JP2001514634A

JP2001514634A - ２−置換ベンゾイル−シクロアルキル−１−カルボン酸誘導体

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Publication number: JP2001514634A
Application number: JP53912398A
Authority: JP
Inventors: バラシ，マリオ; ジヨルダニ，アントニオ; ペバレツロ，パオロ; ペリツキアリ，ロベルト; スペシアーレ，カルメラ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1997-03-11
Filing date: 1998-02-16
Publication date: 2001-09-11
Also published as: AU6497998A; KR20000076096A; HUP0001023A2; TW407146B; CN1252049A; NO994386D0; EP0973720A1; NO994386L; CA2283184A1; PL335601A1; GB9705031D0; WO1998040344A1; IL131676A0; HUP0001023A3; EA199900809A1; ZA981972B

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｅは炭素原子を任意に置換したＣ₁−Ｃ₄アルケン鎖であり；ＲおよびＲ₁は同一または異なっており、水素、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、ＳＯＲ₄またはＳＯ₂Ｒ₄であり；Ｒ₂は水素または−Ｎ（Ｒ₇Ｒ₈）であり（Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、フェニル、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ベンジルオキシあるいはＲ₇およびＲ₈の一方が水素で他方がＣＯＲ₉である。）；Ｒ₃は水酸基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシまたは−Ｎ（Ｒ₁₂Ｒ₁₃）基である。］の２−（置換ベンゾイル）−シクロアルキル−１−カルボン酸および薬剤として許容されるその塩は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】２−置換ベンゾイル−シクロアルキル−１−カルボン酸誘導体本発明は、２−（置換ベンゾイル）−シクロアルキル−１−カルボン酸誘導体、それらの調製方法、それらを含む薬剤組成物およびそれらの治療への使用に関する。本発明の化合物は、キヌレニンの代謝経路の一部をなす酵素であるキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ（ＫＹＮ−ＯＨ）の阻害剤として作用する。キヌレニン経路を経由するトリプトファン代謝により、第１図に示すように、一方では３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＯＨＫＹＮ）とキノリン酸（ＱＵＩＮ）が形成され、他方ではキヌレニン酸（ＫＹＮＡ）が形成されることがよく知られている（第１図の凡例は明細書の実験の部の最後のページにある）。ＫＹＮＡは神経保護特性を有しており（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、１９９０、１０、２９６５−２９７３）、一方ＱＵＩＮは様々な神経疾患の病因に関わってきた強力な神経毒である（ＬｉｆｅＳｃｉ．１９８４、３５、１９−３２；Ｎａｔｕｒｅ、１９８６、３２１、１６８−１７１；Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８３、２１９、３１６−３１８）。ＱＵＩＮの濃度の増加はまた、多くの感染症や後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む炎症性疾患を伴う、神経疾患の原因となることが示されてきた（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９１、２９、２０２−２０９）。３−ＯＨＫＹＮとＱＵＩＮの生成を阻害しＫＹＮＡの生成を増加させ、ＫＹＮＡ／ＱＵＩＮバランスを変化させることを目的とする主要な方法の１つは、キヌレニン（ＫＹＮ）経路の重要な酵素、中でも第１に重要なキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼの阻害を課すものである。従って、この酵素を阻害できる化合物が治療に必要である。本発明の化合物は、このような必要を満たすものである。従って、本発明は、式（Ｉ）［ＥはＣ₁−Ｃ₄アルキレン鎖であり（その炭素原子が任意に＝ＣＨ₂または１個もしくは２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル基または１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されている。）、ＲおよびＲ₁は、同一または異なっており、水素、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、ＳＯＲ₄またはＳＯ₂Ｒ₄ であり（Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₆アルキルまたは−Ｎ（Ｒ₅Ｒ₆）であり、Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ホルミルまたはＣ₂−Ｃ₆アルカノイルである。）、Ｒ₂は水素または−Ｎ（Ｒ₇Ｒ₈）であり（Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、フェニル、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ベンジルオキシであり、あるいはＲ₇およびＲ₈の一方が水素で、他方がＣＯＲ₉であり、Ｒ₉は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フェニルであり、あるいはＲ₉が−Ｎ（Ｒ₁₀Ｒ₁₁）基であり、Ｒ₁₀およびＲ₁₁はそれぞれ独立に水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである。）、Ｒ₃は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシまたは−Ｎ（Ｒ₁ ₂ Ｒ₁₃）基である（Ｒ₁₂およびＲ₁₃は前記で定義したＲ₇およびＲ₈と同じであり、あるいはＲ₁₂およびＲ₁₃の一方が水素で、他方がＳＯ₂Ｒ₉基であり、Ｒ₉は前記で定義した通りである。）。］の２−（置換ベンゾイル）−シクロアルキル−１−カルボン酸化合物、および薬剤として許容されるその塩類を提供する。アルキル基およびアルコキシ基は分岐鎖でも直鎖でもよい。Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン鎖であるＥは、Ｃ₁−Ｃ₂アルキレン鎖、特にメチレン基（−ＣＨ₂−）であることが好ましい。このようなアルキレン鎖が置換される場合、＝ＣＨ₂基、または１個もしくは２個のハロゲン原子、特にフッ素、または１個もしくは２個のメチル基で置換されることが好ましい。Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基の代表例としては、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ₁−Ｃ₄アルキル基が含まれる。Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基の代表例としては、メトキシやエトキシなどのＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基が含まれる。Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ基の代表例としては、メチルチオやエチルチオなどのＣ₁ −Ｃ₄アルキルチオ基が含まれる。Ｃ₁−Ｃ₆アルカノイル基の代表例としては、アセチルやプロピオニルなどのＣ₁ −Ｃ₄アルカノイル基が含まれる。Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル基の代表例としては、メトキシカルボニルやエトキシカルボニルなどのＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル基が含まれる。ハロゲン原子は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素であり、好ましくは塩素またはフッ素である。本発明の化合物の薬剤として許容される塩には、無機酸（例えば硝酸、塩酸、臭化水酸、硫酸、過塩素酸、リン酸）、あるいは有機酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸）の酸付加塩、ならびに無機塩基（例えばアルカリ金属、特にナトリウムまたはカリウム塩基）、もしくはアルカリ土類金属（特にカルシウムまたはマグネシウム塩基）、または有機塩基（例えば非環式アミンまたは環式アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンまたはピペリジン）の塩が含まれる。本発明の化合物は、不斉炭素原子を有しているため、ラセミ混合物かそれぞれの光学異性体（エナンシオマー）として存在しうる。さらに本発明の化合物は、Ｅ−やＺ−異性体または、Ｅ−、Ｚ−異性体の混合物としても存在しうる。したがって、本発明は、その範囲内に、本発明の化合物の可能なすべての異性体およびその混合物、およびその代謝物および薬剤として許容されるバイオ前駆物質（プロドラッグとしても知られる）も含む。本発明の好ましい化合物は、［Ｅが、任意に＝ＣＨ₂、１個もしくは２個のハロゲン原子または１個もしくは２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されている−ＣＨ₂−、または−（ＣＨ₂）₂−基であり；ＲおよびＲ₁が、同一または異なっており、水素、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルチオ、ＳＯＲ₄、ＳＯ₂Ｒ₄であり（Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたは− Ｎ（Ｒ₅Ｒ₆）であり、Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルもしくはホルミルである。）；Ｒ₂が、水素または−Ｎ（Ｒ₇Ｒ₈）であり（Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、フェニル、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはベンジルオキシであり、あるいはＲ₇とＲ₈の一方が水素で、他方がＣＯＲ₉であり、Ｒ₉は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、フェニルであり、あるいはＲ₉は−Ｎ（Ｒ₁₀Ｒ₁₁）基であり、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は独立に水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。）；Ｒ₃は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシルアミノまたは−Ｎ（Ｒ₁₂Ｒ₁₃）基である（Ｒ₁₂およびＲ₁₃の一方が水素で他方は水素、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル、ベンジル、フェニルまたはＳＯ₂Ｒ₉基であり、Ｒ₉はフェニルである。）］式（Ｉ）の化合物および薬剤として許容されるその塩である。本発明によるさらに好ましい化合物は、［Ｅが、任意に＝ＣＨ₂、１個もしくは２個のハロゲン原子または１個もしくは２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されているメチレンであり；ＲおよびＲ₁が、同一または異なっており、水素またはハロゲンであり；Ｒ₂が水素であり；Ｒ₃が、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシルアミノまたは−Ｎ（Ｒ₁₂Ｒ₁ ₃ ）基である（式中Ｒ₁₂およびＲ₁₃の一方が水素で、他方は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、フェニルまたはＳＯ₂Ｒ₉基であり、Ｒ₉はフェニルである。）］式（Ｉ）の化合物および薬剤として許容されるその塩である。本発明による最も好ましい化合物は、［Ｅが、任意に＝ＣＨ₂、１個もしくは２個のハロゲン原子または１個もしくは２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されているメチレンであり；ＲおよびＲ₁がいずれもハロゲンであり；Ｒ₂が水素であり；Ｒ₃が水酸基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシルアミノまたは−Ｎ（Ｒ₁₂Ｒ₁₃ ）基である（Ｒ₁₂およびＲ₁₃の一方は水素で、他方は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、フェニルもしくはＳＯ₂Ｒ₉基であり、Ｒ₉はフェニルである。）］式（Ｉ）の化合物および薬剤として許容されるその塩である。本発明の好ましい化合物の例は、以下の通りである。２−（３−クロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸；２−（３−フルオロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸；２−（３−ブロモベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸；２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン−１−カルボン酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチレン−シクロプロパン−１−カルボン酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３，３−ジメチル−シクロプロパン−１ −カルボン酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３，３−ジフルオロ−シクロプロパン− １−カルボン酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−シクロプロパン−１−カルボン酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロペンタン−１−カルボン酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボキシアミド；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−Ｎ−メチル−カルボキシアミド；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１− Ｎ−ベンジル−カルボキシアミド；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−Ｎ−フェニル−カルボキシアミド；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−ヒドロキサム酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−Ｎ−フェニルスルフォニル−カルボキシアミド；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロブタン−１−カルボン酸；および、場合によっては、単一のＥ−またはＺ−異性体および／または単一の光学異性体もしくはその混合物としての、そのＣ₁−Ｃ₆アルキルエステル、好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキルエステル、ならびにふさわしい場合は薬剤として許容されるその塩である。本発明の他の目的は、効果的な治療用物質、特にキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害剤として使用するための、前記で定義した式（Ｉ）の２−置換ベンゾイル−シクロアルキル−１−カルボン酸化合物または薬剤として許容されるその塩を提供することである。本発明の他の目的は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害剤として使用するための薬剤製造において、前記で定義した式（Ｉ）の化合物、および薬剤として許容されるその塩を使用することである。本発明は、また、前記で定義した式（Ｉ）の化合物および薬剤として許容されるその塩を治療上有効量投与することを含む、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼの阻害剤を必要とするヒトを含むほ乳類を治療する方法を提供する。本発明の化合物およびその塩は、例えば、ａ）式（ＩＩ）（ＲおよびＲ₁は前記で定義した通りである。）の化合物を、式（ＩＩＩ）（Ｒ₂は前記で定義した通りであり、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₆アルコキシである。）の化合物と反応させて、式（Ｉ）（Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり、Ｅは非置換のＣ₁−アルキレン（−ＣＨ₂−）基である。）の化合物を得ること、あるいは、ｂ）式（ＩＶ）（Ｅは前記で定義した通りであり、Ｒ₁₂はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｘはハロゲンである。）の化合物を、式（Ｖ）（ＲおよびＲ₁は前記で定義した通りである。）の化合物と反応させて、式（Ｉ）（Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₇アルコキシ、Ｒ₂はハロゲンである。）の化合物を得ること、あるいはｃ）式（ＶＩ）（ＲおよびＲ₁は前記で定義した通りであり、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。）の化合物を脱アシルし、これにより式（Ｉ）［Ｒ₂は−ＮＨＣＯＲ₉であり、Ｒ₉ はｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ₃はメトキシ、Ｅは非置換のＣ₁アルキレン鎖である。］の化合物を得ること、ならびに、望むならば式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換すること、および／または、望むならば式（Ｉ）の化合物をそれらの塩に変換すること、および／または、望むならば式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換すること、および／または、望むならば式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に分離すること、を含む方法によって得ることができる。上記の変化プロセスａ）、ｂ）およびｃ）は、当技術分野でよく知られている方法に従って実施することのできる類似プロセスである。式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、例えば、ジエチルエーテルなどの適切な溶媒中で、パラジウム（ＩＩ）ジアセテートなどの適切な金属錯体の存在下、約−７８℃から室温の温度で、約１時間から約２４時間実施することができる。式（ＩＶ）の化合物中、ハロゲン原子Ｘは好ましくは塩素または臭素である。式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、知られている方法に従って、例えば、ＳｏｍｍｅｒｖｉｌｌｅＬ．Ｆ．、ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．２、８１、（１９４３）；ＣｈｉｌｄＲ．Ｇ．、Ａｒｚｎｅｉｍ．ーＦｏｒｓｃｈ．／ＤｒｕｇＲｅｓ．、３０、６９５−７０２、（１９８０）；ＱｕａｌｌｉｃｈＧ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５、４９７１−４９７３（１９９０）；ＴｈｙｅｓＭ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６、８００−８０７（１９８３）；ＨｅｓｔｅｒＪ．Ｂ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４、３０８−３１５（１９９１）；およびＤｅＳａａｑｕｉ −Ｓａｎｎｅｓ、Ｐｈａｒｍ．ＡｃｔａＨｅｌｖ．、６６、７、１８９−１９２（１９９１）に報告された手順に従って実施することができる。例えば、この反応は適切なルイス酸触媒の存在下、例えばジクロロメタンや１，２−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中で、あるいはクロロベンゼンやニトロベンゼンなどの適切な芳香族炭化水素中で、式（Ｖ）の化合物自体を過剰に入れて、また所望によってニトロメタンなどの共溶媒を存在させて実施することができる。適切なルイス酸としては、例えば無水三塩化アルミニウムや無水二塩化亜鉛、典型的には無水三塩化アルミニウムがある。式（ＶＩ）の化合物の脱アシル化は、無水メタノールなどの適切な溶媒で適切な脱アシル化剤例えばヒドラジン水和物で処理して実施することができる。この反応は、約０℃から約３０℃の温度で、約３０分から約２４時間で行うことができる。式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に場合によって変換する反応も、知られている方法に従って実施することができる。例えば、Ｒ₃がＣ₁−Ｃ₆アルコキシである式（Ｉ）の化合物を加水分解して、Ｒ₃が水酸基である式（Ｉ）の化合物を得る反応は、当技術分野でよく知られている方法に従って実施することができる。例えば、この反応は、水溶液または水アルコールアルカリ溶液中で、例えば水酸化ナトリウム中で、０．０１Ｎ〜１２Ｎの濃度で、−２０℃から還流温度の範囲の温度で行うことができ、あるいは酸加水分解では、例えばハロゲン化水素酸、典型的には塩酸の水溶液を使用し、酢酸などの適切な溶媒中で、約０℃から還流温度の範囲の温度で行うことができる。Ｒ₃が水酸基である式（Ｉ）の化合物は、通常のアルキル化法によって、例えば適切なアルキル化剤、好ましくはヨウ素誘導体で、例えば炭酸水素カリウムなどの塩基存在下で、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、約０℃から約６０℃の温度で処理することにより、Ｒ₃がＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ₃が水酸基である式（Ｉ）の化合物は、通常ペプチド化学に使用される方法など通常の方法によって、Ｒ₃が−Ｎ（Ｒ₇Ｒ₈）である他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。特に、Ｒ₃がＮ（Ｒ₇Ｒ₈）であり、Ｒ₇およびＲ₈が両方とも水素である式（Ｉ）の化合物は、文献で知られているアルキル化手順によって、Ｒ₇およびＲ₈がそれぞれ独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルまたはフェニルである式（Ｉ）の化合物に変換することができる。式（Ｉ）の化合物を、場合によって、通常の方法により、塩を形成させ、ならびに塩から遊離の化合物に変換し、および異性体の混合物から単一異性体に分離することができる。前述のように、本発明の化合物は、不斉炭素原子を有し、Ｅ／Ｚ異性を有しうる。従って、本発明の化合物は、異性体混合物として合成した後、所望の異性体を通常の技術で分離し、あるいは単一の異性体化合物を得るための知られている立体特異的方法によって合成することができる。前記で定義した式（ＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩ）（ＲおよびＲ₁は前記で定義した通りである。）の化合物を、例えばジエチルエーテルなどの適切な溶媒中で、−７８℃から室温の温度で、１時間から２４時間ジアゾメタンと反応させて得ることができる。式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、知られている化合物であり、あるいは知られている方法で調製することができる。式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）（Ｒ₁₂およびＥは前記で定義した通りである。）の化合物を、アルカリ剤と反応させて、式（ＩＸ）（Ｒ₁₂およびＥは前記で定義した通りである。）の化合物を得ることを含む多段階工程によって得ることができる。その後、式（ＩＸ）の化合物をハロゲン化剤と反応させて前記で定義した式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。式（ＩＸ）の化合物を得るための式（ＶＩＩＩ）の化合物の反応は、塩基性加水分解、すなわちアルカリ金属水酸化物のアルコール溶液、典型的には適切なアルコール溶媒、すなわちメタノールに水酸化カリウムを溶かした溶液を使用して、適切な温度例えば０℃〜５５℃で、適切な時間例えば２〜２４時間、行うことができる。式（ＶＩ）の化合物を得るための式（ＩＸ）の化合物の反応は、適切なハロゲン化剤、すなわちシュウ酸クロライドやシュウ酸ブロマイドや塩化チオニル、典型的にはシュウ酸クロライド中で、溶媒の存在下または不存在下で、適切な温度例えば０〜４０℃で、適切な時間例えば１〜６時間行うことができる。式（Ｖ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は知られている化合物である。式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｘ）（ＲおよびＲ₁が前記で定義した通りである。）の化合物を酸で酸化して、式（ＸＩ）（ＲおよびＲ₁が前記で定義した通りである。）の化合物を得ることを含む多段階工程によって得ることができる。式（Ｘ）の化合物の酸による酸化は、例えば濃臭化水素酸のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液、例えば４８％臭化水素酸水溶液を使用して、行うことができる。この反応は、約２５℃から約１００℃の温度で、約２時間から４８時間行うことができる。式（ＸＩ）の化合物は、次いで、例えば無水酢酸など適切なアシル化剤の存在下、適切なヒップリン酸（ｈｙｐｐｕｒｉｃａｃｉｄ）誘導体で処理することにより、式（ＸＩＩ）（ＲおよびＲ₁が前記の通りに定義されている。）の化合物に変換することができる。この反応は、約５０℃から２００℃の温度で、約３０分から２４時間行うことができる。望むならば、式（ＸＩＩ）の化合物は、その異性体である式（ＸＩＩａ）の化合物に変換できる。式（ＸＩＩ）の化合物から式（ＸＩＩａ）の化合物への変換は、適切なハロゲン酸溶液、例えば無水臭化水素酸ガスを飽和させた４８％臭化水素酸溶液を使用し、適切な温度例えば約−２０℃から約２５℃で、適切な時間例えば１５分から２４時間行うことができる。式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩａ）の化合物のシクロプロパン化により、それぞれ式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＩＩａ）（ＲおよびＲ₁が前記で定義した通りである。）の化合物が得られる。この反応は、式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩａ）の化合物をそれそれジアゾメタンのエーテル溶液で処理することによって行うことができる。この反応は、約−７８℃から約２５℃の温度で、約２時間から約４８時間行うことができる。次いで、式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＩＩａ）の化合物を、それぞれ式（ＸＩＶ）および（ＸＩＶａ）（ＲおよびＲ₁が前記で定義した通りである。）の化合物に変換する。この反応は、メタノール中でジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）で処理することによって行うことができる。この反応は、約０℃から５０℃の温度で、約１０分から４８時間行うことができる。続いて式（ＸＩＶ）および（ＸＩＶａ）の化合物を、適切な溶媒、例えば無水ジクロロメタン中でジ−ｔ−ブチルカーボネートおよびＤＭＡＰと反応させると、式（ＶＩ）の化合物が得られ、これらはそれぞれ式（ＸＶ）および（ＸＶａ）（ＲおよびＲ₁が前記で定義した通りである。）の２つの異性体化合物によって表すことができる。この反応は、約０℃から約５０℃の温度で、約１時間から約２４時間行うことができる。式（ＸＶ）および（ＸＶａ）の異性体化合物を、便宜上、ここでは式（ＶＩ）の化合物として表すことにする。式（Ｘ）の化合物および上記のヒップリン酸誘導体は知られている化合物である。本発明の化合物およびそれらの中間体中に、反応を妨げるかもしれない基があるときは、反応が行われる前にその基を保護し、後反応終了時に脱保護すればよい。例えば、水酸基、アミノ、および／またはカルボキシ基をペプチド化学で通常知られている方法によって保護し、その後脱保護することができる。本発明の化合物は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害剤としての活性を有し、したがって、興奮性アミノ酸受容体および／または酸化ストレスによって起こる神経伝達の過剰な活性化が原因となる、キノリン酸および／または３−ヒドロキシキヌレニンの生産異常に関係した神経病理過程の予防および／または治療に有用である。このような神経病理過程の例としては、例えばハンティング舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病、オリーブ橋小脳萎縮症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）が原因となる痴呆症候群を含む非アルツハイマー痴呆、多発性脳梗塞性痴呆、脳筋萎縮性側索硬化症、脳虚血、脳低酸素症、脊髄障害、頭部障害、てんかんなどを含む神経変性病理がある。キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害剤を必要とするヒトまたは動物を、治療有効量の本発明の化合物またはそれらの塩の投与を含む方法によって治療することができる。治療を受けたヒトまたは動物の状態はこれにより改善される。本発明の化合物の、酵素キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼを阻害する効力は、「ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍ．（１９９２）、２０５、２５７− ２６２」に記載の手順を少し修正した方法に基づいて、下記に報告した方法に従って、例えばラット肝ミトコンドリア抽出物で評価した。キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼの定量は、ヒドロキシル化反応中のトリチウム水の酵素合成に基づく。活性炭で同位体基質およびその代謝物を選択的に吸着させた後に、放射性同位元素で標識した水を定量した。ラット肝ミトコンドリア抽出物を、この定量のための酵素調製品として使用した。キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ活性の定量は、３７℃で３０分行った。全量３０μｌの反応混合物は、懸濁排出物４４μｇ、ｐＨ８．１のＴｒｉｓ／Ｃｌ^-緩衝液１００ｍＭ、ＥＤＴＡ１０ｍＭ、ＫＣｌ１００ｍＭ、ＮＡＤＰＨ０．８ｍＭ、Ｌ−キヌレニン０．０２５ｍＭ、Ｌ−（３、５−³Ｈ）キヌレニン（１０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）０．３μＣｉ、および異なる濃度の阻害剤溶液３ μｌから構成されていた。インキュベートした後、７．５％（Ｗ／Ｖ）活性炭３００μｌを加え、振盪し、７分間遠心分離して反応を終了させた。上澄み７５μｌを光学プレートに移し、シンチレーション溶液２００μｌを加えた。光学プレートを振盪し、シンチレーションカウンターで放射活性を計測した。得られた結果を下記の表１に報告するがこれは、本発明の代表的な化合物（Ｅ） −２−（３，４−ジクロロベンゾイル)−シクロプロパン−１−カルボン酸（内部コードＰＮＵ−１６５８５３）の効力を実証している。ヒトなどのほ乳類への投与に適した用量は、年齢、体重、患者の状態および投与経路に依存し、例えば、経口投与する場合の用量は、本発明の代表的な化合物ＰＮＵ１６５８５３の場合、約１０〜約５００ｍｇ／回を１日１〜５回とすればよい。本発明の化合物は、様々な投与形態で、例えば経口では、錠剤、カプセル、糖衣錠や膜で被覆した錠剤、液剤または懸濁液の形態で、直腸投与では座薬の形態で、筋肉内、あるいは静脈内および／または、クモ膜下および／または、髄腔内注射や注入で使用することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬剤として許容される賦形剤（担体や希釈剤でもよい）に関連する、薬剤として許容されるその塩を含む薬剤組成物も含む。本発明の化合物を含む薬剤組成物は、通常の方法により調製され、薬剤として適切な形態で投与される。例えば経口固体形態は、活性成分と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コンスターチまたは馬鈴薯澱粉；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；脱凝集剤、例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩またはグリコール酸ナトリウム澱粉；発泡剤；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルビン酸塩、ラウリル硫酸塩などの潤滑剤；および一般に薬剤配合物で使用される、毒性のない、薬剤として不活性な物質を含むことができる。前記の薬剤製剤は、知られている方法で、例えば混合、顆粒状化、錠剤化、糖コーティングまたは膜コーティング法によって製造することができる。経口投与用の分散液としては、例えばシロップ、エマルジョンまたは懸濁液が挙げられる。シロップは、担体として、例えばサッカロースまたはグリセリンとサッカロースおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含むことができる。懸濁物およびエマルジョンは、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含むことができる。筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬剤として許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えばプロピレングリコール）を含むことができ、望むならば、適当量のリドカイン塩酸塩を含むことができる。静脈注射または注入用の溶液は、担体として例えば滅菌水を含むことができ、好ましくは、等張性食塩水の滅菌水溶液の形とすることができ、あるいは担体としてプロピレングリコールを含むことができる。座薬は、活性化合物と共に、薬剤として許容される担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン酸エステル界面活性剤またはレシチンを含むことができる。下記の実施例は、本発明を例示するものであり限定するものではない。実施例１３，４−ジクロロベンゾイルクロリドの調製３，４−ジクロロ安息香酸（１０ｇ、５２．３５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル懸濁液（５０ｍｌ）を、窒素雰囲気中、マグネチックスターラーで撹拌しながら１２時間還流した。塩化チオニルを真空下で除去し、固体を無水ベンゼン（３×５０ｍｌ）で洗い、減圧下（０．１ｍｇ／Ｈｇ）で乾燥して、３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（１００％）１０．９ｇを得た。同様にして以下の化合物を調製することができる。３−クロロベンゾイルクロリド、３−フルオロベンゾイルクロリド、および３−ブロモベンゾイルクロリド。実施例２３，４−ジクロロフェニル−α−ジアゾ−メチルケトンの調製３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（１０．９ｇ、５２．３５ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン溶液（５５ｍｌ）を、窒素雰囲気中、−１０℃から−１５℃に維持し、マグネチックスターラーで撹拌した、ジアゾメタン溶液（３７０ｍｌ中にジアゾメタン２８７．９ｍｍｏｌを含有）に、１時間かけて加えた。−１５℃で３時間後、得られた淡黄色の固体を、減圧下でろ過し、無水エチルエーテルで洗い（２×５０ｍｌ）、３，４−ジクロロフェニル−α−ジアゾ−メチルケトン１０．９ｇ（９７．８％）（融点９４．５℃〜９５．５℃）；ＩＲ（ＣＨＣＬ₃；Ｖ_m _ax :２１１０ｃｍ^-1)を得た。同様にして以下の化合物を調製することができる。３−クロロフェニル−α−ジアゾ−メチルケトン、３−フルオロフェニル−α−ジアゾ−メチルケトン、および３−ブロモフェニル−α−ジアゾ−メチルケトン。実施例３ｔ−ブチル（Ｅ）２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１− カルボキシレートおよびｔ−ブチル（Ｚ）２−（３，４−ジクロロベンゾイル） −シクロプロピル−１−カルボキシレートの調製ジクロロメタン（３０ｍｌ）、アクリル酸ｔ−ブチル（５．９６ｍｌ、４０．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＩＩ）（ＯＡＣ）₂懸濁液を、アルゴン雰囲気中、マグネチックスターラーで撹拌したものに、３，４−ジクロロフェニル−α−ジアゾ−メチルケトン（２．５ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液を、８時間かけて加えた。室温で３時間後、減圧下でジクロロメタンを除去し、混合物をフラッシュクロマトグラフィーにかけた。石油エーテル／ジエチルエーテル（９０：１０）による溶出でｔ−ブチル（Ｅ）２−（３，４− ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボキシレート（１ｇ、２７％）が得られた。石油エーテル／ジエチルエーテル（８０：２０）による溶出でｔ−ブチル（Ｚ）２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボキシレート（０．４、１１％）が回収された。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）［（Ｅ）−ｔ−ブチル−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボキシレート］：δ１．３〜１．７（ｍ，１１Ｈ，ＣＯＯｔ−Ｂｕ，３−ＣＨ₂）；２．３〜２．５（ｍ，１Ｈ，２−ＣＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．９〜３．１（ｍ，１Ｈ，４−ＣＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．９（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ，Ｊ₀＝８．５ＨＺ，Ｊ_m＝２ＨＺ）；８．２（ｄ，１Ｈ，２’−ＣＨ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）［（Ｅ）−ｔ−ブチル−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボキシレート］：δ１８．０２；２４．６８；２５．８３；２８．０６；１２７．１４；１３０．０６；１３０．６７；１３３．２７；１３６．２７；１３７．９２；１７４．３６；１９５．０４１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）［（ｚ）−ｔ−ブチル−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）シクロプロピル−１−カルボキシレート］：δ１．３〜１．７（ｍ，１０Ｈ，ＣＯＯｔ−Ｂｕ，３ −（Ｈ）ＣＨ）；１．７〜１．９（ｍ，１Ｈ，３−（Ｈ）ＣＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．３〜２．４（ｍ，１Ｈ，２−ＣＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．７〜２．８（ｄｄ，１Ｈ，４−ＣＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．５（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．８（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．５ＨＺ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）；８．１（ｄ，１Ｈ，２’−ＣＨ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）［（ｚ）−ｔ−ブチル−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボキシレート］：δ１２．１７；２４．０８；２６．０９；２７．７２；８１．１１；１２７．２９；１３０．２６；１３０．７３；１３３．１５；１３６．９１；１３７．５２；１６８．７５；１９２．２３同様にして以下の化合物を調製することができる。（Ｅ）ｔ−ブチル−２−（３−クロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボキシレート、（Ｅ）ｔ−ブチル−２−（３−フルオロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボキシレート、（Ｅ）ｔ−ブチル−２−（３−ブロモベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボキシレート、（Ｚ）ｔ−ブチル−２−（３−クロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボキシレート、（Ｚ）ｔ−ブチル−２−（３−フルオロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボキシレート、および（Ｚ）ｔ−ブチル−２−（３−ブロモベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボキシレート。実施例４（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸の調製ｔ−ブチル（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル− １−カルボキシレート（０．２９７ｇ）０．９４３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２５ｍｌ）に、マグネチックスターラーで撹拌しながら３７％塩酸（５ｍｌ）を加えた。室温で２時間後、混合物を水（５ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、食塩水（２×５ｍｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた混合物を、ジクロロメタン／メタノール（０÷１０％）を溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製した。（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸（５６．８ｍｇ；４１．３％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）［（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸］：δ１．６〜１．８（ｔ，２Ｈ，３−ＣＨ₂，Ｊ＝６Ｈｚ）；２．３〜２．５（ｍ，１Ｈ，２−ＣＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．１〜３．２（ｍ，１Ｈ，４−ＣＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．９（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．５Ｈｚ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）；８．２（ｄ，１Ｈ，２’−ＣＨ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）［（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）− シクロプロピル−１−カルボン酸］：δ１８．０２；２４．６８；２５．８３；１２７．１４；１３０．０６；１３０．６７；１３３．２７；１３６．３７；１３７．９２；１７４．３６；１９５．０４同様にして以下の化合物を調製することができる。（Ｅ）−２−（３−クロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸、（Ｅ）−２−（３−フルオロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸、および（Ｅ）−２−（３−ブロモベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸。実施例５（Ｚ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸の調製（Ｚ）ｔ−ブチル−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル− １−カルボキシレート（０．０６ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（５ｍｌ）に、３７％塩酸（１ｍｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら加えた。室温で２時間後、混合物を水（５ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、食塩水（２×５ｍｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた混合物を、ジクロロメタン／メタノール（０÷１５％）を溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製した。（Ｚ）−２−（３，４ −ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸（１５ｍｇ、３０．８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）［（Ｚ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸］：δ１．３〜１．７（ｔ，２Ｈ，３−（Ｈ）ＣＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）；１．７〜１．９（ｍ，１Ｈ，３−（Ｈ）ＣＨ；２．３〜２．５（ｍ，１Ｈ，２−ＣＨ）；２．６〜２．８（ｍ，１Ｈ，４−ＣＨ）；７．４〜７．５（ｄ，１Ｈ，５’− ＣＨ）；７．６〜７．８（ｍ，１Ｈ，６’−ＣＨ）；８．２〜（ｄ，１Ｈ，２’ −ＣＨ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）［（Ｚ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）− シクロプロピル−１−カルボン酸］：δ１３．９６；２４．０８；２６．０９；１２７．７９；１３０．３０；１３０．６９；１３３．１４；１３６．６３；１３８．３０；１７１．１５；１９４．２３同様にして以下の化合物を調製することができる。（Ｚ）−２−（３−クロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸、（Ｚ）−２−（３−フルオロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸、（Ｚ）−２−（３−ブロモベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸、および（Ｚ）−２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸。実施例６（Ｅ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル −１−（１Ｒ−α−フェニルグリシノイル）−カルボキサミドおよび（Ｅ）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−（１Ｒ−α−フェニルグリシノイル）−カルボキサミドの調製（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸（０．１７５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（６ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気中、室温下、マグネチックスターラーで撹拌しながら２時間放置する。塩化オキサリルを回転蒸発で除去し、対応する２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸クロリドの無水ジオキサン溶液（１．５ｍｌ）を、Ｒ−（−）−フェニルグリシノイル（０．０９３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン溶液（３．５ｍｌ）に加え、アルゴン雰囲気中、１０℃においてマグネチックスターラーで撹拌し続けた。１０℃で１時間後、反応混合物を３７％塩酸（１ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）で処理した。有機相を分離し、水（３ ×１０ｍｌ）および食塩水（１×１０ｍｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３０：７０）を溶出液として用いたシリカゲルＬｏｂａｒカラム（６０μｍ〜４３μｍ）の中圧クロマトグラフィーにかけて、２種類のアミドを分離した。文献¹によると、最初に溶出したアミド（［α］_D ²⁰＝−１０２．６、ｃ＝０．５ＣＨＣｌ₃）は（Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−）１Ｒ− α−フェニルグリシノイル）−カルボキサミド、次に溶出したアミド（［α］_D ² ⁰ ＝＋５６、ｃ＝１ＣＨＣｌ₃）は（Ｅ）−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−）１Ｒ−α−フェニルグリシノイル）−カルボキサミド（８６％）に帰属される。 Youssef，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．18，1979，62-63．（b）G．Helmchen， G．Nill，D．Flockerzi，M.S.K．Youssef，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．18，1 979，63-65．（c）G．Helmchen，G．Nill，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．18，1 979，65-66．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）［（Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−（１Ｒ−α−フェニルグリシノイル）−カルボキサミド］：δ１．4〜１．５（ｔ，２Ｈ，３−（Ｈ）ＣＨ；１．５〜１．６（ｍ，１Ｈ，３−（Ｈ）ＣＨ）；２．３〜２．５（ｍ，１Ｈ，２−ＣＨ）；２．９〜３．２（ｍ，１Ｈ，４−ＣＨおよびＯＨ）；）；３．８〜３．９（ｄ，１Ｈ，α−ＣＨ₂０Ｈ））；５．０〜５．１（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ）；６．９〜７．０（ｂｄ，１Ｈ，ＮＨ）；７．２〜７．４（ｍ，５Ｈ，ａ−Ｃ₆Ｈ₅）；７．２〜７．４（ｍ，１Ｈ，５’−ＣＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．９（ｄｄ，１Ｈ，６ ’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．５Ｈｚ，Ｊｍ＝２Ｈｚ）；８．２（ｄ，１Ｈ，２’−ＣＨ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）［（Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−（１Ｒ−α−フェニルグリシノイル）− カルボキサミド］：δ１８．０７；２５．５４；２６．８４；２９．６４；５６．２１；６６．２９；１２６．６７；１２７．３１；１２７．９６；１３０．２５；１３０．７８；１３３．４６；１３６．５２；１３８．０７；１３８．６９；１７０．７２；１９５．９７¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）［（Ｅ）−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−（１Ｒ−α−フェニルグリシノイル）−カルボキサミド］：δ１．４〜１．５（ｍ，１Ｈ，３−（Ｈ）ＣＨ）；１．５〜１．６（ｍ，１Ｈ，３−（Ｈ）ＣＨ）；２．３５〜２．４５（ｍ，１Ｈ，２−ＣＨ）；２．９〜３．１（ｍ，１Ｈ，４−ＣＨおよびＯＨ）；３．８〜３．９（ｄ，１Ｈ，α−ＣＨ₂ＯＨ））；４．９〜５．０（ｍ，１Ｈ，α−ＣＨ）；６．９〜７．０（ｂｄ，１Ｈ，ＮＨ）；７．１〜７．３（ｍ，５Ｈ，ａ−Ｃ₆Ｈ₅）；７．４（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．６〜７．７（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．５Ｈｚ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）；７．９（ｄ，１Ｈ，２’−ＣＨ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）［（Ｅ）−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−（１Ｒ−α−フェニルグリシノイル）− カルボキサミド］：δ１８．０４；２５．４４；２６．８７；２９．６４；５６．２２；６６．２９；１２６．７０；１２７．３１；１２７．９６；１２８．８８；１３０．２５；１３０．７４；１３３．４３；１３６．４９；１３８．０３；１３８．７６；１７０．６６；１９５．９２実施例７（Ｅ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸の調製（Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−（１Ｒ−α−フェニルグリシノイル）−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３．５ｍｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら３７％塩酸（１．５ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で７時間放置した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（６×３ｍｌ）および食塩水（１×４ｍｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、溶出液としてジクロロメタン／メタノール（０÷１０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけた。（Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸（［α］_D ²⁰＝−８６、ｃ＝０．３６，ＣＨＣｌ₃）を回収した（２０ｍｇ，７５％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）［（Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸］：δ１．５〜１．７（ｔ，２Ｈ，３−ＣＨ₂，Ｊ＝６Ｈｚ）；２．３〜２．５（ｍ，１Ｈ，２−ＣＨ）；３．０〜３．２（ｍ，１Ｈ，４−ＣＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．４〜７．５（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．７〜７．９（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．５Ｈｚ）；７．９〜８．１（ｓ，１Ｈ，２’−ＣＨ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）［（Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸］：δ１８．６２；２５．０１；２６．２２；１２７．２１；１３０．１６；１３０．８２；１３３．５２；１３６．２５；１３８．２８；１７８．１１；１９４．５９実施例８（Ｅ）−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸の調製（Ｅ）−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−（１Ｒ−α−フェニルグリシノイル）−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３．５ｍｌ）をマグネチックスターラーで撹拌しながら、３７％塩酸（１．５ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で７時間放置した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（６×３ｍｌ）および食塩水（１×４ｍｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、溶出液としてジクロロメタン／メタノール（０÷１０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけた。（Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸（［α］_D ²⁰＝＋７７、ｃ＝０．６５、ＣＨＣｌ₃）を回収した（１３ｍｇ、４９％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）［（Ｅ）−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸］：δ１．６〜１．８（ｔ，２Ｈ，３−ＣＨ₂，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．３〜２．５（ｍ，１Ｈ，２−ＣＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．１〜３．２（ｍ，１Ｈ，４−ＣＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．８（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ，Ｊ_o＝７．５Ｈｚ，Ｊ_m＝１．５Ｈｚ）；８．１（ｓ，１Ｈ，２’−ＣＨ，Ｊm＝１．５Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）［（Ｅ）−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸］：δ１８．４８；２４．６８；２６．２３；１２７．２５；１３０．２４；１３０．８６；１３３．５７；１３６．３８；１３８．２５；１７７．６１；１９４．４５実施例９（Ｅ）−１−メトキシカルボニル−シクロプロパン−２−カルボン酸の調製水酸化カリウム（０．３５４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール溶液（４ｍｌ）を、室温下、マグネチックスターラーで撹拌しながら（Ｅ）１，２−シクロプロパンジカルボキシレートジメチルエステル（１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール溶液（４ｍｌ）に、１時間かけて滴下した。得られた溶液を５５℃で１２時間加熱した後、水（１０ｍｌ）に注ぎ入れた。１０％塩酸で酸性化し、水相を酢酸エチル（１０×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（１ ×１０ｍｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、油分を得た。この油分をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を溶出液として純粋な表題化合物（０．５５６ｇ、６１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．５（ｔ，２Ｈ，２−ＣＨ₂，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．１〜２．３（ｍ，２Ｈ，１−ＣＨおよび３−ＣＨ）；３．７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ₃）；１０．３５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１４．９４；２１．７１；２２．２４；５１．８８；１７１．７４；１７６．６０同様にして以下の化合物を調製した。（Ｅ）−１−メトキシカルボニル−シクロブタン−２−カルボン酸、（Ｅ）−１−メトキシカルボニル−シクロペンタン−２−カルボン酸、（Ｅ）−１−メトキシカルボニル−シクロヘキサン−２−カルボン酸、（Ｅ）−１−メトキシカルボニル−３−メチレン−シクロプロパン−２−カルボン酸、（Ｅ）−１−メトキシカルボニル−３−メチル−シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｅ）−１−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−シクロプロパン−１−カルボン酸、および（Ｅ）−１−メトキシカルボニル−３，３−ジフルオロ−シクロプロパン−１− カルボン酸。実施例１０（Ｅ）−１−メトキシカルボニル−シクロプロパン−２−カルボン酸クロリドの調製（Ｅ）−１−メトキシカルボニルーシクロプロパン−２−カルボン酸（０．５５６ｇ、３．８５７ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル溶液（２０ｍｌ）を、室温下、アルゴン雰囲気中で３時間撹拌した後、溶液を真空下、２時間かけて濃縮した。表題化合物を含有する油状残留物を精製せずに次のステップに用いた。同様にして以下の化合物を調製した。（Ｅ）−１−メトキシカルボニル−シクロブタン−２−カルボン酸クロリド、（Ｅ）−１−メトキシカルボニル−シクロペンタン−２−カルボン酸クロリド、（Ｅ）−１−メトキシカルボニル−シクロヘキサン−２−カルボン酸クロリド、（Ｅ）−１−メトキシカルボニル−３−メチレン−シクロプロパン−２−カルボン酸クロリド、（Ｅ）−１−メトキシカルボニル−３−メチル−シクロプロパン−２−カルボン酸クロリド、（Ｅ）−１−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−シクロプロパン−２−カルボン酸クロリド、および、（Ｅ）−１−メトキシカルボニル−３，３−ジフルオロ−シクロプロパン−２− カルボン酸クロリド。実施例１１（Ｅ）メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボキシレートの調製（Ｅ）−１−メトキシカルボニル−シクロプロパン−２−カルボン酸クロリド（０．６２７ｇ、３．８５７ｍｍｏ１）の１，２−ジクロロベンゼン（１０ｍｌ）溶液に、マグネチックスターラーで撹拌しながら、アルゴン雰囲気中、０℃でＡｌＣｌ₃（１．５４２ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した後、５５℃で２時間加熱した。反応混合物に氷水（１０ｍｌ）および１０％塩酸（１０ｍｌ）を加えて急冷した。得られた混合物を酢酸エチル（４×２５ｍｌ）で抽出した後、合併した有機相を食塩水（１×１０ｍｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。油状残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。石油エーテル／酢酸エチル（１００：０から８５：１５）で表題化合物が油分として溶出した（０．６１０ｍｇ、５８％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．６（ｄｄ，２Ｈ，２−ＣＨ₂，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．３５〜２．４５（ｍ，１−ＣＨ）；３．１〜３．２（ｍ，１Ｈ，３− ＣＨ）；３．７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ₃）；７．５５（ｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ，Ｊ_o＝８Ｈｚ）；７．８５（ｄｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ，Ｊ_o＝８ＨＺ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）；８．０５（ｄｄ，１Ｈ，２’−ＣＨ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ：１７．７８；２４．３９；２５．４９；５１．８６，１２７．００；１２９．８７，１３０．４４；１３３．０４；１３６．２５；１３７．５６；１７１．８８；１９４．２３同様にして以下の化合物を調製した。（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロブチル−１−カルボキシレート、（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロペンチル−１−カルボキシレート、（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロヘキシル−１−カルボキシレート、（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチレン−シクロプロパン−１−カルボキシレート、（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−シクロプロパン−１−カルボキシレート、（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３，３−ジメチル−シクロプロパン−１−カルボキシレート、および、（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３，３−ジフルオローシクロプロパン−１−カルボキシレート。実施例１２（Ｅ）２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸の調製（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１− カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン溶液（３．５ｍｌ）に、マグネチックスターラーで撹拌しながら、水酸化ナトリウム水溶液（１９．５ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、（１．５ｍｌ）を加えた。室温で２時間後、混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２ｍｌ）で希釈した。水相を１０％塩酸で酸性化し、さらに酢酸エチル（４×５ｍｌ）で抽出した。合併した有機相を食塩水（１×５ｍｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た（５０ｍｇ、７９％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）：δ：１．６（ｍ，２Ｈ，２−CＨ₂）；２．３５〜２．４５（ｍ，１−ＣＨ）；３．２５（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ）；７．７５（ｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ，Ｊ_o＝８Ｈｚ）；８．０５（ｄｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ，Ｊ_o ＝８ＨＺ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）；８．２（ｄ，１Ｈ，２’−ＣＨ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ：１８．１６；２５．０５；２６．３８；１２８．７９；１３０．９１，１３１．８７；１３３．５５；１３７．９１；１７３．０１；１９５．４８同様にして以下の化合物を調製した。（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロブチル−１−カルボン酸、（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロペンチル−１−カルボン酸、（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロヘキシル−１−カルボン酸、２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチレン−シクロプロパン−１−カルボン酸、２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−シクロプロパン−１−カルボン酸、２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３，３−ジメチル−シクロプロパン−１ −カルボン酸、および２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３，３−ジフルオロ−シクロプロパン− １−カルボン酸。実施例１３３，４−ジクロロフェニルグリオキサールの調製３，４−ジクロロアセトフェノン（１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３ｍｌ）に、撹拌しながら、４８％臭化水素酸水溶液（３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液は、開放したフラスコ内で５５℃で撹拌した。開始物質が消費されたところで（２４時間）溶液を氷中に注ぎ入れた。粗抽出物はＥｔ＝Ａｃに抽出し、溶液は水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。表題のアリルグリオキサールを基本的に純粋な形で回収した。同様にして以下の化合物を調製することができる。３−クロロフェニルグリオキサール、３−フルオロフェニルグリオキサール、３−ブロモフェニルグリオキサール、および３，４−ジフルオロフェニルグリオキサール。実施例１４（Ｚ）−２−フェニル−４−（３，４−ジクロロベンゾイルメチレン）−オキサゾール−５−オンの調製３，４−ジクロロフェニルグリオキサール（１ｍｍｏｌ）、乾燥ヒップリン酸（ｈｙｐｐｕｒｉｃａｃｉｄ）粉末（１ｍｍｏｌ）、新たに溶解した酢酸ナトリウム粉末（１ｍｍｏｌ）および高級無水酢酸の混合物を塩化カルシウム管付きの容器に入れ、電気ホットプレート土で一定の振動を加えながら加熱する。混合物が完全に液化したら直ちに、フラスコを蒸気浴に移し、２時間加熱する。この間に生成物の一部が結晶として分離する。加熱終了時に温度を３０℃未満に保ちながら、エチルアルコールをフラスコにゆっくりと加える。反応混合物を一晩放置した後、結晶生成物を吸引ろ過する。純粋なアズラクトンが白色固体として回収される。同様にして以下の化合物を調製した。（Ｚ）−２−フェニル−４−（３−クロロベンゾイルメチレン）−オキサゾール −５−オン、（Ｚ）−２−フェニル−４−（３−フルオロベンゾイルメチレン）−オキサゾール−５−オン、（Ｚ）−２−フェニル−４−（３−ブロモベンゾイルメチレン）−オキサゾール −５−オン、および（Ｚ）−２−フェニル−４−（３，４−ジフルオロベンゾイルメチレン）−オキサゾール−５−オン。実施例１５（Ｚ）−２−(3，４−ジクロロベンゾイル）−５−フェニル−６−オキソ−４− アザスピロ−［２，４］−ヘプト−４−エン−７−オンの調製（Ｚ）−２−フェニル−４−（３，４−ジクロロベンゾイルメチレン）−オキサゾール−５−オン（１ｍｍｏｌ）の無水メチレン溶液を、マグネチックスターラーで撹拌しながらジアゾメタン（１０ｍｍｏｌ）のエーテル溶液で処理した。混合物を一晩室温で放置し、無水塩化カルシウムで処理し、過剰のジアゾメタンを分解し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた油分をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。石油エーテル／エチルエーテルで溶出し、純粋な表題化合物を得た。同様にして以下の化合物を調製した。（Ｚ）−２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５−フェニル−６−オキソ− ４−アザスピロ−［２，４］−ヘプト−４−エン−７−オン、（Ｚ）−２−（３−クロロベンゾイル）−５−フェニル−6−オキソ−４−アザスピロ−［２，４］−ヘプト−４−エン−７−オン、（Ｚ）−２−（３−フルオロベンゾイル）−５−フェニル−６−オキソ−４−アザスピロ−［２，４］−ヘプト−４−エン−７−オン、および（Ｚ）−２−（３−ブロモベンゾイル）−５−フェニル−６−オキソ−４−アザスピロ−［２，４］−ヘプト−４−エン−７−オン。実施例１６（Ｚ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−ベンズアミドシクロプロパン−１−カルボキシレートの調製（Ｚ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−フェニル−６−オキソ− ４−アザスピロ−［２，４］−ヘプト−４−エン−７−オン（１ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液にＤＭＡＰ（１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３５分間、マグネチックスターラーで撹拌した。真空下でメタノールを除去し、粗生成物をジクロロメタンと５％クエン酸の１：１混合物で処理した。有機相を回収し、水相はジクロロメタンを加えて抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た。同様にして以下の化合物を調製した。（Ｚ）−メチル２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−ベンズアミドシクロプロパン−１−カルボキシレート、（Ｚ）−メチル２−（３−クロロベンゾイル）−１−ベンズアミドシクロプロパン−１−カルボキシレート、（Ｚ）−メチル２−（３−フルオロベンゾイル）−１−ベンズアミドシクロプロパン−１−カルボキシレート、および（Ｚ）−メチル２−（３−ブロモベンゾイル）−１−ベンズアミドシクロプロパン−１−カルボキシレート。実施例１７（Ｚ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−（Ｎ−ベンゾイル− Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパン−１−カルボキシレートの調製ジ−ｔ−ブチルジカルボキシレート（２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１ｍｍｏｌ）を、（Ｚ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル） −１−ベンズアミドシクロプロパン−１−カルボキシレート（１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液に加え、得られた混合物をマグネチックスターラーで撹拌しながら、窒素雰囲気中、２時間室温に保った。溶媒を蒸発させた後、粗反応生成物をジクロロメタンに溶解し、５％クエン酸および食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、純粋な表題化合物を得た。同様にして以下の化合物を調製した。（Ｚ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−（Ｎ−ベンゾイル− Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパン−１−カルボキシレート、（Ｚ）−メチル２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−（Ｎ−ベンゾイル −Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパン−１−カルボキシレート、（Ｚ）−メチル２−（３−クロロベンゾイル）−１−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｔ −ブトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパン−１−カルボキシレート、（Ｚ）−メチル２−（３−フルオロベンゾイル）−１−（Ｎ− ベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパン−１−カルボキシレート、および（Ｚ）−メチル２−（３−ブロモベンゾイル）−１−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｔ −ブトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパン−１−カルボキシレート。実施例１８（Ｚ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパン−１−カルボキシレートの調製（Ｚ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−（Ｎ−ベンゾイル −Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパン−１−カルボキシレートの無水メタノール溶液に、室温下、マグネチックスターラーで撹拌しながら、ヒドラジン一水和物（１０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌し続けた後、水浴の温度を３０℃末満に保ちながら溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、クロロフォルム／メタノール（９：１）で溶出し、表題化合物を得た。同様にして以下の誘導体を調製した。（Ｚ）−メチル２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパン−１−カルボキシレート、（Ｚ）−メチル２−（３−クロロベンゾイル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパン−１−カルボキシレート、（Ｚ）−メチル２−（３−フルオロベンゾイル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパン−１−カルボキシレート、および（Ｚ）−メチル２−（３−ブロモベンゾイル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノーシクロプロパン−１−カルボキシレート。実施例１９（Ｚ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン−１−カルボキシレートの調製（Ｚ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパン−１−カルボン酸の酢酸エチル溶液に、１２Ｎ塩酸を加え、得られた混合物を室温で３０分間、マグネチックスターラーで撹拌した。さらに反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合併した有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、表題メチルエステルを得た。同様にして以下の誘導体を調製した。（Ｚ）−メチル２−（３−クロロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン− １−カルボキシレート、（Ｚ）−メチル２−（３−ブロモベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン− １−カルボキシレート、（Ｚ）−メチル２−（３−フルオロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン −１−カルボキシレート、および（Ｚ）−メチル２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン−１−カルボキシレート。実施例２０（Ｚ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン− １−カルボン酸の調製（Ｚ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン−１−カルボキシレートのジオキサン溶液に、１Ｎ水酸化リチウム一水和物を加え、得られた混合物を室温下、一晩、マグネチックスターラーで撹拌し続けた。反応混合物はさらに乾燥するまで蒸発させ、残留物を水に希釈し、１Ｎ塩酸で中和した。Ｄｏｗｅｘ５０×２２００を用いるイオン交換クロマトグラフィーにかけ、１０％ピリジンで溶出し、表題化合物を得た。同様にして以下の誘導体を調製した。（Ｚ）−２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン −１−カルボン酸、（Ｚ）−２−（３−クロロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｚ）−２−（３−フルオロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン−１− カルボン酸、および（Ｚ）−２−（３−ブロモベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン−１−カルボン酸。同様に、前記のすべての実施例で記述されるアルキルエステルから出発して、代表的な遊離１−カルボン酸を得ることができる。実施例２１（Ｅ）−２−フェニル−４−（３，４−ジクロロベンゾイルメチレン）−オキサゾール−５−オンの調製（Ｚ）−２−フェニル−４−（３，４−ジクロロベンゾイルメチレン）−オキサゾール−５−オンの４８％臭化水素酸懸濁液を、マグネチックスターラーで撹拌しながら０℃に保ち、３０分間、無水臭化水素ガスで飽和し、冷蔵庫で一晩放置した。生成物を砕いた氷の上に注ぎ、固体の（Ｅ）−アズラクトンをろ過し、氷水で洗い、五酸化リンで乾燥した。同様にして以下の誘導体を調製した。（Ｅ）−２−フェニル−４−（３−クロロベンゾイルメチレン）−オキサゾール −５−オン、（Ｅ）−２−フェニル−４−（３−フルオロベンゾイルメチレン）−オキサゾール−５−オン、（Ｅ）−２−フェニル−４−（３−ブロモベンゾイルメチレン）−オキサゾール −５−オン、および（Ｅ）−２−フェニル−４−（３，４−ジフルオロベンゾイルメチレン）−オキサゾール−５−オン。実施例２２（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−フェニル−６−オキソ−４ −アザスピロー［２，４］−ヘプト−４−エン−７−オンの調製（Ｅ）−２−フェニル−４−（３，４−ジクロロベンゾイルメチレン）−オキサゾール−５−オン（１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液を、マグネチックスターラーで撹拌しながらジアゾメタン（１０ｍｍｏｌ）のエーテル溶液で処理した。混合物を一晩、室温で放置し、無水塩化カルシウムで処理して過剰のジアゾメタンを分解し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留油分をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。石油エーテル／酢酸エチルで溶出し、純粋な表題誘導体を得た。同様にして以下の誘導体を調製した。（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５−フェニル−６−オキソ− ４−アザスピロ−［２，４］−ヘプト−４−エン−７−オン、（Ｅ）−２−（３−クロロベンゾイル）−５−フェニル−６−オキソ−４−アザスピロー［２，４］−ヘプト−４−エン−７−オン、（Ｅ）−２−（３−フルオロベンゾイル）−５−フェニル−６−オキソ−４−アザスピロー［２，４］−ヘプト−４−エン−７−オン、および（Ｅ）−２−（３−ブロモベンゾイル）−５−フェニル−６− オキソ−４−アザスピロー［２，４］−ヘプト−４−エン−７−オン。実施例２３（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−ベンズアミドシクロプロパン−１−カルボキシレートの調製（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−フェニル−６−オキソ− ４−アザスピロ−［２，４］−ヘプト−４−エン−７−オン（１ｍｍｏｌ）の無水エタノール懸濁液に、ＤＭＡＰ（１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温下、３０分間、マグネチックスターラーで撹拌した。メタノールを真空下で除去し、粗生成物を、ジクロロメタンと５％クエン酸水溶液の１：１混合物で処理した。有機相を回収し、水相はジクロロメタンを加えて抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、表題化合物を得た。同様にして以下の誘導体を調製した。（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−ベンズアミドシクロプロパン−１−カルボキシレート、（Ｅ）−メチル２−（３−クロロベンゾイル）−１−ベンズアミドシクロプロパン−１−カルボキシレート、（Ｅ）−メチル２−（３−フルオロベンゾイル）−１−ベンズアミドシクロプロパン−１−カルボキシレート、および（Ｅ）−メチル２−（３−ブロモベンゾイル）−１−ベンズアミドシクロプロパン−１−カルボキシレート。実施例２４（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−（Ｎ−ベンゾイル− Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパン−１−カルボキシレートの調製ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−ベンズアミドシクロプロパン−１−カルボキシレート（１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン懸濁液に加え、得られた混合物を窒素雰囲気中、室温において２２時間、マグネチックスターラーで撹拌した。溶媒を蒸発した後、粗反応生成物をジクロロメタンに溶解し、５％クエン酸および食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発後に得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチルで溶出し、純粋な表題化合物を得た。同様にして以下の誘導体を調製した。（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−（Ｎ−ベンゾイル− Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパン−１−カルボキシレート、（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−（Ｎ−ベンゾイル −Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパン−１−カルボキシレート、（Ｅ）−メチル２−（３−クロロベンゾイル）−１−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｔ −ブトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパン−１−カルボキシレート、（Ｚ）−メチル２−（３−フルオロベンゾイル）−１−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパン−１−カルボキシレート、および（Ｅ）−メチル２−（３−ブロモベンゾイル）−１−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｔ −ブトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパン−１−カルボキシレート。実施例２５（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパン−１−カルボキシレートの調製室温下、マグネチックスターラーで撹拌しながら、（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロプロパン−１−カルボキシレートの無水メタノール懸濁液に、ヒドラジン一水和物（１０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌し続けた後、水浴を３０℃以下に保ちながらロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させた。残留物をさらにフラッシュクロマトグラフィーにかけ、（溶離剤：クロロフォルム／メタノール９：１）で溶出し、表題化合物を得た。同様にして以下の誘導体を調製した。（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパン−１−カルボキシレート、（Ｅ）−メチル２−（３−クロロベンゾイル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパン−１−カルボキシレート、（Ｅ）−メチル２−（３−フルオロベンゾイル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパン−１−カルボキシレート、および（Ｅ）−メチル２−（３−ブロモベンゾイル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパン−１−カルボキシレート。実施例２６（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン−１−カルボキシレートの調製（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパン−１−カルボキシレートの酢酸エチル溶液に、１２Ｎ塩酸を加え、得られた混合物を室温下、マグネチックスターラーで３０分間撹拌した。反応混合物をさらに飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合併した有機相を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、表題メチルエステルを得た。同様にして以下の誘導体を調製した。（Ｅ）−メチル２−（３−クロロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン− １−カルボキシレート、（Ｅ）−メチル２−（３−ブロモベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン− １−カルボキシレート、（Ｅ）−メチル２−（３−フルオロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン −１−カルボキシレート、および（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン−１−カルボキシレート。実施例２７（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン− １−カルボン酸の調製（Ｅ）−メチル２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン−１−カルボキシレートのジオキサン溶液に１Ｎ水酸化リチウム一水和物を加え、得られた混合物を室温で一晩、マグネチックスターラーで撹拌し続けた。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で中和した。Ｄｏｗｅｘ５０×２２００を用いたイオン交換クロマトグラフィーにかけ、１０％ピリジンで溶出し、表題化合物を得た。同様にして以下の誘導体を調製した。（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン −１−カルボン酸、（Ｅ）−２−（３−クロロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン−１−カルボン酸、（Ｅ）−２−（３−フルオロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン−１− カルボン酸、および（Ｅ）−２−（３−ブロモベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン−１−カルボン酸。実施例２８（Ｅ）−メチル，２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−シクロプロパン−１ −カルボキシレートの調製Ｅ−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステル（１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（２０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気中、２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。アルゴン雰囲気中、０℃において、マグネチックスターラーで撹拌しながら、得られた残留物のｏ−ジクロロベンゼン溶液（４ｍｌ）に塩化アルミニウム（２．７６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少しずつ加えた。１５分後、得られた反応混合物を６０℃で９０分間加熱し、氷３Ｎ塩酸に注ぎ入れた。水相を酢酸エチルで抽出した（４×５０ｍｌ）。有機相を合わせ、食塩水で洗い（１×５０ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。油状残留物はシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。石油エーテルおよび石油エーテル／酢酸エチル（９５：５）で溶出し、６０２ｍｇ（Ｅ）−メチル，２−（３，４− ジフルオロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボキシレートを回収した（収率３６％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６〜１．７（ｍ，２Ｈ，３−ＣＨ₂）；２．３〜２．４（ｍ，１Ｈ，１−ＣＨ）；３．０〜３．１（ｍ，１Ｈ，２−ＣＨ）；３．７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ₃）；７．２〜７．４（ｍ，１Ｈ，５’−ＣＨ）；７．８〜７．９（ｍ，２Ｈ，６’−ＣＨ２’−ＣＨ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１７．９，２４．５３；２５．６８；５２．１５；１１７．３５；１１７．７１；１２５．３１；１３４．０９；１４７．８４（ｄ）；１５１．１３（ｄ）；１５２．８３（ｄ）：１５６．２４（ｄ）；１７２．３２；１９４．３６同様にして以下の化合物を調製することができる。（Ｅ）−メチル，２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチレン−シクロプロパン−１−カルボキシレート。融点＝８１℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．１〜３．２（ｍ，１Ｈ，１−ＣＨ）；３．７〜３．８（ｍ，４Ｈ，２−ＣＨＣＯＯＣＨ₃）；５．５〜５．７（ｄ，２Ｈ，３ −エキソメチレン）；７．６（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．５Ｈｚ）；７．７（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．４ＨｚＪ_m＝２Ｈｚ）；８．１（ｄ，１Ｈ，２’−ＣＨ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２５．６５；２９．９６；５２．１８；１０５．２５；１２７．３６；１３０．２１；１３０．７０；１３３．３０；１３６．００；１３７．９６；１６９．５１；１９０．８２（Ｅ）−メチル，２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３，３−ジメチルーシクロプロパン−１−カルボキシレート。融点＝５９℃〜６℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２（ｓ，３Ｈ，３α−ＣＨ₃）；１．３（ｔ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃）；１．４（Ｓ，３Ｈ，３β−ＣＨ₃）；２．５（ｄ，１Ｈ，１−ＣＨ，Ｊ_trans＝５．７Ｈｚ）；３．０（ｄ，１Ｈ，２−ＣＨ，Ｊ_t _rans ＝５．７Ｈｚ）；４．０〜４．２（ｍ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃）；７．４（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．４Ｈｚ）；７．７（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．４ＨｚＪ_m＝２Ｈｚ）；７．９（ｄ，１Ｈ，２’−ＣＨ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１４．１６；１９．９３；２０．２０；３３．２９；３３．５９；３８．５０；６０．７８；１２７．０６；１３０．０１；１３０．６４；１３３．２７；１３７．４０；１３７．５８；１７０．２８；１９３．４７（Ｅ）−メチル，２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−シクロプロパン−１−カルボキシレート。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１〜１．２（ｄ，３Ｈ，３−ＣＨ₃）；２．０〜２．２（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ）；２．４〜２．６（ｍ，１Ｈ，２−ＣＨ）；３．０〜３．３（ｍ，１Ｈ，１−ＣＨ）；３．７（ｓ，３Ｈ，Ｃ００ＣＨ₃；７．５（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．４Ｈｚ）；７．８〜７．９（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．４ＨｚＪ_m＝２Ｈｚ）；８．０〜８．１（ｄ，１Ｈ，２’−ＣＨ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）（Ｅ）−メチル，２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロペンタン−１− カルボキシレート。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６〜２．２（ｍ，６Ｈ，シクロペンタン）；３．３〜３．４（ｍ，１Ｈ，１−ＣＨ）；３．６（ｓ，３Ｈ，Ｃ００ＣＨ₃）；３．９〜４．１（ｍ，１Ｈ，２−ＣＨ）；７．５〜（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．７Ｈｚ）；７．７（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．３ＨｚＪ_m＝Ｈｚ）；８．０（ｄ，１Ｈ，２’ＣＨ，Ｊ_m ＝２Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２５．７３；３０．４９；３１．３６；４６．１６；４９．４７；５１．８６；１２７．５６；１３０．５６；１３０．６５；１３３．２９；１３６．０５；１３７．６１；１７５．３７；１９８．８０（Ｅ）−メチル，２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロブタン−１−カルボキシレート。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．１〜２．３（ｍ，４Ｈ，シクロブタン）；３．４〜３．６（ｍ，１Ｈ，１−ＣＨ）；３．６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ₃）；４．０〜４．４（ｍ，１Ｈ，２−ＣＨ）；７．４（ｄ，１Ｈ，５’ＣＨ，Ｊ_o＝８．７Ｈｚ）；７．７（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．３ＨｚＪ_m＝２Ｈｚ）；８．０（ｄ，１Ｈ，２’−ＣＨ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）実施例２９（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸の調製マグネチックスターラーで撹拌しながら、メチル（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボキシレート（５２２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（７ｍｌ）に、水酸化カリウム水溶液（１８２．５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）（３ｍｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した後、水（３０ｍｌ）で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し（３ ×１０ｍｌ）、３Ｎ塩酸で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍｌ）。これら最終有機相を合わせ、食塩水で洗い（１×１０ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。４７１ｍｇの（Ｅ）−２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸を白色固体として回収した（収率９６％）。融点＝８１℃〜８２℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．６〜１．７（ｍ，２Ｈ，３−ＣＨ₂）；２．４〜２．５（ｍ，１Ｈ，１−ＣＨ）；３．１〜３．３（ｍ，１Ｈ，２−ＣＨ）；７．２〜７．４（ｍ，１Ｈ，５’−ＣＨ）；７．７（ｍ，２Ｈ，６ ’−ＣＨ）；９．７（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：１８．２７；２４．３８；２６．１５；３８．９７；１１７．４５；１１７．８０；１２５．３９；１３３．９１；１４７．８８（ｄ）；１５１．２４（ｄ）；１５２．８６（ｄ）；１５６．３６（ｄ）；１７７．９６；１９４．０７同様にして以下の化合物を調製することができる。（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチレン−シクロプロパン −１−カルボン酸。融点＝１８４℃分解。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：３．１〜３．２（ｍ，１Ｈ，１−ＣＨ）；３．７〜３．８（ｍ，４Ｈ，２−ＣＨ）；５．５〜５．８（ｍ，２Ｈ，３ −エキソメチレン、ＣＯＯＨ）；７．６（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．５Ｈｚ）；７．８（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．４ＨｚＪｍ＝２Ｈｚ）；８．１（ｄ，１Ｈ，２’−ＣＨ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：２５．９４；３０．２９；１０５．５７；１２７．４７；１３０．４２；１３０．８９；１３３．５５；１３６．０６；１３８．３３；１７２．７４；１９１．２９（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３，３−ジメチル−シクロプロパン−１−カルボン酸。融点＝１４８℃〜１５℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．１（ｓ，３Ｈ，３α−ＣＨ₃）；１．５（ｓ，３Ｈ，３β−ＣＨ₃）；２．６（ｄ，１Ｈ，１−ＣＨ，Ｊ_trans＝５．７Ｈｚ）；３．２（ｄ，１Ｈ，２−ＣＨ，Ｊ_trans＝５．７Ｈｚ）；４．６（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；８．０（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．４Ｈｚ）；８．２（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．４Ｊ_m＝２Ｈｚ）；８．５（ｄ，１Ｈ，２’−ＣＨ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：１９．９４；２０．２１；２７．８９；２８．３０；３３．４４；３８．７２；１２７．０９；１３０．０１；１３０．６９；１３３．２８；１３７．３７；１３７．６４；１７２．９５；１９３．７８（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−シクロプロパン− １−カルボン酸。融点＝１２９℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（アセトンＤ₆）δ：１．０〜１．１（ｄｄ，３Ｈ，３−ＣＨ₃）；２．０〜２．２（ｍ，１Ｈ，３−ＣＨ）；２．２〜２．３（ｍ，１Ｈ，２−ＣＨ）；３．１〜３．２（ｍ，１Ｈ，１−ＣＨ）；７．５（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．４Ｈｚ）；７．９〜８．０（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．４ＨｚＪ_m＝２Ｈｚ）；８．０〜８．１（ｄ，１Ｈ，２’−ＣＨ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）；９．０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（アセトン−Ｄ₆）δ：１１．０３；２７．２３；２８．８１；３３．３０；１２８．７１；１３０．８３；１３１．８２；１３３．４５；１３７．６６；１３８．７１；１７３．１７；１９３．８５（Ｅ）２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロブタン−１−カルボン酸。融点＝１２９℃〜１３１℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：２．１〜２．４（ｍ，４Ｈ，シクロブタン）；３．５〜３．７（ｍ，１Ｈ，１−ＣＨ）；４．１〜４．３（ｍ，１Ｈ，２−ＣＨ）；４．９（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．５（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．４Ｈｚ）；７．７（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．４ＨｚＪ_m＝２Ｈｚ）；８．０（ｄ，１Ｈ，２’−ＣＨ，Ｊ_m＝２Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：２２．１９；２３．２３；３８．９７；４４．３０；１２７．９２；１３０．８４；１３１．２１；１３５．０６；１３８．２３；１７７．０１；１９４．６３（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロペンタン−１−カルボン酸。融点＝８６℃分解。¹ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−Ｄ₆）δ：１．６〜２．２（ｍ，６Ｈ，シクロペンタン）；３．３〜３．４（ｍ，１Ｈ，１−ＣＨ）；４．０〜４．１（ｍ，１Ｈ，２− ＣＨ）；７．７（ｄ，１Ｈ，５’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．７Ｈｚ）；７．９（ｄｄ，１Ｈ，６’−ＣＨ，Ｊ_o＝８．３ＨｚＪ_m＝２Ｈｚ）；８．１（ｄ，１Ｈ，２’ −ＣＨＪ_m＝２Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（アセトン−Ｄ₆）δ：２５．７３；３０．４９；３１．３６；４６．１６；４９．４７；１２７．５６；１３０．５６；１３０．６５；１３３．２９；１３６．０５；１３７．６１；１７７．０７；１９８．８０実施例３０（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボキシレートの調製（Ｅ）−メチル−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸３．５ｇ（１２．８２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）に溶解してから３０％ＮＨ₄ＯＨ（１４０ｍｌ）で処理し、３日間室温に放置した。蒸発後の残留物をｉ−プロピルエーテルから晶出させ、（Ｅ）−２−（３，４− ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド１．６ｇ（５１％）を得た。融点＝１８８℃〜１９１℃。同様にして以下の化合物を調製することができる。（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−Ｎ−メチルカルボキサミド、融点＝１２７℃〜１２９℃、（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−ヒドロキサム酸、融点＝６１℃〜６２℃、（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−Ｎ−ベンジルカルボキサミド、融点＝１５１℃〜１５３℃、（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−Ｎ−フェニルカルボキサミド、融点＝１５６℃〜１５７℃、（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−Ｎ−フェニルスルフォニルカルボキサミド、融点＝１７２℃〜１７３℃。実施例３１それぞれ重量０．２３ｇで活性成分５０ｍｇを含有するカプセルを以下のようにして調製することができる。５００カプセル当たりの組成：（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸２５ｇラクトース８０ｇコーンスターチ５ｇステアリン酸マグネシウム５ｇこの処方を、それぞれ重量０．２３ｇの、硬質ゼラチンカプセル２個に封入することができる。実施例３２５０ｍｇ／ｍｌの筋肉内注射医薬品用注射剤は、（Ｅ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロピル−１−カルボン酸５０ｇを滅菌プロピレングリコール（１０００ｍｌ）に溶解し、１ｍｌ〜５ｍｌアンプルに充填して製造することができる。第１図の凡例ＩＤＯ＝インドールアミンオキシゲナーゼＫＹＮ＝キヌレニンＫＹＮ−ＯＨ＝キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼＫＹＮＡ＝キヌレニン酸３−ＯＨＡＡ＝３−ヒドロキシアントラニル酸ＫＹＮａｓｅ＝キヌレニナーゼＱＵＩＮ＝キノリン酸３−ＨＡＯ＝３−ヒドロキシアントラニル酸デオキシゲナーゼＫＡＴ＝キヌレニンアミノトランスフェラーゼ３−ＯＨＫＹＮ＝３−ヒドロキシ−キヌレニン

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 43/00 １０１ 43/00 １０１Ｃ０７Ｃ 51/09 Ｃ０７Ｃ 51/09 67/14 67/14 69/743 69/743 227/18 227/18 229/48 229/48 235/82 235/82 237/24 237/24 259/08 259/08 271/24 271/24 271/64 271/64 311/51 311/51 // Ｃ０７Ｄ 263/42 Ｃ０７Ｄ 263/42 263/52 263/52 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ペバレツロ，パオロイタリー国、イ―27100・パビア、ピアツツア・サン・ピエトロ・イン・シエル・ドーロ、７／１ (72)発明者ペリツキアリ，ロベルトイタリー国、イ―06123・ペルージア、ビア・ウリツセ・ロツキ、60 (72)発明者スペシアーレ，カルメライタリー国、イ―20014・ネルビアノ、ビア・パパ・ジヨバンニ・ベンタトレシーモ、21

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）［Ｅは、任意に炭素原子が＝ＣＨ₂、１個もしくは２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル基または１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキレン鎖であり、ＲおよびＲ₁は、それぞれ同一または異なっており、水素、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、ＳＯＲ₄またはＳＯ₂Ｒ₄であり（Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₆アルキルまたは−Ｎ（Ｒ₅Ｒ₆）であり、Ｒ₅およびＲ₆は、それぞれ水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ホルミルもしくはＣ₂−Ｃ₆アルカノイルである。）、Ｒ₂は水素または−Ｎ（Ｒ₇Ｒ₈）であり（Ｒ₇およびＲ₈は、それぞれ独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、フェニル、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ベンジルオキシであり、あるいはＲ₇およびＲ₈の一方が水素で他方がＣＯＲ₉であり、Ｒ₉は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フェニルであり、あるいはＲ₉は−Ｎ（Ｒ₁₀Ｒ₁₁）基であり、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、それぞれ独立に水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである。）、Ｒ₃は水酸基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシまたは−Ｎ（Ｒ₁₂Ｒ₁₃）基である（Ｒ₁₂およびＲ₁₃は前記で定義したＲ₇およびＲ₈と同じであり、あるいはＲ₁₂およびＲ₁₃の一方が水素で他方がＳＯ₂Ｒ₉であり、Ｒ₉は前記で定義した通りである。）。］の２−（置換ベンゾイル）−シクロアルキル−１−カルボン酸化合物もしくは薬剤として許容されるその塩。２．式（Ｉ）において、Ｅが、任意に＝ＣＨ₂、１個もしくは２個のハロゲン原子または１個もしくは２個のＣ₁−Ｃ₄アルカリ基で置換されている−ＣＨ₂−または−（ＣＨ₂)₂−基であり、ＲおよびＲ₁が、同一または異なっており、水素、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルチオ、ＳＯＲ₄、ＳＯ₂Ｒ₄であり（Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたは−Ｎ（Ｒ₅Ｒ₆）であり、Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはホルミルである。）、Ｒ₂が、水素または−Ｎ（Ｒ₇Ｒ₈）であり（Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、フェニル、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはベンジルオキシであり、あるいはＲ₇およびＲ₈の一方が水素で他方がＣＯＲ₉であり、Ｒ₉は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、フェニルであり、あるいはＲ₉は−Ｎ（Ｒ₁₀Ｒ₁₁）基であり、Ｒ₁₀およびＲ₁₁はそれぞれ独立に、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。）、Ｒ₃が、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシルアミノまたは−Ｎ（Ｒ₁₂Ｒ₁₃）基である（Ｒ₁₂およびＲ₁₃の一方が水素で他方が水素、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル、ベンジル、フェニルまたはＳＯ₂Ｒ₉基であり、Ｒ₉はフェニルである。）請求の範囲第１項に記載の化合物および薬剤として許容されるその塩類。３．式（Ｉ）において、Ｅが、任意に＝ＣＨ₂、１個もしくは２個のハロゲン原子または１個もしくは２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されているメチレンであり、ＲおよびＲ₁が、同一または異なっており、水素またはハロゲンであり、Ｒ₂が水素であり、Ｒ₃が水酸基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキルアミノまたは−Ｎ（Ｒ₁₂Ｒ₁₃）である（Ｒ₁₂およびＲ₁₃の一方が水素で、他方が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、フェニルまたはＳＯ₂Ｒ₉基であり、Ｒ₉はフェニルである。）請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。４．式（Ｉ）において、Ｅが、任意に＝ＣＨ₂、１個もしくは２個のハロゲン原子あるいは１個もしくは２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されているメチレンであり、ＲおよびＲ₁がいずれもハロゲンであり、Ｒ₂が水素であり、Ｒ₃が水酸基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシルアミノまたは−Ｎ（Ｒ₁₂Ｒ₁₃ ）基である（Ｒ₁₂Ｒ₁₃の一方が水素で、他方が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、フェニルまたはＳＯ₂Ｒ₉基であり、Ｒ₉はフェニルである。）請求の範囲第１項から第３項のいずれか一項に記載の化合物および薬剤として許容されるその塩。５．２−（３−クロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸；２−（３−フルオロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸；２−（３−ブロモベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸；２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−アミノ−シクロプロパン−１−カルボン酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチレン−シクロプロパン−１−カルボン酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−シクロプロパン−１−カルボン酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３，３−ジメチル−シクロプロパン−１−カルボン酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３，３−ジフルオロ−シクロプロパン− １−カルボン酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−シクロプロパン−１−カルボン酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロペンタン−１−カルボン酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボキシアミド；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−Ｎ−メチル−カルボキシアミド；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−Ｎ−ベンジル−カルボキシアミド；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−Ｎ−フェニル−カルボキシアミド；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−ヒドロキサム酸；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−Ｎ−フェニルスルフォニル−カルボキシアミド；２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロブタン−１−カルボン酸；および場合によっては、単一のＥ−またはＺ−異性体および／または単一の光学異性体または異性体の混合物としての、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルエステルおよび薬剤として許容されるその塩から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。６．Ｃ₁−Ｃ₄アルキルエステルの形の、請求の範囲第５項に記載の化合物。７．ヒトまたは動物を治療する方法に使用するための、請求の範囲第１項に記載の化合物。８．キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として使用するための、請求の範囲第７項に記載の化合物。９．神経病理過程の予防および／または治療に使用するための、請求の範囲第７項に記載の化合物。１０．神経病理過程が、ハンティング舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病、オリーブ橋小脳萎縮症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）により引き起こされる痴呆症候群を含む非アルツハイマー痴呆、多発性脳梗塞性痴呆、脳筋萎縮性側索硬化症、脳虚血、脳低酸素症、脊髄障害、頭部障害およびてんかんから選択される神経変性疾患である、請求の範囲第９項に記載の化合物。１１．キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として使用するための薬剤の製造における、請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。１２．請求の範囲第１項に記載の化合物を治療有効量投与することを含む、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤の必要なほ乳類を治療する方法。１３．請求の範囲第１項に記載の化合物と、薬剤として許容される担体および／または希釈剤を含む薬剤組成物。１４．請求の範囲第１項に記載の化合物を調製する方法であって、ａ）式（１１）（ＲおよびＲ₁は請求の範囲第１項で定義された通りである。）の化合物と、式（ＩＩＩ）（Ｒ₂は請求の範囲第１項で定義された通りで、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₆アルコキシである。）の化合物を反応させて、Ｒ₃がＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり、Ｅが非置換のＣ₁ −アルキレン（−ＣＨ₂−）鎖である式（Ｉ）の化合物を得ること；ｂ）式（ＩＶ）（Ｅは請求の範囲第１項で定義された通りであり、Ｒ₁₂はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｘはハロゲンである。）の化合物を、式（Ｖ）（ＲおよびＲ₁は請求の範囲第１項で定義された通りである。）の化合物と反応させて、Ｒ₃がＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり、Ｒ₂が水素である式（Ｉ）の化合物を得ること；ｃ）式（ＶＩ）（ＲおよびＲ₁は請求の範囲第１項で定義された通りであり、ＢＯＣはｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルを表す。）の化合物の脱アシルによって、Ｒ₂が−ＮＨＣＯＲ₉であり、Ｒ₉がｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ₃がメトキシ、Ｅが非置換のＣ₁−アルキレン鎖である式（Ｉ）の化合物を得ること；および望むならば式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること、および／または、望むならば、式（Ｉ）の化合物をエステル化して、そのＣ₁−Ｃ₆ アルキルエステルを形成すること、および／または、望むならば、式（Ｉ）の化合物をその塩に変換すること、および／または、望むならば、式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換すること、および／または、式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単一の異性体に分離すること、を含む方法。