃縮される。骨または骨組織の
構造完全性を破壊しないかぎり、任意の外部的に印加される電位差が、使用でき
る。使用電位差は、（ａ）骨の厚さ、（ｂ）化合物を骨にデリバリーするのに使
用可能な時間、（ｃ）骨内にと撚る化合物、および（ｄ）骨の温度に依存する。
好ましくは、投与プロセスの間の骨の温度は、約３７℃以下に保持されなければ
ならない。
加された電位差を使用して、骨または骨組織内に濃縮される。骨または骨組織の
構造完全性を破壊しないかぎり、任意の外部的に印加される電位差が、使用でき
る。使用電位差は、（ａ）骨の厚さ、（ｂ）化合物を骨にデリバリーするのに使
用可能な時間、（ｃ）骨内にと撚る化合物、および（ｄ）骨の温度に依存する。
好ましくは、投与プロセスの間の骨の温度は、約３７℃以下に保持されなければ
ならない。
【００１８】 高い、外部的に印加された電位差が、治療的に有効な化合物を骨に投与するの
に使用される場合、本方法は、骨または骨組織を冷却することが可能である手段
の存在下で実施される。例えば、本方法は、冷凍された環境内で実施されるか、
または、水浴内で実施される。
に使用される場合、本方法は、骨または骨組織を冷却することが可能である手段
の存在下で実施される。例えば、本方法は、冷凍された環境内で実施されるか、
または、水浴内で実施される。
【００１９】 本発明は、分割された同種移植骨への投与に制限されない。本発明は、骨腫瘍
などの医学的疾患を治療するために、骨内に化合物をデリバリーするのに、ｉｎ
ｓｉｔｕで使用される。このような環境下で、治療的に有効な化合物は、好まし
くは、医学的に安全なレベルで、骨を包囲する組織内へ導入される。外部的に印
加された電位差は、次いで、骨内に、治療的に有効な化合物を濃縮するのに充分
な時間にわたり、骨にわたり印加される。好ましくは、外部的に印加された電位
差は、それが、治療的に有効な化合物を、骨内に引張り、濃縮するが、周囲の組
織の構造的完全性に影響しないように、選択される。
などの医学的疾患を治療するために、骨内に化合物をデリバリーするのに、ｉｎ
ｓｉｔｕで使用される。このような環境下で、治療的に有効な化合物は、好まし
くは、医学的に安全なレベルで、骨を包囲する組織内へ導入される。外部的に印
加された電位差は、次いで、骨内に、治療的に有効な化合物を濃縮するのに充分
な時間にわたり、骨にわたり印加される。好ましくは、外部的に印加された電位
差は、それが、治療的に有効な化合物を、骨内に引張り、濃縮するが、周囲の組
織の構造的完全性に影響しないように、選択される。
【００２０】 本方法に使用されるのに適切な、治療的に有効な化合物は、溶液内で可溶性塩
を形成することが可能であるものである。好ましくは、外部的に印加された電位
差の存在下でイオン化して、陽イオンまたは陰イオンを形成することが可能であ
る。適切な化合物の例は、前述のものである。最も好ましくは、フルクロクサシ
リンまたはゲンタマイシンなどの抗生物質が、治療的に有効な化合物として使用
される。
を形成することが可能であるものである。好ましくは、外部的に印加された電位
差の存在下でイオン化して、陽イオンまたは陰イオンを形成することが可能であ
る。適切な化合物の例は、前述のものである。最も好ましくは、フルクロクサシ
リンまたはゲンタマイシンなどの抗生物質が、治療的に有効な化合物として使用
される。
【００２１】 骨または骨組織内へ投与される、治療的に有効な化合物の濃度は、大幅に、使
用化合物の特性と、化合物が、治療的効果を発揮するのに必要な時間とに依存す
る。好ましくは、化合物は、互いに等価の時間にわたる拡散の結果、骨内へ拡散
される化合物の量を越えるレベルまで、骨内に濃縮される。すなわち、互いに等
価の時間にわたる拡散とは、本方法と、拡散法とが、互いに等価の時間にわたり
実施されることを意味する。
用化合物の特性と、化合物が、治療的効果を発揮するのに必要な時間とに依存す
る。好ましくは、化合物は、互いに等価の時間にわたる拡散の結果、骨内へ拡散
される化合物の量を越えるレベルまで、骨内に濃縮される。すなわち、互いに等
価の時間にわたる拡散とは、本方法と、拡散法とが、互いに等価の時間にわたり
実施されることを意味する。
【００２２】 骨または骨組織にわたり、外部的に電位差を印加するには、少なくとも２つの
電極が必要であり、一方の電極は、骨の一方の側に配置され、他方の電極は、骨
の他方の側に適切に配置される。これらの電極の間の電気的コンタクトを保証す
るために、電極は、それぞれ、好ましくは、電流を通す媒体により包囲されてい
る。好ましくは、複数の電極が、骨のどちらかの側に配置されている。任意の電
極が、本方法で使用されることが可能であるが、好ましい電極は、骨または骨組
織を損傷する化学的残留物を発生しないものである。本発明での使用に適切な電
極には、次のものがあるが、これらに制限されない、すなわち、炭素、白金、チ
タン、金、貴金属、ステンレススチール、導電性プラスチックなどである。
電極が必要であり、一方の電極は、骨の一方の側に配置され、他方の電極は、骨
の他方の側に適切に配置される。これらの電極の間の電気的コンタクトを保証す
るために、電極は、それぞれ、好ましくは、電流を通す媒体により包囲されてい
る。好ましくは、複数の電極が、骨のどちらかの側に配置されている。任意の電
極が、本方法で使用されることが可能であるが、好ましい電極は、骨または骨組
織を損傷する化学的残留物を発生しないものである。本発明での使用に適切な電
極には、次のものがあるが、これらに制限されない、すなわち、炭素、白金、チ
タン、金、貴金属、ステンレススチール、導電性プラスチックなどである。
【００２３】 本発明の非常に好ましい形態では、本方法は、同種移植手術の前または間に、
適切な治療用化合物を、骨に投与するために、同種移植骨に適用される。好まし
くは、本方法は、無菌条件下で、実施される。
適切な治療用化合物を、骨に投与するために、同種移植骨に適用される。好まし
くは、本方法は、無菌条件下で、実施される。
【００２４】 方法の特に好ましい形態では、治療する、骨の部分区間は、準備処理され、解
凍される。次いで、各端部において僅かに過剰長を有する、適切な長さに（当業
者には自明な方法で）切断される。好ましくは、この過剰長は、約１〜１０ｍｍ
のオーダである。
凍される。次いで、各端部において僅かに過剰長を有する、適切な長さに（当業
者には自明な方法で）切断される。好ましくは、この過剰長は、約１〜１０ｍｍ
のオーダである。
【００２５】 骨の一端において、この端部における髄管を完全に密封するのに適切なサイズ
のディスクが、密封的に、骨に係合されている。ディスクは、任意の絶縁材料、
例えばアクリル、プラスチックなどから成る。骨と、ディスクとの間の密封的係
合は、例えば、シアノアクリレートなどの、骨にディスクを接着することが可能
であり、殺菌されることが可能である接着剤を使用して、達成される。当業者に
は、このような接着剤は、自明である。
のディスクが、密封的に、骨に係合されている。ディスクは、任意の絶縁材料、
例えばアクリル、プラスチックなどから成る。骨と、ディスクとの間の密封的係
合は、例えば、シアノアクリレートなどの、骨にディスクを接着することが可能
であり、殺菌されることが可能である接着剤を使用して、達成される。当業者に
は、このような接着剤は、自明である。
【００２６】 骨の他端において、適切な長さの管が、管が、髄管を、この端部に密封的に係
合させるように、骨にセメントにより接着される（図１参照）。管は、アクリル
などの任意の絶縁材料から成る。標本は、次いで、ビーカ内に置かれ、延びてい
る髄管の開放端が、イオン溶液のレベルの丁度上になるように、緩衝液内に浸漬
される。緩衝液は、通常の生理食塩水などの、電流を通すことが可能である任意
の溶液でよい。
合させるように、骨にセメントにより接着される（図１参照）。管は、アクリル
などの任意の絶縁材料から成る。標本は、次いで、ビーカ内に置かれ、延びてい
る髄管の開放端が、イオン溶液のレベルの丁度上になるように、緩衝液内に浸漬
される。緩衝液は、通常の生理食塩水などの、電流を通すことが可能である任意
の溶液でよい。
【００２７】 髄管は、次いで、骨内へ投与する化合物のイオン溶液により充填される。好ま
しくは、溶液は、無菌であり、ゲンタマイシンまたはフルクロクサシリンなどの
イオンの形の抗生物質から成るが、抗真菌性化合物、化学療法的薬剤、または、
溶液内で単一のイオン種にイオン化する任意の他の化合物でもよい。溶液のｐＨ
が、次いで、化合物の最大のイオン化を保証するために、最適化される。
しくは、溶液は、無菌であり、ゲンタマイシンまたはフルクロクサシリンなどの
イオンの形の抗生物質から成るが、抗真菌性化合物、化学療法的薬剤、または、
溶液内で単一のイオン種にイオン化する任意の他の化合物でもよい。溶液のｐＨ
が、次いで、化合物の最大のイオン化を保証するために、最適化される。
【００２８】 電極が、次いで、本装置内に置かれ、少なくとも１つが、イオン溶液内に垂直
に置かれ、複数の垂直で、等間隔で配置されている電極が、ビーカのその側に固
定され、緩衝液内に浸漬される。周囲の電極は、次いで、それらが、１つの電極
として動作するように、接続される。電極は、炭素、白金などの任意の不活性材
料から成る。
に置かれ、複数の垂直で、等間隔で配置されている電極が、ビーカのその側に固
定され、緩衝液内に浸漬される。周囲の電極は、次いで、それらが、１つの電極
として動作するように、接続される。電極は、炭素、白金などの任意の不活性材
料から成る。
【００２９】 電位差が、次いで、骨内への、治療的に有効な化合物の投与が完了するまで、
電極にわたり印加される。骨組織内へ化合物が輸送されるのに必要な時間は、（
ａ）電圧に依存し、電圧が増加するすると、化合物の輸送に必要な時間が短縮し
、（ｂ）骨の厚さに依存し、（ｃ）使用イオン化合物に依存する。通常、適切な
冷却手段の支援無しに、本方法で使用される最大電圧は、１００Ｖのオーダであ
るが、理論的には、冷却手段が採用される場合、電圧に上限または下限は、存在
しない。好ましくは、骨の温度は、３７℃に到達したり、越えたりしてはならず
、すなわち、３７℃で、骨のコラーゲン生物が、劣化しはじめる。
電極にわたり印加される。骨組織内へ化合物が輸送されるのに必要な時間は、（
ａ）電圧に依存し、電圧が増加するすると、化合物の輸送に必要な時間が短縮し
、（ｂ）骨の厚さに依存し、（ｃ）使用イオン化合物に依存する。通常、適切な
冷却手段の支援無しに、本方法で使用される最大電圧は、１００Ｖのオーダであ
るが、理論的には、冷却手段が採用される場合、電圧に上限または下限は、存在
しない。好ましくは、骨の温度は、３７℃に到達したり、越えたりしてはならず
、すなわち、３７℃で、骨のコラーゲン生物が、劣化しはじめる。
【００３０】 電圧および印加時間は、次の例で説明されるように、実験的に定めることが可
能である。
能である。
【００３１】 本発明は、さらに、次の非制限的な図および例により説明される。
【００３２】
図１は、横方向イオン導入のための代表的な装置を示し、図２は、長手方向ま
たは周方向のイオン導入のための代表的な装置を示し、図３は、管状骨標本のイ
オン導入のための装置を示し、図４は、の脛骨を使用しての、ゲンタマイシンイ
オン導入のグラフを示し、図５は、ヒツジの脛骨を使用してのフルクロクサシリ
ンイオン導入のグラフを示し、図６は、ヒト同種移植を使用してのゲンタマイシ
ンイオン導入のグラフを示し、図７は、ヒト同種移植を使用してのフルクロクサ
シリンイオン導入のグラフを示し、図８は、ゲンタマイシンおよびフルクロクサ
シリンを使用しての組み合せイオン導入のグラフを示し、図９は、使用可能な抗
生物質１ｇ当りの一時間毎の洗浄のグラフを示し、図１０は、使用可能な抗生物
質１ｇ当りの一時間毎のフルクロクサシリン洗浄のグラフを示し、図１１（ａ）
は、Ｓｔａｐｈｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓに対するゲンタマイシンの対生
物作用を示し、図１１（ｂ）は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ
に対するフルクロクサシリンの対生物作用を示し、図１２は、温度プロットのグ
ラフを示す。
たは周方向のイオン導入のための代表的な装置を示し、図３は、管状骨標本のイ
オン導入のための装置を示し、図４は、の脛骨を使用しての、ゲンタマイシンイ
オン導入のグラフを示し、図５は、ヒツジの脛骨を使用してのフルクロクサシリ
ンイオン導入のグラフを示し、図６は、ヒト同種移植を使用してのゲンタマイシ
ンイオン導入のグラフを示し、図７は、ヒト同種移植を使用してのフルクロクサ
シリンイオン導入のグラフを示し、図８は、ゲンタマイシンおよびフルクロクサ
シリンを使用しての組み合せイオン導入のグラフを示し、図９は、使用可能な抗
生物質１ｇ当りの一時間毎の洗浄のグラフを示し、図１０は、使用可能な抗生物
質１ｇ当りの一時間毎のフルクロクサシリン洗浄のグラフを示し、図１１（ａ）
は、Ｓｔａｐｈｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓに対するゲンタマイシンの対生
物作用を示し、図１１（ｂ）は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ
に対するフルクロクサシリンの対生物作用を示し、図１２は、温度プロットのグ
ラフを示す。
【００３３】 本発明のさらなる特徴が、次の例において、より詳細に説明される。しかし、
この詳細なセメントは、本発明を例示的に説明するためにのみ記載され、前述の
幅広い説明を、いかなる面でも制限しない。
この詳細なセメントは、本発明を例示的に説明するためにのみ記載され、前述の
幅広い説明を、いかなる面でも制限しない。
【００３４】 （本発明の実施例） （例１） 実験的研が、肉屋から購入したメリノ種の成熟ヒツジの脛骨を使用し、次いで
、パース（Ｐｅｒｔｈ）骨および組織バンクにより、移植への使用を拒絶された
ヒト同種移植骨を使用して、実施された。最初に使用されたイオン化合物は、陽
イオンを形成し、電位差が印加されると陽極から移動して離れる、１％溶液内の
メチレンブルーであった。フルクロクサシリンおよびゲンタマイシンは、さらな
る研究のための抗生物質として選択された抗生物質であった。メチレンブルーが
、最初の研究のために選択された理由は、それが、視覚的識別が容易であり、ア
ッセイ技術が不要であることにある。それは、３７３の分子量を有し、この分子
量は、フルクロクサシリンの分子量４５３およびゲンタマイシンの分子量４６０
とあまり異ならない。この類似性は、それが、イオン導入を使用して、フルクロ
クサシリンおよびゲンタマイシンの推定挙動パターンを研究するのに良好なモデ
ルを提供することを意味する。ゲンタマイシンは、溶液内で、硫酸塩の陽イオン
として存在し、フルクロクサシリンは、陰イオンおよびそのナトリウム塩のイオ
ン凝集体として存在する。
、パース（Ｐｅｒｔｈ）骨および組織バンクにより、移植への使用を拒絶された
ヒト同種移植骨を使用して、実施された。最初に使用されたイオン化合物は、陽
イオンを形成し、電位差が印加されると陽極から移動して離れる、１％溶液内の
メチレンブルーであった。フルクロクサシリンおよびゲンタマイシンは、さらな
る研究のための抗生物質として選択された抗生物質であった。メチレンブルーが
、最初の研究のために選択された理由は、それが、視覚的識別が容易であり、ア
ッセイ技術が不要であることにある。それは、３７３の分子量を有し、この分子
量は、フルクロクサシリンの分子量４５３およびゲンタマイシンの分子量４６０
とあまり異ならない。この類似性は、それが、イオン導入を使用して、フルクロ
クサシリンおよびゲンタマイシンの推定挙動パターンを研究するのに良好なモデ
ルを提供することを意味する。ゲンタマイシンは、溶液内で、硫酸塩の陽イオン
として存在し、フルクロクサシリンは、陰イオンおよびそのナトリウム塩のイオ
ン凝集体として存在する。
【００３５】 予備研究が、皮質骨の１ｃｍ２の円形体または方形体を使用して行われ、イオ
ン導入が、骨内のメチレンブルーイオンの運動を容易にするのに効果的であるか
を確証するのに使用された。さらに、技術の効率が最大化される方法の技術面が
、特に次の点を参考にして研究された。すなわち、メチレンブルーが、皮質骨全
長にわたる電位差の影響下で、最も容易に動く方向と、イオンの運動における単
極電位勾配に比しての、パルス化フィールドの効果と、骨にわたり、イオンの運
動の速度への、電位差変化の効果とである。
ン導入が、骨内のメチレンブルーイオンの運動を容易にするのに効果的であるか
を確証するのに使用された。さらに、技術の効率が最大化される方法の技術面が
、特に次の点を参考にして研究された。すなわち、メチレンブルーが、皮質骨全
長にわたる電位差の影響下で、最も容易に動く方向と、イオンの運動における単
極電位勾配に比しての、パルス化フィールドの効果と、骨にわたり、イオンの運
動の速度への、電位差変化の効果とである。
【００３６】 骨片が、電気的絶縁体として、エポキシセメント内に埋め込まれ、イオン導入
勾配をその全長にわたり印加するために、２つの表面が、露出されたままにされ
た。標本は、次いで、分割され、メチレンブルーの透過が、測定された。使用装
置は、図１および２に示されている。
勾配をその全長にわたり印加するために、２つの表面が、露出されたままにされ
た。標本は、次いで、分割され、メチレンブルーの透過が、測定された。使用装
置は、図１および２に示されている。
【００３７】 これらは、骨内のイオン導入の実現可能性と、技術を適用する効果的方法とを
研究するのに使用された。メチレンブルーが、皮質骨円形体の１つの表面に適用
された対照実験では、２０分後でさえも、青色の透過は、最小であった。電位差
が、印加されたケースでは、メチレンブルーは、皮質を透過したことが、観察さ
れた。
研究するのに使用された。メチレンブルーが、皮質骨円形体の１つの表面に適用
された対照実験では、２０分後でさえも、青色の透過は、最小であった。電位差
が、印加されたケースでは、メチレンブルーは、皮質を透過したことが、観察さ
れた。
【００３８】 容易化された拡散の速度は、印加された電位差に比例し、４ｍｍ皮質にわたり
１００Ｖの場合、完全な透過が、約４分で、推定される。パルス化フィールドの
使用による明瞭な利点は、得られなかった、何故ならば、電極が分極して、通過
電流が低下することが、おおよそ、調査下のイオンが皮質を完全に透過する時点
で発生するからである。技術は、イオンが、皮質を横方向に透過するようにする
のに最も効果的であった。イオンが、皮質の周りを周方向に動くようにする、ま
たは、骨内管の方向に長手方向に動くようにするには、それほど効果的ではなか
った。
１００Ｖの場合、完全な透過が、約４分で、推定される。パルス化フィールドの
使用による明瞭な利点は、得られなかった、何故ならば、電極が分極して、通過
電流が低下することが、おおよそ、調査下のイオンが皮質を完全に透過する時点
で発生するからである。技術は、イオンが、皮質を横方向に透過するようにする
のに最も効果的であった。イオンが、皮質の周りを周方向に動くようにする、ま
たは、骨内管の方向に長手方向に動くようにするには、それほど効果的ではなか
った。
【００３９】 （例２） （管状骨同種移植モデル） この最初の研究から、仮定を完全に調査するシステムが、医療的関連性が高ま
って、開発された。２ｃｍ長のセクションが、ヒツジの脛骨の骨幹領域から切断
された。骨の管の開放端は、それにセメント固定された３ｃｍ長アクリル管を有
し、髄管を効果的に延長させて、その容積を増加させた。標本は、次いで、ビー
カ内に置かれ、ビーカの内側において、３つの垂直で等間隔の炭素電極が、固定
された。ビーカは、次いで、通常の生理食塩水により、アクリル管の開放端の丁
度下まで充填された。調査下の２ｍｌのイオン化合物は、脛骨の髄管内に置かれ
、炭素電極が、その中に、下降されて入れられた。皮質にわたり印加された電位
差の効果は、このようにして、研究された。対照実験が、同一の方法で準備され
た、ただし、電位差が、電極にわたり印加されなかった点だけが、異なる。研究
標本には、電位差が、１分、２分、５分または１０分印加された。
って、開発された。２ｃｍ長のセクションが、ヒツジの脛骨の骨幹領域から切断
された。骨の管の開放端は、それにセメント固定された３ｃｍ長アクリル管を有
し、髄管を効果的に延長させて、その容積を増加させた。標本は、次いで、ビー
カ内に置かれ、ビーカの内側において、３つの垂直で等間隔の炭素電極が、固定
された。ビーカは、次いで、通常の生理食塩水により、アクリル管の開放端の丁
度下まで充填された。調査下の２ｍｌのイオン化合物は、脛骨の髄管内に置かれ
、炭素電極が、その中に、下降されて入れられた。皮質にわたり印加された電位
差の効果は、このようにして、研究された。対照実験が、同一の方法で準備され
た、ただし、電位差が、電極にわたり印加されなかった点だけが、異なる。研究
標本には、電位差が、１分、２分、５分または１０分印加された。
【００４０】 全ての標本は、次いで、除去され、髄管は、洗浄され、乾燥された。軸線方向
セクションが、次いで、ダイヤモンド鋸を使用して切断され、メチレンブルーの
透過の量が、測定された。さらに、組織学的セクションが、顕微鏡レベルでの透
過を評価するために、３００μｍの厚さで準備された。メチレンブルーイオン導
入は、骨内のイオン導入の量的分析を提供した。
セクションが、次いで、ダイヤモンド鋸を使用して切断され、メチレンブルーの
透過の量が、測定された。さらに、組織学的セクションが、顕微鏡レベルでの透
過を評価するために、３００μｍの厚さで準備された。メチレンブルーイオン導
入は、骨内のイオン導入の量的分析を提供した。
【００４１】 システムが前述のように設定され、メチレンブルーが、イオン溶液として使用
された場合、標本のイオン導入の間に流れた通常の電流は、４０ミリアンペアで
あった。骨膜表面の青色着色が、約１．５分後において観察され、５分後に最大
であった。
された場合、標本のイオン導入の間に流れた通常の電流は、４０ミリアンペアで
あった。骨膜表面の青色着色が、約１．５分後において観察され、５分後に最大
であった。
【００４２】 標本の顕微鏡による評価が、次いで、行われて、メチレンブルーの透過が、評
価され、顕微鏡による調査が、透過の均一性を評価するために行われた。この結
果は、表１に示されている。
価され、顕微鏡による調査が、透過の均一性を評価するために行われた。この結
果は、表１に示されている。
【００４３】 この研究は、ヒト同種移植脛骨のセクションを使用して、複製された。２つの
間のただ１つの評価可能な差は、ヒツジ脛骨が、純粋に、コンパクトな皮質骨か
ら成ったのに対し、ヒト脛骨は、骨膜面において皮質骨を含み、骨内膜面では海
綿骨質を含むことにある。この海綿骨質は、メチレンブルーの透過をバリヤーに
ならない。容易化された拡散の速度と、透過の均一性は、類似である。
間のただ１つの評価可能な差は、ヒツジ脛骨が、純粋に、コンパクトな皮質骨か
ら成ったのに対し、ヒト脛骨は、骨膜面において皮質骨を含み、骨内膜面では海
綿骨質を含むことにある。この海綿骨質は、メチレンブルーの透過をバリヤーに
ならない。容易化された拡散の速度と、透過の均一性は、類似である。
【００４４】
【表１】
【００４５】 （例３） 定量分析は、同種移植骨内での抗生物質の運搬手段としてのイオントフォレシ
ス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）によって行った。ヒツジの脛骨試料は上記の
ように調製した。髄管は、２ｍｌの１％ゲンタマイシン硫酸塩溶液（デルタウェ
スト社、西オーストラア）または、蒸留水に溶かした１％フルクロクサシリンナ
トリウム（アルファファーム社）で充填した。電位差１００Ｖを、１分、５分、
１０分かけた。コントロールは、同様にして、電位はかけずに１０分おいた。そ
れぞれの試料において流れた電流の記録がなされた。
ス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）によって行った。ヒツジの脛骨試料は上記の
ように調製した。髄管は、２ｍｌの１％ゲンタマイシン硫酸塩溶液（デルタウェ
スト社、西オーストラア）または、蒸留水に溶かした１％フルクロクサシリンナ
トリウム（アルファファーム社）で充填した。電位差１００Ｖを、１分、５分、
１０分かけた。コントロールは、同様にして、電位はかけずに１０分おいた。そ
れぞれの試料において流れた電流の記録がなされた。
【００４６】 それぞれの試料は、水で洗浄し、乾燥させた。骨内膜と骨膜の表面の１０の試
料は、３ｍｍの低速度ドリルを用いて採取し、１０ヶ所のそれぞれの表面で細か
いパウダーにした。質量既知のそれぞれの試料を２ｍｌの蒸留水中に加え、超音
波で攪拌した。次に、試料を遠心分離し、上澄みを除去する操作を２回以上行っ
た。最後の洗浄は、遠心分離する前に、１２時間浸漬したままにしておいた。フ
ルクロクサシリン試料は、加水分解による崩壊を最小限度におさえるため、この
作業中４℃に冷蔵した。次に、上澄み液の抗生物質の含有量を調べた。ゲンタマ
イシンは、蛍光分極免疫測定法（アボットアキシムアナライザー）により測定を
行い、フルクロクサシリンについては、液体高速クロマトグラフィーを用いて測
定した。上澄み液の含量から、骨試料の抗生物質量が計算された。
料は、３ｍｍの低速度ドリルを用いて採取し、１０ヶ所のそれぞれの表面で細か
いパウダーにした。質量既知のそれぞれの試料を２ｍｌの蒸留水中に加え、超音
波で攪拌した。次に、試料を遠心分離し、上澄みを除去する操作を２回以上行っ
た。最後の洗浄は、遠心分離する前に、１２時間浸漬したままにしておいた。フ
ルクロクサシリン試料は、加水分解による崩壊を最小限度におさえるため、この
作業中４℃に冷蔵した。次に、上澄み液の抗生物質の含有量を調べた。ゲンタマ
イシンは、蛍光分極免疫測定法（アボットアキシムアナライザー）により測定を
行い、フルクロクサシリンについては、液体高速クロマトグラフィーを用いて測
定した。上澄み液の含量から、骨試料の抗生物質量が計算された。
【００４７】 イオントフォレシスが骨に与える熱効果を調べるために、いくつかの試料を用
意し、皮質性の骨の試料の長軸方向に直径０．８ｍｍのドリルを用いて穴をあけ
、ファイバーオプティックサーマルフルオレッセンスプローブを通した。装置は
上記のように組立て、１０℃に冷却した。イオントフォレシスの電位差は、１０
０Ｖで１５分とし、温度を連続的に測定した。
意し、皮質性の骨の試料の長軸方向に直径０．８ｍｍのドリルを用いて穴をあけ
、ファイバーオプティックサーマルフルオレッセンスプローブを通した。装置は
上記のように組立て、１０℃に冷却した。イオントフォレシスの電位差は、１０
０Ｖで１５分とし、温度を連続的に測定した。
【００４８】 はじめの実験は同種移植環状骨のモデルとして、ヒツジの脛骨を用いた。それ
ぞれのコントロールと、イオントフィレシスを行ったグループでは、５つの試料
を用いた。骨内膜と、骨膜の表面の処理は別々に行った。結果を図４および５に
示す。
ぞれのコントロールと、イオントフィレシスを行ったグループでは、５つの試料
を用いた。骨内膜と、骨膜の表面の処理は別々に行った。結果を図４および５に
示す。
【００４９】 これらのグラフから、フルクロクサシリンとゲンタマイシンのイオンは、イオ
ントフォレシスの勾配によって、ヒツジの皮質を通り抜けて移動していることが
わかった。ゲンタマイシンの含量は、骨内膜、骨膜の両試料とも、最高値が約１
５０ｍｇ／Ｋｇに達した。これを、１０ｍｇ／Ｌの薬を静脈内に投薬した後の血
清濃度の推奨されたピークと比較した。ゲンタマイシンの黄色ブドウ球菌に対す
る最小抑制濃度は、およそ、０．２５ｍｇ／Ｌである（この値は、ファージタイ
プによって異なる）。骨内膜試料では、１分後にピークに達し、骨膜では５分後
に達した。これはイオンが骨膜に達するまでには、さらに移動するため、結果的
に時間がかかるためである。
ントフォレシスの勾配によって、ヒツジの皮質を通り抜けて移動していることが
わかった。ゲンタマイシンの含量は、骨内膜、骨膜の両試料とも、最高値が約１
５０ｍｇ／Ｋｇに達した。これを、１０ｍｇ／Ｌの薬を静脈内に投薬した後の血
清濃度の推奨されたピークと比較した。ゲンタマイシンの黄色ブドウ球菌に対す
る最小抑制濃度は、およそ、０．２５ｍｇ／Ｌである（この値は、ファージタイ
プによって異なる）。骨内膜試料では、１分後にピークに達し、骨膜では５分後
に達した。これはイオンが骨膜に達するまでには、さらに移動するため、結果的
に時間がかかるためである。
【００５０】 この実験は、ヒトの同種移植脛骨をもちいて繰り返し行って補充した。利用で
きる同種移植骨が不足しているため、それぞれのグループは１つの試料しかなか
った。４つの試料はすべて骨幹に隣接した１ｃｍの部分で、ゲンタマイシンとフ
ルクロクサシリンのいずれにもさらされなかった脛骨である。その結果を図６お
よび７に示す。
きる同種移植骨が不足しているため、それぞれのグループは１つの試料しかなか
った。４つの試料はすべて骨幹に隣接した１ｃｍの部分で、ゲンタマイシンとフ
ルクロクサシリンのいずれにもさらされなかった脛骨である。その結果を図６お
よび７に示す。
【００５１】 ゲンタマイシンとフルクロクサシリンは、ヒトの同種移植骨でもヒツジの骨と
同様の挙動を示した。また、抗生物質の治療学的な含量が最高に達するのに、す
べての深度で１０分かかった。この時間の増加はおそらく、ヒツジの試料に対す
るヒトの試料の厚さを反映しているものであろう。
同様の挙動を示した。また、抗生物質の治療学的な含量が最高に達するのに、す
べての深度で１０分かかった。この時間の増加はおそらく、ヒツジの試料に対す
るヒトの試料の厚さを反映しているものであろう。
【００５２】 ゲンタマイシンは陽極から、フルクロクサシリンは陰極から移動してくるが、
次に調べることは、それぞれ反対の方向からヒツジの脛骨試料試料へ移動してく
る薬のイオントフォレシスを同時に行う可能性であった。装置の組立は、前に使
用したのと同様であり、髄管に充たした１％のゲンタマイシン溶液に陽極を浸し
、ビーカーに充たした１％フルクロクサシリン溶液に陰極を浸す。この結果を図
８に示す。
次に調べることは、それぞれ反対の方向からヒツジの脛骨試料試料へ移動してく
る薬のイオントフォレシスを同時に行う可能性であった。装置の組立は、前に使
用したのと同様であり、髄管に充たした１％のゲンタマイシン溶液に陽極を浸し
、ビーカーに充たした１％フルクロクサシリン溶液に陰極を浸す。この結果を図
８に示す。
【００５３】 ここでわかるように、ゲンタマイシンはイオントフォレシスをはじめて５分後
には皮質の厚みすべてに浸透するが、フルクロクサシリンは骨膜内の含量のみが
上昇した。すべての抗生物質の濃度はコントロールと比べて著しく上昇した。
には皮質の厚みすべてに浸透するが、フルクロクサシリンは骨膜内の含量のみが
上昇した。すべての抗生物質の濃度はコントロールと比べて著しく上昇した。
【００５４】 （例４） 抗生物質の生理学的効果は、上記のイオントフォレシスにより５分間異なる電
圧をかけて、試料を作成することによって評価された。試料は皮質から穴をあけ
、抗生物質の濃度測定の分析のために、上記のように調製した。それぞれの試料
は２０ｍｌの塩溶液に浸した。それぞれの溶液は一定の間隔で注ぎだし、抗生物
質濃度を測定した。試料はすぐに新しい溶液に浸した。このようにして、イオン
トフォレシスによって溶出する抗性物質量が測定された。さらに、ゲンタマイシ
ン試料は周囲と同じ温度に、フルクロクサシリン試料は４℃に冷蔵した。最後の
溶出測定は１４日目に行った。抗生物質がイオントフォレシスによって骨にとり
こまれる生理学的活動が、調べられた。ヒツジの脛骨試料試料を調製した。１／
３は抗生物質にさらさず、１／３は抗生物質溶液に５分間浸漬し、１／３は上記
の方法で、５分間１００Ｖの電圧をかけ、イオントフォレシスを用いて抗生物質
をとりこんだ。それぞれの試料から軸方向に１ｍｍの厚さの部分をダイヤモンド
ソーで切り出し、栄養分を与えたアガープレートの上にすべて活性の黄色ブドウ
球菌とともにおいた。プレートを２４時間インキュベイトし、抑制された範囲を
調べた。
圧をかけて、試料を作成することによって評価された。試料は皮質から穴をあけ
、抗生物質の濃度測定の分析のために、上記のように調製した。それぞれの試料
は２０ｍｌの塩溶液に浸した。それぞれの溶液は一定の間隔で注ぎだし、抗生物
質濃度を測定した。試料はすぐに新しい溶液に浸した。このようにして、イオン
トフォレシスによって溶出する抗性物質量が測定された。さらに、ゲンタマイシ
ン試料は周囲と同じ温度に、フルクロクサシリン試料は４℃に冷蔵した。最後の
溶出測定は１４日目に行った。抗生物質がイオントフォレシスによって骨にとり
こまれる生理学的活動が、調べられた。ヒツジの脛骨試料試料を調製した。１／
３は抗生物質にさらさず、１／３は抗生物質溶液に５分間浸漬し、１／３は上記
の方法で、５分間１００Ｖの電圧をかけ、イオントフォレシスを用いて抗生物質
をとりこんだ。それぞれの試料から軸方向に１ｍｍの厚さの部分をダイヤモンド
ソーで切り出し、栄養分を与えたアガープレートの上にすべて活性の黄色ブドウ
球菌とともにおいた。プレートを２４時間インキュベイトし、抑制された範囲を
調べた。
【００５５】 ２０ｍｌ食塩水中の、２ｃｍ（約５ｇ）の長さの骨の環状部分からの溶解液の
抗生物質の比率を、図９および１０に示す。２つの抗生物質は同じ挙動を示し、
溶解液の比率は自然対数的に減少した。骨を塩溶液に浸して２週間後までは、ま
だ利用できる抗生物質が溶出した。
抗生物質の比率を、図９および１０に示す。２つの抗生物質は同じ挙動を示し、
溶解液の比率は自然対数的に減少した。骨を塩溶液に浸して２週間後までは、ま
だ利用できる抗生物質が溶出した。
【００５６】 （イオントフォレシス後の抗生物質の生理学的活性） 栄養分のあるアガープレート上の黄色ブドウ球菌に対する薬の活性の結果を、
図１１ａおよび１１ｂに示す。
図１１ａおよび１１ｂに示す。
【００５７】 抗生物質にさらされていない骨ではバクテリアのコロニーが繁殖したものの、
抗生物質に浸した骨のまわりではバクテリアの繁殖が抑制された範囲がみられ、
イオントフォレシス試料の周辺では、さらに大きな抑制範囲がみられた。
抗生物質に浸した骨のまわりではバクテリアの繁殖が抑制された範囲がみられ、
イオントフォレシス試料の周辺では、さらに大きな抑制範囲がみられた。
【００５８】 （イオントフォレシスの熱効果） ３つの試料の中間値の温度プロットを図１２に示す。すべての試料をはじめに
１０度に冷却した。このプロットは、中間値と共に、最高値、最低値も示してい
る。イオントフォレシスの電流は１５分で止めたが、温度測定はその後ひきつづ
き３分行った。
１０度に冷却した。このプロットは、中間値と共に、最高値、最低値も示してい
る。イオントフォレシスの電流は１５分で止めたが、温度測定はその後ひきつづ
き３分行った。
【００５９】 はじめの３０秒に温度は急上昇した後、電流が１５分の時点で止まるまでゆっ
くりと上昇する。記録された最高温度は３５．７℃であった。この熱効果は、４
０ミリアンペアの電流が１００Ｖの電位差で流れたことでエネルギーを消失し、
この系で全体として４ワットのエネルギーが消費されたことを表している。
くりと上昇する。記録された最高温度は３５．７℃であった。この熱効果は、４
０ミリアンペアの電流が１００Ｖの電位差で流れたことでエネルギーを消失し、
この系で全体として４ワットのエネルギーが消費されたことを表している。
【００６０】 この実験の結果、ヒツジの脛骨ではイオントフォレシスの１分後に、ヒトの同
種移植脛骨では５分後に、ゲンタマイシンとフルクロクサシリンの両方が高濃度
に達することがわかった。この手順は簡単で、高価な装置も必要ない。さらに、
同種移植骨は手術室で移植を行うのに先立って、移植片を解凍するときにこのよ
うに処理してもよい。
種移植脛骨では５分後に、ゲンタマイシンとフルクロクサシリンの両方が高濃度
に達することがわかった。この手順は簡単で、高価な装置も必要ない。さらに、
同種移植骨は手術室で移植を行うのに先立って、移植片を解凍するときにこのよ
うに処理してもよい。
【００６１】 ゲンタマイシンとフルクロクサシリンを同時に皮質の逆方向から移動させる試
みにおいては、ゲンタマイシンは厚み分移動したものの、フルクロクサシリン骨
膜側のみにしか浸透しなかった。このもっとも適切な理由は、この沈殿反応は、
ゲンタマイシンとフルクロクサシリンが混合したときに起こるからであろう。臨
床例ではゲンタマイシンはこのシステムを利用してよく浸透するが、骨膜側表面
の骨はフルクロクサシリンの治療学的な含量に達するであろうことを暗示してい
る。メチレンブルーを用いた予備実験では、予想される最小量の正電荷を受けと
るのは、表面であるということを示している（ゲンタマイシンの場合）。
みにおいては、ゲンタマイシンは厚み分移動したものの、フルクロクサシリン骨
膜側のみにしか浸透しなかった。このもっとも適切な理由は、この沈殿反応は、
ゲンタマイシンとフルクロクサシリンが混合したときに起こるからであろう。臨
床例ではゲンタマイシンはこのシステムを利用してよく浸透するが、骨膜側表面
の骨はフルクロクサシリンの治療学的な含量に達するであろうことを暗示してい
る。メチレンブルーを用いた予備実験では、予想される最小量の正電荷を受けと
るのは、表面であるということを示している（ゲンタマイシンの場合）。
【００６２】 ゲンタマイシンの骨中での含量は驚くほど高いようにみえるが、２００ｍｇ／
Ｋｇのゲンタマイシンを含む５００ｇの同種移植片が移植されると、移植される
抗生物質の総量は約１００ｍｇであり、これは、日常ゲンタマイシンの静脈より
一度に摂取する服用量よりもずっと少ない。骨中の抗生物質の濃度を計算する方
法は、砕いた骨から全ての抗生物質を洗い出すものだと考えられている。上記の
方法で得られた抗生物質の含量はまた、静脈投薬された後に測定した、２．４〜
１９．４ｍｇ／Ｋｇに比べかなり高い値を示し、しばしば血清の濃度の０．１４
〜０．３６に達する値をとる。
Ｋｇのゲンタマイシンを含む５００ｇの同種移植片が移植されると、移植される
抗生物質の総量は約１００ｍｇであり、これは、日常ゲンタマイシンの静脈より
一度に摂取する服用量よりもずっと少ない。骨中の抗生物質の濃度を計算する方
法は、砕いた骨から全ての抗生物質を洗い出すものだと考えられている。上記の
方法で得られた抗生物質の含量はまた、静脈投薬された後に測定した、２．４〜
１９．４ｍｇ／Ｋｇに比べかなり高い値を示し、しばしば血清の濃度の０．１４
〜０．３６に達する値をとる。
【００６３】 本発明の原理や、好ましい具体例や例を含む本発明に関する上の記載はこの発
明を説明する目的であって、発明の範囲を限定する意図でなされたものではない
。本発明の精神と範囲内で、様々な修正と変更がなされうるであろう。
明を説明する目的であって、発明の範囲を限定する意図でなされたものではない
。本発明の精神と範囲内で、様々な修正と変更がなされうるであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１月１５日（２００１．１．１５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】 明細書全体をとおして、前後関係により必要でない限り、「含む（comprise） 」という単語や、その変化形である「含む（comprises）」や「含んでいる（com prising）」は、整数や整数のグループを含有するものであるが、他のいかなる 整数や整数のグループを排除するものではないことを意味する。 本発明において、"骨または骨組織"は、異種移植源からプロセシングされた材
料、または、例えばリン酸カルシウムおよびハイドロキシアパタイトなどの骨置
換目的のために製造された化学薬剤を含む、再構成の間に骨を置換するのに使用
される任意の生物学的または合成材料を含む骨置換物を含む。
料、または、例えばリン酸カルシウムおよびハイドロキシアパタイトなどの骨置
換目的のために製造された化学薬剤を含む、再構成の間に骨を置換するのに使用
される任意の生物学的または合成材料を含む骨置換物を含む。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１２】 本発明で使用される治療的に有効な化合物には次のものがあるが、これらに制
限されない、すなわち、抗生物質、抗真菌性化合物、化学療法的化合物、組織成
長因子(例えば骨形態形成タンパク質)、非ステロイド抗炎剤例えばインドメタシ
ン、カルシウムおよび骨代謝に作用する神経筋剤（例えばカルシトニン）、抗ウ
イルス剤、抗結核剤(例えばリファンピシン)、駆虫剤(例えばメベンダゾール)、
防腐剤、ビタミンおよびミネラルである。より好ましくは、骨内に投与された治
療的に有効な化合物が溶液内で塩を形成し、単一の陽イオンまたは陰イオンにイ
オン化する。当業者には、このような化合物は明白である。 （訂正の理由１） 原文２頁下から７行〜１０行（空行は数えない）に、 「Throughout the specification, unless the context requires otherwise, t
he word "comprise" or variations such as "comprises" or "comprising" wil
l be understood to imply the inclusion of a stated integer or group of i
ntegers, but not the exclusion of any other integer or group of integers
.」 とあるのを誤訳訂正前は訳出しておりませんでした。 そこで、その部分を訳出し、 「明細書全体をとおして、前後関係により必要でない限り、「含む（comprise） 」という単語や、その変化形は、整数や整数のグループを含有するものであるが 、他のいかなる整数や整数のグループを排除するものではないことを意味する。 」 という一文を段落０００９の初めに追加するように補正しました。 （訂正の理由２−１） 原文３頁上から１９行（空行は数えない）に、 「Therapeutically effective compounds that might be employed in the inve
ntion include, but not limited to:」 とあるのを誤訳訂正前は、「本発明で使用される治療的に有効な化合物には、次
のものがるあるが、これらに制限されない、すなわち」と翻訳し、「次のものが
あるが」とすべきところを「次のものがるあるが」と、誤記があったところです
。 そこでその部分を「次のものがあるが」と補正しました。 （訂正の理由２−２） 原文３頁上から２３行（空行は数えない）に、 「neuromuscular agents affecting calcium and bone metabolism(such as cal
citonin)」 とあるのを、誤訳訂正前は、「カルシウムおよび骨代謝に作用する神経筋剤」と
翻訳し、上記原文中の「(such as calcitonin)」の部分、つまりカルシウムおよ
び骨代謝に作用する神経筋剤の具体例である「カルシトニン」という物質名を訳
出していませんでした。 そこで、段落００１２において、「カルシウムおよび骨代謝に作用する神経筋 剤（例えばカルシトニン） 」と補正しました。
限されない、すなわち、抗生物質、抗真菌性化合物、化学療法的化合物、組織成
長因子(例えば骨形態形成タンパク質)、非ステロイド抗炎剤例えばインドメタシ
ン、カルシウムおよび骨代謝に作用する神経筋剤（例えばカルシトニン）、抗ウ
イルス剤、抗結核剤(例えばリファンピシン)、駆虫剤(例えばメベンダゾール)、
防腐剤、ビタミンおよびミネラルである。より好ましくは、骨内に投与された治
療的に有効な化合物が溶液内で塩を形成し、単一の陽イオンまたは陰イオンにイ
オン化する。当業者には、このような化合物は明白である。 （訂正の理由１） 原文２頁下から７行〜１０行（空行は数えない）に、 「Throughout the specification, unless the context requires otherwise, t
he word "comprise" or variations such as "comprises" or "comprising" wil
l be understood to imply the inclusion of a stated integer or group of i
ntegers, but not the exclusion of any other integer or group of integers
.」 とあるのを誤訳訂正前は訳出しておりませんでした。 そこで、その部分を訳出し、 「明細書全体をとおして、前後関係により必要でない限り、「含む（comprise） 」という単語や、その変化形は、整数や整数のグループを含有するものであるが 、他のいかなる整数や整数のグループを排除するものではないことを意味する。 」 という一文を段落０００９の初めに追加するように補正しました。 （訂正の理由２−１） 原文３頁上から１９行（空行は数えない）に、 「Therapeutically effective compounds that might be employed in the inve
ntion include, but not limited to:」 とあるのを誤訳訂正前は、「本発明で使用される治療的に有効な化合物には、次
のものがるあるが、これらに制限されない、すなわち」と翻訳し、「次のものが
あるが」とすべきところを「次のものがるあるが」と、誤記があったところです
。 そこでその部分を「次のものがあるが」と補正しました。 （訂正の理由２−２） 原文３頁上から２３行（空行は数えない）に、 「neuromuscular agents affecting calcium and bone metabolism(such as cal
citonin)」 とあるのを、誤訳訂正前は、「カルシウムおよび骨代謝に作用する神経筋剤」と
翻訳し、上記原文中の「(such as calcitonin)」の部分、つまりカルシウムおよ
び骨代謝に作用する神経筋剤の具体例である「カルシトニン」という物質名を訳
出していませんでした。 そこで、段落００１２において、「カルシウムおよび骨代謝に作用する神経筋 剤（例えばカルシトニン） 」と補正しました。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１月１９日（２００１．１．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 骨への化学的補給
【特許請求の範囲】
【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、少なくとも１つの治療的に有効な化合物により補給される骨または
骨組織を提供し、特に、前記化合物により骨または骨組織を補給する方法に関す
る。
骨組織を提供し、特に、前記化合物により骨または骨組織を補給する方法に関す
る。
【０００２】 大規模な同種移植手術は、筋骨格および顎顔面手術における多数の再構成問題
の解決を提供した。このような手術の利用は、しかし、しばしば、このような手
術を適用不可能にする合併症である感染の頻度により遅れた。新規性の凍結同種
移植の適用は、感染率が非常に低いが、大規模な同種移植は、５〜１３％の感染
率を有する。感染への罹りやすさは、多分、多数の要因を有し、移植された移植
片の無血管性および抗原性と、頻繁で大規模な組織摘出と、傷の崩壊の潜在的可
能性とが、寄与している。
の解決を提供した。このような手術の利用は、しかし、しばしば、このような手
術を適用不可能にする合併症である感染の頻度により遅れた。新規性の凍結同種
移植の適用は、感染率が非常に低いが、大規模な同種移植は、５〜１３％の感染
率を有する。感染への罹りやすさは、多分、多数の要因を有し、移植された移植
片の無血管性および抗原性と、頻繁で大規模な組織摘出と、傷の崩壊の潜在的可
能性とが、寄与している。
【０００３】 整形外科的実践における同種移植骨の使用は、小量に分けられた移植片および
部位特異的な構造移植片の双方として、現在、確実に確立されている。感染のリ
スクは、しかし、依然として、このような手術における大きな複雑化要因である
。他の同種移植手術と同様、同種移植骨における感染の頻度は、５〜１３．３％
である。感染した患者の結果は、芳しくなく、しばしば、２段階の再建術および
切断術を必要とする。
部位特異的な構造移植片の双方として、現在、確実に確立されている。感染のリ
スクは、しかし、依然として、このような手術における大きな複雑化要因である
。他の同種移植手術と同様、同種移植骨における感染の頻度は、５〜１３．３％
である。感染した患者の結果は、芳しくなく、しばしば、２段階の再建術および
切断術を必要とする。
【０００４】 感染は、通常、同種移植手術後、早期に発生し、７５％は４ヶ月以内である。 これらのケースの大部分において、手術中に有機体を導入することが、 感染の推
定形態である。単離された多部分の通常の有機体は、グラム陽性(５４％)であり
、次いでグラム陰性(３６％)、混合型(１０％)である。
定形態である。単離された多部分の通常の有機体は、グラム陽性(５４％)であり
、次いでグラム陰性(３６％)、混合型(１０％)である。
【０００５】 同種移植手術における感染率を低下するための多数の試みが、特に、顎顔面手
術の分野においてなされた。手術中の抗生物質治療法は、しばしば、採用され、
３ヶ月までわたる抗生物質の長期投与が行われるが、これらの治療法の効率を示
すための対照研究は、行われていない。同種移植手術における全身性抗生物質投
与の理論的問題は、特に同種移植骨を使用する場合、同種移植片が、初めは無血
管性であり、抗生物質が、それらの標的に到達できないことにある。
術の分野においてなされた。手術中の抗生物質治療法は、しばしば、採用され、
３ヶ月までわたる抗生物質の長期投与が行われるが、これらの治療法の効率を示
すための対照研究は、行われていない。同種移植手術における全身性抗生物質投
与の理論的問題は、特に同種移植骨を使用する場合、同種移植片が、初めは無血
管性であり、抗生物質が、それらの標的に到達できないことにある。
【０００６】 同種移植骨に抗生物質を投与するための試みが、なされた。１つのこのような
研究では、小量分割された同種移植片が、抗生物質溶液と混合された。より最近
、抗生物質を補給された骨同種移植片が、開発され、口部顎顔面骨格の裂離欠陥
の領域内で使用されている。この技術は、脱塩粒子状同種移植骨を使用し、それ
を精製ゼラチン粉末およびセファロチンおよびトブラマイシンと混合する。この
調製をテストするイヌモデルは、従来の同種移植片に比して、術後感染からの保
護の可能性を示した。
研究では、小量分割された同種移植片が、抗生物質溶液と混合された。より最近
、抗生物質を補給された骨同種移植片が、開発され、口部顎顔面骨格の裂離欠陥
の領域内で使用されている。この技術は、脱塩粒子状同種移植骨を使用し、それ
を精製ゼラチン粉末およびセファロチンおよびトブラマイシンと混合する。この
調製をテストするイヌモデルは、従来の同種移植片に比して、術後感染からの保
護の可能性を示した。
【０００７】 これらの方法は、合併症の減少を示したが、大規模同種移植骨における感染の
問題は、依然として、大きい問題である。さらに、感染に抗する同種移植片を調
製する現在の方法は、大量の準備作業を必要とし、通常、大型骨移植片が必要と
される場合、適切でなく、使用方法に依存して、同種移植骨と同一の構造完全性
を有する生成物をもたらさない。このようにして、大型同種移植骨手術における
感染の問題は、ほとんど、解決されておらず、合併症が発生した患者にとって重
大な結果をもたらす。
問題は、依然として、大きい問題である。さらに、感染に抗する同種移植片を調
製する現在の方法は、大量の準備作業を必要とし、通常、大型骨移植片が必要と
される場合、適切でなく、使用方法に依存して、同種移植骨と同一の構造完全性
を有する生成物をもたらさない。このようにして、大型同種移植骨手術における
感染の問題は、ほとんど、解決されておらず、合併症が発生した患者にとって重
大な結果をもたらす。
【０００８】 本発明は、少なくとも１つの治療的に有効な化合物により補給される、改善さ
れた骨または骨組織を提供する。さらに、本発明は、少なくとも１つの治療的に
有効な化合物により、骨または骨組織を補給するための簡単かつ効率的なプロシ
ージャを提供する。
れた骨または骨組織を提供する。さらに、本発明は、少なくとも１つの治療的に
有効な化合物により、骨または骨組織を補給するための簡単かつ効率的なプロシ
ージャを提供する。
【０００９】 明細書全体をとおして、前後関係により必要でない限り、「含む（comprise）
」という単語や、その変化形である「含む（comprises）」や「含んでいる（com
prising）」は、整数や整数のグループを含有するものであるが、他のいかなる 整数や整数のグループを排除するものではないことを意味する。 本発明において、"骨または骨組織"は、異種移植源からプロセシングされた材
料、または、例えばリン酸カルシウムおよびハイドロキシアパタイトなどの骨置
換目的のために製造された化学薬剤を含む、再構成の間に骨を置換するのに使用
される任意の生物学的または合成材料を含む骨置換物を含む。
」という単語や、その変化形である「含む（comprises）」や「含んでいる（com
prising）」は、整数や整数のグループを含有するものであるが、他のいかなる 整数や整数のグループを排除するものではないことを意味する。 本発明において、"骨または骨組織"は、異種移植源からプロセシングされた材
料、または、例えばリン酸カルシウムおよびハイドロキシアパタイトなどの骨置
換目的のために製造された化学薬剤を含む、再構成の間に骨を置換するのに使用
される任意の生物学的または合成材料を含む骨置換物を含む。
【００１０】 本発明は、少なくとも1つの治療的に有用な化合物により補給される骨または 骨組織であって、前記化合物が骨基質内に濃縮されている、骨または骨組織から
成る。
成る。
【００１１】 従来の生成物と異なり、本発明は、治療的化合物を、同種移植骨または組織と
結合するために、結合剤、保護剤、ゼラチン化剤などの使用に頼らない。すなわ
ち、治療的に有効な化合物が、イオン導入のプロセスにより、骨基質内にデリバ
リーおよび濃縮される。好ましくは、骨内の治療的に有効な化合物の濃度は、簡
単な拡散により、骨内に吸収される治療的に有効な化合物の量に比して高い任意
の特定の骨片内に投与される治療用化合物の相対量は、(ａ)治療用化合物のため
の安全ｉｎ ｓｉｔｕ使用限界と、(ｂ)骨または骨組織の特性と、(ｃ)選択され
た特定の化合物の生物学的特性と、(ｄ)骨または骨組織が使用される特定の目的
とに依存する。
結合するために、結合剤、保護剤、ゼラチン化剤などの使用に頼らない。すなわ
ち、治療的に有効な化合物が、イオン導入のプロセスにより、骨基質内にデリバ
リーおよび濃縮される。好ましくは、骨内の治療的に有効な化合物の濃度は、簡
単な拡散により、骨内に吸収される治療的に有効な化合物の量に比して高い任意
の特定の骨片内に投与される治療用化合物の相対量は、(ａ)治療用化合物のため
の安全ｉｎ ｓｉｔｕ使用限界と、(ｂ)骨または骨組織の特性と、(ｃ)選択され
た特定の化合物の生物学的特性と、(ｄ)骨または骨組織が使用される特定の目的
とに依存する。
【００１２】 本発明で使用される治療的に有効な化合物には次のものがあるが、これらに制
限されない、すなわち、抗生物質、抗真菌性化合物、化学療法的化合物、組織成
長因子(例えば骨形態形成タンパク質)、非ステロイド抗炎剤例えばインドメタシ
ン、カルシウムおよび骨代謝に作用する神経筋剤（例えばカルシトニン）、抗ウ
イルス剤、抗結核剤(例えばリファンピシン)、駆虫剤(例えばメベンダゾール)、
防腐剤、ビタミンおよびミネラルである。より好ましくは、骨内に投与された治
療的に有効な化合物が溶液内で塩を形成し、単一の陽イオンまたは陰イオンにイ
オン化する。当業者には、このような化合物は明白である。
限されない、すなわち、抗生物質、抗真菌性化合物、化学療法的化合物、組織成
長因子(例えば骨形態形成タンパク質)、非ステロイド抗炎剤例えばインドメタシ
ン、カルシウムおよび骨代謝に作用する神経筋剤（例えばカルシトニン）、抗ウ
イルス剤、抗結核剤(例えばリファンピシン)、駆虫剤(例えばメベンダゾール)、
防腐剤、ビタミンおよびミネラルである。より好ましくは、骨内に投与された治
療的に有効な化合物が溶液内で塩を形成し、単一の陽イオンまたは陰イオンにイ
オン化する。当業者には、このような化合物は明白である。
【００１３】 例えば、抗生物質が、骨または骨組織内に投与される場合、抗生物質化合物は
、フルクロクサシリン、ゲンタマイシン、セファロチン、チカルシリン、シプロ
フロクサシン、ネンズルペニシリン、セフォペラゾン、セフロキシム、セファゾ
リンおよびトブラマイシンから選択される。最も好ましくは、抗生物質は、フル
クロクサシリンまたはゲンタマイシンである。骨内に投与される場合、これらの
化合物は、好ましくは、抗生物質の最小抑制的濃度と、全身性投与のための安全
単一用量に等しい最大濃度との間の濃度で存在する。例えば、同種移植片内に投
与されるゲンタマイシンの最大用量は、約２００ｍｇ／ｋｇであり、フルクロク
サシリンの最大用量は、約８０ｍｇ／ｋｇである。
、フルクロクサシリン、ゲンタマイシン、セファロチン、チカルシリン、シプロ
フロクサシン、ネンズルペニシリン、セフォペラゾン、セフロキシム、セファゾ
リンおよびトブラマイシンから選択される。最も好ましくは、抗生物質は、フル
クロクサシリンまたはゲンタマイシンである。骨内に投与される場合、これらの
化合物は、好ましくは、抗生物質の最小抑制的濃度と、全身性投与のための安全
単一用量に等しい最大濃度との間の濃度で存在する。例えば、同種移植片内に投
与されるゲンタマイシンの最大用量は、約２００ｍｇ／ｋｇであり、フルクロク
サシリンの最大用量は、約８０ｍｇ／ｋｇである。
【００１４】 治療的に有効な化合物が抗真菌性化合物である場合、抗真菌性化合物は、ミコ
ナゾールおよびケタコナゾールから選択される。骨内に投与されると、これらの
化合物は、好ましくは、抗真菌薬の最小抑制的濃度と、全身性投与のための安全
単一用量に等しい抗真菌薬全量を提供する濃度との間の濃度で存在する。
ナゾールおよびケタコナゾールから選択される。骨内に投与されると、これらの
化合物は、好ましくは、抗真菌薬の最小抑制的濃度と、全身性投与のための安全
単一用量に等しい抗真菌薬全量を提供する濃度との間の濃度で存在する。
【００１５】 治療的に有効な化合物が化学療法的化合物である場合、それは、化学療法的化
合物は、５−フルオロ−ウラシルおよびビンブラスチンから選択される。最も好
ましくは、化学療法的化合物は、５−フルオロ−ウラシルである。
合物は、５−フルオロ−ウラシルおよびビンブラスチンから選択される。最も好
ましくは、化学療法的化合物は、５−フルオロ−ウラシルである。
【００１６】 代替的形態では、本発明は、治療的に有効な化合物により、骨または骨組織を
補給する方法であって、前記方法が、 (ｉ) 治療的に有効な化合物に骨または骨組織を曝すステップと、 (ｉｉ) 前記治療的に有効な化合物が、骨または骨組織内に濃縮されるように、
前記骨または骨組織にわたり電位差を印加するステップとを使用する、方法から
成る。
補給する方法であって、前記方法が、 (ｉ) 治療的に有効な化合物に骨または骨組織を曝すステップと、 (ｉｉ) 前記治療的に有効な化合物が、骨または骨組織内に濃縮されるように、
前記骨または骨組織にわたり電位差を印加するステップとを使用する、方法から
成る。
【００１７】 好ましくは、前記方法に使用される前記治療的に有効な化合物が、外部的に印
加された電位差を使用して、骨または骨組織内に濃縮される。骨または骨組織の
構造完全性を破壊しないかぎり、任意の外部的に印加される電位差が、使用でき
る。使用電位差は、(ａ)骨の厚さ、(ｂ)化合物を骨にデリバリーするのに使用可
能な時間、(ｃ)骨内に投与される化合物、（ｄ)骨の温度に依存する。好ましく は、投与プロセスの間の骨の温度は、約３７℃以下に保持されなければならない
。
加された電位差を使用して、骨または骨組織内に濃縮される。骨または骨組織の
構造完全性を破壊しないかぎり、任意の外部的に印加される電位差が、使用でき
る。使用電位差は、(ａ)骨の厚さ、(ｂ)化合物を骨にデリバリーするのに使用可
能な時間、(ｃ)骨内に投与される化合物、（ｄ)骨の温度に依存する。好ましく は、投与プロセスの間の骨の温度は、約３７℃以下に保持されなければならない
。
【００１８】 高い、外部的に印加された電位差が、治療的に有効な化合物を骨に投与するの
に使用される場合、本方法は、骨または骨組織を冷却することが可能である手段
の存在下で実施される。例えば、本方法は、冷凍された環境内で実施されるか、
または、水浴内で実施される。
に使用される場合、本方法は、骨または骨組織を冷却することが可能である手段
の存在下で実施される。例えば、本方法は、冷凍された環境内で実施されるか、
または、水浴内で実施される。
【００１９】 本発明は、分割された同種移植骨への投与に制限されない。本発明は、骨腫瘍
などの医学的疾患を治療するために、骨内に化合物をデリバリーするのに、ｉｎ
ｓｉｔｕで使用される。このような環境下で、治療的に有効な化合物は、好ま
しくは、医学的に安全なレベルで、骨を包囲する組織内へ導入される。外部的に
印加された電位差は、次いで、骨内に、治療的に有効な化合物を濃縮するのに充
分な時間にわたり、骨にわたり印加される。好ましくは、外部的に印加された電
位差は、それが、治療的に有効な化合物を、骨内に引込み、濃縮するが、周囲の
組織の構造的完全性に影響しないように、選択される。
などの医学的疾患を治療するために、骨内に化合物をデリバリーするのに、ｉｎ
ｓｉｔｕで使用される。このような環境下で、治療的に有効な化合物は、好ま
しくは、医学的に安全なレベルで、骨を包囲する組織内へ導入される。外部的に
印加された電位差は、次いで、骨内に、治療的に有効な化合物を濃縮するのに充
分な時間にわたり、骨にわたり印加される。好ましくは、外部的に印加された電
位差は、それが、治療的に有効な化合物を、骨内に引込み、濃縮するが、周囲の
組織の構造的完全性に影響しないように、選択される。
【００２０】 本方法に使用されるのに適切な、治療的に有効な化合物は、溶液内で可溶性塩
を形成することが可能であるものである。好ましくは、外部的に印加された電位
差の存在下でイオン化して、陽イオンまたは陰イオンを形成することが可能であ
る。適切な化合物の例は、前述のものである。最も好ましくは、フルクロクサシ
リンまたはゲンタマイシンなどの抗生物質が、治療的に有効な化合物として使用
される。
を形成することが可能であるものである。好ましくは、外部的に印加された電位
差の存在下でイオン化して、陽イオンまたは陰イオンを形成することが可能であ
る。適切な化合物の例は、前述のものである。最も好ましくは、フルクロクサシ
リンまたはゲンタマイシンなどの抗生物質が、治療的に有効な化合物として使用
される。
【００２１】 骨または骨組織内へ投与される、治療的に有効な化合物の濃度は、大幅に、使
用化合物の特性と、化合物が、治療的効果を発揮するのに必要な時間とに依存す
る。好ましくは、化合物は、互いに等価の時間にわたる拡散の結果、骨内へ拡散
される化合物の量を越えるレベルまで、骨内に濃縮される。すなわち、互いに等
価の時間にわたる拡散とは、本方法と、拡散法とが、互いに等価の時間にわたり
実施されることを意味する。
用化合物の特性と、化合物が、治療的効果を発揮するのに必要な時間とに依存す
る。好ましくは、化合物は、互いに等価の時間にわたる拡散の結果、骨内へ拡散
される化合物の量を越えるレベルまで、骨内に濃縮される。すなわち、互いに等
価の時間にわたる拡散とは、本方法と、拡散法とが、互いに等価の時間にわたり
実施されることを意味する。
【００２２】 骨または骨組織にわたり、外部的に電位差を印加するには、少なくとも２つの
電極が必要であり、一方の電極は、骨の一方の側に配置され、他方の電極は、骨
の他方の側に適切に配置される。これらの電極の間の電気的コンタクトを保証す
るために、電極は、それぞれ、好ましくは、電流を通す媒体により包囲されてい
る。好ましくは、複数の電極が、骨のどちらかの側に配置されている。任意の電
極が、本方法で使用されることが可能であるが、好ましい電極は、骨または骨組
織を損傷する化学的残留物を発生しないものである。本発明での使用に適切な電
極には、次のものがあるが、これらに制限されない、すなわち、炭素、白金、チ
タン、金、貴金属、ステンレススチール、導電性プラスチックなどである。
電極が必要であり、一方の電極は、骨の一方の側に配置され、他方の電極は、骨
の他方の側に適切に配置される。これらの電極の間の電気的コンタクトを保証す
るために、電極は、それぞれ、好ましくは、電流を通す媒体により包囲されてい
る。好ましくは、複数の電極が、骨のどちらかの側に配置されている。任意の電
極が、本方法で使用されることが可能であるが、好ましい電極は、骨または骨組
織を損傷する化学的残留物を発生しないものである。本発明での使用に適切な電
極には、次のものがあるが、これらに制限されない、すなわち、炭素、白金、チ
タン、金、貴金属、ステンレススチール、導電性プラスチックなどである。
【００２３】 本発明の非常に好ましい形態では、本方法は、同種移植手術の前または間に、
適切な治療用化合物を、骨に投与するために、同種移植骨に適用される。好まし
くは、本方法は、無菌条件下で、実施される。
適切な治療用化合物を、骨に投与するために、同種移植骨に適用される。好まし
くは、本方法は、無菌条件下で、実施される。
【００２４】 方法の特に好ましい形態では、治療する、骨の部分区間は、準備処理され、解
凍される。次いで、各端部において僅かに過剰長を有する、適切な長さに(当業 者には自明な方法で)切断される。好ましくは、この過剰長は、約１〜１０ｍｍ のオーダである。
凍される。次いで、各端部において僅かに過剰長を有する、適切な長さに(当業 者には自明な方法で)切断される。好ましくは、この過剰長は、約１〜１０ｍｍ のオーダである。
【００２５】 骨の一端において、この端部における髄管を完全に密封するのに適切なサイズ
のディスクが、密封的に、骨に係合されている。ディスクは、任意の絶縁材料、
例えばアクリル、プラスチックなどから成る。骨と、ディスクとの間の密封的係
合は、例えば、シアノアクリレートなどの、骨にディスクを接着することが可能
であり、殺菌されることが可能である接着剤を使用して、達成される。当業者に
は、このような接着剤は、自明である。
のディスクが、密封的に、骨に係合されている。ディスクは、任意の絶縁材料、
例えばアクリル、プラスチックなどから成る。骨と、ディスクとの間の密封的係
合は、例えば、シアノアクリレートなどの、骨にディスクを接着することが可能
であり、殺菌されることが可能である接着剤を使用して、達成される。当業者に
は、このような接着剤は、自明である。
【００２６】 骨の他端において、適切な長さの管が、管が、髄管を、この端部に密封的に係
合させるように、骨にセメントにより接着される(図１参照)。管は、アクリルな
どの任意の絶縁材料から成る。標本は、次いで、ビーカ内に置かれ、延びている
髄管の開放端が、イオン溶液のレベルの丁度上になるように、緩衝液内に浸漬さ
れる。緩衝液は、通常の生理食塩水などの、電流を通すことが可能である任意の
溶液でよい。
合させるように、骨にセメントにより接着される(図１参照)。管は、アクリルな
どの任意の絶縁材料から成る。標本は、次いで、ビーカ内に置かれ、延びている
髄管の開放端が、イオン溶液のレベルの丁度上になるように、緩衝液内に浸漬さ
れる。緩衝液は、通常の生理食塩水などの、電流を通すことが可能である任意の
溶液でよい。
【００２７】 髄管は、次いで、骨内へ投与する化合物のイオン溶液により充填される。好ま
しくは、溶液は、無菌であり、ゲンタマイシンまたはフルクロクサシリンなどの
イオンの形の抗生物質から成るが、抗真菌性化合物、化学療法的薬剤、または、
溶液内で単一のイオン種にイオン化する任意の他の化合物でもよい。溶液のｐＨ
が、次いで、化合物の最大のイオン化を保証するために、最適化される。
しくは、溶液は、無菌であり、ゲンタマイシンまたはフルクロクサシリンなどの
イオンの形の抗生物質から成るが、抗真菌性化合物、化学療法的薬剤、または、
溶液内で単一のイオン種にイオン化する任意の他の化合物でもよい。溶液のｐＨ
が、次いで、化合物の最大のイオン化を保証するために、最適化される。
【００２８】 電極が、次いで、本装置内に置かれ、少なくとも１つが、イオン溶液内に垂直
に置かれ、複数の垂直で、等間隔で配置されている電極が、ビーカのその側に固
定され、緩衝液内に浸漬される。周囲の電極は、次いで、それらが、１つの電極
として動作するように、接続される。電極は、炭素、白金などの任意の不活性材
料から成る。
に置かれ、複数の垂直で、等間隔で配置されている電極が、ビーカのその側に固
定され、緩衝液内に浸漬される。周囲の電極は、次いで、それらが、１つの電極
として動作するように、接続される。電極は、炭素、白金などの任意の不活性材
料から成る。
【００２９】 電位差が、次いで、骨内への、治療的に有効な化合物の投与が完了するまで、
電極にわたり印加される。骨組織内へ化合物が輸送されるのに必要な時間は、( ａ)電圧に依存し、電圧が増加するすると、化合物の輸送に必要な時間が短縮し 、(ｂ)骨の厚さに依存し、(ｃ)使用イオン化合物に依存する。通常、適切な冷却
手段の支援無しに、本方法で使用される最大電圧は、１００Ｖのオーダであるが
、理論的には、冷却手段が採用される場合、電圧に上限または下限は、存在しな
い。好ましくは、骨の温度は、３７℃に到達したり、越えたりしてはならず、す
なわち、３７℃で、骨のコラーゲン成分が、劣化しはじめる。
電極にわたり印加される。骨組織内へ化合物が輸送されるのに必要な時間は、( ａ)電圧に依存し、電圧が増加するすると、化合物の輸送に必要な時間が短縮し 、(ｂ)骨の厚さに依存し、(ｃ)使用イオン化合物に依存する。通常、適切な冷却
手段の支援無しに、本方法で使用される最大電圧は、１００Ｖのオーダであるが
、理論的には、冷却手段が採用される場合、電圧に上限または下限は、存在しな
い。好ましくは、骨の温度は、３７℃に到達したり、越えたりしてはならず、す
なわち、３７℃で、骨のコラーゲン成分が、劣化しはじめる。
【００３０】 電圧および印加時間は、次の例で説明されるように、実験的に定めることが可
能である。
能である。
【００３１】 本発明は、さらに、次の非制限的な図および例により説明される。
【００３２】 （図面の簡単な説明） 図１は、横方向イオン導入のための代表的な装置を示し、図２は、長手方向ま
たは周方向のイオン導入のための代表的な装置を示し、図３は、管状骨標本のイ
オン導入のための装置を示し、図４は、ヒツジの脛骨を使用しての、ゲンタマイ
シンイオン導入のグラフを示し、図５は、ヒツジの脛骨を使用してのフルクロク
サシリンイオン導入のグラフを示し、図６は、ヒト同種移植片を使用してのゲン
タマイシンイオン導入のグラフを示し、図７は、ヒト同種移植片を使用してのフ
ルクロクサシリンイオン導入のグラフを示し、図８は、ゲンタマイシンおよびフ
ルクロクサシリンを使用しての組み合せイオン導入のグラフを示し、図９は、使
用可能な抗生物質１ｇ当りの一時間毎の洗浄のグラフを示し、図１０は、使用可
能な抗生物質１ｇ当りの一時間毎のフルクロクサシリン洗浄のグラフを示し、図
１１(ａ)は、Ｓｔａｐｈｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓに対するゲンタマイシ
ンの対生物作用を示し、図１１(ｂ)は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒ
ｅｕｓに対するフルクロクサシリンの対生物作用を示し、図１２は、温度プロッ
トのグラフを示す。
たは周方向のイオン導入のための代表的な装置を示し、図３は、管状骨標本のイ
オン導入のための装置を示し、図４は、ヒツジの脛骨を使用しての、ゲンタマイ
シンイオン導入のグラフを示し、図５は、ヒツジの脛骨を使用してのフルクロク
サシリンイオン導入のグラフを示し、図６は、ヒト同種移植片を使用してのゲン
タマイシンイオン導入のグラフを示し、図７は、ヒト同種移植片を使用してのフ
ルクロクサシリンイオン導入のグラフを示し、図８は、ゲンタマイシンおよびフ
ルクロクサシリンを使用しての組み合せイオン導入のグラフを示し、図９は、使
用可能な抗生物質１ｇ当りの一時間毎の洗浄のグラフを示し、図１０は、使用可
能な抗生物質１ｇ当りの一時間毎のフルクロクサシリン洗浄のグラフを示し、図
１１(ａ)は、Ｓｔａｐｈｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓに対するゲンタマイシ
ンの対生物作用を示し、図１１(ｂ)は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒ
ｅｕｓに対するフルクロクサシリンの対生物作用を示し、図１２は、温度プロッ
トのグラフを示す。
【００３３】 本発明のさらなる特徴が、次の例において、より詳細に説明される。しかし、
この詳細な説明は、本発明を例示的に説明するためにのみ記載され、前述の幅広
い説明を、いかなる面でも制限しない。
この詳細な説明は、本発明を例示的に説明するためにのみ記載され、前述の幅広
い説明を、いかなる面でも制限しない。
【００３４】 （本発明の実施例） ［例１］ 実験的研究が、肉屋から購入したメリノ種の成熟ヒツジの脛骨を使用し、次い
で、パース(Ｐｅｒｔｈ)骨および組織バンクにより、移植への使用を拒絶された
ヒト同種移植骨を使用して、実施された。最初に使用されたイオン化合物は、陽
イオンを形成し、電位差が印加されると陽極から移動して離れる、１％溶液内の
メチレンブルーであった。フルクロクサシリンおよびゲンタマイシンは、さらな
る研究のための抗生物質として選択された抗生物質であった。メチレンブルーが
、最初の研究のために選択された理由は、それが、視覚的識別が容易であり、ア
ッセイ技術が不要であることにある。それは、３７３の分子量を有し、この分子
量は、フルクロクサシリンの分子量４５３およびゲンタマイシンの分子量４６０
とあまり異ならない。この類似性は、それが、イオン導入を使用して、フルクロ
クサシリンおよびゲンタマイシンの推定挙動パターンを研究するのに良好なモデ
ルを提供することを意味する。ゲンタマイシンは、溶液内で、硫酸塩の陽イオン
として存在し、フルクロクサシリンは、陰イオンおよびそのナトリウム塩のイオ
ン凝集体として存在する。
で、パース(Ｐｅｒｔｈ)骨および組織バンクにより、移植への使用を拒絶された
ヒト同種移植骨を使用して、実施された。最初に使用されたイオン化合物は、陽
イオンを形成し、電位差が印加されると陽極から移動して離れる、１％溶液内の
メチレンブルーであった。フルクロクサシリンおよびゲンタマイシンは、さらな
る研究のための抗生物質として選択された抗生物質であった。メチレンブルーが
、最初の研究のために選択された理由は、それが、視覚的識別が容易であり、ア
ッセイ技術が不要であることにある。それは、３７３の分子量を有し、この分子
量は、フルクロクサシリンの分子量４５３およびゲンタマイシンの分子量４６０
とあまり異ならない。この類似性は、それが、イオン導入を使用して、フルクロ
クサシリンおよびゲンタマイシンの推定挙動パターンを研究するのに良好なモデ
ルを提供することを意味する。ゲンタマイシンは、溶液内で、硫酸塩の陽イオン
として存在し、フルクロクサシリンは、陰イオンおよびそのナトリウム塩のイオ
ン凝集体として存在する。
【００３５】 予備研究が、皮質骨の１ｃｍ2の円板または正方形の板を使用して行われ、 イオン導入が、骨内のメチレンブルーイオンの運動を容易にするのに効果的であ
るかを確証するのに使用された。さらに、本技術の効率が最大化される方法の技
術面が、特に次の点に関連して研究された。すなわち、メチレンブルーが皮質骨
全長にわたる電位差の影響下で、最も容易に動く方向と、単極電位勾配と比べた パルスした領域のイオンの運動における効果と、骨を横切ってイオンが運動する 速度の電位差を変化したときの効果 とである。
るかを確証するのに使用された。さらに、本技術の効率が最大化される方法の技
術面が、特に次の点に関連して研究された。すなわち、メチレンブルーが皮質骨
全長にわたる電位差の影響下で、最も容易に動く方向と、単極電位勾配と比べた パルスした領域のイオンの運動における効果と、骨を横切ってイオンが運動する 速度の電位差を変化したときの効果 とである。
【００３６】 骨片が、電気的絶縁体として、エポキシセメント内に埋め込まれ、イオン導入
勾配をその全長にわたり印加するために、２つの表面が、露出されたままにされ
た。標本は、次いで、分割され、メチレンブルーの透過が、測定された。使用装
置は、図１および２に示されている。
勾配をその全長にわたり印加するために、２つの表面が、露出されたままにされ
た。標本は、次いで、分割され、メチレンブルーの透過が、測定された。使用装
置は、図１および２に示されている。
【００３７】 これらは、骨内のイオン導入の実現可能性と、技術を適用する効果的方法とを
研究するのに使用された。メチレンブルーが、皮質骨円形体の１つの表面に適用
された対照実験では、２０分後でさえも、青色の透過は、最小であった。電位差
が、印加されたケースでは、メチレンブルーは、皮質を透過したことが、観察さ
れた。
研究するのに使用された。メチレンブルーが、皮質骨円形体の１つの表面に適用
された対照実験では、２０分後でさえも、青色の透過は、最小であった。電位差
が、印加されたケースでは、メチレンブルーは、皮質を透過したことが、観察さ
れた。
【００３８】 容易化された拡散の速度は、印加された電位差に比例し、４ｍｍ皮質にわたり
１００Ｖの場合、完全な透過が、約４分で、推定される。パルス化フィールドの
使用による明瞭な利点は、得られなかった、何故ならば、電極が分極して、通過
電流が低下することが、おおよそ、調査下のイオンが皮質を完全に透過する時点
で発生するからである。技術は、イオンが、皮質を横方向に透過するようにする
のに最も効果的であった。イオンが、皮質の周りを周方向に動くようにする、ま
たは、骨内管の方向に長手方向に動くようにするには、それほど効果的ではなか
った。
１００Ｖの場合、完全な透過が、約４分で、推定される。パルス化フィールドの
使用による明瞭な利点は、得られなかった、何故ならば、電極が分極して、通過
電流が低下することが、おおよそ、調査下のイオンが皮質を完全に透過する時点
で発生するからである。技術は、イオンが、皮質を横方向に透過するようにする
のに最も効果的であった。イオンが、皮質の周りを周方向に動くようにする、ま
たは、骨内管の方向に長手方向に動くようにするには、それほど効果的ではなか
った。
【００３９】 （例２） （管状骨同種移植モデル） この最初の研究から、仮定を完全に調査するシステムが、医療的関連性が高ま
って、開発された。２ｃｍ長のセクションが、ヒツジの脛骨の骨幹領域から切断
された。骨の管の開放端は、それにセメント固定された３ｃｍ長アクリル管を有
し、髄管を効果的に延長させて、その容積を増加させた。標本は、次いで、ビー
カ内に置かれ、ビーカの内側において、３つの垂直で等間隔の炭素電極が、固定
された。ビーカは、次いで、通常の生理食塩水により、アクリル管の開放端の丁
度下まで充填された。調査下の２ｍｌのイオン化合物は、脛骨の髄管内に置かれ
、炭素電極が、その中に、下降されて入れられた。皮質にわたり印加された電位
差の効果は、このようにして、研究された。対照実験が、同一の方法で準備され
た、ただし、電位差が、電極にわたり印加されなかった点だけが、異なる。研究
標本には、電位差が、１分、２分、５分または１０分印加された。
って、開発された。２ｃｍ長のセクションが、ヒツジの脛骨の骨幹領域から切断
された。骨の管の開放端は、それにセメント固定された３ｃｍ長アクリル管を有
し、髄管を効果的に延長させて、その容積を増加させた。標本は、次いで、ビー
カ内に置かれ、ビーカの内側において、３つの垂直で等間隔の炭素電極が、固定
された。ビーカは、次いで、通常の生理食塩水により、アクリル管の開放端の丁
度下まで充填された。調査下の２ｍｌのイオン化合物は、脛骨の髄管内に置かれ
、炭素電極が、その中に、下降されて入れられた。皮質にわたり印加された電位
差の効果は、このようにして、研究された。対照実験が、同一の方法で準備され
た、ただし、電位差が、電極にわたり印加されなかった点だけが、異なる。研究
標本には、電位差が、１分、２分、５分または１０分印加された。
【００４０】 全ての標本は、次いで、除去され、髄管は、洗浄され、乾燥された。軸線方向
セクションが、次いで、ダイヤモンド鋸を使用して切断され、メチレンブルーの
透過の量が、測定された。さらに、組織学的セクションが、顕微鏡レベルでの透
過を評価するために、３００μｍの厚さで準備された。メチレンブルーイオン導
入は、骨内のイオン導入の量的分析を提供した。
セクションが、次いで、ダイヤモンド鋸を使用して切断され、メチレンブルーの
透過の量が、測定された。さらに、組織学的セクションが、顕微鏡レベルでの透
過を評価するために、３００μｍの厚さで準備された。メチレンブルーイオン導
入は、骨内のイオン導入の量的分析を提供した。
【００４１】 システムが前述のように設定され、メチレンブルーが、イオン溶液として使用
された場合、標本のイオン導入の間に流れた通常の電流は、４０ミリアンペアで
あった。骨膜表面の青色着色が、約１．５分後において観察され、５分後に最大
であった。
された場合、標本のイオン導入の間に流れた通常の電流は、４０ミリアンペアで
あった。骨膜表面の青色着色が、約１．５分後において観察され、５分後に最大
であった。
【００４２】 標本の肉眼による評価が、次いで、行われて、メチレンブルーの透過が、評価
され、顕微鏡による調査が、透過の均一性を評価するために行われた。この結果
は、表１に示されている。
され、顕微鏡による調査が、透過の均一性を評価するために行われた。この結果
は、表１に示されている。
【００４３】 この研究は、ヒト同種移植脛骨のセクションを使用して、繰り返し行われた。 ２つの間のただ１つの評価可能な差は、ヒツジ脛骨が純粋に、コンパクトな皮質
骨から成ったのに対し、ヒト脛骨は骨膜面において皮質骨を含み、骨内膜面では
海綿骨質を含むことにある。この海綿骨質は、メチレンブルーの拡散のバリヤー
にならない。促進された拡散の速度と、透過の均一性は、類似である。
骨から成ったのに対し、ヒト脛骨は骨膜面において皮質骨を含み、骨内膜面では
海綿骨質を含むことにある。この海綿骨質は、メチレンブルーの拡散のバリヤー
にならない。促進された拡散の速度と、透過の均一性は、類似である。
【００４４】
【表１】
【００４５】 （例３） 定量分析は、同種移植骨内での抗生物質の運搬手段としてのイオントフォレシ
ス（iontophoresis）によって行った。ヒツジの脛骨試料は上記のように調製し た。髄管は、２ｍｌの１％ゲンタマイシン硫酸塩溶液（デルタウェスト社、西オ
ーストラア）または、蒸留水に溶かした１％フルクロクサシリンナトリウム（ア
ルファファーム社）で充填した。電位差１００Ｖを、１分、５分、１０分かけた
。コントロールは、同様にして、電位はかけずに１０分おいた。それぞれの試料
において流れた電流の記録がなされた。
ス（iontophoresis）によって行った。ヒツジの脛骨試料は上記のように調製し た。髄管は、２ｍｌの１％ゲンタマイシン硫酸塩溶液（デルタウェスト社、西オ
ーストラア）または、蒸留水に溶かした１％フルクロクサシリンナトリウム（ア
ルファファーム社）で充填した。電位差１００Ｖを、１分、５分、１０分かけた
。コントロールは、同様にして、電位はかけずに１０分おいた。それぞれの試料
において流れた電流の記録がなされた。
【００４６】 それぞれの試料は、水で洗浄し、乾燥させた。骨内膜と骨膜の表面の１０の試
料は、３ｍｍの低速度ドリルを用いて採取し、１０ヶ所のそれぞれの表面で細か
いパウダーにした。質量既知のそれぞれの試料を２ｍｌの蒸留水中に加え、超音
波で攪拌した。次に、試料を遠心分離し、上澄みを除去する操作を２回以上行っ
た。最後の洗浄は、遠心分離する前に、１２時間浸漬したままにしておいた。フ
ルクロクサシリン試料は、加水分解による崩壊を最小限度におさえるため、この
作業中４℃に冷蔵した。次に、上澄み液の抗生物質の含有量を調べた。ゲンタマ
イシンは、蛍光分極免疫測定法（アボットアキシムアナライザー）により測定を
行い、フルクロクサシリンについては、液体高速クロマトグラフィーを用いて測
定した。上澄み液の含量から、骨試料の抗生物質量が計算された。
料は、３ｍｍの低速度ドリルを用いて採取し、１０ヶ所のそれぞれの表面で細か
いパウダーにした。質量既知のそれぞれの試料を２ｍｌの蒸留水中に加え、超音
波で攪拌した。次に、試料を遠心分離し、上澄みを除去する操作を２回以上行っ
た。最後の洗浄は、遠心分離する前に、１２時間浸漬したままにしておいた。フ
ルクロクサシリン試料は、加水分解による崩壊を最小限度におさえるため、この
作業中４℃に冷蔵した。次に、上澄み液の抗生物質の含有量を調べた。ゲンタマ
イシンは、蛍光分極免疫測定法（アボットアキシムアナライザー）により測定を
行い、フルクロクサシリンについては、液体高速クロマトグラフィーを用いて測
定した。上澄み液の含量から、骨試料の抗生物質量が計算された。
【００４７】 イオントフォレシスが骨に与える熱効果を調べるために、いくつかの試料を用
意し、皮質性の骨の試料の長軸方向に直径０．８ｍｍのドリルを用いて穴をあけ
、ファイバーオプティックサーマルフルオレッセンスプローブを通した。装置は
上記のように組立て、１０℃に冷却した。イオントフォレシスの電位差は、１０
０Ｖで１５分とし、温度を連続的に測定した。
意し、皮質性の骨の試料の長軸方向に直径０．８ｍｍのドリルを用いて穴をあけ
、ファイバーオプティックサーマルフルオレッセンスプローブを通した。装置は
上記のように組立て、１０℃に冷却した。イオントフォレシスの電位差は、１０
０Ｖで１５分とし、温度を連続的に測定した。
【００４８】 はじめの実験は同種移植環状骨のモデルとして、ヒツジの脛骨を用いた。それ
ぞれのコントロールと、イオントフォレシスを行ったグループでは、５つの試料
を用いた。骨内膜と、骨膜の表面の処理は別々に行った。結果を図４および５に
示す。
ぞれのコントロールと、イオントフォレシスを行ったグループでは、５つの試料
を用いた。骨内膜と、骨膜の表面の処理は別々に行った。結果を図４および５に
示す。
【００４９】 これらのグラフから、フルクロクサシリンとゲンタマイシンのイオンは、イオ
ントフォレシスの勾配によって、ヒツジの皮質を通り抜けて移動していることが
わかった。ゲンタマイシンの含量は、骨内膜、骨膜の両試料とも、最高値が約１
５０ｍｇ／Ｋｇに達した。これを、１０ｍｇ／Ｌの薬を静脈内に投薬した後の血
清濃度の推奨されたピークと比較した。ゲンタマイシンの黄色ブドウ球菌に対す
る最小抑制濃度は、およそ、０．２５ｍｇ／Ｌである（この値は、ファージタイ
プによって異なる）。骨内膜試料では、１分後にピークに達し、骨膜では５分後
に達した。これはイオンが骨膜に達するまでには、さらに移動するため、結果的
に時間がかかるためである。
ントフォレシスの勾配によって、ヒツジの皮質を通り抜けて移動していることが
わかった。ゲンタマイシンの含量は、骨内膜、骨膜の両試料とも、最高値が約１
５０ｍｇ／Ｋｇに達した。これを、１０ｍｇ／Ｌの薬を静脈内に投薬した後の血
清濃度の推奨されたピークと比較した。ゲンタマイシンの黄色ブドウ球菌に対す
る最小抑制濃度は、およそ、０．２５ｍｇ／Ｌである（この値は、ファージタイ
プによって異なる）。骨内膜試料では、１分後にピークに達し、骨膜では５分後
に達した。これはイオンが骨膜に達するまでには、さらに移動するため、結果的
に時間がかかるためである。
【００５０】 この実験は、ヒトの同種移植脛骨をもちいて繰り返し行って補充した。利用で
きる同種移植骨が不足しているため、それぞれのグループは１つの試料しかなか
った。４つの試料はすべて骨幹に隣接した1cmの部分で、ゲンタマイシンとフル クロクサシリンのいずれにもさらされなかった脛骨である。その結果を図６およ
び７に示す。
きる同種移植骨が不足しているため、それぞれのグループは１つの試料しかなか
った。４つの試料はすべて骨幹に隣接した1cmの部分で、ゲンタマイシンとフル クロクサシリンのいずれにもさらされなかった脛骨である。その結果を図６およ
び７に示す。
【００５１】 ゲンタマイシンとフルクロクサシリンは、ヒトの同種移植骨でもヒツジの骨と
同様の挙動を示した。また、抗生物質の治療学的な含量が最高に達するのに、す
べての深度で１０分かかった。この時間の増加はおそらく、ヒツジの試料に対す
るヒトの試料の厚さを反映しているものであろう。
同様の挙動を示した。また、抗生物質の治療学的な含量が最高に達するのに、す
べての深度で１０分かかった。この時間の増加はおそらく、ヒツジの試料に対す
るヒトの試料の厚さを反映しているものであろう。
【００５２】 ゲンタマイシンは陽極から、フルクロクサシリンは陰極から移動してくるが、
次に調べることは、それぞれ反対の方向からヒツジの脛骨試料試料へ移動してく
る薬のイオントフォレシスを同時に行う可能性であった。装置の組立は、前に使
用したのと同様であり、髄管に充たした１％のゲンタマイシン溶液に陽極を浸し
、ビーカーに充たした１％フルクロクサシリン溶液に陰極を浸す。この結果を図
８に示す。
次に調べることは、それぞれ反対の方向からヒツジの脛骨試料試料へ移動してく
る薬のイオントフォレシスを同時に行う可能性であった。装置の組立は、前に使
用したのと同様であり、髄管に充たした１％のゲンタマイシン溶液に陽極を浸し
、ビーカーに充たした１％フルクロクサシリン溶液に陰極を浸す。この結果を図
８に示す。
【００５３】 ここでわかるように、ゲンタマイシンはイオントフォレシスをはじめて５分後
には皮質の厚みすべてに浸透するが、フルクロクサシリンは骨膜内の含量のみが
上昇した。すべての抗生物質の濃度はコントロールと比べて著しく上昇した。
には皮質の厚みすべてに浸透するが、フルクロクサシリンは骨膜内の含量のみが
上昇した。すべての抗生物質の濃度はコントロールと比べて著しく上昇した。
【００５４】 （例４） 抗生物質の生理学的効果は、上記のイオントフォレシスにより５分間異なる電
圧をかけて、試料を作成することによって評価された。試料は皮質から穴をあけ
、抗生物質の濃度測定の分析のために、上記のように調製した。それぞれの試料
は20mlの食塩水に浸した。それぞれの溶液は一定の間隔で注ぎだし、抗生物質濃
度を測定した。試料はすぐに新しい溶液に浸した。このようにして、イオントフ
ォレシスによって溶出する抗性物質量が測定された。さらに、ゲンタマイシン試
料は周囲と同じ温度に、フルクロクサシリン試料は４℃に冷蔵した。最後の溶出
測定は１４日目に行った。抗生物質がイオントフォレシスによって骨にとりこま
れる生理学的活動が、調べられた。ヒツジの脛骨試料試料を調製した。１／３は
抗生物質にさらさず、１／３は抗生物質溶液に５分間浸漬し、１／３は上記の方
法で、５分間１００Ｖの電圧をかけ、イオントフォレシスを用いて抗生物質をと
りこんだ。それぞれの試料から軸方向に１ｍｍの厚さの部分をダイヤモンドソー
で切り出し、栄養分を与えたアガープレートの上にすべて活性の黄色ブドウ球菌
とともにおいた。プレートを２４時間インキュベイトし、抑制された範囲を調べ
た。
圧をかけて、試料を作成することによって評価された。試料は皮質から穴をあけ
、抗生物質の濃度測定の分析のために、上記のように調製した。それぞれの試料
は20mlの食塩水に浸した。それぞれの溶液は一定の間隔で注ぎだし、抗生物質濃
度を測定した。試料はすぐに新しい溶液に浸した。このようにして、イオントフ
ォレシスによって溶出する抗性物質量が測定された。さらに、ゲンタマイシン試
料は周囲と同じ温度に、フルクロクサシリン試料は４℃に冷蔵した。最後の溶出
測定は１４日目に行った。抗生物質がイオントフォレシスによって骨にとりこま
れる生理学的活動が、調べられた。ヒツジの脛骨試料試料を調製した。１／３は
抗生物質にさらさず、１／３は抗生物質溶液に５分間浸漬し、１／３は上記の方
法で、５分間１００Ｖの電圧をかけ、イオントフォレシスを用いて抗生物質をと
りこんだ。それぞれの試料から軸方向に１ｍｍの厚さの部分をダイヤモンドソー
で切り出し、栄養分を与えたアガープレートの上にすべて活性の黄色ブドウ球菌
とともにおいた。プレートを２４時間インキュベイトし、抑制された範囲を調べ
た。
【００５５】 ２０ｍｌ食塩水中の、２ｃｍ（約５ｇ）の長さの骨の環状部分からの溶解液の
抗生物質の比率を、図９および１０に示す。２つの抗生物質は同じ挙動を示し、
溶解液の比率は自然対数的に減少した。骨を塩溶液に浸して２週間後までは、ま
だ利用できる抗生物質が溶出した。
抗生物質の比率を、図９および１０に示す。２つの抗生物質は同じ挙動を示し、
溶解液の比率は自然対数的に減少した。骨を塩溶液に浸して２週間後までは、ま
だ利用できる抗生物質が溶出した。
【００５６】 （イオントフォレシス後の抗生物質の生理学的活性） 栄養分のあるアガープレート上の黄色ブドウ球菌に対する薬の活性の結果を、
図１１ａおよび１１ｂに示す。
図１１ａおよび１１ｂに示す。
【００５７】 抗生物質にさらされていない骨ではバクテリアのコロニーが繁殖したものの、
抗生物質に浸した骨のまわりではバクテリアの繁殖が抑制された範囲がみられ、
イオントフォレシス試料の周辺では、さらに大きな抑制範囲がみられた。
抗生物質に浸した骨のまわりではバクテリアの繁殖が抑制された範囲がみられ、
イオントフォレシス試料の周辺では、さらに大きな抑制範囲がみられた。
【００５８】 （イオントフォレシスの熱効果） ３つの試料の中間値の温度プロットを図１２に示す。すべての試料をはじめに
１０度に冷却した。このプロットは、中間値と共に、最高値、最低値も示してい
る。イオントフォレシスの電流は１５分で止めたが、温度測定はその後ひきつづ
き３分行った。
１０度に冷却した。このプロットは、中間値と共に、最高値、最低値も示してい
る。イオントフォレシスの電流は１５分で止めたが、温度測定はその後ひきつづ
き３分行った。
【００５９】 はじめの３０秒に温度は急上昇した後、電流が１５分の時点で止まるまでゆっ
くりと上昇する。記録された最高温度は３５．７℃であった。この熱効果は、４
０ミリアンペアの電流が１００Ｖの電位差で流れたことでエネルギーを消失し、
この系で全体として４ワットのエネルギーが消費されたことを表している。
くりと上昇する。記録された最高温度は３５．７℃であった。この熱効果は、４
０ミリアンペアの電流が１００Ｖの電位差で流れたことでエネルギーを消失し、
この系で全体として４ワットのエネルギーが消費されたことを表している。
【００６０】 この実験の結果、ヒツジの脛骨ではイオントフォレシスの１分後に、ヒトの同
種移植脛骨では５分後に、ゲンタマイシンとフルクロクサシリンの両方が高濃度
に達することがわかった。この手順は簡単で、高価な装置も必要ない。さらに、
同種移植骨は手術室で移植を行うのに先立って、移植片を解凍するときにこのよ
うに処理してもよい。
種移植脛骨では５分後に、ゲンタマイシンとフルクロクサシリンの両方が高濃度
に達することがわかった。この手順は簡単で、高価な装置も必要ない。さらに、
同種移植骨は手術室で移植を行うのに先立って、移植片を解凍するときにこのよ
うに処理してもよい。
【００６１】 ゲンタマイシンとフルクロクサシリンを同時に皮質の逆方向から移動させる試
みにおいては、ゲンタマイシンは厚み分移動したものの、フルクロクサシリンは 骨膜側のみにしか浸透しなかった。このもっとも適切な理由は、この沈殿反応は
、ゲンタマイシンとフルクロクサシリンが混合したときに起こるからであろう。
臨床例ではゲンタマイシンはこのシステムを利用してよく浸透するが、骨膜側表
面の骨はフルクロクサシリンの治療学的な含量に達するであろうことを暗示して
いる。メチレンブルーを用いた予備実験では、予想される最小量の正電荷を受け
とるのは、表面であるということを示している（ゲンタマイシンの場合）。
みにおいては、ゲンタマイシンは厚み分移動したものの、フルクロクサシリンは 骨膜側のみにしか浸透しなかった。このもっとも適切な理由は、この沈殿反応は
、ゲンタマイシンとフルクロクサシリンが混合したときに起こるからであろう。
臨床例ではゲンタマイシンはこのシステムを利用してよく浸透するが、骨膜側表
面の骨はフルクロクサシリンの治療学的な含量に達するであろうことを暗示して
いる。メチレンブルーを用いた予備実験では、予想される最小量の正電荷を受け
とるのは、表面であるということを示している（ゲンタマイシンの場合）。
【００６２】 ゲンタマイシンの骨中での含量は驚くほど高いようにみえるが、２００ｍｇ／
Ｋｇのゲンタマイシンを含む５００ｇの同種移植片が移植されると、移植される
抗生物質の総量は約１００ｍｇであり、これは、日常ゲンタマイシンの静脈より
一度に摂取する服用量よりもずっと少ない。骨中の抗生物質の濃度を計算する方
法は、砕いた骨から全ての抗生物質を洗い出すものだと考えられている。上記の
方法で得られた抗生物質の含量はまた、静脈投薬された後に測定した、２．４〜
１９．４ｍｇ／Ｋｇに比べかなり高い値を示し、しばしば血清の濃度の０．１４
〜０．３６に達する値をとる。
Ｋｇのゲンタマイシンを含む５００ｇの同種移植片が移植されると、移植される
抗生物質の総量は約１００ｍｇであり、これは、日常ゲンタマイシンの静脈より
一度に摂取する服用量よりもずっと少ない。骨中の抗生物質の濃度を計算する方
法は、砕いた骨から全ての抗生物質を洗い出すものだと考えられている。上記の
方法で得られた抗生物質の含量はまた、静脈投薬された後に測定した、２．４〜
１９．４ｍｇ／Ｋｇに比べかなり高い値を示し、しばしば血清の濃度の０．１４
〜０．３６に達する値をとる。
【００６３】 本発明の原理や、好ましい具体例や例を含む本発明に関する上の記載はこの発
明を説明する目的であって、発明の範囲を限定する意図でなされたものではない
。本発明の精神と範囲内で、様々な修正と変更がなされうるであろう。
明を説明する目的であって、発明の範囲を限定する意図でなされたものではない
。本発明の精神と範囲内で、様々な修正と変更がなされうるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/7028 Ａ６１Ｋ 31/7028 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 3/14 Ａ６１Ｐ 3/14 29/00 29/00 31/02 31/02 31/04 31/04 31/06 31/06 31/10 31/10 31/12 31/12 33/10 33/10 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｃ１２Ｎ 5/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 デイ，ロバート・エドワード オーストラリア国ウェスタンオーストラリ ア州6158，イースト・フリーマントル，メ イ・ストリート 26 (72)発明者 メグソン，スティーヴン・マンフレッド オーストラリア国ウェスタンオーストラリ ア州6070，ダーリントン，コーフィール ド・ロード 37 (72)発明者 ウッド，デイヴィッド・ジョン オーストラリア国ウェスタンオーストラリ ア州6014，フロリート，バークリー・クレ セント 38 Ｆターム(参考） 4B065 AA90X BB36 CA44 4C084 AA16 CA59 MA70 NA10 ZB111 ZB112 ZB221 ZB222 ZB261 ZB262 ZB321 ZB322 ZB331 ZB332 ZB351 ZB352 ZB391 ZB392 4C086 AA01 AA02 BC29 BC43 BC60 CB21 CC04 CC14 EA09 NA10 ZB11 ZB22 ZB26 ZB32 ZB33 ZB35 ZB39 ZC21 ZC80 4C097 AA01 DD15 FF04 FF20 MM05
Claims (24)
- 【請求項１】 少なくとも１つの治療的に有効な化合物を補給された骨また
は骨組織であって、前記化合物が骨基質内に濃縮されている、骨または骨組織。 - 【請求項２】 治療的に有効な化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏで該化合物の活性
のために必要とされる最低濃度と、全身性投与のための安全な一回の服用量に等
しい最大濃度の量に濃縮されている、請求項１に記載の骨または骨組織。 - 【請求項３】 骨または骨組織内に濃縮されている治療的に有効な化合物が
、抗生物質、抗真菌性化合物、化学療法的化合物、組織成長因子、非ステロイド
抗炎剤例えばインドメタシン、カルシウムおよび骨代謝に作用する神経筋剤、抗
ウイルス剤、抗結核剤、駆虫剤、防腐剤、ビタミンおよびミネラルから選択され
る、請求項１または２に記載の骨または骨組織。 - 【請求項４】 骨内に投与された治療的に有効な化合物が、溶液内で塩を形
成し、単一の陽イオンまたは陰イオンにイオン化する、請求項１から請求項３の
うちのいずれか１つの請求項に記載の骨または骨組織。 - 【請求項５】 治療的に有効な化合物が、フルクロクサシリン、ゲンタマイ
シン、セファロチン、チカルシリン、シプロフロクサシン、ネンズルペニシリン
、セフォペラゾン、セフロキシム、セファゾリンおよびトブラマイシンの群から
選択される抗生物質である、請求項１から請求項４のうちのいずれか１つの請求
項に記載の骨または骨組織。 - 【請求項６】 抗生物質がフルクロクサシリンまたはゲンタマイシンである
、請求項５に記載の骨または骨組織。 - 【請求項７】 抗生物質が、ゲンタマイシンであり、それが、骨または骨組
織内に、約２００ｍｇ／ｋｇの最大服用量で投与される、請求項６に記載の骨ま
たは骨組織。 - 【請求項８】 抗生物質が、フルクロクサシリンであり、それが、骨または
骨組織内に、約８０ｍｇ／ｋｇの最大服用量でしばらく投与される、請求項６に
記載の骨または骨組織。 - 【請求項９】 治療的に有効な化合物が、ミコナゾールおよびケタコナゾー
ルの群から選択される抗真菌性化合物である、請求項３に記載の骨または骨組織
。 - 【請求項１０】 治療的に有効な化合物が、５−フルオロ−ウラシルおよび
ビンブラスチンの群から選択される化学療法的化合物である、請求項３に記載の
骨または骨組織。 - 【請求項１１】 治療的に有効な化合物により、骨または骨組織を補給する
方法であって、前記方法が、 （ｉ） 治療的に有効な化合物に骨または骨組織を曝すステップと、 （ｉｉ） 前記治療的に有効な化合物が、骨または骨組織内に濃縮されるように
、前記骨または骨組織にわたり電位差を印加するステップとを使用する、方法。 - 【請求項１２】 前記方法に使用される前記治療的に有効な化合物が、外部
的に印加された電位差を使用して、骨または骨組織内に濃縮される、請求項１１
に記載の方法。 - 【請求項１３】 治療的に有効な化合物が、患者内の骨を包囲する組織内に
医学的に安全なレベルで導入され、外部的に印加された電位差が、次いで、骨内
に治療的に有効な化合物を濃縮するのに充分な時間にわたり骨にわたり印加され
る、請求項１１または１２に記載の方法。 - 【請求項１４】 外部的に印加された電位差が、それが、治療的に有効な化
合物を、骨内に引張り、濃縮するが、周囲の組織の構造的完全性に影響しないよ
うに、選択される、請求項１１から請求項１３のうちのいずれか１つの請求項に
記載の方法。 - 【請求項１５】 骨が、同種移植骨である、請求項１１から請求項１４のう
ちのいずれか１つの請求項に記載の方法。 - 【請求項１６】 骨または骨組織内に濃縮されることが可能である治療的に
有効な化合物が、抗生物質、抗真菌性化合物、化学療法的化合物、組織成長因子
、非ステロイド抗炎剤例えばインドメタシン、カルシウムおよび骨代謝に影響す
る神経筋剤、抗ウイルス剤、抗結核剤、駆虫剤、防腐剤、ビタミンおよびミネラ
ルから選択される、請求項１１から請求項１５のうちのいずれか１つの請求項に
記載の方法。 - 【請求項１７】 骨または骨組織内に投与された治療的に有効な化合物が、
溶液内で塩を形成し、単一の陽イオンまたは陰イオンにイオン化する、請求項１
１から請求項１６のうちのいずれか１つの請求項に記載の方法。 - 【請求項１８】 治療的に有効な化合物が、フルクロクサシリン、ゲンタマ
イシン、セファロチン、チカルシリン、シプロフロクサシン、ネンズルペニシリ
ン、セフォペラゾン、セフロキシム、セファロチンおよびトブラマイシンの群か
ら選択される抗生物質である、請求項１６に記載の方法。 - 【請求項１９】 抗生物質が、フルクロクサシリンまたはゲンタマイシンで
ある、請求項１８に記載の方法。 - 【請求項２０】 抗生物質が、ゲンタマイシンであり、それが、骨または骨
組織内に、約２００ｍｇ／ｋｇの最大服用量で投与される、請求項１８に記載の
方法。 - 【請求項２１】 抗生物質が、フルクロクサシリンであり、それが、約８０
ｍｇ／ｋｇの最大服用量でしばらく骨または骨組織内に投与される、請求項１８
に記載の方法。 - 【請求項２２】 治療的に有効な化合物が、ミコナゾール、およびケタコナ
ゾールの群から選択される抗真菌性化合物である、請求項１６に記載の方法。 - 【請求項２３】 治療的に有効な化合物が、５−フルオロ−ウラシルおよび
ビンブラスチンから選択する化学療法的化合物である、請求項１６に記載の方法
。 - 【請求項２４】 少なくとも１つの治療的に有効な化合物により補給される
骨または骨組織であって、前記化合物が、請求項１１から請求項２３のうちのい
ずれか１つの請求項に記載の方法により、骨基質内に濃縮される、骨または骨組
織。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU9076 | 1997-09-09 | ||
| AUPO9076A AUPO907697A0 (en) | 1997-09-09 | 1997-09-09 | Chemical supplementation of bone |
| PCT/AU1998/000736 WO1999012554A1 (en) | 1997-09-09 | 1998-09-09 | Chemical supplementation of bone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001515761A true JP2001515761A (ja) | 2001-09-25 |
| JP3888851B2 JP3888851B2 (ja) | 2007-03-07 |
Family
ID=3803361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000510451A Expired - Fee Related JP3888851B2 (ja) | 1997-09-09 | 1998-09-09 | 骨への化学的補給 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6602296B1 (ja) |
| EP (1) | EP1011698A4 (ja) |
| JP (1) | JP3888851B2 (ja) |
| AU (1) | AUPO907697A0 (ja) |
| BR (1) | BR9811643A (ja) |
| CA (1) | CA2303347A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ503372A (ja) |
| WO (1) | WO1999012554A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011518215A (ja) * | 2008-04-21 | 2011-06-23 | ザ ユニバーシティ オブ ダンディー | 石灰化組織の再石灰化 |
| JP2012500078A (ja) * | 2008-08-18 | 2012-01-05 | ザ ユニバーシティ オブ ダンディー | 生物学的物質を石灰化するための装置および方法 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4834224B2 (ja) | 1999-03-05 | 2011-12-14 | デューク ユニバーシティ | Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体 |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| DE10332680A1 (de) * | 2003-07-18 | 2005-02-17 | Biomet Deutschland Gmbh | Verwendung von antiseptischen Wirkstoffen in PMMA-Knochenzementen |
| US7749555B2 (en) * | 2006-01-25 | 2010-07-06 | Medtronic, Inc | Modification of chemical forces of bone constructs |
| US8673019B2 (en) * | 2006-04-13 | 2014-03-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Use of anti-inflammatory compounds with allograft tissue implantation |
| EP2468216B1 (de) * | 2010-12-23 | 2014-05-14 | Baumgart, Rainer, Dipl.-Ing. Dr. med. | Implantierbare Prothese zum Ersatz des menschlichen Hüft- oder Kniegelenks und der angrenzenden Knochenabschnitte |
| US8679189B1 (en) * | 2013-02-11 | 2014-03-25 | Amendia Inc. | Bone growth enhancing implant |
| US10838406B2 (en) | 2013-02-11 | 2020-11-17 | The Aerospace Corporation | Systems and methods for the patterning of material substrates |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5859995A (ja) * | 1981-05-13 | 1983-04-09 | メルク・パテント・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | アミノグリコシド抗生物質の難溶性塩 |
| JPS62254764A (ja) * | 1986-04-18 | 1987-11-06 | メルク・パテント・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | インプラント材料用リン酸三カルシウム |
| EP0349256A1 (en) * | 1988-06-28 | 1990-01-03 | Osteotech, Inc., | Reconstitution of human bone and tissue |
| JPH04279520A (ja) * | 1990-05-31 | 1992-10-05 | Eisai Co Ltd | 骨内部埋め込み用製剤 |
| JPH06218036A (ja) * | 1992-12-21 | 1994-08-09 | Bioland Sarl | 骨組織の処理方法及び関連の移植可能なバイオ材料 |
| WO1995028145A1 (en) * | 1994-04-18 | 1995-10-26 | The Procter & Gamble Company | Iontophoretic delivery of bisphosphonates to the alveolar bone |
| WO1997038648A1 (en) * | 1996-04-16 | 1997-10-23 | Implemed, Inc. | Iontophoretic material |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2511122B2 (de) * | 1975-03-14 | 1977-06-08 | Vorprodukt fuer die zubereitung von knochenzement | |
| DK154260C (da) * | 1981-02-20 | 1989-05-22 | Mundipharma Gmbh | Fremgangsmaade til fremstilling af et knogleimplantat af braendt tricalciumphosphat, specielt til udfyldning af hulrum eller til sammensaetning af knogledele efter fraktur. |
| DE3542972A1 (de) * | 1985-12-05 | 1987-06-11 | Merck Patent Gmbh | Pharmakadepot |
| US4685264A (en) * | 1986-04-09 | 1987-08-11 | Epic Metals Corporation | Concrete slab-beam form system for composite metal deck concrete construction |
| US5258420A (en) * | 1987-07-30 | 1993-11-02 | Pfizer Hospital Products Group, Inc. | Bone cement for sustained release of substances |
| US4938763B1 (en) | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
| US5725491A (en) | 1988-10-03 | 1998-03-10 | Atrix Laboratories, Inc. | Method of forming a biodegradable film dressing on tissue |
| US5702716A (en) | 1988-10-03 | 1997-12-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| US5632727A (en) | 1988-10-03 | 1997-05-27 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable film dressing and method for its formation |
| US5324519A (en) | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
| US5487897A (en) | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
| US5077049A (en) | 1989-07-24 | 1991-12-31 | Vipont Pharmaceutical, Inc. | Biodegradable system for regenerating the periodontium |
| US5023085A (en) * | 1989-11-29 | 1991-06-11 | Pfizer Inc. | Transdermal flux enhancers in combination with iontophoresis in topical administration of pharmaceuticals |
| AU2605592A (en) | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| EP0560014A1 (en) | 1992-03-12 | 1993-09-15 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable film dressing and method for its formation |
| US5681873A (en) | 1993-10-14 | 1997-10-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymeric composition |
| WO1995028124A2 (en) | 1994-04-08 | 1995-10-26 | Atrix Laboratories, Inc. | An adjunctive polymer system for use with medical device |
| ATE209907T1 (de) | 1994-04-08 | 2001-12-15 | Atrix Lab Inc | Flüssige mittel zur wirkstoffabgabe |
| US6008206A (en) * | 1994-09-21 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Sodium alendronate preparation for local administration |
| AUPM982694A0 (en) * | 1994-12-02 | 1995-01-05 | University Of Queensland, The | Iontophoresis method and apparatus |
| US5941909A (en) * | 1995-02-14 | 1999-08-24 | Mentor Corporation | Filling material for soft tissue implant prostheses and implants made therewith |
| US5736152A (en) | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
| WO1997018855A1 (en) * | 1995-11-21 | 1997-05-29 | Eduard Naumovich Lerner | Device for enhanced delivery of biologically active substances and compounds in an organism |
| WO1997048444A1 (en) * | 1996-06-19 | 1997-12-24 | Becton Dickinson And Company | Iontophoretic delivery of cell adhesion inhibitors |
| US5873849A (en) * | 1997-04-24 | 1999-02-23 | Ichor Medical Systems, Inc. | Electrodes and electrode arrays for generating electroporation inducing electrical fields |
| US6261583B1 (en) | 1998-07-28 | 2001-07-17 | Atrix Laboratories, Inc. | Moldable solid delivery system |
| US6143314A (en) | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
-
1997
- 1997-09-09 AU AUPO9076A patent/AUPO907697A0/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-09-09 CA CA002303347A patent/CA2303347A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-09 US US09/508,318 patent/US6602296B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 BR BR9811643-6A patent/BR9811643A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-09 NZ NZ503372A patent/NZ503372A/xx unknown
- 1998-09-09 WO PCT/AU1998/000736 patent/WO1999012554A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-09 EP EP98941163A patent/EP1011698A4/en not_active Withdrawn
- 1998-09-09 JP JP2000510451A patent/JP3888851B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5859995A (ja) * | 1981-05-13 | 1983-04-09 | メルク・パテント・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | アミノグリコシド抗生物質の難溶性塩 |
| JPS62254764A (ja) * | 1986-04-18 | 1987-11-06 | メルク・パテント・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | インプラント材料用リン酸三カルシウム |
| EP0349256A1 (en) * | 1988-06-28 | 1990-01-03 | Osteotech, Inc., | Reconstitution of human bone and tissue |
| JPH04279520A (ja) * | 1990-05-31 | 1992-10-05 | Eisai Co Ltd | 骨内部埋め込み用製剤 |
| JPH06218036A (ja) * | 1992-12-21 | 1994-08-09 | Bioland Sarl | 骨組織の処理方法及び関連の移植可能なバイオ材料 |
| WO1995028145A1 (en) * | 1994-04-18 | 1995-10-26 | The Procter & Gamble Company | Iontophoretic delivery of bisphosphonates to the alveolar bone |
| WO1997038648A1 (en) * | 1996-04-16 | 1997-10-23 | Implemed, Inc. | Iontophoretic material |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011518215A (ja) * | 2008-04-21 | 2011-06-23 | ザ ユニバーシティ オブ ダンディー | 石灰化組織の再石灰化 |
| JP2012500078A (ja) * | 2008-08-18 | 2012-01-05 | ザ ユニバーシティ オブ ダンディー | 生物学的物質を石灰化するための装置および方法 |
| JP2014028286A (ja) * | 2008-08-18 | 2014-02-13 | The University Of Dundee | 生物学的物質を石灰化するための装置および方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1011698A4 (en) | 2004-05-12 |
| AUPO907697A0 (en) | 1997-10-02 |
| CA2303347A1 (en) | 1999-03-18 |
| WO1999012554A1 (en) | 1999-03-18 |
| NZ503372A (en) | 2002-08-28 |
| EP1011698A1 (en) | 2000-06-28 |
| US6602296B1 (en) | 2003-08-05 |
| JP3888851B2 (ja) | 2007-03-07 |
| BR9811643A (pt) | 2000-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Schmidt-Bleek et al. | Inflammatory phase of bone healing initiates the regenerative healing cascade | |
| Lavine et al. | Electric enhancement of bone healing | |
| JP2001515761A (ja) | 骨への化学的補給 | |
| RU94036778A (ru) | Фармацевтические композиции, способы лечения, способ диагностики, способы идентификации, рецепторы, клетки, нуклеиновые кислоты, соединения, антитела, агент связывания рецептора, способ модуляции экспрессии рецептора, способ уничтожения клетки | |
| Chen et al. | Recombinant human osteogenic protein-1 induces bone formation in a chronically infected, internally stabilized segmental defect in the rat femur | |
| Saito et al. | Acceleration of bone formation during fracture healing by injectable collagen powder and human basic fibroblast growth factor containing a collagen‐binding domain from Clostridium histolyticum collagenase | |
| Chen et al. | Shock Wave Application Enhances Pertussis Toxin Protein‐Sensitive Bone Formation of Segmental Femoral Defect in Rats | |
| Xu et al. | Staphylococcal enterotoxin C2 expedites bone consolidation in distraction osteogenesis | |
| Takahashi et al. | IGF-I gene transfer by electroporation promotes regeneration in a muscle injury model | |
| Ahmad et al. | Combination of preconditioned adipose-derived mesenchymal stem cells and platelet-rich plasma improves the repair of osteoarthritis in rat | |
| Steel et al. | Enhancement by cytotoxic agents of artificial pulmonary metastasis | |
| Day et al. | Iontophoresis as a means of delivering antibiotics into allograft bone | |
| JP2003517017A (ja) | 腫瘍の治療に用いるクモの毒素から得た製薬成分、その製造方法、およびその使用方法 | |
| Vadalà et al. | Autologous bone marrow concentrate combined with platelet-rich plasma enhance bone allograft potential to induce spinal fusion | |
| Kistler et al. | Increased survival rates by topical treatment of burns with cerium nitrate | |
| Segundo et al. | Platelet-rich plasma, Hydroxyapatite, and Chitosan in the bone and cartilaginous regeneration of femoral trochlea in rabbits: clinical, radiographic, and histomorphometric evaluations. | |
| Liang et al. | Clinical outcomes of autologous platelet-rich plasma and bone marrow mononuclear cells grafting combined with core decompression for Association Research Circulation Osseous II–IIIA stage non-traumatic osteonecrosis of the femoral head | |
| US20050015155A1 (en) | Chemical supplementation of bone | |
| AU755049B2 (en) | Chemical supplementation of bone | |
| Schapira et al. | Severe myalgia in familial Mediterranean fever: clinical and ultrastructural aspects. | |
| D'sa et al. | Clinical evaluation and comparison of platelet-rich fibrin and injectable platelet-rich fibrin (sticky bone) in the treatment of intrabony defects | |
| Urist et al. | The function of the donor tissue in experimental operations with radioactive bone grafts | |
| Espinasse et al. | Comparative study of the action of flunixin meglumine and tolfenamic acid on prostaglandin E2 synthesis in bovine inflammatory exudate | |
| Lindberg | Experimental skeletal tuberculosis in the guineapig: a method for producing local lesions and an autoradiographic study of their accessibility to tritium-labelled dihydrostreptomycin | |
| Al-Zakhari et al. | A new solution to a rare problem of implantable cardiac device hypersensitivity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20031125 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20031208 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040224 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040907 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20041207 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20041224 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050307 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050902 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051226 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20060322 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060314 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060922 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060929 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20061031 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20061128 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |