JP2001511889A - Methods of diagnosing and treating weight-related diseases in animals - Google Patents

Methods of diagnosing and treating weight-related diseases in animals

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Abstract

(57)【要約】 動物が体重に関係する病気の危険にあるかどうかを測定する方法を記載する。動物を用意して、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝又は構造の情況をその動物において評価する。ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝又は構造の情況における異常は、体重に関係する病気の危険にあるとの診断である。体重に影響を与える病気の存在を検出する方法、体重の調節において使用するための薬剤を評価する方法、体重に関係する病気の治療方法、体重に影響を与える病気の治療を監視する方法及び動物の肝臓又はミルク中の脂肪含量を増大させる方法も又、記載する。医薬組成物も又、提供する。 (57) Summary A method for determining whether an animal is at risk for a weight-related disease is described. An animal is prepared and the metabolic or structural status of the ICAM receptor or β 2 integrin is assessed in the animal. Abnormalities in the context of the ICAM receptors or beta 2 integrin metabolism or structure is a diagnostic and at risk for diseases related to body weight. Methods for detecting the presence of a disease affecting weight, evaluating drugs for use in regulating weight, treating a disease related to weight, monitoring treatment for a disease affecting weight and animals A method for increasing the fat content in the liver or milk of a rat is also described. Pharmaceutical compositions are also provided.

Description

【発明の詳細な説明】 動物における体重に関連する病気の診断及び治療方法 この出願は、１９９７年１月２４日に出願された米国仮出願第６０／０３５， ８９６号の利益を要求する。 米国政府は、この発明の支払い済ライセンスもっており、限られた情況におい て、特許所有者に、国立衛生研究所、国立心臓、肺及び血液研究所により与えら れた認可番号Ｒ０１ＨＬ５３７５６及びＲ０１ＨＬ４１００２により、規定され た妥当な期間、他者にライセンスを与えるように要求する権利を有する。 発明の分野 この発明は、一般に、動物における体重と関連した病気の治療、診断及び薬物 スクリーニングに関係する。 発明の背景 肥満及び甚大な体重喪失を含む体重の異常は、多くの人を悩ませている。肥満 は、過剰の体脂肪がある状態である。それは、しばしば、糖尿病、高血圧及び高 コレステロールレベルを含む他の病気と関係している。肥満の指標としての体重 インデックスに基づいて、米国人の成人の５９％が健康な体重を超過していると いうことが最近報告された。甚大な体重喪失は、癌、AIDS、組織消耗、神経性食 欲不振、慢性感染症又は胃腸病を含む様々な起源から生じ得る。幾つかの遺伝子 （ｏｂ、ｄｂ、ｔｕｂ、Ａy及びｆａｔ）が、以前に、マウスにおける肥満の制 御に関与すると報告された。 発明の要約 一面において、この発明は、動物が体重の異常の危険にあるかどうかを測定す る方法を特徴とする。動物を用意する。ＩＣＡＭレセプター例えばＩＣＡＭ−１ 、又はβ2インテグリン例えばＭａｃ−１の情況(代謝又は構造)を、その動物に おい て評価する。ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝又は構造の状況に おける異常は、体重異常の危険にあるという診断を与えるものである。 この発明の他の面は、動物におけるＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン ポリペプチドの上昇した又は減少したレベルに関係する体重に影響を与える病気 の存在を検出する方法である。第一の動物からの生物学的試料中のＩＣＡＭレセ プター又はβ2インテグリンポリペプチドのレベルを評価する。評価のステップ で得られたレベルを正常な第２の動物中に存在する又は第１の動物にもっと初期 に存在するＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドのレベルと比 較する。ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンのレベルの正常レベルと比較 しての増加は、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドの上昇し たレベルと関連する体重に影響を与える病気を指示し、ＩＣＡＭレセプター又は β2インテグリンポリペプチドの正常レベルと比較して減少したレベルは、ＩＣ ＡＭレセプター又はβ2インテグリンの減少したレベルと関係する体重に影響を 与える病気を指示するものである。 好適具体例において、評価のステップは、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテ グリンポリペプチドを有する生物学的試料を、ＩＣＡＭレセプター又はβ2イン テグリンポリペプチドに特異的に結合する抗体と、その抗体及びＩＣＡＭレセプ ター又はβ2インテグリンポリペプチドを含む反応複合体の形成を与える条件下 で接触させることを含む。この抗体及びＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリ ンポリペプチドを含む反応複合体の形成を検出する。形成された反応複合体の量 を評価する(この量は、生物学的試料中のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリ ンポリペプチドのレベルに対応する)。 この発明の他の面は、動物における体重の調節に使用するための薬剤を評価す る方法である。ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン代謝の非野生型パター ンを有する試験用の細胞、無細胞系又は動物を用意する。薬剤を用意する。この 薬剤を試験用の細胞、無細胞系又は動物に治療上有効な量で投与する。この薬剤 のＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリン代謝の状況に対する効果又は体 重に関係するパラメーターに対する効果を評価する。ＩＣＡＭレセプター若しく はβ2インテグリン代謝の状況又は体重に関係するパラメーターの変化は、この 動物の 体重の調節におけるこの薬剤の有用性を指示する。 ある具体例において、この方法は、体重の調節において使用するための薬剤の 評価のために２つのフェーズ(最初のイン・ビトロフェーズとその後のイン・ビ ボフェーズ)を用いる。この薬剤を、試験用の細胞又は無細胞系にイン・ビトロ で投与する。もしＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン代謝の状況に変化が 起きれば、この薬剤を、更に、試験用動物に治療上有効な量で投与する。この薬 剤の、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリン代謝の状況又は体重に関係 するパラメーターに対するイン・ビボでの効果を評価する。ＩＣＡＭレセプター 若しくはβ2インテグリン代謝の状況又は体重に関係するパラメーターの変化は 、この薬剤の体重の調節における有用性を指示する。この試験用動物は、試験用 の細胞又は無細胞系と同じ遺伝子型を有しても異なる遺伝子型を有してもよい。 この発明の他の面は、薬剤を、動物における体重を調節する能力について評価 する方法である。薬剤を用意する。ＩＣＡＭレセプター、ＩＣＡＭレセプターの 細胞外部分、β2インテグリン又はβ2インテグリンの細胞外部分を用意する。こ の薬剤をＩＣＡＭレセプター、ＩＣＡＭレセプターの細胞外部分、β2インテグ リン又はβ2インテグリンの細胞外部分と接触させる。この薬剤が、ＩＣＡＭレ セプター、ＩＣＡＭレセプターの細胞外部分、β2インテグリン又はβ2インテグ リンの細胞外部分と相互作用するかどうかを測定する。もし相互作用が見出され れば、この薬剤を、更に、試験用動物に、治療上有効な量で投与する。この薬剤 の、試験用動物の体重に対するイン・ビボの効果を評価する。 この発明の他の面は、薬剤を、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリン 又はそれらの細胞外部分の結合性分子への結合の変化を測定することにより、動 物における体重を調節する能力について評価する方法である。薬剤を用意する。 ＩＣＡＭレセプター若しくはその細胞外部分又はβ2インテグリン若しくはその 細胞外部分を用意する。結合性分子又はその細胞外部分を用意する。この薬剤、 ＩＣＡＭレセプター若しくはその細胞外部分又はβ2インテグリン若しくはその 細胞外部分及び結合性分子若しくはその細胞外部分を合わせる。複合体の形成を 検出する。この薬剤の存在下での複合体の形成のこの薬剤の不在時と比べての変 化は、ＩＣＡＭレセプター若しくはその細胞外部分又はβ2インテグリン若しく はその細 胞外部分の結合性分子への結合を変える薬剤を指示する。複合体の形成における 変化が起きれば、更に、試験用動物を用意して、この薬剤を、更に、その試験用 動物に治療上有効な量で投与する。この薬剤の、試験用動物の体重に対するイン ・ビボでの効果を評価する。 この発明の他の面は、動物における体重と関連した病気の治療方法である。体 重と関連した病気の治療を必要とする動物を用意する。ＩＣＡＭレセプター又は β2インテグリンの代謝又は構造の情況を変えることのできる薬剤を用意する。 この薬剤をこの動物に、治療上有効な量で、体重と関連した病気の治療が起きる ように投与する。 この発明の他の面は、体重と関連する病気の危険にある動物の治療方法である 。体重と関連する病気の危険にある動物を用意する。ＩＣＡＭレセプター又はβ2 インテグリンの構造又は代謝の情況を変えることのできる薬剤を用意する。こ の薬剤をこの動物に、治療上有効な量で、この動物の治療が起きるように投与す る。 この発明の他の面は、動物におけるＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン ポリペプチドの上昇した又は減少したレベルと関係する体重に影響を与える病気 の治療処置をモニターする方法である。ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリ ンポリペプチドの上昇した又は減少したレベルと関係する体重に影響を与える病 気の治療処置を受けている動物から種々の時点で得られた複数の生物学的試料中 のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドのレベルを評価する。 この発明の他の面は、動物における体重と関連する病気の治療を生じるように その動物中のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝又は構造の情況を 変えることのできる治療上有効な量の薬剤及び製薬上許容し得るキャリアーを含 む、動物における体重と関連する病気を治療するための医薬組成物である。 この発明の他の面は、動物の体重を調節するためのアンタゴニスト又はアゴニ スト活性を有するＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドの製造 方法である。ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドを用意する 。このポリペプチドのアミノ酸配列を変化させる。その変化させたポリペプチド を、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝の情況に対する効果につい て試験する(ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝の情況の変化は、動 物の体 重を調節するためのアンタゴニスト又はアゴニスト活性を有するＩＣＡＭレセプ ター又はβ2インテグリンポリペプチドを指示する)。 この発明の他の面は、動物の肝臓(例えば、ガチョウの肝臓)の脂肪含量を増大 させる方法である。動物を用意する。その動物から得られた可溶性のＩＣＡＭレ セプター又は可溶性β2インテグリンを、その動物の肝臓の脂肪含量が増大する ように、その動物に投与する。 この発明の更に別の面は、動物により分泌されたミルク中の脂肪含量を増大さ せる方法である。ミルクを分泌することのできる動物を用意する。ＩＣＡＭレセ プター又はβ2インテグリンの構造又は代謝の情況を変えることのできる薬剤を 用意する。この薬剤をこの動物に、この動物のミルク中の脂肪含量を増大させる ような量で投与する。 本発明の上記の及び他の特徴、目的及び利点は、下記の詳細な説明を図面と共 に読むことにより一層よく理解されよう。 図面の簡単な説明 図１は、正常なチャウ食餌(５％脂肪)における野生型及びＩＣＡＭ−１−／− マウスの成長曲線を描いている。 図２(ａ、ｂ、ｃ及びｄ)は、ウエスタン型食餌(２１％脂肪)における野生型及 びＩＣＡＭ−１−／−マウスの成長曲線を描いている。 図３は、ウエスタン型食餌(２１％脂肪)における野生型及びＭａｃ−１−／− マウスの成長曲線を描いている。 詳細な説明 この発明は、動物が体重異常の危険にあるかどうかを測定する方法を提供する 。動物を用意する。ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝又は構造の 状況をその動物において評価する。ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの 代謝又は構造における異常は、体重異常の危険にあることの診断となる。 動物とは、ヒト並びに非ヒト動物を意味する。非ヒト動物には、例えば哺乳動 物例えばサル、チンパンジー、エイプ、ゲッ歯類、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウシ又 はガチョウが含まれる。動物は又、トランスジェニック非ヒト動物をも包含する 。用語トランスジェニック動物は、外来ＤＮＡ即ち部分的に又は完全に異種のＤ ＮＡのその細胞のＤＮＡ中への導入により；又は傷害例えばイン・ビトロで誘導 した突然変異例えば欠失その他の染色体の再配列のその細胞のＤＮＡへの導入に より；又は相同ＤＮＡのその細胞のＤＮＡ中への導入(ＤＮＡを挿入された細胞 のゲノムを変化させる、例えば、天然の遺伝子と異なる位置に挿入するか又は挿 入がノックアウトを生じるような仕方での導入)により新たな遺伝情報を獲得し た動物を包含することを意味している。この動物は、トランスジーンを、生殖系 列細胞を含むすべての細胞に含んでも、１つ又はいくかの細胞にのみ含んでもよ い。この発明のトランスジェニック動物は、体重に関連する病気を研究するため のモデルとして役立ち得る。ある具体例においては、体重に関連する病気の危険 にあることについての測定を、出生前動物において行う。 体重異常は、例えば、肥満又は体重喪失例えば甚大な体重喪失を包含すること を意味している。肥満は、過剰の体脂肪がある状態である。最も一般的な肥満の 指標は、体重インデックス(ＢＭＩ)であり、これは、個人の体重(キログラム)を その身長(メートル)の平方で除したものである。ＢＭＩは、体脂肪と高度に相関 している。国立衛生研究所及び米国健康協会による１９９５年度のガイドライン は、健康な体重をＢＭＩが２５未満と定めている。肥満は、しばしば、他の病気 例えば糖尿病、高血圧及び高コレステロールレベルと関係している。 体重喪失は、減じた食物摂取の結果として又は食餌制限の欠如(正常の又は過 剰の食物摂取時)において生じ得る状態である。正常又は過剰の食物摂取におい て生じる体重喪失は、例えば、インシュリン依存性の真性糖尿病、甲状腺中毒症 又は食物の吸収不良により生じ得る。減じた食物摂取から生じる体重喪失は、例 えば癌、AIDS、組織消耗、神経性食欲不振、慢性感染症又は胃腸病により生じ得 る。例えば、癌の悪液質は、腫瘍を有する宿主の栄養摂取及び代謝の異常の結果 として発生する臨床的症候群であり、一般に進行した悪性のものである。この症 候群は、食欲不振、体重喪失、重大な組織消耗、無力症及び臓器機能不全を包含 する。悪性疾患を有する個体は、一般に、脂質代謝に異常を有する(体脂肪貯蔵 の加速された異化を伴う増大された脂質分解を含む)。グルコース投与の期間中 、正常な個 体は、脂質代謝を抑制し、優先的にグルコースを酸化する。しかしながら、癌を 有する個体は、内生の脂質代謝を抑制することができず、脂肪酸の持続的酸化を 生じる。特異的脂質の割合の相対的変化は、更なる身体の組成及び代謝の混乱に 寄与する。慣用の栄養サポートは、一般に、癌患者における罹病率を減じない。 ＩＣＡＭレセプター(細胞間接着分子)とは、接着レセプターのＩＣＡＭファミ リーのメンバーである任意のレセプターを意味する。ＩＣＡＭレセプターは、白 血球の接着を媒介する。ＩＣＡＭレセプターには、例えば、ＩＣＡＭ−１、ＩＣ ＡＭ−２及びＩＣＡＭ−３が含まれる。好適なＩＣＡＭレセプターは、ＩＣＡＭ −１である。ＩＣＡＭ−１は、例えば、白血球、内皮細胞、上皮細胞、肝細胞、 含脂肪細胞、筋細胞及び繊維芽細胞において発現される。ＩＣＡＭ−１は、炎症 及び免疫系における主要な細胞−細胞接着分子である。ＩＣＡＭ−１の主たるカ ウンターレセプターは、β２インテグリン例えばＭａｃ−１及びＬＦＡ−１であ る。 β2インテグリンとは、任意のβ2白血球インテグリンを意味する。β2インテ グリンは、例えば、Ｍａｃ−１及びＬＦＡ−１を包含する。好適なβ2インテグ リンは、Ｍａｃ−１(αMβ2又はＣＤ１１b／ＣＤ１８とも呼ばれる）である。Ｍ ａｃ−１は、例えば、内皮細胞への接着、ファゴサイトーシス及び好中球アポト ーシスを含む幾つかの好中球機能に関与する。 この発明は、ＩＣＡＭレセプターとβ2インテグリンが体重(例えば、脂肪組織 の量)の調節にも関与することを示す。ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン の欠乏した動物は、肥満になる。ＩＣＡＭレセプター及びβ2インテグリンは、 過剰の体脂肪沈着の阻止において、脂質代謝及び／又はエネルギー消費量を調節 することにより役割を演じる。 ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝とは、ＩＣＡＭレセプター又 はβ2インテグリンの生成、放出、発現、機能、作用、相補作用(例えば、細胞／ 細胞接着)、又は調節の任意の情況を意味する。ＩＣＡＭレセプター又はβ2イン テグリンの代謝には、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドの 修飾(例えば、共有結合性の又は非共有結合性の修飾)が含まれる。用語ペプチド 、蛋白質及びポリペプチドは、ここでは、交換可能に用いる。ＩＣＡＭレセプタ ー又 はβ2インテグリンの代謝には、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンが他の 物質において誘導する修飾(例えば、共有結合性の又は非共有結合性の修飾)が含 まれる。ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝は又、ＩＣＡＭレセプ ター又はβ2インテグリンポリペプチドの分布、濃度、活性化又はリン酸化にお ける変化、及びＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンが他の物質の分布、濃 度、活性化又はリン酸化において誘導する変化をも包含する。 ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝の任意の情況を評価すること ができる。用いる方法は、当業者に公知の標準的技術であり、標準的参考文献例 えばAusubel等，Current Protocols in Mol.Biology，New York：John Wiley & Sons,1990；Drewes等,Mol.and Cell Biol.16:925-931(1996)中に見出すことがで きる。評価することのできるＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝の 好適な例には、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドの結合性 分子への結合活性；ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドの標 的遺伝子に対するトランス活性化活性；ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリ ンポリペプチドのレベル；ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンｍＲＮＡの レベル；又はＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンのリン酸化のレベルが含 まれる。結合性分子とは、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンが結合する ことのできる任意の分子例えば核酸(例えばＤＮＡ調節領域)、蛋白質、代謝産物 、ペプチド模倣物、非ペプチド模倣物、抗体、又は任意の他の型のリガンドを意 味する。ある具体例においては、結合性分子自体が、ＩＣＡＭレセプター又はβ2 インテグリンである(即ち、ＩＣＡＭレセプター例えばＩＣＡＭ−１が、β2イ ンテグリン例えばＭａｃ−１に結合することができる)。結合は、例えば電気泳 動移動度シフト分析(ＥＭＳＡ)によって示すことができる。標的遺伝子のＩＣＡ Ｍレセプター又はβ2インテグリンによるトランス活性化は、例えば、標的遺伝 子のプロモーターをレポーター遺伝子(例えば、β−ガラクトシダーゼ又はルシ フェラーゼ)に結合して、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン発現ベクター と同時トランスフェクトする一時的トランスフェクションアッセイにおいて測定 することができる。かかる評価は、イン・ビトロ又はイン・ビボで行うことがで きる。ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン蛋白質、ｍＲＮＡ又はリン酸化 のレベルは、例えば、試料中 例えば組織試料例えば血液において測定することができる。 ある具体例において、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの構造の状況 、例えばＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン遺伝子の構造又はＩＣＡＭレ セプター又はβ2インテグリン蛋白質の構造を評価する。例えば、一次、二次又 は三次構造を評価することができる。例えば、遺伝子のＤＮＡ配列を決定し及び ／又は蛋白質のアミノ酸配列を決定する。標準的なクローニング及び配列決定法 (当業者に公知)を利用することができる。ある具体例においては、アンチセンス 核酸が正常に特異的に結合する標的のｍＲＮＡ又はＤＮＡ配列の存否を検出する ために、アンチセンス核酸の、細胞性のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリ ンのｍＲＮＡ及び／又はゲノムＤＮＡとの結合活性を、当業者に公知の標準的方 法を用いて測定する。 この発明は又、動物におけるＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペ プチドの上昇した又は減少したレベルと関係する体重に影響を与える病気の存在 を検出する方法をも包含する。第１の動物からの生物学的試料中のＩＣＡＭレセ プター又はβ2インテグリンポリペプチドのレベルを評価する。この評価のステ ップで得られたレベルを正常の第２の動物中又はもっと初期の第１の動物中にに 存在するＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドのレベルと比較 する。ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンのレベルの、正常レベルと比較 しての増大は、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドの上昇し たレベルと関係する体重に影響を与える病気をを指示し、ＩＣＡＭレセプター又 はβ2インテグリンポリペプチドの、正常レベルと比較しての減少したレベルは 、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの減少したレベルと関係する体重に 影響を与える病気を指示する。 好適具体例において、評価のステップは、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテ グリンポリペプチドを有する生物学的試料を、ＩＣＡＭレセプター又はβ2イン テグリンポリペプチドと特異的に結合する抗体と、その抗体とＩＣＡＭレセプタ ー又はβ2インテグリンポリペプチドを含む反応複合体の形成を与える条件下で 接触させることを含む。これらの抗体とＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリ ンポリペプチドを含む反応複合体の形成を検出する。形成されたこれらの反応複 合体の量 を評価する(この量は、生物学的試料中のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリ ンポリペプチドのレベルに対応する)。 生物学的試料は、例えば、血液、白血球、内皮細胞、上皮細胞、肝細胞、筋細 胞、繊維芽細胞、脂肪組織及びリンパ液を包含することを意味する。生物学的試 料は又、他の媒質中に再懸濁された又はペレット化された生物学的試料又はその 部分をも包含することを意味する。 正常な動物とは、損なわれていないＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン を有する動物を意味する。ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの正常レベ ルとは、正常な動物中のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンのレベルを意 味する。例えば、この正常なレベルは、試験されている動物以外の別個の正常な 動物から確かめることができ、又は試験された動物が正常であった場合には、も っと早く得られた試料から、被試験動物から、それを確かめることができる。 ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの上昇したレベルと関係する体重に 影響を与える病気は、例えば体重喪失と関連する病気を包含することを意味する 。ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの減少したレベルと関係する体重に 影響を与える病気は、例えば肥満を包含することを意味する。 抗体とＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンとの間で形成された反応複合 体の検出を、当業者に公知の標準的方法により達成することができる。例えば、 これらの抗体を、例えば放射性標識又は非放射性標識(例えば、蛍光標識)を用い て標識することができる。 この発明は又、動物における体重の調節において用いるための薬剤を評価する 方法をも包含する。ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン代謝の非野生型の パターンを有する試験用の細胞、無細胞系又は動物を用意する。薬剤を用意する 。この薬剤を、試験用の細胞、無細胞系又は動物に、治療上有効な量で投与する 。この薬剤の、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン代謝情況に対する効果 又は体重に関係するパラメーターに対する効果を評価する。ＩＣＡＭレセプター 又はβ2インテグリン代謝情況又は体重に関係するパラメーターにおける変化は 、この薬剤の動物における体重調節における有用性を指示する。 ある具体例において、この方法は、体重の調節において使用するための薬剤を 評価するために２つのフェーズ(最初のイン・ビトロフェーズとその後のイン・ ビボフェーズ)を用いる。この薬剤を、試験用の細胞又は無細胞系にイン・ビト ロで投与する。もし、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン代謝情況に変化 が起きれば、この薬剤を更に試験用動物に、治療上有効な量で投与する。この薬 剤の、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン代謝情況又は体重に関係するパ ラメーターに対するイン・ビボでの効果を評価する。ＩＣＡＭレセプター又はβ2 インテグリン代謝情況又は体重に関係するパラメーターにおける変化は、体重 の調節におけるこの薬剤の有用性を指示する。この試験用動物は、試験用の細胞 又は無細胞系と同じ遺伝子型を有しても異なる遺伝子型を有してもよい。 体重の調節は、体重を増大させること又は体重を減少させることを包含するこ とを意味する。 細胞とは、単一の細胞若しくは細胞の群又は動物の部分である細胞を意味する 。この細胞は、ヒトの細胞であっても非ヒト細胞であってもよい。細胞は又、ト ランスジェニック細胞をも包含することを意味する。この細胞は又、例えば培養 から又は動物から得ることができる。動物は、天然の動物であっても非ヒトトラ ンスジェニック動物であってもよい。ある具体例において、このトランスジェニ ック細胞又は非ヒトトランスジェニック動物は、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2 インテグリントランスジーン、又はこれらの断片若しくはアナログを有する。 ある具体例において、このトランスジェニック細胞又は非ヒトトランスジェニッ ク動物は、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンをコードする遺伝子の欠失 例えばノックアウト又は付加を有する。 ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン代謝の非野生型パターンは、過少発 現、過剰発現、無発現又は発現の時間的、位置的若しくは分布の変化から生じ得 る。かかる非野生型パターンは、例えば、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグ リンの遺伝子、結合性分子の遺伝子又はＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリ ン代謝に直接若しくは間接に影響を与える任意の他の遺伝子中の少なくとも１つ の突然変異から生じ得る。突然変異は、核酸中の例えば大きい又は微細な構造に おける例えば変化を包含することを意味する。例には、単一の塩基対変化(例え ば、ミスセンス又はナンセンス突然変異)、フレームシフト、欠失、挿入及び転 座が含まれる。 突然変異は、優性であっても劣性であってもよい。突然変異は、ホモ接合であっ てもヘテロ接合であってもよい。 ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン代謝の如何なる情況も評価すること ができる。ある具体例において、代謝情況は、ＩＣＡＭレセプターのβ2インテ グリンへの結合である。任意の体重に関係するパラメーターを評価することがで きる。ある具体例において、パラメーターは、脂質代謝(例えば、脂肪酸酸化の 調節)である。 薬剤は、例えば、任意の物質(例えば、体重獲得のための薬物又は体重喪失の ための薬物)を包含することを意味する。この発明の薬剤は、好ましくは、ＩＣ ＡＭレセプターのβ2インテグリンの代謝情況を変えることができる。かかる変 化は、次のような様々な事象の何れかの結果であってよい。例えば、ＩＣＡＭレ セプター又はβ2インテグリンと結合性分子との間の相互作用の阻止又は減少； ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン及び／又は結合性分子の例えば開裂そ の他の修飾による不活性化；ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンと結合性 分子との相互の親和性の変化；ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン及び／ 又は結合性分子の希釈；ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン及び／又は結 合性分子の発現の阻止；ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン及び／又は結 合性分子の合成の減少；異常なＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン及び／ 又は結合性分子の合成；選択的スプライシングを受けたＩＣＡＭレセプター又は β2インテグリン及び／又は結合性分子の合成；ＩＣＡＭレセプター又はβ2イン テグリン及び／又は結合性分子の適当なコンホメーションの折り畳みの阻止又は 減少；ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン及び／又は結合性分子の結合特 性の調節；ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン及び／又は結合性分子を活 性化し又は不活性化するのに必要なシグナルの干渉；ＩＣＡＭレセプター又はβ2 インテグリン及び／又は結合性分子の間違った時点での活性化又は不活性化； 又は他のレセプター、リガンド若しくはＩＣＡＭ−１若しくはＭａｃ−１及び／ 若しくは結合性分子の正常の合成若しくは機能に必要な他の分子の干渉。この結 合性分子は、ＩＣＡＭ又はβ2インテグリンと同じ又は異なる細胞上にあってよ い。 薬剤の例には、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンポリペプチド又 は 生物学的に活性なこれらの断片若しくはアナログ；ＩＣＡＭレセプター若しくは β2インテグリンポリペプチド又は生物学的に活性なこれらの断片をコードする 核酸；ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンの調節配列又は生物学的に 活性なその断片をコードする核酸；ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポ リペプチドに対する結合性分子；ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン核酸 に対する結合性分子(ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン核酸は、例えばＩ ＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリン調節領域を含む核酸であり又は、Ｉ ＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリン又はＩＣＡＭレセプター若しくはβ2 インテグリンの生物学的に活性な断片に対する構造領域を含む核酸である)；ア ンチセンス核酸；ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリン又は結合性分子 の模倣物；ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリン又は結合性分子に対す る抗体；代謝産物；又は阻害性のペプチド、炭水化物又は糖蛋白質が含まれる。 ある具体例において、この薬剤は、アンタゴニスト、アゴニスト又はスーパーア ゴニストである。 ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンは、体重の異常の治療において脂肪 代謝を調節するための天然の又は人工のリガンドの探索を可能にする。ある具体 例において、この薬剤は、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンに対する天 然のリガンドである。ある具体例において、この薬剤は、ＩＣＡＭレセプター又 はβ2インテグリンに対する人工のリガンドである。 アナログとは、天然のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンと、アミノ酸 配列において又は配列に関係しない点において或はこれらの両方において異なっ ている化合物を意味する。この発明のアナログは、一般に、天然のＩＣＡＭレセ プター又はβ2インテグリン配列の２０アミノ酸残基の好ましくは４０アミノ酸 残基以上のセグメントと一層好ましくは実質的に完全な配列と、少なくとも約９ ０％の相同性を、好ましくは少なくとも約９５％の相同性を、最も好ましくは少 なくとも約９９％の相同性を示す。配列以外の改変には、例えばＩＣＡＭレセプ ター又はβ２インテグリンのイン・ビボ又はイン・ビトロの化学的誘導体が含ま れる。配列以外の改質には、例えば、リン酸化、アセチル化、メチル化、カルボ キシル化又はグリコシル化における変化が含まれる。かかる改変を行う方法は、 当業者には公知である。例えば、リン酸化は、ＩＣＡＭレセプター又はβ2イン テグリン をリン酸化を変化させる酵素例えばキナーゼ又はホスファターゼに曝露すること により行うことができる。 好適なアナログには、配列が野生型配列と１つ以上の保存的アミノ酸置換によ り又は１つ以上の非保存的アミノ酸置換、欠失若しくは付加(これらは、ＩＣＡ Ｍレセプター又はβ2インテグリンの生物学的活性を完全には破壊しない)により 異なるＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリン又は生物学的に活性なこれ らの断片が含まれる。保存的置換は、典型的には、一のアミノ酸の他の類似の特 性のアミノ酸での置換(例えば、次のグループ内での置換)を包含する。バリン、 グリシン；グリシン、アラニン；バリン、イソロイシン、ロイシン；アスパラギ ン酸、グルタミン酸；アスパラギン、グルタミン；セリン、スレオニン；リジン 、アルギニン；及びフェニルアラニン、チロシン。他の保存的置換を、表１に示 す。 蛋白質のアミノ酸配列変異物を、当業者に公知の様々な方法の何れかによって 製造することができる。例えば、蛋白質又は蛋白質の特定のドメインをコードす るＤＮＡのランダム突然変異誘発例えばＰＣＲ突然変異誘発(例えば、ランダム 突然変異をクローン化したＤＮＡ断片中に導入するために、減じたＴａｑポリメ ラーゼ忠実度を利用する；Leung等,Technique 1:11-15(1989))又は飽和突然変異 誘発(例えば、一本鎖ＤＮＡのイン・ビトロでの化学処理又は照射による；Meyer s等,Science 229:242-247(1985))を利用することができる。ランダム突然変異誘 発は又、例えば、縮重オリゴヌクレオチド生成(例えば、縮重配列を化学合成す るための自動化ＤＮＡシンセサイザーを利用；Narang，Tetrahedron 39:3(1983) ；Itakura等，Recombinant DNA，Proc.3rd Cleveland Sympos.Macromolecules， A.G.Walton編，Amsterdam:Elsevier，p273-289(1981))によっても達成すること ができる。非ランダム又は指定突然変異誘発を利用して、特異的領域内に特異的 配列又は突然変異を与えることができる。これらの技術を用いて、例えば、蛋白 質の既知のアミノ酸配列の残基の欠失、挿入又は置換を含む変異物を造ることが できる。これらの突然変異のための部位を、例えば、(i)先ず保存的アミノ酸で 置換し、次いで達成された結果によって更に激しい選択にて置換すること、(ii) 標的残基の欠失、(iii)指示した部位に隣接する同じ又は異なるクラスの残基の 挿入又は(iv)上記の組合せによって、個々に又は一続きで改変することができる 。 望ましい突然変異を同定する方法には、例えば、アラニンスキャニング突然変 異誘発(Cunningham及びWells，Science 244:1081-1085(1989))、オリゴヌクレオ チド媒介の突然変異誘発(Adelman等，DNA 2:183-193(1983))；カセット突然変異 誘発(Wells等，Gene 34:315-323(1985))、組合せ突然変異誘発及びファージディ スプレーライブラリー(Ladner等のＷＯ８８／０６６３０)が含まれる。 この発明の範囲内の他のアナログには、例えば、ペプチド安定性を増大させる 改変を有するものが含まれる。かかるアナログは、例えば、ペプチド配列中に少 なくとも１つの非ペプチド結合(ペプチド結合に置き換わったもの)を含むことが できる。例えば天然のＬ−アミノ酸以外の残基(例えば、Ｄ−アミノ酸又は非天 然アミノ酸若しくは合成のアミノ酸例えばβ若しくはγアミノ酸)を含むアナロ グ；及び環状アナログも又、含まれる。アナログを、当業者に公知の方法により 作成 することができる。 断片とは、天然のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドの幾 らかの部分を意味する。好ましくは、この断片は、少なくとも約３アミノ酸残基 、一層好ましくは、少なくとも約１０〜２０アミノ酸残基である。ある具体例に おいては、少なくとも約５０アミノ酸を含む全ドメインを用いる。断片には、例 えば、切り詰められた分泌型、蛋白質分解断片、スプライシング断片、その他の 断片及び、関連遺伝子(例えば、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン)の少 なくとも一部分と他の分子との間のキメラ構築物が含まれる。ＩＣＡＭレセプタ ー又はβ2インテグリンの断片を、当業者に公知の方法によって生成することが できる。候補の断片のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの生物学的活性 を示す能力を、当業者に公知の方法によって評価することができる。生物学的活 性に必要でない残基を含むＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン断片及び選 択的ｍＲＮＡスプライシング若しくは選択的蛋白質プロセッシング事象から生じ るＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン断片も又、含まれる。 蛋白質の断片を、幾つかの方法により、例えば、組換えにより、蛋白質消化に より、又は化学合成によって生成することができる。ポリペプチドの内部断片又 は末端断片を、少なくとも１つのヌクレオチドを、そのポリペプチドをコードす る核酸の一端から除去すること(末端断片の場合)又は両端から除去すること(内 部断片の場合)によって生成することができる。突然変異されたＤＮＡの発現は 、ポリペプチド断片を生成する。従って、「末端をかじり取る」エンドヌクレア ーゼによる消化は、一連の断片をコードするＤＮＡを生成することができる。蛋 白質の断片をコードするＤＮＡは又、ランダムシアリング、制限消化又は上記の 方法の組合せによっても生成することができる。例えば、ＩＣＡＭレセプター又 はβ2インテグリンの断片を、所望の断片をコードするようにイン・ビトロで操 作した(例えば、遺伝子のＤＮＡ配列の制限消化による)ＩＣＡＭレセプター又は β2インテグリンＤＮＡを発現させることにより作成することができる。 断片は又、当分野で公知の技術(例えば、慣用のメリフィールド固相ｆ−Ｍｏ ｃ又はｔ−Ｂｏｃ化学)を用いて化学合成することもできる。例えば、本発明の ペプチドを、任意に、重複しない所望の長さの断片又は重複する所望の長さの断 片に 分割することができる。 ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリン又は生物学的に活性なこれらの 断片若しくはアナログ、又は結合性分子又は生物学的に活性なその断片若しくは アナログは、例えば、その同起源の分子と、相補的分子上の結合部位について競 争し、それにより、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンと結合性分子との 間の結合を減じ又は排除することができる。ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2イ ンテグリン又は結合性分子を、例えば、天然のＩＣＡＭレセプター若しくはβ2 インテグリン又は結合性分子の精製若しくは分泌により、組換えのＩＣＡＭレセ プター若しくはβ2インテグリン又は結合性分子より、又は合成のＩＣＡＭレセ プター若しくはβ2インテグリン又は結合性分子より得ることができる。 それ故、アナログ及び断片を生成する方法及びそれらを活性について試験する 方法は、当業者に公知である。 薬剤は又、アンチセンス分子として用いられる核酸であってもよい。アンチセ ンス療法は、例えば、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンポリペプチ ド又はその変異物をコードする細胞性ｍＲＮＡ及び／又はゲノムＤＮＡと細胞条 件下で特異的にハイブリダイズ(例えば、結合)するオリゴヌクレオチド又はその 誘導体を、コードされる蛋白質の発現を例えば転写及び／又は翻訳を阻止するこ とにより阻止するために、投与し又はイン・シトゥーで生成させることを包含す ることを意味する。この結合は、慣用の塩基対の相補性によるものであってよく 、又は、例えば、二本鎖ＤＮＡへの結合の場合には、二重らせんの主溝内での特 異的相互作用によるものであってよい。 ある具体例においては、アンチセンス構築物が、ＩＣＡＭレセプター又はβ2 インテグリン遺伝子の天然の配列(例えば、その遺伝子の発現に関与する配列)に 結合する。これらの配列には、例えば、開始コドン及び終止コドンが含まれる。 他の具体例においては、アンチセンス構築物は、野生型遺伝子中に存在しない ヌクレオチド配列に結合する。例えは、アンチセンス構築物は、外因性の非野生 型配列の挿入を含むＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン遺伝子の一領域に 結合することができる。或は、アンチセンス構築物は、欠失を受け、それにより 、普通は一緒に位置されず一緒になれば非野生型配列を造る遺伝子の２つの領域 を 一カ所に集めたＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン遺伝子の一領域に結合 することができる。患者にイン・ビボ投与した場合、非野生型配列に結合するア ンチセンス構築物は、変異型のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン遺伝子 の発現を、如何なる野生型のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン遺伝子の 発現も阻害することなく、阻止するという利点を提供する。 本発明のアンチセンス構築物は、例えば、細胞中で転写されたときに、ＩＣＡ Ｍレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドをコードする細胞性ｍＲＮＡの 少なくとも一のユニーク部分に対して相補的であるＲＮＡを生成する発現プラス ミドとして送達することができる。或は、アンチセンス構築物は、エキス・ビボ で生成されたオリゴヌクレオチドプローブであり、これは、細胞中に導入された ときにＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン遺伝子のｍＲＮＡ及び／又はゲ ノム配列とハイブリダイズすることにより発現の阻止を引き起こす。かかるオリ ゴヌクレオチドプローブは、好ましくは、内因性のヌクレアーゼ例えばエキソヌ クレアーゼ及び／又はエンドヌクレアーゼに耐性でありそれ故にイン・ビボで安 定な改変されたオリゴヌクレオチドである。アンチセンスオリゴヌクレオチドと しての使用のための典型的な核酸分子は、ＤＮＡのホスホロアミデート、ホスホ ロチオエート及びメチルホスホネートアナログである(米国特許第５，１７６， ９９６号；５，２６４，５６４号及び５，２５６，７７５号も参照されたい)。 更に、アンチセンス療法において有用なオリゴマーの構築への一般的アプローチ は、総説されている(例えば、van der Krol及びMolo，Biotechniques 6:958-976 (1988)；Stein及びCohen，Cancer Res.48:2659-2668(1988)を参照されたい)。ア ンチセンスオリゴヌクレオチドの例には、ＩＣＡＭ−１メッセージのＡＵＧ翻訳 開始コドン又は３’非翻訳領域内の配列を標的とするホスホロチオエートアンチ センスオリゴヌクレオチド(Chiang等，J.Biol.Chem.266:18162-18171(1991))； ＩＣＡＭ−１の３’非翻訳領域に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド(Kumas ka等，J.Clin.Invest.97:2362-2369(1996))が含まれる。 模倣物とは、形状及び／又は電荷分布において、ＩＣＡＭレセプター若しくは β2インテグリン又は結合性分子に似ている分子を意味する。この模倣物は、ペ プチドであってもペプチド以外であってもよい。模倣物は、ＩＣＡＭレセプター 又 はβ2インテグリンの結合性分子への結合を競争的に阻害するので、治療剤とし て作用することができる。例えば、結合性分子への結合に関与する特定のＩＣＡ Ｍレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドのアミノ酸残基をマップするた めのスキャニング突然変異誘発例えばアラニンスキャニング突然変異誘発、リン カースキャニング突然変異誘発又は飽和突然変異誘発を用いることにより、結合 性分子への結合においてそれらの残基を真似、それ故、ＩＣＡＭレセプター又は β2インテグリンの結合性分子への結合を阻止することができ、それにより、Ｉ ＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの機能を邪魔するペプチド模倣物例えば ジアゾピン又はイソキノリン誘導体を生成することができる。例えば、かかる残 基の加水分解可能でないペプチドアナログを、ベンゾジアゼピン(例えば、Freid inger等，[Peptides:Chemistry and Biology，G.R.Marshall編,ESCOM出版:オランダ 、Leiden在(1988)]参照)；アゼピン（例えば、Huffman等，[Peptides:Chemistry and Biology，G.R.Marshall編,ESCOM出版:オランダ、Leiden在(1988)]参照)；置換 されたガンマーラクタム環(例えば、Garvey等，[Peptides:Chemistry and Biolo gy，G.R.Marshall編,ESCOM出版:オランダ、Leiden在(1988)]参照)；ケト−メチレン シュードペプチド(例えば、Ewenson等,J.Med.Chem.29:295(1986)；Ewenson等，[ Peptides:Structure and Function(Proceedings of the 9th American Peptides Symposium)Pierce Chemical Co.,IL,Rockland在(1985)]参照)；β−ターンジペ プチドコア(例えば、Nagai等,Tetrahedron Lett.26:647(1985)；Sato等,J.Chem. Soc.Perkin Trans.1:1231(1986)参照)；又はβ−アミノアルコール(例えば、Gor don等，Biochem.Biophys.Res.Commun.126:419-426(1985)；Dann等，Biochem.Bio phys.Res.Commun.134:71-77(1986)参照)を用いて生成することができる。 Ｍａｃ−１の蛋白質又はペプチドリガンドインヒビターは、記載されている。 例えば、ＮＩＦ好中球接着インヒビターは、鉤虫に由来する天然の４１ｋＤａの 糖蛋白質である。(Horton,M.A.(編)，Adhesion Receptors as Therapeutic Targ ets，Boca Raton:CRC Press(1996))。ある具体例においては、この蛋白質の活性 なエピトープのペプチド及び模倣物を経口投与することができる。フィブリノー ゲン(特に、γ鎖)に由来するペプチドは、Ｍａｃ−１のＩ−ドメインに結合して その機能を阻害することが示された(Wright等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:7734 -7738(1988)；Altieri等,J.Biol.Chem.268:1847-1853(1993))。ロイメジン(Ｎ− [９Ｈ−(２，７−ジメチルフルオレニル−９−メトキシ)カルボニル]−ロイシン 、ＮＰＣ１５６６９）を含むＭａｃ−１の非ペプチド性インヒビターは、記載さ れている(Bator等，Immunopharmacology 23:139(1992)；Burch等,J.Immunology 150:3397-3403(1993))。 抗体は、直接又は間接にＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝に影 響を与える任意の部位に対する抗体を包含することを意味する。これらの抗体は 、例えば、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリン又は結合性分子、又は これらのサブユニット若しくは断片に対するものであってよい。例えば、抗体は 、抗ＩＣＡＭレセプター又は抗β2インテグリン抗体；抗結合性分子抗体；及び 例えば酵素開裂により生成される阻害性抗体のＦａｂ2’断片を包含する。ポリ クローナル抗体及びモノクローナル抗体の両方ともこの発明で使用することがで きる。好ましくは、モノクローナル抗体を用いる。最も好ましくは、これらの抗 体は、ヒト抗体に由来する定常領域と阻害性のマウスモノクローナル抗体由来の 可変領域を有する。Ｍａｃ−１に対する抗体の例には、αＭ(ＣＤ１１ｂ、Ｍａ ｃ−１の部分)に対するモノクローナル抗体(Simpson等,J.Clin.Invest.81:624-6 29(1988);Hill等,Surgery 112:166-172(1992))；及び抗β2モノクローナル抗体( Vedder等，Surgery 106:509-516(1989)；Vedder等，Proc.Natl.Acad.Sci．USA 8 1:7538-7542(1990)；Mileski等，Surgery 108:206-212(1990)；Hill等，J.Appl. Physiol.74:659-664(1993))が含まれる。ＬＦＡ−１に対する抗体の例には、関 連するインテグリンサブユニットαＬ(ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１の部分(Fisher等 ,Blood 77:249-256(1991))が含まれる。ＩＣＡＭ−１に対するモノクローナル抗 体の例は、Bowes等，Exp.Neurol.119:215-219(1993)；Seecamp等，Am.J.Pathol. 143:464-472(1993)に記載されている。ＩＣＡＭ−１及びＭａｃ−１に対するヒ トモノクローナル抗体は、例えばR&D Systems(ミネソタ、Minneapolis在)から市販さ れている。 薬剤は又、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリン及び／又は結合性分 子の合成、翻訳後修飾、又は機能に必要な分子のインヒビター、又はＩＣＡＭレ セプター若しくはβ2インテグリン及び／又は結合性分子の合成又は機能を阻害 する分子のアクチベーターをも包含する。薬剤には、例えば、サイトカイン、成 長因 子、ホルモン、シグナリング構成要素、キナーゼ、ホスファターゼ、ホメオボッ クス蛋白質、転写因子、翻訳因子及び翻訳後因子又は酵素が含まれる。薬剤は又 、例えばＩＣＡＭ−１若しくはＭａｃ−１及び／又は結合性分子を少なくとも部 分的に不活性化し又は破壊することのできる電離線、非電離線、超音波及び毒物 を包含することも意味する。 薬剤は又、完全にはＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン特異的でない薬 剤を包含することも意味する。例えば、薬剤は、他の脂質代謝関連遺伝子又は蛋 白質を変えることができる。かかる重複する特異性は、更なる治療上の利点を提 供することができる。 この発明は又、体重の調節において有用であるとして同定された薬剤をも包含 する。 この発明は又、薬剤を、動物の体重を調節する能力について評価する方法をも 包含する。薬剤を用意する。ＩＣＡＭレセプター、ＩＣＡＭレセプターの細胞外 部分、β2インテグリン又はβ2インテグリンの細胞外部分を用意する。この薬剤 を、ＩＣＡＭレセプター、ＩＣＡＭレセプターの細胞外部分、β2インテグリン 又はβ2インテグリンの細胞外部分と接触させる。その薬剤がＩＣＡＭレセプタ ー、ＩＣＡＭレセプターの細胞外部分、β2インテグリン又はβ2インテグリンの 細胞外部分と相互作用するかどうかを測定する。もし相互作用が見出されれば、 この薬剤を、更に、試験用動物に治療上有効な量で投与する。試験用動物の体重 に対する薬剤のイン・ビボでの効果を評価する。 ある具体例において、相互作用が起きたかどうかを測定することは、薬剤と化 合物との間で結合が起きたかどうかを測定することを含む。ある具体例において は、この試験的薬剤を試験用動物に２回以上投与する。 この発明は又、薬剤を、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリン又はこ れらの細胞外部分の結合性分子への結合の変化を測定することにより、動物の体 重を調節する能力について評価する方法をも包含する。薬剤を用意する。ＩＣＡ Ｍレセプター若しくはその細胞外部分又はβ2インテグリン若しくはその細胞外 部分を用意する。結合性分子又はその細胞外部分を用意する。この薬剤、ＩＣＡ Ｍレセプター若しくはその細胞外部分又はβ2インテグリン若しくはその細胞外 部分、 及び結合性分子若しくはその細胞外部分を合わせる。ＩＣＡＭレセプター若しく はその細胞外部分及び結合性分子若しくはその細胞外部分を含む複合体の形成、 又はβ2インテグリン若しくはその細胞外部分及び結合性分子若しくはその細胞 外部分を含む複合体の形成を検出する。この薬剤の存在時の複合体の形成におけ るこの薬剤の不在時と比較しての変化は、ＩＣＡＭレセプター若しくはその細胞 外部分又はβ2インテグリン若しくはその細胞外部分の結合性分子への結合を変 化させる薬剤を指示する。もし複合体の形成に変化が起きたならば、更に、試験 用動物を用意して、この薬剤を、更に、その試験用動物に治療上有効な量で投与 する。この薬剤の試験用動物の体重に対するイン・ビボでの効果を評価する。 結合を変化させることは、例えば、結合を阻害し又は促進することを包含する 。ある具体例において、結合性分子は、β2インテグリンである。ある具体例に おいて、結合性分子は、ＩＣＡＭレセプターである。薬剤の効力を、例えば、様 々な濃度の薬剤を用いて得られたデータから投与量応答曲線を生成することによ り評価することができる。複合体の形成を測定する方法は、標準的であり、当業 者に公知である。 この発明は又、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドの結合 性分子への結合を変化させることができるとして同定された薬剤をも包含する。 この発明は又、動物における体重に関係する病気の治療方法をも包含する。体 重に関係する病気の治療の必要がある動物を用意する。ＩＣＡＭレセプター又は β2インテグリンの代謝又は構造の状況を変えることのできる薬剤を用意する。 この薬剤を、この動物に、治療上有効な量で、体重に関係する病気の治療が起き るように投与する。 体重に関係する病気は、例えば、肥満又は体重喪失であってよい。ある具体例 において、肥満は、糖尿病、高血圧又は高コレステロールレベルと関係している 。ある具体例において、体重喪失は、癌、AIDS、組織消耗、神経性食欲不振、慢 性感染症、胃腸病、インシュリン依存性真性糖尿病、甲状腺中毒症又は食物の吸 収不良により生じる。 治療は、例えば、体重に関係する病気の予防、治療、症状の軽減、又は治癒を 包含することを意味する。 薬剤は、例えば、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンポリペプチド 又は生物学的に活性なこれらの断片若しくはアナログ；ＩＣＡＭレセプター若し くはβ2インテグリンポリペプチド又は生物学的に活性なこれらの断片をコード する核酸；ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンの調節配列又は生物学 的に活性なこれらの断片をコードする核酸；ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテ グリンの核酸に対する結合性分子(このＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン の核酸は、例えば、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの調節領域を含む 核酸であるか又はＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリン又は生物学的に 活性なＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンの断片の構造領域を含む核 酸である)；アンチセンス核酸；ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリン又 は結合性分子の模倣物；ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリン又は結合 性分子に対する抗体；代謝産物；又は阻害性の炭水化物若しくは糖蛋白質であっ てよい。ある具体例においては、この薬剤は、アンタゴニスト、アゴニスト又は スーパーアゴニストである。 肥満を生じるＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの過少発現又は無発現 を含む体重異常に関して、直接又は間接に、更なるＩＣＡＭレセプター又はβ2 インテグリンを加えることは、好ましい。例えば、ＩＣＡＭレセプター又はβ2 インテグリンの追加は、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチド の追加により、又はＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン遺伝子の追加によ り、又はＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン遺伝子のアップレギュレーシ ョンにより、又はＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンのアゴニストの追加 により生じ得る。ある具体例において、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリ ン遺伝子を、一層高い発現を与えるように改変することができる。かかる改変は 、イン・ビトロ又はイン・ビボで、当業者に公知の標準的技術によってなされ得 る。 体重喪失異常を生じるＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの過剰発現を 含む体重異常に関して、直接又は間接に、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグ リンを阻害することは、好ましい。例えば、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2イ ンテグリンのインヒビター例えばＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリン に対するアンタゴニスト例えば抗体、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグ リンポリペ プチドの断片若しくはアナログ、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリン の模倣物、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンのアンチセンス分子、 又はＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンの発現(例えば過剰発現)を誘 導する分子(例えば、サイトカイン)のインヒビターの追加。例えば、ＩＣＡＭレ セプター又はβ2インテグリンのある断片又はアナログは、同起源の分子と、相 補的分子上の結合部位について競争し、それにより、ＩＣＡＭレセプター又はβ2 インテグリンとそれらの結合性分子との間の結合を減じ又は排除することがで きる。薬剤の投与は、その薬剤を標的細胞に到達させる任意の方法によって達成 することができる。これらの方法には、例えば、注射、付着、移植、座剤、経口 摂取、吸入、局所投与、又は薬剤の標的細胞への到達が得られる他の任意の投与 方法が含まれる。注射は、例えば、静脈注射、皮内注射、皮下注射、筋肉注射又 は腹腔内注射であってよい。移植は、移植可能な薬物送達システム例えばミクロ スフェア、ハイドロゲル、高分子リザーバー、コレステロールマトリクス、ポリ マーシステム例えばマトリクス侵食及び／又は拡散システム及び非ポリマーシス テム例えば圧縮された、融合された若しくは部分融合されたペレットを挿入する ことを含む。座剤は、グリセリン座剤を包含する。経口摂取投与は、腸溶性被覆 されていてよい。吸入は、吸入器内のエアゾールを伴う薬剤の投与(単独で又は 吸収し得るキャリアーに付着しての何れか)を包含する。 薬剤の投与は、単独でも、他の治療剤と組み合わせてもよい。ある具体例にお いては、薬剤を適当なキャリアーと合わせ、リポソームに取り込ませ、又はポリ マー放出システムに取り込ませることができる。 この発明のある具体例においては、幾らかの期間(例えば、数時間、数日、数 週間、数ヶ月又は数年間)にわたって薬剤に対する順次的露出を生じるように投 与をデザインすることができる。これは、上記の方法の１つによる薬剤の反復投 与により或は、制御された放出のための送達システム(薬剤を、反復投与するこ となく、長期間にわたって動物に送達するシステム)により達成することができ る。制御された放出のための送達システムとは、投与時に直ちにすべての薬剤の 放出が起きることはなく、幾らかの期間にわたって放出されるように遅延される ことを意味する。放出は、一気に起きても、徐々に継続的に起きてもよい。かか るシステム の投与は、例えば、長期間作用する経口投与形態、ボーラス注射、経皮的パッチ 又は皮下インプラントによるものであってよい。 放出が一気に起きるシステムの例には、例えば、薬剤が、ポリマーマトリクス に封入されたリポソームに捕捉されたシステム(これらのリポソームは、特異的 な刺激例えば温度、ｐＨ、光又は分解酵素に対して感受性である)及び、薬剤が 、マイクロカプセルコア分解酵素と共にイオン性被覆されたマイクロカプセルに 封入されたシステムが含まれる。薬剤の放出が徐々に継続的であるシステムの例 には、例えば、薬剤がマトリクス内にある形態で含まれるエアゾールシステム及 び、薬剤が例えばポリマーを通して制御された速度で浸透する拡散システムが含 まれる。かかる持続的放出システムは、例えば、ペレット又はカプセルの形態で あってよい。 薬剤は、脂質に、例えば溶解形態又はコロイド形態で懸濁させることができる 。この液体は、溶剤、不完全溶剤又は非溶剤であってよい。多くの場合に、水又 は有機性液体を用いることができる。 薬剤は、体重に関係する病気の徴候が現れる前でも、現れた後でも投与するこ とができる。ある具体例においては、この薬剤を、家族に体重に関係する病気の 病歴のある患者に、又は体重に関係する病気に対する疾病素質を示す表現型を有 する患者に、又は体重に関係する病気にかかりやすい遺伝子型を有すると診断さ れた患者、又は体重に関係する病気に関係する病気を有する患者に投与する。 薬剤は、治療上有効な量で動物に投与する。治療上有効な量とは、体重に関係 する病気を少なくとも部分的に予防し又は逆行させることのできる量を意味する 。治療上有効な量は、個体ベースで決定することができ、少なくとも部分的には 、動物種、動物のサイズ、動物の年齢、使用する薬剤、用いる送達システムの型 、体重に関係する病気の徴候の開始からの投与のタイミング及び単一、多数又は 制御された放出投薬養生法を採用するかどうかの考察に基づくことになろう。治 療上有効な量は、かかる因子を用い、日常的実験を用いて、当業者の一人によっ て決定することができる。 好ましくは、薬剤の濃度は、体重１ｋｇ当たり約０．１〜１０００ｍｇの、一 層好ましくは約０．１〜５００ｍｇの、尚一層好ましくは約０．１〜１００ｍｇ の、最も好ましくは約０．１〜５ｍｇの投与量である。特異的濃度は、部分的に 、使用する特定の薬剤に依存する(幾つかのものは、他のものよりも効果的であ るので)。現実に投与される薬剤の投薬濃度は、少なくとも部分的に、作用部位 で望まれる終濃度、投与方法、特定の薬剤の効力、特定の薬剤の寿命、及び体重 に関係する病気の徴候の開始からの投与のタイミングに依存する。好ましくは、 投薬形態は、実質的に動物に有害な影響を与えないようなものである。この投薬 は、当業者の一人により、かかる因子を用いて、日常的実験によって決定するこ とができる。 ある具体例においては、種々の遺伝子構築物を遺伝子治療プロトコールの部分 として用いて、例えば、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンポリペプ チド又はそれらの結合性分子のアゴニスト又はアンタゴニスト形態の何れかをコ ードする核酸を送達することができる。発現ベクターを、非野生型のＩＣＡＭレ セプター又はβ2インテグリンが発現されている細胞において、ＩＣＡＭレセプ ター又はβ2インテグリンポリペプチドの機能を再構成し、或は排除するために 、特定の細胞型におけるＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチド のイン・ビボトランスフェクション及び発現に利用することができる。ＩＣＡＭ レセプター又はβ2インテグリンポリペプチドの発現用構築物及びその変異物を 、任意の生物学的に有効なキャリアー例えばＩＣＡＭレセプター又はβ2インテ グリンの遺伝子を細胞にイン・ビボで有効に送達することのできる任意の配合物 又は組成物にて投与することができる。アプローチは、例えば、主題の遺伝子の 、ウイルスベクター(例えば、組換えのレトロウイルス、アデノウイルス、アデ ノ随伴ウイルス及び１型単純ヘルペスウイルス、又は組換えの細菌又は真核生物 のプラスミド)中への挿入を包含する。ウイルスベクターは、細胞を直接トラン スフェクトし；プラスミドＤＮＡは、例えばカチオン性リポソーム(リポフェク チン)の助けによって送達され又は誘導体化され得る(例えば、抗体と結合体化)( ポリリジン結合体、グラミシジンＳ、人工ウイルスエンベロープ又は他のそのよ うな細胞内キャリアー並びに遺伝子構築物の直接的注射又はイン・ビボ若しくは イン・ビトロで行われるＣａＰＯ4沈殿)。上記の方法は当業者に公知であり、過 度の実験を必要とせずに実施することができる。適当な標的細胞の形質導入は遺 伝子治療の決定的な 第１のステップに相当するので、特定の遺伝子送達システムの選択は、意図され る標的の表現型及び投与経路(例えば、局所投与か全身投与か)等の因子に依るこ とになろう。投与は、当業者に公知の方法によって、治療上有効であるように、 一種以上の細胞型に向けることができ、又、ある細胞型内の１個以上の細胞に向 けることができる。好適具体例においては、薬剤を、動物の肝臓又は脂肪組織に 投与する。他の好適具体例においては、薬剤を、動物の幹細胞へ投与する。例え ば、遺伝子工学処理したＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンを、ウイルス ベクターによって、肝臓又は造血幹細胞に投与する。ある具体例においては、投 与を、出生前動物又は胎児の細胞において行う。ＩＣＡＭレセプター又はβ2イ ンテグリン発現のイン・ビボでの形質導入において用意された特定の遺伝子構築 物は、細胞のイン・ビトロでの形質導入(例えば、上記の診断アッセイにおける 使用)にも有用であるということは認められよう。 この発明は又、体重と関係する病気の危険にある動物の治療方法をも包含する 。体重と関係する病気の危険にある動物を用意する。ＩＣＡＭレセプター又はβ2 インテグリンの構造又は代謝の状況を変えることのできる薬剤を用意する。こ の薬剤を、この動物に、治療上有効な量で、この動物の治療が起きるように投与 する。体重に関係する病気の危険にあることは、例えば、体重に関係する病気の 家族の病歴、体重に関係する病気にかかりやすい表現型の徴候、体重に関係する 病気にかかりやすい遺伝子型、又は体重に関係する病気と関係する病気を有する ことから生じ得る。 この発明は又、動物におけるＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペ プチドの上昇した又は減少したレベルと関連する体重に影響を与える病気の治療 を監視する方法をも包含する。ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペ プチドの上昇した又は減少したレベルと関連する体重に影響を与える病気の治療 を受けている動物から種々の時点で得られた多数の生物学的試料におけるＩＣＡ Ｍレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドのレベルを評価する。 この発明は又、治療上有効な量の薬剤(この薬剤は、動物における体重に関係 する病気の治療を生じるようにＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝 又は構造の状況を変えることができる)及び製薬上許容し得るキャリアーを含む 、動物 の体重に関係する病気を治療するための医薬組成物をも包含する。 ある具体例においては、この薬剤は、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリ ンのアンタゴニスト例えばＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンに対す る抗体、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンの断片若しくはアナログ 、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンの小分子アンタゴニスト、ＩＣ ＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンの模倣物、ＩＣＡＭレセプター若しく はβ2インテグリンに対するアンチセンス分子、又はＩＣＡＭレセプター若しく はβ2インテグリンに対する結合性分子である。 ある具体例においては、この薬剤は、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリ ンのアゴニスト又はスーパーアゴニストである。 この発明は又、動物の体重を調節するように、アンタゴニスト又はアゴニスト 活性を有するＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドの作製方法 をも包含する。ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドを用意す る。このポリペプチドのアミノ酸配列を変化させる。この変化させたポリペプチ ドを、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝の状況に対する効果につ いて試験する(ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝状況の変化は、動 物の体重を調節するようにアンタゴニスト又はアゴニスト活性を有するＩＣＡＭ レセプター又はβ2インテグリンを指示する)。これらのポリペプチドを生成させ て、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝状況に対する効果について 、例えば、ここに記載したような当業者に公知の方法によって試験することがで きる。ある具体例においては、変化させたポリペプチドを、更に動物において試 験して、この変化させたポリペプチドが動物の体重を調節するかどうかを測定す ることができる。 この発明は又、動物の肝臓の脂肪含量を増大させる方法をも包含する。動物を 用意する。その動物から得られた可溶性ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリ ンを、その動物の肝臓の脂肪含量を増大させるようにその動物に投与する。好適 具体例において、この動物は、ガチョウである。ある具体例においては、この動 物を遺伝子工学処理してＩＣＡＭ−１を欠乏させる。かかる方法は、食品産業に おいて利用して、例えば、パテ用の脂肪の多いガチョウの肝臓を生成することが で きる。 この発明は又、動物により分泌されるミルク中の脂肪含量を増大させる方法を も包含する。ミルクを分泌することのできる動物を用意する。ＩＣＡＭレセプタ ー又はβ2インテグリンの構造又は代謝の状況を変えることのできる薬剤を用意 する。この薬剤を、この動物に、その動物のミルクの脂肪含量を増大させるよう な量で投与する。好ましくは、この動物は、家畜のミルク産出動物である。ある 具体例においては、この動物は、非ヒトトランスジェニック泌乳動物である。好 適な動物は、ヤギである。ある膜蛋白質は、分泌されたミルク中の脂肪塊のエン ベロープ上に見出されるので、ミルク中の脂肪生成を増大させることにより、分 泌される脂肪上の膜蛋白質の量は増大される。それ故、かかる方法は、例えば、 望まれる膜蛋白質の動物当たりの収量を増大させるのに有用である。 下記の非制限的実施例は、本発明を更に説明するものである。 実施例 実施例１ ：野生型及びＩＣＡＭ−１−／−マウスの正常なチャウ食餌(脂肪５％) での成長 この実施例は、１６週齢後において、ＩＣＡＭ−１−／−マウスが、正常のチ ャウ食餌(脂肪５％)で、野生型マウスよりも一層体重を獲得して、自発的に肥満 に至ったことを示す。 用いた動物は、Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンドのＩＣＡＭ−１−／−マウス であった。これらのマウスを、暗１２時間、明１２時間のサイクルに維持した。 水と食物は、自由に摂取させた。これらのマウスの食餌は、５．０％(ｗｔ／ｗ ｔ)の脂肪、５％(ｗｔ／ｗｔ)の繊維及び２２％(ｗｔ／ｗｔ)の蛋白質を含むマ ウス用チャウ(Prolab3000：PMIFeeds，Inc．ミズーリ、St.Louis在）であった。 正常なチャウ食餌での野生型とＩＣＡＭ−１−／−マウスの成長曲線を測定し た。図１を参照されたい。各グループには、１３〜１４匹の雄のＣ５７ＢＬ／６ マウスが含まれた。データは、類似の結果を示す２つの独立した実験の結果を合 わせたものである。限定した数の雌のマウスを試験して、ＩＣＡＭ−１−／−と 野生型の間で同様の成長の差異が示された(１２週齢では、ＩＣＡＭ−１−／− で ２３．５７±０．６４ｇであるのに対して、野生型では２３．９５±０．４４ｇ であり、ｐ＝０．６４；２４週齢では、３９．８７±２．５４ｇ対３３．０２± １．２ｇであり、ｐ＜０．０５；４５週齢では、５４．１０±６．２０ｇ対３６ ．７０±１．２０ｇであった、ｐ＜０．０３。*ｐ＜０．００４；**ｐ＝０．０ ５)。 正常なチャウ食餌において、ＩＣＡＭ−１−／−マウスは、１６週齢までは、 野生型動物に匹敵する体重を維持した。その後、ＩＣＡＭ−１−／−マウスが、 対照マウスよりも一層体重を獲得するということが認められた。他の遺伝的に肥 満のマウスと比較すると、ＩＣＡＭ−１−／−マウスの成長速度は、Tubbyマウ スのそれと類似した(但し、Tubbyマウスの体重獲得は、もっと早く(９〜１２週 齢で)起きる)。２４週齢において、ＩＣＡＭ−１−／−及びTubbyマウスの平均 体重は、同様であった(Tubbyマウスで４６ｇであるのに対してＩＣＡＭ−１−／ −の雌では４４ｇであった；野生型対照は３６ｇ)。しかしながら、徐々に対照 よりも多くの食餌を食べたTubbyマウスと異なり、ＩＣＡＭ−１−／−及び対照 マウスによるチャウ食餌の消費は同等である(１６〜２４週齢において、２週間 当たり２０〜２５ｇ)ことが見出された。 ＩＣＡＭ−１−／−マウスにおける過剰体重の殆どは、増大した脂肪パッドの 重量によるものであった(表２参照)。データは、平均値±平均値の標準誤差とし て与えてある。統計的有意さを、スチューデントの試験により評価した。 各グループには、１２〜１４匹の雄の２４週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスが含まれ た。マウスには、標準的チャウ食餌を与えた。体重インデックス(ＢＭＩ)を、体 重(ｇ)を身長(肛門〜鼻の長さ、ｃｍ)の平方で除したものとして計算した。白色 脂肪パッドは、皮下の、鼠蹊部の、大網の及び後部腹膜の脂肪パッドを包含した 。茶色脂肪パッドは、肩甲骨間の部位から採取した。 白色脂肪における５．２ｇの過剰(ＩＣＡＭ−１−／−マウスにおいて８．８ １±０．４７ｇであるのに対して野生型マウスでは３．６６±０．３６ｇ、ｐ＜ ０．０００１)は、主として、皮下脂肪よりなった(５４％)。肩甲骨間の茶色脂 肪パッドの重量も又、ＩＣＡＭ−１−／−マウスにおいて有意に増大していた。 茶色の脂肪組織は、機能的エネルギー費の重要な部位であり、肥満を防止するよ うに機能する。それ故、肥満のＩＣＡＭ−１−／−マウスにおける茶色脂肪組織 の増大は、更なる白色脂肪沈着を防止する補償因子として、増大した白色脂肪組 織重量に従属して起き得るものであり、又はそれは、一層多くの脂質液胞の蓄積 による細胞の拡大を生じる茶色脂肪組織の機能障害を反映し得る。２４週齢のＩ ＣＡＭ−１−／−マウスの腎臓、脾臓及び心臓の重量は、野生型マウスのものと 同様であった。しかしながら、ＩＣＡＭ−１−／−マウスは、少し重い肝臓を有 する傾向があった(１．８２±０．１３ｇ対１．５３±０．０９ｇ、ｐ＝０．０ ６)。ヘマトキシリン染色し、オイル−レッド−Ｏで対比染色した肝臓切片は、 ＩＣＡＭ−１−／−マウスの血液細胞における異常な脂質沈着を示し、これは、 これらのマウスが脂肪肝を発症していることを示している。実施例２ ：野生型及びＩＣＡＭ−１−／−マウスのウエスタン型食餌(脂肪２１ ％)での成長 この実施例は、２１％の脂肪を含むウエスタン型食餌を与えた場合に、ＩＣＡ Ｍ−１−／−マウスが野生型マウスよりも一層多くの体重を急速に獲得し、従っ て、食餌により誘導される肥満に感受性であることを説明する。 ７週齢のＩＣＡＭ−１−／−マウス及び野生型対照用マウスに、２１％の脂肪 を含むウエスタン型食餌を与えた。このウエスタン型食餌(Harlan Teklad Adjus ted Calories Western-Type Diet No.88137，ウィスコンシン、Madison在)は、２１％( ｗ ｔ／ｗｔ)の脂肪(４２％のカロリー)、４９．２％(ｗｔ／ｗｔ)の炭水化物及び １９．８％(ｗｔ／ｗｔ)の蛋白質を含んだ。図２を参照されたい。成長曲線(ａ 、ｂ)及び２週間当たりの体重獲得(ｃ、ｄ)を、ウエスタン型食餌において、野 生型及びＩＣＡＭ−１−／−マウスについて測定した。ａ及びｃは、雄マウスで あり、ｂ及びｄは、雌マウスである。各グループの９及び１１匹のＣ５７ＢＬ／ ６マウスに、７週齢において、ウエスタン型食餌を与え始めた。体重獲得(グラ ム／マウス)を２週間の間隔で測定した。「０−２」は、食餌の開始から給餌の ２週目までの給餌期間をいい、以下同様である。雌のグループの実験を、繰り返 して、同様の結果を得た。ａは、２〜１８週(ｐ＜０．０２)であり；ｂは、４〜 １８週(ｐ＜０．０１)であり；ｃ及びｄは、*ｐ＜０．０５である。 雄及び雌の両方の変異型マウスは、対照よりも一層多くの体重を、急速に獲得 した（図２ａ及びｂ)。これは、ＩＣＡＭ−１−／−マウスが食餌に誘導される 肥満になりやすいことを示している。 雄と雌のＩＣＡＭ−１−／−マスの間には、それらのウエスタン型食餌により 誘導される体重獲得を調節する能力に差異があった。ウエスタン型食餌での６週 目以後に、ＩＣＡＭ−１−／−雄マウスは、もはや、対照より多くの体重を獲得 しなかった(図２ｃ)。それ故に、雄のＩＣＡＭ−１−／−と野生型マウスとの間 の体重の最大の差異は、給餌の６週目までに達成された。対照的に、雌のＩＣＡ Ｍ−１−／−マウスは、ウエスタン型食餌において、１４週目までに、対照より も一層多くの体重を獲得した(図２ｄ)。１４週目において、雌のＩＣＡＭ−１− ／−マウスは、対照よりも、１４．６ｇだけ重かったが；雄の場合には、この差 異は、７．６ｇでしかなかった。これらの結果は、体重の調節におけるＩＣＡＭ −１依存性の機構が、雌において、雄におけるよりも、一層重要な役割を演じて いることを示す。実験の最後に、雄における過剰な白色脂肪は、主として、皮下 脂肪(５６％)よりなった。雌においては、主要な構成成分(６４％)は、顕著な腹 部肥満を生じる腹腔内脂肪(大網＋後部腹膜)であった(図３)。腹腔内脂肪は、他 の脂肪貯蔵物よりも、脂肪肝、高血糖症及びアテローム性動脈硬化症の一層高い 危険と一層よく相関する。かかる相関は、雌において認められる増大した肝臓重 量及び血漿グルコースを説明することができる。表３を参照されたい。 自発的な肥満のＩＣＡＭ−１−／−マウスと同様に、ウエスタン型食餌で、雄 と雌のＩＣＡＭ−１−／−マウスは、両方とも、対照よりも大きい茶色脂肪沈着 を有した(表３参照)。更に、雄のＩＣＡＭ−１−／−マウスは、対照より重い心 臓を得た(０．３１２±０．０２ｇ対０．２４９±０．０２ｇ、ｐ＜０．０５)。 有意に多い体重と脂肪組織塊の獲得にもかかわらず、雄と雌のＩＣＡＭ−１−／ −マウスは、両方とも、図２に示した２週間の期間中に対照と同量のウエスタン 型食餌を消費した(約４０ｇ)。自発的かウエスタン型食餌により誘導されたかに よらず、ＩＣＡＭ−１−／−マウスで認められた肥満は、調節されない食餌摂取 によるのではなかった。それ故、ＩＣＡＭ−１−／−マウスにおいて認められた 体重調節欠損が、マウスにおける食餌摂取を調節することが知られているレプチ ンとそのレセプターの産生及び／又は機能の変化とリンクしていることは、あり そうにない。実施例３ ：野生型及びＭａｃ−１−／−マウスのウエスタン型食餌(脂肪２１％) での成長 この実施例は、Ｍａｃ−１−／−マウスが、２１％の脂肪を含むウエスタン型 食餌を与えたときに、野生型マウスよりも一層体重を獲得し、従って、食餌に誘 導される肥満になりやすいことを説明する。 野生型及びＭａｃ−１−／−マウスのウエスタン型食餌での成長曲線を測定し た。図３を参照されたい。各グループのＣ５７ＢＬ／６×１２９ｓｖ混血をバッ クグラウンドとする８〜９匹の雄マウスにウエスタン型食餌を９週齢から与え始 めた。第２の同様の実験を行って、同じ結果を得た。２〜１８週、ｐ＜０．０５ 。Ｍａｃ−１−／−マウスは、体重獲得において、同性のＩＣＡＭ−１−／−マ ウス(図２ａ)と著しい類似性を示した(図３)。給餌の１８週目以後、Ｍａｃ−１ −／−の雄マウスと対照との間の体重の差異は、７．８ｇであった(これは、Ｉ ＣＡＭ−１−／−雄マウスと対照との間の差異７．２ｇに匹敵する)。ＩＣＡＭ −１−／−マウスと同様に、Ｍａｃ−１−／−マウスは、白色脂肪(皮下脂肪５ ６％)及び茶色脂肪において有意の増大を有した(表４参照)が、それらは、対照 より多くの食餌を消費しなかった(４０〜４５ｇ／２週間、図４)。各グループのＣ５７ＢＬ／６×１２９混血をバックグラウンドとする7〜９匹の 雄マウスにウエスタン型食餌を、９週齢から始めて、２０週間にわたって与えた 。白色脂肪パッドは、皮下の、鼠蹊部の、大網の及び後部腹膜の脂肪パッドを包含した。茶色脂肪パッドは、肩甲骨間の部位から採取した。 実施例４ ：体重異常を有する個体のＭａｃ−１サブユニットαＭの遺伝子を用い る治療 この実施例は、体重異常を有する個体の、その個体の造血幹細胞にＭａｃ−１ サブユニットαＭの遺伝子を送達することによる治療方法を説明する。 ヒトのＭａｃ−１サブユニットαＭのｃＤＮＡをモロニーマウスレトロウイル スの制限酵素部位に、そのＭａｃ−１サブユニットαＭ遺伝子がそのモロニーマ ウスレトロウイルスのロングターミナルリピートエレメントによって駆動される ようにクローン化する(Walsh等，Blood 84:453-459(1994)参照)。幹細胞を、体 重異常を有する個体の骨髄から集める。これらの骨髄細胞を、Ceprate幹細胞コ ンセントレーター(CellPro，Inc.，ワシントン、Bothell在)にて、幹細胞のＣＤ３４ リッチな集団を得るように、製造者の指示に従って処理する。ＣＤ３４リッチな 幹細胞の形質導入を、それらのＣＤ３４リッチな幹細胞を新鮮なレトロウイルス 上清中で培養することにより行う。この上清を除去して、これらの細胞を低温保 存する。これらのＭａｃ−１の高レベルの発現を有する幹細胞を、元々これらの 幹細胞を 採集した個体に静脈注射する(Dunbar等，Blood 85:3048-3057(1995)参照)。この 処置は、その個体の体重異常の軽減を生じる。実施例５ ：体重異常を有する個体の、ＩＣＡＭ−１の遺伝子を用いる治療 この実施例は、体重異常を有する個体の、その個体の肝臓にＩＣＡＭ−１の遺 伝子を送達することによる治療方法を説明する。この肝臓は、脂質代謝に関与す る最も重要な臓器の１つである。血液細胞におけるＩＣＡＭ−１の高レベルの発 現は、肝臓における脂肪の分解を増大させて、肥満に対する抵抗性を生じること ができる。肝臓指向の遺伝子治療は、高コレステロール血症の治療において、上 首尾に行われている。Grossman等，Nature Medicine 1:1148-1154(1995)を参照 されたい。 ＩＣＡＭ−１用の発現ベクター(サイトメガロウイルスプロモーターにより駆 動されるヒトＩＣＡＭ−１の発現可能なｃＤＮＡコピーを含む)を、複製欠損ア デノウイルス(Finkel及びEpstein，FASEB J.9:843-851(1995)参照)から、ＩＣＡ Ｍ−１をコードするプラスミドの２９３細胞へのコトランスフェクションにより 調製する。一層少ない抗原性を生じるように改変したアデノウイルスが好適であ る。次いで、これらのウイルスベクターを精製して滴定する。これらのウイルス ベクターを肝臓に、門脈注射により又は肝動脈に細い管を挿入して送達する。肝 細胞の表面上でのＩＣＡＭ−１の発現を確認する。細い針での吸引による肝臓試 料を調製し、ＩＣＡＭ−１の発現を、標準的な免疫組織化学的方法により同定す る。この処置は、体重異常の軽減を生じる。 これらのウイルスベクターを肝臓の代わりに脂肪組織に送達したならば、同様 の結果が得られる。 当業者は、ここに記載した発明の特定の具体例の多くの同等物を、日常的実験 を用いて確認することができよう。これらの及び他のすべての同等物は、後記の 請求の範囲に包含されるものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION             Methods of diagnosing and treating weight-related diseases in animals   This application is related to US Provisional Application No. 60/035, filed January 24, 1997. Claims 896 profit.   The United States government has a paid license for this invention, which may be Granted to the patent holder by the National Institutes of Health, the National Heart, Lung and Blood Institute Authorization numbers R01HL53756 and R01HL41002 And have the right to require others to license it for a reasonable period of time.                                Field of the invention   The present invention relates generally to the treatment, diagnosis, and treatment of weight-related diseases in animals. Related to screening.                                Background of the Invention   Abnormalities in weight, including obesity and massive weight loss, afflict many. obesity Is a condition with excess body fat. It is often associated with diabetes, high blood pressure and high Associated with other diseases including cholesterol levels. Weight as an indicator of obesity According to the index, 59% of US adults are overweight. That was recently reported. Extensive weight loss can lead to cancer, AIDS, tissue wasting, It can arise from a variety of sources, including anorexia, chronic infections or gastrointestinal diseases. Some genes (Ob, db, tub, AyAnd fat) have previously been used to control obesity in mice. Was reported to be involved.                                Summary of the Invention   In one aspect, the invention measures whether an animal is at risk for abnormal body weight. Method. Prepare animals. ICAM receptor such as ICAM-1 Or βTwoThe context (metabolism or structure) of an integrin, such as Mac-1, is given to the animal. Hey To evaluate. ICAM receptor or βTwoIntegrin metabolism or structural status Abnormalities in the diagnosis give a diagnosis that there is a risk of abnormal weight.   Another aspect of the invention is the use of the ICAM receptor or βTwoIntegrin Diseases affecting weight associated with elevated or decreased levels of polypeptide Is a method for detecting the presence of ICAM receptor in biological sample from first animal Puter or βTwoAssess the level of integrin polypeptide. Evaluation steps The levels obtained in the normal second animal or earlier in the first animal ICAM receptor or β present onTwoIntegrin polypeptide levels and ratios Compare. ICAM receptor or βTwoCompare integrin levels to normal levels Increase is due to the ICAM receptor or βTwoIncreased integrin polypeptide Indicating a disease affecting the body weight associated with the level of ICAM receptor or ICAM receptor or βTwoDecreased levels of integrin polypeptide compared to normal levels are determined by IC AM receptor or βTwoEffects on body weight associated with decreased levels of integrin It indicates the disease to be given.   In a preferred embodiment, the step of assessing comprises the ICAM receptor or βTwoInte A biological sample having a gurin polypeptide can be purified by using the ICAM receptor or βTwoInn Antibodies that specifically bind to tegulin polypeptide, and antibodies and ICAM receptors Or βTwoConditions that give rise to the formation of reaction complexes containing integrin polypeptides Including contacting with This antibody and the ICAM receptor or βTwoIntegri The formation of a reaction complex containing the polypeptide is detected. Amount of reaction complex formed (This amount is the amount of ICAM receptor or β in the biological sample.TwoIntegri Corresponding to the level of the polypeptide).   Another aspect of the invention is to evaluate agents for use in regulating body weight in animals. It is a method. ICAM receptor or βTwoNon-wild-type putters of integrin metabolism A test cell, cell-free system or animal having a cell is provided. Prepare the medicine. this The drug is administered to the test cells, cell-free system or animal in a therapeutically effective amount. This drug ICAM receptor or βTwoEffects or body on integrin metabolic status The effect on weight-related parameters is evaluated. ICAM receptor Is βTwoChanges in integrin metabolic status or parameters related to body weight Animal's Indicate the utility of this drug in regulating body weight.   In certain embodiments, the method comprises the use of a medicament for use in weight control. Two phases (the first in vitro phase and the subsequent in vitro phase) Bophase). This drug can be added in vitro to cells or cell-free systems for testing. To be administered. If ICAM receptor or βTwoChanges in integrin metabolism If it occurs, the drug is further administered to the test animal in a therapeutically effective amount. This medicine Drug, ICAM receptor or βTwoRelated to integrin metabolic status or body weight Evaluate the effect in vivo on the parameters to be performed. ICAM receptor Or βTwoChanges in parameters related to the status of integrin metabolism or body weight Indicate the utility of this drug in regulating body weight. The test animal is a test animal May have the same or different genotype as the cell or cell-free system.   Another aspect of the invention is to evaluate drugs for their ability to regulate body weight in animals. How to Prepare the medicine. ICAM receptor, ICAM receptor Extracellular part, βTwoIntegrin or βTwoPrepare the extracellular portion of the integrin. This Drug for ICAM receptor, extracellular part of ICAM receptor, βTwoIntegra Phosphorus or βTwoContact with extracellular part of integrin. This drug is Sceptor, extracellular part of ICAM receptor, βTwoIntegrin or βTwoIntegra Determine whether it interacts with the extracellular portion of phosphorus. If an interaction is found The agent is then further administered to the test animal in a therapeutically effective amount. This drug To assess the effect of in vivo on body weight of test animals.   Another aspect of the invention relates to the use of the drug as an ICAM receptor or βTwoIntegrin Or by measuring changes in their extracellular binding to binding molecules. It is a method of evaluating the ability of a product to control body weight. Prepare the medicine. ICAM receptor or extracellular part thereof or βTwoIntegrin or its Prepare extracellular part. A binding molecule or an extracellular portion thereof is provided. This drug, ICAM receptor or extracellular part thereof or βTwoIntegrin or its The extracellular part and the binding molecule or its extracellular part are combined. Complex formation To detect. Changes in complex formation in the presence of the drug compared to the absence of the drug Is converted to the ICAM receptor or its extracellular portion or βTwoYoung integrin Is Indicate agents that alter the binding of extracellular components to binding molecules. In the formation of the complex If a change occurs, further prepare a test animal and use the drug for further testing. The animals are administered a therapeutically effective amount. The ratio of this drug to the weight of the test animal ・ Evaluate the effect in vivo.   Another aspect of the invention is a method of treating a weight-related disease in an animal. body Have an animal in need of treatment for a weight-related illness. ICAM receptor or βTwoAn agent capable of altering the metabolic or structural status of the integrin is provided. The drug is treated in this animal in a therapeutically effective amount for weight-related illness Dosing as   Another aspect of the invention is a method of treating an animal at risk of weight-related illness. . Prepare animals at risk for weight-related illness. ICAM receptor or βTwo An agent capable of altering the structure or metabolic context of the integrin is provided. This Is administered to the animal in a therapeutically effective amount so that treatment of the animal occurs. You.   Another aspect of the invention is the use of the ICAM receptor or βTwoIntegrin Diseases affecting weight associated with elevated or decreased levels of polypeptide This is a method of monitoring the therapeutic treatment of. ICAM receptor or βTwoIntegri Diseases affecting body weight associated with increased or decreased levels of polypeptides In multiple biological samples obtained at different time points from animals undergoing Qi treatment ICAM receptor or βTwoAssess the level of integrin polypeptide.   Another aspect of the present invention is to provide for the treatment of weight-related diseases in animals. ICAM receptor or β in the animalTwoIntegrin metabolism or structural status Includes a variable therapeutically effective amount of the drug and a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition for treating a disease associated with body weight in an animal.   Another aspect of the invention is an antagonist or agonist for regulating the weight of an animal. ICAM receptor or β with strike activityTwoProduction of integrin polypeptide Is the way. ICAM receptor or βTwoPrepare integrin polypeptide . The amino acid sequence of the polypeptide is changed. The altered polypeptide Is the ICAM receptor or βTwoWhat is the effect of integrin on metabolism? Test (ICAM receptor or βTwoChanges in the integrin metabolic situation Object body ICAM receptor with antagonist or agonist activity to modulate weight Or βTwoIndicates an integrin polypeptide).   Another aspect of the invention is to increase the fat content of an animal liver (e.g., goose liver). It is a way to make it. Prepare animals. The soluble ICAM record obtained from the animal Scepter or soluble βTwoIntegrin increases the fat content of the animal's liver As such, the animal is administered.   Yet another aspect of the invention is to increase the fat content in milk secreted by animals. It is a way to make it. Prepare an animal that can secrete milk. ICAM Rece Puter or βTwoDrugs that can alter the structure or metabolic context of integrins prepare. The drug increases the fat content in the animal's milk It is administered in such an amount.   The above and other features, objects and advantages of the present invention will be described in detail below with reference to the drawings. Will be better understood.                             BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES   FIG. 1 shows wild-type and ICAM-1-/-on a normal chow diet (5% fat). Draws a mouse growth curve.   FIG. 2 (a, b, c and d) shows the wild type and the Western type diet (21% fat). And growth curves of ICAM-1 − / − mice.   FIG. 3 shows wild-type and Mac-1-/-on a Western-type diet (21% fat). Draws a mouse growth curve.                                Detailed description   The present invention provides a method of determining whether an animal is at risk for abnormal weight. . Prepare animals. ICAM receptor or βTwoIntegrin metabolism or structural The situation is evaluated in the animal. ICAM receptor or βTwoIntegrin An abnormality in metabolism or structure is diagnostic of the risk of abnormal body weight.   Animal means human as well as non-human animals. Non-human animals include, for example, mammals Objects such as monkeys, chimpanzees, apes, rodents, pigs, rabbits, goats, cattle or Includes geese. Animals also include transgenic non-human animals. . The term transgenic animal refers to foreign DNA, ie, a partially or completely heterologous D By introduction of NA into the DNA of the cell; or induction, eg, in vitro The introduction of a mutated mutation, such as a deletion or other chromosomal rearrangement, into the DNA of the cell. Or introduction of homologous DNA into the DNA of the cell (the cell into which the DNA has been inserted). Altering the genome of a gene, e.g. New genetic information by introducing Animals. This animal uses the transgene May be included in all cells, including row cells, or only in one or a few cells. No. The transgenic animals of this invention can be used to study weight-related diseases. Can serve as a model for In certain embodiments, the risk of weight-related illness Are measured in prenatal animals.   Abnormal weight may include, for example, obesity or weight loss, e.g., severe weight loss. Means Obesity is a condition in which there is an excess of body fat. The most common of obesity The indicator is the body weight index (BMI), which measures the weight (in kilograms) of an individual. It is divided by the square of its height (meters). BMI is highly correlated with body fat are doing. 1995 Guidelines by the National Institutes of Health and the American Health Association Defines a healthy weight with a BMI of less than 25. Obesity is often another disease For example, it is associated with diabetes, high blood pressure and high cholesterol levels.   Weight loss can occur as a result of reduced food intake or lack of food restriction (normal or excessive). This is a condition that can occur when extra food is consumed. Smell of normal or excessive food intake The resulting weight loss includes, for example, insulin-dependent diabetes mellitus, thyrotoxicosis Or it may be caused by food malabsorption. Weight loss resulting from reduced food intake is an example For example, it can be caused by cancer, AIDS, tissue wasting, anorexia nervosa, chronic infection or gastrointestinal illness. You. For example, cancer cachexia is the result of abnormalities in nutrition and metabolism of tumor-bearing hosts. Is a clinical syndrome that occurs as a disease, and is generally an advanced malignancy. This disease Patients include anorexia, weight loss, severe tissue wasting, asthenia and organ dysfunction I do. Individuals with malignant disease generally have abnormalities in lipid metabolism (body fat storage (Including increased lipolysis with accelerated catabolism). During glucose administration , Normal piece The body suppresses lipid metabolism and preferentially oxidizes glucose. However, cancer Individuals who are unable to suppress endogenous lipid metabolism and have sustained fatty acid oxidation Occurs. Relative changes in the proportion of specific lipids may further disrupt body composition and metabolism Contribute. Conventional nutritional support generally does not reduce morbidity in cancer patients.   ICAM receptor (intercellular adhesion molecule) is an ICAM family of adhesion receptors. Means any receptor that is a member of Lee. ICAM receptor is white Mediates blood cell adhesion. ICAM receptors include, for example, ICAM-1, IC AM-2 and ICAM-3 are included. A preferred ICAM receptor is ICAM It is -1. ICAM-1 is, for example, leukocytes, endothelial cells, epithelial cells, hepatocytes, It is expressed in adipocytes, muscle cells and fibroblasts. ICAM-1 is an inflammation And the major cell-cell adhesion molecule in the immune system. The main power of ICAM-1 Unter receptors are β2 integrins such as Mac-1 and LFA-1. You.   βTwoIntegrin is any βTwoMeans leukocyte integrin. βTwoInte Gulin includes, for example, Mac-1 and LFA-1. Suitable βTwoIntegra Phosphorus is Mac-1 (αMβTwoOr CD11b/ CD18). M ac-1 is e.g. adherent to endothelial cells, phagocytosis and neutrophil apoptotic It is involved in several neutrophil functions including cis.   The present invention relates to ICAM receptors and βTwoIntegrin is weight (e.g., adipose tissue) Is also involved in the regulation of ICAM receptor or βTwoIntegrin Deficient animals become obese. ICAM receptor and βTwoIntegrins are Regulates lipid metabolism and / or energy expenditure in preventing excessive body fat deposition Play a role by doing.   ICAM receptor or βTwoIntegrin metabolism refers to ICAM receptor or Is βTwoIntegrin production, release, expression, function, action, complementation (eg, cell / Cell adhesion), or any context of regulation. ICAM receptor or βTwoInn Tegulin metabolism involves the ICAM receptor or βTwoIntegrin polypeptide Modifications (eg, covalent or non-covalent modifications) are included. Term peptide , Proteins and polypeptides are used interchangeably herein. ICAM receptor ー Is βTwoIntegrin metabolism involves the ICAM receptor or βTwoIntegrin is another Modifications induced in the substance (e.g., covalent or non-covalent modifications) are included. I will. ICAM receptor or βTwoIntegrin metabolism is also Or βTwoDistribution, concentration, activation or phosphorylation of integrin polypeptides And ICAM receptor or βTwoIntegrin is the distribution and concentration of other substances Also encompasses changes induced in activation or phosphorylation.   ICAM receptor or βTwoAssessing any context of integrin metabolism Can be. The method used is a standard technique known to those skilled in the art, For example, Ausubel et al., Current Protocols in Mol. Biology, New York: John Wiley & Sons, 1990; Drewes et al., Mol. And Cell Biol. 16: 925-931 (1996). Wear. ICAM receptor or β that can be evaluatedTwoIntegrin metabolism Preferred examples include the ICAM receptor or βTwoIntegrin polypeptide binding Binding activity to molecules; ICAM receptor or βTwoIntegrin polypeptide markers Activity for a specific gene; ICAM receptor or βTwoIntegri Polypeptide level; ICAM receptor or βTwoIntegrin mRNA Level; or ICAM receptor or βTwoIntegrin phosphorylation levels I will. A binding molecule is an ICAM receptor or βTwoIntegrin binds Any molecule, such as a nucleic acid (eg, a DNA regulatory region), a protein, a metabolite, , Peptidomimetic, non-peptidomimetic, antibody, or any other type of ligand. To taste. In certain embodiments, the binding molecule itself is an ICAM receptor or βTwo Is an integrin (ie, an ICAM receptor such as ICAM-1TwoI Integrins such as Mac-1). Binding, for example, electric swimming This can be shown by dynamic mobility shift analysis (EMSA). ICA of target gene M receptor or βTwoTransactivation by integrins, for example, The promoter of the offspring to a reporter gene (for example, β-galactosidase or Ferrase) to bind to the ICAM receptor or βTwoIntegrin expression vector Measured in a transient transfection assay co-transfected with can do. Such assessments can be made in vitro or in vivo. Wear. ICAM receptor or βTwoIntegrin protein, mRNA or phosphorylation The level of, for example, in the sample For example, it can be measured in a tissue sample such as blood.   In certain embodiments, the ICAM receptor or βTwoIntegrin structural status Eg, ICAM receptor or βTwoIntegrin gene structure or ICAM Sceptor or βTwoEvaluate the structure of the integrin protein. For example, primary, secondary or Can evaluate the tertiary structure. For example, determining the DNA sequence of a gene and And / or determine the amino acid sequence of the protein. Standard cloning and sequencing methods (Known to those skilled in the art) can be used. In certain embodiments, the antisense Detects the presence or absence of a target mRNA or DNA sequence to which nucleic acids normally bind specifically For the antisense nucleic acids, the cellular ICAM receptor or βTwoIntegri Binding activity to mRNA and / or genomic DNA can be determined by standard methods known to those skilled in the art. Measure using the method.   The present invention also relates to an ICAM receptor or βTwoIntegrin Polype Presence of a disease affecting weight associated with elevated or decreased levels of peptide And a method for detecting ICAM receptor in biological sample from first animal Puter or βTwoAssess the level of integrin polypeptide. The status of this evaluation The level obtained in the first animal in a normal second animal or in an earlier first animal. ICAM receptor or β presentTwoCompare to integrin polypeptide levels I do. ICAM receptor or βTwoCompare integrin levels to normal levels Increase is due to the ICAM receptor or βTwoIncreased integrin polypeptide Indicate a disease affecting body weight associated with reduced levels, Is βTwoDecreased levels of integrin polypeptide relative to normal levels , ICAM receptor or βTwoTo the weight associated with decreased levels of integrin Indicate the disease that will affect you.   In a preferred embodiment, the step of assessing comprises the ICAM receptor or βTwoInte A biological sample having a gurin polypeptide can be purified by using the ICAM receptor or βTwoInn Antibodies that specifically bind to tegulin polypeptide, and the antibodies and ICAM receptors ー or βTwoUnder conditions that give rise to the formation of reaction complexes containing integrin polypeptides Including contacting. These antibodies and the ICAM receptor or βTwoIntegri The formation of a reaction complex containing the polypeptide is detected. These reaction complexes formed Amount of coalescence (This amount is the amount of ICAM receptor or β in the biological sample.TwoIntegri Corresponding to the level of the polypeptide).   Biological samples include, for example, blood, leukocytes, endothelial cells, epithelial cells, hepatocytes, muscle cells. It is meant to include vesicles, fibroblasts, adipose tissue and lymph. Biological test The material may also be a biological sample or a biological sample resuspended or pelleted in another medium. Means also including a moiety.   A normal animal is an intact ICAM receptor or βTwoIntegrin Means an animal having ICAM receptor or βTwoNormal level of integrin Is the ICAM receptor or β in normal animals.TwoIntegrin level To taste. For example, this normal level may be different from normal animals other than the animal being tested. Can be ascertained from the animal, or if the animal tested is normal, This can be confirmed from the test animal from the sample obtained earlier.   ICAM receptor or βTwoTo the weight associated with elevated levels of integrin Influencing illness is meant to encompass, for example, illnesses associated with weight loss . ICAM receptor or βTwoTo the weight associated with decreased levels of integrin Influencing diseases are meant to include, for example, obesity.   Antibody and ICAM receptor or βTwoReaction complex formed with integrin Body detection can be accomplished by standard methods known to those skilled in the art. For example, These antibodies, for example, using radioactive or non-radioactive labels (e.g., fluorescent labels) Can be labeled.   The invention also evaluates agents for use in regulating body weight in animals. Also encompasses the method. ICAM receptor or βTwoNon-wild-type integrin metabolism A test cell, cell-free system or animal having a pattern is provided. Prepare medicine . The drug is administered to a test cell, cell-free system or animal in a therapeutically effective amount. . The ICAM receptor or βTwoEffects on integrin metabolism Alternatively, evaluate the effect on weight-related parameters. ICAM receptor Or βTwoChanges in integrin metabolic conditions or parameters related to body weight Indicate the utility of this drug in weight control in animals.   In certain embodiments, the method comprises using the agent for use in weight control. Two phases (the first in vitro phase and the subsequent in Vivo phase) is used. Transfer this drug into cells for testing or cell-free systems in vitro. Administer in b. If ICAM receptor or βTwoChanges in integrin metabolism If this occurs, the drug is further administered to the test animal in a therapeutically effective amount. This medicine Agent, ICAM receptor or βTwoIntegrin metabolism Evaluate in vivo effects on parameters. ICAM receptor or βTwo Changes in integrin metabolic conditions or parameters related to body weight Indicates the utility of this agent in the regulation of The test animal contains test cells Alternatively, they may have the same or different genotypes as the cell-free system.   Adjusting body weight can include gaining weight or losing weight. Means   Cell means a single cell or group of cells or cells that are part of an animal . The cells may be human or non-human cells. Cells are also It is meant to include transgenic cells as well. The cells can also be cultured, for example. From animals or from animals. Animals can be non-human tigers, even natural animals. It may be a transgenic animal. In one embodiment, the transgenic Cell or non-human transgenic animal can be an ICAM receptor or βTwo It has an integrin transgene, or a fragment or analog thereof. In certain embodiments, the transgenic cells or non-human transgenic cells are Animal is an ICAM receptor or βTwoDeletion of the gene encoding integrin For example, having a knockout or addition.   ICAM receptor or βTwoNon-wild-type patterns of integrin metabolism are underrepresented It can result from changes in temporal, positional or distribution of current, overexpression, no expression or expression You. Such non-wild-type patterns include, for example, ICAM receptors or βTwoIntegra Phosphorus gene, binding molecule gene or ICAM receptor or βTwoIntegri At least one of any other genes that directly or indirectly affect metabolism Can result from mutations in Mutations can, for example, result in large or fine structures in the nucleic acid. For example to encompass changes. Examples include single base pair changes (e.g., Missense or nonsense mutation), frameshifts, deletions, insertions and inversions. Seat is included. Mutations can be dominant or recessive. Mutations are homozygous Or a heterojunction.   ICAM receptor or βTwoAssess any context of integrin metabolism Can be. In certain embodiments, the metabolic context is the ICAM receptor βTwoInte Binding to gulin. To evaluate any weight-related parameters. Wear. In certain embodiments, the parameter is lipid metabolism (e.g., fatty acid oxidation). Adjustment).   Drugs include, for example, any substance (e.g., a drug for weight gain or Drug). The agent of the present invention preferably comprises an IC AM receptor βTwoIntegrin metabolism can be changed. Such a change The transformation may be the result of any of a variety of events, such as: For example, ICAM Sceptor or βTwoBlocking or reducing the interaction between the integrin and the binding molecule; ICAM receptor or βTwoFor example, cleavage of integrins and / or binding molecules Inactivation by other modifications of ICAM receptor or βTwoIntegrin and binding Change in mutual affinity with the molecule; ICAM receptor or βTwoIntegrin and / or Or dilution of the binding molecule; ICAM receptor or βTwoIntegrin and / or knot Inhibition of expression of soluble molecules; ICAM receptor or βTwoIntegrin and / or knot Reduced synthesis of compatibilizing molecules; abnormal ICAM receptor or βTwoIntegrin and / or Or synthesis of binding molecules; alternatively spliced ICAM receptor or βTwoSynthesis of integrins and / or binding molecules; ICAM receptor or βTwoInn Preventing proper conformational folding of tegulin and / or binding molecule or Decreased; ICAM receptor or βTwoBinding characteristics of integrins and / or binding molecules Sex control; ICAM receptor or βTwoActivates integrins and / or binding molecules Interference of signals necessary for activation or inactivation; ICAM receptor or βTwo Activation or inactivation of the integrin and / or binding molecule at the wrong time; Or other receptors, ligands or ICAM-1 or Mac-1 and / or Or interference of other molecules required for the normal synthesis or function of the binding molecule. This result Compatible molecules are ICAM or βTwoOn the same or a different cell as the integrin No.   Examples of drugs include the ICAM receptor or βTwoIntegrin polypeptide or Is Biologically active fragments or analogs thereof; ICAM receptors or βTwoEncodes an integrin polypeptide or biologically active fragment thereof Nucleic acid; ICAM receptor or βTwoIntegrin regulatory sequence or biologically A nucleic acid encoding an active fragment thereof; an ICAM receptor or βTwoIntegrinpo A binding molecule for the polypeptide; an ICAM receptor or βTwoIntegrin nucleic acid Binding molecules (ICAM receptor or βTwoIntegrin nucleic acids are, for example, I CAM receptor or βTwoA nucleic acid comprising an integrin regulatory region; CAM receptor or βTwoIntegrin or ICAM receptor or βTwo A nucleic acid containing a structural region for a biologically active fragment of an integrin); Antisense nucleic acid; ICAM receptor or βTwoIntegrin or binding molecule Mimic of ICAM receptor or βTwoAgainst integrins or binding molecules Antibodies, metabolites, or inhibitory peptides, carbohydrates or glycoproteins. In certain embodiments, the agent is an antagonist, agonist or super A gonist.   ICAM receptor or βTwoIntegrin is a fat in the treatment of abnormal body weight It allows the search for natural or artificial ligands to regulate metabolism. A specific In examples, the agent is an ICAM receptor or βTwoHeaven against integrins It is a natural ligand. In certain embodiments, the agent is an ICAM receptor or Is βTwoIt is an artificial ligand for integrins.   Analogs include natural ICAM receptors or βTwoIntegrins and amino acids Different in sequence or not related to sequence or both Means a compound that is The analogs of the present invention generally comprise a natural ICAM receptor. Puter or βTwo20 amino acid residues of the integrin sequence, preferably 40 amino acids A segment of residues or more and more preferably a substantially complete sequence, at least about 9 0% homology, preferably at least about 95% homology, most preferably less It shows at least about 99% homology. For modifications other than the sequence, for example, ICAM receptor Includes in vivo or in vitro chemical derivatives of beta2 or β2 integrin It is. Non-sequence modifications include, for example, phosphorylation, acetylation, methylation, Changes in xylation or glycosylation are included. The method for making such modifications is: It is known to those skilled in the art. For example, phosphorylation occurs at the ICAM receptor or βTwoInn Tegulin Exposing to an enzyme that alters phosphorylation, such as kinases or phosphatases Can be performed.   Preferred analogs include those in which the sequence differs from the wild-type sequence by one or more conservative amino acid substitutions. Or one or more non-conservative amino acid substitutions, deletions or additions (these include ICA M receptor or βTwoDoes not completely destroy the biological activity of the integrin) Different ICAM receptor or βTwoIntegrin or biologically active These fragments are included. Conservative substitutions are typically made of other similar features of one amino acid. And substitutions with sex amino acids (eg, substitutions within the following groups). Valine, Glycine; glycine, alanine; valine, isoleucine, leucine; asparagine Acid, glutamic acid; asparagine, glutamine; serine, threonine; lysine Arginine; and phenylalanine, tyrosine. Other conservative substitutions are shown in Table 1. You.  Amino acid sequence variants of a protein can be determined by any of a variety of methods known to those of skill in the art. Can be manufactured. For example, it encodes a protein or a specific domain of a protein. Random mutagenesis, such as PCR mutagenesis (e.g., random In order to introduce mutations into the cloned DNA fragment, the reduced Taq Utilize the fidelity of the lase; Leung et al., Technique 1: 11-15 (1989)) or saturation mutation Induction (eg, by chemical treatment or irradiation of single-stranded DNA in vitro; Meyer s et al., Science 229: 242-247 (1985)). Random mutagenesis Generation can also include, for example, degenerate oligonucleotide generation (e.g., chemically synthesizing degenerate sequences). Use of an automated DNA synthesizer to perform; Narang, Tetrahedron 39: 3 (1983) Itakura et al., Recombinant DNA, Proc. 3rd Cleveland Sympos. Macromolecules, Achieved by A.G.Walton, edited by Amsterdam: Elsevier, p273-289 (1981)) Can be. Specific within a specific region using non-random or directed mutagenesis Sequences or mutations can be provided. Using these techniques, for example, protein Mutants containing deletions, insertions or substitutions of residues of known quality amino acid sequence may be made. it can. Sites for these mutations are, for example, (i) first conservative amino acids Substituting, and then substituting with a more intense selection depending on the result achieved, (ii) Deletion of the target residue, (iii) of the same or a different class of residues adjacent to the indicated site. Can be modified individually or in series by insertion or (iv) a combination of the above .   Methods for identifying desirable mutations include, for example, alanine scanning mutations. Mutagenesis (Cunningham and Wells, Science 244: 1081-1085 (1989)), oligonucleo Pide-mediated mutagenesis (Adelman et al., DNA 2: 183-193 (1983)); cassette mutation Induction (Wells et al., Gene 34: 315-323 (1985)), combinatorial mutagenesis and phage A spray library (WO88 / 06630 from Ladner et al.) Is included.   Other analogs within the scope of the invention include, for example, those that increase peptide stability Those having modifications are included. Such analogs, for example, may be present in Contain at least one non-peptide bond (replaced by a peptide bond) it can. For example, residues other than natural L-amino acids (eg, D-amino acids or non-natural amino acids) Analogs containing natural or synthetic amino acids, such as β or γ amino acids) And cyclic analogs are also included. Analogs can be prepared by methods known to those skilled in the art. Create can do.   Fragments are native ICAM receptors or βTwoIntegrin polypeptide It means the part. Preferably, the fragment has at least about 3 amino acid residues More preferably, it is at least about 10-20 amino acid residues. In a specific example In this case, the entire domain containing at least about 50 amino acids is used. Examples of fragments For example, truncated secreted forms, proteolytic fragments, splicing fragments, Fragments and related genes (eg, ICAM receptor or βTwoIntegrin) Chimeric constructs between at least a portion and another molecule are included. ICAM receptor ー or βTwoIntegrin fragments can be generated by methods known to those of skill in the art. it can. ICAM receptor or β of candidate fragmentTwoBiological activity of integrins Can be assessed by methods known to those skilled in the art. Biological activity ICAM receptor or β containing residues not required for sexTwoIntegrin fragments and selection Arising from alternative mRNA splicing or alternative protein processing events ICAM receptor or βTwoIntegrin fragments are also included.   Protein fragments can be used for protein digestion in several ways, for example, recombinantly. Or by chemical synthesis. Polypeptide internal fragment or Encodes a terminal fragment, at least one nucleotide, of the polypeptide Removal from one end (in the case of terminal fragments) or from both ends (internal In the case of partial fragments). Expression of the mutated DNA is To produce a polypeptide fragment. Therefore, the "end-grabbing" endonucleus Digestion with a protease can produce DNA encoding a series of fragments. Red rice The DNA encoding the white matter fragment may also be random sheared, restricted digested or as described above. It can also be generated by a combination of methods. For example, the ICAM receptor or Is βTwoIntegrin fragments are manipulated in vitro to encode the desired fragment ICAM receptor (e.g., by restriction digestion of the DNA sequence of a gene) or βTwoIt can be prepared by expressing integrin DNA.   Fragments can also be prepared using techniques known in the art (eg, conventional Merrifield solid phase f-Mo). c or t-Boc chemistry). For example, the present invention The peptide is optionally combined with non-overlapping fragments of a desired length or overlapping lengths of desired length. In one piece Can be split.   ICAM receptor or βTwoIntegrin or biologically active Fragments or analogs, or binding molecules or biologically active fragments or An analog can compete with its cognate molecule for a binding site on a complementary molecule, for example. Conflict, thereby causing the ICAM receptor or βTwoBetween integrin and binding molecules The coupling between them can be reduced or eliminated. ICAM receptor or βTwoI Integrin or a binding molecule, for example, a natural ICAM receptor or βTwo Purification or secretion of integrins or binding molecules allows for recombinant ICAM receptors Puter or βTwoICAM receptors from integrins or binding molecules or synthetic Puter or βTwoIt can be obtained from integrins or binding molecules.   Therefore, methods for producing analogs and fragments and testing them for activity Methods are known to those skilled in the art.   An agent may also be a nucleic acid used as an antisense molecule. Antise Sense therapy, for example, ICAM receptor or βTwoIntegrin polypeptide MRNA and / or genomic DNA encoding cell or mutant thereof and cell line Oligonucleotides that specifically hybridize (e.g., bind) under Derivatives may be used to inhibit expression of the encoded protein, for example, by inhibiting transcription and / or translation. Administering or producing in situ to prevent Means that This binding may be due to conventional base pair complementarity. Or, for example, in the case of binding to double-stranded DNA, a feature within the main groove of the double helix. It may be due to an unusual interaction.   In certain embodiments, the antisense construct comprises an ICAM receptor or βTwo To the native sequence of the integrin gene (e.g., the sequence involved in the expression of that gene) Join. These sequences include, for example, a start codon and a stop codon.   In other embodiments, the antisense construct is not present in the wild-type gene Binds to a nucleotide sequence. For example, an antisense construct may be an exogenous non-wild ICAM receptor or β containing insertion of type sequenceTwoIn a region of the integrin gene Can be combined. Alternatively, the antisense construct has been deleted, thereby Two regions of a gene that are not normally located together, but which together create a non-wild-type sequence To ICAM receptor or β collected in one placeTwoBinds to a region of the integrin gene can do. When administered to a patient in vivo, an antibody that binds to a non-wild-type sequence Antisense constructs are mutant ICAM receptors or βTwoIntegrin gene Expression of any wild type ICAM receptor or βTwoIntegrin gene It offers the advantage of blocking expression without also inhibiting it.   The antisense constructs of the present invention, for example, when transcribed in cells, M receptor or βTwoOf cellular mRNA encoding integrin polypeptide Expression plus that produces RNA that is complementary to at least one unique moiety It can be delivered as a mid. Alternatively, antisense constructs can be used in vivo Is an oligonucleotide probe produced in Sometimes ICAM receptor or βTwoMRNA and / or gene for integrin gene Hybridization with a nome sequence causes inhibition of expression. Such an orientation The oligonucleotide probe is preferably an endogenous nuclease such as exonuclease. Resistant to nucleases and / or endonucleases and therefore cheap in vivo It is a constant modified oligonucleotide. With antisense oligonucleotides Typical nucleic acid molecules for use as DNA are phosphoramidates, Rothioate and methylphosphonate analogs (U.S. Pat. 996; see also 5,264,564 and 5,256,775). Furthermore, a general approach to the construction of oligomers useful in antisense therapy Have been reviewed (eg, van der Krol and Molo, Biotechniques 6: 958-976). (1988); Stein and Cohen, Cancer Res. 48: 2659-2668 (1988)). A Examples of antisense oligonucleotides include AUG translation of ICAM-1 message Phosphorothioate anti-antibodies targeting initiation codons or sequences within the 3 'untranslated region Sense oligonucleotides (Chiang et al., J. Biol. Chem. 266: 18162-18171 (1991)); Antisense oligonucleotides to the 3 'untranslated region of ICAM-1 (Kumas Ka et al., J. Clin. Invest. 97: 2362-2369 (1996)).   A mimetic is an ICAM receptor or βTwoA molecule that resembles an integrin or binding molecule is meant. This imitation is It may be a peptide or other than a peptide. Mimic is an ICAM receptor or Is βTwoCompetitively inhibits integrin binding to binding molecules, making it a therapeutic agent Can work. For example, certain ICAs involved in binding to binding molecules M receptor or βTwoFor mapping amino acid residues of integrin polypeptides Scanning mutagenesis such as alanine scanning mutagenesis, phosphorus By using car scanning mutagenesis or saturation mutagenesis, Mimic those residues in binding to a sex molecule, and therefore the ICAM receptor or βTwoIntegrins can be prevented from binding to the binding molecule, so that I CAM receptor or βTwoPeptidomimetics that interfere with integrin function Diazopine or isoquinoline derivatives can be produced. For example, such a residue Non-hydrolyzable peptide analogs of the group are benzodiazepines (e.g., Freid inger et al., [Peptides: Chemistry and Biology, edited by G.R.Marshall, ESCOM Publishing: Netherlands Azepine (see, for example, Huffman et al., [Peptides: Chemistry].  and Biology, edited by G.R.Marshall, ESCOM Publishing: Leiden, The Netherlands (1988)]); Gamma-lactam ring (eg, Garvey et al., [Peptides: Chemistry and Biolo gy, G.R.Marshall ed., ESCOM Publishing: Leiden, The Netherlands (1988)]); Keto-methylene Pseudopeptides (e.g., Ewenson et al., J. Med. Chem. 29: 295 (1986); Ewenson et al., [ Peptides: Structure and Function (Proceedings of the 9th American Peptides  Symposium) Pierce Chemical Co., IL, Rockland (1985)]); Peptidocores (eg, Nagai et al., Tetrahedron Lett. 26: 647 (1985); Sato et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: 1231 (1986)); or β-amino alcohol (for example, Gor Don et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 126: 419-426 (1985); Dann et al., Biochem. Bio. Phys. Res. Commun. 134: 71-77 (1986)).   Mac-1 protein or peptide ligand inhibitors have been described. For example, the NIF neutrophil adhesion inhibitor is a native 41 kDa from hookworm. It is a glycoprotein. (Horton, M.A. (ed.), Adhesion Receptors as Therapeutic Targ ets, Boca Raton: CRC Press (1996)). In certain embodiments, the activity of the protein Peptides and mimetics of different epitopes can be administered orally. Fibrino Peptides derived from gen (particularly γ chain) bind to the I-domain of Mac-1 It has been shown to inhibit its function (Wright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 7734. -7738 (1988); Altieri et al., J. Biol. Chem. 268: 1847-1853 (1993)). Loumezine (N- [9H- (2,7-dimethylfluorenyl-9-methoxy) carbonyl] -leucine Non-peptidic inhibitors of Mac-1, including NPC15669), have been described. (Bator et al., Immunopharmacology 23: 139 (1992); Burch et al., J. Immunology 150: 3397-3403 (1993)).   Antibodies directly or indirectly bind to ICAM receptor or βTwoShadows on integrin metabolism It is meant to include antibodies to any site that exerts an effect. These antibodies are For example, the ICAM receptor or βTwoAn integrin or binding molecule, or It may be for these subunits or fragments. For example, antibodies , Anti-ICAM receptor or anti-βTwoAn integrin antibody; an anti-binding molecule antibody; and For example, Fabs of inhibitory antibodies produced by enzymatic cleavageTwo'Fragments. Poly Both clonal and monoclonal antibodies can be used in the present invention. Wear. Preferably, a monoclonal antibody is used. Most preferably, these The body consists of a constant region from a human antibody and an inhibitory mouse monoclonal antibody. It has a variable region. Examples of antibodies to Mac-1 include αM (CD11b, Ma c-1) (Simpson et al., J. Clin. Invest. 81: 624-6). 29 (1988); Hill et al., Surgery 112: 166-172 (1992)); and anti-βTwoMonoclonal antibody ( Vedder et al., Surgery 106: 509-516 (1989); Vedder et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8 1: 7538-7542 (1990); Mileski et al., Surgery 108: 206-212 (1990); Hill et al., J. Appl. Physiol. 74: 659-664 (1993)). Examples of antibodies to LFA-1 include Linked integrin subunit αL (CD11a, part of LFA-1 (Fisher et al.) , Blood 77: 249-256 (1991)). Monoclonal anti- against ICAM-1 Examples of bodies are Bowes et al., Exp. Neurol. 119: 215-219 (1993); Seecamp et al., Am. J. Pathol. 143: 464-472 (1993). Humans against ICAM-1 and Mac-1 Monoclonal antibodies are commercially available, for example, from R & D Systems (Minneapolis, Minn.). Have been.   The drug may also be an ICAM receptor or βTwoIntegrins and / or binding components Inhibitors of molecules required for synthesis, post-translational modification, or function of Sceptor or βTwoInhibits synthesis or function of integrins and / or binding molecules And activators of the molecules involved. Drugs include, for example, cytokines, Long cause Offspring, hormones, signaling components, kinases, phosphatases, homeobots Proteins, transcription factors, translation factors and post-translation factors or enzymes. The drug is also Eg, ICAM-1 or Mac-1 and / or binding molecule Ionizing radiation, non-ionizing radiation, ultrasound and poisons that can be partially inactivated or destroyed Is also meant to include.   The drug may also be completely ICAM receptor or βTwoNon-integrin-specific drugs It is also meant to include an agent. For example, a drug may contain other lipid metabolism-related genes or proteins. Can change white matter. Such overlapping specificities provide additional therapeutic benefits. Can be offered.   The invention also includes agents identified as being useful in regulating body weight. I do.   The invention also provides a method of evaluating a drug for its ability to regulate the weight of an animal. Include. Prepare the medicine. ICAM receptor, extracellular ICAM receptor Part, βTwoIntegrin or βTwoPrepare the extracellular portion of the integrin. This drug With the ICAM receptor, the extracellular portion of the ICAM receptor, βTwoIntegrin Or βTwoContact with extracellular part of integrin. The drug is an ICAM receptor ー, extracellular part of ICAM receptor, βTwoIntegrin or βTwoIntegrin Determine whether it interacts with the extracellular part. If an interaction is found, The agent is further administered to the test animal in a therapeutically effective amount. Test animal weight To evaluate the effect of the drug on in vivo.   In some embodiments, determining whether an interaction has occurred can be accomplished by Measuring whether binding has occurred with the compound. In a specific example Administers the test agent to the test animal more than once.   The present invention also relates to the use of the drug as an ICAM receptor or βTwoIntegrin or this By measuring the change in binding of these extracellular components to binding molecules, the body Methods for assessing the ability to control weight are also included. Prepare the medicine. ICA M receptor or extracellular part thereof or βTwoIntegrin or its extracellular Prepare the part. A binding molecule or an extracellular portion thereof is provided. This drug, ICA M receptor or extracellular part thereof or βTwoIntegrin or its extracellular part, And the binding molecule or its extracellular portion. ICAM receptor Is the formation of a complex comprising the extracellular portion and the binding molecule or the extracellular portion thereof, Or βTwoIntegrin or its extracellular part and binding molecule or its cell The formation of complexes containing external components is detected. In the formation of the complex in the presence of this drug The change compared to the absence of the drug is the ICAM receptor or its cells. External component or βTwoAlters the binding of integrin or its extracellular components to binding molecules Indicate the drug to be converted. If changes occur in complex formation, further testing A test animal is prepared and the drug is further administered to the test animal in a therapeutically effective amount. I do. The effect of this drug on the weight of test animals in vivo is evaluated.   Altering binding includes, for example, inhibiting or promoting binding. . In certain embodiments, the binding molecule is βTwoIt is an integrin. In a specific example Wherein the binding molecule is an ICAM receptor. The efficacy of the drug, for example, By generating dose response curves from data obtained with different concentrations of drug Can be evaluated. Methods for measuring complex formation are standard and Is known to those skilled in the art.   The invention also relates to the ICAM receptor or βTwoIntegrin polypeptide binding Also encompasses agents identified as being capable of altering binding to a sex molecule.   The invention also includes a method of treating a weight-related disease in an animal. body Prepare animals in need of treatment for severely related diseases. ICAM receptor or βTwoAn agent capable of altering the metabolic or structural status of the integrin is provided. The drug is administered to the animal in a therapeutically effective amount to treat a weight-related disease. To be administered.   The weight-related illness may be, for example, obesity or weight loss. A specific example In obesity is associated with diabetes, high blood pressure or high cholesterol levels . In certain embodiments, weight loss is associated with cancer, AIDS, tissue wasting, anorexia nervosa, prolongation. Sexually transmitted diseases, gastrointestinal diseases, insulin-dependent diabetes mellitus, thyrotoxicosis or food intake It is caused by poor receipt.   Treatment may include, for example, the prevention, treatment, reduction of symptoms, or cure of weight-related diseases. Includes.   Drugs include, for example, ICAM receptor or βTwoIntegrin polypeptide Or biologically active fragments or analogs thereof; H is βTwoEncodes an integrin polypeptide or biologically active fragment thereof Nucleic acid; ICAM receptor or βTwoIntegrin regulatory sequences or biology Nucleic acids encoding these active fragments; the ICAM receptor or βTwoInte A binding molecule for the nucleic acid of gulin (this ICAM receptor or βTwoIntegrin Are, for example, ICAM receptors or βTwoIncludes integrin regulatory region Nucleic acid or ICAM receptor or βTwoIntegrin or biologically Active ICAM receptor or βTwoNucleus containing structural region of integrin fragment Acid); antisense nucleic acid; ICAM receptor or βTwoIntegrin also Is a mimic of a binding molecule; ICAM receptor or βTwoIntegrin or binding An antibody to an inhibitory molecule; a metabolite; or an inhibitory carbohydrate or glycoprotein. May be. In certain embodiments, the agent is an antagonist, agonist or It is a super agonist.   ICAM receptor or β causing obesityTwoUnderexpression or no expression of integrin Directly or indirectly for additional ICAM receptors or βTwo It is preferred to add an integrin. For example, ICAM receptor or βTwo The addition of the integrin may be based on the ICAM receptor or βTwoIntegrin polypeptide Or by adding an ICAM receptor or βTwoWith the addition of the integrin gene Or ICAM receptor or βTwoUpregulation of integrin gene Or by ICAM receptor or βTwoAddition of integrin agonist Can occur. In certain embodiments, the ICAM receptor or βTwoIntegri The gene can be modified to give higher expression. Such modifications , In vitro or in vivo, by standard techniques known to those skilled in the art. You.   ICAM receptor or β causing abnormal weight lossTwoIntegrin overexpression Directly or indirectly with respect to weight abnormalities, including ICAM receptor or βTwoIntegra Inhibiting phosphorus is preferred. For example, ICAM receptor or βTwoI Integrin inhibitors such as ICAM receptor or βTwoIntegrin Antagonists such as antibodies, ICAM receptors or βTwoIntegra Limpolipe Fragment or analog of peptide, ICAM receptor or βTwoIntegrin Mimic, ICAM receptor or βTwoIntegrin antisense molecule, Or ICAM receptor or βTwoInduces integrin expression (e.g., overexpression) Addition of an inhibitor of the guiding molecule (eg, cytokine). For example, ICAM Sceptor or βTwoCertain fragments or analogs of an integrin are compatible with cognate molecules. Compete for binding sites on the complementary molecule, thereby causing the ICAM receptor or βTwo Can reduce or eliminate the binding between integrins and their binding molecules. Wear. Drug delivery can be achieved by any method that allows the drug to reach target cells can do. These methods include, for example, injection, attachment, transplantation, suppositories, oral Ingestion, inhalation, topical administration, or any other administration that allows the drug to reach the target cells Methods included. For injection, for example, intravenous injection, intradermal injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or May be an intraperitoneal injection. Implantation is an implantable drug delivery system such as micro Sphere, hydrogel, polymer reservoir, cholesterol matrix, poly Mer systems such as matrix erosion and / or diffusion systems and non-polymeric systems For example, insert compressed, fused or partially fused pellets Including. Suppositories include glycerin suppositories. For oral administration, enteric-coated May have been. Inhalation involves the administration of a drug with an aerosol in the inhaler (alone or Any attached to an absorbable carrier).   Administration of the drug may be alone or in combination with other therapeutic agents. In a specific example Alternatively, the drug is combined with a suitable carrier and incorporated into liposomes or Can be incorporated into a mer-release system.   In certain embodiments of the invention, some periods (e.g., hours, days, (Weekly, months, or years) to produce sequential exposure to the drug. You can design the gift. This may involve repeated doses of the drug by one of the methods described above. Delivery system for controlled or controlled release (drugs can be administered repeatedly). System that delivers to animals over an extended period of time) You. A delivery system for controlled release involves the immediate release of all drugs upon administration. Release never occurs, delayed to be released over some period Means that. The release may occur at once or gradually and continuously. Heel System Administration includes, for example, long-acting oral dosage forms, bolus injection, transdermal patches Or by a subcutaneous implant.   Examples of systems in which the release occurs all at once include, for example, the drug is a polymer matrix Systems entrapped in liposomes encapsulated in Sensitive to e.g. temperature, pH, light or degrading enzymes) Into ionic-coated microcapsules with microcapsule core degrading enzyme Includes an encapsulated system. Example of a system where the drug release is gradually continuous For example, aerosol systems and drugs that include the drug in a matrix form And a diffusion system where the drug penetrates at a controlled rate through, for example, a polymer. I will. Such sustained release systems are, for example, in the form of pellets or capsules. May be.   The drug can be suspended in the lipid, for example, in dissolved or colloidal form . This liquid may be a solvent, an incomplete solvent or a non-solvent. In most cases, Can use an organic liquid.   Drugs should be administered before or after signs of weight-related illness. Can be. In certain embodiments, the drug may be given to family members for weight-related diseases. Has a phenotype that indicates a predisposition to a patient with a medical history or to a weight-related disease. Diagnosed as having a genotype susceptible to weight-related diseases To patients who have been sick or have a disease related to a weight-related disease.   The drug is administered to the animal in a therapeutically effective amount. A therapeutically effective amount is related to body weight Refers to an amount that can at least partially prevent or reverse disease . A therapeutically effective amount can be determined on an individual basis, at least in part. , Animal species, animal size, animal age, drug used, type of delivery system used The timing of administration from the onset of symptoms of weight-related illness and single, multiple or It will be based on consideration of whether to employ a controlled release dosing regimen. Cure A therapeutically effective amount can be determined by one of ordinary skill in the art using such factors and routine experimentation. Can be determined.   Preferably, the concentration of the drug is from about 0.1 to 1000 mg / kg of body weight, Layer preferably about 0.1-500 mg, even more preferably about 0.1-100 mg And most preferably a dosage of about 0.1-5 mg. The specific concentration is partially Depends on the particular drug used (some are more effective than others) So). The dosage concentration of the drug actually administered will, at least in part, depend on the site of action. Concentration, method of administration, potency of a particular drug, life expectancy of a particular drug, and body weight Depends on the timing of administration from the onset of symptoms of the disease. Preferably, The dosage form is such that it does not substantially adversely affect the animal. This medication Can be determined by one of ordinary skill in the art using such factors and by routine experimentation. Can be.   In certain embodiments, various gene constructs are part of a gene therapy protocol. As an ICAM receptor or βTwoIntegrin polypep Either agonistic or antagonistic forms of the tides or their binding molecules. Nucleic acids to be delivered. The expression vector is transferred to a non-wild-type ICAM Sceptor or βTwoIn cells expressing integrin, ICAM receptor Or βTwoTo reconstitute or eliminate the function of integrin polypeptides The ICAM receptor or β in certain cell typesTwoIntegrin polypeptide Can be used for in vivo transfection and expression. ICAM Receptor or βTwoIntegrin polypeptide expression constructs and variants thereof , Any biologically effective carrier such as an ICAM receptor or βTwoInte Any formulation capable of effectively delivering the gene of gulin to cells in vivo Alternatively, it can be administered in a composition. Approaches include, for example, Virus vectors (e.g., recombinant retroviruses, adenoviruses, -Associated virus and herpes simplex virus type 1 or recombinant bacteria or eukaryotes Into a plasmid). Viral vectors transfer cells directly Plasmid DNA is, for example, cationic liposome (Lipofect Can be delivered or derivatized (e.g., conjugated to an antibody) with the help of Polylysine conjugate, gramicidin S, artificial virus envelope or other such Intracellular carriers as well as direct injection of the gene construct or in vivo or CaPO performed in vitroFourPrecipitation). The above methods are known to those skilled in the art and It can be performed without the need for extensive experimentation. Transduction of appropriate target cells remains. The definitive of gene therapy The selection of a particular gene delivery system is intended as it corresponds to the first step. Factors such as target phenotype and route of administration (e.g., local vs. systemic). Let's be. Administration can be therapeutically effective by methods known to those of skill in the art, It can be directed to one or more cell types, or to one or more cells within a cell type. Can be opened. In a preferred embodiment, the drug is delivered to the liver or adipose tissue of the animal. Administer. In another preferred embodiment, the agent is administered to stem cells of the animal. example Genetically engineered ICAM receptor or βTwoIntegrin, virus Depending on the vector, it is administered to liver or hematopoietic stem cells. In one specific example, Feeding is performed in prenatal animal or fetal cells. ICAM receptor or βTwoI Specific gene construction provided for in vivo transduction of integrin expression The product is transduced in vitro in cells (e.g., in the diagnostic assays described above). Use) is also useful.   The invention also includes a method of treating an animal at risk for a weight-related disease. . Prepare animals at risk for weight-related illness. ICAM receptor or βTwo An agent capable of altering the structure or metabolic status of the integrin is provided. This Is administered to the animal in a therapeutically effective amount such that treatment of the animal occurs. I do. Being at risk for a weight-related illness, for example, Family history, weight-related illness-related phenotypic signs, weight-related Having a susceptible genotype or illness related to weight-related illness Can arise from things.   The present invention also relates to an ICAM receptor or βTwoIntegrin Polype Treatment of diseases affecting weight associated with elevated or decreased levels of peptide And a method for monitoring ICAM receptor or βTwoIntegrin Polype Treatment of diseases affecting weight associated with elevated or decreased levels of peptide In a number of biological samples obtained at different time points from animals receiving M receptor or βTwoAssess the level of integrin polypeptide.   The invention also relates to a therapeutically effective amount of a drug, which is related to body weight in the animal. ICAM receptor or β to produce a treatment forTwoIntegrin metabolism Or alter the structural context) and pharmaceutically acceptable carriers ,animal And a pharmaceutical composition for treating a weight-related disease.   In certain embodiments, the agent is an ICAM receptor or βTwoIntegri Antagonists such as ICAM receptor or βTwoAgainst integrins Antibody, ICAM receptor or βTwoIntegrin fragments or analogs , ICAM receptor or βTwoIntegrin small molecule antagonist, IC AM receptor or βTwoIntegrin mimic, ICAM receptor Is βTwoAntisense molecules against integrins, or ICAM receptors or Is βTwoIt is a binding molecule for integrins.   In certain embodiments, the agent is an ICAM receptor or βTwoIntegri Agonists or super agonists.   The present invention also provides an antagonist or agonist for regulating the weight of an animal. Active ICAM receptor or βTwoMethod for producing integrin polypeptide Is also included. ICAM receptor or βTwoPrepare integrin polypeptide You. The amino acid sequence of the polypeptide is changed. This changed polypeptide To the ICAM receptor or βTwoWhat is the effect of integrin on metabolic status? Test (ICAM receptor or βTwoChanges in integrin metabolic status Having antagonist or agonist activity to regulate the weight of an object Receptor or βTwoDirects integrins). Producing these polypeptides The ICAM receptor or βTwoEffect of integrin on metabolic status Can be tested by methods known to those skilled in the art, for example, as described herein. Wear. In certain embodiments, altered polypeptides are further tested in animals. To determine whether this altered polypeptide modulates the weight of the animal. Can be   The invention also includes a method of increasing the fat content of an animal's liver. Animals prepare. Soluble ICAM receptor or β obtained from the animalTwoIntegri Is administered to the animal to increase the fat content of the animal's liver. Suitable In a specific example, the animal is a goose. In one embodiment, this behavior The product is genetically engineered to deplete ICAM-1. Such a method is Can be used, for example, to produce a fatty goose liver for putty so Wear.   The present invention also provides a method for increasing the fat content in milk secreted by animals. Is also included. Prepare an animal that can secrete milk. ICAM receptor ー or βTwoDrugs that can alter integrin structure or metabolic status I do. The drug is administered to the animal to increase the fat content of the animal's milk. Administration in an appropriate amount. Preferably, the animal is a domestic milk-producing animal. is there In a specific example, the animal is a non-human transgenic lactating animal. Good A suitable animal is a goat. Certain membrane proteins are responsible for the production of fat mass in secreted milk. Increased fat production in milk as it is found on the envelope The amount of membrane protein on the fat that is secreted is increased. Therefore, such a method, for example, Useful to increase the yield per animal of the desired membrane protein.   The following non-limiting examples further illustrate the present invention.                                  Example Example 1 :Normal chow diet of wild-type and ICAM-1-/-mice (5% fat) Growth in   This example demonstrates that after 16 weeks of age, ICAM-1-/-mice Obtain spontaneous obesity on Yaw diet (fat 5%), gaining more weight than wild-type mice It indicates that it has reached.   The animals used were ICAM-1-/-mice with C57BL / 6 background Met. These mice were maintained on a 12 hour dark, 12 hour light cycle. Water and food were available ad libitum. The diet of these mice was 5.0% (wt / w) t) fat, 5% (wt / wt) fiber and 22% (wt / wt) protein. The mouse was a chow (Prolab3000: PMIFeeds, Inc., Missouri, St. Louis).   The growth curves of wild type and ICAM-1-/-mice on normal chow diet were measured. Was. Please refer to FIG. Each group contained 13-14 male C57BL / 6 A mouse was included. Data are the sum of the results of two independent experiments showing similar results. It is a thing. A limited number of female mice were tested and tested for ICAM-1-/- Similar growth differences were shown between the wild-types (at 12 weeks of age, ICAM-1-/- so 23.57 ± 0.64 g compared to 23.95 ± 0.44 g for the wild type And p = 0.64; at 24 weeks of age, 39.87 ± 2.54 g vs. 33.02 ±. 1.2 g, p <0.05; at 45 weeks of age, 54.10 ± 6.20 g vs. 36 . 70 <1.20 g, p <0.03.*p <0.004;**p = 0.0 5).   On a normal chow diet, ICAM-1-/-mice were Maintained a weight comparable to wild type animals. Thereafter, ICAM-1-/-mice were It was found that they gained more weight than control mice. Other genetically fertilized When compared to full mice, the growth rate of ICAM-1-/-mice was Similar to that of mice (except that Tubby mice gain weight more quickly (9-12 weeks). Awake at age)). Mean of ICAM-1-/-and Tubby mice at 24 weeks of age Body weights were similar (46 g for Tubby mice versus ICAM-1- / -44 g for females; 36 g for wild-type control). However, gradually contrast Unlike the Tubby mice that ate more diet than ICAM-1-/-and controls Consumption of chow diet by mice is equivalent (2 weeks at 16-24 weeks of age) 20-25 g).   Most of the excess weight in ICAM-1-/-mice was due to increased fat pad By weight (see Table 2). Data are mean ± standard error of mean. Has been given. Statistical significance was assessed by Student's test. Each group contained 12-14 male, 24-week-old C57BL / 6 mice. Was. Mice were fed a standard chow diet. Weight index (BMI) Weight (g) was calculated as the height (anus-nose length, cm) divided by the square. White Fat pads included subcutaneous, groin, omental and retroperitoneal fat pads .Brown fat pads were collected from the site between the scapulae.   5.2 g excess in white fat (8.8 in ICAM-1-/-mice) 1 ± 0.47 g compared to 3.66 ± 0.36 g for wild-type mice, p < 0.0001) consisted mainly of subcutaneous fat (54%). Brown fat between shoulder blades Fat pad weight was also significantly increased in ICAM-1 − / − mice. Brown adipose tissue is an important part of functional energy costs and helps prevent obesity. Works like Therefore, brown adipose tissue in obese ICAM-1-/-mice Increased white fat set as a compensating factor to prevent further white fat deposition Can occur depending on the weave weight, or it can accumulate more lipid vacuoles Can reflect brown adipose tissue dysfunction resulting in cell expansion. 24 weeks old I The weight of kidney, spleen and heart of CAM-1 − / − mice was different from that of wild type mice. It was similar. However, ICAM-1-/-mice have a slightly heavier liver. (1.82 ± 0.13 g vs 1.53 ± 0.09 g, p = 0.0 6). Liver sections stained with hematoxylin and counterstained with Oil-Red-O were Shows abnormal lipid deposition in blood cells of ICAM-1-/-mice, This indicates that these mice have developed fatty liver.Example 2 :Western-type diets of wild-type and ICAM-1-/-mice (fat 21 %)   This example demonstrates that when fed a western diet containing 21% fat, ICA M-1 − / − mice gain more weight faster than wild-type mice, Explain that they are susceptible to diet-induced obesity.   Seven week old ICAM-1-/-and wild-type control mice had 21% fat On a Western diet. This western diet (Harlan Teklad Adjus ted Calories Western-Type Diet No. 88137, Wisconsin, Madison) is 21% ( w t / wt) fat (42% calories), 49.2% (wt / wt) carbohydrates and It contained 19.8% (wt / wt) protein. Please refer to FIG. Growth curve (a , B) and body weight gain per two weeks (c, d) were Measurements were performed on live and ICAM-1-/-mice. a and c are male mice Yes, b and d are female mice. 9 and 11 C57BL / Six mice began to feed on a Western diet at the age of seven weeks. Weight gain (Gra Per mouse) at two week intervals. “0-2” indicates that feeding starts from the start of feeding. It refers to the feeding period up to the second week, and so on. Female group experiment, repeated Then, similar results were obtained. a is 2 to 18 weeks (p <0.02); b is 4 to 18 weeks (p <0.01); c and d*p <0.05.   Both male and female mutant mice gain more weight faster than controls (FIGS. 2a and 2b). This indicates that ICAM-1-/-mice are diet-induced This indicates that the subject is likely to be obese.   Between male and female ICAM-1-/-trout, their Western diet There was a difference in the ability to regulate induced weight gain. 6 weeks on western diet After that time, ICAM-1-/-male mice no longer gain more weight than controls (FIG. 2c). Therefore, between male ICAM-1-/-and wild-type mice The greatest difference in body weight was achieved by week 6 of feeding. In contrast, female ICA M-I-/-mice were compared to controls on week 14 diet by week 14 Gained even more weight (FIG. 2d). At 14 weeks, female ICAM-1- // mice weighed 14.6 g more than controls; in males, this difference The difference was only 7.6 g. These results indicate that ICAM in regulating body weight The mechanism of -1 dependence plays a more important role in females than in males To indicate that At the end of the experiment, excess white fat in males Consists of fat (56%). In females, the major component (64%) is It was intraperitoneal fat (omentum + posterior peritoneum) that caused partial obesity (FIG. 3). Intraperitoneal fat, other Higher in fatty liver, hyperglycemia and atherosclerosis than in fat stores Correlates better with danger. Such a correlation is due to the increased liver weight observed in females. The amount and plasma glucose can be explained. See Table 3.  Similar to spontaneously obese ICAM-1-/-mice, males were fed on a Western diet. And female ICAM-1-/-mice both had larger brown fat deposits than the control. (See Table 3). In addition, male ICAM-1-/-mice have a heavier heart than controls. A gut was obtained (0.312 ± 0.02 g vs. 0.249 ± 0.02 g, p <0.05). Despite gaining significantly more weight and adipose tissue mass, male and female ICAM-1- / -Both mice had the same amount of Western as the control during the two week period shown in FIG. The type diet was consumed (about 40 g). Whether spontaneous or induced by western diet Regardless, the obesity observed in ICAM-1-/-mice was due to unregulated food intake. It was not. Therefore, it was observed in ICAM-1-/-mice. Lepti is known to be defective in body weight regulation of food intake in mice Have been linked to altered production and / or function of proteins and their receptors. Not really.Example 3 :Wild-type and Mac-1-/-mice western diet (21% fat) Growth in   This example demonstrates that Mac-1 − / − mice are of Western type with 21% fat. When fed, they gain more weight than wild-type mice and are therefore Explain that obesity is likely to be induced.   The growth curves of wild-type and Mac-1-/-mice on a Western diet were measured. Was. Please refer to FIG. C57BL / 6 × 129sv mixed blood of each group 8-9 male mice as background were fed a Western diet at 9 weeks of age. I did. A second similar experiment was performed with the same results. 2-18 weeks, p <0.05 . Mac-1 − / − mice were the same sex ICAM-1 − / − mice in weight gain. Mouse (FIG. 2a) and showed significant similarity (FIG. 3). After the 18th week of feeding, Mac-1 The difference in body weight between − / − male mice and controls was 7.8 g (this is (Equivalent to a difference of 7.2 g between CAM-1-/-male mice and controls). ICAM Like the -1-/-mice, the Mac-1-/-mice had white fat (subcutaneous fat 5). 6%) and a significant increase in brown fat (see Table 4). No more food was consumed (40-45 g / 2 weeks, FIG. 4).Seven to nine animals with C57BL / 6 × 129 mixed blood of each group as background Male mice were fed a Western diet for 20 weeks, starting at 9 weeks of age . White fat pads wrap subcutaneous, groin, omental and posterior peritoneal fat pads.Included. Brown fat pads were collected from the site between the scapulae. Example 4 :Using Mac-1 subunit αM gene of an individual having abnormal body weight Treatment   In this example, Mac-1 was added to the hematopoietic stem cells of an individual having an abnormal body weight. A therapeutic method by delivering the gene of subunit αM will be described.   The cDNA of human Mac-1 subunit αM was obtained from Moloney mouse retrovirus. The Mac-1 subunit αM gene at the Molonema Driven by the long terminal repeat element of the mouse retrovirus (See Walsh et al., Blood 84: 453-459 (1994)). Stem cells, body Collected from bone marrow of individuals with severe abnormalities. Transfer these bone marrow cells to the Ceprate stem cell CD34 of stem cells at a centrifuge (CellPro, Inc., Bothell, Washington) Process according to the manufacturer's instructions to obtain a rich population. CD34 rich Transduction of stem cells, their CD34-rich stem cells to fresh retrovirus This is performed by culturing in the supernatant. Remove the supernatant and keep the cells at low temperature. Exist. Stem cells with high levels of expression of these Mac-1 were originally Stem cells The collected individuals are injected intravenously (see Dunbar et al., Blood 85: 3048-3057 (1995)). this The treatment results in a reduction in the individual's abnormal weight.Example 5 :Treatment of individuals with abnormal body weight using the gene of ICAM-1   This example demonstrates the presence of ICAM-1 in the liver of an individual with an abnormal body weight. A method of treatment by delivering a gene is described. This liver is involved in lipid metabolism Is one of the most important organs. High level expression of ICAM-1 in blood cells Currently, it increases the breakdown of fat in the liver, resulting in resistance to obesity Can be. Liver-directed gene therapy has become an important treatment in the treatment of hypercholesterolemia. It has been done successfully. See Grossman et al., Nature Medicine 1: 1148-1154 (1995). I want to be.   Expression vector for ICAM-1 (driven by cytomegalovirus promoter) (Including an expressible cDNA copy of human ICAM-1). Denovirus (see Finkel and Epstein, FASEB J. 9: 843-851 (1995)), ICA By co-transfection of 293 cells with a plasmid encoding M-1 Prepare. Adenoviruses modified to produce less antigenicity are preferred. You. These viral vectors are then purified and titrated. These viruses The vector is delivered to the liver by portal vein injection or by inserting a thin tube into the hepatic artery. liver Confirm the expression of ICAM-1 on the surface of the cells. Liver test by suction with a fine needle And the expression of ICAM-1 is identified by standard immunohistochemical methods. You. This treatment results in a reduction in weight abnormalities.   If these viral vectors were delivered to adipose tissue instead of the liver, Is obtained.   Those skilled in the art will recognize, using routine experimentation, that many equivalents of the specific embodiments of the invention described herein. Could be used to confirm this. These and all other equivalents are described below. It is within the scope of the claims.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．動物が体重に関係する病気の危険にあるかどうかを測定する方法であって： 動物を用意し；そして 該動物におけるＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝又は構造の情 況を評価する ことを含み、該ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝又は構造の情況 における異常が体重に関係する病気の危険にあることの診断である当該方法。 ２．前記のＩＣＡＭレセプターがＩＣＡＭ−１である、請求項１に記載の方法。 ３．前記のβ2インテグリンがＭａｃ−１である、請求項１に記載の方法。 ４．前記の体重に関係する病気を、肥満及び体重喪失よりなる群から選択する、 請求項１に記載の方法。 ５．前記の体重喪失が、癌、AIDS、組織消耗、神経性食欲不振、慢性感染症、胃 腸病、インシュリン依存性真性糖尿病、甲状腺中毒症及び食物の吸収不良よりな る群から選択する情況から生じる、請求項４に記載の方法。 ６．前記の肥満が、糖尿病、高血圧及び高コレステロールレベルよりなる群から 選択する情況と関係している、請求項４に記載の方法。 ７．前記の動物が、出生前の動物である、請求項１に記載の方法。 ８．前記の代謝又は構造の情況における異常が、前記のＩＣＡＭレセプター又は β2インテグリンをコードする遺伝子の突然変異である、請求項１に記載の方法 。 ９．前記の代謝又は構造の情況における異常が、変化したＩＣＡＭレセプター又 はβ2インテグリンのポリペプチド又はＲＮＡレベルである、請求項１に記載の 方法。 １０．動物におけるＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドの上 昇した又は減少したレベルと関係する体重に影響を与える病気の存在を検出する 方法であって、下記を含む当該方法： 第１の動物からの生物学的試料中のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン ポリペプチドのレベルを評価し；そして この評価のステップで得られたレベルを、正常な第２の動物中に又はもっと早 い時点で該第１の動物中に存在するＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポ リペプチドのレベルと比較し、 ここに、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンレベルの、正常レベルと比 較しての増大は、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの上昇したレベルと 関係する体重に影響を与える病気の指示であり、そしてＩＣＡＭレセプター又は β2インテグリンポリペプチドの、正常なレベルと比較しての減少したレベルは 、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの減少したレベルに関係する体重に 影響を与える病気の指示である。 １１．前記のＩＣＡＭレセプターがＩＣＡＭ−１である、請求項１０に記載の方 法。 １２．前記のβ2インテグリンがＭａｃ−１である、請求項１０に記載の方法。 １３．評価のステップが下記を含む、請求項１０に記載の方法： 前記のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドを有する生物学 的試料を、該ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドと特異的に 結合する抗体と、該抗体及び該ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンポ リペプチドを含む反応複合体の形成を与える条件下で接触させ； 該抗体及び該ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンポリペプチドを含 む反応複合体の形成を検出し；そして 形成された該反応複合体の量を評価し、ここに、該反応複合体の量は、該生物 学的試料中のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドのレベルに 対応する。 １４．動物の体重の調節に使用するための薬剤を評価する方法であって、下記を 含む当該方法： ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン代謝の非野生型パターンを有する試 験用の細胞、無細胞系又は第１の動物を用意し； 薬剤を用意し； 該薬剤を、該試験用の細胞、無細胞系又は第１の動物に治療上有効な量で投与 し；そして 該薬剤の、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝情況又は体重に関 係 するパラメーターに対する効果を評価し、該ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテ グリンの代謝情況又は該体重と関係するパラメーターの変化は、該薬剤の動物の 体重の調節における有用性を示す。 １５．前記の薬剤を前記の試験用の細胞又は無細胞系にイン・ビトロで投与し、 もし前記の変化がＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝情況に起きた ならば、更に該薬剤を試験用の動物に治療上有効な量で投与して、該薬剤のＩＣ ＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝情況に対する又は体重に関係するパ ラメーターに対するイン・ビボの効果を評価し、該ＩＣＡＭレセプター又はβ2 インテグリンの代謝情況の又は該体重と関係するパラメーターの変化が該薬剤の 体重調節における有用性を示す、請求項１４に記載の方法。 １６．前記のＩＣＡＭレセプターがＩＣＡＭ−１である、請求項１４に記載の方 法。 １７．前記のβ2インテグリンがＭａｃ−１である請求項１４に記載の方法。 １８．前記の第２の試験用動物が前記の試験用の細胞又は無細胞系と異なる遺伝 子型を有する、請求項１５に記載の方法。 １９．前記の第２の試験用動物が前記の試験用の細胞又は無細胞系と同じ遺伝子 型を有する、請求項１５に記載の方法。 ２０．前記の細胞がトランスジェニック細胞であり且つ前記の第１の試験用動物 が非ヒトトランスジェニック動物である、請求項１４に記載の方法。 ２１．前記のトランスジェニック細胞又はトランスジェニック非ヒト動物が前記 のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンをコードする遺伝子の欠失又は付加 を有する、請求項２０に記載の方法。 ２２．前記の非野生型パターンが前記のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリ ンの過剰発現から生じる、請求項１４に記載の方法。 ２３．前記の非野生型パターンが前記のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリ ンの過少発現から生じる、請求項１４に記載の方法。 ２４．前記の代謝の情況がＩＣＡＭレセプターのβ2インテグリンへの結合であ る、請求項１４に記載の方法。 ２５．前記の体重と関係するパラメーターが、脂質の代謝である、請求項１４に 記載の方法。 ２６．前記の薬剤が、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンポリペプチ ド又は生物学的に活性なそれらの断片若しくはアナログを含む、請求項１４に記 載の方法。 ２７．前記の薬剤が、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンポリペプチ ド又は生物学的に活性なそれらの断片をコードする核酸を含む、請求項１４に記 載の方法。 ２８．前記の薬剤が、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンの調節配列 又は生物学的に活性なそれらの断片をコードする核酸を含む、請求項１４に記載 の方法。 ２９．前記の薬剤を、ＩＣＡＭレセプターポリペプチドに対する結合性分子、β2 インテグリンポリペプチドに対する結合性分子、ＩＣＡＭレセプター核酸に対 する結合性分子及びβ2インテグリン核酸に対する結合性分子よりなる群から選 択する、請求項１４に記載の方法。 ３０．前記の薬剤が、アンチセンス核酸である、請求項１４に記載の方法。 ３１．前記の薬剤を、前記のＩＣＡＭレセプターの模倣物、前記のβ2インテグ リンの模倣物、前記のＩＣＡＭレセプターに対する結合性分子の模倣物及び前記 のβ2インテグリンに対する結合性分子の模倣物よりなる群から選択する、請求 項１４に記載の方法。 ３２．前記の薬剤が、抗体である、請求項１４に記載の方法。 ３３．前記の薬剤が、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンを誘導する分子 のインヒビターである、請求項１４に記載の方法。 ３４．前記の薬剤が、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンに対する天然の リガンドである、請求項１４に記載の方法。 ３５．前記の薬剤が、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンに対する人工の リガンドである、請求項１４に記載の方法。 ３６．前記の薬剤を、アンタゴニスト、アゴニスト及びスーパーアゴニストより なる群から選択する、請求項１４に記載の方法。 ３７．請求項１４において同定された薬剤。 ３８．薬剤を、動物の体重を調節する能力について評価する方法であって、下記 を含む当該方法： 薬剤を用意し； ＩＣＡＭレセプター、ＩＣＡＭレセプターの細胞外部分、β2インテグリン及 びβ2インテグリンの細胞外部分よりなる群から選択する化合物を用意し； 該薬剤を該ＩＣＡＭレセプター、ＩＣＡＭレセプターの細胞外部分、β2イン テグリン又はβ2インテグリンの細胞外部分と接触させ； 該薬剤が該ＩＣＡＭレセプター、ＩＣＡＭレセプターの細胞外部分、β2イン テグリン又はβ2インテグリンの細胞外部分と相互作用するかどうかを測定し、 もし相互作用が見出されれば、該薬剤を更に、試験用動物に治療上有効な量で投 与して該薬剤の該試験用動物の体重に対するイン・ビボの効果を評価する。 ３９．前記の試験的薬剤を、前記の試験用動物に、２回以上投与する、請求項３ ８に記載の方法。 ４０．前記の相互作用が、前記の薬剤の、前記のＩＣＡＭレセプター、ＩＣＡＭ レセプターの細胞外部分、β2インテグリン又はβ2インテグリンの細胞外部分と の結合を含む、請求項３８に記載の方法。 ４１．ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリン又はこれらの細胞外部分の 結合性分子への結合における変化を測定することにより、薬剤を、動物の体重を 調節する能力について評価する方法であって、該方法は： 薬剤を用意し； ＩＣＡＭレセプター若しくはその細胞外部分又はβ2インテグリン若しくはそ の細胞外部分を用意し； 結合性分子又はその細胞外部分を用意し； 該薬剤、該ＩＣＡＭレセプター若しくはその細胞外部分又は該β2インテグリ ン若しくはその細胞外部分及び該結合性分子若しくはその細胞外部分を合わせ； そして 該ＩＣＡＭレセプター若しくはその細胞外部分と該結合性分子若しくはその細 胞外部分とを含む複合体、又は該β2インテグリン若しくはその細胞外部分と該 結合性分子若しくはその細胞外部分とを含む複合体の形成を検出する ことを含み、該薬剤の存在下での該複合体の形成の、該薬剤の不在時と比較して の変化は、該薬剤が該ＩＣＡＭレセプター若しくはその細胞外部分又は該β2イ ンテグリン若しくはその細胞外部分の該結合性分子への結合を変えることを示し ；そして もし該複合体の形成における変化が起きれば、更に、試験用動物を用意して、 更に、該薬剤を該試験用動物に治療上有効な量で投与し、該薬剤の該試験用動物 の体重に対するイン・ビボの効果を評価する、上記の方法。 ４２．結合を変えることが、結合を阻害することを含む、請求項４１に記載の方 法。 ４３．結合を変えることが、結合を促進することを含む、請求項４１に記載の方 法。 ４４．前記の結合性分子が、β2インテグリンである、請求項４１に記載の方法 。 ４５．前記の結合性分子が、ＩＣＡＭレセプターである、請求項４１に記載の方 法。 ４６．請求項４１で同定された薬剤。 ４７．動物の体重に関係する病気の治療方法であって、下記を含む当該方法： 体重に関係する病気の治療の必要がある動物を用意し； ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代謝又は構造の状況を変えること のできる薬剤を用意し； 該薬剤を、該動物に、治療上有効な量で、該体重に関係する病気の治療が生じ るように投与する。 ４８．前記の体重に関係する病気を、肥満及び体重喪失よりなる群から選択する 、請求項４７に記載の方法。 ４９．前記の体重喪失が、癌、AIDS、組織消耗、神経性食欲不振、慢性感染症、 胃腸病、インシュリン依存性真性糖尿病、甲状腺中毒症及び食物の吸収不良より なる群から選択する状況から生じる、請求項４８に記載の方法。 ５０．前記の肥満が、糖尿病、高血圧症及び高コレステロールレベルよりなる群 から選択する状況と関係する、請求項４８に記載の方法。 ５１．前記のＩＣＡＭレセプターが、ＩＣＡＭ−１である、請求項４７に記載の 方法。 ５２．β2インテグリンが、Ｍａｃ−１である、請求項４７に記載の方法。 ５３．前記の薬剤が、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンポリペプチ ド又はその生物学的に活性な断片をコードする核酸を含む、請求項４７に記載の 方法。 ５４．前記の薬剤が、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンの調節配列 又はその生物学的に活性な断片をコードする核酸を含む、請求項４７に記載の方 法。 ５５．前記の薬剤を、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドに 対する結合性分子及びＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリン核酸に対する結 合性分子よりなる群から選択する、請求項４７に記載の方法。 ５６．前記の薬剤が、アンチセンス核酸である、請求項４７に記載の方法。 ５７．前記の薬剤を、ＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンの模倣物及 びＩＣＡＭレセプター若しくはβ2インテグリンの結合性分子の模倣物よりなる 群から選択する、請求項４７に記載の方法。 ５８．前記の薬剤が、抗体である、請求項４７に記載の方法。 ５９．前記の薬剤が、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの発現を誘導す る分子のインヒビターである、請求項４７に記載の方法。 ６０．前記の薬剤が、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンに対する天然の リガンドである、請求項４７に記載の方法。 ６１．前記の薬剤が、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンに対する人工の リガンドである、請求項４７に記載の方法。 ６２．前記の薬剤を、アンタゴニスト、アゴニスト及びスーパーアゴニストより なる群から選択する、請求項４７に記載の方法。 ６３．前記の薬剤が、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの結合性分子と の相互作用を阻害する、請求項４７に記載の方法。 ６４．前記の薬剤が、ＩＣＡＭレセプターとβ2インテグリンとの間の相互作用 を阻害する、請求項４７に記載の方法。 ６５．前記の薬剤が、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンにより変換され たシグナルを阻害する、請求項４７に記載の方法。 ６６．体重に関係する病気の危険にある動物の治療方法であって、下記を含む当 該方法： 体重に関係する病気の危険にある動物を用意し； ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの構造又は代謝の情況を変えること のできる薬剤を用意し；そして 該薬剤を、該動物に、治療上有効な量で、該動物の治療が生じるように投与す る。 ６７．動物のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドの上昇した 又は減少したレベルと関係する体重に影響を与える病気の治療を監視する方法で あって、下記を含む当該方法： ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドの上昇した又は減少し たレベルと関連する体重に影響を与える病気の治療を受けている動物から種々の 時点で得られた多数の生物学的試料におけるＩＣＡＭレセプター又はβ2インテ グリンポリペプチドのレベルを評価する。 ６８．動物の体重に関係する病気を治療するための医薬組成物であって、下記を 含む当該医薬組成物： 該動物の該体重に関係する病気の治療を生じるためにＩＣＡＭレセプター又は β2インテグリンの代謝又は構造の情況を変えることのできる治療上有効な量の 薬剤；及び 製薬上許容し得るキャリアー。 ６９．前記の薬剤が、前記のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンのアンタ ゴニストである、請求項６８に記載の医薬組成物。 ７０．前記のアゴニストを、前記のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンに 対する抗体、前記のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの断片又はアナロ グ、前記のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの小分子アンタゴニスト、 ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの模倣物、ＩＣＡＭレセプター又はβ2 インテグリンに対する結合性分子よりなる群から選択する、請求項６９に記載の 医薬組成物。 ７１．前記の薬剤が、前記のＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンのアゴニ ス トである、請求項６８に記載の医薬組成物。 ７２．動物の体重を調節するようにアンタゴニスト又はアゴニスト活性を有する ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドの作製方法であって、下 記を含む当該方法： ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドを用意し； 該ポリペプチドのアミノ酸配列を変化させ；そして 該変化させたポリペプチドを、ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの代 謝情況に対する効果について試験し、該ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリ ンの代謝情況の変化は、動物の体重を調節するようにアンタゴニスト又はアゴニ スト活性を有するＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンポリペプチドの指示 である。 ７３．動物の肝臓の脂肪含量を増大させる方法であって、下記を含む当該方法： 肝臓を有する動物を用意し； 該動物から得られた可溶性ＩＣＡＭレセプター又は可溶性β2インテグリンを 、該動物の肝臓の脂肪含量を増大させるように、該動物に投与する。 ７４．前記の動物が、ガチョウである、請求項７３に記載の方法。 ７５．動物により分泌されるミルク中の脂肪含量を増大させる方法であって、下 記を含む当該方法： ミルクを分泌することのできる動物を用意し； ＩＣＡＭレセプター又はβ2インテグリンの構造又は代謝の情況を変えること のできる薬剤を用意し；そして 該薬剤を、該動物に、該動物のミルク中の脂肪含量を増大させるように投与す る。[Claims] 1. A method for determining whether an animal is at risk for a weight-related disease, comprising:   Prepare an animal; and   ICAM receptor or β in the animalTwoIntegrin metabolism or structural information Assess the situation The ICAM receptor or βTwoStatus of integrin metabolism or structure The method is a diagnosis of an abnormality in the diagnosis of being at risk for a weight-related disease. 2. 2. The method according to claim 1, wherein said ICAM receptor is ICAM-1. 3. The βTwo2. The method of claim 1, wherein the integrin is Mac-1. 4. Selecting the weight-related disease from the group consisting of obesity and weight loss; The method of claim 1. 5. Said weight loss is caused by cancer, AIDS, tissue wasting, anorexia nervosa, chronic infection, stomach Enteropathy, insulin-dependent diabetes mellitus, thyrotoxicosis and food malabsorption 5. The method of claim 4, wherein the method results from a situation of selecting from a group. 6. Said obesity is from the group consisting of diabetes, high blood pressure and high cholesterol levels 5. The method of claim 4, wherein the method is associated with a context of choice. 7. 2. The method of claim 1, wherein said animal is a prenatal animal. 8. The abnormality in the metabolic or structural context may be the ICAM receptor or βTwo2. The method of claim 1, wherein the mutation is a mutation in a gene encoding an integrin. . 9. The abnormalities in the metabolic or structural context may be caused by altered ICAM receptors or Is βTwoThe integrin polypeptide or RNA level of claim 1. Method. 10. ICAM receptor or β in animalsTwoOn integrin polypeptide Detect the presence of a disease affecting weight associated with elevated or decreased levels A method, comprising:   ICAM receptor or β in a biological sample from a first animalTwoIntegrin Assess the level of the polypeptide; and   The levels obtained in this evaluation step can be used in normal second animals or earlier. ICAM receptor or β present in the first animal atTwoIntegrinpo Compared to the level of the repeptide,   Where the ICAM receptor or βTwoIntegrin levels relative to normal levels The increase relative to the ICAM receptor or βTwoWith increased levels of integrins An indication of a disease affecting the weight involved and ICAM receptor or βTwoDecreased levels of integrin polypeptide as compared to normal levels , ICAM receptor or βTwoTo the weight associated with decreased levels of integrin An indication of the disease that is affecting. 11. 11. The method of claim 10, wherein said ICAM receptor is ICAM-1. Law. 12. The βTwoThe method according to claim 10, wherein the integrin is Mac-1. 13. The method of claim 10, wherein the step of evaluating comprises:   The above-mentioned ICAM receptor or βTwoBiology with integrin polypeptide Target sample with the ICAM receptor or βTwoSpecifically with integrin polypeptides An antibody to bind, said antibody and said ICAM receptor or βTwoIntegrinpo Contacting under conditions that give rise to the formation of a reaction complex comprising the polypeptide;   The antibody and the ICAM receptor or βTwoIntegrin polypeptide Detecting the formation of a reaction complex; and   Assess the amount of the reaction complex formed, wherein the amount of the reaction complex is Receptor or β in biological samplesTwoIntegrin polypeptide level Corresponding. 14． A method for evaluating a drug for use in controlling the weight of an animal, comprising: Including such method:   ICAM receptor or βTwoAssays with non-wild-type patterns of integrin metabolism Providing a test cell, cell-free system or first animal;   Prepare the medicine;   Administering the agent to the test cell, cell-free system or first animal in a therapeutically effective amount. And;   The ICAM receptor or βTwoIntegrin metabolic status or body weight Person in charge Effect on the ICAM receptor or βTwoInte Changes in the metabolic state of gulin or in parameters related to the body weight of the animal may be affected by the drug. Shows utility in weight control. 15. Administering said drug to said test cells or cell-free system in vitro, If the change is the ICAM receptor or βTwoIntegrin metabolic situation arose Then, the drug is further administered to a test animal in a therapeutically effective amount, and the IC of the drug is AM receptor or βTwoIntegrin metabolic status or weight-related parameters The effect of in vivo on the parameters was evaluated and the ICAM receptor or βTwo Changes in integrin metabolic conditions or parameters associated with the body weight may 15. The method of claim 14, which shows utility in weight control. 16. 15. The method of claim 14, wherein said ICAM receptor is ICAM-1. Law. 17． The βTwoThe method according to claim 14, wherein the integrin is Mac-1. 18. The second test animal is different from the test cell or cell-free system in genetics. 16. The method of claim 15, wherein the method has a subtype. 19. The second test animal is the same gene as the test cell or cell-free system; 16. The method of claim 15, having a pattern. 20. Said cells are transgenic cells and said first test animal 15. The method of claim 14, wherein is a non-human transgenic animal. 21. The transgenic cell or transgenic non-human animal is ICAM receptor or βTwoDeletion or addition of integrin-encoding gene 21. The method of claim 20, comprising: 22. The non-wild-type pattern is the ICAM receptor or βTwoIntegri 15. The method of claim 14, resulting from overexpression of the protein. 23. The non-wild-type pattern is the ICAM receptor or βTwoIntegri 15. The method of claim 14, wherein the method results from underexpression of the protein. 24. The metabolic situation is the ICAM receptor βTwoIntegrin binding The method of claim 14, wherein 25. 15. The method according to claim 14, wherein the weight-related parameter is lipid metabolism. The described method. 26. The drug is an ICAM receptor or βTwoIntegrin polypeptide 15. The method of claim 14, comprising a biologically active fragment or analog thereof. The method described. 27. The drug is an ICAM receptor or βTwoIntegrin polypeptide 15. The method of claim 14, wherein the nucleic acid encodes a peptide or a biologically active fragment thereof. The method described. 28. The drug is an ICAM receptor or βTwoIntegrin regulatory sequence Or comprising a nucleic acid encoding a biologically active fragment thereof. the method of. 29. Such an agent may be used as a binding molecule for the ICAM receptor polypeptide, βTwo Integrin polypeptide binding molecule, ICAM receptor nucleic acid Binding molecule and βTwoSelected from the group consisting of molecules that bind to integrin nucleic acids The method of claim 14, wherein 30. 15. The method of claim 14, wherein said agent is an antisense nucleic acid. 31. The drug may be used as a mimetic of the ICAM receptor, the βTwoIntegra A mimetic of phosphorus, a mimetic of a binding molecule to the ICAM receptor described above and ΒTwoClaims selected from the group consisting of mimetics of binding molecules to integrins Item 15. The method according to Item 14. 32. 15. The method of claim 14, wherein said agent is an antibody. 33. The drug is an ICAM receptor or βTwoMolecules that induce integrins 15. The method of claim 14, which is an inhibitor of 34. The drug is an ICAM receptor or βTwoNatural against integrins 15. The method of claim 14, which is a ligand. 35. The drug is an ICAM receptor or βTwoArtificial against integrins 15. The method of claim 14, which is a ligand. 36. The above-mentioned drugs are more likely than antagonists, agonists and super agonists. 15. The method of claim 14, wherein the method is selected from the group consisting of: 37. 15. The drug identified in claim 14. 38. A method of evaluating a drug for the ability to regulate the weight of an animal, comprising: The method including:   Prepare the medicine;   ICAM receptor, extracellular part of ICAM receptor, βTwoIntegrin and And βTwoProviding a compound selected from the group consisting of the extracellular portion of the integrin;   Converting the drug into the ICAM receptor, the extracellular portion of the ICAM receptor, βTwoInn Tegulin or βTwoContact with the extracellular portion of the integrin;   The drug is the ICAM receptor, the extracellular portion of the ICAM receptor, βTwoInn Tegulin or βTwoMeasure whether it interacts with the extracellular part of the integrin, If an interaction is found, the drug is further administered to the test animal in a therapeutically effective amount. To evaluate the effect of the drug on the body weight of the test animal in vivo. 39. 4. The test agent is administered to the test animal two or more times. 9. The method according to 8. 40. The interaction is the ICAM receptor of the drug, the ICAM Extracellular part of the receptor, βTwoIntegrin or βTwoWith the extracellular part of the integrin 39. The method of claim 38, comprising combining 41. ICAM receptor or βTwoIntegrin or these extracellular components By measuring changes in binding to the binding molecule, the drug can be used to weigh the animal. A method for assessing the ability to modulate, comprising:   Prepare the medicine;   ICAM receptor or extracellular part thereof or βTwoIntegrin or its Preparing the extracellular portion of   Providing a binding molecule or an extracellular portion thereof;   The drug, the ICAM receptor or an extracellular portion thereof or the βTwoIntegri Combining the protein or its extracellular part and the binding molecule or its extracellular part; And   The ICAM receptor or its extracellular portion and the binding molecule or its cell A complex comprising the extracellular portion and the βTwoIntegrin or its extracellular portion and the Detecting the formation of a complex containing a binding molecule or its extracellular portion The formation of the complex in the presence of the agent as compared to the absence of the agent. Is that the agent is the ICAM receptor or its extracellular portion or the βTwoI Integrin or its extracellular component alters the binding to the binding molecule. ; And   If a change in the formation of the complex occurs, an additional test animal is provided, Further, the drug is administered to the test animal in a therapeutically effective amount, and the test animal is administered with the drug. The above method of assessing the effect of in vivo on body weight of a subject. 42. 42. The method of claim 41, wherein altering binding comprises inhibiting binding. Law. 43. 42. The method of claim 41, wherein altering binding comprises promoting binding. Law. 44. The binding molecule is βTwo42. The method of claim 41, which is an integrin. . 45. 42. The method of claim 41, wherein said binding molecule is an ICAM receptor. Law. 46. 42. The agent identified in claim 41. 47. A method of treating a disease related to the weight of an animal, the method comprising:   Providing an animal in need of treatment for a weight-related disease;   ICAM receptor or βTwoAltering the status of integrin metabolism or structure Prepare a drug that can   The drug is administered to the animal in a therapeutically effective amount to treat the weight-related disease. To be administered. 48. Selecting said weight-related disease from the group consisting of obesity and weight loss 48. The method of claim 47. 49. The weight loss may be caused by cancer, AIDS, tissue wasting, anorexia nervosa, chronic infection, From gastrointestinal disease, insulin-dependent diabetes mellitus, thyrotoxicosis and malabsorption of food 50. The method of claim 48, resulting from a situation of selecting from the group consisting of: 50. Said obesity comprises diabetes, hypertension and high cholesterol levels; 49. The method of claim 48, wherein the method is associated with a situation of selecting from: 51. 48. The method of claim 47, wherein said ICAM receptor is ICAM-1. Method. 52. βTwo48. The method of claim 47, wherein the integrin is Mac-1. 53. The drug is an ICAM receptor or βTwoIntegrin polypeptide 48. The nucleic acid of claim 47, comprising a nucleic acid encoding the peptide or a biologically active fragment thereof. Method. 54. The drug is an ICAM receptor or βTwoIntegrin regulatory sequence Or a nucleic acid encoding a biologically active fragment thereof. Law. 55. The drug may be an ICAM receptor or βTwoIntegrin polypeptide Binding molecule and ICAM receptor or βTwoConsequences for integrin nucleic acids 48. The method of claim 47, wherein the method is selected from the group consisting of compatible molecules. 56. 48. The method of claim 47, wherein said agent is an antisense nucleic acid. 57. The drug may be administered to the ICAM receptor or βTwoIntegrin mimics And ICAM receptor or βTwoConsists of mimetics of integrin binding molecules 50. The method of claim 47, wherein the method is selected from a group. 58. 50. The method of claim 47, wherein said agent is an antibody. 59. The drug is an ICAM receptor or βTwoInduces integrin expression 48. The method of claim 47, which is an inhibitor of a molecule. 60. The drug is an ICAM receptor or βTwoNatural against integrins 50. The method of claim 47, which is a ligand. 61. The drug is an ICAM receptor or βTwoArtificial against integrins 50. The method of claim 47, which is a ligand. 62. The above-mentioned drugs are more likely than antagonists, agonists and super agonists. 50. The method of claim 47, wherein the method is selected from the group consisting of: 63. The drug is an ICAM receptor or βTwoIntegrin binding molecules and 50. The method of claim 47, wherein the interaction of is inhibited. 64. The drug is an ICAM receptor and βTwoInteraction with integrins 48. The method of claim 47, which inhibits. 65. The drug is an ICAM receptor or βTwoConverted by integrin 48. The method of claim 47, wherein said method inhibits a signal. 66. A method of treating an animal at risk of a weight-related disease, comprising: The method:   Providing animals at risk for weight-related illness;   ICAM receptor or βTwoAltering the structure or metabolic context of integrins Prepare a drug that can   The agent is administered to the animal in a therapeutically effective amount such that treatment of the animal occurs. You. 67. Animal ICAM receptor or βTwoElevated integrin polypeptide Or in a way to monitor the treatment of diseases affecting weight associated with reduced levels And the method includes:   ICAM receptor or βTwoIncreased or decreased integrin polypeptide From animals receiving treatment for diseases that affect body weight associated with reduced levels ICAM receptor or β in multiple biological samples obtained at the time pointTwoInte Assess the level of the gurin polypeptide. 68. A pharmaceutical composition for treating a disease related to the weight of an animal, comprising: The pharmaceutical composition comprising:   An ICAM receptor or to produce a treatment for a disease related to the weight of the animal or βTwoA therapeutically effective amount of an integrin that can alter the metabolic or structural context of the integrin Drugs; and   Pharmaceutically acceptable carriers. 69. The drug is the ICAM receptor or βTwoIntegrin You 69. The pharmaceutical composition according to claim 68, which is a gonist. 70. The agonist is the ICAM receptor or βTwoIntegrin Antibodies to the ICAM receptor or βTwoIntegrin fragments or analogs , The aforementioned ICAM receptor or βTwoIntegrin small molecule antagonists, ICAM receptor or βTwoIntegrin mimic, ICAM receptor or βTwo 70. The method of claim 69, wherein the member is selected from the group consisting of binding molecules for integrins. Pharmaceutical composition. 71. The drug is the ICAM receptor or βTwoAgony of integrin S 70. The pharmaceutical composition according to claim 68, which is 72. Has antagonistic or agonistic activity to regulate animal weight ICAM receptor or βTwoA method for producing an integrin polypeptide, comprising: The method including the following:   ICAM receptor or βTwoProviding an integrin polypeptide;   Alter the amino acid sequence of the polypeptide; and   The altered polypeptide can be used as an ICAM receptor or βTwoIntegrin Tested for effect on appreciation, the ICAM receptor or βTwoIntegri Changes in the metabolic state of the antagonist can be caused by antagonists or agonists to regulate the weight of the animal. ICAM receptor or β with strike activityTwoIntegrin polypeptide instructions It is. 73. A method of increasing the fat content of an animal's liver, comprising:   Providing an animal having a liver;   Soluble ICAM receptor or soluble β obtained from the animalTwoIntegrin Is administered to the animal so as to increase the fat content of the animal's liver. 74. 74. The method of claim 73, wherein said animal is a goose. 75. A method for increasing the fat content in milk secreted by an animal, comprising: The method including the following:   Prepare an animal capable of producing milk;   ICAM receptor or βTwoAltering the structure or metabolic context of integrins Prepare a drug that can   The drug is administered to the animal to increase the fat content of the animal's milk. You.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000356637A (en) * 1999-04-12 2000-12-26 Sumitomo Chem Co Ltd Analysis method of intraperitoneal adipose tissue amount

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5284931A (en) * 1987-05-04 1994-02-08 Dana Farber Cancer Institute Intercellular adhesion molecules, and their binding ligands
US5223396A (en) * 1991-05-03 1993-06-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for detecting organ transplant rejection
AU5466794A (en) * 1992-11-18 1994-06-08 Helsinki University Licensing Ltd Oy Peptides from human icam-2 and from human icam-1 and their analogs for use in therapy and diagnosis

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000356637A (en) * 1999-04-12 2000-12-26 Sumitomo Chem Co Ltd Analysis method of intraperitoneal adipose tissue amount
JP4689787B2 (en) * 1999-04-12 2011-05-25 住友化学株式会社 Analytical method of abdominal fat tissue mass

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