JP2001513813A - 副作用の少ない選択的ｍｍｐインヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＭＭＰに対して１０^-4Ｍ以下のＩＣ₅₀を呈し、非-ＭＭＰメタロプロテナーゼ関連作用に対しては実質的な活性を示さないマトリックスメタロプロテナーゼ(ＭＭＰ)インヒビターは、特に関節痛に関して副作用が少ない。

Description

【発明の詳細な説明】 副作用の少ない選択的ＭＭＰインヒビター発明の分野 この発明は、副作用の少ない選択的ＭＭＰインヒビターに関する。発明の背景 マトリックスメタロプロテナーゼ(ＭＭＰｓ)を抑制し、および任意にＴＮＦα の放出をも抑制する能力を有する化合物が、ＷＯ-Ａ-９５１３２８９、ＷＯ-Ａ- ９６１１２０９、ＷＯ-Ａ-９６３５７１１、ＷＯ-Ａ-９６３５７１２、ＷＯ-Ａ- ９６３５７１４、ＷＯ-Ａ-９６３５６８７、ＷＯ-Ａ-９７１２９０２、ＷＯ-Ａ- ９７１９０７５、ＷＯ-Ａ-９７３８００７、ＷＯ-Ａ-９８０５６３５およびＷＯ -Ａ-９８０６６９６に記述されている。これらすべての明細書はこの中に引用に より組み込まれている。例としてＷＯ-Ａ-９６１１２０９(実施例５２および７ ２)およびＷＯ-Ａ-９７１２９０２(実施例６)は、(Ｓ)-Ｎ-[２-メルカプト-５- フサリミド]ペンタノイル-Ｌ-ロイシル-(Ｓ)-タート-ロイシンＮ-メチルアミド 、２Ｓ-[４-(２,５-ジオキソピロリジン-１-イル)-２-メルカプトブチリルアミ ノ]-４-メチルペンタン酸(２,２-ジメチル-１Ｓ-メチルカルバモイルプロピル) アミド、および２-[２-メルカプト-４-(３,４,４-トリメチル-２,５-ジオキソイ ミダゾリジン-１-イル)ブチリルアミノ]-４-メチルペンタン酸(２,２-ジメチル- １-メチルカルバモイルプロピル)アミドをラセミ体として開示する。この一般型 の他の化合物も知られている。 ＭＭＰは、細胞外マトリックスのタンパク質分子を変性させる、構造的に関連 したエンドペプチダーゼのグループである。多くの重要な特徴がＭＭＰ族の構成 分子に共通しており、触媒活性部位における亜鉛原子の存在、中性のｐＨでの触 媒活性、非活性前駆酵素としての初期物質の存在、Ｎ-末端部位の除去を含む活 性化、カルシウムによる構造安定化、およびメタロプロテイナーゼ組織インヒビ ター(ＴＩＭｓ)と呼ばれる特異的たんぱく質インヒビター族による触媒活性型の 抑制を含む。ＭＭＰ族は一般にはＭＭＰ-１、ＭＭＰ-２、ＭＭＰ-３、ＭＭＰ-７ 、ＭＭＰ-８、ＭＭＰ-9、ＭＭＰ-１０、ＭＭＰ-１１、ＭＭＰ-１２、ＭＭＰ-１ ３、 ＭＭＰ-１４、ＭＭＰ-１５、ＭＭＰ-１６、ＭＭＰ-１７、ＭＭＰ-１８、ＭＭＰ- １９、およびＭＭＰ-２０を含む２０のメンバーから成る(“古典的ＭＭＰ族”) 。 ＭＭＰ族はレプロリシンやセラリシン、およびアスタシン族を含む亜鉛-含有 プロテイナーゼのより大きなグループの亜族である。レプロリシン族のメンバ一 であり、ＴＮＦαの放出において関与するメタロプロテイナーゼを含み、上記の 特許公開／出願中に記述されているような化合物によりおそらく抑制される、ア ダマリシンが特に興味深い。 ＭＭＰ族を抑制ずる化合物は、メタロプロテイナーゼにより媒介される多くの 他の作用を抑制し、また、ＴＮＦα、ＣＦＳ-１、ＴＧＦα、Ｌ-セレクチン、Ｃ Ｄ３０およびＦａｓリガンドの放出、およびＩＬ-６、ＴＮＦ-ＲＩおよびＴＮＦ -ＲＩＩ受容体の脱落を含む、多くの他の作用を抑制する能力を有することが明 らかにされている。フーパーら(１９９７)、バイオケミストリー.Ｊ.,３２１： ２６５-２７９参照。 ＭＭＰインヒビターは関節炎患者、特に、ＭＭＰが関与すると知られる軟骨の 退化が生じた関節炎疾患患者への使用が提唱されてきた。加えて、様々な癌の治 療におけるこれらの化合物の使用が支持を得てきた。一定の疾患治療との併用に おけるＭＭＰの抑制は、治療的利点を提供する可能性がある。しかし、他の非Ｍ ＭＰメタロプロテイナーゼの抑制は治療的利点を全く提供せず、実際、有害です らある。例えば、ＴＮＦαの放出を抑制をもするＭＭＰインヒビターは、肝障害 を悪化させうるこどが示唆されている；ソロルザノら(Ｓｏｌｏｒｚａｎｏ ｅ ｔ ａｌ)(１９９７)、Ｊ.イミュノロジー.,１５８：４１４-４１９を参照。 同様に、ＭＭＰインヒビターの使用からの初期の臨床的証拠は、その使用が多 くの患者において、関節痛を伴うことを示唆する。ヴォトウィツ−プラガ（Ｗｏ ｊｔｏｗｉｃｚ-Ｐｒａｇａ）ら、ロンバルディ癌センター、ジョージタウン大 学病院、ワシントン ＤＣ アンド ＢＢＬ アナポリス ＭＤ、アメリカ ソ ーシャル 臨床腫瘍学(１９９６年５月)“転移性肺癌患者に経口投与された新規 なマトリックスメタロプロテナーゼインヒビター(ＭＭＰＩ)、マリマスタット( ＢＢ-２５１６)の薬物動力学（ＰＫ）;”を参照。この問題により、治療期間の ５０％までの治療「休止」または非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ類)の投与 が必要になる。発明の概要 この発明は、特に有効な性質を有する化合物とは、古典的なＭＭＰに対して活 性を有するが、非ＭＭＰメタロプロテナーゼ(ＭＰ)-関連作用に対しては活性を 欠くか、ほとんど活性を持たない型のものであるという確かな認識に基づいてい る。活性のこの特別な面は治療的利点を与え得、特に少ない選択性の化合物で生 じる、関節痛や腱炎に関して有利である。治療「休暇」を回避し得、例えば継続 的治療が可能になる。ＮＳＡＩＤ類の使用も又、回避し得る。 この選択性はＭＭＰおよびＭＰ作用の規定されたモデルにおける活性の特徴的 な範囲に関して定義し得る。特にこの発明が関係する化合物は指標ｘおよびｙ値 を持つ: ｘ＝以下の実施例Ａに記述されているように測定されたＭＭＰ抑制のＩＣ₅₀、 および ｙ＝以下の実施例Ｂ-Ｆに記述されているＭＰ-関連作用の抑制のＩＣ₅₀; ｘ は１０^-4Ｍ以下であり、好ましくは１０^-6Ｍ以下であり、より好ましくは１０^-6 から１０^-9または１０^-10である;および、 ｙは１０^-7Ｍより大きく、好ましくは１０^-6Ｍより大きく、より好ましくは１ ０^-6Ｍから１０^-4Ｍである。 ｙに関する重要な特徴は、実施例Ｂ-Ｆにより定義される５つのＭＰ関連作用 のうち少なくとも４つに関して、ｙは２×１０^-5以上であるということである; これは、指標ｘを持つほとんどの従来技術化合物と異なる。発明の記述 例えば抗癌剤のように、ある分野で大変効果的であるＭＭＰインヒビターが、 好ましくない副作用を持ち得ることが明らかになった。特に上述の選択性を得る ことによりこの発明の化合物は、ＭＭＰインヒビターで治療された患者の有意な 割合(約３０％)、により経験される関節痛の既知の問題を克服し得る。選択性は 、例えば実施例Ａ-Ｆに記述されているような、適切な分析の使用により決定さ れ得る。 所望の側面を示ず化合物の特定の例は、実施例１および２および化合物３(以 下参照)の例である。これらの３化合物をマーモセット腱炎試験において検査し た。この試験のこの方法は、ヴィトウィツープラガら、既出、により定義されて いる。試験は３ヶ月間、３０および１００ｍｇ／ｋｇの経口投与にて行われた。 反復血漿採取により、ＩＣ₅₀より高い酵素レベルがで投与後９時間まで維持され ることが示された。継続的な臨床観察から副作用のないことが示された。組織学 的観察により、関節および鍵への副作用が無いことが示された。これは、全ＭＭ Ｐインヒビターに関して必ずしも見られるわけではない。フーパーら、既出、を 参照。それはこのような化合物が継続的投与にとって好適であることを示す。 発明の化合物は、例えば上記の特許明細書に記述されているように、その化合 物またはその類似体について既に知られている組成物、および／または量で、投 与してもよい。(いずれかの環境下で)関節痛を既に経験している患者および、例 えば傷ついた関節を有する人など、関節痛にかかりやすい患者に投与してもよい 。どの患者がこの合併症の危険があるかを当業者は判断することができる。 この化合物は、癌、炎症またはＭＭＰの活性と関係したいずれかの疾患の治療 または予防に用いでも良い。上記の特許公報／出願に多くの例があげられている 。 継続投与は規則正しく間断なく行えばよい。これは、少なくとも１、２、３、 ６またはそれ以上の月の期間を含み得る。実施例Ａ ＭＭＰ抑制活性-蛍光計検査 コラーゲナーゼ-１(ＭＭＰ-１)、コラーゲナーゼ-２(ＭＭＰ-８)、コラーゲナ ーゼ-３(ＭＭＰ-１３)、ゼラチナーゼ-Ａ(ＭＭＰ-２)、ゼラチナーゼ-Ｂ(ＭＭＰ -９)およびストロメリシン-１(ＭＭＰ-３)のインヒビターの効能を、以下の方法 を用いて決定する： インヒビターを０.０２％のβ-メルカプトエタノールを含むジメチルスルホキ シドに溶解し、ひと続きの希釈溶液を調製する。活性化された酵素を、５０ｍＭ トリス.ｐＨ７.４、５ｍＭ ＣａＣｌ₂、０.００２％ＮａＮ₃およびＢｒｉｊ３ ５を含む分析バッファー中、インヒビターの存在および不在下でインキュベート する。標本を３７℃で１５分間前インキュベートし、次いで蛍光計基質(Ｍｃａ- Ｐｒｏ-Ｌｅｕ-Ｇｌｙ-Ｌｅｕ-Ｄｐａ-Ａｌａ-Ａｒｇ-ＮＨ₂)を１０μＭの終濃 度となるよう加える。分析物を２０-３０分間、３７℃でインキュベートし、フ ルオロスキャンＩＩの中、λｅｘ(３４０ｎｍ)およびλｅｍ(４０５ｎｍ)で測定 する。 酵素活性を、インヒビターが全くない対照標準中における活性と比較する。酵 素の５０％抑制をもたらしたインヒビター濃度(ＩＣ₅₀)として結果が報告される 。実施例Ｂ ＴＮＦａ産生の抑制 ＴＮＦαの産生の抑制能力を、以下の方法を用いて決定する。 検査されるインヒビターの１００μＭ溶液、またはその希釈溶液を末梢血単核 細胞(ＰＢＭＣ)と共に５％ＣＯ₂雰囲気中、３７℃でインキュベートする。ＰＢ ＭＣをＦｉｃｏｌｌを用いた標準的方法によりバッファ一層から単離する。ＰＢ ＭＣを２％の胎児牛血清含有ＲＰＭ１ １６４０培地に２×１０⁶／ｍｌの細胞 密度で希釈し、ＬＰＳで刺激する。１８時間後、市販のＥＬＩＳＡキットを用い て上清中のＴＮＦαのレベルを分析する。 １００μＭのインヒビターまたはその希釈溶液の存在下での活性を、インヒビ ターが全くない対照標準中における活性と比較する。ＴＮＦα生産の５０％抑制 をもたらしたインヒビター濃度として結果が報告される。実施例Ｃ Ｌ-セレクチン脱落の抑制 末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)によるＬ-セレクチン脱落の分析を以下のように行 う: ＰＢＭＣをＦｉｃｏｌｌを用いて標準の方法により淡黄褐色の層から単離する 。検査されるインヒビターの１００μＭ溶液又はその希釈溶液をＰＭＡで刺激さ れた４×1０⁶／ｍｌＰＢＭＣと共に５％ＣＯ₂の雰囲気中３７℃で２０分間イン キュベートする。細胞を遠心分離機にかけて落とし、市販のＥＬＩＳＡキットを 用いてｓＬ-セレクチンに関して上清を検査する。 １００μＭのインヒビターまたはその希釈液の存在下での活性をインヒビター が全くない対照標準中における活性と比較する。Ｌ-セレクチンの脱落の５０％ 抑制をもたらすインヒビター濃度として結果が報告される。実施例Ｄ ｓＩＬ-１ＲＩＩ脱落の抑制 ＰＢＭＣによるｓＩＬ-１ＲＩＩ脱落の分析を以下のように行う: ＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌを用いて標準の方法により淡黄褐色の層から単離す る。検査されるインヒビターの１００μＭ溶液又はその希釈溶液をＩＬ-１３で 刺激された２×１０⁶／ｍｌＰＢＭＣと共に５％ＣＯ₂の雰囲気中３７℃で１８時 間インキュベートする。細胞を遠心分離機にかけて落とし、市販のＥＬＩＳＡキ ットを用いてｓＩＬ-１ＲＩＩに関して上清を検査する。 １００μＭのインヒビターまたはその希釈液の存在下での活性を、インヒビタ ーが全くない対照標準中における活性と比較する。ｓＩＬ-１ＲＩＩの脱落の５ ０％抑制をもたらしたインヒビター濃度として結果が報告される。実施例Ｅ ＩＬ-６Ｒ脱落の抑制 ＨＬ-６０細胞によるｓＩＬ-６Ｒ脱落の分析を以下のように行う: ＰＢＭＣをＦｉｃｏｌｌを用いて標準の方法により淡黄褐色の層から単離する 。検査されるインヒビターの１００μＭ溶液又はその希釈溶液をＰＭＡで刺激さ れた２×１０⁶／ｍｌＨＬ-６０細胞と共に５％ＣＯ₂の雰囲気中３７℃で２４時 間インキュベートする。細胞を遠心分離機にかけて落とし、市販のＥＬＩＳＡキ ットを用いてｓＩｌ-６Ｒに関して上清を検査する。 １００μＭのインヒビターまたはその希釈液の存在下での活性をインヒビター が全くない対照標準中における活性と比較する。ＩＬ-６Ｒの脱落の５０％抑制 をもたらしたインヒビター濃度として結果が報告される。実施例Ｆ ＴＮＦ ＲＩＩ脱落の抑制 ＴＮＦ ＲＩＩの脱落の抑制能力を以下の方法を用いて決定する: 検査されるインヒビターの１００μＭ溶液またはその希釈溶液を、ＲＰＭ１ １６４０培地と２０μＭのβ-メルカプトエタノールに１×１０⁶／ｍｌの細胞濃 度で希釈し、ＬＰＳ(リポポリサッカライド)にて刺激されたＴＨＰ-１細胞(ヒト 単核白血球)とともに５％ＣＯ₂の雰囲気中３７℃でインキュベートする。１８時 間後、市販のＥＬＩＳＡキットを用いてｓＴＮＦＲＩＩのレベルに関して上清を 分析する。 ０.１ｍＭインヒビターまたはその希釈溶液の存在下での活性を、インヒビタ ーが全くない対照標準中における活性と比較する。ＴＮＦ ＲＩＩの脱落の５０ ％抑制をもたらしたインヒビター濃度として結果が報告される。 以下の中間体は実施例１の化合物の合成における段階を例示する。中間体１ (Ｓ)-(２,２-ジメチル-５-オキソ[１,３]ジオキソラン-４-イル)酢酸 (Ｌ)-リンゴ酸(２００ｇ)をアセトン(８００ｍＬ)と２,２-ジメトキシプロパ ン(３４２ｍＬ)の混合液に窒素下で攪拌しながら添加した。モンモリロナイトＫ -１０粘土(５ｇ)を溶液に加え、１７時間攪拌し、次いで溶液をろ過し、およそ ４５０ｍＬまで体積を減じた。溶液を５℃にまで冷却し、生じた標題化合物の結 晶をろ過除去した(１０８ｇ、４２％)。 ＭＰ１０８-１０９.５℃中間体２ (Ｓ)-５-(２-ヒドロキシエチル)-２，２-ジメチル[１,３]ジオキソラ ン-４-オン 中間体１(５０ｇ)をテトラヒドロフラン(４００ｍＬ)に溶解し、２℃まで冷却 した。この溶液にボラン-メチル亜硫酸複合体(４５.５ｍＬ)を注意深く加え、混 合物を６３時間攪拌した。混合物を透明のオイルにエバポレートし、エチルアセ テート(６００ｍＬ)中に溶解し、飽和ナトリウム重炭酸塩水溶液(１００ｍＬ)お よび水(１００ｍＬ)で洗い、マグネシウム硫酸塩にて乾燥させた。ろ過および真 空中でのエバポレーションにより、標題化合物を透明なオイル(３６ｇ、７９％) として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.４１(エチルアセテート:ヘキサン、１:１)中間体３ (Ｓ)-５-(２-メシロキシエチル)-２,２-ジメチル[１、３]ジオキソラ ン-４-オン 中間体２(２４ｇ)をジクロロメタン(４８０ｍＬ)に溶解し、２℃に冷却した。 この溶液にメシルクロライド(１４.５ｍＬ)を加え、トリエチルアミン(２５ｍＬ )を少しずつ添加した。次いで溶液を室温まで温め、４０分間攪拌し、水(２×１ ２０ｍＬ)、塩水(６０ｍＬ)で洗浄し、マグネシウム硫酸塩にて乾燥させた。ろ 過と真空中でのエバポレーションにより標題化合物を透明なオイル(３７.４ｇ、 １００％)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.４８(エチルアセテート:ヘキサン、１:１)中間体４ (Ｓ)-１-[２-(２,２-ジメチル-５-オキソ-[１,３]ジオキソラン-４- イル-エチル]-ピロリジン-２,５-ジオン 中間体３(５ｇ)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中に溶解し、カリウ ムサクシニミド(３.７ｇ)およびヨウ化ナトリウム(０.６ｇ)を加えた。混合物を 次いで１５時間７０℃に加熱し、その後溶媒を真空中で除去した。残存物をエチ ルアセテート(１００ｍＬ)に溶解し、シリカ栓を通してろ過した。シリカ栓を更 なるエチルアセテート(３００ｍＬ)で洗浄し、合わせた有機溶液をオイルにエバ ポレートし、その上でジエチルエーテル(５ｍＬ)による粉砕、２℃までの冷却よ り結晶を得、ろ過して標題化合物(２.４ｇ、４７％)を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０.８８(エチルアセテート：メタノール，８：２，酢酸１滴)中間体５ (Ｓ)-４-(２,５-ジオキソピロリジン-１-イル)-２-ヒドロキシブタン 酸 中間体４(２.３ｇ)をメタノール(２３ｍＬ)および水(４.６ｍＬ)中のＤｏｗｅ ｘ５０ＷＸ４-４００樹脂へ懸濁し、次いで１９時間攪拌した。樹脂をろ過によ り除去し、溶媒を真空中で除去し、オイルを得た。オイルにいくらかの生成物の 結晶の種を加え、−２５℃に冷却し、結晶化が完了した後固体をジエチルエーテ ル(１０ｍＬ)およびエチルアセテート(１ｍＬ)にてフィルターベッド上で洗浄し 、標題化合物(１.５ｇ、７８％)を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.２０(エチルアセテート：メタノール、８：２、酢酸１滴)中間体６ (Ｒ)-２-ブロモ-４-(２,５-ジオキソピロリジン-１-イル)ブタン酸 中間体５(１８.４ｇ)を３０％臭化水素酸／酢酸(１１１ｍＬ)中に窒素下で溶解 し、混合物を室温にて３５分間攪拌した。この後反応物を水(３００ｍＬ)中に注 ぎ、エチルアセテート(４×４００ｍＬ)にて抽出した。合わせた抽出物を塩水( １００ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、オイルまでエバポレー トした。これを次いで２％酢酸含有ジクロロメタンおよびエチルアセテート(3： 1)の溶離剤にてシリカ(４５０ｇ)上で精製した。適当な断片を合わせ、真空中で エバポレートし、ヘプタン中に溶解されたオイルを得た。真空中での再エバポレ ーションにより標題化合物を白色粉末(１０.９ｇ、４５％)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.１６(９９％エチルアセテート、１％酢酸)中間体７ (Ｓ)-２-アセチルスルファニル-４-(2,５-ジオキソピロリジン-１- イル)ブタン酸 中間体６(１０.５ｇ)をメタノール(５３ｍＬ)中に溶解し、窒素下で０℃に冷 却した。この溶液にカリウムチオアセテート(４.９ｇ)を加え、混合物を室温に まで攪拌しながら温め、次いで９０分間攪拌した。次いで溶媒を真空中で除去し 、残存物をジクロロメタン(２００ｍＬ)および水(３０ｍＬ)中に希釈した。水層 をジクロロメタン(３×２００ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水(５０ｍＬ) で洗い、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。ろ過およびエバポレーションにより ジエチルエーテル(１０ｍＬ)と混合したオイルを得た。２℃に冷却後、標題化合 物の結晶をろ過により単離した(８.２ｇ、８０％)。 ＭＰ１１０-１１２℃中間体８ チオ酢酸１Ｓ-[１Ｓ-(２,２-ジメチル-１S-メチルカルバモイル-プロ ピルカルバモイル)-３-メチルブチルカルバモイル]-３-(２,５-ジオキソ-ピロリ ジン-１-イル)プロピルエステル 中間体７(１.２８ｇ)をジクロロメタン(３２ｍＬ)に溶解し、窒素下０℃に冷 却した。この溶液に２-アミノ-４-メチルペンタノン酸(２,２-ジメチル-１-メチ ルカルバモイルプロピル)アミド(１.３３ｇ)を加え、次いで１-ヒドロキシベン ゾトリアゾール ヒドレイト(０.６７７ｇ)および１-(３-ジメチルアミノプロピ ル)-３-エチルカルボジイミド ヒドロクロライド(１.１４ｇ)をすばやく追加し 、その後、混合物を４５分間０℃で攪拌し、次いで３.５時間室温にて攪拌した 。反応物を次いでジクロロメタン(３５ｍＬ)で希釈し、飽和ナトリウム重炭酸塩 水溶液(２０ｍＬ)、１Ｍ塩酸(２０ｍＬ)および水(３０ｍＬ)にて洗浄し、硫酸マ グネシウムにて乾燥ざせた。ろ過およびエバポレーションにより、粗標題化合物 をガラス状固体(２.５ｇ、１００％)として得た。 ＴＬＣ:Ｒｆ０.２３(エチルアセテート)実施例１ ２Ｓ-[４-(２,５-ジオキソピロリジン-１-イル)-２Ｓ-メルカプトブ チリルアミノ]-４-メチルペンタン酸(２,２-ジメチル-１Ｓ-メチルカルバモイル プロピル)-アミド 中間体８(２.３ｇ)をメタノール(１１５ｍＬ)中に溶解し、脱気した。この溶 液にジチオトレイトール(０.０７１ｇ)を加えた。再び脱気を行った。水性アン モニア(3.0ｍＬ)を加え、混合物を室温にて４５分間攪拌した。メタノールを真 空中で除去してオイルを得、これをカラムクロマトグラフィー(エチルアセテー ト:メタノール、９５:５)により精製した。適当なフラクションを合わせ、４０ ℃で真空中でエバポレートし、標題化合物をガラス状固体(１.８ｇ、８６％)と して得た。 ＭＰ８１-８４℃ ＴＬＣ Ｒｆ ０.３７(エチルアセテート:メタノール、９５:５)実施例２ ２Ｓ-[２Ｓ-メルカプト-４-(３,４,４-トリメチル-２,５-ジオキソイ ミダゾリジン-１-イル)ブチリルアミノ]-４-メチルペンタン酸(２,２-ジメチル- １Ｓ-メチルカルバモイルプロピル)アミド をＷＯ-Ａ-９７１２９０２中の実施例６に記述されているように、合成中間体の 分割またはｈｐｌｃによるＷＯ-Ａ-９７１２９０２中の実施例６のジアステレオ マーの分離調製した。生物学的データ 以下の表示は、実施例１または２の化合物およびＷＯ-Ａ-９６１１２０９の実 施例５２の化合物(Ｃｐｄ.３)、即ち、(Ｓ)-Ｎ-[２-メルカプト-５-フサリミド] ペンタノイル-Ｌ-ロイシル-(Ｓ)-タート-ロイシンＮ-メチルアミドに関する上述 の分析からの結果(μＭ)を示す。ＩＡは５０または１００μＭである、検査された最も高い濃度での非活性を表す 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 233/74 Ｃ０７Ｄ 233/74 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 ウィルズ，ルース・エリザベス イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク (72)発明者 バクスター，アンドリュー・ダグラス イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク (72)発明者 オーウェン，デイビッド・アラン イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １. マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)インヒビターが効果的である 疾患を有する患者の治療のための薬物を製造するための、該インヒビターがＭＭ Ｐに対しては１０^-4M以下のＩＣ₅₀を呈し、非-ＭＭＰメタロプロテイナーゼ関連 作用に対しては実質的な活性を全く示さない、マトリックスメタロプロテイナー ゼ(ＭＭＰ)インヒビターの使用。 ２.ＭＭＰインヒビターが効果的である疾患を有する患者の治療のための薬物を 製造するための、該インヒビターがここに記述されているマーモセット腱炎試験 において副作用を示さないものから選択される、ＭＭＰインヒビターの使用。 ３.インヒビターが(Ｓ)-Ｎ-[２-メルカプト-５-フサリミド]ペンタノイル-Ｌ-ロ イシル-(Ｓ)-タート-ロイシンＮ-メチルアミドまたは請求項１２または請求項１ ３の化合物により呈されるものと実質的に同じ酵素抑制選択性を呈するものであ る、請求項１または請求項２記載の使用。 ４.インヒビターが１０^-4以下のｘ値を呈し、１０^-7M以上のｙ値を呈し（ｘは実 施例Ａに記述されたように測定されたＭＭＰ抑制ＩＣ₅₀であり、ｙは実施例Ｂ− Ｆに記述されたようなＭＰ−関連作用の抑制ＩＣ₅₀である）、これらの実施例の うちの４つまたは５つに関してｙが少なくとも２×１０^-5である、前記請求項の いずれかに記載の使用。 ５.ｘが１０^-6Ｍ以下である、請求項４記載の使用。 ６.ｙが１０^-6Ｍより大きい、請求項４または請求項５記載の使用。 ７.関節痛にかかり易い、またはかかった患者の治療のための、前記請求項に記 載の使用。 ８.疾患が癌である、請求項１から７のいずれかに記載の使用。 ９.疾患が炎症である、請求項１から７のいずれかに記載の使用。 １０.インヒビターが少なくとも３ヶ月の期間にわたって定期的に投与される、 前記請求項のいずれかに記載の使用。 １１.非ステロイド性の抗炎症剤の付随した使用を伴わない、前記請求項のいず れかに記載の使用。 １２.２Ｓ-[４-(２,５-ジオキソピロリジン-１-イル)-２Ｓ-メルカプトブチリル アミノ]-４-メチルペンタン酸(２,２-ジメチル-１Ｓ-メチルカルバモイルプロピ ル)アミド。 １３.２Ｓ-[２Ｓ-メルカプト-４-(３,４,４-トリメチル-２,５-ジオキソイミダ ゾリジン-１-イル)ブチリルアミノ]-４-メチルペンタン酸(２,２-ジメチル-１S- メチルカルバモイルプロピル)アミド。 １４.インヒビターが請求項１２または請求項１３の化合物である、請求項１か ら１１のいずれかに記載の使用。