JP2001513562A - How to treat premenstrual or late luteal syndrome - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、タキキニン受容体アンタゴニスト（好ましくは、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト）を投与することによる、女性における月経前症候群および黄体後期症候群に関連した症状を軽減および処置する方法に関する。   (57) [Summary] The present invention relates to a method of reducing and treating the symptoms associated with premenstrual syndrome and late luteal syndrome in women by administering a tachykinin receptor antagonist, preferably a neurokinin-1 receptor antagonist.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （発明の背景） 毎月、月経の開始前の数日間、月経前症候群（PMS）として公知の気分および 食欲の障害の症状が、ほかの点では健康な多くの女性に現れる。この症候群は、
最初は1931年にR.T. Frankにより「月経前緊張」と命名され、一般には、神経過
敏、興奮、情緒不安定、うつ状態そして恐らくは頭痛、浮腫および***痛により
特徴づけられる。PMSは、月経前の7〜10日間生じ、一般には月経流の開始の数時
間後に消失する。PMSは現在、黄体後期症候群（Late Luteal Phase Syndrome） （LLS）とも呼ばれている。BACKGROUND OF THE INVENTION [0002] Every month, several days before the onset of menstruation, symptoms of mood and appetite disorders known as premenstrual syndrome (PMS) appear in many otherwise healthy women. This syndrome
Initially named "Premenstrual Tension" by RT Frank in 1931, it is generally characterized by irritability, agitation, emotional instability, depression, and possibly headache, edema and breast pain. PMS occurs 7-10 days before menstruation and generally disappears a few hours after the onset of menstrual flow. PMS is also currently called Late Luteal Phase Syndrome (LLS).

【０００２】 多数の女性が、月経周期の特定の時期と関連した種々の身体的および情緒的変
化を報告している。これらの女性の大部分においては、これらの変化は短期間し
か持続せず、苦痛をほとんど与えず、社会的または就業的活動に何ら影響を及ぼ
さない。他の女性は、通常の活動を一時的に妨げる1以上の広範囲の症状を有す る。症状は、数時間から10〜12日間以上続き、通常、月経の開始と共に消失する
。しかし、閉経に近い女性においては、症状が月経中および月経後に持続する。
症状の型および強さは集団全体において様々であり、また、個人においても様々
となりうる。PMSの重要な特徴は、黄体期の最後の週に生じ濾胞期の開始後数日 以内に寛解する臨床的に有意な情緒的および行動的症状のパターンである。ほと
んどの女性においては、これらの症状は、月経開始前1週間以内に生じ、月経開 始後数日以内に寛解する。[0002] A large number of women report various physical and emotional changes associated with specific times of the menstrual cycle. In most of these women, these changes last only for a short period of time, cause little pain, and have no effect on social or employment activities. Other women have one or more widespread symptoms that temporarily interfere with normal activity. Symptoms last from a few hours to more than 10 to 12 days and usually disappear with the onset of menstruation. However, in women close to menopause, symptoms persist during and after menstruation.
The type and intensity of symptoms vary throughout the population and can vary among individuals. An important feature of PMS is a pattern of clinically significant emotional and behavioral symptoms that occur in the last week of the luteal phase and remit within a few days after the onset of the follicular phase. In most women, these symptoms occur within one week before the onset of menstruation and resolve within a few days after the onset of menstruation.

【０００３】 多くの女性は、月経の開始と共に、PMSの代わりに月経困難症になる。著しい 月経困難症は、十代の女性に、より一般的であり、成熟するにつれて軽減する傾
向がある。逆に、PMSは二十代で始まり、年を取るにつれて増強することがある 。[0003] Many women have dysmenorrhea instead of PMS with the onset of menses. Significant dysmenorrhea is more common in teenage women and tends to decrease as they mature. Conversely, PMS begins in the twenties and may increase as you get older.

【０００４】 PMSに罹患した女性の最も一般的な不都合な症状は、気分の変化および心理的 作用；興奮、神経過敏、制御不能、焦燥感、怒り、不眠症、集中困難、嗜眠、う
つ状態、不安感および著しい疲労感である。流体の停留に関連した症状は、浮腫
、一時的な体重増加、乏尿ならびに***の緊満感および痛みである。神経および
血管の症状には、頭痛、めまい、失神、四肢の感覚異常、容易な損傷および心悸
亢進が含まれる。GIの症状には、膨満感、便秘、悪心、嘔吐および食欲の変化が
含まれる。骨盤の重感または圧力および背中の痛みが生じることがある。また、
にきび、神経皮膚炎、および他の皮膚障害の悪化の皮膚の問題が生じることもあ
る。呼吸の問題（アレルギーおよび感染症）および眼の障害（視覚障害および結
膜炎）が、月経前に悪化することがある。[0004] The most common adverse symptoms of women with PMS are mood changes and psychological effects; excitement, nervousness, loss of control, frustration, anger, insomnia, difficulty concentrating, lethargy, depression, Anxiety and significant fatigue. Symptoms associated with fluid retention are edema, temporary weight gain, oliguria and breast tightness and pain. Nerve and vascular symptoms include headache, dizziness, syncope, paresthesias in the extremities, easy injury and palpitations. Symptoms of GI include bloating, constipation, nausea, vomiting and changes in appetite. Pelvic heaviness or pressure and back pain may occur. Also,
Acne, neurodermatitis, and other exacerbating skin disorders can also cause skin problems. Respiratory problems (allergies and infections) and eye disorders (visual impairment and conjunctivitis) may worsen before menstruation.

【０００５】 最も一般的に見られる不都合な症状としては、著しい情緒不安定（例えば、突
然泣き出すこと、悲哀感または興奮）；興奮感、憤慨感または緊張感の持続（感
情の「過敏（on edge）」）；および憂うつ感、不安感および自己嫌悪感が挙げ られる。通常の活動における意欲低下、易疲労感および活力の喪失、集中困難の
主観的感覚、食欲の変化、特定の食物（特に炭水化物）に対する渇望および睡眠
障害も、一般的である。***の過敏または膨大、頭痛、関節または筋肉の痛み、
「膨満」感および体重増加などの他の身体症状が生じることもある。[0005] The most common adverse symptoms include significant emotional instability (eg, sudden crying, sorrow or excitement); persistence of excitement, resentment, or tension (“onset of emotion” edge) ”); and depression, anxiety and self-disgust. Depression, fatigue and loss of energy in normal activities, subjective sensations of difficulty concentrating, changes in appetite, cravings for certain foods (especially carbohydrates) and sleep disorders are also common. Irritability or enormousness of the breast, headache, joint or muscle pain,
Other physical symptoms such as "bloating" and weight gain may also occur.

【０００６】 月経前症候群は、エストロゲンおよびプロゲステロンの変動に関連しているら
しい。エストロゲンは流体保持作用を引き起こし、異なる身体組織における流体
の一時的な増加は、体重増加、浮腫、***の敏感、そしておそらく膨満感などの
症状の原因を説明するものであるらしい。しかしながら、多数の症状は、流体保
持および体重増加と、強度において相関しない。例えば、利尿剤は、ナトリウム
および水の***を促進するが、それらの症状のすべてを軽減するわけではなく、
複合的症状には全く効果がないことがある。エストロゲン−プロゲステロンの不
均衡、過剰なアルドステロンまたはADH、炭水化物の代謝の変化、低血糖症、高 プロラクチン血症、プロゲステロンに対するアレルギー、腎臓によるナトリウム
および水の停留、および心因的要因がすべて関与している。[0006] Premenstrual syndrome appears to be associated with fluctuations in estrogen and progesterone. Estrogen causes a fluid retention effect, and the transient increase in fluid in different body tissues appears to explain the causes of symptoms such as weight gain, edema, breast sensitivity, and possibly fullness. However, many symptoms do not correlate in intensity with fluid retention and weight gain. For example, diuretics promote sodium and water excretion, but do not reduce all of their symptoms,
Complex symptoms may have no effect at all. Estrogen-progesterone imbalance, excessive aldosterone or ADH, altered carbohydrate metabolism, hypoglycemia, hyperprolactinemia, allergies to progesterone, sodium and water retention by the kidney, and psychogenic factors are all involved. I have.

【０００７】 サブスタンスP（ニューロキニン-1；NK-1）の神経ペプチド受容体は、哺乳動 物の神経系（特に脳および脊髄神経節）、循環系および末梢組織（特に十二指腸
および空腸）にわたり広く分布しており、多数の様々な生物学的過程の調節に関
与している。これには、嗅覚、視覚、聴覚および痛覚の感覚認知、運動の制御、
胃の運動性、血管拡張、唾液分泌および排尿が含まれる（B. Pernow, Pharmacol . Rev. , 1983, 35, 85-141）。NK-1およびNK-2受容体サブタイプは、シナプス伝
達に関与している（Laneuvilleら, Life Sci., 42, 1295-1305 (1988)）。[0007] The neuropeptide receptors of substance P (neurokinin-1; NK-1) are widely distributed in the mammalian nervous system (particularly brain and spinal ganglia), circulatory system and peripheral tissues (particularly duodenum and jejunum). It is distributed and is involved in regulating a number of different biological processes. This includes olfactory, visual, auditory and pain sensory perception, motor control,
Includes gastric motility, vasodilation, salivation and urination (B. Pernow, Pharmacol . Rev. , 1983, 35, 85-141). NK-1 and NK-2 receptor subtypes are involved in synaptic transmission (Laneuville et al., Life Sci. , 42, 1295-1305 (1988)).

【０００８】 サブスタンスPは、タキキニンファミリーのペプチド（血管外平滑筋組織に対 する迅速な収縮作用を有するため、そのように称される）に属する天然に生じる
ウンデカペプチドである。タキキニンは、保存されたカルボキシル末端配列によ
り特徴づけられる。公知哺乳動物タキキニンには、SPのほかにニューロキニンA およびニューロキニンBが含まれる。現在の命名法は、サブスタンスP、ニューロ
キニンAおよびニューロキニンBの受容体を、それぞれニューロキニン-1、ニュー
ロキニン-2およびニューロキニン-3と命名している。[0008] Substance P is a naturally occurring undecapeptide belonging to the tachykinin family of peptides, which is so named because of its rapid contractile action on extravascular smooth muscle tissue. Tachykinins are characterized by a conserved carboxyl-terminal sequence. Known mammalian tachykinins include neurokinin A and neurokinin B in addition to SP. Current nomenclature names the receptors for substance P, neurokinin A and neurokinin B as neurokinin-1, neurokinin-2 and neurokinin-3, respectively.

【０００９】 サブスタンスPは、哺乳動物において産生され血管拡張薬、降下剤として作用 し唾液分泌を刺激し毛細血管透過性を上昇させる薬理学的に活性な神経ペプチド
である。それはまた、動物において、用量および該動物の疼痛応答性に応じて、
無痛覚および痛覚過敏の両方をもたらす能力を有し（R.C.A. Fredericksonら, S cience , 199, 1359 (1978); P. Oehmeら, Science, 208, 305 (1980)）、感覚伝
達および疼痛認知において何らかの役割を果たしている（T.M. Jessell, Advan. Biochem. Psychopharmacol. 28, 189 (1981)）。[0009] Substance P is a pharmacologically active neuropeptide that is produced in mammals, acts as a vasodilator and a depressant, stimulates salivation and increases capillary permeability. It can also be used in animals, depending on the dose and the animal's pain response.
Have the ability to provide both analgesia and hyperalgesia (RCA Frederickson et al., S cience, 199, 1359 ( 1978); P. Oehme et al., Science, 208, 305 (1980 )), in sensory transduction and pain perception some It plays a role (TM Jessell, Advan. Biochem. Psychopharmacol. 28 , 189 (1981)).

【００１０】 月経前症候群の公知治療方法は、対症的な軽減、および可能な場合には原因の
矯正を含む。ナトリウムの取込みを減少させ、利尿薬（例えば、経口的に50〜10
0mg/日のヒドロクロロチアジド）を使用する（症状が通常に認められる直前に開
始する）ことにより、流体保持が軽減されうる。PMSに罹患した患者に、非ステ ロイド抗炎症薬が投与されているが、これらは、身体的症状の一部にしか有効で
ない。症状についてのカウンセリングが理解を深め、ストレスの軽減のための行
動の改変につながることがある。パートナーが直接的または間接的に係わること
が、PMSに対処するのを助けるかもしれない。女性によっては、ホルモン操作が 有効である。可能な治療方式には、（1）経口避妊薬、（2）膣坐剤（200〜400mg
/日）または注射（油中のプロゲステロン5〜10mgのIM）（月経前に10〜12日間）
による天然プロゲステロン、または（3）長時間作用型プロゲスチン（例えば、 酢酸メドロキシプロゲステロン200mgを筋肉内に2〜3ヵ月ごとに）により周期的 変化を排除することが含まれる。興奮性、神経質および制御不能の患者では、特
に彼らが自分らのストレスに満ちた環境を変えることができない場合に、トラン
キライザー（例えば、アルプラゾラム0.25mg/日を経口的に就寝時に）を使用す る。女性によっては、食事の変化、タンパク質の増加および糖類の減少ならびに
ビタミンB複合体（特に、ピリドキシンおよび／またはマグネシウム）での補充 、または炭水化物混合物の使用が有効かもしれない。スピロノラクトン（Aldact
one, Searle）、ブロモクリプチンまたはモノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤
を使用する治療方式も、うつ状態および泣涙発作（crying spells）に有効かも しれないことが、予備研究において示唆されている。プロゲステロン、炭酸リチ
ウム、チアジド、利尿薬、抗うつ薬およびブロモシプトン（Parlodel, Sandoz）
を含む他の薬物が試されているが、確かな成功はもたらされていない。より最近
になって、フルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミン、フェンフルラミン
およびそれらの組合せなどの選択的セロトニン再取込み阻害剤が、PMSの治療に 関して試験された（例えば、米国特許第4,971,998号、第5,114,976号、第5,223,
540号を参照されたい）。しかしながら、これらのアプローチは限られた成功を もたらしたにすぎず、多数の女性が反復的に経験する気分および食欲の障害を治
療する手段を見出すことができれば、非常に有益であろう。[0010] Known methods of treating premenstrual syndrome include symptomatic relief and, where possible, correction of the cause. Reduces sodium uptake and diuretics (eg, 50 to 50 orally)
Fluid retention can be reduced by using 0 mg / day of hydrochlorothiazide) (starting just before symptoms are usually seen). Non-steroid anti-inflammatory drugs are given to patients with PMS, but they are only effective for some of the physical symptoms. Symptom counseling can improve understanding and lead to behavior modification to reduce stress. The involvement of partners, directly or indirectly, may help address PMS. Hormonal manipulation is effective for some women. Possible treatment regimes include (1) oral contraceptives, (2) vaginal suppositories (200-400 mg
/ Day) or injection (5-10 mg IM of progesterone in oil) (10-12 days before menstruation)
Or (3) eliminating long-acting progestins (eg, 200 mg medroxyprogesterone acetate intramuscularly every 2-3 months) to eliminate periodic changes. Use tranquilizers (eg, alprazolam 0.25 mg / day orally at bedtime) in patients with excitability, nervousness and uncontrollability, especially if they cannot change their stressful environment . For some women, dietary changes, increased protein and reduced sugars and supplementation with vitamin B complexes (especially pyridoxine and / or magnesium) or the use of carbohydrate mixtures may be beneficial. Spironolactone (Aldact
Preliminary studies suggest that treatment modalities using one, Searle, bromocriptine or monoamine oxidase (MAO) inhibitors may also be effective in depression and crying spells. Progesterone, lithium carbonate, thiazide, diuretics, antidepressants and bromocyptone (Parlodel, Sandoz)
Although other drugs have been tried, including but without certain success. More recently, selective serotonin reuptake inhibitors, such as fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine, fenfluramine and combinations thereof, have been tested for the treatment of PMS (e.g., U.S. Patent Nos. 4,971,998; No. 5,223,
540). However, these approaches have had only limited success and would be very beneficial if we could find a way to treat the mood and appetite disorders that many women experience repeatedly.

【００１１】 タキキニン（特にサブスタンスP）の過剰または不均衡と関連した多数の生理 的障害の治療のために、ニューロキニン-1（NK-1；サブスタンスP）受容体アン タゴニストが開発中である。サブスタンスPが関与する状態には、例えば、不安 、うつ状態および精神病などの中枢神経系の障害が含まれる（例えば、PCT特許 公開WO 95/16679、WO 95/18124およびWO 95/23798を参照されたい）。より最近 になって、精神医学的障害の、より有効で安全な治療が、タキキニンアンタゴニ
ストとセロトニンアゴニストまたは選択的セロトニン再取込み阻害剤（SSRI）と
を併用することにより達成されることが、PCT特許公開WO 96/24353に示唆されて
いる。しかしながら、そのような治療方式は、セロトニンアゴニストまたはSSRI
による副作用を避けることができないであろう。[0011] Neurokinin-1 (NK-1; substance P) receptor antagonists are under development for the treatment of a number of physiological disorders associated with excess or imbalance of tachykinins (particularly substance P). Conditions in which substance P is involved include disorders of the central nervous system such as, for example, anxiety, depression and psychosis (see, for example, PCT Patent Publications WO 95/16679, WO 95/18124 and WO 95/23798). Want). More recently, PCT patents have shown that more effective and safer treatment of psychiatric disorders can be achieved by combining tachykinin antagonists with serotonin agonists or selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Suggested in publication WO 96/24353. However, such treatment modalities are either serotonin agonists or SSRIs.
Would not be avoided.

【００１２】 現在のところ、月経前症候群に罹患した多数の女性が反復的に経験する気分お
よび食欲の障害を治療するための手段は、限られたものしか存在しない。既存の
薬剤の欠点を考慮すると、月経前症候群に関連した症状を軽減または処置するた
めの有効な新規方法が必要とされている。[0012] At present, there are only limited means for treating mood and appetite disorders that many women with premenstrual syndrome experience repeatedly. In view of the shortcomings of existing drugs, there is a need for effective new methods for reducing or treating the symptoms associated with premenstrual syndrome.

【００１３】 （発明の概要） 本発明は、タキキニンアンタゴニスト（特に、ニューロキニン-1受容体アンタ
ゴニスト）を投与することを含む女性における月経前症候群の治療、予防または
改善のための、タキキニン受容体アンタゴニスト（特に、ニューロキニン-1受容
体アンタゴニスト）の使用に関する。本発明はさらに、タキキニン受容体アンタ
ゴニスト（特に、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト）を投与することを含
んでなる、女性における月経前症候群に関連した症状を軽減または処置するため
の方法に関する。好ましい実施形態において、本発明は、タキキニン受容体アン
タゴニスト（特に、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト）を投与することを
含んでなる、女性における月経前症候群に関連した食欲の障害、気分の障害また
はそれらの両方を治療または予防するための方法を提供する。該タキキニン受容
体アンタゴニストは、そのような不都合な月経前症候群を軽減および／または予
防するように作用するため、本発明は、月経期の開始前に気分および／または食
欲の障害を経験する女性にとって非常に有益である。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is directed to a tachykinin receptor antagonist for treating, preventing or ameliorating a premenstrual syndrome in a woman comprising administering a tachykinin antagonist (particularly a neurokinin-1 receptor antagonist). (Especially neurokinin-1 receptor antagonists). The invention further relates to a method for reducing or treating a condition associated with a premenstrual syndrome in a woman, comprising administering a tachykinin receptor antagonist, particularly a neurokinin-1 receptor antagonist. In a preferred embodiment, the present invention comprises administering a tachykinin receptor antagonist (particularly a neurokinin-1 receptor antagonist), a premenstrual syndrome-related appetite disorder, mood disorder or the like in a woman. And methods for treating or preventing both. Because the tachykinin receptor antagonist acts to reduce and / or prevent such adverse premenstrual syndrome, the present invention provides a method for women experiencing mood and / or appetite disorders prior to the onset of menstruation. Very informative.

【００１４】 （発明の詳細な記載） 本発明は、タキキニン受容体アンタゴニスト（特に、ニューロキニン-1（NK-1
）受容体アンタゴニスト）を投与することを含んでなる、女性における月経前症
候群に関連した症状を軽減または処置するための方法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to tachykinin receptor antagonists (in particular, neurokinin-1 (NK-1
A) a method for reducing or treating the symptoms associated with premenstrual syndrome in a woman comprising administering a receptor antagonist).

【００１５】 好ましい実施形態において、本発明は、タキキニン受容体アンタゴニスト（特
に、NK-1受容体アンタゴニスト）を投与することを含んでなる、女性における月
経前症候群に関連した食欲の障害、気分の障害（例えば、うつ状態または不安感
）またはそれらの両方を治療または予防するための方法を提供する。In a preferred embodiment, the present invention relates to a premenstrual syndrome-related appetite disorder, mood disorder in a woman, comprising administering a tachykinin receptor antagonist, particularly a NK-1 receptor antagonist. Methods are provided for treating or preventing (eg, depression or anxiety) or both.

【００１６】 本発明はさらに、タキキニン受容体アンタゴニスト（特に、NK-1受容体アンタ
ゴニスト）と、少なくとも1つの医薬上許容される担体または賦形剤とを含んで なる、女性における月経前症候群に関連した症状を軽減または処置するための医
薬組成物を提供する。The present invention further relates to a premenstrual syndrome in a woman, comprising a tachykinin receptor antagonist (particularly an NK-1 receptor antagonist) and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient. And a pharmaceutical composition for reducing or treating the above-mentioned symptoms.

【００１７】 本発明では、該タキキニン受容体アンタゴニストを女性に投与するが、この場
合、そのような投与を行なわなければ月経開始前に該個体において認められる気
分および／または食欲の障害を軽減し改善し処置し又は予防し、および／または
、体重増加を抑制するのに十分な量でそれを投与する。According to the present invention, the tachykinin receptor antagonist is administered to a woman, in which case without such administration the mood and / or appetite disorders seen in the individual before the onset of menstruation are reduced and improved. It is administered in an amount sufficient to treat or prevent and / or suppress weight gain.

【００１８】 本発明のもう1つの態様においては、NK-1受容体アンタゴニストと、少なくと も1つの医薬上許容される担体または賦形剤とを含んでなる、月経前症候群に関 連した気分および／または食欲の障害を治療または予防するための医薬組成物を
提供する。In another embodiment of the present invention, a mood associated with a premenstrual syndrome, comprising a NK-1 receptor antagonist and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient. And / or a pharmaceutical composition for treating or preventing an appetite disorder.

【００１９】 本発明はまた、女性における月経前症候群に関連した症状を軽減または処置す
るための医薬の製造のための、NK-1受容体アンタゴニストの使用を提供する。[0019] The present invention also provides the use of a NK-1 receptor antagonist for the manufacture of a medicament for reducing or treating a condition associated with premenstrual syndrome in a woman.

【００２０】 本発明は、月経前症候群に罹患した任意の雌哺乳動物において有用であるが、
好ましい対象は女性のヒトである。The present invention is useful in any female mammal suffering from premenstrual syndrome,
Preferred subjects are female humans.

【００２１】 本発明で使用するタキキニン受容体アンタゴニストは、当技術分野で公知のい
ずれのタキキニンアンタゴニストであってもよい。好ましくは、該タキキニン受
容体アンタゴニストは、ニューロキニン-1（NK-1）またはニューロキニン-2（NK
-2）受容体アンタゴニスト、特に、ニューロキニン-1（NK-1）受容体アンタゴニ
ストである。The tachykinin receptor antagonist used in the present invention may be any tachykinin antagonist known in the art. Preferably, the tachykinin receptor antagonist is neurokinin-1 (NK-1) or neurokinin-2 (NK
-2) Receptor antagonists, especially neurokinin-1 (NK-1) receptor antagonists.

【００２２】 該タキキニンアンタゴニストは、事実上、ペプチド性であっても非ペプチド性
であってもよいが、非ペプチド性タキキニン受容体アンタゴニストの使用が好ま
しい。また、便宜上、経口的に活性なタキキニン受容体アンタゴニストが好まし
い。[0022] The tachykinin antagonists may be peptidic or non-peptidic in nature, but the use of non-peptidic tachykinin receptor antagonists is preferred. Also, for convenience, orally active tachykinin receptor antagonists are preferred.

【００２３】 本発明においては、該タキキニン受容体アンタゴニストは、全身投与後に脳な
どの中枢神経系（CNS）に対して活性であること、すなわち、それがCNSに容易に
透過することが好ましい。したがって、本発明での使用に好ましいタキキニンア
ンタゴニストは、CNS透過性タキキニンアンタゴニスト、特に、CNS透過性NK-1ア
ンタゴニストである。本発明での使用に特に好ましいクラスのNK-1受容体アンタ
ゴニストは、経口的に活性な長時間作用型のCNS透過性化合物である。In the present invention, it is preferred that the tachykinin receptor antagonist is active on the central nervous system (CNS) such as the brain after systemic administration, ie, that it penetrates easily into the CNS. Accordingly, preferred tachykinin antagonists for use in the present invention are CNS-permeable tachykinin antagonists, especially CNS-permeable NK-1 antagonists. A particularly preferred class of NK-1 receptor antagonists for use in the present invention are orally active long-acting CNS permeable compounds.

【００２４】 本発明で使用するニューロキニン-1受容体アンタゴニストは、例えば、以下の
文献に十分に記載されている：米国特許第5,162,339号、第5,232,929号、第5,24
2,930号、第5,373,003号、第5,387,595号、第5,459,270号、第5,494,926号、第5
,496,833号、第5,637,699号；欧州特許公開EP 0 360 390、0 394 989、0 428 43
4、0 429 366、0 430 771、0 436 334、0 443 132、0 482 539、0 498 069、0 4
99 313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514 274、0 514 275、0 514 276
、0 515 681、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0 53
3 280、0 536 817、0 545 478、0 558 156、0 577 394、0 585 913、0 590 152 、0 599 538、0 610 793、0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 69
9 655、0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709 375、0 709 376、0 714 891 、0 723 959、0 733 632および0 776 893；PCT国際特許公開WO 90/05525、90/05
729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/1744
9、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159 、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、
93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94
/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/0
4496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/101
70、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323
、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、
95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95
/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/2
2525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/051
81、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643
、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、
96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97
/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702および97/49710；ならびに英
国特許公開第2 266 529号、第2 268 931号、第2 269 170号、第2 269 590号、第
2 271 774号、第2 292 144号、第2 293 168号、第2 293 169号および第2 302 68
9号。そのような化合物の製造は、前記の特許および刊行物に十分に記載されて いる。[0024] Neurokinin-1 receptor antagonists for use in the present invention are well described, for example, in the following references: US Patent Nos. 5,162,339, 5,232,929, 5,24.
No. 2,930, No. 5,373,003, No. 5,387,595, No. 5,459,270, No. 5,494,926, No. 5
No. 5,496,833; 5,637,699; EP 0 360 390, 0 394 989, 0 428 43
4, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 4
99 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276
, 0 515 681, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 53
3 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535 , 0 69
9 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 and 0 776 893; PCT International Patent Publication WO 90/05525, 90 / 05
729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/1744
9, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084,
93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94
/ 00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/0
4496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/101
70, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323
, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042,
95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95
/ 16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/2
2525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/051
81, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643
, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214,
96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97
/ 17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942, 97/21702 and 97/49710; and British Patent Publication Nos. 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590 ,
2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 and 2 302 68
No. 9. The preparation of such compounds is fully described in the aforementioned patents and publications.

【００２５】 特に好ましいNK-1受容体アンタゴニストは、PCT国際特許公開WO 95/16679およ
び欧州特許公開0 577 384に記載の以下の式（I）で表される化合物またはその医
薬上許容される塩である。Particularly preferred NK-1 receptor antagonists are compounds of the following formula (I) described in PCT International Patent Publication WO 95/16679 and European Patent Publication 0 577 384, or pharmaceutically acceptable salts thereof. It is.

【００２６】 式（I）：Formula (I):

【００２７】[0027]

【化１】 Embedded image

【００２８】 （式中、 R^１は、 （1）水素； （2）C_１−６アルキル（これは非置換であるか、または （a）ヒドロキシ、 （b）オキソ、 （c）C_１−６アルコキシ、 （d）フェニル-C_１−３アルコキシ、 （e）フェニル、 （f）-CN、 （g）ハロ（該ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである ）、 （h）-NR^９R^１０（式中、R^９およびR^１０は、独立して、 （i）水素、 （ii）C_１−６アルキル、 （iii）ヒドロキシ-C_１−６アルキルおよび （iv）フェニルから選ばれる）、 （i）-NR^９COR^１０、 （j）-NR^９CO_２R^１０、 （k）-CONR^９R^１０、 （l）-COR^９、 （m）-CO_２R^９、Wherein R ¹ is (1) hydrogen; (2) C _1-6 alkyl (which is unsubstituted or (a) hydroxy, (b) oxo, (c) C _{1 6} alkoxy, (d) phenyl-C _1-3 alkoxy, (e) phenyl, (f) -CN, (g) halo (the halo is fluoro, chloro, bromo or iodo), (h) -NR ⁹ R ¹⁰ , wherein R ⁹ and R ¹⁰ are independently selected from (i) hydrogen, (ii) C _1-6 alkyl, (iii) hydroxy-C _1-6 alkyl and (iv) phenyl ), (I) -NR ⁹ COR ¹⁰ , (j) -NR ⁹ CO ₂ R ¹⁰ , (k) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (l)-COR ⁹ , (m) -CO ₂ R ⁹ ,

【００２９】 （n）ヘテロ環（該ヘテロ環は、 （A）ベンゾイミダゾリル、 （B）ベンゾフラニル、 （C）ベンゾチオフェニル、 （D）ベンゾオキサゾリル、 （E）フラニル、 （F）イミダゾリル、 （G）インドリル、 （H）イソオキサゾリル、 （I）イソチアゾリル、 （J）オキサジアゾリル、 （K）オキサゾリル、 （L）ピラジニル、 （M）ピラゾリル、 （N）ピリジル、 （O）ピリミジル、 （P）ピロリル、 （Q）キノリル、 （R）テトラゾリル、 （S）チアジアゾリル、 （T）チアゾリル、 （U）チエニル、 （V）トリアゾリル、 （W）アゼチジニル、 （X）1,4-ジオキサニル、 （Y）ヘキサヒドロアゼピニル、 （Z）ピペラジニル、 （AA）ピペリジニル、 （AB）ピロリジニル、 （AC）テトラヒドロフラニルおよび （AD）テトラヒドロチエニルよりなる群から選ばれ、該ヘテロ環は
非置換であるか、または、 （i）C_１−６アルキル（これは非置換であるか、またはハロ、
-CF_３、-OCH_３もしくはフェニルで置換されている）、 （ii）C_１−６アルコキシ、 （iii）オキソ、 （iv）ヒドロキシ、 （v）チオキソ、 （vi）-SR^９、 （vii）ハロ、 （viii）シアノ、 （ix）フェニル、 （x）トリフルオロメチル、 （xi）-(CH_２)m-NR^９R^１０（式中、nは0、1または2である）、 （xii）-NR^９COR^１０、 （xiii）-CONR^９R^１０、 （xiv）-CO_２R^９および （xv）-(CH_２)m-OR^９から選ばれる1以上の置換基で置換されて
いる）から選ばれる置換基の1以上で置換されている）；(N) a heterocyclic ring (the heterocyclic ring includes (A) benzimidazolyl, (B) benzofuranyl, (C) benzothiophenyl, (D) benzoxazolyl, (E) furanyl, (F) imidazolyl, G) indolyl, (H) isoxazolyl, (I) isothiazolyl, (J) oxadiazolyl, (K) oxazolyl, (L) pyrazinyl, (M) pyrazolyl, (N) pyridyl, (O) pyrimidyl, (P) pyrrolyl, ( Q) Quinolyl, (R) tetrazolyl, (S) thiadiazolyl, (T) thiazolyl, (U) thienyl, (V) triazolyl, (W) azetidinyl, (X) 1,4-dioxanyl, (Y) hexahydroazepi Nil, (Z) piperazinyl, (AA) piperidinyl, (AB) pyrrolidinyl, (AC) tetrahydrofuranyl and (AD) tetrahydrothienyl Wherein said heterocycle is unsubstituted or (i) C _1-6 alkyl, which is unsubstituted or halo,
-CF _3, substituted with -OCH ₃ or phenyl), (ii) C _1-6 alkoxy, (iii) oxo, (iv) hydroxy, (v) ^{thioxo, (vi) -SR 9, (} vii) Halo, (viii) cyano, (ix) phenyl, (x) trifluoromethyl, (xi)-(CH ₂ ) m-NR ⁹ R ¹⁰ (where n is 0, 1 or 2), (xii ) -NR ⁹ COR ¹⁰ , (xiii) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (xiv) -CO ₂ R ⁹ and (xv)-(CH ₂ ) m-OR ⁹ and substituted with one or more substituents. ) Is substituted with one or more substituents selected from));

【００３０】 （3）C_２−６アルケニル（これは非置換であるか、または （a）ヒドロキシ、 （b）オキソ、 （c）C_１−６アルコキシ、 （d）フェニル-C_１−３アルコキシ、 （e）フェニル、 （f）-CN、 （g）ハロ、 （h）-CONR^９R^１０、 （i）-COR^９、 （j）-CO_２R^９、 （k）ヘテロ環から選ばれる置換基の1以上で置換されている）；(3) C _2-6 alkenyl, which is unsubstituted or (a) hydroxy, (b) oxo, (c) C _1-6 alkoxy, (d) phenyl-C _1-3 alkoxy , (E) phenyl, (f) -CN, (g) halo, (h) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (i) -COR ⁹ , (j) -CO ₂ R ⁹ , and (k) a heterocycle. Substituted with one or more substituents);

【００３１】 （4）C_１−６アルキニル； （5）フェニル（これは非置換であるか、または （a）ヒドロキシ、 （b）C_１−６アルコキシ、 （c）C_１−６アルキル、 （d）C_２−５アルケニル、 （e）ハロ、 （f）-CN、 （g）-NO_２、 （h）-CF_３、 （i）-(CH_２)m-NR^９R^１０、 （j）-NR^９COR^１０、 （k）-NR^９CO_２R^１０、 （l）-CONR^９R^１０、 （m）-CO_２NR^９R^１０、 （n）-COR^９、 （o）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている） よりなる群から選ばれる；(4) C _1-6 alkynyl; (5) phenyl, which is unsubstituted or (a) hydroxy, (b) C _1-6 alkoxy, (c) C _1-6 alkyl, d) C _2-5 alkenyl, (e) halo, (f) -CN, (g ) -NO 2, (h) -CF 3, (i) - (CH 2) m-NR 9 R 10, (j ) -NR ⁹ COR ¹⁰ , (k) -NR ⁹ CO ₂ R ¹⁰ , (l) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (m) -CO ₂ NR ⁹ R ¹⁰ , (n) -COR ⁹ , (o) -CO ₂ substituted with one or more substituents selected from R ⁹ ).

【００３２】 R^２およびR^３は、独立して、 （1）水素； （2）C_１−６アルキル（これは非置換であるか、または （a）ヒドロキシ、 （b）オキソ、 （c）C_１−６アルコキシ、 （d）フェニル-C_１−３アルコキシ、 （e）フェニル、 （f）-CN、 （g）ハロ、 （h）-NR^９R^１０、 （i）-NR^９COR^１０、 （j）-NR^９CO_２R^１０、 （k）-CONR^９R^１０、 （l）-COR^９および （m）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている）；R ² and R ³ are independently: (1) hydrogen; (2) C _1-6 alkyl, which is unsubstituted or (a) hydroxy, (b) oxo, (c) C _1-6 alkoxy, (d) phenyl-C _1-3 alkoxy, (e) phenyl, (f) -CN, (g) halo, (h) -NR ⁹ R ¹⁰ , (i) -NR ⁹ COR ¹⁰ , (J) -NR ⁹ CO ₂ R ¹⁰ , (k) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (l)-COR ⁹ and (m) -CO ₂ R ⁹ ). ;

【００３３】 （3）C_２−６アルケニル（これは非置換であるか、または （a）ヒドロキシ、 （b）オキソ、 （c）C_１−６アルコキシ、 （d）フェニル-C_１−３アルコキシ、 （e）フェニル、 （f）-CN、 （g）ハロ、 （h）-CONR^９R^１０、 （i）-COR^９および （j）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている）；(3) C _2-6 alkenyl, which is unsubstituted or (a) hydroxy, (b) oxo, (c) C _1-6 alkoxy, (d) phenyl-C _1-3 alkoxy , (E) phenyl, (f) -CN, (g) halo, (h) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (i) -COR ⁹ and (j) -CO ₂ R ⁹ ; Has been substituted);

【００３４】 （4）C_２−６アルキニル； （5）フェニル（これは非置換であるか、または （a）ヒドロキシ、 （b）C_１−６アルコキシ、 （c）C_１−６アルキル、 （d）C_２−５アルケニル、 （e）ハロ、 （f）-CN、 （g）-NO_２、 （h）-CF_３、 （i）-(CH_２)m-NR^９R^１０、 （j）-NR^９COR^１０、 （k）-NR^９CO_２R^１０、 （l）-CONR^９R^１０、 （m）-CO_２NR^９R^１０、 （n）-COR^９および （o）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている） よりなる群から選ばれる；(4) C _2-6 alkynyl; (5) phenyl, which is unsubstituted or (a) hydroxy, (b) C _1-6 alkoxy, (c) C _1-6 alkyl, d) C _2-5 alkenyl, (e) halo, (f) -CN, (g ) -NO 2, (h) -CF 3, (i) - (CH 2) m-NR 9 R 10, (j ) -NR ⁹ COR ¹⁰ , (k) -NR ⁹ CO ₂ R ¹⁰ , (l) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (m) -CO ₂ NR ⁹ R ¹⁰ , (n) -COR ⁹ and (o) -CO ₂ substituted with one or more substituents selected from R ⁹ ).

【００３５】 該基R^１およびR^２は、一緒になって、 （a）ピロリジニル、 （b）ピペリジニル、 （c）ピロリル、 （d）ピリジニル、 （e）イミダゾリル、 （f）オキサゾリルおよび （g）チアゾリル よりなる群から選ばれるヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は非置換で
あるか、または （i）C_１−６アルキル、 （ii）オキソ、 （iii）C_１−６アルコキシ、 （iv）-NR^９R^１０、 （v）ハロおよび （vi）トリフルオロメチルから選ばれる1以上の置換基で置換され ている；The groups R ¹ and R ² together form (a) pyrrolidinyl, (b) piperidinyl, (c) pyrrolyl, (d) pyridinyl, (e) imidazolyl, (f) oxazolyl and (g) may form a heterocyclic ring selected from the group consisting of thiazolyl, the heterocyclic ring is unsubstituted or (i) C _1-6 alkyl, (ii) oxo, (iii) C _1-6 alkoxy , (Iv) -NR ⁹ R ¹⁰ , (v) halo and (vi) substituted with one or more substituents selected from trifluoromethyl;

【００３６】 該基R^２およびR^３は、一緒になって、 （a）シクロペンチル、 （b）シクロヘキシル、 （c）フェニルよりなる群から選ばれる炭素環を形成していてもよく、 該炭素環は非置換であるか、または （i）C_１−６アルキル、 （ii）C_１−６アルコキシ、 （iii）-NR^９R^１０、 （iv）ハロおよび （v）トリフルオロメチルから選ばれる1以上の置換基で置換されて
いる；The groups R ² and R ³ may together form a carbocycle selected from the group consisting of (a) cyclopentyl, (b) cyclohexyl, (c) phenyl, Is unsubstituted or 1 selected from (i) C _1-6 alkyl, (ii) C _1-6 alkoxy, (iii) —NR ⁹ R ¹⁰ , (iv) halo and (v) trifluoromethyl Substituted with the above substituents;

【００３７】 該基R^２およびR^２は、一緒になって、 （a）ピロリジニル、 （b）ピペリジニル、 （c）ピロリル、 （d）ピリジニル、 （e）イミダゾリル、 （f）フラニル、 （g）オキサゾリル、 （h）チエニルおよび （i）チアゾリルよりなる群から選ばれるヘテロ環を形成していてもよ く、該ヘテロ環は非置換であるか、または （i）C_１−６アルキル、 （ii）オキソ、 （iii）C_１−６アルコキシ、 （iv）-NR^９R^１０、 （v）ハロおよび （vi）トリフルオロメチルから選ばれる1以上の置換基で置換され ている；The groups R ² and R ² together form (a) pyrrolidinyl, (b) piperidinyl, (c) pyrrolyl, (d) pyridinyl, (e) imidazolyl, (f) furanyl, (g) oxazolyl, (h) thienyl, and (i) to form a heterocyclic ring selected from the group consisting of thiazolyl rather good also, the heterocycle or is unsubstituted, or (i) C _1-6 alkyl, (ii Oxo, (iii) C _1-6 alkoxy, (iv) —NR ⁹ R ¹⁰ , (v) halo and (vi) substituted with one or more substituents selected from trifluoromethyl;

【００３８】 R^６、R^７およびR^８は、独立して、 （1）水素； （2）C_１−６アルキル（これは非置換であるか、または （a）ヒドロキシ、 （b）オキソ、 （c）C_１−６アルコキシ、 （d）フェニル-C_１−３アルコキシ、 （e）フェニル、 （f）-CN、 （g）ハロ、 （h）-NR^９R^１０、 （i）-NR^９COR^１０、 （j）-NR^９CO_２R^１０、 （k）-CONR^９R^１０、 （l）-COR^９および （m）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている）；R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are independently: (1) hydrogen; (2) C _1-6 alkyl, which is unsubstituted or (a) hydroxy, (b) oxo, (C) C _1-6 alkoxy, (d) phenyl-C _1-3 alkoxy, (e) phenyl, (f) -CN, (g) halo, (h) -NR ⁹ R ¹⁰ , (i) -NR ⁹ COR ¹⁰ , (j) -NR ⁹ CO ₂ R ¹⁰ , (k) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (l) -COR ⁹ and (m) -CO ₂ R ⁹ ing);

【００３９】 （3）C_２−６アルケニル（これは非置換であるか、または （a）ヒドロキシ、 （b）オキソ、 （c）C_１−６アルコキシ、 （d）フェニル-C_１−３アルコキシ、 （e）フェニル、 （f）-CN、 （g）ハロ、 （h）-CONR^９R^１０、 （i）-COR^９および （j）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている）；(3) C _2-6 alkenyl, which is unsubstituted or (a) hydroxy, (b) oxo, (c) C _1-6 alkoxy, (d) phenyl-C _1-3 alkoxy , (E) phenyl, (f) -CN, (g) halo, (h) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (i) -COR ⁹ and (j) -CO ₂ R ⁹ ; Has been substituted);

【００４０】 （4）C_１−６アルキニル； （5）フェニル（これは非置換であるか、または （a）ヒドロキシ、 （b）C_１−６アルコキシ、 （c）C_１−６アルキル、 （d）C_２−５アルケニル、 （e）ハロ、 （f）-CN、 （g）-NO_２、 （h）-CF_３、 （i）-(CH_２)m-NR^９R^１０、 （j）-NR^９COR^１０、 （k）-NR^９CO_２R^１０、 （l）-CONR^９R^１０、 （m）-CO_２NR^９R^１０、 （n）-COR^９、 （o）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている）；(4) C _1-6 alkynyl; (5) phenyl, which is unsubstituted or (a) hydroxy, (b) C _1-6 alkoxy, (c) C _1-6 alkyl, d) C _2-5 alkenyl, (e) halo, (f) -CN, (g ) -NO 2, (h) -CF 3, (i) - (CH 2) m-NR 9 R 10, (j ) -NR ⁹ COR ¹⁰ , (k) -NR ⁹ CO ₂ R ¹⁰ , (l) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (m) -CO ₂ NR ⁹ R ¹⁰ , (n) -COR ⁹ , (o) -CO ₂ substituted with at least one substituent selected from R ⁹ );

【００４１】 （6）ハロ、 （7）-CN、 （8）-CF_３、 （9）-NO_２、 （10）-SR^１４、（R^１４は水素またはC_１−５アルキルである）、 （11）-SOR^１４、 （12）-SO_２R^１４、 （13）NR^９COR^１０、 （14）CONR^９COR^１０、 （15）NR^９R^１０、 （16）NR^９CO_２R^１０、 （17）ヒドロキシ、 （18）C_１−６アルコキシ、 （19）COR^９、 （20）CO_２R^９、 （21）2-ピリジル、 （22）3-ピリジル、 （23）4-ピリジル、 （24）5-テトラゾリル、 （25）2-オキサゾリルおよび （26）2-チアゾリル よりなる群から選ばれる；(6) halo, (7) -CN, (8) -CF ₃ , (9) -NO ₂ , (10) -SR ¹⁴ , (R ¹⁴ is hydrogen or C _1-5 alkyl), (11) -SOR ¹⁴ , (12) -SO ₂ R ¹⁴ , (13) NR ⁹ COR ¹⁰ , (14) CONR ⁹ COR ¹⁰ , (15) NR ⁹ R ¹⁰ , (16) NR ⁹ CO ₂ R ¹⁰ (17) hydroxy, (18) C _1-6 alkoxy, (19) COR ⁹ , (20) CO ₂ R ⁹ , (21) 2-pyridyl, (22) 3-pyridyl, (23) 4-pyridyl, ( 24) selected from the group consisting of 5-tetrazolyl, (25) 2-oxazolyl and (26) 2-thiazolyl;

【００４２】 R^１１、R^１２およびR^１３は、独立して、R^６、R^７およびR^８の定義から選ばれる
； Xは、 （1）-O-、 （2）-S-、 （3）-SO-および （4）-SO_２-よりなる群から選ばれる；R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ are independently selected from the definitions of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ ; X is (1) -O-, (2) -S-, (3 ) -SO- and (4) -SO 2 _- selected from the group consisting of;

【００４３】 Yは、 （1）単結合 （2）-O-、 （3）-S-、 （4）-CO-、 （5）-CH_２-、 （6）-CHR^１５-および （7）-CR^１５R^１６-よりなる群から選ばれ、R^１５およびR^１６は、独立して
、 （a）C_１−６アルキル（これは非置換であるか、または （i）ヒドロキシ、 （ii）オキソ、 （iii）C_１−６アルコキシ、 （iv）フェニル-C_１−３アルコキシ、 （v）フェニル、 （vi）-CN、 （vii）ハロ、 （viii）-NR^９R^１０、 （ix）-NR^９COR^１０、 （x）-NR^９CO_２R^１０、 （xi）-CONR^９R^１０、 （xii）-COR^９および （xiii）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている） ；Y represents (1) a single bond, (2) —O—, (3) —S—, (4) —CO—, (5) —CH ₂ —, (6) —CHR ¹⁵ — and (7) ) -CR ¹⁵ R ^{16 -} is selected from the group consisting of, R ¹⁵ and ^{R 16} are independently, (a) C _1-6 alkyl (which is unsubstituted or substituted by (i) hydroxy, (ii ) Oxo, (iii) C _1-6 alkoxy, (iv) phenyl-C _1-3 alkoxy, (v) phenyl, (vi) -CN, (vii) halo, (viii) -NR ⁹ R ¹⁰ , (ix ) -NR ⁹ COR ¹⁰ , (x) -NR ⁹ CO ₂ R ¹⁰ , (xi) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (xii) -COR ⁹ and (xiii) -CO ₂ R ⁹ Has been replaced by)

【００４４】 （b）フェニル（これは非置換であるか、または （i）ヒドロキシ、 （ii）C_１−６アルコキシ、 （iii）C_１−６アルキル、 （iv）C_２−５アルケニル、 （v）ハロ、 （vi）-CN、 （vii）-NO_２、 （viii）-CF_３、 （ix）-(CH_２)m-NR^９R^１０、 （x）-NR^９COR^１０、 （xi）-NR^９CO_２R^１０、 （xii）-CONR^９R^１０、 （xiii）-CO_２NR^９R^１０、 （xiv）-COR^９および （xv）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている） よりなる群から選ばれる；および Zは、C_１−６アルキルである）。(B) phenyl, which is unsubstituted or (i) hydroxy, (ii) C _1-6 alkoxy, (iii) C _1-6 alkyl, (iv) C _2-5 alkenyl, ( v) halo, (vi) -CN, (vii ) -NO 2, (viii) -CF 3, (ix) - (CH 2) m-NR 9 R 10, (x) -NR 9 COR 10, (xi ) -NR ⁹ CO ₂ R ¹⁰ , (xii) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (xiii) -CO ₂ NR ⁹ R ¹⁰ , (xiv)-COR ⁹ and (xv) -CO ₂ R ⁹ And Z is C _1-6 alkyl).

【００４５】 式（I）で表される特に好ましい化合物には、以下のものが含まれる： 4-(3-(1,2,4-トリアゾロ)メチル)-2(S)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベ ンジルオキシ)-3(S)-フェニル-モルホリン、 4-(3-(1,2,4-トリアゾロ)メチル)-2(S)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベ ンジルオキシ)-3(R)-フェニル-モルホリン、 4-(3-(5-オキソ-1H,4H-1,2,4-トリアゾロ)メチル)-2(S)-(3,5-ビス(トリフ ルオロメチル)ベンジルオキシ)-3(S)-フェニル-モルホリン、および 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3-(S)-(
4-フルオロフェニル)-4-(3-(5-オキソ-1H,4H-1,2,4-トリアゾロ)メチル)モルホ リン、またはそれらの医薬上許容される塩。Particularly preferred compounds of the formula (I) include: 4- (3- (1,2,4-triazolo) methyl) -2 (S)-(3,5 -Bis (trifluoromethyl) benzyloxy) -3 (S) -phenyl-morpholine, 4- (3- (1,2,4-triazolo) methyl) -2 (S)-(3,5-bis (tri (Fluoromethyl) benzyloxy) -3 (R) -phenyl-morpholine, 4- (3- (5-oxo-1H, 4H-1,2,4-triazolo) methyl) -2 (S)-(3,5 -Bis (trifluoromethyl) benzyloxy) -3 (S) -phenyl-morpholine and 2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3 -(S)-(
4-fluorophenyl) -4- (3- (5-oxo-1H, 4H-1,2,4-triazolo) methyl) morpholine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００４６】 式（I）で表される特に好ましい化合物は、 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3-(S)-(
4-フルオロフェニル)-4-(3-(5-オキソ-1H,4H-1,2,4-トリアゾロ)メチルモルホリ
ン、またはその医薬上許容される塩である。Particularly preferred compounds of the formula (I) are 2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3- (S) -(
4-fluorophenyl) -4- (3- (5-oxo-1H, 4H-1,2,4-triazolo) methylmorpholine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００４７】 さらに好ましいNK-1受容体アンタゴニストは、PCT国際特許公開WO 95/18124に
記載の以下の式（II）で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは
プロドラッグである。Further preferred NK-1 receptor antagonists are compounds represented by the following formula (II) described in PCT International Patent Publication WO 95/18124, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.

【００４８】 式（II）：Formula (II):

【００４９】[0049]

【化２】 Embedded image

【００５０】 （式中、 R^１は、水素、ハロゲン、C_１−６アルキル、C_１−６アルコキシ、CF_３、NO _２ 、CN、SR^a、SOR^a、SO_２R^a、CO_２R^a、CONR^aR^b、C_２−６アルケニル、C_２−６ア
ルキニルまたはC_１−４アルキル（これはC_１−４アルコキシで置換されている）
であり、R^aおよびR^bは、それぞれ独立して、水素またはC_１−４アルキルを表す ； R^２は、水素、ハロゲン、C_１−６アルキル、C_１−６アルコキシ（これはC_{１ −４} アルコキシで置換されている）またはCF_３である； R^３は、水素、ハロゲンまたはCF_３である；Where R¹Is hydrogen, halogen, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, CF₃, NO ₂ , CN, SR^a, SOR^a, SO₂R^a, CO₂R^a, CONR^aR^b, C_2-6Alkenyl, C_2-6A
Lucinyl or C_1-4Alkyl (this is C_1-4Substituted with alkoxy)
And R^aAnd R^bIs each independently hydrogen or C_1-4Represents alkyl; R²Is hydrogen, halogen, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy (this is C_{1 -4} Substituted with alkoxy) or CF₃R³Is hydrogen, halogen or CF₃Is;

【００５１】 R^４は、水素、ハロゲン、C_１−６アルキル、C_１−６アルコキシ、CF_３、NO _２ 、CN、SR^a、SOR^a、SO_２R^a、CO_２R^a、CONR^aR^b、C_２−６アルケニル、C_２−６ア
ルキニルまたはC_１−４アルキル（これはC_１−４アルコキシで置換されている）
であり、R^aおよびR^bは、それぞれ独立して、水素またはC_１−４アルキルを表す ； R^５は、水素、ハロゲン、C_１−６アルキル、C_１−６アルコキシ（これはC_{１ −４} アルコキシで置換されている）またはCF_３である；R⁴Is hydrogen, halogen, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, CF₃, NO ₂ , CN, SR^a, SOR^a, SO₂R^a, CO₂R^a, CONR^aR^b, C_2-6Alkenyl, C_2-6A
Lucinyl or C_1-4Alkyl (this is C_1-4Substituted with alkoxy)
And R^aAnd R^bIs each independently hydrogen or C_1-4Represents alkyl; R⁵Is hydrogen, halogen, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy (this is C_{1 -4} Substituted with alkoxy) or CF₃Is;

【００５２】 R^６は、所望により=O、=SまたはC_１−４アルキル基で置換されていてもよく
所望により式ZNR^７R^８の基で置換されていてもよい2個または3個の窒素原子を含
有する5員または6員ヘテロ環であり、該式ZNR^７R^８中、 Zは、C_１−６アルキレンまたはC_３−６シクロアルキレンである；、 R^７は、水素、C_１−４アルキル、C_３−７シクロアルキルまたはC_３−７ シクロアルキルC_１−４アルキル、またはC_２−４アルキル（これはC_１−４アル コキシまたはヒドロキシルで置換されている）である；R ⁶ is two or three optionally substituted with OO, SS or a C _1-4 alkyl group and optionally substituted with a group of formula ZNR ⁷ R ⁸ A 5- or 6-membered heterocycle containing a nitrogen atom, wherein in the formula ZNR ⁷ R ⁸ , Z is C _1-6 alkylene or C _3-6 cycloalkylene; R ⁷ is hydrogen, C _{1 -4} alkyl, C _3-7 cycloalkyl or _{C 3-7} cycloalkyl _{C 1-4} alkyl or _{C 2-4} alkyl, (which is substituted by _{C 1-4} alkoxy or hydroxyl);

【００５３】 R^８は、水素、C_１−４アルキル、C_３−７シクロアルキルまたはC_３−７ シクロアルキルC_１−４アルキル、またはC_２−４アルキル（これは、1または2個
の置換基で置換されており、該置換基は、C_１−４アルコキシ、ヒドロキシル、 またはN、OおよびSから選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する4、5または6
員ヘテロ脂肪族環から選ばれる）である； あるいは、R^７、R^８およびそれらが結合している窒素原子は、4〜7個の
環原子のヘテロ脂肪族環を形成しており、該環は、所望によりヒドロキシ基で置
換されていてもよく、所望により二重結合を含有していてもよく、該環は、所望
により、酸素または硫黄環原子、基S(O)またはS(O)_２、または第2の窒素原子（ 該窒素原子は、NHまたはNR^c部分の一部となり、R^cは、所望によりヒドロキシま たはC_１−４アルコキシで置換されていてもよいC_１−４アルキルである）を含有
していてもよい； あるいは、R^７、R^８およびそれらが結合している窒素原子は、6〜12個 の環原子の非芳香族アザ二環性環系を形成している；あるいは、Z、R^７およびそ
れらが結合している窒素原子は、所望により酸素環原子を含有していてもよい4 〜7個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成している；R ⁸ is hydrogen, C _1-4 alkyl, C _3-7 cycloalkyl or C _3-7 cycloalkyl C _1-4 alkyl, or C _2-4 alkyl, which may have one or two substituted Substituted with a C _1-4 alkoxy, hydroxyl, or 4, 5 or 6 containing one or two heteroatoms selected from N, O and S.
Or R ⁷ , R ⁸ and the nitrogen atom to which they are attached form a heteroaliphatic ring of 4 to 7 ring atoms, wherein the ring is May be optionally substituted with a hydroxy group and may optionally contain a double bond, the ring optionally having an oxygen or sulfur ring atom, a group S (O) or S (O) ₂ or a second nitrogen atom (the nitrogen atom of, become part of the NH or NR ^c moiety, R ^c is had hydroxy or optionally substituted by C _1-4 alkoxy C _1-4, R ⁷ , R ⁸ and the nitrogen atom to which they are attached, form a non-aromatic azabicyclic ring system of 6 to 12 ring atoms. and it has; or, Z, nitrogen atom to which R ⁷ and they are attached, optionally an oxygen ring atom Form a heteroaliphatic ring of a each may be a 4-7 ring atoms;

【００５４】 R^９aおよびR^９bは、それぞれ独立して、水素またはC_１−４アルキルである か、あるいはR^９aおよびR^９bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
、C_５−７環を形成している； Xは、所望によりオキソで置換されていてもよい1〜4個の炭素原子のアルキ レン鎖である；および Yは、所望によりヒドロキシル基で置換されていてもよいC_１−４アルキル基
である（ただし、YがC_１−４アルキル基である場合、R^６は、少なくとも、前記 式ZNR^７R^８の基で置換されている））。R ^9a and R ^9b are each independently hydrogen or C _1-4 alkyl, or R ^9a and R ^9b together with the carbon atom to which they are attached form C ₅ forming a _-7 ring; X is optionally are alkylene chain oxo substituted by 1-4 may have carbon atoms; and Y, also be optionally substituted with a hydroxyl group is a good _{C 1-4} alkyl group (provided that if Y is a _{C 1-4} alkyl group, R ⁶ is at least substituted with a group of the formula ZNR ⁷ R ^8)).

【００５５】 式（II）で表される特に好ましい化合物には、以下のものが含まれる： 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-4-(5-( ジメチルアミノ)メチル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル-3-(S)-フェニルモ ルホリン、 (1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-4-((ジメチル アミノ-メチル)-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル-3-(S)-(4-フルオロフェニ ル)モルホリン、 2-(R)-(1-(S)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ヒドロキシエト
キシ)-3-(S)-(4-フルオロフェニル)-4-(1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチルモル
ホリン、またはそれらの医薬上許容される塩。Particularly preferred compounds of the formula (II) include: 2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) (Ethoxy) -4- (5- (dimethylamino) methyl-1,2,3-triazol-4-yl) methyl-3- (S) -phenylmorpholine, (1- (R)-(3,5-bis (Trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -4-((dimethylamino-methyl) -1,2,3-triazol-4-yl) methyl-3- (S)-(4-fluorophenyl) morpholine, 2 -(R)-(1- (S)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -2-hydroxyethoxy) -3- (S)-(4-fluorophenyl) -4- (1, 2,4-triazol-3-yl) methylmorpholine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００５６】 さらに好ましいNK-1受容体アンタゴニストは、PCT国際特許公開WO 95/23798に
記載の以下の式（III）で表される化合物またはその医薬上許容される塩である ：Further preferred NK-1 receptor antagonists are compounds represented by the following formula (III) described in PCT International Patent Publication WO 95/23798 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

【００５７】 式（III）：Formula (III):

【００５８】[0058]

【化３】 Embedded image

【００５９】 （式中、 R^２およびR^３は、独立して、 （1）水素； （2）C_１−６アルキル（これは非置換であるか、または （a）ヒドロキシ、 （b）オキソ、 （c）C_１−６アルコキシ、 （d）フェニル-C_１−３アルコキシ、 （e）フェニル、 （f）-CN、 （g）ハロ、 （h）-NR^９R^１０（式中、R^９およびR^１０は、独立して、 （i）水素、 （ii）C_１−６アルキル、 （iii）ヒドロキシ-C_１−６アルキルおよび （iv）フェニルから選ばれる）、 （i）-NR^９COR^１０、 （j）-NR^９CO_２R^１０、 （k）-CONR^９R^１０、 （l）-COR^９および （m）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている）；Wherein R ² and R ³ are independently: (1) hydrogen; (2) C _1-6 alkyl, which is unsubstituted or (a) hydroxy, (b) oxo , (C) C _1-6 alkoxy, (d) phenyl-C _1-3 alkoxy, (e) phenyl, (f) -CN, (g) halo, (h) -NR ⁹ R ¹⁰ (wherein R ⁹ and R ¹⁰ are independently selected from (i) hydrogen, (ii) C _1-6 alkyl, (iii) hydroxy-C _1-6 alkyl and (iv) phenyl), (i) —NR ⁹ COR ¹⁰ , (j) -NR ⁹ CO ₂ R ¹⁰ , (k) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (l) -COR ⁹ and (m) -CO ₂ R ⁹ There);

【００６０】 （3）C_２−６アルケニル（これは非置換であるか、または （a）ヒドロキシ、 （b）オキソ、 （c）C_１−６アルコキシ、 （d）フェニル-C_１−３アルコキシ、 （e）フェニル、 （f）-CN、 （g）ハロ、 （h）-CONR^９R^１０、 （i）-COR^９および （j）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている）；(3) C _2-6 alkenyl, which is unsubstituted or (a) hydroxy, (b) oxo, (c) C _1-6 alkoxy, (d) phenyl-C _1-3 alkoxy , (E) phenyl, (f) -CN, (g) halo, (h) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (i) -COR ⁹ and (j) -CO ₂ R ⁹ ; Has been substituted);

【００６１】 （4）C_２−６アルキニル； （5）フェニル（これは非置換であるか、または （a）ヒドロキシ、 （b）C_１−６アルコキシ、 （c）C_１−６アルキル、 （d）C_２−５アルケニル、 （e）ハロ、 （f）-CN、 （g）-NO_２、 （h）-CF_３、 （i）-(CH_２)m-NR^９R^１０、 （j）-NR^９COR^１０、 （k）-NR^９CO_２R^１０、 （l）-CONR^９R^１０、 （m）-CO_２NR^９R^１０、 （n）-COR^９および （o）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている） よりなる群から選ばれる；(4) C _2-6 alkynyl; (5) phenyl, which is unsubstituted or (a) hydroxy, (b) C _1-6 alkoxy, (c) C _1-6 alkyl, ( d) C _2-5 alkenyl, (e) halo, (f) -CN, (g ) -NO 2, (h) -CF 3, (i) - (CH 2) m-NR 9 R 10, (j ) -NR ⁹ COR ¹⁰ , (k) -NR ⁹ CO ₂ R ¹⁰ , (l) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (m) -CO ₂ NR ⁹ R ¹⁰ , (n) -COR ⁹ and (o) -CO ₂ substituted with one or more substituents selected from R ⁹ ).

【００６２】 あるいは該基R^２およびR^３は、一緒になって、 （a）シクロペンチル、 （b）シクロヘキシル、 （c）フェニル よりなる群から選ばれる炭素環を形成しており、該炭素環は非置換であるか、ま
たは （i）C_１−６アルキル、 （ii）C_１−６アルコキシ、 （iii）-NR^９R^１０、 （iv）ハロおよび （v）トリフルオロメチルから選ばれる1以上の置換基で置換されて
いる；Alternatively, said groups R ² and R ³ together form a carbocycle selected from the group consisting of: (a) cyclopentyl, (b) cyclohexyl, (c) phenyl, Unsubstituted or one or more selected from (i) C _1-6 alkyl, (ii) C _1-6 alkoxy, (iii) —NR ⁹ R ¹⁰ , (iv) halo and (v) trifluoromethyl Substituted with a substituent of

【００６３】 あるいは該基R^２およびR^３は、一緒になって、 （a）ピロリジニル、 （b）ピペリジニル、 （c）ピロリル、 （d）ピリジニル、 （e）イミダゾリル、 （f）フラニル、 （g）オキサゾリル、 （h）チエニルおよび （i）チアゾリルよりなる群から選ばれるヘテロ環を形成しており、該 ヘテロ環は非置換であるか、または （i）C_１−６アルキル、 （ii）オキソ、 （iii）C_１−６アルコキシ、 （iv）-NR^９R^１０、 （v）ハロおよび （vi）トリフルオロメチルから選ばれる1以上の置換基で置換され ている；Alternatively, the groups R ² and R ³ together form (a) pyrrolidinyl, (b) piperidinyl, (c) pyrrolyl, (d) pyridinyl, (e) imidazolyl, (f) furanyl, (g ) Oxazolyl, (h) thienyl and (i) a heterocycle selected from the group consisting of thiazolyl, wherein said heterocycle is unsubstituted or (i) C _1-6 alkyl, (ii) oxo (Iii) substituted with one or more substituents selected from C _1-6 alkoxy, (iv) —NR ⁹ R ¹⁰ , (v) halo and (vi) trifluoromethyl;

【００６４】 R^６、R^７およびR^８は、独立して、 （1）水素； （2）C_１−６アルキル（これは非置換であるか、または （a）ヒドロキシ、 （b）オキソ、 （c）C_１−６アルコキシ、 （d）フェニル-C_１−３アルコキシ、 （e）フェニル、 （f）-CN、 （g）ハロ、 （h）-NR^９R^１０、 （i）-NR^９COR^１０、 （j）-NR^９CO_２R^１０、 （k）-CONR^９R^１０、 （l）-COR^９および （m）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている）；R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are independently: (1) hydrogen; (2) C _1-6 alkyl, which is unsubstituted or (a) hydroxy, (b) oxo, (C) C _1-6 alkoxy, (d) phenyl-C _1-3 alkoxy, (e) phenyl, (f) -CN, (g) halo, (h) -NR ⁹ R ¹⁰ , (i) -NR ⁹ COR ¹⁰ , (j) -NR ⁹ CO ₂ R ¹⁰ , (k) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (l) -COR ⁹ and (m) -CO ₂ R ⁹ ing);

【００６５】 （3）C_２−６アルケニル（これは非置換であるか、または （a）ヒドロキシ、 （b）オキソ、 （c）C_１−６アルコキシ、 （d）フェニル-C_１−３アルコキシ、 （e）フェニル、 （f）-CN、 （g）ハロ、 （h）-CONR^９R^１０、 （i）-COR^９および （j）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている）；(3) C _2-6 alkenyl, which is unsubstituted or (a) hydroxy, (b) oxo, (c) C _1-6 alkoxy, (d) phenyl-C _1-3 alkoxy , (E) phenyl, (f) -CN, (g) halo, (h) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (i) -COR ⁹ and (j) -CO ₂ R ⁹ ; Has been substituted);

【００６６】 （4）C_１−６アルキニル； （5）フェニル（これは非置換であるか、または （a）ヒドロキシ、 （b）C_１−６アルコキシ、 （c）C_１−６アルキル、 （d）C_２−５アルケニル、 （e）ハロ、 （f）-CN、 （g）-NO_２、 （h）-CF_３、 （i）-(CH_２)m-NR^９R^１０、 （j）-NR^９COR^１０、 （k）-NR^９CO_２R^１０、 （l）-CONR^９R^１０、 （m）-CO_２NR^９R^１０、 （n）-COR^９および （o）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている）；(4) C _1-6 alkynyl; (5) phenyl, which is unsubstituted or (a) hydroxy, (b) C _1-6 alkoxy, (c) C _1-6 alkyl, d) C _2-5 alkenyl, (e) halo, (f) -CN, (g ) -NO 2, (h) -CF 3, (i) - (CH 2) m-NR 9 R 10, (j ) -NR ⁹ COR ¹⁰ , (k) -NR ⁹ CO ₂ R ¹⁰ , (l) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (m) -CO ₂ NR ⁹ R ¹⁰ , (n) -COR ⁹ and (o) -CO ₂ substituted with at least one substituent selected from R ⁹ );

【００６７】 （6）ハロ、 （7）-CN、 （8）-CF_３、 （9）-NO_２、 （10）-SR^１４、（R^１４は水素またはC_１−５アルキルである）、 （11）-SOR^１４、 （12）-SO_２R^１４、 （13）NR^９COR^１０、 （14）CONR^９COR^１０、 （15）NR^９R^１０、 （16）NR^９CO_２R^１０、 （17）ヒドロキシ、 （18）C_１−６アルコキシ、 （19）COR^９、 （20）CO_２R^９、 （21）2-ピリジル、 （22）3-ピリジル、 （23）4-ピリジル、 （24）5-テトラゾリル、 （25）2-オキサゾリルおよび （26）2-チアゾリルよりなる群から選ばれる；(6) halo, (7) -CN, (8) -CF ₃ , (9) -NO ₂ , (10) -SR ¹⁴ (R ¹⁴ is hydrogen or C _1-5 alkyl), (11) -SOR ¹⁴ , (12) -SO ₂ R ¹⁴ , (13) NR ⁹ COR ¹⁰ , (14) CONR ⁹ COR ¹⁰ , (15) NR ⁹ R ¹⁰ , (16) NR ⁹ CO ₂ R ¹⁰ (17) hydroxy, (18) C _1-6 alkoxy, (19) COR ⁹ , (20) CO ₂ R ⁹ , (21) 2-pyridyl, (22) 3-pyridyl, (23) 4-pyridyl, ( 24) selected from the group consisting of 5-tetrazolyl, (25) 2-oxazolyl and (26) 2-thiazolyl;

【００６８】 R^１１、R^１２およびR^１３は、独立して、R^６、R^７およびR^８の定義または-OXか ら選ばれる； Aは、 （1）C_１−６アルキル（これは非置換であるか、または （a）ヒドロキシ、 （b）オキソ、 （c）C_１−６アルコキシ、 （d）フェニル-C_１−３アルコキシ、 （e）フェニル、 （f）-CN、 （g）ハロ、 （h）-NR^９R^１０、 （i）-NR^９COR^１０、 （j）-NR^９CO_２R^１０、 （k）-CONR^９R^１０、 （l）-COR^９および （m）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている）；R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ are independently selected from the definitions of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ or —OX; A is (1) C _1-6 alkyl (which is non- Substituted or (a) hydroxy, (b) oxo, (c) C _1-6 alkoxy, (d) phenyl-C _1-3 alkoxy, (e) phenyl, (f) -CN, (g) Halo, (h) -NR ⁹ R ¹⁰ , (i) -NR ⁹ COR ¹⁰ , (j) -NR ⁹ CO ₂ R ¹⁰ , (k) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (l) -COR ⁹ and (m) -CO ₂ R ⁹ is substituted with one or more substituents);

【００６９】 （2）C_２−６アルケニル（これは非置換であるか、または （a）ヒドロキシ、 （b）オキソ、 （c）C_１−６アルコキシ、 （d）フェニル-C_１−３アルコキシ、 （e）フェニル、 （f）-CN、 （g）ハロ、 （h）-CONR^９R^１０、 （i）-COR^９および （j）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている）；および
（3）C_２−６アルキニル よりなる群から選ばれる；(2) C _2-6 alkenyl, which is unsubstituted or (a) hydroxy, (b) oxo, (c) C _1-6 alkoxy, (d) phenyl-C _1-3 alkoxy , (E) phenyl, (f) -CN, (g) halo, (h) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (i) -COR ⁹ and (j) -CO ₂ R ⁹ ; Substituted); and (3) selected from the group consisting of C _2-6 alkynyl;

【００７０】 Bはヘテロ環であり、該ヘテロ環は、B is a heterocycle, wherein the heterocycle is

【００７１】[0071]

【化４】 Embedded image

【００７２】[0072]

【化５】 Embedded image

【００７３】[0073]

【化６】 Embedded image

【００７４】 よりなる群から選ばれ、該ヘテロ環は、-Xに加えて、 （i）水素、 （ii）C_１−６アルキル（これは非置換であるか、またはハロ、-CF_３、
-OCH_３もしくはフェニルで置換されている）、 （iii）C_１−６アルコキシ、 （iv）オキソ、 （v）ヒドロキシ、 （vi）チオキソ、 （vii）-SR^９、Selected from the group consisting of, in addition to -X, (i) hydrogen, (ii) C _1-6 alkyl (which is unsubstituted or halo, -CF ₃ ,
Substituted with -OCH ₃ or phenyl), (iii) C _1-6 alkoxy, (iv) oxo, (v) hydroxy, (vi) thioxo, (vii) -SR ^9,

【００７５】 （viii）ハロ、 （ix）シアノ、 （x）フェニル、 （xi）トリフルオロメチル、 （xii）-(CH_２)m-NR^９R^１０（式中、mは0、1または2である）、 （xiii）-NR^９COR^１０、 （xiv）-CONR^９R^１０、 （xv）-CO_２R^９および （xvi）-(CH_２)m-OR^９から選ばれる1以上の置換基で置換されている） ；(Viii) halo, (ix) cyano, (x) phenyl, (xi) trifluoromethyl, (xii)-(CH ₂ ) m-NR ⁹ R ¹⁰ (where m is 0, 1 or 2) ), (Xiii) -NR ⁹ COR ¹⁰ , (xiv) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (xv) -CO ₂ R ⁹ and (xvi)-(CH ₂ ) m -OR ⁹ Substituted with a group);

【００７６】 pは、0または1である； Xは、 （a）-PO(OH)O^-・M⁺（式中、M⁺は、医薬上許容される1価の対イオンである）
、 （b）-PO(O^-)_２・2M⁺、 （c）-PO(O^-)_２・D²⁺（式中、D²⁺は、医薬上許容される2価の対イオンである
）、 （d）-CH(R^４)-PO(OH)O^-・M⁺（式中、R^４は、水素またはC_１−３アルキルで ある）、 （e）-CH(R^４)-PO(O^-)_２・2M⁺、 （f）-CH(R^４)-PO(O^-)_２・D²⁺、 （g）-SO_３ ^-・M⁺、 （h）-CH(R^４)-SO_３ ^-・M⁺、 （i）-CO-CH_２CH_２-CO_２ ^-・M⁺、 （j）-CH(CH_３)-O-CO-R^５（式中、R^５は、P is 0 or 1; X is (a) —PO (OH) O ⁻ .M ⁺ (where M ⁺ is a pharmaceutically acceptable monovalent counterion)
^{, (B) -PO (O -} ) - is ₂ · D ²⁺ (wherein, D ²⁺ is a pharmaceutically acceptable divalent counterion ^{_{2 · 2M +, (c)}} -PO (O) ^{), (d) -CH (R} 4) -PO (OH) O - · M + ( wherein, R ⁴ is hydrogen or _{C 1-3} alkyl), (e) -CH (R 4) - _{^{PO (O -) 2 · 2M}} +, (f) -CH (R 4) -PO (O -) 2 · D 2+, (g) -SO 3 - · M +, (h) -CH (R 4 _{^{) -SO 3 - · M +,}} (i) -CO-CH 2 CH 2 -CO 2 - · M +, (j) -CH (CH 3) -O-CO-R 5 ( wherein, R ⁵ is ,

【００７７】[0077]

【化７】 Embedded image

【００７８】 よりなる群から選ばれる）、および （k）水素（ただし、pが0であり、R^１１、R^１２およびR^１３のいずれもが-O
X以外である場合、Xは水素以外である） から選ばれる；And (k) hydrogen (where p is 0, and R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ are each —O
If other than X, X is other than hydrogen);

【００７９】 Yは、 （1）単結合 （2）-O-、 （3）-S-、 （4）-CO-、 （5）-CH_２-、 （6）-CHR^１５-および （7）-CR^１５R^１６-よりなる群から選ばれ、R^１５およびR^１６は、独立して
、 （a）C_１−６アルキル（これは非置換であるか、または （i）ヒドロキシ、 （ii）オキソ、 （iii）C_１−６アルコキシ、 （iv）フェニル-C_１−３アルコキシ、 （v）フェニル、 （vi）-CN、 （vii）ハロ、 （viii）-NR^９R^１０、 （ix）-NR^９COR^１０、 （x）-NR^９CO_２R^１０、 （xi）-CONR^９R^１０、 （xii）-COR^９および （xiii）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている） ；Y represents (1) a single bond, (2) —O—, (3) —S—, (4) —CO—, (5) —CH ₂ —, (6) —CHR ¹⁵ — and (7) ) -CR ¹⁵ R ^{16 -} is selected from the group consisting of, R ¹⁵ and ^{R 16} are independently, (a) C _1-6 alkyl (which is unsubstituted or substituted by (i) hydroxy, (ii ) Oxo, (iii) C _1-6 alkoxy, (iv) phenyl-C _1-3 alkoxy, (v) phenyl, (vi) -CN, (vii) halo, (viii) -NR ⁹ R ¹⁰ , (ix ) -NR ⁹ COR ¹⁰ , (x) -NR ⁹ CO ₂ R ¹⁰ , (xi) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (xii) -COR ⁹ and (xiii) -CO ₂ R ⁹ Has been replaced by)

【００８０】 （b）フェニル（これは非置換であるか、または （i）ヒドロキシ、 （ii）C_１−６アルコキシ、 （iii）C_１−６アルキル、 （iv）C_２−５アルケニル、 （v）ハロ、 （vi）-CN、 （vii）-NO_２、 （viii）-CF_３、 （ix）-(CH_２)m-NR^９R^１０、 （x）-NR^９COR^１０、 （xi）-NR^９CO_２R^１０、 （xii）-CONR^９R^１０、 （xiii）-CO_２NR^９R^１０、 （xiv）-COR^９および （xv）-CO_２R^９から選ばれる置換基の1以上で置換されている） よりなる群から選ばれる；(B) phenyl, which is unsubstituted or (i) hydroxy, (ii) C _1-6 alkoxy, (iii) C _1-6 alkyl, (iv) C _2-5 alkenyl, ( v) halo, (vi) -CN, (vii ) -NO 2, (viii) -CF 3, (ix) - (CH 2) m-NR 9 R 10, (x) -NR 9 COR 10, (xi ) -NR ⁹ CO ₂ R ¹⁰ , (xii) -CONR ⁹ R ¹⁰ , (xiii) -CO ₂ NR ⁹ R ¹⁰ , (xiv)-COR ⁹ and (xv) -CO ₂ R ⁹ Selected from the group consisting of:

【００８１】 Zは、 （1）水素、 （2）C_１−６アルキルおよび （3）ヒドロキシ（ただし、Yが-O-である場合、Zはヒドロキシ以外であり、
あるいはYが-CHR^１５-である場合、ZおよびR^１５は、所望により、一緒になって
二重結合を形成していてもよい） から選ばれる）。Z represents (1) hydrogen, (2) C _1-6 alkyl and (3) hydroxy (provided that when Y is —O—, Z is other than hydroxy;
Alternatively, when Y is —CHR ¹⁵ —, Z and R ¹⁵ may optionally be selected from: which together form a double bond).

【００８２】 式（III）で表される特に好ましい化合物は、2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフ
ルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3-(S)-(4-フルオロ)-フェニル-4-(3-(1-モノ
ホスホリル-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾロ)メチル)モルホリン、またはその医 薬上許容される塩である。特に、該ビス(N-メチル-D-グルカミン)塩が好ましい 。Particularly preferred compounds of the formula (III) are 2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3- (S) -(4-Fluoro) -phenyl-4- (3- (1-monophosphoryl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo) methyl) morpholine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Particularly, the bis (N-methyl-D-glucamine) salt is preferable.

【００８３】 さらに好ましいNK-1受容体アンタゴニストは、欧州特許明細書WO 96/05181に 記載の以下の式（IV）で表される化合物である。Further preferred NK-1 receptor antagonists are the compounds of the following formula (IV) described in European patent specification WO 96/05181.

【００８４】 式（IV）：Formula (IV):

【００８５】[0085]

【化８】 Embedded image

【００８６】 （式中、 Xは、式NR^６R^７で表される基、またはC-もしくはN-結合イミダゾリル環であ
る； Yは、水素またはC_１−４アルキル（これは所望によりヒドロキシ基で置換さ
れていてもよい）である；Wherein X is a group of the formula NR ⁶ R ⁷ or a C- or N-linked imidazolyl ring; Y is hydrogen or C _1-4 alkyl (optionally a hydroxy group Optionally substituted with).

【００８７】 R^１は、水素、ハロゲン、C_１−６アルキル、C_１−６アルコキシ、CF_３、NO _２ 、CN、SR^a、SOR^a、SO_２R^a、CO_２R^a、CONR^aR^b、C_２−６アルケニル、C_２−６ア
ルキニルまたはC_１−４アルキル（これはC_１−４アルコキシで置換されている）
であり、R^aおよびR^bは、それぞれ独立して、水素またはC_１−４アルキルを表す ； R^２は、水素、ハロゲン、C_１−６アルキル、C_１−６アルコキシ（これはC_{１ −４} アルコキシで置換されている）またはCF_３である； R^３は、水素、ハロゲンまたはCF_３である； R^４は、水素、ハロゲン、C_１−６アルキル、C_１−６アルコキシ、ヒドロキ シ、CF_３、NO_２、CN、SR^a、SOR^a、SO_２R^a、CO_２R^a、CONR^aR^b、C_２−６アルケニ ル、C_２−６アルキニルまたはC_１−４アルキル（これはC_１−４アルコキシで置 換されている）であり、R^aおよびR^bは前記と同意義を有する； R^５は、水素、ハロゲン、C_１−６アルキル、C_１−６アルコキシ（これはC_{１ −４} アルコキシで置換されている）またはCF_３である； R^６は、水素、C_１−６アルキル、C_３−７シクロアルキル、C_３−７シクロア
ルキルC_１−４アルキル、フェニルまたはC_２−４アルキル（これはC_１−４アル コキシまたはヒドロキシで置換されている）である； R^７は、水素、C_１−６アルキル、C_３−７シクロアルキル、C_３−７シクロア
ルキルC_１−４アルキル、フェニル、またはC_２−４アルキル（これは1または2個
の置換基で置換されており、該置換基は、C_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ま たはN、OおよびSから選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する4、5または6員
ヘテロ脂肪族環から選ばれる）である；R¹Is hydrogen, halogen, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, CF₃, NO ₂ , CN, SR^a, SOR^a, SO₂R^a, CO₂R^a, CONR^aR^b, C_2-6Alkenyl, C_2-6A
Lucinyl or C_1-4Alkyl (this is C_1-4Substituted with alkoxy)
And R^aAnd R^bIs each independently hydrogen or C_1-4Represents alkyl; R²Is hydrogen, halogen, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy (this is C_{1 -4} Substituted with alkoxy) or CF₃R³Is hydrogen, halogen or CF₃R⁴Is hydrogen, halogen, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, hydroxy, CF₃, NO₂, CN, SR^a, SOR^a, SO₂R^a, CO₂R^a, CONR^aR^b, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl or C_1-4Alkyl (this is C_1-4Substituted with alkoxy) and R^aAnd R^bIs as defined above; R⁵Is hydrogen, halogen, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy (this is C_{1 -4} Substituted with alkoxy) or CF₃R⁶Is hydrogen, C_1-6Alkyl, C_3-7Cycloalkyl, C_3-7Cycloa
Lucil C_1-4Alkyl, phenyl or C_2-4Alkyl (this is C_1-4Substituted with alkoxy or hydroxy); R⁷Is hydrogen, C_1-6Alkyl, C_3-7Cycloalkyl, C_3-7Cycloa
Lucil C_1-4Alkyl, phenyl, or C_2-4Alkyl (1 or 2
Wherein the substituent is C_1-44, 5 or 6 members containing one or two heteroatoms selected from alkoxy, hydroxy or N, O and S
Selected from heteroaliphatic rings);

【００８８】 あるいは、R^６およびR^７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって
、4〜7個の環原子の飽和または部分飽和ヘテロ環を形成しており、該環は、所望
により、該環中に、1個の酸素または硫黄原子を含有しているか、あるいはNR^８ 、S(O)またはS(O)_２から選ばれる基を含有していてもよく、該環は、所望により
、ヒドロキシC_１−４アルキル、C_１−４アルコキシC_１−４アルキル、オキソ、C
OR^aまたはCO_２R^a（式中、R^aは前記と同意義を有する）から選ばれる1または2個 の基で置換されていてもよい； あるいは、R^６およびR^７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって
、6〜12個の環原子の非芳香族アザ二環性環系を形成している；Alternatively, R ⁶ and R ⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or partially saturated heterocycle of 4 to 7 ring atoms, wherein the ring comprises If desired, the ring may contain one oxygen or sulfur atom, or may contain a group selected from NR ⁸ , S (O) or S (O) ₂ , wherein the ring is Optionally, hydroxy C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy C _1-4 alkyl, oxo, C
OR ^a or CO ₂ R ^a (wherein R ^a has the same meaning as described above), and may be substituted with one or two groups selected from the group consisting of R ⁶ and R ⁷ ; Together with the forming nitrogen atom form a non-aromatic azabicyclic ring system of 6 to 12 ring atoms;

【００８９】 R^８は、水素、C_１−４アルキル、ヒドロキシC_１−４アルキルまたはC_１−４ アルコキシC_１−４アルキルである；および R^９aおよびR^９bは、それぞれ独立して、水素またはC_１−４アルキルである か、あるいはR^９aおよびR^９bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
、C_５−７環を形成している） およびその医薬上許容される塩。R ⁸ is hydrogen, C _1-4 alkyl, hydroxy C _1-4 alkyl or C _1-4 alkoxy C _1-4 alkyl; and R ^9a and R ^9b are each independently hydrogen or C _1-4 alkyl or R ^9a and R ^9b together with the carbon atom to which they are attached form a C _5-7 ring) and pharmaceutically acceptable salts thereof .

【００９０】 本発明で使用する式（IV）で表される具体的な化合物には、以下のものが含ま
れる： 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3-(S)-(
4-フルオロフェニル)-4-(4-モルホリノブト-2-イン-イル)モルホリン、 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-4-(4-N,
N-ジメチルアミノブト-2-イン-イル)-3-(S)-(4-フルオロフェニル)モルホリン、
4-(4-アゼチジニルブト-2-イン-イル)-2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオ
ロメチル)フェニル)エトキシ)-3-(S)-(4-フルオロフェニル)モルホリン、 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3-(S)-(
4-フルオロフェニル)-4-(4-イミダゾリルブト-2-イン-イル)モルホリン、Specific compounds of formula (IV) used in the present invention include: 2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis ( (Trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3- (S)-(
4-fluorophenyl) -4- (4-morpholinobuto-2-yn-yl) morpholine, 2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -4- (4-N,
N-dimethylaminobut-2-yn-yl) -3- (S)-(4-fluorophenyl) morpholine,
4- (4-azetidinylbut-2-yn-yl) -2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3- (S)-( 4-fluorophenyl) morpholine, 2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3- (S)-(
4-fluorophenyl) -4- (4-imidazolylbut-2-yn-yl) morpholine,

【００９１】 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3-(S)-(
4-フルオロフェニル)-4-(4-(N-メチルピペラジニル)ブト-2-イン-イル)モルホリ
ン、 4-(4-ビス(2-メトキシエチル)アミノブト-2-イン-イル)-2-(R)-(1-(R)-(3,5
-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3-(S)-(4-フルオロフェニル)モ
ルホリン、 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3-(S)-(
4-フルオロフェニル)-4-(4-ピロリジノブト-2-イン-イル)モルホリン、 3-(S)-(4-フルオロフェニル)-2-(R)-(1-(R)-(3-フルオロ-5-(トリフルオロ メチル)フェニル)エトキシ)-4-(4-モルホリノブト-2-イン-イル)モルホリン、 3-(S)-(4-フルオロフェニル)-4-(4-モルホリノブト-2-イン-イル)-2-(R)-(1
-(R)-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)モルホリン、2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3- (S)-(
4-fluorophenyl) -4- (4- (N-methylpiperazinyl) but-2-yn-yl) morpholine, 4- (4-bis (2-methoxyethyl) aminobut-2-yn-yl)- 2- (R)-(1- (R)-(3,5
-Bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3- (S)-(4-fluorophenyl) morpholine, 2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis (trifluoromethyl) (Phenyl) ethoxy) -3- (S)-(
4-fluorophenyl) -4- (4-pyrrolidinobuto-2-yn-yl) morpholine, 3- (S)-(4-fluorophenyl) -2- (R)-(1- (R)-(3- Fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -4- (4-morpholinobuto-2-yn-yl) morpholine, 3- (S)-(4-fluorophenyl) -4- (4-morpholinobut -2-yn-yl) -2- (R)-(1
-(R)-(3- (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) morpholine,

【００９２】 4-(4-アゼチジニルブト-2-イン-イル)-3-(S)-(4-フルオロフェニル)-2-(R)-
(1-(R)-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)モルホリン、 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-4-(4-(N
-(2-メトキシエチル)-N-メチル)アミノブト-2-イン-イル)-3-(S)-フェニルモル ホリン、 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-4-(4-(N
-シクロプロピル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)ブト-2-イン-イル)-3-(S)-フェ ニルモルホリン、 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-4-(4-(N
-イソプロピル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)ブト-2-イン-イル)-3-(S)-フェニ ルモルホリン、4- (4-azetidinylbut-2-yn-yl) -3- (S)-(4-fluorophenyl) -2- (R)-
(1- (R)-(3- (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) morpholine, 2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy)- 4- (4- (N
-(2-methoxyethyl) -N-methyl) aminobut-2-yn-yl) -3- (S) -phenylmorpholine, 2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis ( (Trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -4- (4- (N
-Cyclopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) but-2-yn-yl) -3- (S) -phenylmorpholine, 2- (R)-(1- (R)-(3,5 -Bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -4- (4- (N
-Isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) but-2-yn-yl) -3- (S) -phenylmorpholine

【００９３】 4-(4-(N,N-ジメチルアミノ)ブト-2-イン-イル)-3-(S)-(4-フルオロフェニル
)-2-(R)-(1-(S)-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル-2-ヒドロキシエ
トキシ)モルホリン、 4-(4-アゼチジニルブト-2-イン-イル)-3-(S)-(4-フルオロフェニル)-2-(R)-
(1-(S)-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ヒドロキシエトキシ)
モルホリン、 2-(R)-(1-(S)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ヒドロキシエト
キシ)-4-(4-(N,N-ジメチルアミノ)ブト-2-イン-イル)-3-(S)-(4-フルオロフェニ
ル)モルホリン、4- (4- (N, N-dimethylamino) but-2-yn-yl) -3- (S)-(4-fluorophenyl
) -2- (R)-(1- (S)-(3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl-2-hydroxyethoxy) morpholine, 4- (4-azetidinylbut-2-yn-yl)- 3- (S)-(4-fluorophenyl) -2- (R)-
(1- (S)-(3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -2-hydroxyethoxy)
Morpholine, 2- (R)-(1- (S)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -2-hydroxyethoxy) -4- (4- (N, N-dimethylamino) but- 2-yn-yl) -3- (S)-(4-fluorophenyl) morpholine,

【００９４】 4-(4-アゼチジニルブト-2-イン-イル)-2-(R)-(1-(S)-(3,5-ビス(トリフルオ
ロメチル)フェニル-2-ヒドロキシエトキシ)-3-(S)-(4-フルオロフェニル)モルホ
リン、 4-(4-N-ビス(2-メトキシ)エチル-N-メチルアミノ)ブト-2-イン-イル)-2-(R)
-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3-(S)-(4-フルオ ロフェニル)モルホリン、 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3-(S)-(
4-フルオロフェニル)-4-(4-(2-(S)-(メトキシメチル)ピロリジノ)ブト-2-イン- イル)モルホリン、 4-(4-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノ)ブト-2-イン-イル)-2-(R)-(1-(R)-(
3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3-(S)-(4-フルオロフェニル
)モルホリン、4- (4-azetidinylbut-2-yn-yl) -2- (R)-(1- (S)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl-2-hydroxyethoxy) -3 -(S)-(4-fluorophenyl) morpholine, 4- (4-N-bis (2-methoxy) ethyl-N-methylamino) but-2-yn-yl) -2- (R)
-(1- (R)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3- (S)-(4-fluorophenyl) morpholine, 2- (R)-(1- (R) -(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3- (S)-(
4-fluorophenyl) -4- (4- (2- (S)-(methoxymethyl) pyrrolidino) but-2-yn-yl) morpholine, 4- (4- (7-azabicyclo [2.2.1] heptano) (But-2-yn-yl) -2- (R)-(1- (R)-(
3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3- (S)-(4-fluorophenyl
) Morpholine,

【００９５】 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-4-(4-ジ
イソプロピルアミノブト-2-イン-イル)-3-(S)-(4-フルオロフェニル)モルホリン
、 2-(R)-(1-(R)-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-4-
(4-(2-(S)-(メトキシメチル)ピロリジノ)ブト-2-イン-イル)-3-(S)-フェニルモ ルホリン、 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3-(S)-(
4-フルオロフェニル)-4-(4-(2-(S)-(ヒドロキシメチル)ピロリジノ)ブト-2-イン
-イル)モルホリン、 およびそれらの医薬上許容される塩。2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -4- (4-diisopropylaminobut-2-yn-yl) -3- (S)-(4-fluorophenyl) morpholine, 2- (R)-(1- (R)-(3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -4-
(4- (2- (S)-(methoxymethyl) pyrrolidino) but-2-yn-yl) -3- (S) -phenylmorpholine, 2- (R)-(1- (R)-(3, 5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3- (S)-(
4-fluorophenyl) -4- (4- (2- (S)-(hydroxymethyl) pyrrolidino) but-2-yne
-Yl) morpholine, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【００９６】 さらに好ましいNK-1受容体アンタゴニストは、欧州特許公開第0 436 334号に 記載の以下の式（V）で表される化合物またはその医薬上許容される塩である。Further preferred NK-1 receptor antagonists are compounds represented by the following formula (V) described in European Patent Publication No. 0 436 334 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００９７】 式（V）：Formula (V):

【００９８】[0098]

【化９】 Embedded image

【００９９】 （式中、 Yは、(CH_２)n（nは1〜4の整数である）であり、該(CH_２)n中の炭素-炭素単 結合のいずれか1つは、所望により炭素-炭素二重結合で置換されていてもよく、
該(CH_２)nの炭素原子のいずれか1つは、所望によりR^４で置換されていてもよく 、該(CH_２)nの炭素原子のいずれか1つは、所望によりR^７で置換されていてもよ い； Zは、(CH_２)m（mは0〜6の整数である）であり、該(CH_２)mの炭素-炭素単結 合のいずれか1つは、所望により炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合で 置換されていてもよく、該(CH_２)mの炭素原子のいずれか1つは、所望によりR^８ で置換されていてもよい；Wherein Y is (CH ₂ ) n (n is an integer from 1 to 4), and any one of the carbon-carbon single bonds in (CH ₂ ) n is May be substituted with a carbon-carbon double bond,
Any one of the carbon atoms of (CH ₂ ) n may be optionally substituted with R ⁴ , and any one of the carbon atoms of (CH ₂ ) n may be optionally substituted with R ⁷ Z is (CH ₂ ) m (m is an integer from 0 to 6), and any one of the carbon-carbon single bonds of (CH ₂ ) m is May be substituted with a carbon-carbon double bond or a carbon-carbon triple bond, and any one of the carbon atoms of the (CH ₂ ) m may be optionally substituted with R ⁸ ;

【０１００】 R^１は、水素またはC_１−８アルキル（これは所望によりヒドロキシ、C_{１− ４} アルコキシまたはフルオロで置換されていてもよい）である； R^２は、水素、C_１−６直鎖または分枝アルキル、C_３−７シクロアルキル（ 該シクロアルキル中のCH_２基の1つは、所望によりNH、酸素または硫黄で置換さ れていてもよい）；フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；インダニル
、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘ
テロアリール；フェニル-C_２−６アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジル（該
アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれ、ならびに該ベンジル、フェニル-C _２−６ アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分は、ハロ、ニトロ、C_{１− ６} アルキル、C_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、C_１−６アルキ
ルアミノ、C_１−６アルキル-O-CO、C_１−６アルキル-O-CO-C_１−６アルキル、C _１−６ アルキル-CO-O、C_１−６アルキル-CO-C_１−６アルキル-O-、C_１−６アル キル-CO、C_１−６アルキル-CO-C_１−６アルキル、、ジ-C_１−６アルキルアミノ 、-CONH-C_１−６アルキル、C_１−６アルキル-CO-NH-C_１−６アルキル、-NHCOHお
よび-NHCO-C_１−６アルキルから独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置
換されていてもよく、該ベンズヒドリルのフェニル部分の1つは、所望によりナ フチル、チエニル、フリルまたはピリジルで置換されていてもよい）から選ばれ
る基である；R¹Is hydrogen or C_1-8Alkyl (optionally hydroxy, C_{1- 4} Optionally substituted with alkoxy or fluoro); R²Is hydrogen, C_1-6Straight or branched alkyl, C_3-7Cycloalkyl (CH in the cycloalkyl₂One of the groups may be optionally substituted by NH, oxygen or sulfur); aryl selected from phenyl and naphthyl; indanyl
, Thienyl, furyl, pyridyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl,
F selected from isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl and quinolyl
Teloaryl; phenyl-C_2-6Alkyl, benzhydryl and benzyl (the
Aryl and heteroaryl groups, respectively, and the benzyl, phenyl-C _2-6 Alkyl and phenyl moieties of benzhydryl are halo, nitro, C_{1- 6} Alkyl, C_1-6Alkoxy, trifluoromethyl, amino, C_1-6Archi
Lumino, C_1-6Alkyl-O-CO, C_1-6Alkyl-O-CO-C_1-6Alkyl, C _1-6 Alkyl-CO-O, C_1-6Alkyl-CO-C_1-6Alkyl-O-, C_1-6Al-Kil-CO, C_1-6Alkyl-CO-C_1-6Alkyl, di-C_1-6Alkylamino, -CONH-C_1-6Alkyl, C_1-6Alkyl-CO-NH-C_1-6Alkyl, -NHCOH
And -NHCO-C_1-6Optionally substituted with one or more substituents independently selected from alkyl.
One of the phenyl moieties of the benzhydryl may be optionally substituted with naphthyl, thienyl, furyl or pyridyl).
Group

【０１０１】 R^５は、水素、フェニルまたはC_１−６アルキルである； あるいは、R^２およびR^５は、それらが結合している炭素と一緒になって、3 〜7個の炭素原子を有する飽和環を形成しており、該環中のCH_２基の1つは、所望
により酸素、NHまたは硫黄で置換されていてもよい； R^３は、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；インダニル、チエ ニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロア
リール；および3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル（該シクロアルキル中
の(CH_２)基の1つは、所望によりNH、酸素または硫黄で置換されていてもよい） である；R ⁵ is hydrogen, phenyl or C _1-6 alkyl; alternatively, R ² and R ⁵ together with the carbon to which they are attached have 3-7 carbon atoms Forming a saturated ring, wherein one of the CH ₂ groups in the ring may be optionally substituted with oxygen, NH or sulfur; R ³ is an aryl selected from phenyl and naphthyl; And heteroaryl selected from nil, furyl, pyridyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl and quinolyl; and cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms (one of the (CH ₂ ) groups in the cycloalkyl One is optionally substituted with NH, oxygen or sulfur);

【０１０２】 該アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、所望により1以上の置換 基で置換されていてもよく、該C_３−７シクロアルキルは、所望により1以上の置
換基で置換されていてもよく、該置換基のそれぞれは、独立して、ハロ、ニトロ
、C_１−６アルキル、C_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、C_{１− ６} アルキルアミノ、-CO-NH-C_１−６アルキル、C_１−６アルキル-CO-NH-C_１−６ アルキル、-NHCOHおよび-NHCO-C_１−６アルキルから選ばれる； R^４およびR^７は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロ、アミノ
、オキソ、シアノ、メチレン、ヒドロキシメチル、ハロメチル、C_１−６アルキ ルアミノ、ジ-C_１−６アルキルアミノ、C_１−６アルコキシ、C_１−６アルキル-O
-CO、C_１−６アルキル-O-CO-C_１−６アルキル、C_１−６アルキル-CO-O、C_１−６ アルキル-CO-C_１−６アルキル-O-、C_１−６アルキル-CO、C_１−６アルキル-CO-C _１−６ アルキル、およびR^２の定義に記載の基から選ばれる；Each of the aryl and heteroaryl groups may be optionally substituted with one or more substituents;_3-7Cycloalkyl can be optionally substituted with one or more
And each of the substituents is independently halo, nitro
, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, trifluoromethyl, amino, C_{1- 6} Alkylamino, -CO-NH-C_1-6Alkyl, C_1-6Alkyl-CO-NH-C_1-6 Alkyl, -NHCOH and -NHCO-C_1-6Selected from alkyl; R⁴And R⁷Is independently hydroxy, halogen, halo, amino
, Oxo, cyano, methylene, hydroxymethyl, halomethyl, C_1-6Alkylamino, di-C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkyl-O
-CO, C_1-6Alkyl-O-CO-C_1-6Alkyl, C_1-6Alkyl-CO-O, C_1-6 Alkyl-CO-C_1-6Alkyl-O-, C_1-6Alkyl-CO, C_1-6Alkyl-CO-C _1-6 Alkyl, and R²Selected from the groups mentioned in the definition of

【０１０３】 R^６は、-NHCOR^９、-NHCH_２R^９、SO_２R^８、またはR^２、R^４およびR^７の定義 のいずれかに記載の基の1つである； R^８は、オキシイミノ（=NOH）、またはR^２、R^４およびR^７の定義のいずれか
に記載の基の1つである； R^９は、C_１−６アルキル、水素、フェニルまたはフェニルC_１−６アルキル である； ただし、（a）mが0である場合、R^８は存在せず、（b）R^４、R^６、R^７またはR^８ がR^２と同意義である場合、それは、それが結合している炭素と一緒にR^５と環を
形成することはなく、（c）R^４およびR^７が同一炭素原子に結合している場合、R ^４ およびR^７のそれぞれは、独立して、水素、フルオロおよびC_１−６アルキルか
ら選ばれるか、あるいはR^４およびR^７は、それらが結合している炭素と一緒にな
ってC_３−６飽和炭素環を形成しており、該環は、それらが結合している窒素含 有環とスピロ化合物を形成している）。R⁶Is -NHCOR⁹, -NHCH₂R⁹, SO₂R⁸Or R², R⁴And R⁷R is one of the radicals according to any of the definitions⁸Is oximino (= NOH) or R², R⁴And R⁷Any of the definitions of
R is one of the groups described in⁹Is C_1-6Alkyl, hydrogen, phenyl or phenyl C_1-6Wherein (a) when m is 0, R⁸Does not exist and (b) R⁴, R⁶, R⁷Or R⁸ Is R²Is equivalent to R together with the carbon to which it is attached.⁵And the ring
Not formed, (c) R⁴And R⁷Are bonded to the same carbon atom, R ⁴ And R⁷Each independently is hydrogen, fluoro and C_1-6Alkyl
Selected from or R⁴And R⁷Together with the carbon to which they are attached
C_3-6To form a saturated carbocycle, which forms a spiro compound with the nitrogen-containing ring to which they are attached).

【０１０４】 式（V）で表される特に好ましい化合物は、(2S,3S)-シス-3-(2-メトキシベン ジルアミノ)-2-フェニルピペリジン、またはその医薬上許容される塩である。A particularly preferred compound represented by the formula (V) is (2S, 3S) -cis-3- (2-methoxybenzylamino) -2-phenylpiperidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０１０５】 もう1つのクラスのNK-1受容体アンタゴニストは、PCT国際特許公開WO 93/2115
5に開示の以下の式（VI）で表される化合物またはその医薬上許容される塩であ る。Another class of NK-1 receptor antagonist is PCT International Patent Publication WO 93/2115.
A compound represented by the following formula (VI) disclosed in 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０１０６】 式（VI）：Formula (VI):

【０１０７】[0107]

【化１０】 Embedded image

【０１０８】 （式中、 基Rは、メチル基またはハロゲン原子で所望により2-または3-置換されてい てもよいフェニル基である； R^１は、所望により置換されていてもよいフェニル、シクロヘキサジエニル 、ナフチル、インデニルまたは所望により置換されていてもよいヘテロ環である
； R^２は、H、ハロゲン、OH、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアル
キル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アシルオキ
シ、カルボキシ、所望により置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、アミノまたはアシルアミノである； R^３は、所望により2-置換されていてもよいフェニルである； R^４は、OHまたはフッ素（R^５がHである場合）である； あるいは、R^４およびR^５はOHである； あるいは、R^４およびR^５は一緒になって、結合を形成している）。Wherein the group R is a methyl group or a phenyl group optionally 2- or 3-substituted with a halogen atom; R ¹ is an optionally substituted phenyl, cyclohexyl R ² is H, halogen, OH, alkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkyloxy, alkylthio, acyloxy, sadienyl, naphthyl, indenyl or an optionally substituted heterocycle. Carboxy, optionally substituted alkyloxycarbonyl,
R ³ is phenyl which is optionally 2-substituted; R ⁴ is OH or fluorine (when R ⁵ is H); or R ³ is benzyloxycarbonyl, amino or acylamino; ⁴ and R ⁵ are OH; alternatively, R ⁴ and R ⁵ together form a bond).

【０１０９】 式（VI）で表される特に好ましい化合物は、(3aS,4S,7aS)-7,7-ジフェニル-4-
(2-メトキシフェニル)-2-[(2S)-(2-メトキシ-フェニル)プロピオニル]ペルヒド ロイソインドール-4-オール、またはその医薬上許容される塩である。Particularly preferred compounds of the formula (VI) are (3aS, 4S, 7aS) -7,7-diphenyl-4-
(2-methoxyphenyl) -2-[(2S)-(2-methoxy-phenyl) propionyl] perhydroisoindol-4-ol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０１１０】 本発明で使用するもう1つのクラスのNK-1受容体アンタゴニストは、欧州特許 公開第0 591 040号に記載の以下の式（VII）で表される化合物である。Another class of NK-1 receptor antagonists for use in the present invention are compounds represented by the following formula (VII) described in EP-A-0 591 040.

【０１１１】 式（VII）：Formula (VII):

【０１１２】[0112]

【化１１】 Embedded image

【０１１３】 （式中、 Arは、所望により置換されていてもよい単環式、二環式または三環式芳香族
またはヘテロ芳香族基を表す； Tは、結合、ヒドロキシメチレン基、C_１−４アルコキシメチレン基またはC _１−５ アルキレン基を表す； Ar’は、フェニル基（これは非置換であるか、またはハロゲン（好ましくは
塩素またはフッ素）、トリフルオロメチル、C_１−４アルコキシ、C_１−４アルキ
ルから選ばれる1以上の置換基で置換されており、それらの置換基は同一であっ ても異なっていてもよい）；チエニル基；ベンゾチエニル基；ナフチル基；また
はインドリル基である； Rは、水素、C_１−４アルキル、-C_１−４アルコキシC_１−４アルキル、また は-C_１−４アルカノイルオキシC_２−４アルキルを表す； Qは水素を表す； あるいは、QおよびRは一緒になって、1,2-エチレン、1,3-プロピレンまたは
1,4-ブチレン基を形成している； Am⁺は、基Wherein Ar is an optionally substituted monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic
Or a heteroaromatic group; T is a bond, a hydroxymethylene group, C_1-4Alkoxymethylene group or C _1-5 Represents an alkylene group; Ar 'is a phenyl group (which is unsubstituted or halogen (preferably
Chlorine or fluorine), trifluoromethyl, C_1-4Alkoxy, C_1-4Archi
And the substituents may be the same or different); a thienyl group; a benzothienyl group; a naphthyl group;
Is an indolyl group; R is hydrogen, C_1-4Alkyl, -C_1-4Alkoxy C_1-4Alkyl, or -C_1-4Alkanoyloxy C_2-4Q represents hydrogen; or Q and R taken together are 1,2-ethylene, 1,3-propylene or
Forming a 1,4-butylene group; Am⁺Is the base

【０１１４】[0114]

【化１２】 Embedded image

【０１１５】 （式中、X_１、X_２およびX_３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって 、所望によりフェニルまたはベンジル基で置換されていてもよいアザ二環式また
はアザ三環式環系を形成している）を表す；および A^-は、医薬上許容される陰イオンを表す）。Wherein X ₁ , X ₂ and X ₃ are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form an azabicyclic or aza optionally substituted with a phenyl or benzyl group. tricyclic representative of the form) ring system; and a ^- represents a pharmaceutically acceptable anion).

【０１１６】 式（VII）で表される特に好ましい化合物は、(+) 1-[2-[3-(3,4-ジクロロフェ
ニル)-1-[(3-イソプロポキシフェニル)アセチル]-3-ピペリジニル]エチル]-4-フ
ェニル-1-アザビシクロ[2,2,2]オクタン、またはその医薬上許容される塩（特に
塩化物塩）である。A particularly preferred compound represented by the formula (VII) is (+) 1- [2- [3- (3,4-dichlorophenyl) -1-[(3-isopropoxyphenyl) acetyl] -3- Piperidinyl] ethyl] -4-phenyl-1-azabicyclo [2,2,2] octane, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (particularly a chloride salt).

【０１１７】 本発明で使用するもう1つのクラスのNK-1受容体アンタゴニストは、欧州特許 公開第0 532 456号に記載の以下の式（VIII）で表される化合物またはその医薬 上許容される塩である：Another class of NK-1 receptor antagonists for use in the present invention is a compound of the following formula (VIII) described in EP-A-0 532 456 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Is salt:

【０１１８】 式（VIII）：Formula (VIII):

【０１１９】[0119]

【化１３】 Embedded image

【０１２０】 （式中、 R^１は、所望により置換されていてもよいアルアルキル、アリールオキシア ルキル、ヘテロアルアルキル、アロイル、ヘテロアロイル、シクロアルキルカル
ボニル、アルアルカノイル、ヘテロアリールアルカノイル、アルアルコキシカル
ボニルまたはアリールカルバモイル基、または所望により低級アルカノイルまた
はカルバモイル-低級アルカノイル基でN-置換されていてもよいアミノ酸のアシ ル基を表す； R^２は、シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいアリールも しくはヘテロアリール基を表す；Wherein R ¹ is an optionally substituted aralkyl, aryloxyalkyl, heteroaralkyl, aroyl, heteroaroyl, cycloalkylcarbonyl, alalkanoyl, heteroarylalkanoyl, aralkoxycarbonyl or Represents an arylcarbamoyl group or an acyl group of an amino acid optionally N-substituted by a lower alkanoyl or a carbamoyl-lower alkanoyl group; R ² is cycloalkyl or optionally substituted aryl or Represents a heteroaryl group;

【０１２１】 R^３は、水素、アルキル、カルバモイル、またはアルカノイルもしくはアル ケノイル基（これは、所望により、カルボキシまたはエステル化もしくはアミド
化カルボキシで置換されていてもよい）； R^４は、所望により置換されていてもよいアリール基、または所望により部 分的に飽和していてもよいヘテロアリール基を表す； X_１は、メチレン、エチレン、結合、所望によりケタール化されていてもよ いカルボニル基または所望によりエーテル化されていてもよいヒドロキシメチレ
ン基を表す；R ³ is hydrogen, alkyl, carbamoyl, or an alkanoyl or alkenoyl group, which is optionally substituted with carboxy or esterified or amidated carboxy; R ⁴ is optionally substituted Represents an optionally substituted aryl group or an optionally partially saturated heteroaryl group; X ₁ represents a methylene, ethylene, bond, an optionally ketalized carbonyl group or Represents a hydroxymethylene group which may be optionally etherified;

【０１２２】 X_２は、アルキレン、カルボニルまたは結合を表す；および X_３は、カルボニル、オキソ-低級アルキル、オキソ(アザ)-低級アルキルま たはアルキル基（これは、所望により、フェニル、ヒドロキシメチル、所望によ
りエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシまたは-位以外におい てはヒドロキシで置換されていてもよい）を表す）。X ₂ represents an alkylene, carbonyl or bond; and X ₃ represents a carbonyl, oxo-lower alkyl, oxo (aza) -lower alkyl or alkyl group (optionally phenyl, hydroxymethyl And optionally substituted by hydroxy at positions other than the carboxy or-position which may be esterified or amidified)).

【０１２３】 式（VIII）で表される特に好ましい化合物は、(2R*,4S*)-2-ベンジル-1-(3,5-
ジメチルベンゾイル)-N-(4-キノリニルメチル)-4-ピペリジンアミン、またはそ の医薬上許容される塩である。Particularly preferred compounds of the formula (VIII) are (2R *, 4S *)-2-benzyl-1- (3,5-
Dimethylbenzoyl) -N- (4-quinolinylmethyl) -4-piperidinamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０１２４】 本発明で使用するもう1つのクラスのNK-1受容体アンタゴニストは、欧州特許 公開第0 443 132号に記載の以下の式（IX）で表される化合物またはその医薬上 許容される塩である。Another class of NK-1 receptor antagonists for use in the present invention is a compound represented by the following formula (IX) described in EP-A-0 443 132 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt.

【０１２５】 式（IX）：Formula (IX):

【０１２６】[0126]

【化１４】 Embedded image

【０１２７】 （式中、 R^１は、アリール、または式：Wherein R ¹ is aryl, or a compound of the formula:

【０１２８】[0128]

【化１５】 Embedded image

【０１２９】 （式中、 XはCHまたはNである；および Zは、OまたはN-R^５（R^５は、水素または低級アルキルである）であ
る）で表される基またはその医薬上許容される塩である； R^２は、ヒドロキシまたは低級アルコキシである； R^３は、水素または所望により置換されていてもよい低級アルキルである； R^４は、所望により置換されていてもよいアル(低級)アルキルである； Aは、カルボニルまたはスルホニルである；および Yは、結合または低級アルケニレンである）。Wherein X is CH or N; and Z is O or NR ⁵ (R ⁵ is hydrogen or lower alkyl) or a pharmaceutically acceptable group thereof. R ² is hydroxy or lower alkoxy; R ³ is hydrogen or optionally substituted lower alkyl; R ⁴ is optionally substituted alk (lower) A is carbonyl or sulfonyl; and Y is a bond or lower alkenylene).

【０１３０】 式（IX）で表される特に好ましい化合物は、式（IXa）Particularly preferred compounds of the formula (IX) are those of the formula (IXa)

【０１３１】[0131]

【化１６】 Embedded image

【０１３２】 で表される化合物である。Is a compound represented by the formula:

【０１３３】 本発明で使用するもう1つのクラスのNK-1受容体アンタゴニストは、PCT国際特
許公開WO 92/17449に記載の以下の式（X）で表される化合物またはその医薬上許
容される塩である。Another class of NK-1 receptor antagonists for use in the present invention is a compound represented by the following formula (X) described in PCT International Patent Publication WO 92/17449 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt.

【０１３４】 式（X）：Formula (X):

【０１３５】[0135]

【化１７】 Embedded image

【０１３６】 （式中、 R^１は、インダニル、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；チエ ニル、フリル、ピリジルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリール；および3 〜7個の炭素原子（該炭素原子の1つは、所望により窒素、酸素または硫黄で置換
されていてもよい）を有するシクロアルキルであり、該アリールおよびヘテロア
リール基のそれぞれは、所望により1以上の置換基で置換されていてもよく、該C _３−７ シクロアルキルは、所望により1以上の置換基で置換されていてもよく、 該置換基は、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、C_{１−１ ０} アルキル（これは所望により1〜3個のフルオロ基で置換されていてもよい）、
C_１−１０アルコキシ（これは所望により1〜3個のフルオロ基で置換されていて もよい）、アミノ、C_１−１０アルキル-S-、C_１−１０アルキル-S(O)-、C_{１−１ ０} アルキル-SO_２-、フェニル、フェノキシ、C_１−１０アルキル-SO_２-NH-、C_{１ −１０} アルキル-SO_２-NH-C_１−１０アルキル-、C_１−１０アルキルアミノ-ジC_{１ −１０} アルキル-、シアノ、ヒドロキシ、3〜7個の炭素原子を有するシクロアル キル、C_１−６アルキルアミノ、C_１−６ジアルキルアミノ、HC(O)NH-およびC_{１ −１０} アルキル-C(O)NH-である；および R^２は、チエニル、ベンズヒドリル、ナフチルまたはフェニル（これは、独 立してクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、3〜7個の炭素原子を有するシクロア
ルコキシ、C_１−１０アルキル（これは所望により1〜3個のフルオロ基で置換さ れていてもよい）およびC_１−１０アルコキシ（これは所望により1〜3個のフル オロ基で置換されていてもよい）から選ばれる1〜3個の置換基で所望により置換
されていてもよい）である）。(Wherein, R¹Is an aryl selected from indanyl, phenyl and naphthyl; a heteroaryl selected from thienyl, furyl, pyridyl and quinolyl; and 3-7 carbon atoms, one of which is optionally nitrogen, oxygen or sulfur Replace with
Wherein the aryl and the heteroaryl are
Each of the reel groups may be optionally substituted with one or more substituents, _3-7 The cycloalkyl can be optionally substituted with one or more substituents, wherein the substituents are independently chloro, fluoro, bromo, iodo, nitro, C_{1-1 0} Alkyl, which may be optionally substituted by 1-3 fluoro groups,
C_1-10Alkoxy, which may be optionally substituted by 1-3 fluoro groups, amino, C_1-10Alkyl-S-, C_1-10Alkyl-S (O)-, C_{1-1 0} Alkyl-SO₂-, Phenyl, phenoxy, C_1-10Alkyl-SO₂-NH-, C_{1 -10} Alkyl-SO₂-NH-C_1-10Alkyl-, C_1-10Alkylamino-di C_{1 -10} Alkyl-, cyano, hydroxy, cycloalkyl having 3-7 carbon atoms, C_1-6Alkylamino, C_1-6Dialkylamino, HC (O) NH- and C_{1 -10} Alkyl-C (O) NH-; and R²Is thienyl, benzhydryl, naphthyl or phenyl (which is independently chloro, fluoro, bromo, iodo, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms)
Lucoxy, C_1-10Alkyl (which may be optionally substituted by 1-3 fluoro groups) and C_1-10Optionally substituted with one to three substituents selected from alkoxy (which may be optionally substituted with one to three fluoro groups)
May be)).

【０１３７】 式（X）で表される特に好ましい化合物は、(2S,3S)-3-(2-メトキシ-5-トリフ ルオロメトキシベンジル)-アミノ-2-フェニルピペリジン、またはその医薬上許 容される塩である。A particularly preferred compound represented by the formula (X) is (2S, 3S) -3- (2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzyl) -amino-2-phenylpiperidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is a salt that is tolerated.

【０１３８】 本発明で使用するもう1つのクラスのNK-1受容体アンタゴニストは、PCT国際特
許公開WO 95/08549に記載の以下の式（XI）で表される化合物またはその医薬上 許容される塩および溶媒和物である。Another class of NK-1 receptor antagonists for use in the present invention is a compound represented by the following formula (XI) described in PCT International Patent Publication WO 95/08549 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salts and solvates.

【０１３９】 式（XI）：Formula (XI):

【０１４０】[0140]

【化１８】 Embedded image

【０１４１】 （式中、 R^１は、C_１−４アルコキシ基である； R^２は、Wherein R ¹ is a C _1-4 alkoxy group; R ² is

【０１４２】[0142]

【化１９】 Embedded image

【０１４３】 である； R^３は、水素またはハロゲン原子である； R^４およびR^５は、それぞれ独立して、水素またはハロゲン原子、またはC_{１ −４} アルキル、C_１−４アルコキシまたはトリフルオロメチル基を表す； R^６は、水素原子、C_１−４アルキル、(CH_２)mシクロプロピル、-S(O)nC_{１− ４} アルキル、フェニル、NR^７R^８、CH_２C(O)CF_３またはトリフルオロメチル基で ある； R^７およびR^８は、それぞれ独立して、水素原子、またはC_１−４アルキルま たはアシル基を表す； xは、0または1を表す； nは、0、1または2を表す； mは、0または1を表す）。[0143] a; R ³ is a hydrogen or halogen atom; R ⁴ and ^{R 5} are each independently hydrogen or halogen atom or a _{C 1 -4} alkyl, C _1-4 alkoxy or trifluoromethyl, represents a group; R ⁶ is a hydrogen atom, C _1-4 alkyl, (CH ₂₎ m cyclopropyl, -S (O) nC _{1- 4} alkyl, _{^{phenyl, NR 7 R 8, CH 2}} C (O) CF ₃ or a trifluoromethyl group; R ⁷ and R ⁸ are each independently hydrogen atom or C _1-4 were alkyl or represents an acyl group,; x represents 0 or 1; n is Represents 0, 1 or 2; m represents 0 or 1).

【０１４４】 式（XI）で表される特に好ましい化合物は、[2-メトキシ-5-(5-トリフルオロ メチル-テトラゾール-1-イル)-ベンジル]-(2S-フェニル-ピペリジン-3S-イル)- アミン、またはその医薬上許容される塩である。A particularly preferred compound of formula (XI) is [2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-1-yl) -benzyl]-(2S-phenyl-piperidin-3S-yl ) -Amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０１４５】 本発明で使用するもう1つのクラスのNK-1受容体アンタゴニストは、PCT国際特
許公開WO 97/49710に記載の以下の式（XII）で表される化合物である。Another class of NK-1 receptor antagonists for use in the present invention are compounds represented by the following formula (XII) described in PCT International Patent Publication WO 97/49710.

【０１４６】 式（XII）：Formula (XII):

【０１４７】[0147]

【化２０】 Embedded image

【０１４８】 （式中、R^１、R^２、R^３、R^４、R^５、R^６、R^９、R^１０およびXは、本明細書に定 義されているとおりである）。Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁹ , R ¹⁰ and X are as defined herein.

【０１４９】 式（XII）で表される特に好ましい化合物は、 (3S,5R,6S)-3-[2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-6
-フェニル-1-オキサ-7-アザ-スピロ[4.5]デカン、 (3S,5R,6S)-3-[2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-6
-フェニル-1-オキサ-7-アザ-スピロ[4.5]デカン、またはそれらの医薬上許容さ れる塩である。Particularly preferred compounds of formula (XII) are (3S, 5R, 6S) -3- [2-cyclopropoxy-5- (trifluoromethoxy) phenyl] -6
-Phenyl-1-oxa-7-aza-spiro [4.5] decane, (3S, 5R, 6S) -3- [2-cyclopropoxy-5- (trifluoromethoxy) phenyl] -6
-Phenyl-1-oxa-7-aza-spiro [4.5] decane, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０１５０】 本発明で使用するもう1つのクラスのタキキニン受容体アンタゴニストは、PCT
国際特許公開WO 95/06645に記載の以下の式（XIII）で表される化合物ならびに その医薬上許容される塩および溶媒和物である。Another class of tachykinin receptor antagonists for use in the present invention is PCT
A compound represented by the following formula (XIII) described in International Patent Publication WO 95/06645, and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.

【０１５１】 式（XIII）：Formula (XIII):

【０１５２】[0152]

【化２１】 Embedded image

【０１５３】 （式中、 Rは、水素原子またはC_１−４アルコキシ基を表す； R^１は、フェニル（これは所望により基-(CH_２)nCONR^３R^４またはS(O)mR^３で
置換されていてもよい）、または酸素、窒素または硫黄から選ばれる1、2、3ま たは4個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族ヘテロ環（これは所望によ りC_１−４アルキル、トリフルオロメチルまたはシアノ基または基-(CH_２)nCONR ^３ R^４で置換されていてもよい）から選ばれる； R^２は、水素またはハロゲン原子を表す； R^３およびR^４は、独立して、水素またはC_１−４アルキルを表す； nは、0、1または2を表す； mは、0、1または2を表す； zは、0または1を表す）。(Wherein R is a hydrogen atom or C_1-4Represents an alkoxy group; R¹Is phenyl (which is optionally a group-(CH₂) nCONR³R⁴Or S (O) mR³so
Or a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur, which may be optionally substituted_1-4Alkyl, trifluoromethyl or cyano group or group-(CH₂) nCONR ³ R⁴R may be substituted with²Represents a hydrogen or halogen atom; R³And R⁴Is independently hydrogen or C_1-4Represents alkyl; n represents 0, 1 or 2; m represents 0, 1 or 2; z represents 0 or 1).

【０１５４】 式（XIII）で表される特に好ましい化合物は、[5-(5-メチル-テトラゾール-1-
イル)-ベンゾフラン-7-イルメチル]-(2S-フェニル-ピペリジン-3S-イル)-アミン
、またはその医薬上許容される塩である。A particularly preferred compound represented by the formula (XIII) is [5- (5-methyl-tetrazol-1-
Yl) -benzofuran-7-ylmethyl]-(2S-phenyl-piperidin-3S-yl) -amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０１５５】 本発明で使用するもう1つのクラスのタキキニン受容体アンタゴニストは、PCT
国際特許公開WO 95/14017に記載の以下の式（XIV）で表される化合物またはその
医薬上許容される塩である。[0155] Another class of tachykinin receptor antagonists for use in the present invention is PCT.
A compound represented by the following formula (XIV) described in International Patent Publication WO 95/14017 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０１５６】 式（XIV）：Formula (XIV):

【０１５７】[0157]

【化２２】 Embedded image

【０１５８】 （式中、 mは、0、1、2または3である； nは、0または1である； oは、0、1または2である； pは、0または1である； Rは、フェニル、2-または3-インドリル、2-または3-インドリニル、ベンゾ チエニル、ベンゾフラニルまたはナフチルであり； 該R基は、1または2個のハロ、C_１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、C _１−４ アルキル、フェニル-C_１−３アルコキシまたはC_１−４アルカノイル基で 置換されていてもよい；Wherein m is 0, 1, 2 or 3; n is 0 or 1; o is 0, 1 or 2; p is 0 or 1; Is phenyl, 2- or 3-indolyl, 2- or 3-indolinyl, benzothienyl, benzofuranyl or naphthyl; said R group is one or two halo, C_1-3Alkoxy, trifluoromethyl, C _1-4 Alkyl, phenyl-C_1-3Alkoxy or C_1-4Optionally substituted with an alkanoyl group;

【０１５９】 R^１は、トリチル、フェニル、ジフェニルメチル、フェノキシ、フェニルチ オ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、インドリニル
、インドリル、ベンゾチエニル、ヘキサメチレンイミニル、ベンゾフラニル、テ
トラヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、還元されたキノリニル、
還元されたイソキノリニル、フェニル-(C_１−４アルキル)-、フェニル-(C_１−４ アルコキシ)-、キノリニル-(C_１−４アルキル)-、イソキノリニル-(C_１−４アル
キル)-、還元されたキノリニル-(C_１−４アルキル)-、還元されたイソキノリニ ル-(C_１−４アルキル)-、ベンゾイル-(C_１−３アルキル)-、C_１−４アルキルま たは-NH-CH_２-R^５である； 該基R^１のいずれかは、ハロ、C_１−４アルキル、C_１−４アルコキシ、トリ フルオロメチル、アミノ、C_１−４アルキルアミノ、ジ(C_１−４アルキル)アミノ
またはC_２−４アルカノイルアミノで置換されていてもよい；R ¹ is trityl, phenyl, diphenylmethyl, phenoxy, phenylthio, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, indolinyl, indolyl, benzothienyl, hexamethyleneiminyl, benzofuranyl, tetrahydropyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, Reduced quinolinyl,
Reduced isoquinolinyl, phenyl- (C _1-4 alkyl)-, phenyl- (C _1-4 alkoxy)-, quinolinyl- (C _1-4 alkyl)-, isoquinolinyl- (C _1-4 alkyl)-, reduction is quinolinyl - _{(C 1-4} alkyl) -, reduced Isokinorini Le - _{(C 1-4} alkyl) -, benzoyl - _{(C 1-3} alkyl) -, it was C _1-4 alkyl or -NH- is CH ₂ -R ^5; any of the base ^{R 1,} halo, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, trifluoromethyl, amino, C _1-4 alkylamino, di _{(C 1-4} alkyl) amino or C _2-4 alkanoylamino may be substituted;

【０１６０】 あるいは、該基R^１のいずれかは、フェニル、ピペラジニル、C_３−８シクロ
アルキル、ベンジル、C_１−４アルキル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジ ニル、C_２−６アルカノイルアミノ、ピロリジニル、C_２−６アルカノイルまたは
C_１−４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい； 該基のいずれかは、ハロ、C_１−４アルキル、C_１−４アルコキシ、トリフル
オロメチル、アミノ、C_１−４アルキルアミノ、ジ(C_１−４アルキル)アミノまた
はC_２−４アルカノイルアミノで置換されていてもよい； あるいは、R^１は、アミノ、脱離基、水素、C_１−４アルキルアミノまたはジ
(C_１−４アルキル)アミノである； R^５は、ピリジル、アニリノ-(C_１−３アルキル)またはアニリノカルボニル である；Alternatively, any of the groups R ¹ is phenyl, piperazinyl, C _3-8 cycloalkyl, benzyl, C _1-4 alkyl, piperidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, C _2-6 alkanoylamino, pyrrolidinyl, _2-6 alkanoyl or
C _1-4 optionally substituted by alkoxycarbonyl; any of such groups include halo, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, trifluoromethyl, amino, C _1-4 alkylamino, di ( Optionally substituted with C _1-4 alkyl) amino or C _2-4 alkanoylamino; alternatively, R ¹ is amino, leaving group, hydrogen, C _1-4 alkylamino or dialkyl.
Is _{(C 1-4} alkyl) amino; R ⁵ is pyridyl, anilino - is _{(C 1-3} alkyl) or anilinocarbonyl;

【０１６１】 R^２は、水素、C_１−４アルキル、C_１−４アルキルスルホニル、カルボキシ-
(C_１−３アルキル)-、C_１−３アルコキシカルボニル-(C_１−３アルキル)または-
CO-R^６である； R^６は、水素、C_１−４アルキル、C_１−３ハロアルキル、フェニル、C_１−３ アルコキシ、C_１−３ヒドロキシアルキル、アミノ、C_１−４アルキルアミノ、ジ
(C_１−４アルキル)アミノまたは-(CH_２)q-R^７である； qは0〜3である； R^７は、カルボキシ、C_１−４アルコキシカルボニル、C_１−４アルコキシカ ルボニルオキシ、アミノ、C_１−４アルキルアミノ、ジ(C_１−４アルキル)アミノ
、C_１−６アルコキシカルボニルアミノ、またはフェノキシ、フェニルチオ、ピ ペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、インドリニル、イン
ドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、フェニル-(C_１−４ア ルキル)-、キノリニル-(C_１−４アルキル)-、イソキノリニル-(C_１−４アルキル
)-、還元されたキノリニル-(C_１−４アルキル)-、還元されたイソキノリニル-(C _１−４ アルキル)-、ベンゾイル-C_１−３アルキルである；R²Is hydrogen, C_1-4Alkyl, C_1-4Alkylsulfonyl, carboxy-
(C_1-3Alkyl)-, C_1-3Alkoxycarbonyl- (C_1-3Alkyl) or-
CO-R⁶R⁶Is hydrogen, C_1-4Alkyl, C_1-3Haloalkyl, phenyl, C_1-3 Alkoxy, C_1-3Hydroxyalkyl, amino, C_1-4Alkylamino, di
(C_1-4Alkyl) amino or-(CH₂) q-R⁷Q is 0-3; R⁷Is carboxy, C_1-4Alkoxycarbonyl, C_1-4Alkoxycarbonyloxy, amino, C_1-4Alkylamino, di (C_1-4Alkyl) amino
, C_1-6Alkoxycarbonylamino, or phenoxy, phenylthio, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, indolinyl, indine
Drill, benzothienyl, benzofuranyl, quinolinyl, phenyl- (C_1-4Alkyl)-, quinolinyl- (C_1-4Alkyl)-, isoquinolinyl- (C_1-4Alkyl
)-, Reduced quinolinyl- (C_1-4Alkyl)-, reduced isoquinolinyl- (C _1-4 Alkyl)-, benzoyl-C_1-3Is alkyl;

【０１６２】 該アリールまたはヘテロ環式R^７基のいずれかは、ハロ、トリフルオロメチ ル、C_１−４アルコキシ、C_１−４アルキル、アミノ、C_１−４アルキルアミノ、 ジ(C_１−４アルキル)アミノまたはC_２−４アルカノイルアミノで置換されていて
もよい； あるいは、該R^７基のいずれかは、フェニル、ピペラジニル、C_３−８シクロ
アルキル、ベンジル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル
、C_２−６アルカノイルまたはC_１−４アルコキシカルボニルで置換されていても
よい； 該基のいずれかは、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、C_１−４アルコキ シ、C_１−４アルキル、C_１−４アルキルアミノ、ジ(C_１−４アルキル)アミノま たはC_２−４アルカノイルアミノで置換されていてもよい； R^８は、水素またはC_１−６アルキルである；Any of the aryl or heterocyclic R ⁷ groups may be halo, trifluoromethyl, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkyl, amino, C _1-4 alkylamino, di (C _{1- 4} alkyl) may be substituted with amino or C _2-4 alkanoylamino; or is one of the radicals R ^7, phenyl, piperazinyl, C _3-8 cycloalkyl, benzyl, piperidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl it may be substituted by C _2-6 alkanoyl or _{C 1-4} alkoxycarbonyl; any of such groups include halo, trifluoromethyl, amino, C _1-4 an alkoxy, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkylamino, di _{(C 1-4} alkyl) Aminoma other may be substituted by _{C 2-4} alkanoylamino; R ⁸ is hydrogen or C _1-6 alkyl;

【０１６３】 R^３は、フェニル、フェニル-(C_１−６アルキル)-、C_３−８シクロアルキル 、C_５−８シクロアルケニル、C_１−８アルキル、ナフチル、C_２−８アルケニル または水素である； 水素以外の該基のいずれかは、1または2個のハロ、C_１−３アルコキシ、C_{１ −３} アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはC_１−３アルキル基で置 換されていてもよい； R^４は、水素またはC_１−３アルキルである； ただし、R^１が水素またはハロである場合、R^３は、フェニル、フェニル-(C _１−６ アルキル)-、C_３−８シクロアルキル、C_５−８シクロアルケニルまたはナ
フチルである）。R³Is phenyl, phenyl- (C_1-6Alkyl)-, C_3-8Cycloalkyl, C_5-8Cycloalkenyl, C_1-8Alkyl, naphthyl, C_2-8Alkenyl or hydrogen; any of the groups other than hydrogen is one or two halo, C_1-3Alkoxy, C_{1 -3} Alkylthio, nitro, trifluoromethyl or C_1-3May be replaced by an alkyl group; R⁴Is hydrogen or C_1-3Alkyl; provided that R¹R is hydrogen or halo;³Is phenyl, phenyl- (C _1-6 Alkyl)-, C_3-8Cycloalkyl, C_5-8Cycloalkenyl or na
Is futile).

【０１６４】 式（XIV）で表される特に好ましい化合物は、[N-(2-メトキシベンジル)アセチ
ルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-2-[N-(2-(4-ピペリジン-1-イル)ピペリジ
ン-1-イル)アセチルアミノ]プロパン、またはその医薬上許容される塩である。A particularly preferred compound represented by the formula (XIV) is [N- (2-methoxybenzyl) acetylamino] -3- (1H-indol-3-yl) -2- [N- (2- ( 4-piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) acetylamino] propane, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０１６５】 式（I）、（II）、（III）および（IV）で表される好ましい化合物は、モルホ
リン環上にシス配置で2-および3-置換基を有するであろう。その好ましい立体化
学を、以下の一般式に示す：Preferred compounds of formula (I), (II), (III) and (IV) will have 2- and 3-substituents in cis configuration on the morpholine ring. Its preferred stereochemistry is shown in the following general formula:

【０１６６】[0166]

【化２３】 Embedded image

【０１６７】 該ベンジルオキシ部分がα-置換されている場合、該α炭素の好ましい立体化 学は、該置換基がアルキル（例えば、メチル）基である場合には(R)、該置換基 がヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）基である場合には（S）で ある。When the benzyloxy moiety is α-substituted, the preferred steric chemistry of the α carbon is (R) when the substituent is an alkyl (eg, methyl) group, (S) when it is a hydroxyalkyl (eg, hydroxymethyl) group.

【０１６８】 経口的に活性な長時間作用型のCNS透過性NK-1受容体アンタゴニストとして本 発明で使用するのに好ましいNK-1受容体アンタゴニストは、欧州特許明細書第0
577 394号および国際特許明細書第95/08549号、第95/18124号、第95/23798号、 第96/05181号および第97/49710号に記載の化合物のクラスから選ばれる。Preferred NK-1 receptor antagonists for use in the present invention as orally active long-acting CNS permeable NK-1 receptor antagonists are described in European Patent Specification 0
577 394 and selected from the class of compounds described in WO 95/08549, 95/18124, 95/23798, 96/05181 and 97/49710.

【０１６９】 本発明で使用する特に好ましいNK-1受容体アンタゴニストには、以下のものが
含まれる： (±)-(2R3R,2S3S)-N-{[2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメトキシ)-フ ェニル]メチル}-2-フェニルピペリジン-3-アミン、 2-(S)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-3(S)-(4-フルオロ フェニル)-4-(3-(5-オキソ-1H,4H-1,2,4-トリアゾロ)メチル)モルホリン、 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-4-(3-(5
-オキソ-1H,4H-1,2,4-トリアゾロ)メチル)-3(S)-フェニル-モルホリン、 2-(S)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-4-(3-(5-オキソ-1H
,4H-1,2,4-トリアゾロ)メチル)-3(S)-フェニル-モルホリン、Particularly preferred NK-1 receptor antagonists for use in the present invention include: (±)-(2R3R, 2S3S) -N-{[2-cyclopropoxy-5- (trifluoro Methoxy) -phenyl] methyl} -2-phenylpiperidin-3-amine, 2- (S)-(3,5-bis (trifluoromethyl) benzyloxy) -3 (S)-(4-fluorophenyl) -4- (3- (5-oxo-1H, 4H-1,2,4-triazolo) methyl) morpholine, 2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis (trifluoromethyl ) Phenyl) ethoxy) -4- (3- (5
-Oxo-1H, 4H-1,2,4-triazolo) methyl) -3 (S) -phenyl-morpholine, 2- (S)-(3,5-bis (trifluoromethyl) benzyloxy) -4- (3- (5-oxo-1H
, 4H-1,2,4-triazolo) methyl) -3 (S) -phenyl-morpholine,

【０１７０】 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3(S)-(4
-フルオロフェニル)-4-(3-(5-オキソ-1H,4H-1,2,4-トリアゾロ)メチル)モルホリ
ン、 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-4-(5-(N
,N-ジメチルアミノ)メチル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル-3(S)-フェニル モルホリン、 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-4-(5-(N
,N-ジメチルアミノ)メチル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル-3(S)-(4-フルオ
ロフェニル)モルホリン、 (3S,5R,6S)-3-[2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-6
-フェニル-1-オキサ-7-アザ-スピロ[4.5]デカン、2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3 (S)-(4
-Fluorophenyl) -4- (3- (5-oxo-1H, 4H-1,2,4-triazolo) methyl) morpholine, 2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis (Trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -4- (5- (N
, N-Dimethylamino) methyl-1,2,3-triazol-4-yl) methyl-3 (S) -phenyl morpholine, 2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis ( (Trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -4- (5- (N
, N-Dimethylamino) methyl-1,2,3-triazol-4-yl) methyl-3 (S)-(4-fluorophenyl) morpholine, (3S, 5R, 6S) -3- [2-cyclopropoxy -5- (trifluoromethoxy) phenyl] -6
-Phenyl-1-oxa-7-aza-spiro [4.5] decane,

【０１７１】 (3R,5R,6S)-3-[2-シクロプロポキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-6
-フェニル-1-オキサ-7-アザ-スピロ[4.5]デカン、 2-(R)-(1-(S)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ヒドロキシエト
キシ)-3(S)-(4-フルオロフェニル)-4-(1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチルモル ホリン、 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3(S)-(4
-フルオロフェニル)-4-(3-(4-モノホスホリル-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾロ) メチル)モルホリン、 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3(S)-(4
-フルオロフェニル)-4-(3-(1-モノホスホリル-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾロ) メチル)モルホリン、(3R, 5R, 6S) -3- [2-Cyclopropoxy-5- (trifluoromethoxy) phenyl] -6
-Phenyl-1-oxa-7-aza-spiro [4.5] decane, 2- (R)-(1- (S)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -2-hydroxyethoxy)- 3 (S)-(4-fluorophenyl) -4- (1,2,4-triazol-3-yl) methylmorpholine, 2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis ( (Trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3 (S)-(4
-Fluorophenyl) -4- (3- (4-monophosphoryl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo) methyl) morpholine, 2- (R)-(1- (R)-(3, 5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3 (S)-(4
-Fluorophenyl) -4- (3- (1-monophosphoryl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo) methyl) morpholine,

【０１７２】 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3(S)-(4
-フルオロフェニル)-4-(3-(2-モノホスホリル-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾロ) メチル)モルホリン、 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3(S)-(4
-フルオロフェニル)-4-(3-(5-オキシホスホリル-1H-1,2,4-トリアゾロ)メチル) モルホリン、 2-(S)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3(S)-(4
-フルオロフェニル)-4-(3-(1-モノホスホリル-5-オキソ-4H-1,2,4-トリアゾロ) メチル)モルホリン、 2-(R)-(1-(R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-4-(4-N,
N-ジメチルアミノブト-2-イン-イル)-3(S)-(4-フルオロフェニル)モルホリン、 またはそれらの医薬上許容される塩。2- (R)-(1- (R)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3 (S)-(4
-Fluorophenyl) -4- (3- (2-monophosphoryl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo) methyl) morpholine, 2- (R)-(1- (R)-(3, 5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3 (S)-(4
-Fluorophenyl) -4- (3- (5-oxyphosphoryl-1H-1,2,4-triazolo) methyl) morpholine, 2- (S)-(1- (R)-(3,5-bis ( (Trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3 (S)-(4
-Fluorophenyl) -4- (3- (1-monophosphoryl-5-oxo-4H-1,2,4-triazolo) methyl) morpholine, 2- (R)-(1- (R)-(3, 5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -4- (4-N,
N-dimethylaminobut-2-yn-yl) -3 (S)-(4-fluorophenyl) morpholine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０１７３】 本発明で使用しうるタキキニン受容体アンタゴニストの製造については、本明
細書に引用している参照文献に十分に記載されている。The production of tachykinin receptor antagonists that can be used in the present invention is fully described in the references cited herein.

【０１７４】 本明細書中に特に示さない限り、適当なアルキル基には、1〜6個の炭素原子を
含有する直鎖および分枝アルキル基が含まれる。代表例には、メチルおよびエチ
ル基、および直鎖または分枝プロピルおよびブチル基が含まれる。具体的なアル
キル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-
ブチルおよびtert-ブチルが挙げられる。Unless otherwise indicated herein, suitable alkyl groups include straight-chain and branched alkyl groups containing one to six carbon atoms. Representative examples include methyl and ethyl groups, and straight or branched propyl and butyl groups. Specific alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-
Butyl and tert-butyl.

【０１７５】 本明細書中に特に示さない限り、適当なアルケニル基には、2〜6個の炭素原子
を含有する直鎖および分枝アルケニル基が含まれる。代表例には、ビニルおよび
アリル基が含まれる。[0175] Unless otherwise indicated herein, suitable alkenyl groups include straight-chain and branched alkenyl groups containing 2-6 carbon atoms. Representative examples include vinyl and allyl groups.

【０１７６】 本明細書中に特に示さない限り、適当なアルキニル基には、2〜6個の炭素原子
を含有する直鎖および分枝アルキニル基が含まれる。代表例には、エチニルおよ
びプロパルギル基が含まれる。Unless otherwise indicated herein, suitable alkynyl groups include straight-chain and branched alkynyl groups containing 2-6 carbon atoms. Representative examples include ethynyl and propargyl groups.

【０１７７】 本明細書中に特に示さない限り、適当なシクロアルキル基には、3〜7個の炭素
原子を含有する基が含まれる。具体的なシクロアルキル基としては、シクロプロ
ピルおよびシクロヘキシルが挙げられる。[0177] Unless otherwise indicated herein, suitable cycloalkyl groups include those containing 3-7 carbon atoms. Specific cycloalkyl groups include cyclopropyl and cyclohexyl.

【０１７８】 本明細書中に特に示さない限り、適当なアリール基には、フェニルおよびナフ
チル基が含まれる。具体的なアリール-C_１−６アルキル（例えば、フェニル-C_{１ −６} アルキル）基としては、ベンジルが挙げられる。Unless otherwise indicated herein, suitable aryl groups include phenyl and naphthyl groups. Specific aryl -C _1-6 alkyl (e.g., phenyl -C _{1 -6} alkyl) include groups include benzyl.

【０１７９】 本明細書中に特に示さない限り、適当なヘテロアリール基には、ピリジル、キ
ノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、
フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、オキサジア
ゾリルおよびチアジアゾリル基が含まれる。Unless otherwise indicated herein, suitable heteroaryl groups include pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl,
Includes furyl, benzofuryl, thienyl, benzothienyl, imidazolyl, oxadiazolyl and thiadiazolyl groups.

【０１８０】 本発明で用いる「ハロゲン」なる語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が
含まれる。本発明で使用する化合物は、1以上の不斉中心を有することがあり、 したがって、エナンチオマーとして、そして恐らくはジアステレオマーとして存
在しうる。本発明は、そのようなすべての異性体およびそれらの混合物の使用に
関するものであると理解されるべきである。As used herein, the term “halogen” includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. The compounds used in the present invention may have one or more asymmetric centers, and therefore may exist as enantiomers and possibly as diastereomers. It is to be understood that the present invention relates to the use of all such isomers and mixtures thereof.

【０１８１】 本発明で使用するNK-1受容体アンタゴニストの適当な医薬上許容される塩には
酸付加塩が含まれ、これは、例えば、医薬上許容される無毒性の酸（例えば、塩
酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸
または硫酸）の溶液と該化合物の溶液とを混合することにより形成させることが
できる。また、アミン基の塩には、該アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、
アルキニルまたはアルアルキル基を保持する第四級アンモニウム塩が含まれうる
。該化合物が酸性基（例えば、カルボン酸基）を保持する場合には、本発明はま
た、その塩、好ましくは、その無毒性の医薬上許容される塩、例えば、そのナト
リウム、カリウムおよびカルシウム塩を含む。Suitable pharmaceutically acceptable salts of NK-1 receptor antagonists for use in the present invention include acid addition salts, eg, pharmaceutically acceptable non-toxic acids (eg, hydrochloric acid). , Fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, phosphoric acid or sulfuric acid) and a solution of the compound. Further, in the salt of an amine group, the amino nitrogen atom is alkyl, alkenyl,
A quaternary ammonium salt bearing an alkynyl or aralkyl group may be included. Where the compound bears an acidic group (eg, a carboxylic acid group), the invention also provides salts thereof, preferably, its non-toxic pharmaceutically acceptable salts, eg, its sodium, potassium, and calcium salts. including.

【０１８２】 前記化合物は、現在研究中のニューロキニン-1アンタゴニストの例示にすぎな
い。化合物のこの一覧は網羅的なものではないため、本発明の方法は、任意のニ
ューロキニン-1受容体アンタゴニスト、特に、経口的に活性な長時間作用型のCN
S透過性ニューロキニン-1受容体アンタゴニストを使用することができる。した がって、本発明は、いずれかの特定の構造的クラスの化合物に厳密に限定される
ものではない。The above compounds are merely illustrative of the neurokinin-1 antagonists currently under investigation. Because this list of compounds is not exhaustive, the methods of the present invention may be used to treat any neurokinin-1 receptor antagonist, particularly orally active long-acting CN.
S-permeable neurokinin-1 receptor antagonists can be used. Thus, the present invention is not strictly limited to any particular structural class of compound.

【０１８３】 前記で定義した用語の或るものは、前記式中に2回以上出現するかもしれない が、そのような出現の場合には、各用語は互いに独立して定義されるものとする
。同様に、示されている或る構造式中の特定の可変基の使用は、異なる構造式中
のそのような可変基の使用から独立しているものとする。Certain of the terms defined above may occur more than once in the above formula, in which case each term shall be defined independently of the other . Similarly, the use of a particular variable in one structural formula shown is independent of the use of such variable in a different structural formula.

【０１８４】 本発明で使用しうるタキキニン受容体アンタゴニストの製造については、本明
細書に引用している参照文献に十分に記載されている。The production of tachykinin receptor antagonists that can be used in the present invention is fully described in the references cited herein.

【０１８５】 したがって、本発明は、女性における月経前症候群に関連した症状を軽減また
は処置する（特に、月経前症候群に関連した気分の障害を治療または予防する）
医薬の製造のための、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）、（V
II）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）および（XIIV）で
表される化合物から選ばれるNK-1受容体アンタゴニストの使用を提供する。Accordingly, the present invention reduces or treats symptoms associated with premenstrual syndrome in women (particularly treating or preventing mood disorders associated with premenstrual syndrome).
Formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (V) for the manufacture of a medicament
(II), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) and (XIIV).

【０１８６】 本発明はまた、女性における月経前症候群に関連した症状を軽減または処置す
る（特に、月経前症候群に関連した気分の障害を治療または予防する）ための方
法であって、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（
VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）および（XIIV）で表される
化合物から選ばれるNK-1受容体アンタゴニストの有効量を、そのような治療を要
する患者に投与することを含んでなる方法を提供する。The present invention also provides a method for reducing or treating a symptom associated with a premenstrual syndrome in a woman (particularly treating or preventing a mood disorder associated with a premenstrual syndrome), wherein the method comprises formula (I) ), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (
VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) and an effective amount of a NK-1 receptor antagonist selected from the compounds represented by (XIIV). A method comprising administering to a patient in need thereof.

【０１８７】 本発明のもう1つの態様においては、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V
）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII） および（XIIV）で表される化合物から選ばれるNK-1受容体アンタゴニストと、少
なくとも1つの医薬上許容される担体または賦形剤とを含んでなる、女性におけ る月経前症候群に関連した症状を軽減または処置する（特に、月経前症候群に関
連した気分の障害を治療または予防する）ための医薬組成物を提供する。In another embodiment of the present invention, there is provided a compound of formula (I), (II), (III), (IV), (V
), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) and (XIIV) Reduce or treat the symptoms associated with premenstrual syndrome in women comprising an antagonist and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient (especially mood disorders associated with premenstrual syndrome) For treating or preventing).

【０１８８】 ある化合物がタキキニン受容体アンタゴニスト（特に、ニューロキニン-1受容
体アンタゴニスト）であり本発明における有用性を有しうるとの判定は、過度な
実験を行なうことなく、当技術分野でよく知られている方法により容易に確認す
ることができる。It is well known in the art without undue experimentation that a compound is a tachykinin receptor antagonist (particularly a neurokinin-1 receptor antagonist) and may have utility in the present invention. It can be easily confirmed by a known method.

【０１８９】 タキキニン受容体アンタゴニストは、単独で又は組合せて、経口、非経口（例
えば、筋肉内、腹腔内、静脈内または皮下注射またはインプラント）、鼻腔内、
膣内、直腸内、舌下または局所投与経路により投与することが可能であり、各投
与経路に適した単位投与形として製剤化することができる。Tachykinin receptor antagonists, alone or in combination, can be administered orally, parenterally (eg, intramuscular, intraperitoneal, intravenous or subcutaneous injection or implant), intranasally,
It can be administered by the vaginal, rectal, sublingual or topical routes of administration and can be formulated as a unit dosage form appropriate for each route of administration.

【０１９０】 好ましくは、本発明の組成物は、単位投与形、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤
、散剤、顆粒剤、液剤または懸濁剤、または坐剤であり、それは、経口、非経口
または直腸投与、吸入または通気による、または経皮パッチまたは頬腔吸収ウエ
ファーによる投与用のものである。Preferably, the compositions of the present invention are in unit dosage form, eg, tablets, pills, capsules, powders, granules, solutions or suspensions, or suppositories, which may be oral, parenteral or For rectal administration, by inhalation or insufflation, or by transdermal patch or buccal absorption wafer.

【０１９１】 錠剤などの固体組成物を製造するためには、主有効成分を医薬担体（例えば、
通常の打錠成分、例えば、コーンスターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タル
ク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム
）および他の医薬希釈剤（例えば、水）と混合して、本発明の化合物または無毒
性の医薬上許容されるその塩の均一混合物を含有する固体予製組成物を得る。こ
れらの予製組成物を均一であると称する場合、それは、該有効成分が該組成物全
体に均一に分散していて、該組成物が、同等に有効な単位投与形（例えば、錠剤
、丸剤およびカプセル剤）に容易に細分されうることを意味する。ついで、この
固体予製組成物を、本発明の有効成分0.1〜約500mgを含有する前記タイプの単位
投与形に細分する。該新規組成物の錠剤または丸剤は、コーティングまたはコン
パウンド化して、持続作用の利点を与える剤形を得ることができる。例えば、該
錠剤または丸剤は、内側投与成分および外側投与成分を含んでいてもよく、後者
は前者の外皮の形態である。それらの2つの成分は、腸溶性成分（これは、胃内 での崩壊に抗するように働き、該内側成分が十二指腸内を無傷のまま通過したり
放出が遅延されるのを可能にする）により分離されていてもよい。そのような腸
溶性層またはコーティングには、種々の材料を使用することが可能であり、その
ような材料には、多数の重合酸、および重合酸とセラック、セチルアルコール、
酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。For preparing solid compositions such as tablets, the main active ingredient is converted to a pharmaceutical carrier (eg,
Mixing with conventional tableting ingredients, for example, corn starch, lactose, sucrose, sorbitol, talc, stearic acid, magnesium stearate, dicalcium phosphate or gum) and other pharmaceutical diluents (eg, water) A solid preparatory composition is obtained containing a homogeneous mixture of a compound of the invention or a non-toxic pharmaceutically acceptable salt thereof. When we refer to these pre-made compositions as homogeneous, it means that the active ingredient is dispersed homogeneously throughout the composition and the composition is administered in equally effective unit dosage forms (eg, tablets, pills). And capsules). The solid preparative composition is then subdivided into unit dosage forms of the type described above containing from 0.1 to about 500 mg of the active ingredient of the present invention. The tablets or pills of the novel composition can be coated or compounded to give a dosage form affording the advantage of prolonged action. For example, the tablets or pills may contain an inner dosage and an outer dosage component, the latter being in the form of an outer shell. The two components are enteric components, which serve to resist disintegration in the stomach and allow the inner component to pass intact through the duodenum and be delayed in release May be separated by. A variety of materials can be used for such enteric layers or coatings, such materials including a number of polymeric acids, and polymeric acids and shellac, cetyl alcohol,
Mixtures with materials such as cellulose acetate are included.

【０１９２】 本発明の新規組成物を含有しうる、経口または注射投与用の液体形態には、水
溶液、適切に香味づけされたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および香味づ
けられた乳剤（食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油またはダ
イズ油を含有するもの）、ならびにエリキシル剤および同様の医薬ビヒクルが含
まれる。水性懸濁剤に適当な分散または懸濁化剤には、合成および天然ガム、例
えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル-ピロリドンまたはゼラ チンが含まれる。Liquid forms for oral or injectable administration which may contain the novel compositions of the present invention include aqueous solutions, suitably flavored syrups, aqueous or oily suspensions, and flavored emulsions ( Edible oils such as those containing cottonseed oil, sesame oil, coconut oil, peanut oil or soybean oil), as well as elixirs and similar pharmaceutical vehicles. Suitable dispersing or suspending agents for aqueous suspensions include synthetic and natural gums, for example, tragacanth, acacia, alginate, dextran, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinyl-pyrrolidone or gelatin.

【０１９３】 注射による投与に好ましい組成物には、有効成分としてのNK-1受容体アンタゴ
ニストを界面活性剤（または湿潤剤またはサーファクタント）と共に含む組成物
、または乳剤（油中水型または水中油型乳剤）の形態の組成物が含まれる。Preferred compositions for administration by injection include compositions containing an NK-1 receptor antagonist as an active ingredient together with a surfactant (or wetting agent or surfactant), or emulsions (water-in-oil or oil-in-water). Emulsion).

【０１９４】 適当な界面活性剤には、特に、非イオン性物質、例えばポリオキシエチレンソ
ルビタン（例えば、Tween（登録商標）20、40、60、80または85）および他のソ ルビタン（例えば、Span（登録商標）20、40、60、80または85）が含まれる。界
面活性剤を含有する組成物は、0.05〜5％、好ましくは0.1〜2.5％の界面活性剤 を含むのが簡便であろう。必要に応じて、他の成分、例えばマンニトールまたは
他の医薬上許容されるビヒクルを加えることができると理解されるであろう。Suitable surfactants include, in particular, nonionics, such as polyoxyethylene sorbitan (eg, Tween® 20, 40, 60, 80 or 85) and other sorbitans (eg, Span (Registered trademark) 20, 40, 60, 80 or 85). Compositions containing surfactants will conveniently contain from 0.05 to 5%, preferably from 0.1 to 2.5%, of the surfactant. It will be appreciated that other ingredients can be added as needed, such as mannitol or other pharmaceutically acceptable vehicles.

【０１９５】 適当な乳剤は、Intralipid（登録商標）、Liposyn（登録商標）、Infonutrol （登録商標）、Lipofundin（登録商標）およびLipiphysan（登録商標）などの商
業的に入手可能な脂肪乳剤を使用して製造することができる。該有効成分を、予
め混合された乳剤組成物に溶解したり、あるいはそれを油（例えば、ダイズ油、
サフラワー油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油またはアーモンド油）に溶解し
、リン脂質（例えば、卵リン脂質、ダイズリン脂質またはダイズレシチン）およ
び水との混合に際して乳剤を形成させることができる。該乳剤の等張性を調節す
るために他の成分、例えばグリセロールまたはグルコースを加えることができる
と理解されるであろう。適当な乳剤は、典型的には、20％以下（例えば、5〜20 ％）の油を含有するであろう。該脂肪乳剤は、好ましくは、0.1〜1.0μm（特に 、0.1〜0.5μm）の脂肪滴を含み、5.5〜8.0のpHを有する。Suitable emulsions use commercially available fat emulsions such as Intralipid®, Liposyn®, Infonutrol®, Lipofundin® and Lipiphysan®. Can be manufactured. The active ingredient may be dissolved in a premixed emulsion composition or may be dissolved in an oil (eg, soybean oil,
It can be dissolved in safflower oil, cottonseed oil, sesame oil, corn oil or almond oil) to form an emulsion upon mixing with a phospholipid (eg, egg phospholipid, soy phospholipid or soy lecithin) and water. It will be appreciated that other ingredients, such as glycerol or glucose, can be added to adjust the isotonicity of the emulsion. Suitable emulsions will typically contain up to 20% (eg 5-20%) of the oil. The fat emulsion preferably contains fat droplets of 0.1 to 1.0 μm (particularly 0.1 to 0.5 μm) and has a pH of 5.5 to 8.0.

【０１９６】 吸入または通気用の組成物には、医薬上許容される水性もしくは有機溶媒また
はそれらの混合物中の液剤および懸濁剤、および散剤が含まれる。該液体または
固体組成物は、前記の適当な医薬上許容される賦形剤を含有していてもよい。好
ましくは、該組成物は、局所または全身効果を得るために経口または鼻腔呼吸経
路により投与する。好ましくは無菌の医薬上許容される溶媒中の組成物は、不活
性ガスの使用により噴霧することができる。噴霧化溶液を噴霧器から直接吸い込
ませたり、あるいは噴霧器を顔面マスク、テントまたは間欠性陽圧呼吸器に取り
付けることができる。液剤、懸濁剤または散剤組成物は、該製剤を適切な方法で
運搬する装置から、好ましくは経口的に又は鼻腔内に投与することができる。Compositions for inhalation or insufflation include solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable, aqueous or organic solvents, or mixtures thereof, and powders. The liquid or solid composition may contain a suitable pharmaceutically acceptable excipient as described above. Preferably, the compositions are administered by the oral or nasal respiratory route to achieve a local or systemic effect. Compositions in preferably sterile pharmaceutically acceptable solvents can be nebulized by use of inert gases. The nebulized solution may be drawn directly from the nebulizer, or the nebulizer may be attached to a face mask, tent, or intermittent positive pressure respirator. Solution, suspension or powder compositions may be administered, preferably orally or nasally, from devices which carry the formulation in an appropriate manner.

【０１９７】 また、本発明の組成物は、通常の技術を用いて経皮パッチ形態で投与されるよ
うに提供されうる。また、該組成物は、例えば吸収ウエファーを使用して頬腔を
介して投与することができる。The compositions of the present invention may also be provided for administration in a transdermal patch form using conventional techniques. The composition can also be administered via the buccal cavity using, for example, an absorbent wafer.

【０１９８】 経口投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤またはウエファーの形態の組成物が特に
好ましい。Compositions in the form of tablets, pills, capsules or wafers for oral administration are particularly preferred.

【０１９９】 女性における月経前症候群に関連した症状を軽減または処置する（特に、月経
前症候群に関連した気分の障害を治療または予防する）ために現在使用されてい
る多数の化合物が存在することが当業者に公知であろう。本明細書に挙げている
ものを含むこれらの治療剤とタキキニン受容体アンタゴニストとの組合せは、こ
れらの種々の治療剤の望ましい特性を増強する追加的で相補的でしばしば相乗的
な作用をもたらすであろう。これらの組合せにおいては、該タキキニン受容体ア
ンタゴニストおよび該治療剤は、これらの化合物を単独で使用した場合に有効な
用量レベルの1/100〜1倍の用量範囲内において独立して存在しうる。There are a number of compounds currently used to reduce or treat the symptoms associated with premenstrual syndrome in women, particularly to treat or prevent mood disorders associated with premenstrual syndrome. It will be known to those skilled in the art. Combinations of these therapeutic agents, including those listed herein, with tachykinin receptor antagonists may provide additional, complementary and often synergistic effects that enhance the desirable properties of these various therapeutic agents. There will be. In these combinations, the tachykinin receptor antagonist and the therapeutic agent may be present independently within a dosage range of 1/100 to 1 times the effective dose level when these compounds are used alone.

【０２００】 該タキキニン受容体アンタゴニストは、鎮静薬、催眠薬、不安寛解薬、抗精神
病薬、抗不安薬、エストロゲン、エストロゲン受容体モジュレーター、エストロ
ゲンアゴニスト、マイナートランキライザー、ベンゾジアゼピン、バルビツール
酸誘導体、セロトニンアゴニスト、選択セロトニン取込み阻害剤、5HT-2アンタ ゴニスト、非ステロイド抗炎症薬、経口避妊薬、プロゲステロン、プロゲスチン
、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、炭水化物混合物などと組合せて投与すること
が可能であり、あるいは該タキキニン受容体アンタゴニストを電気刺激などの物
理的方法と併用して投与することが可能である。The tachykinin receptor antagonist may be a sedative, a hypnotic, an anxiolytic, an antipsychotic, an anxiolytic, an estrogen, an estrogen receptor modulator, an estrogen agonist, a minor tranquilizer, a benzodiazepine, a barbituric acid derivative, a serotonin agonist. , Selected serotonin uptake inhibitors, 5HT-2 antagonists, non-steroidal anti-inflammatory drugs, oral contraceptives, progesterone, progestins, monoamine oxidase inhibitors, carbohydrate mixtures, etc. Body antagonists can be administered in combination with physical methods such as electrical stimulation.

【０２０１】 例えば、女性における月経前症候群に関連した症状を軽減または処置する（特
に、月経前症候群に関連した気分の障害を治療または予防する）ために、タキキ
ニン受容体アンタゴニストを、例えば以下の化合物と組合せて投与することがで
きる：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミト
リプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン
、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタ
ール、カプリド、カルボクロラール、ベタインクロラール、抱水クロラール、ク
ロロジアゼポキシド、クロメテロン、クロミプラミン、クロペリドン、クロラゼ
パート、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デルマジノン、デシプラミ
ン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエック
ス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ドロキシフェン、エスタゾラム、エスト
ラジオール、エストロゲン、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、
フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホスアゼ
パム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イドキシフェン、イミプラ
ミン、リチウム、ロイプロリド、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、
メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクァロ
ン、ミダフルル、ミダゾラム、ナホキシジン、ネファゾドン、ニトロミフェン、
ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オルメロキシフェン、オキサ
ゼパム、パラアルデヒド、パルオキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、
ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロゲステ
ロン、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラロキシ
フェン、ラクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロ
クロン、タモキシフェン、テマゼパム、チオリダジン、トレミフェン、トラカゾ
レート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリオキシフェン、トリアゾラム、
トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン
、トリミプラミン、ウルダゼパム、バルプロアート、ベンラファキシン、ザレプ
ロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、およびそれらの塩、およびそれらの組合せなど
、およびそれらの混合物および組合せ。For example, to reduce or treat symptoms associated with premenstrual syndrome in a woman (particularly to treat or prevent a mood disorder associated with premenstrual syndrome), a tachykinin receptor antagonist, such as the following compound: Can be administered in combination with: azinazolam, allobarbital, alonimide, alprazolam, amitriptyline, amobarbital, amoxapine, bentazepam, benzoctamin, brotizolam, bupropion, busprion, butabarbital, butalbital, caprid, carbochloral, betainechloral. Water chloral, chlorodiazepoxide, clometerone, clomipramine, cloperidone, chlorazepart, chloretate, clozapine, cyprazepam, dermadinone, desipramine, dec Sucramol, diazepam, dichloralphenazone, divalproex, diphenhydramine, doxepin, droxifene, estazolam, estradiol, estrogen, etchlorbinol, etomidate, phenobam,
Flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamine, fluoxetine, fosazepam, glutethimide, halazepam, hydroxyzine, idoxifen, imipramine, lithium, leuprolide, lorazepam, lormetazepam, maprotiline,
Meclocalone, melatonin, mefobarbital, meprobamate, methaqualone, midafurul, midazolam, nafoxidine, nefazodone, nitromiphene,
Nisobamate, nitrazepam, nortriptyline, olmeloxifene, oxazepam, paraaldehyde, paroxetine, pentobarbital, perlapine,
Perphenazine, phenelzine, phenobarbital, prazepam, progesterone, promethazine, propofol, protriptyline, quazepam, raloxifene, laclazepam, loretamide, secobarbital, sertraline, sproclone, tamoxifen, temazepam, thioridazine, tromifenil, tromifenil, tromifenil, tromifenil Trazodone, trioxyphen, triazolam,
Trepipam, tricetamide, triclofos, trifluoperazine, trimethodine, trimipramine, urdazepam, valproate, venlafaxine, zaleplon, zolazepam, zolpidem, and salts thereof, and the like, and mixtures and combinations thereof.

【０２０２】 典型的には、これらの組合せに関する個々の1日量は、単独で投与する場合の 物質量として、最低限の推奨臨床用量の約1/5から最大推奨レベルまでの範囲と なりうる。フルオキセチンの場合には、推奨臨床用量は、一般には、約5mg/日〜
約120mg/日である。d-フェンフルラミンまたはd,l-フェンフルラミンの場合には
、推奨臨床用量として、一般には、約7mg/日〜約60mg/日を投与する。フルボキ サミンの場合には、推奨臨床用量として、一般には、約25mg/日（1日1回投与す る）〜約200mg/日（100mg用量を2回投与する）を投与する。セルトラリンの場合
には、推奨臨床用量として、一般には、約50mg/日〜約150mg/日を投与する。Typically, individual daily doses for these combinations will range from about 1/5 of the minimum recommended clinical dose to the maximum recommended level of substance when administered alone. . In the case of fluoxetine, the recommended clinical dose is generally about 5 mg / day
It is about 120 mg / day. In the case of d-fenfluramine or d, l-fenfluramine, a recommended clinical dose generally will be from about 7 mg / day to about 60 mg / day. In the case of fluboxamine, the recommended clinical dose is generally about 25 mg / day (administered once daily) to about 200 mg / day (administer twice 100 mg dose). In the case of sertraline, the recommended clinical dose will generally be from about 50 mg / day to about 150 mg / day.

【０２０３】 タキキニン受容体アンタゴニスト（特に、ニューロキニン-1受容体アンタゴニ
スト）と組合せて使用する好ましい物質には、フルオキセチン、フルボキサミン
およびセルトラリンが含まれる。Preferred substances for use in combination with tachykinin receptor antagonists (particularly neurokinin-1 receptor antagonists) include fluoxetine, fluvoxamine and sertraline.

【０２０４】 これらの組合せの例示としては、ある1日量範囲で臨床的に有効であるタキキ ニン受容体アンタゴニストを、該1日量範囲と同等またはそれより低いレベルで 、前記化合物と有効に組合せることができる。女性における月経前症候群に関連
した症状を軽減または処置する（特に、月経前症候群に関連した気分の障害を治
療または予防する）ために、該タキキニン受容体アンタゴニストを、他の物質と
共に使用することができると当業者に容易に理解されるであろう。Illustrative of these combinations are tachykinin receptor antagonists that are clinically effective in a given daily dose range, effectively combined with said compound at a level equal to or less than the daily dose range. Can be The use of the tachykinin receptor antagonists in combination with other substances to reduce or treat symptoms associated with premenstrual syndrome in women (particularly to treat or prevent mood disorders associated with premenstrual syndrome) It will be readily understood by those skilled in the art as possible.

【０２０５】 勿論、これらの用量範囲は、分割された1日量が得られるように必要に応じて 単位ごとに調節することができ、前記のとおり、該用量は、疾患の性質および重
症度、患者の体重、特別な食事および他の要因に応じて様々となるであろう。こ
れらの組合せは、当技術分野で公知のとおりに、また、本明細書に記載のとおり
に、医薬組成物に製剤化することができる。Of course, these dosage ranges can be adjusted unit-by-unit as necessary to achieve a divided daily dose; as indicated above, the dose will depend on the nature and severity of the disease, It will vary depending on the patient's weight, special diet and other factors. These combinations can be formulated into pharmaceutical compositions as known in the art and as described herein.

【０２０６】 本発明の組成物中の有効成分の量は様々となりうるが、有効成分の量は、適当
な剤形が得られるような量となる必要がある。該有効成分は、最適な医薬効力を
与える投与量にて、そのような治療を要する患者（動物およびヒト）に投与する
ことができる。選択される投与量は、所望の治療効果、投与経路、および治療の
継続期間に左右される。該用量は、疾患または障害の性質および重症度、患者の
体重、その時に患者が従っている特別な食事、併用する投薬、該化合物の固有の
タキキニン受容体アンタゴニスト活性、該化合物の経口投与の際の生物学的利用
能、および当業者が認識する他の要因に応じて、患者によって様々となるであろ
う。While the amount of active ingredient in the compositions of the present invention may be varied, the amount of active ingredient must be such that a suitable dosage form is obtained. The active ingredients can be administered to patients (animals and humans) in need of such treatment in dosages that provide optimal pharmaceutical efficacy. The selected dosage depends upon the desired therapeutic effect, on the route of administration, and on the duration of the treatment. The dose may vary depending on the nature and severity of the disease or disorder, the weight of the patient, the particular diet the patient is following at that time, the concomitant medication, the intrinsic tachykinin receptor antagonist activity of the compound, the oral administration of the compound. It will vary from patient to patient, depending on bioavailability and other factors which those skilled in the art will recognize.

【０２０７】 本発明における状態の治療においては、適当な投与量レベルは、一般には、患
者の体重1kg当たり約0.01mg〜50mg/日であり、これを1回量または複数回量で投 与することができる。好ましくは、該投与量レベルは、約0.1mg〜約25mg/kg/日 、より好ましくは、約0.5mg〜約10mg/kg/日である。例えば、女性における月経 前症候群に関連した症状を軽減または処置する（特に、月経前症候群に関連した
気分の障害を治療または予防する）ためには、適当な投与量レベルは、約0.1〜2
5mg/kg/日、好ましくは、約0.5mg〜10mg/kg/日、特に、約1mg〜5mg/kg/日である
。より大型の哺乳動物（例えば、ヒト）においては、最小経口投与量レベルは、
約1mg/日、好ましくは、約5mg/日、特に、約10mg/日であり、最大経口投与量レ ベルは、約1500mg/日、好ましくは、約1000mg/日、特に、約500mg/日である。化
合物は、1日数回、例えば、1日1〜4回、好ましくは、1日1回または2回の投与計 画で投与することができる。注射剤を使用する場合、適当な投与量レベルは、約
0.1mg〜10mg/kg/日、好ましくは、約0.5mg〜5mg/kg/日、特に、約1μg〜1mg/kg/
日である。より大型の哺乳動物（例えば、ヒト）においては、典型的な適応用量
は、約100mg〜100mg（i.v.）である。化合物は、1日数回、例えば、1日1〜4回、
好ましくは、1日1回または2回の投与計画で投与することができる。For the treatment of conditions according to the present invention, suitable dosage levels are generally about 0.01 mg to 50 mg / kg of patient body weight per day, which is administered in one or more doses. be able to. Preferably, the dosage level will be about 0.1 mg to about 25 mg / kg / day, more preferably, about 0.5 mg to about 10 mg / kg / day. For example, to reduce or treat the symptoms associated with premenstrual syndrome in women (particularly to treat or prevent mood disorders associated with premenstrual syndrome), suitable dosage levels may range from about 0.1 to 2
It is 5 mg / kg / day, preferably about 0.5 mg to 10 mg / kg / day, in particular about 1 mg to 5 mg / kg / day. In larger mammals (eg, humans), the minimum oral dosage level is
It is about 1 mg / day, preferably about 5 mg / day, especially about 10 mg / day, and the maximum oral dose level is about 1500 mg / day, preferably about 1000 mg / day, especially about 500 mg / day. is there. The compounds can be administered in a dosing regimen several times daily, for example from 1 to 4 times a day, preferably once or twice a day. When using injections, appropriate dosage levels are approximately
0.1 mg to 10 mg / kg / day, preferably about 0.5 mg to 5 mg / kg / day, especially about 1 μg to 1 mg / kg / day
Day. In larger mammals (e.g., humans), a typical adapted dose is about 100 mg to 100 mg (iv). The compound is administered several times a day, for example, 1-4 times a day,
Preferably, it can be administered once or twice daily.

【０２０８】 本発明の医薬組成物は、好ましくは約100μg〜500mgの有効成分を含む、より 好ましくは約100μg〜250mgの有効成分を含む固体投与製剤として提供されうる 。該医薬組成物は、好ましくは、約100μg、1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100m
g、200mgまたは300mgの有効成分を含む固体投与製剤として提供される。NK-1受 容体アンタゴニストの最小投与量レベルは、一般には、約5mg/日、好ましくは、
約10mg/日、特に、約20mg/日である。NK-1受容体アンタゴニストの最大投与量レ
ベルは、一般には、約1500mg/日、好ましくは、約1000mg/日、特に、約500mg/日
である。A pharmaceutical composition of the invention may be provided as a solid dosage form preferably containing about 100 μg to 500 mg of the active ingredient, more preferably about 100 μg to 250 mg of the active ingredient. The pharmaceutical composition is preferably about 100 μg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 m
g, 200 mg or 300 mg of active ingredient provided as a solid dosage form. The minimum dosage level for a NK-1 receptor antagonist is generally about 5 mg / day, preferably
About 10 mg / day, in particular about 20 mg / day. The maximum dosage level for a NK-1 receptor antagonist is generally about 1500 mg / day, preferably about 1000 mg / day, especially about 500 mg / day.

【０２０９】 女性における月経前症候群に関連した症状を軽減または処置する（特に、月経
前症候群に関連した気分の障害を治療または予防する）のに必要なNK-1受容体ア
ンタゴニストの使用量は、選択した個々の化合物または組成物だけでなく投与経
路、治療する状態の性質ならびに患者の年齢および状態によっても異なり、最終
的には患者の医師または薬剤師の判断に委ねられることは明らかであろう。The amount of NK-1 receptor antagonist required to reduce or treat the symptoms associated with premenstrual syndrome in women (particularly to treat or prevent mood disorders associated with premenstrual syndrome) It will be apparent that the choice will depend not only on the particular compound or composition selected, but also on the route of administration, the nature of the condition being treated and the age and condition of the patient, and will ultimately be at the discretion of the patient's physician or pharmacist.

【０２１０】 タキキニン受容体アンタゴニストを投与する期間の長さは、個体によって異な
るであろうが、一般には、月経の1〜14日前に開始し、月経の開始後数日間（例 えば、3日間）継続することになろう。しかし、月経前症候群に関連した症状は 、月経の開始後に消失しうるため（閉経に近い女性の場合は例外である）、月経
期間の開始前にタキキニン受容体アンタゴニストを該女性に投与するのが好まし
い。[0210] The length of time during which the tachykinin receptor antagonist is administered will vary from individual to individual, but will generally begin 1-14 days prior to menstruation and will last several days (eg, 3 days) after the onset of menstruation. Will continue. However, the symptoms associated with premenstrual syndrome can disappear after the onset of menstruation (except in women who are close to menopause), so it is not appropriate to administer a tachykinin receptor antagonist to the woman before the onset of menstruation. preferable.

【０２１１】 式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（
IX）、（X）、（XI）、（XII）および（XIII）で表される化合物は、それぞれEP
-A-0 577 394（またはWO 95/16679）、WO 95/18124、WO 95/23798、WO 96/05181
、EP-A-0 436 334、WO 93/21155、EP-A-0 591 040、EP-A-0 532 456、EP-A-0 44
3 132、WO 92/17449、WO 95/08549、WO 95/06645およびWO 95/14017に記載の方 法で製造することができる。Formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII),
The compounds represented by (IX), (X), (XI), (XII) and (XIII) are each EP
-A-0 577 394 (or WO 95/16679), WO 95/18124, WO 95/23798, WO 96/05181
, EP-A-0 436 334, WO 93/21155, EP-A-0 591 040, EP-A-0 532 456, EP-A-0 44
3 132, WO 92/17449, WO 95/08549, WO 95/06645 and WO 95/14017.

【０２１２】 本発明で使用する式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）、（VII
）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）および（XIIV）で表
される特に好ましいNK-1受容体アンタゴニストは、強力なNK-1受容体アンタゴニ
ストである化合物、すなわち、10nM未満のNK-1受容体アフィニティー（IC_５０）
を有する化合物である。Formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) and (VII) used in the present invention
), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) and (XIIV) are particularly preferred NK-1 receptor antagonists. Compounds that are antagonists, ie, NK-1 receptor affinity (IC ₅₀ ) of less than 10 nM
Is a compound having

【０２１３】 本発明で使用する特に好ましいクラスのNK-1受容体アンタゴニストは、経口的
に活性な長時間作用型のCNS透過性化合物である。そのような化合物は、後記の 薬理学的アッセイを用いて同定することができる。女性における月経前症候群に
関連した症状を軽減または処置する（特に、月経前症候群に関連した気分の障害
を治療または予防する）ためのNK-1アンタゴニストのこのサブクラスの使用は、
本発明のもう1つの態様を代表する。A particularly preferred class of NK-1 receptor antagonists for use in the present invention are orally active long-acting CNS permeable compounds. Such compounds can be identified using the pharmacological assays described below. The use of this subclass of NK-1 antagonists to reduce or treat symptoms associated with premenstrual syndrome in women (particularly to treat or prevent mood disorders associated with premenstrual syndrome)
5 represents another embodiment of the present invention.

【０２１４】 したがって、本発明は、女性における月経前症候群に関連した症状を軽減また
は処置する（特に、月経前症候群に関連した気分の障害を治療または予防する）
ための、経口的に1日1回投薬されるCNS透過性NK-1受容体アンタゴニストの使用 を提供する。このクラスの化合物は、女性における月経前症候群に関連した症状
を軽減または処置する（特に、月経前症候群に関連した気分の障害を治療または
予防する）ための通常の治療剤と比べて、好ましくは、迅速な作用発現および減
少した副作用プロフィールを示す。Thus, the present invention alleviates or treats symptoms associated with premenstrual syndrome in women (particularly treating or preventing mood disorders associated with premenstrual syndrome).
The use of a CNS-permeable NK-1 receptor antagonist that is dosed orally once daily. Compounds of this class are preferably compared to conventional therapeutic agents for reducing or treating symptoms associated with premenstrual syndrome in women (particularly treating or preventing mood disorders associated with premenstrual syndrome). Showing a rapid onset of action and a reduced side effect profile.

【０２１５】 特に、本発明は、女性における月経前症候群に関連した症状を軽減または処置
する（特に、月経前症候群に関連した気分の障害を治療または予防する）ための
経口的な1日1回の投薬において特に有効と考えられるNK-1受容体アンタゴニスト
を同定するための手段を提供する。In particular, the present invention is directed to oral once daily to reduce or treat symptoms associated with premenstrual syndrome in women, particularly to treat or prevent mood disorders associated with premenstrual syndrome. Provides a means for identifying NK-1 receptor antagonists that are believed to be particularly effective in the dosing of NK-1.

【０２１６】 本発明で使用するNK-1受容体アンタゴニストのクラスの格別な薬理学的性質は
、併用療法を行なわなくても（特に、セロトニンアゴニストまたはSSRIを併用し
なくても）、女性における月経前症候群に関連した症状を軽減または処置する（
特に、月経前症候群に関連した気分の障害を治療または予防する）ことを可能に
する。The exceptional pharmacological properties of the class of NK-1 receptor antagonists used in the present invention are that menstruation in women without combination therapy (especially without serotonin agonists or SSRIs) Reduce or treat symptoms associated with pre-syndrome (
In particular, it makes it possible to treat or prevent mood disorders associated with premenstrual syndrome).

【０２１７】 さらに、本発明で使用するNK-1受容体アンタゴニストのクラスの格別の薬理学
的性質は、迅速な作用発現をもたらす。In addition, the particular pharmacological properties of the class of NK-1 receptor antagonists used in the present invention result in rapid onset of action.

【０２１８】 したがって、本発明は、女性における月経前症候群に関連した症状を軽減また
は処置する（特に、月経前症候群に関連した気分の障害を治療または予防する）
ための経口投与に適合させた医薬の製造のための、経口的に活性な長時間作用型
のCNS透過性NK-1受容体アンタゴニスト（後記で定義する）の使用を提供する。Thus, the present invention alleviates or treats symptoms associated with premenstrual syndrome in women (particularly treating or preventing mood disorders associated with premenstrual syndrome).
The use of an orally active long-acting CNS-permeable NK-1 receptor antagonist (defined below) for the manufacture of a medicament adapted for oral administration for oral administration is provided.

【０２１９】 本発明はまた、女性における月経前症候群に関連した症状を軽減または処置す
る（特に、月経前症候群に関連した気分の障害を治療または予防する）ための方
法であって、経口的に活性な長時間作用型のCNS透過性NK-1受容体アンタゴニス ト（本明細書で定義されている）の有効量を、そのような治療を要する患者に経
口投与することを含んでなる方法を提供する。The present invention also relates to a method for reducing or treating symptoms associated with premenstrual syndrome in a woman (particularly treating or preventing a mood disorder associated with premenstrual syndrome), comprising: A method comprising orally administering to a patient in need of such a treatment an effective amount of an active long-acting CNS permeable NK-1 receptor antagonist (as defined herein). provide.

【０２２０】 本発明は、月経前の女性における不都合な症状（例えば、食欲の障害および／
または気分の障害）を軽減または処置するのに有用である。本発明の好ましい実
施形態は、月経前不快障害（premenstrual dysphoric disorder）として特徴づ けられる一層重篤で衰弱性の障害ではなく月経前または黄体後期症候群に罹患し
た患者における症状を軽減または処置するための方法に関する。したがって、患
者は月経前不快障害に罹患していないことが好ましい。The present invention relates to the prevention of adverse symptoms in premenstrual women, such as disorders of appetite and / or
Or disorders of mood). A preferred embodiment of the present invention is for reducing or treating symptoms in a patient suffering from a premenstrual or late luteal syndrome rather than a more severe and debilitating disorder characterized as a premenstrual dysphoric disorder. About the method. Therefore, it is preferred that the patient does not suffer from premenstrual discomfort.

【０２２１】 本発明のもう1つの態様においては、経口的に活性な長時間作用型のCNS透過性
NK-1受容体アンタゴニスト（後記に定義する）と医薬上許容される担体または賦
形剤とを含んでなる、女性における月経前症候群に関連した症状を軽減または処
置する（特に、月経前症候群に関連した気分の障害を治療または予防する）ため
の経口医薬組成物を提供する。In another embodiment of the present invention, there is provided an orally active long acting CNS permeable
Ameliorate or treat symptoms associated with premenstrual syndrome in women comprising a NK-1 receptor antagonist (defined below) and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient (especially in premenstrual syndrome) (Treating or preventing associated mood disorders).

【０２２２】 本明細書中の治療に関する記載は、前記の疾患／障害および症状の治療だけで
なく、それらの予防にも拡張されると当業者に理解されるであろう。It will be appreciated by those skilled in the art that the description herein of treatment extends not only to the treatment of the aforementioned diseases / disorders and conditions, but also to their prevention.

【０２２３】 以下の実施例は、本発明を更に例示するものにすぎず、開示している本発明を
限定するものではない。The following examples are merely illustrative of the present invention and do not limit the disclosed invention.

【０２２４】 本発明で使用する特に好ましいNK-1受容体アンタゴニストは、強力なNK-1受容
体アンタゴニストである化合物、すなわち、10nM未満、好ましくは2nM未満、よ り好ましくは1nM未満のNK-1受容体アフィニティー（IC_５０）を有する化合物で ある。Particularly preferred NK-1 receptor antagonists for use in the present invention are compounds that are potent NK-1 receptor antagonists, ie, less than 10 nM, preferably less than 2 nM, more preferably less than 1 nM NK-1 It is a compound having receptor affinity (IC ₅₀ ).

【０２２５】 本発明で使用する経口的に活性な長時間作用型のCNS透過性NK-1受容体アンタ ゴニストのクラスは、以下のアッセイの組合せを用いて同定される。The class of orally active long-acting CNS permeable NK-1 receptor antagonists used in the present invention is identified using a combination of the following assays.

【０２２６】 実施例1 NK-1受容体結合アッセイ NK-1受容体結合アッセイは、Cascieriら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992,
42, 458に記載されている改変されたアッセイ条件を用いて、ヒトNK-1受容体を 発現する無傷チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞において行なう。典型的 には、該受容体は、3x10^５受容体/細胞のレベルで発現される。細胞を単層培養 内で増殖させ、酵素を含まない解離溶液（Speciality Media Inc.）で該プレー トから分離し、該アッセイでの使用の前に洗浄する。¹²⁵I-Tyr^８-サブスタンスP
（0.1nM、2000Ci/mmol; New England Nuclear）を、試験化合物（5μlのジメチ ルスルホキシドDMSOに溶解する）の存在下または不存在下、5x10^４個のCHO細胞 と共にインキュベートする。5mM MnCl_２、150mM NaCl、0.02%ウシ血清アルブミ ン（Sigma）、50μg/mlキモスタチン（Peninsula）、0.1nMフェニルメチルスル ホニルフルオリド、2μg/mlペプスタチン、2μg/mlロイペプチンおよび2.8μg/m
lフロイルサッカリンを含有する50mM Tris-HCl（pH7.5）0.25ml中で、リガンド 結合を行なう。該インキュベーションは、平衡に達するまで（>40分以上）室温 で行ない、Tomtek 96ウェルハーベスターを使用して、0.1％ポリエチレンイミン
中に予め浸漬されたGF/Cフィルター上で濾過を行なうことにより、該受容体-リ ガンド複合体を集める。非特異的結合を、過剰なサブスタンスP（1μM）を使用 して測定する。それは全結合の<10％に相当する。Example 1NK-1 receptor binding assay  The NK-1 receptor binding assay is described in Cascieri et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992,
Performed on intact Chinese hamster ovary (CHO) cells expressing the human NK-1 receptor using the modified assay conditions described in U.S. Pat. Typically, the receptor is 3 × 10⁵Expressed at the receptor / cell level. Cells are grown in monolayer culture, separated from the plate with an enzyme-free dissociation solution (Speciality Media Inc.), and washed before use in the assay.¹²⁵I-Tyr⁸-Substance P
(0.1 nM, 2000 Ci / mmol; New England Nuclear) in the presence or absence of test compound (dissolved in 5 μl dimethylsulfoxide DMSO) in 5 × 10 5⁴Incubate with CHO cells. 5mM MnCl₂, 150 mM NaCl, 0.02% bovine serum albumin (Sigma), 50 μg / ml chymostatin (Peninsula), 0.1 nM phenylmethylsulfonyl fluoride, 2 μg / ml pepstatin, 2 μg / ml leupeptin and 2.8 μg / m
l Ligand binding is performed in 0.25 ml of 50 mM Tris-HCl (pH 7.5) containing floylsaccharin. The incubation is carried out at room temperature until equilibrium is reached (> 40 min) and 0.1% polyethyleneimine is added using a Tomtek 96-well harvester.
The receptor-ligand complex is collected by performing filtration on a GF / C filter pre-soaked therein. Non-specific binding is measured using excess substance P (1 μM). It represents <10% of the total binding.

【０２２７】 実施例2 アレチネズミ足踏みアッセイ 本発明で使用するCNS透過性NK-1受容体アンタゴニストは、Rupniak & William
s, Eur. J. Pharmacol., 1994, 265, 179の方法に基づき、不安誘発剤（例えば 、ペンタガストリン）により若しくはNK-1受容体アゴニスト（例えば、GR73632 ）の中枢注射により誘発される又は嫌悪刺激（例えば、足へのショックまたは単
独での収容）により引き起こされるアレチネズミにおける足踏み（foot tapping
）をそれが抑制する能力により同定することができる。Example 2Gerbil stepping assay  The CNS-permeable NK-1 receptor antagonist used in the present invention is Rupniak & William
s, Eur. J. Pharmacol., 1994, 265, 179, induced or aversive by anxiety-inducing agents (eg, pentagastrin) or by central injection of NK-1 receptor agonists (eg, GR73632). Irritation (eg, shock to the foot or
Foot tapping in gerbils caused by German containment
) Can be identified by its ability to suppress.

【０２２８】 雄または雌のモンゴルアレチネズミ（35g〜70g）をイソフラン／酸素混合物の
吸入により麻酔して頚静脈を露出させ、5mg/kg（i.v.）の注射容量中の試験化合
物またはビヒクルの投与が可能となるようにする。あるいは、試験化合物を経口
的に又は皮下もしくは腹腔内経路により投与してもよい。傷口を閉じ、頭皮の正
中線においてもう1つの皮膚切開を行なって、頭蓋を露出させる。カフス（cuffe
d）27ゲージ針をブレグマの下4.5mmの深さまで垂直に挿入することにより、不安
誘発剤（例えば、ペンタガストリン）または選択NK-1受容体アゴニスト（例えば
、GR73632 (d Ala[L-Pro^９, Me-Leu^１０]-サブスタンスP-(7-11))）を直接脳室 に注入する（例えば、該物質に応じて、5μl中の3pmolをi.c.v.）。該頭皮切開 を閉じ、透明なパースペックス観察箱（25cm x 20cm x 20cm）中で該動物を麻酔
から回復させた。ついで後足の足踏みの持続時間および／または強度を連続的に
5分間記録する。あるいは、嫌悪刺激（例えば、足へのショックまたは単独での 収容）により誘発される足踏みを試験化合物が抑制する能力を、同様の定量方法
を用いて調べてもよい。Male or female Mongolian gerbils (35-70 g) are anesthetized by inhalation of an isoflurane / oxygen mixture to expose the jugular vein and administer test compound or vehicle in an injection volume of 5 mg / kg (iv). To be possible. Alternatively, test compounds may be administered orally or by the subcutaneous or intraperitoneal route. Close the wound and make another skin incision at the midline of the scalp to expose the skull. Cufflinks (cuffe
d) By inserting a 27 gauge needle vertically to a depth of 4.5 mm below the bregma, an anxiogenic agent (eg, pentagastrin) or a selective NK-1 receptor agonist (eg, GR73632 (d Ala [L-Pro ⁹ , Me-Leu ¹⁰ ] -substance P- (7-11))) directly into the ventricle (eg 3 pmol in 5 μl icv depending on the substance). The scalp incision was closed and the animal was allowed to recover from anesthesia in a clear Perspex observation box (25 cm x 20 cm x 20 cm). The duration and / or intensity of hind foot stepping is then continuously
Record for 5 minutes. Alternatively, the ability of a test compound to suppress the stepping induced by an aversive stimulus (eg, foot shock or containment alone) may be determined using similar quantitation methods.

【０２２９】 実施例3 フェレット嘔吐アッセイ 1匹ずつ収容された雄フェレット（1.0〜2.5kg）に、ガバージュにより試験化 合物を投与する。10分後、それらに約100gの缶詰キャットフードを与える。経口
投与の60分後に、シスプラチン（10mg/kg）を、ハロタンで短時間麻酔して挿入 された頚静脈カテーテルを介して静脈内投与する。ついで該カテーテルを取り出
し、該頚静脈を結紮し、該皮膚切開を閉じる。該フェレットは、麻酔から急速に
回復し、10〜20分以内に可動性となる。麻酔から回復中、および該シスプラチン
注射後4時間、該動物を連続的に観察し、ついで該動物を思いやりのある方法で 殺す。シスプラチンの投与の4時間後に生じた嘔吐および吐物の数を、熟練した 観察者が記録する。Example 3Ferret vomiting assay  The test compound is administered by gavage to male ferrets (1.0 to 2.5 kg) housed individually. After 10 minutes, give them about 100 g of canned cat food. Oral
Sixty minutes after administration, cisplatin (10 mg / kg) is administered intravenously via a jugular vein catheter inserted under short-term anesthesia with halothane. Then take out the catheter
Then, the jugular vein is ligated and the skin incision is closed. The ferret is rapidly released from anesthesia
It recovers and becomes mobile within 10-20 minutes. During recovery from anesthesia and the cisplatin
Four hours after injection, the animals are continuously observed, and the animals are killed in a caring manner. The number of vomits and vomits occurring 4 hours after administration of cisplatin is recorded by a trained observer.

【０２３０】 実施例4 分離-誘導発声アッセイ この研究の全体にわたり、雄および雌の子モルモットを、それらの母親および
同腹兄弟を含む家族群として収容する。離乳後（この時点で該子モルモットは2 週齢である）、実験を開始する。母親から引き離された後に激しい発声応答が再
現可能に惹起されることが保証されるよう、実験に入る前に、該子モルモットを
スクリーニングする。該巣檻から物理的に隔離された室内の観察檻（55cm x 39c
m x 19cm）内に該子モルモットを1匹ずつ15分間配置し、このベースライン時間 中の発声の持続時間を記録する。5分以上発声する動物（入手可能な子モルモッ トの約50％がこの基準に到達しないかもしれない）だけを、薬物攻撃研究に使用
する。試験当日、各子モルモットに試験化合物またはビヒクルを経口投与または
s.c.もしくはi.p.注射し、ついで直ちに該子モルモットを、その母親および同腹
兄弟がいる巣檻に30〜60分間（または該試験化合物の経口薬物動態学的特性に応
じて経口投与後4時間まで）戻し、ついで前記のとおりに社会的隔離を15分間行 なう。薬物処理当日の発声の持続時間を、各動物についての前処理ベースライン
値に対する割合（％）で表す。同一被検動物を、6週間まで1週間に1回再試験す る。6〜8匹の動物に、各試験化合物を各試験用量で投与する。Example 4Separation-induced vocalization assay  Throughout this study, male and female offspring guinea pigs were
Housed as a family group including siblings. After weaning (at which point the guinea pig is 2 weeks old), the experiment is started. Intense vocal response re-appears after being separated from mother
Before entering the experiment, the offspring guinea pigs should be
Screen. An indoor observation cage (55cm x 39c) physically isolated from the nest
The guinea pigs are placed individually within 15 m x 19 cm) for 15 minutes and the duration of the vocalization during this baseline time is recorded. Only animals vocalizing for more than 5 minutes (approximately 50% of available guinea pigs may not meet this criterion) are used for drug attack studies
I do. The test compound or vehicle is orally administered to each guinea pig on the day of the test or
s.c. or i.p.injection, then immediately transfer the guinea pig to its mother and litter
30 to 60 minutes (or according to the oral pharmacokinetic properties of the test compound)
(Up to 4 hours after oral administration) and then social isolation for 15 minutes as described above. The duration of the vocalization on the day of drug treatment is calculated as the pretreatment baseline for each animal.
Expressed as a ratio (%) to the value. The same test animal is retested once a week for up to 6 weeks. Six to eight animals receive each test compound at each test dose.

【０２３１】 本発明に従い使用するNK_１アンタゴニストの適当な選択手順は、以下のとおり
である。[0231] Suitable selection procedure NK ₁ antagonists for use according to the present invention is as follows.

【０２３２】 （i）放射性リガンド結合研究（アッセイ1）においてヒトNK_１受容体に対する
アフィニティーを測定し、10nM以下のIC_５０、好ましくは、2nM以下のIC_５０、 特に、1nM以下のIC_５０を有する化合物を選択する。[0232] (i) measuring the affinity for human NK ₁ receptor in radioligand binding studies (Assay 1), 10 nM following IC _50, preferably, 2 nM or less of IC _50, in particular, has the following IC ₅₀ 1 nM Select compounds.

【０２３３】 （ii）NK_１アゴニストの中枢注射により誘発されるアレチネズミの足踏みを化
合物が抑制する能力により（アッセイ2）、該化合物がCNSを透過する能力を測定
し、中枢NK_１アゴニスト攻撃の直前に投与した場合に3mg/kg（静脈内）以下のID _５０ 、好ましくは、1mg/kg（i.v.）以下のID_５０、あるいは攻撃の1時間前に30m
g/kg（p.o.）以下のID_５０、好ましくは、10mg/kg（p.o.）以下のID_５０で足踏 みを抑制する化合物を選択する。(Ii) NK₁Centralized injection of agonist induces gerbil stepping
The ability of the compound to penetrate the CNS is measured by the ability of the compound to inhibit (Assay 2)
And central NK₁ID of 3 mg / kg (intravenous) or less when administered immediately prior to agonist challenge ₅₀ , Preferably an ID of 1 mg / kg (i.v.) or less₅₀Or 30m one hour before the attack
ID below g / kg (p.o.)₅₀, Preferably an ID of 10 mg / kg (p.o.) or less₅₀Use to select a compound that suppresses stepping.

【０２３４】 （iii）中枢NK_１アゴニスト攻撃の24時間前の静脈内投与後のアレチネズミ足 踏みアッセイにおける中枢作用持続時間を測定し、前記工程（ii）で測定したID _５０ と比べて25倍以下の効力の減少を示す化合物（ただし、ID_５０は、前処理の
24時間後に10mg/kg（i.v.）以下、好ましくは5mg/kg（i.v.）以下）を選択する 。(Iii) Central NK₁The duration of central action in a gerbil stepping assay after intravenous administration 24 hours prior to agonist challenge was determined and the ID determined in step (ii) above ₅₀ Compounds showing a 25-fold or less decrease in potency compared to₅₀Is the preprocessing
After 24 hours, select 10 mg / kg (i.v.) or less, preferably 5 mg / kg (i.v.) or less.

【０２３５】 （iv）薬物動態学的分析により、経口投与後のアレチネズミ足踏みアッセイに
おける活性により、および／または、フェレットにおけるシスプラチンにより誘
発される嘔吐を抑制する能力により（アッセイ3）、化合物の経口生物学的利用 能を測定し、3mg/kg（p.o.）以下のID₉₀、好ましくは1mg/kg（p.o.）以下のID₉₀ を有する化合物を選択する。(Iv) By pharmacokinetic analysis, by activity in a gerbil footstep assay after oral administration and / or by its ability to suppress cisplatin-induced emesis in ferrets (assay 3). The bioavailability is measured, and a compound having an ID ₉₀ of 3 mg / kg (po) or less, preferably an ID ₉₀ of 1 mg / kg (po) or less is selected.

【０２３６】 本発明で使用する特に好ましい化合物を、工程（i）〜工程（iv）、ついで工 程（v）を用いて同定する。Particularly preferred compounds for use in the present invention are identified using steps (i)-(iv) followed by step (v).

【０２３７】 （v）通常の抗うつ薬に感受性であるアッセイにおいて化合物の活性（薬理学 的に惹起されたアレチネズミにおける足踏みの抑制、および／または、子モルモ
ットにおける窮迫発声（アッセイ4）の抑制）を測定する。20mg/kg以下のID_５０ 、好ましくは10mg/kg以下のID_５０を有する化合物を選択する。(V) Activity of compounds in assays sensitive to common antidepressants (inhibition of stepping in pharmacologically induced gerbils and / or suppression of distress vocalization in guinea pigs (assay 4)). Is measured. 20 mg / kg or less of ID _50, preferably selecting a compound having the following ID ₅₀ 10mg / kg.

【０２３８】 非特異的タンパク質結合を示すヒト血清アルブミン（HSA）の存在下でインキ ュベートした場合にアフィニティーにおいて5倍以下の変化を有し、さらに工程 （i）のNK-1受容体結合基準を満たす化合物から、本発明で使用する更に別の好 ましい化合物を選択することができる。When incubated in the presence of human serum albumin (HSA), which shows non-specific protein binding, it has a 5-fold or less change in affinity, and the NK-1 receptor binding criteria of step (i) From the compounds to be filled, still another preferred compound used in the present invention can be selected.

【０２３９】 本発明で使用するNK-1受容体アンタゴニストの一例として、化合物2-(R)-(1-(
R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)-フェニル)-エトキシ)-3-(S)-(4-フルオロフ
ェニル)-4-(3-(5-オキソ-1H,4H-1,2,4-トリアゾロ)メチル)-モルホリン（その製
造は、PCT国際公開WO 95/16679に記載されている）が挙げられる。前記アッセイ
において、この化合物は以下の活性を有する。As an example of the NK-1 receptor antagonist used in the present invention, compound 2- (R)-(1- (
R)-(3,5-bis (trifluoromethyl) -phenyl) -ethoxy) -3- (S)-(4-fluorophenyl) -4- (3- (5-oxo-1H, 4H-1, 2,4-triazolo) methyl) -morpholine (the preparation of which is described in PCT International Publication WO 95/16679). In this assay, the compound has the following activities:

【０２４０】 ヒトNK-1受容体結合：IC_５０=0.1nM アレチネズミ足踏み（5分間）：ID_５０=0.36mg/kg i.v. アレチネズミ足踏み（24時間）ID_５０=0.33mg/kg i.v. フェレット嘔吐：ID₉₀<3mg/kg p.o. モルモット発声：ID_５０=0.73mg/kg p.o. （処理前4時間）。Human NK-1 receptor binding: IC ₅₀ = 0.1 nM gerbil stepping (5 min): ID ₅₀ = 0.36 mg / kg iv gerbil stepping (24 h) ID ₅₀ = 0.33 mg / kg iv Ferret vomiting: ID ₉₀ <3 mg / kg po Guinea pig utterance: ID ₅₀ = 0.73 mg / kg po (4 hours before treatment).

【０２４１】 実施例5 女性における月経前症候群に関連した気分および食欲の障害に対するサブスタ ンスPアンタゴニストの効果を判定するための二重盲検プラシーボコントロール 研究 約20名の女性に対するサブスタンスP受容体アンタゴニスト2-(R)-(1-(R)-(3,5
-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-3-(S)-(4-フルオロフェニル)-4
-(3-(5-オキソ-1H,4H-1,2,4-トリアゾロ)メチル)-モルホリン（30mg/日）または
プラシーボの投与を、予定月経期間の約2週間前から開始する。各被験者を、無 作為化された試験期間に割り当てる。3つの試験期間においては、各被験者に該 サブスタンスPアンタゴニストを与え、その他の3つの試験期間においてはプラシ
ーボを与える。気分および食欲の症状に関してハミルトンうつ状態基準（Hamilt
on Depression Scale）およびPMS/LLPD症状評価尺度（Symptom Rating Scale） （Hamilton, N., Journal of Neurosurgery and Psychiatry, 23:56-62 (1960);
Steiner, M.ら, Acta Psychiatrica Scandinavia, 62:177-190 (1980)）を用い
て、月経開始の1〜3日前に気分を評価する。1つの薬物および1つのプラシーボ期
間中に、自己報告（被験者が外来の場合）により又は直接的に（被験者が入院し
ている場合）食物摂取を測定し、被験者の体重も測定する。該試験期間の間で結
果を比較し、各被験者についての結果を評価する。前記研究の結果は、サブスタ
ンスPアンタゴニストの投与が、プラシーボと比較して、うつ状態の軽減および 他の負の気分状態（例えば、緊張、怒り、錯乱および過敏性）において薬物投与
後に正の効果を有するはずであることを示すあろう。Example 5Substrate for mood and appetite disorders associated with premenstrual syndrome in women Double-blind placebo control to determine the efficacy of sense P antagonists the study  Substance P receptor antagonist 2- (R)-(1- (R)-(3,5
-Bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3- (S)-(4-fluorophenyl) -4
-(3- (5-oxo-1H, 4H-1,2,4-triazolo) methyl) -morpholine (30 mg / day) or
Placebo administration begins approximately two weeks prior to the expected menstrual period. Each subject is assigned to a randomized study period. Each subject was given the substance P antagonist in three trials, and plus in the other three trials.
Give Hamilton Depression Criteria for Mood and Appetite Symptoms (Hamilt
on Depression Scale) and PMS / LLPD Symptom Rating Scale (Hamilton, N., Journal of Neurosurgery and Psychiatry, 23: 56-62 (1960);
 Steiner, M. et al., Acta Psychiatrica Scandinavia, 62: 177-190 (1980))
Then, evaluate your mood 1-3 days before the onset of menstruation. One drug and one placebo
In the meantime, self-report (if the subject is outpatient) or directly (subject
Measure the food intake and the subject's weight. During the test period
Compare the results and evaluate the results for each subject. The results of the study were
Administration of a sense P antagonist reduces drug depression and drug administration in other negative mood states (eg, tension, anger, confusion and irritability) compared to placebo
It will show later that it should have a positive effect.

【０２４２】 以下の実施例では、本発明の医薬組成物を例示する。The following examples illustrate the pharmaceutical compositions of the present invention.

【０２４３】 実施例6 50〜300mgのNK-1アンタゴニストを含有する錠剤 Example 6 Tablets Containing 50-300 mg of NK-1 Antagonist

【０２４４】[0244]

【表１】 [Table 1]

【０２４５】 該有効成分、セルロース、乳糖、および該コーンスターチの一部を混合し、10
％コーンスターチペーストで顆粒化する。得られた顆粒を篩にかけ、乾燥し、残
りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。ついで、得ら
れた顆粒を、錠剤1個当たり50mg、100mgおよび300mgのNK-1受容体アンタゴニス トを含有する錠剤に圧縮する。The active ingredient, cellulose, lactose, and part of the corn starch were mixed, and 10
Granulate with% corn starch paste. The granules obtained are sieved, dried and mixed with the remaining corn starch and magnesium stearate. The resulting granules are then compressed into tablets containing 50, 100 and 300 mg of NK-1 receptor antagonist per tablet.

【０２４６】 実施例7 非経口注射剤 Example 7 Parenteral injection

【０２４７】[0247]

【表２】 [Table 2]

【０２４８】 該リン酸ナトリウム、クエン酸一水和物および塩化ナトリウムを、該水の一部
に溶解する。該有効成分を該溶液に溶解または懸濁し、所定容量にする。The sodium phosphate, citric acid monohydrate and sodium chloride are dissolved in a part of the water. The active ingredient is dissolved or suspended in the solution to make a predetermined volume.

【０２４９】 本発明は、本発明の或る特定の実施形態に関して記載され例示されているが、
本発明の精神および範囲から逸脱することなく操作手順およびプロトコールの種
々の応用、変更、修飾、置換、省略または追加を行なうことができると当業者に
理解されるであろう。例えば、前記の本発明化合物の適応症のいずれかに対して
治療されている哺乳動物の応答の変化の結果として、本明細書中に前記した特定
の投与量以外の有効投与量を適用することが可能である。同様に、認められる特
定の薬理学的応答は、選択した個々の活性化合物に応じて、あるいは医薬担体が
存在するか否かに応じて、ならびに用いる製剤のタイプおよび投与方式に応じて
様々となりうる。それらの結果におけるそのような予想される変更または相違は
、本発明の目的および実施に従って考慮される。したがって、本発明は、前記の
請求の範囲の範囲により定義され、そのような請求の範囲は、妥当な範囲で広く
解釈されると意図されるAlthough the invention has been described and illustrated with reference to certain embodiments of the invention,
It will be understood by those skilled in the art that various adaptations, changes, modifications, substitutions, omissions or additions of the operating procedures and protocols may be made without departing from the spirit and scope of the invention. Applying an effective dose other than the specific doses described herein above, for example, as a result of a change in the response of a mammal being treated for any of the aforementioned indications of the present compounds. Is possible. Similarly, the particular pharmacological response observed will vary depending on the particular active compound selected, or on the presence or absence of a pharmaceutical carrier, and on the type of formulation and mode of administration used. . Such anticipated changes or differences in those results are contemplated according to the objects and practices of the present invention. Accordingly, the invention is defined by the appended claims, and such claims are intended to be construed broadly and reasonably.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 ４Ｃ０８４ 31/454 31/454 ４Ｃ０８６ 31/4709 31/4709 ４Ｃ２０４ 31/535 31/535 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 31/675 31/675 Ａ６１Ｐ 5/24 Ａ６１Ｐ 5/24 Ｃ０７Ｄ 453/02 Ｃ０７Ｄ 453/02 487/08 487/08 491/10 491/10 // Ｃ０７Ｄ 209/42 209/42 211/56 211/56 265/32 265/32 401/06 401/06 401/10 401/10 403/06 403/06 405/14 405/14 413/06 413/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ルプニアツク，ナデイア アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C050 AA04 BB07 CC16 EE01 FF05 GG03 HH01 4C054 AA02 BB01 CC01 DD04 DD08 EE28 FF01 4C056 AA02 AB01 AC03 AD01 AE01 EB03 EC02 EC07 EC12 4C063 AA01 BB03 CC47 CC54 CC76 CC92 DD10 DD41 EE01 4C064 AA06 CC01 DD09 FF06 4C084 AA02 AA17 BA01 BA15 MA52 NA12 ZA811 ZC422 4C086 AA01 AA02 BC21 BC62 BC73 CB03 CB22 GA02 GA03 GA07 4C204 BB01 CB04 DB01 EB01 FB20 GB07 GB11 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/445 A61K 31/445 4C0831 31/454 31/454 4C086 31/4709 31/4709 4C204 31/535 31 / 535 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 31/675 31/675 A61P 5/24 A61P 5/24 C07D 453/02 C07D 453/02 487/08 487/08 491/10 491/10 // C07D 209/42 209/42 211/56 211/56 265/32 265/32 401/06 401/06 401/10 401/10 403/06 403/06 405/14 405/14 413/06 413/06 ( 81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), A P (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ , BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HR, HU, ID, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU (72 ) Inventor Lupniac, Nadya United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 F-term (reference) 4C050 AA04 BB07 CC16 EE01 FF05 GG03 HH01 4C054 AA02 BB01 CC01 DD04 DD08 EE28 FF01 AB01 AC AE01 EB03 EC02 EC07 EC12 4C063 AA0 1 BB03 CC47 CC54 CC76 CC92 DD10 DD41 EE01 4C064 AA06 CC01 DD09 FF06 4C084 AA02 AA17 BA01 BA15 MA52 NA12 ZA811 ZC422 4C086 AA01 AA02 BC21 BC62 BC73 CB03 CB22 GA02 GA03 GA07 4C204 BB01 CB04 DB01

Claims (12)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 月経前症候群に関連した症状を軽減または処置するための方
法であって、それを要する女性にタキキニン受容体アンタゴニストの有効量を投
与することを含んでなる方法。1. A method for reducing or treating a condition associated with a premenstrual syndrome, comprising administering to a woman in need thereof an effective amount of a tachykinin receptor antagonist. 【請求項２】 該タキキニン受容体アンタゴニストがニューロキニン-1受容
体アンタゴニストである、請求項1に記載の方法。2. The method of claim 1, wherein said tachykinin receptor antagonist is a neurokinin-1 receptor antagonist. 【請求項３】 該ニューロキニン-1受容体アンタゴニストが非ペプチド性ニ
ューロキニン-1受容体アンタゴニストである、請求項2に記載の方法。3. The method of claim 2, wherein said neurokinin-1 receptor antagonist is a non-peptidic neurokinin-1 receptor antagonist. 【請求項４】 該ニューロキニン-1受容体アンタゴニストがCNS透過性ニュ ーロキニン-1受容体アンタゴニストである、請求項3に記載の方法。4. The method of claim 3, wherein said neurokinin-1 receptor antagonist is a CNS permeable neurokinin-1 receptor antagonist. 【請求項５】 該ニューロキニン-1受容体アンタゴニストが経口的に活性な
ニューロキニン-1受容体アンタゴニストである、請求項4に記載の方法。5. The method of claim 4, wherein said neurokinin-1 receptor antagonist is an orally active neurokinin-1 receptor antagonist. 【請求項６】 該ニューロキニン-1受容体アンタゴニストが、長い作用持続
時間を有する、請求項5に記載の方法。6. The method of claim 5, wherein said neurokinin-1 receptor antagonist has a long duration of action. 【請求項７】 月経前症候群に関連した食欲の障害、気分の障害またはその
両方を治療または予防するための方法であって、それを要する女性にタキキニン
受容体アンタゴニストの有効量を投与することを含んでなる方法。7. A method for treating or preventing an appetite disorder, mood disorder, or both associated with premenstrual syndrome, comprising administering to a woman in need thereof an effective amount of a tachykinin receptor antagonist. The method comprising. 【請求項８】 該タキキニン受容体アンタゴニストがニューロキニン-1受容
体アンタゴニストである、請求項7に記載の方法。8. The method of claim 7, wherein said tachykinin receptor antagonist is a neurokinin-1 receptor antagonist. 【請求項９】 該ニューロキニン-1受容体アンタゴニストが非ペプチド性ニ
ューロキニン-1受容体アンタゴニストである、請求項8に記載の方法。9. The method of claim 8, wherein said neurokinin-1 receptor antagonist is a non-peptidic neurokinin-1 receptor antagonist. 【請求項１０】 該ニューロキニン-1受容体アンタゴニストがCNS透過性ニ ューロキニン-1受容体アンタゴニストである、請求項9に記載の方法。10. The method of claim 9, wherein said neurokinin-1 receptor antagonist is a CNS permeable neurokinin-1 receptor antagonist. 【請求項１１】 該ニューロキニン-1受容体アンタゴニストが経口的に活性
なニューロキニン-1受容体アンタゴニストである、請求項10に記載の方法。11. The method of claim 10, wherein said neurokinin-1 receptor antagonist is an orally active neurokinin-1 receptor antagonist. 【請求項１２】 該ニューロキニン-1受容体アンタゴニストが、長い作用持
続時間を有する、請求項11に記載の方法。12. The method of claim 11, wherein said neurokinin-1 receptor antagonist has a long duration of action.