JP2001512483A - レプチンレセプターリガンドによる不妊症の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は一般的に、レプチンレセプターアゴニストの治療的有効量の投与による、不適正な栄養に関連する不妊の治療を必要とする哺乳動物におけるそのような治療のための方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 レプチンレセプターリガンドによる不妊症の治療 発明の背景 1.発明の分野 本発明は一般的に、レプチンレセプターアゴニストの治療的有効量の投与によ る、不適正な栄養に関連する不妊の治療を必要とする哺乳動物におけるそのよう な治療のための方法に関する。 2.関連技術の記載 不適切な栄養（栄養失調および肥満の両方）は妊娠上の問題：女性における思 春期の開始の遅延、異常月経周期および不妊症、を起こし得る。また、肥満の男 性においては、授精能力が大きく減少する。肥満患者のレプチンレベルは細身の 患者よりも高いこと、および断食はレプチンの血中濃度を減少させること、が報 告されている。F．Chehab（Chehab，F.F.,ら（1996）、ヒト組換えレプチン処理 によるホモ接合肥満雌性マウスにおける不妊欠損の矯正、Nature Genetics，12: 318-320）はob／obマウスにおける不妊はヒトレプチン処理によって矯正され得 ることを示した。 レプチンレベルは、体脂肪の割合で補正したとしても、性別と思春期に関連が あるという矛盾のない発見は、リポスタット（lipostat）に限られない規則を示 唆している（Hassink，S.G.、ら（1996）肥満児における血清レプチン：性と発 達への関連性、Pediatrics 98:201-203）。リポスタットという中枢性ホルモン を性腺の発達と思春期に関連付けるという論理は、必要な体重の達成と思春期の 始まりの間の関連性により示唆されている（Kennedy，G.C.、ら（1963）、ラッ トにおける思春期開始因子としての体重および摂餌量、J．Physiol．166:408-41 8;Frisch，R.E.、ら（1974）月経周期：維持または発症に必要な最小体重あるい は身長の決定因子としての肥満度、Science，185:949-951;Frisch，R.E.（1980 ）思春期の脂肪組織：それは正常な性的成熟のために必要か？ラット雌およびヒ ト女性からの証拠、Fed．Proc.，39:2395-2400）。体重あるい は脂肪は年齢よりも思春期により密接に関連している（Firsch，R.E.ら（1972） 初潮における体重：様々な年齢における富栄養および低栄養少女での類似性、な らびに歴史的不変性の証拠、Pediatrics，50:445-450）、および低体重あるいは 低脂肪は思春期を遅延させることが知られている（Van der Spuy，Z.(1985)栄養 と生殖、Clin．Obstet．Gynaecol．12:579-604）。ob／obおよびdb／dbマウスは 体重が異常に高くても不妊である。欠損ob／obマウスにレプチンを投与すると生 殖能を回復する（Chehab，F.F.ら(1996)ヒト組換えレプチン処理によるホモ接合 肥満雌性マウスにおける妊娠欠如の矯正。Nature Genetics，12:318-3207）。飢 餓マウスへのレプチン投与はテストステロンおよびLHレベルにおいて飢餓効果を 逆転する傾向がある（Ahima，R.S.ら（1996）レプチンは絶食に対する神経内分 泌反応の主要メディエーターである。投稿中）。視床下部−下垂体−性腺軸（HP G）におけるレプチンの役割に関する付加的証拠は、性腺ならびに視床下部に豊 富なOB−Rの長い形態の分布からも導かれる（Lee,G.H．ら(1996)糖尿病マウスに おけるレプチンレセプターの異常スプライシング、Nature 379:632-635）。レプ チン作用における神経ペプチドY（NPY）の役割は、また、HPGの関与の可能性を 示唆している（Weigle，D.S.ら（1995）、組換えobタンパク質はob／obマウスに おける摂餌と体重を減少させる、J．Clin．Invest．96:2065-2070）。NPYは黄体 形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）放出を変えることが長い間知られていた、そ してLHRHニューロンを含む視床下部領域にレセプターを有していることが知られ ている。 これらおよびその他のデータは、Ahimらを飢餓状態のやせたマウスにおける思 春期の開始に対するレプチンの効果の研究に導いた（Ahim，R.S.ら（1996）レプ チンは正常雌性マウスにおける思春期の開始を促進する。投稿中）。彼らは、体 重増加に変化のない投与量でレプチンを皮下投与すると、膣の開口、発情期、お よび周期の早期開始を誘起することを見出した。しかしながら、レプチンの血漿 レベルと膣開口またはエストラジオールの間には関連性は見られなかった。 発明の概要 従って、本発明の主要な目的は、不適切な栄養に伴う不妊の治療法を提供する ことである。体重減少プログラムにおける付属物として使用されるレプチンは体 重減少それ自体に役立つばかりでなく、レプチンレベルの急速な低下により誘導 される生殖能の問題を予防することができる。 レプチンレセプターリガンドの使用は、異常な低または高脂肪症、あるいは相 対的なレプチン欠乏症のいずれかに関連する状態における治療の見込みを示すも のである。例えば、低脂肪症の被験体における不妊は外部からのレプチン投与に より回復させることができる。遅延性思春期はレプチン治療法で治療することが できる。 本発明は、それゆえに、肥満あるいは脂肪不足の被験体における生殖不全およ び遅延性思春期を治療するためのレプチン、レプチン模倣体あるいは新規レプチ ン類縁体の有用性を開示するものである。あるいは、レプチンアンタゴニストま たは中和抗レプチン抗体が性的早熟の治療に使用することができる。 以下において明らかになるであろう本発明の、前述の、および他の目的、利点 および特徴と共に、本発明の性状は本発明の好ましい実施態様の以下の詳細な記 載ならびに添付の請求の範囲を参照することにより、更に明解に理解することが できるであろう。 発明の好ましい実施態様の詳細な説明 本発明は、不妊に対する安全で効果的な治療、特に、不適切な栄養に関連した 不妊を予防または阻止するための治療を必要とする哺乳動物におけるそのような 治療を提供するという、本発明者らの希望から生まれたものである。 ここに開示し、請求する本発明の目的のために、以下の用語および略号は、以 下のように定義される： 塩基対（bp）_ DNAまたはRNAを指す。略号A、C、G、およびTは、それらがDNA 分子中にあるときは、ヌクレオチドの（デオキシ）アデニン、（デオキシ）シチ ジン、（デオキシ）グアニン、および（デオキシ）チミンの５’-一リン酸型に それぞれ相当する。略号U、C、G、およびTは、それらがRNA分子中にあるときは 、ヌクレオシドのウラシル、シチジン、グアニン、およびチミンの５’-一リン 酸型にそれぞれ相当する。二本鎖DNAにおいて、塩基対とは、AはTと、あるいはC はGと、組み合わされることを言う。DNA／RNAヘテロ二本鎖においては、塩基対 とは、TはUと、あるいはCはGと組み合わされることを言う。 キレートペプチド−多価金属イオンと複合体を形成し得るアミノ酸配列。 DNA−デオキシリボ核酸。 EDTA−エチレンジアミン四酢酸の略号。 ED50−半最大値の略号。 FAB-MS−高速原子衝撃法質量分析法の略号。 視床下部−下垂体−副腎−脂肪軸（HPAAA）：命名した要素（視床下部、下垂 体、副腎および脂肪組織）の各々が、他の活性を制御する化学物質を放出する生 理的調節系。例えば、視床下部により放出されるCRHはACTHの下垂体分泌を刺激 し、次にそれがグルココルチコイドの副腎分泌を刺激し、それが今度は脂肪組織 レプチン放出を調節し、これが最終的に視床下部に戻って作用する。 免疫反応性タンパク質−集合的に、抗体、抗体のフラグメントであって、それ らが由来した元の抗体分子と類似の性質の抗原と結合することができる抗体のフ ラグメント、およびPCT出願No．PCT／US８７／０２２０８、国際公開No．WO８８ ／０１６４９に記載された一本鎖ポリペプチド結合分子。 mRNA−メッセンジャーRNA。 MWCO−分子量カットオフの略号。 モジュレーティング（転調）−レセプターまたは系の活性の刺激、増強または 阻害。 プラスミド−染色体外自己複製性遺伝子要素。 PMSF−フェニルメチルスルホニルフルオリドの略号。 リーディングフレーム（読み枠）−ヌクレオチド配列から翻訳が、ｔRNA、リ ボソームおよび関連因子の翻訳装置によりトリプレットで、「読み」が始まるヌ クレオチド配列で、各トリプレットは特定のアミノ酸に相当する。各トリプレッ トは別個のものであり、同じ長さであるので、コードする配列は３の倍数でなけ ればならない。塩基対の挿入または欠失（フレームシフト突然変異と呼ぶ）は同 一DNA分節（セグメント）により、コードされた二つの異なったタンパク質を生 じる。これに対して、安全を守るためには、所望のポリペプチドに相当するトリ プレットコドンを開始コドンから３の倍数に正しい位置関係に並べなければなら ない、即ち正確な「リーディングフレーム」が保たれなければならない。キレー ティングペプチドを含む融合タンパク質の創生に当たっては、構造タンパク質を コードするDNA配列のリーディングフレームがキレーティングペプチドをコード するDNA配列に保持されなければならない。 レセプターアゴニスト−レセプターに結合し、レセプターの作用（通常、細胞 内シグナリングの事象であり、あるいは、膜貫通チャンネルを形成するレセプタ ーの場合は、チャンネルを開くか、または、閉じること）を誘発する化合物。 レセプターアンタゴニスト−レセプターに結合し、そしてレセプターの作用を （通常、レセプターの結合部位に対する内在性アゴニストと外部競合によって） ブロックする化合物。 レセプターリガンド−レセプターに結合する化合物。 組換えDNAクローニングベクター−１ないしそれ以上の付加的なDNA分節（セグ メント）を加えることができるか、または加えられたDNA分子を含む、プラスミ ドおよびファージを包含する（但しこれらには限定されない）自律複製作用を有 するもの。 組換えDNA発現ベクター−プロモーターが組込まれている組換えDNAクローニン グベクター。 レプリコン−プラスミドまたはその他のベクターの自律複製を制御し、作動さ せるDNA配列。 RNA−リボ核酸。 RP-HPLC−逆相高速液体クロマトグラフィーの略号。 転写−DNAのヌクレオチド配列中に含まれている情報が相補的RNA配列に転移さ れるプロセス。 翻訳−メッセンジャーRNAの遺伝情報がポリペプチド鎖の合成を特定し指図す るために使用されるプロセス。 トリス−トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタンの略号。 治療−疾病、容態、または障害と闘う目的で被験体（患者）の管理および治療 を言い、本発明のレプチンレセプターリガンドを症状または合併症の発症を予防 するため、症状または合併症を緩和するため、あるいは疾病、容態、または障害 を除くために、投与することを包含する。例えば、肥満を治療するとは、それを 必要とする患者の摂食の阻害、体重増加の阻害および体重減少の誘起を含む。 ベクター−適切な調節配列と結合するとき、形質転換される宿主細胞に特異性 状を与える適当なタンパク質分子に相当するポリヌクレオチド配列を有する、遺 伝子操作における細胞の形質転換に使用されるレプリコン。プラスミド、ウイル ス、およびバクテリオファージは、それ自身でレプリコンであるので好適なベク ターである。人工ベクターは、制限酵素、およびリガーゼを用いて、様々な起源 からのDNA分子を切断および結合することにより構築される。ベクターには組換 えDNAクローニングベクター、および組換えDNA発現ベクターを含む。 X-gal−５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリル−β−D−ガラクトシドの略 号。 レプチンレセプターアゴニストは生殖能障害および遅延性思春期の治療に使用 することができる。あるいは、レプチンアンタゴニストは、単独またはレプチン に対する特異抗体と結合させて、性的早熟の治療に使用することができる。完全 成熟タンパク質に加えて、タンパク質はMet-AspあるいはMet-Argのようなリーダ ー配列、または高い物理的安定性を達成するための変換一次配列を含む。 本発明者らは、レプチンレセプターリガンド、特にレプチンレセプターアゴニ ストまたはレプチンレセプターアンタゴニスト、を投与することにより、不適切 な栄養に関連する不妊の治療に、効果的に使用することができることを見出した 。本明細書で使用される、用語「レセプターリガンド」、「レセプターアゴニス ト」、および「レセプターアンタゴニスト」は薬理学的に活性な化合物、および それらの塩を言うものと理解される。本発明において使用される、好ましいレプ チンレセプターアゴニストは内在性レプチン（即ち、内在性OBタンパク質−転写 および翻訳およびイントロンの除去、タンパク質への翻訳、および分泌性シグナ ルペプチドが除去されることによる成熟タンパク質（例えば成熟タンパク質のN −末端バリン−プロリンからC−末端システインまで）へのプロセッシングを行 って肥満遺伝子から生産されたタンパク質）を含む。マウスOBタンパク質および ヒトOBタンパク質は、Zhang et al.，Nature 372:425-432（1994）に記載されて いる。ラットOBタンパク質はMurakami et al．Biochem．Biophys．Res．Com．20 9:944-952（1995）に記載されている。ブタおよびウシOB遺伝子およびタン パク質はEP ０７４３３２１に開示されており、その内容は、参照することによ り本明細書に取り入れられている。種々の霊長類OB遺伝子およびタンパク質は米 国出願No．０８／７１０，４８３に開示されており、その内容は参照することに より本明細書に取り入れられている。本発明においてまた、使用に好ましいもの は、レプチン類似体、好ましくは、一ないしそれ以上のアミノ酸が置換されたレ プチン類似体であり、より好ましくは５未満、そして最も好ましくは３未満の置 換を有するレプチン類似体である。本発明において使用される、特に好ましいレ プチン類似体は、WO９６／２３５１５およびWO９６／２３５１７に、Basinskiら により開示されている式（１）のタンパク質を含む（その内容は参照することに より本明細書に取り入れられている）： または、その医薬として許容される塩、式中： ２８番のXaaはGlnまたは欠失であり； 該タンパク質は以下の置換の少なくとも一つを有している： ４番のGlnはGluで置換される； ７番のGlnはGluで置換される； ２２番のAsnはGlnまたはAspで置換される； ２７番のThrはAlaで置換される； ２８番のXaaはGluで置換される； ３４番のGlnはGluで置換される； ５４番のMetはメチオニンスルホキシド、Leu、Ile、Val、AlaまたはGlyで置換 される； ５６番のGlnはGluで置換される； ６２番のGlnはGluで置換される； ６３番のGlnはGluで置換される； ６８番のMetはメチオニンスルホキシド、Leu、Ile、Val、AlaまたはGlyで置換 される； ７２番のAsnはGln、GluまたはAspで置換される； ７５番のGlnはGluで置換される； ７７番のSerはAlaで置換される； ７８番のAsnはGlnまたはAspで置換される； ８２番のAsnはGlnまたはAspで置換される； ９７番のHisはGln、Asn、Ala、Gly、Ser、またはProで置換される； １００番のTrpはAla、Glu、Asp、Asn、Met、Ile、Phe、Tyr、Ser、Thr、Gly、 Gln、Val、またはLeuで置換される； １０１番のAlaはSer、Asn、Gly、His、Pro、ThrまたはValで置換される； １０２番のSerはArgで置換される； １０３番のGlyはAlaで置換される； １０５番のGluはGlnで置換される； １０６番のThrはLysまたはSerで置換される； １０７番のLeuはProで置換される； １０８番のAspはGluで置換される； １１１番のGlyはAspで置換される； １１８番のGlyはLeuで置換される； １３０番のGlnはGluで置換される； １３４番のGlnはGluで置換される； １３６番のMetはメチオニンスルホキシド、Leu、Ile、Val、AlaまたはGlyで置 換される； １３８番のTrpはAla、Glu、Asp、Asn、Met、Ile、Phe、Tyr、Ser、Thr、Gly、 Gln、Val、またはLeuで置換され；または １３９番のGlnはGluで置換される。 更に、本発明のレプチンレセプターリガンドは官能基で置換されていてもよい 。レプチンレセプターに結合する化合物の能力を除去したり著しく減少したりす ることのない、いかなる公知の認められた官能基のいずれもが意図され、それに はエステル、アミド、酸、アミン、アルコール、エーテル、チオエーテル等が包 含されるが、これらには限定されない。溶媒和物、例えば、本発明の方法におい て有用な化合物の水和物も本発明の範囲内に包含される。そのような溶媒和物を 生成する溶媒和の方法は一般的に公知である。 種々の経路による投与に適したレプチンレセプターアゴニストおよびアンタゴ ニストの医薬の塩はよく知られており、本明細書では詳細に記載する必要はない 。本発明によるレプチンレセプターリガンドおよびそれらの誘導体の医薬として 許容される塩の例としては、塩基塩、例えば適当な塩基から導かれたものを含む 。酸基またはアミノ基の医薬として許容される塩には、限定されるものではない が、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イソチオン酸、およびラクトビオン酸のよ うな有機カルボン酸の塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル ホン酸およびｐ−トリルスルホン酸のような有機スルホン酸、および塩酸、硫酸 、リン酸およびスルファミン酸のような無機酸の塩を含む。ヒドロキシ基を有す る化 合物の医薬として許容される塩は、限定はされないが、Na⁺のような適当な陽イ オンと組み合せた化合物の陰イオンを含む。 本発明の更なる実施態様においては、内在性レプチンレセプターアゴニストに 対する抗体を、不適切な栄養に関連した不妊の治療を必要とする哺乳動物に対し て投与することによるそのような治療の方法を含む。そのような抗体は、レプチ ンレセプターアゴニストに対する、またはそれらの抗原部位に対する、モノクロ ーナルまたはポリクローナル抗体であってもよい。 レプチンレセプターアゴニストに対するポリクローナルおよびモノクローナル 抗体の両者は、精製レプチンレセプターアゴニスト、精製組換えレプチンレセプ ターアゴニスト、これらタンパク質のフラグメント、またはレプチンレセプター アゴニストと他のタンパク質の精製融合タンパク質で動物を免疫することにより 得ることができる。モノクローナル抗体の場合は、部分的に精製したタンパク質 またはフラグメントが免疫原として使用され得る。両方の型の抗体を得る方法は 、Harlow et al．（1988）Antibodies:A Laboratory Manual，Cold Spring Harb or Laboratory，Cold Spring Harbor，NY,．726 pp、にあるように、抗体産生に ついての優れたプロトコールの公知技術としてよく知られている。 ポリクローナル血清は、精製レプチンレセプターアゴニスト、またはそれらの 一部の有効量を適当な実験動物に注射し、動物から血清を採取し、公知の免疫吸 着技術のいずれかにより特異的血清を単離する、ことにより比較的容易に調製さ れる。モノクローナル抗体は、大量に高い均一性で生産することができるので、 特に有用である。モノクローナル抗体を生産するハイブリドーマ細胞系は、不死 化細胞系と免疫原性調製物に対して感作されたリンパ球とを融合することにより 調製され、そして当業者にとって公知の技術によって行われる。（例えば、Doui llard，I.Y．and Hoffman，T.，「ハイブリドーマに関する基礎」("Basic Facts About Hybridomas")Compendium of Immunology，Vol．11，L．Schwartz（編） （１９８１）：Kohler，G．and Milstein，C.，Nature 256:495-497(1975)、お よびEuropean Journal of Immunology 6:511-519(1976);Harlow et al.;Koprows ki，et al.，米国特許４，１７２，１２４;Koprowski et al.，米国特許４，１ ９６，２６５およびWands、米国特許４，２７１，１４５参照、 これらの教示は参照することにより本明細書に取り入れられている。） 本発明の、また更なる部分は、上記したレプチンレセプターアゴニストまたは アンタゴニスト、それらの混合物、および／またはそれらの医薬としての塩、お よびそれらの医薬として許容される担体の少なくとも一つを含む、不適切な栄養 に関連する不妊を治療するための医薬組成物である。そのような組成物は、例え ば、Remington's Pharmaceutical Sciences、１７版、Alfonso R．Gennaro編、M ack Publishing Company，Easton，PA(1985)、に記載されているような、許容さ れた医薬的手法に従って調製される。 不適切な栄養に関連する不妊の治療方法における治療的使用のために、レプチ ンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、あるいはその塩、は１つまたは それ以上のレプチンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、あるいはその 塩、およびその医薬として許容される担体を含む医薬組成物の形態で好都合に投 与することができる。適当なキャリアーは、当業界でよく知られており、医薬組 成物の所望の投与形式および方法により変化する。例えば、それらは、充填剤、 結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等のような稀釈剤または添加剤を 含む。典型的には、担体は固体、液体、または揮発性担体、あるいはそれらの組 合せであってもよい。好ましい一実施態様において、組成物は治療用組成物であ り、担体は医薬として許容される担体である。 本発明において使用されるレプチンレセプターリガンド、またはそれらの塩は 、担体と共に所定の単位剤型に製剤化される。典型的な単位剤型は錠剤、丸剤、 粉剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒、カプセル、座剤、注射液剤を含み、懸濁剤は 特に好ましい。 夫々の担体は製剤上、他の添加物と融和可能であるという意味において「許容 され得る」ものでなければならず、そして患者に対して障害がないものでなけれ ばならない。担体は生物学的に許容されそして不活性でなければならない、即ち 細胞にその代謝反応を行わせることができ、それによって本発明の方法での使用 に適したレプチンレセプターリガンドがその阻害活性を発揮させるようなもので なければならない。 製剤は、経口投与、座剤投与、経鼻投与、局所投与（口腔剤および舌下剤を含 む）、経膣投与および非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、および経皮投 与を含む）に適したものを、局所軟膏剤と共に含み、そして経口投与に適切な製 剤が好ましい。 例えば、注射に適した製剤を調製するには、溶液および懸濁喫を滅菌し、好ま しくは血液と等張にする。注射剤をつくるには、この分野において一般に使われ ている担体も使用することができ、それらは例えば、水、エチルアルコール、プ ロピレングリコール、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イ ソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビテー トエステル(sorbitate esters)である。これらの例において、塩化ナトリウム、 グルコースあるいはグリセリンのような等張化調節剤の適当量が製剤を等張にす るために加えることができる。注射用水性滅菌液は、更に、非経口製剤に許容さ れる抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、その他の添加剤を含有することができる。 製剤は、単位剤型で提供するのが好都合であり、医薬の技術上知られたいかな る方法によっても調製することができる。そのような方法は、有効成分が、一な いしそれ以上の付随添加成分を包含してもよい担体と会合するようにする工程を 含む。一般に、製剤は、有効成分と液体担体または細かく粉砕された固体担体、 あるいはそれら両方とが均一かつ近密に会合するように、そして、必要ならば、 製品を成形することによって、調製される。種々の一回投与および多回投与容器 、例えば、密封アンプルおよびバイアル、が当業界でよく知られているように、 使用される。 特に、上記した成分に加えて、本発明の製剤はこのタイプの医薬製剤に通常技 術である他の薬剤も含むことができる。 本発明で使用するのに適したレプチンレセプターリガンドは担体に対し広い割 合で組成物中に存在することができる。例えば、レプチンレセプターリガンドは ０．０１ないし９９．９重量％で存在することができ、より好ましくは、約０． １ないし９９重量％で存在することができる。更により好ましくは、レプチンレ セプターリガンドは、組成物の約１ないし７０重量％の量で存在することができ る。 本発明に従って、患者に投与される、レプチンレセプターアゴニストまたはア ンタゴニスト、それらの医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物の投 与量は、患者の年齢、体重および種、患者の一般的健康、症状の重症度、組成物 が単独で投与されるか他の治療剤と組み合せて投与されるか、副作用の発生等を 含む、但しこれらに限られるものではないが、いくつかの因子により変化する。 一般的に、不適切な栄養に関連する不妊の治療に適応される適当な投与量は一 日当たり、約０．００１ないし１００mg／kg体重／投与、好ましくは一日当り約 ０．１ないし６０mg／kg体重／投与、更により好ましくは一日当り約０．１ない し４０mg／kg体重／投与、である。所望の用量は、一日を通して適当な間隔で１ ないし６回、またはそれ以上の部分用量投与として投与することができる。レプ チンレセプターリガンドは月または年にわたって、反復投与することができる、 あるいは患者にゆっくりと定常時に点滴することができる。高投与量および低投 与量でも投与できる。 一日投与量は、例えば、上記した種々のパラメーターを考慮して調節すること ができる。典型的には、本発明の組成物は、約０．００１ないし１００mg／kg体 重／日の量で投与することができる。しかし、他の量もまた投与することができ る。 良好な血漿濃度を達成するために、本発明で使用するのに適したレプチンレセ プターリガンドは、例えば、有効成分の、必要により生理食塩水中、約０．１な いし１％溶液の静脈注射、あるいは大型丸剤として、経口投与により、投与する ことができる。 有効成分は、治療のために、局所、経口、経直腸、経鼻、経膣および非経口（ 腹腔、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、および経皮）経路を含む、いかなる適当な 経路によっても投与することができる。好ましい経路は、患者の状態および年齢 、障害の性質および他の治療剤を含む選択された有効成分により変化する。好ま しいのは経口経路である。また好ましいのは、局所経路である。しかしながら、 患者の状態により、そして治療がどれ位続いていたかによって、他の経路も利用 し得る。 有効成分は単独で投与することも可能であるが、医薬製剤としての方が好まし い。本発明の製剤は、上記で明らかにしたように、少なくとも一つの有効成分と 、 一またはそれ以上の許容し得る担体および必要により他の治療剤とを含む。 上記方法はレプチンレセプターリガンドそれ自体、または医薬組成物における 治療剤を含む他の有効成分との組合わせ、で投与することにより実行することが できる。ここで使用に適した他の治療剤は、所定の目的のために同じかあるいは 別の機構によって有効となるようないずれかの適合性のある医薬、または本治療 剤の機構に相補的な医薬である。これらは、ヒトにおいて、不妊および／または 関連する状態の治療に有効な薬剤を含む。 併用療法に利用される化合物は、分離されたまたは併用した製剤のいずれかで 、同時に投与することができ、あるいは、本発明の化合物よりも異なった時機、 例えば、併用効果が達成されるように経時的に、投与することができる。投与の 量および方式は、好ましくは標準用量を最初は低くして、そして得られた結果を 力価測定することにより、実務医師により調整される。本発明の治療法は実務医 師により決定された他の治療と共に用いることができる。 本発明は、本明細書に種々の特定の材料、方法および実施例を参照して記載さ れ説明されたが、本発明は、その目的のために選択された特定の材料、材料の組 合わせ、および手順に限定されるものでないことが理解される。そのような詳細 の多数の変形は、当業者によって、示唆されることができ、認識されるものであ る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヘイマン，マーク，エル. アメリカ合衆国，インディアナ，インディ アナポリス，ブルックビュー サークル 7523 (72)発明者 カロ，ジョセ，エフ. アメリカ合衆国，インディアナ，カーメ ル，ヘザーストーン プレース 12414

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 不適切な栄養に関連する不妊症の治療方法であって、妊娠を誘起するた めに有効な量のレプチンレセプターリガンドを、そのような治療を必要とする哺 乳動物に投与することを含む上記方法。 ２． 該レプチンレセプターリガンドがレプチンレセプターアゴニストである 請求の範囲１記載の方法。 ３． 該レプチンレセプターアゴニストがヒトレプチンである請求の範囲２記 載の方法。 ４． 該レプチンレセプターアゴニストが配列番号：１のアミノ酸配列を有す る請求の範囲２記載の方法。 ５． 該レプチンレセプターリガンドがレプチンレセプターアンタゴニストで ある請求の範囲１記載の方法。 ６． レプチンレセプターリガンドが約０．００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体 重／投与量の量で投与される請求の範囲１記載の方法。 ７． レプチンレセプターリガンドが経口、静脈内、皮下、局所、経皮、筋肉 内、または腹腔内投与される請求の範囲１記載の方法。 ８． レプチンレセプターリガンドが経口投与される請求の範囲１記載の方法 。 ９． 組成物が静脈内投与される請求の範囲１記載の方法。 10． レプチンレセプターリガンドが、更に医薬として許容される担体を含む 医薬組成物の形態において投与される請求の範囲１記載の方法。 11． 性的早熟を治療する方法であって、性的早熟を逆転するために有効な量 のレプチンレセプターアゴニストに対する特異抗体を、そのような治療を必要と する哺乳動物に投与することを含む上記方法。 12． 性的早熟を治療する方法であって、性的早熟を逆転するために有効な量 のレプチンレセプターアンタゴニストを、そのような治療を必要とする哺乳動物 に投与することを含む上記方法。 13． 遅延性思春期の治療方法であって、思春期を誘起するために有効な量の レプチンレセプターアゴニストを、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与 することを含む上記方法。 14． 妊娠を誘起するために有効な量のレプチンレセプターリガンド、および 医薬として許容される担体を含む、不適切な栄養に関連する不妊症を治療するた めの医薬組成物。 15． 該レプチンレセプターリガンドがレプチンレセプターアゴニストである 請求の範囲１４記載の組成物。 16． 該レプチンレセプターリガンドがレプチンレセプターアンタゴニストで ある請求の範囲１４記載の組成物。 17． 性的早熟を逆転するために有効なレプチンレセプターアゴニストに対す る特異抗体、および医薬として許容され得る担体を含む、性的早熟を治療するた めの医薬組成物。 18． 性的早熟を逆転するために有効な量のレプチンレセプターアンタゴニス ト、および医薬として許容され得る担体を含む、性的早熟を治療するための医薬 組成物。 19． 思春期を誘起するために有効な量のレプチンレセプターアゴニスト、お よび医薬として許容され得る担体を含む、遅延性思春期を治療するための医薬組 成物。