JP2001511810A - アミノカルボン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 カルボキシメチル化反応を用いるＮ−アシルアミノカルボン酸の製造方法。この反応では、カルバモイル化合物およびカルボキシメチル化触媒前駆体から誘導された塩基対、一酸化炭素、水素およびアルデヒドを含む反応混合物が形成される。好ましい態様では、カルバモイル化合物およびアルデヒドは、容易にＮ−(ホスホノメチル)グリシンもしくはその塩またはエステルに変換されるＮ−アシルアミノカルボン酸を生成するように選択される。

Description

【発明の詳細な説明】 アミノカルボン酸の製造方法 発明の背景 発明の分野 本発明は一般に、アミノカルボン酸、塩およびエステルの製造、ならびに好ま しい態様においては、Ｎ−（ホスホノメチル）グリシン、その塩およびそのエス テルの製造に関し、該製造方法はカルボキシメチル化段階を含んで成る。 関連技術の説明 アミノカルボン酸は種々の用途に有用である。例えばグリシンは、加工肉、飲 料、および他の加工食品における添加剤として広範囲に使用されている。それは 、医薬、農芸用化学薬剤および農薬の原料としても広く使用されている。俗名グ リホサートとして既知のＮ−（ホスホノメチル）グリシンは、農業雑草を含む種 々の望ましくない植物の存在に対抗するのに有用な、非常に有効な商業的に重要 な除草剤である。１９８８年〜１９９１年において、１年に約１３００万〜２０ ００万エーカーが世界的にグリホサートで処置されており、グリホサートが世界 で最も重要な除草剤の１つである。従って、グリホサートおよび他のアミノカル ボン酸を製造する好都合かつ経済的な方法が非常に重要である。 Franzらは、Glvphosate ：A Unique Global Herbicide(ACS Monograph１８９、 １９９７)、第２３３〜２５７頁において、グリホサートを製造する多くの経路 を示している。これらの１つにより、イミノ二酢酸二ナトリウム塩（ＤＳＩＤＡ ）を、ホルムアルデヒドおよび亜燐酸または三塩化燐で処理して、Ｎ−（ホスホ ノメチル）−イミノ二酢酸および塩化ナトリウムを生成する。次に、Ｎ−（ホス ホノメチル）イミノ二酢酸上のカルボキシメチル基を、炭素触媒の存在において 酸化的に開裂して、グリホサート酸を生成する。この方法の重大な欠点は、副生 物として、１当量のグリホサートに対して３当量の塩化ナトリウムを生成するこ とである。このような性質の塩化ナトリウム流は、一般に沈殿後に、塩 が、多量の取り込まれた有機物を含有するので、循環させるのが困難である。そ のような取り込まれた有機物は、多くの目的、例えば食品または飼料における塩 化ナトリウムの使用を妨げる。さらに、塩化ナトリウムの再結晶化はコストを要 し、リサイクルを経済的に不可能にする。 Franzら（第２４２〜２４３頁）は、Ｎ−イソプロピルグリシンをホスホノメ チル化して、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ホスホノメチル）グリシンを生成する別 の方法を記載している。この方法においては、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ホスホ ノメチル）グリシンを５０％水酸化ナトリウムと共に３００℃に加熱し、次に、 塩酸で処理してグリホサートを生成する。Ｎ−イソプロピル基を開裂するために 必要とされる厳密な、コストを要する条件が、この方法の重大な欠点である。さ らに、この方法は、重大な塩化ナトリウム廃流も生じる。 米国特許第４４００３３０号において、Wongは、２,５−ジケトピペラジンを 、カルボン酸溶媒中において、パラホルムアルデヒドおよび三ハロゲン化燐と反 応させて、Ｎ,Ｎ'−ジ（ホスホノメチル）−２,５−ジケトピペラジンを生成す るグリホサートの製造方法を開示している。次に、この生成物を鹸化してグリホ サートナトリウム塩を形成する。Wongの方法は、ジケトピペラジンが比較的高価 な出発物質であるという事実によって制限される。さらに、グリホサートナトリ ウム塩の、酸形態または他の塩への変換は、望ましくない塩化ナトリウム廃流を 生じる。 発明の概要 そこで、本発明の目的は、一般的にはアミノカルボン酸、特にＮ−(ホスホノ メチル)グリシンの、よく規定された低コストの製造方法、および塩化ナトリウ ムが副生物として生成しないそのような製造方法を提供することである。 本発明の方法において、Ｎ−アシルアミノカルボン酸は、カルボキシメチル化 を介して形成される。この反応では、カルバモイル化合物およびカルボキシメチ ル化触媒前駆体から誘導された塩基対、一酸化炭素およびアルデヒドを含む反応 混合物が形成される。好ましい形態では、カルバモイル化合物およびアルデヒド は、以下の構造を有するＮ−(ホスホノメチル)グリシンもしくはその塩またはエ ステルに容易に変換されるように選択される：［式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロ カルビル、または農業経済学上許容されるカチオンを表す。］ 一般に、Ｎ−(ホスホノメチル)グリシンを生成するように選択されるカルバモ イル化合物は、下記構造式（II）に対応する： ［式中、Ｒ¹は水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｏ Ｒ⁵、または−ＳＲ⁶であり； Ｒ²およびＲ^2aは、独立して、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビ ルであり； Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル であり； Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ま たは塩形成カチオンである。 但し、（１）Ｒ²およびＲ^2aの少なくとも１つは、水素、ヒドロキシメチル、ア ミドメチル、またはカルボキシメチル化反応条件においてＮ−Ｈ結合を形成でき る他の置換基であるか、または（２）Ｒ¹は−ＮＲ³Ｒ⁴であって、Ｒ³およびＲ⁴ の少なくとも１つは水素、ヒドロキシメチル、アミドメチル、またはカルボキシ メチル化反応条件においてＮ−Ｈ結合を形成できる他の置換基である。］ 従って、本発明の１つの態様では、アミノカルボン酸もしくはその塩またはエ ステルは、カルバモイル化合物のカルボキシメチル化により調製する。この方法 では、反応混合物は、カルバモイル化合物およびカルボキシメチル化触媒前駆体 を、一酸化炭素および水素の存在下に組み合わせることにより形成する。水およ びアルデヒドは、カルバモイル化合物およびカルボキシメチル化触媒前駆体を組 み合わせ、反応混合物の成分を反応させてＮ−アシルアミノカルボン酸反応生成 物および触媒反応生成物を含む生成物混合物を生成させた後に、反応混合物へ導 入する。 本発明の方法の別の態様では、カルバモイル化合物、一酸化炭素、水素、アル デヒド、およびコバルトから誘導されたカルボキシメチル化触媒前駆体を含む反 応混合物を形成する。反応混合物の成分を反応させて、Ｎ−アシルアミノカルボ ン酸反応生成物および触媒反応生成物を含む生成物混合物を生成する。触媒反応 生成物は、生成物混合物から回収し、触媒反応生成物は、カルバモイル化合物の 存在下に再生する。 他の態様では、本発明の方法は、Ｎ−(ホスホノメチル)グリシンもしくはその 塩またはエステルを製造する。この方法では、Ｎ−アシルアミノ酸反応生成物は 、カルバモイル化合物、ホルムアルデヒド、一酸化炭素、水素およびコバルトか ら誘導されたカルボキシメチル化触媒前駆体を組み合わせて形成した反応混合物 中で、カルバモイル化合物をカルボキシメチル化することにより調製する。Ｎ− アシルアミノ酸反応生成物は、Ｎ−(ホスホノメチル)グリシンもしくはその塩ま たはエステルに変換されるが、その変換は、カルボン酸およびアミノ酸を生成す るためのＮ−アシルアミノ酸反応生成物の脱アシル化を含む。カルボン酸をアミ ンと反応させて、カルバモイル化合物、またはカルバモイル化合物に誘導できる 化合物を生成する。 更に別の態様では、Ｎ−(ホスホノメチル)グリシンもしくはその塩またはエス テルは、Ｎ−アセチルイミノ二酢酸から誘導する。Ｎ−アセチルイミノ二酢酸は 、アセトアミド、酢酸、水、ホルミアミド、一酸化炭素、水素、およびコバルト から誘導されたカルボキシメチル化触媒前駆体を組み合わせて形成された反応混 合物中で、アセトアミドをカルボキシメチル化して調製する。Ｎ−アセチルイミ ド二酢酸は、Ｎ−(ホスホノメチル)グリシンもしくはその塩またはエステルに変 換し、この変換は、Ｎ−アセチルイミド二酢酸の脱アシル化を含む。 なお別の態様では、Ｎ−(ホスホノメチル)グリシンもしくはその塩またはエス テルは、尿素およびＮ−アルキル置換アミドから選択されるカルバモイル化合物 、カルボキシメチル化触媒前駆体、ホルムアミドおよび一酸化炭素を含む反応混 合物から得られるＮ−アシルアミノ酸カルボン酸反応生成物から誘導する。次い で、Ｎ−アシルアミノカルボン酸反応生成物を、Ｎ−(ホスホノメチル)グリシン もしくはその塩またはエステルへ変換する。カルバモイル化合物がＮ−アルキル 置換アミドであるなら、変換工程は、酸素の存在下、貴金属触媒を用いて、Ｎ− アシルアミノルアカルボン酸反応生成物を酸化的に脱アルキル化することを含む 。 加えて、本発明は、使用されるある種の重要な出発物質、および本発明の方法 において製造される中間体にも関する。 本発明の有用性のさらなる範囲は、以下に記述する詳細な説明から明らかにな るであろう。しかしながら、以下の詳細な説明および例は、本発明の好ましい形 態を記載するものではあるが、説明のために示すものであり、本発明の精神およ び範囲の中での種々の変形および変更は、詳細な説明から、当業者には明らかに なるであろう。図面の簡単な説明 図１は、実施例４に記載の条件下での、Ｎ−アセチルイミノ二酢酸（XVI）の 収率に対する、酢酸／コバルトのモル比のグラフである。 図２は、実施例５に記載の条件下での、Ｎ−アセチルイミノ二酢酸（XVI）の 収率に対する、酢酸／コバルトのモル比のグラフである。 図３は、実施例１３に記載の条件下で、一酸化炭素／水素の分圧比が減少し、 アセトアミド（ＡｃＮＨ２）および酢酸（ＨＯＡｃ）の濃度が変化する５つの別 々の組の反応条件下での、コバルト（II）塩の発生に必要とされる時間のグラフ である。発明の詳細な説明 本発明の方法は、概して、強酸助触媒または無水条件を必要としない、カルバ モイル化合物のカルボキシメチル化に関する。この方法の好ましい態様が反応ス キーム１に模式的に示されており、該反応スキーム１において、ヒドリドコバル トテトラカルボニルが便宜上、カルボキシメチル化触媒前駆体として指定されて いる。 反応スキーム１に示されるように、カルバモイル化合物をヒドリドコバルトテ トラカルボニルと反応させて、本発明の塩基対を形成する。一酸化炭素およびア ルデヒド（またはアルデヒド源）と一緒に反応混合物中に存在する場合に、塩基 対は反応して、Ｎ−アシルアミノカルボン酸反応生成物およびコバルト反応生成 物を得る。次に、Ｎ−アシルアミノカルボン酸反応生成物を、例えば加水分解に よって、脱アシル化し、あるいは本明細書の他の部分に記載のようにさらに反応 させる。 反応して塩基対を形成するヒドリドコバルトテトラカルボニルは、いくつかの 方法のいずれかの１つによって得ることができる。本発明の１つの態様において は、水素、および随意に一酸化炭素およびアルデヒドの存在下に、カルバモイル 化合物およびジコバルトオクタカルボニル（または他の触媒前駆体）を組み合わ せることによって製造される反応混合物中において、系中でそれが生成される； 反応スキーム１に示されるように、ジコバルトオクタカルボニルは、前のカルボ キシメチル化段階から回収されるコバルト（II）塩の循環および再生によって得 ることもできる。コバルトオクタカルボニルダイマーへの変換のためのコバルト （II）塩の回収が、Wisenfeld、Ind．Eng．Chem．Res.、第３１巻、Ｎｏ．２、 第６３６〜６３８頁（１９９２）に記載されている。本発明の第二の態様におい ては、コバルト（II）塩を、従来の方法によって一酸化炭素よび水素を使用して 再生してヒドリドコバルトテトラカルボニルを生成し、これを反応混合物中にお いてカルバモイル化合物と組み合わせる。本発明の第三の態様においては、カル バモイル化合物の存在下に、一酸化炭素および水素を使用して、コバルト（II） 塩をヒドリドコバルトテトラカルボニルに変換し、塩基対を含有する反応混合物 を製造し、次に、アルデヒドを反応混合物に導入して、Ｎ−アシルアミノカルボ ン酸反応生成物を得る。 Ａ．塩基対の製造 塩基対は、カルバモイル化合物とカルボキシメチル化触媒前駆体との反応によ って形成される。一般に、カルバモイル化合物は、アミド、尿素またはカルバメ ートであり、好ましくはアミドまたは尿素である。より好ましくは、カルバモイ ル化合物は、構造式（II）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ^2aは、前記と同様に定義される。］ で示される化合物である。 本発明の１つの態様においては、Ｒ¹は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカ ルビルであり、一般にＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルで ある。この態様においては、Ｒ¹は、好ましくはＣ₁〜約Ｃ₁₀、より好ましくはＣ₁ 〜約Ｃ₆、さらに好ましくはＣ₁である。本発明の他の態様においては、Ｒ¹は− ＮＲ³Ｒ⁴である。この態様において、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ、水素、ヒドロカ ルビルまたは置換ヒドロカルビルである。一般に、Ｒ³またはＲ⁴がヒドロカルビ ルである場合は、Ｃ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビル、好ましくはＣ₁〜約Ｃ₁₀、より好 ましくはＣ₁〜約Ｃ₆、さらに好ましくはメチルまたはイソプロピルである。Ｒ³ およびＲ⁴が置換ヒドロカルビルである場合は、一般にＣ₁〜約Ｃ₂₀置換ヒドロカ ルビルであり、好ましくはＣ₁〜約Ｃ₁₀、より好ましくはＣ₁〜約Ｃ₆、さらに好 ましくは、ホスホノメチル(−ＣＨ₂ＰＯ₃Ｈ₂)、ヒドロキシメチル(−ＣＨ₂ＯＨ) 、アミドメチル(−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ")、カルボキシメチル(−ＣＨ₂Ｃ Ｏ₂Ｈ)、あるいはカルボキシメチルまたはホスホノメチルのエステルまたは塩で ある。Ｒ²およびＲ^2aがれぞれヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである 場合は、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方が、水素、ヒドロキシメチル、アミドメ チル、またはカルボキシメチル化反応条件下にＮ−Ｈ結合を形成し得る他の置換 基であるのが好ましい。一般に、好ましいアミドメチル置換基は、構造式： ［式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビ ル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、ホスホノメチル、あるいは、カルボ キシメチルまたはホスホノメチルのエステルまたは塩である。］ で示される。 Ｒ²およびＲ^2aの少なくとも一方が、水素、ヒドロキシメチル、またはアミド メチルであるのが好ましい。Ｒ²およびＲ^2aの少なくと一方が水素であるのがよ り好ましい。しかし、Ｒ²またはＲ^2aがヒドロカルビルである場合は、一般に、 Ｃ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビル、好ましくはＣ₁〜約Ｃ₁₀、より好ましくはＣ₁〜約 Ｃ₆、さらに好ましくはメチルまたはイソプロピルである。Ｒ²またはＲ^2aが置換 ヒドロカルビルである場合は、一般にＣ₁〜約Ｃ₂₀置換ヒドロカルビルであり、 好ましくはＣ₁〜約Ｃ₁₀、より好ましくはＣ₁〜約Ｃ₆である。置換ヒドロカルビ ルは、例えば、ホスホノメチル、ヒドロキシメチル、アミドメチル、カルボキシ メチル、カルボキシメチルまたはホスホノメチルのエステルまたは塩、または（ Ｎ'−アルキルアミド）メチルであってもよく、好ましくは、ホスホノメチル、 カルボキシメチル、アミドメチル、あるいは、カルボキシメチルまたはホスホノ メチルのエステルまたは塩である。Ｒ²およびＲ^2aは同じでなくてもよい。例え ば、Ｒ²がヒドロカルビルであり、Ｒ^2aが置換ヒドロカルビルであってもよい。 １つの態様においては、Ｒ²がメチルのようなアルキルであり、一方Ｒ^2aが、例 えば、（Ｎ'−メチルアミド）メチルのような（Ｎ'−アルキルアミド）メチル基 、またはヒドロキシメチルであってもよい。 カルバモイル化合物と反応して塩基対を形成するカルボキシメチル化触媒前駆 体は、カルボキシメチル化反応に有効であることが既知である、一般に周期表（ CAS版）のVIII属の金属を含有するどのような組成物であってもよい。これらの 組成物は、反応に関与する触媒の厳密な形態が確定されていないので、本明細書 においてカルボキシメチル化触媒前駆体と呼ばれる。しかし、特定の理論に縛ら れるものではないが、一酸化炭素および水素の存在下のカルボキシメチル化触媒 前駆体とカルバモイル化合物との相互反応によって形成される塩基対自体が、 カルボキシメチル化反応の触媒として作用すると現在のところ考えられている。 いずれにせよ、カルボキシメチル化触媒前駆体は、好ましくは、コバルトまたは パラジウム、好ましくはコバルトから誘導され、より好ましくは、カルボキシメ チル化触媒前駆体は、コバルト金属、酸化コバルト、有機および無機塩、例えば 、塩化コバルトおよび臭化コバルトのようなハロゲン化物、酢酸コバルト、プロ ピオン酸コバルト、オクタン酸コバルト、ステアリン酸コバルト、安息香酸コバ ルトおよびナフテン酸コバルトのような芳香族および脂肪族カルボン酸塩、なら びにカルボニル、ニトリルおよびホスフィンのような配位子を１つまたはそれ以 上含有する錯化合物から誘導される。コバルトを含有するカルボキシメチル化触 媒前駆体は、ジコバルトオクタカルボニル(Ｃｏ₂（ＣＯ）₈)、ヒドリドコバルト テトラカルボニル(ＨＣｏ（ＣＯ）₄)、コバルトテトラカルボニルアニオン([Ｃ ｏ(ＣＯ₄）]^-1)、またはコバルト（II）塩である。 カルバモイル化合物の性質に依存して、塩基対を、アルデヒド（または水を含 有していてもよいアルデヒド源）および一酸化炭素の存在下に形成することがで き、またはそれを初めに形成し、次にアルデヒド源と合わせてもよい。カルバモ イル化合物がアセトアミドのようなアミドである場合は、アミドおよびカルボキ シメチル化触媒前駆体を予備混合せずに、アミド、アルデヒド源、一酸化炭素お よびカルボキシメチル化触媒前駆体を、混合物に導入することによって反応混合 物を形成して塩基対を形成し、その結果、塩基対がアルデヒド源の存在下に形成 される。しかし、尿素またはビス−ホスホノメチル尿素のような置換尿素がカル バモイル化合物として使用される場合は、高収量のＮ−アシルアミノカルボン酸 反応生成物を得るために、水および水を含有するアルデヒド源の本質的不存在に おいて塩基対を形成するのが好ましく、これらの条件下において塩基対が高収量 で得られる。次に、得られる塩基対をアルデヒド源および一酸化炭素と混合する 。 特定の理論に縛られるものでもなく、今日までに得られた実験証拠に基づくも のでもないが、所望の塩基対の形成は、カルバモイル化合物の塩基性度に関係す ると考えられる；即ち、アセトアミドのようなカルバモイル化合物は、水および 水を含有するアルデヒド源の存在下に所望の塩基対を形成するのに充分な塩基性 であると考えられ、一方、アセトアミドより低い塩基性の尿素はそうではないと 考えられる。言い換えるならば、今日までに得られた実験証拠は、（１）カルボ キシメチル化触媒前駆体が、カルボキシメチル化反応条件下に脱プロトン化（de protonate）し、反応混合物中の種々の種類と塩基対を形成し、（２）カルバモ イル化合物を用いて形成された塩基対だけが生産的（productive）であり(即ち 、Ｎ−アシルアミノカルボン酸反応生成物の形成に導く)、および（３）アセト アミドのようなアミドが、水を含有するアルデヒド源の存在下にヒドリドコバル トテトラカルボニルアニオンと塩基対を形成するのに充分に塩基性であり、一方 、尿素および同等の塩基はそうではないことを示唆している。 Ｂ．カルボキシメチル化反応 本発明の方法において、形成される塩基対を、カルボキシメチル化反応におい て一酸化炭素およびアルデヒド（またはアルデヒド源）と反応させて、Ｎ−アシ ルアミノカルボン酸反応生成物を得る。 カルボキシメチル化反応が行われる圧力は、約２００psi〜約４０００psi（約 １４００kPa〜約２８０００kPa）である。好ましくは、圧力は、約１０００〜約 ３７００psi（約７０００kPa〜約２６０００kPa）、より好ましくは、約１２５ ０〜約３５００psi（約９０００kPa〜約２４０００kPa）である。 カルボキシメチル化反応において、水素または他の希釈ガス、例えば窒素また はヘリウムが、一酸化炭素と一緒に導入される。この雰囲気は、有意の水素分圧 を含むのが好ましい。一般に、一酸化炭素／水素の分圧比は、少なくとも約１： １、好ましくは約７０：３０〜約９９：１、より好ましくは約８５：１５〜約９ ７：３である。 一般に、カルボキシメチル化反応は、反応物および器具を都合良く取り扱うこ とができる温度において行うことができる。一般に、反応温度は、約５０℃〜約 １７０℃、好ましくは約６５℃〜約１４０℃、より好ましくは約８０℃〜約１３ ０℃、さらに好ましくは約９５℃〜約１１５℃である。 カルボキシメチル化触媒金属原子／カルバモイル化合物のモル比は、約０.１ 〜約３０にわたってもよい。好ましくは、そのモル比は、約０.５〜約１５、よ り好ましくは約２〜約１３である。 本発明の方法に有用なアルデヒドは、純粋形態において、ポリマー形態におい て、水溶液中において、またはアセタールとして、存在してもよい。種々のアル デヒドを使用することができ、アルデヒドが、２つ以上のホルミル基を有しても よく、および、ホルミル基の酸素原子の他に、アルデヒドが、フルフリルアセト アルデヒド、４−アセトキシフェニルアセトアルデヒドおよび３−メチルチオプ ロピオンアルデヒドのように他の酸素原子または他のヘテロ原子を有してもよい 。アルデヒドが、一般式Ｒ−ＣＨＯ［式中、Ｒは、水素、ヒドロカルビルまたは 置換ヒドロカルビルである。］で示されるアルデヒドであるのがより好ましい。 一般に、Ｒは、最高２０個、より好ましくは最高１０個の炭素原子を有する。そ のようなアルデヒドの例は、フェニルアセトアルデヒド、ホルミルシクロヘキサ ン、および４−メチルベンズアルデヒドである。好ましくは、Ｒは、水素、最高 ６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基、または、アリールが６個〜 １２個の炭素原子を有し、アルキルが最高６個の炭素原子を有するアリールアル キル基である。より好ましくは、アルデヒドは、ホルムアルデヒド、アセトアル デヒド、３−メチルチオプロピオンアルデヒドまたはイソブチルアルデヒドであ り、特に好ましい態様においては、アルデヒドは、ホルムアルデヒド源がホルマ リンであるホルムアルデヒドである。 本発明の１つの態様においては、酸助触媒が反応混合物に含有される。アセト アミド（およびアセトアミド相当物）のようなある種のカルバモイル化合物に関 しては、酸助触媒が、約３より大のpKaを有するカルボン酸のような有機酸であ るのが好ましい。有機酸助触媒は、例えば、蟻酸、酢酸またはプロピオン酸であ ってよく、好ましくは蟻酸または酢酸であり、最も好ましくは酢酸である。一般 に、カルバモイル化合物がアミドである場合に、有機酸助触媒が、そのアミドに 対応するカルボン酸（即ち、アミドがそのカルボン酸の誘導体であるカルボン酸 ）であるのが好ましい。 カルボキシメチル化反応は、化学的および物理的に反応混合物と相溶性の溶媒 の存在下に行うことができる。溶媒は、カルバモイル化合物より弱い塩基である のが好ましい。溶媒は、例えば、エーテル、ケトン、エステル、ニトリル、カル ボン酸、ジメチルホルムアミドのようなホルムアミド、またはそれらの混合物で ある。好ましくは、溶媒は、エーテル、ケトン、またはニトリルであり、より好 ましくは、エチレングリコール、ジメトキシエタン(ＤＭＥ)、テトラヒドロフラ ン(ＴＨＦ)、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、酢酸、またはｔ−ブチ ルメチルエーテルである。 好ましい態様においては、カルボキシメチル化反応が、水の存在下に行われる 。この態様においては、カルボキシメチル化反応混合物中の水／カルバモイル化 合物のモル比が一般に、約１０：１未満、好ましくは約２：１〜約５：１であり 、より好ましくは約３：１〜約４：１である。 ペイロード（payload）は、反応溶媒の質量で割ったカルバモイル化合物の質 量として求められる。当業者は、ペイロードの有用な範囲が、使用される反応条 件下でのカルバモイル化合物出発物質の物理的状態、および使用される溶媒との それの相溶性に部分的に依存することを理解するであろう。ペイロードは一般に 、反応混合物中において、約０.００１ｇカルバモイル化合物／ｇ溶媒（ｇ_c／ｇ_s ）〜約１ｇ_c／ｇ_sである。好ましくは、少なくとも約０.０１ｇ_c／ｇ_s、より好 ましくは少なくとも約０.１ｇ_c／ｇ_s、さらに好ましくは約０.１２ｇ_c／ｇ_s〜約 ０.３５ｇ_c／ｇ_sであり、特に好ましい態様においては、約０.１５ｇ_c／ｇ_s〜約 ０.３ｇ_c／ｇ_sである。 反応は、回分法または連続法において行うことができる。連続法で行う場合、 反応域における滞留時間は、使用される特定の反応物および条件に依存して広範 囲に変化し得る。一般に、滞留時間は、約１分〜約５００分、好ましくは約１０ 分〜約２５０分、より好ましくは約３０分〜約１００分にわたって変化し得る。 回分法で行う場合は、反応時間は一般に、約１０秒〜約１２時間、好ましくは約 ２分〜約６時間、より好ましくは約１０分〜約３時間である。 Ｃ．カルボキシメチル化触媒の回収 カルボキシメチル化反応後、次のカルボキシメチル化反応において再使用する ために、触媒を回収するのが好ましい。回収方法の種類は触媒に依存して変化し 、 カルボキシメチル反応混合物および生成物と適合性のあるどのような触媒回収方 法でも使用することができる。 Weisenfeld（米国特許第４９５４４６６号）は、カルボキシメチル化反応混合 物からコバルト触媒価（values）を回収する方法を開示しており、該方法におい ては、コバルト−Ｎ−アセチルイミノ二酢酸錯体を、強酸を用いて水溶液に溶解 し、次に、トリアルキルアミンを含有する炭化水素溶媒で抽出して、コバルトを 水溶液から炭化水素溶媒に移行させる。次に、水を用いてコバルトを炭化水素溶 媒から取り出し、強塩基で沈殿させる。 カルボキシメチル化反応混合物からコバルト触媒価を回収する他の方法が、欧 州特許公開第ＥＰ０７７９１０２ Ａ１号に開示されている。その方法において は、反応混合物を過酸化水素水溶液、または過酸化水素水溶液および硫酸で処理 することによって、Ｎ−アシルサルコシンを生成するようなカルボキシメチル化 反応混合物からコバルトを回収し、それによって、コバルト触媒を水溶性コバル ト（II）塩に変換する。次に、水溶性コバルト（II）塩を含有する水性相を、非 水性相から分離する。次に、例えば加熱によって、過剰の過酸化水素を水性相か ら除去する。次に、アルカリ金属水酸化物を水性相に加えて、コバルト（II）水 酸化物を沈殿させる。次に、コバルト触媒に再生するために、コバルト（II）水 酸化物を集め、洗浄する。 別法として、本発明の１つの要旨に従って、完成カルボキシメチル化反応物を 酸化して、可溶性コバルト（II）種にする。この酸化段階は、カルボキシメチル 化反応混合物を、完成時に分子酸素含有ガスに適切な時間曝露することによって 行われる。酸素への曝露は、どのような好都合な方法によっても行うことができ 、例えば、酸素含有ガスを反応混合物中に通気するか、または酸素含有ガス雰囲 気を反応混合物上に維持することによって、行うことができる。反応の経過は、 色の変化によって監視することができ、最終酸化系は暗赤色または赤紫色であり 、それ以上の変色は起こらない。あるいは、反応の進行を、赤外分光分析または サイクリックボルタメトリー（cyclic voltametry）によって監視することもで きる。 本発明のコバルト回収段階において使用される酸素含有ガス中の分子酸素の濃 度は、反応条件に依存して変化し得る。酸素の濃度は一般に、約０.１重量％〜 １００重量％である。酸素含有ガス中におけるより高い酸素濃度は、一般に、よ り速い酸化反応速度を生じる。しかし、揮発性有機溶媒が反応混合物中に存在し 、それによって安全性のリスクがある場合には、酸素含有ガス中における比較的 低い酸素濃度が好ましい。好ましくは、酸素含有ガス中における酸素濃度は、約 ５重量％〜約８０重量％、より好ましくは約１０重量％〜約３０重量％である。 酸素含有ガスは希釈ガスを含有することもできる。この希釈ガスは、反応条件下 において不活性であるのが好ましい。一般的な希釈ガスは、窒素、ヘリウム、ネ オンおよびアルゴンであり、好ましくは窒素である。空気を、酸素含有ガスとし て使用するのも好都合である。酸化は、減圧、大気圧、または加圧下に行うこと ができる。酸化は、好ましくは約１０〜約１００psi（約７０〜約７００kPa）、 より好ましくは約３０〜約６０psi（約２００〜約４００kPa）の圧力において行 われる。 反応混合物を適切な時間保持することによって、酸化されたコバルト（II）種 を、Ｎ−アシルアミノカルボン酸反応生成物との不溶性コバルト（II）塩錯体に 、系中で変換することもできる。例えば、反応混合物を一晩静置して、不溶性コ バルト（II）塩錯体を沈殿させるのが好都合である。不溶性コバルト（II）塩錯 体が形成されると、それは溶液から沈殿する。 不溶性コバルト（II）塩錯体の形成および沈殿は、系の温度を上げることによ って促進することができる。本発明の酸化段階の間および錯体形成段階の間の、 反応混合物の温度は一般に、室温〜約１５０℃、好ましくは約６０℃〜約１１０ ℃、より好ましくは約７０℃〜約１００℃である。 あるいは、酸化されたコバルト（II）塩の形成および沈殿が、カルボキシメチ ル化段階に存在する有機酸（例えば、蟻酸、酢酸、蓚酸、またはプロピオン酸） のような化合物の存在によって促進される。あるいは、その化合物を、カルボキ シメチル化反応段階の終了時に導入してもよい。不溶性コバルト（II）塩錯体を 、好都合な手段、例えば、濾過または遠心分離によって、反応物から分離し、次 に、次のカルボキシメチル化反応に使用するために新たなコバルト触媒に循環さ せる ことができる。コバルト（II）種への酸化、コバルト（II）種の不溶性コバルト （II）塩錯体への変換は、随意に、２つの別々の段階として行うことができ、ま たは酸化および塩形成がほぼ同時に行われる単一段階に組み合わせることもでき る。 さらに別の方法として、酸化されたコバルト（II）塩の形成および沈殿は、溶 媒の添加によっても促進され得る。一般的な溶媒は、ジメチルエーテル(ＤＭＥ) 、アセトン、またはカルボキシメチル化段階に好適などのような溶媒を包含する 。一般に、過剰溶媒の量は、反応物の容量に対して、少なくとも５０％、より好 ましくは約７５％〜約１５０％、最も好ましくは約９０％〜約１１０％である。 分子酸素をカルボキシメチル化反応混合物に導入する代わりに、コバルト（II ）種を嫌気性条件下に形成することもできる。この方法においては、反応混合物 を単に加熱し、約６０℃〜約１００℃の温度において還流または蒸留して、不溶 性コバルト（II）塩を沈殿させる。例えば、実施例２７参照。さらに、分子酸素 が系に導入される場合に関して前記に記載したように、酸化されたコバルト（II ）塩の形成および沈殿を、有機酸の存在によって、または溶媒の添加によって促 進することもできる。 Ｄ．触媒の再生 コバルト触媒を再生するいくつかの方法が文献に記載されており、それらの方 法を本発明の１つの要旨に従って使用することができる。例えば、米国特許第４ ９５４４６６号において、Weisenfeldは、１５０℃〜１８０℃の温度、１５００ 〜６０００psig（１０３４５〜４１３８０kPa）の圧力において、コバルト（II ）沈殿物を一酸化炭素よび水素と反応させることによって、その沈殿物をジコバ ルトオクタカルボニルに変換することを提案している。 カルボキシメチル化コバルト触媒を再生する他の方法が、欧州特許公開第ＥＰ ０７７９１０２ Ａ１号に開示されている。その方法においては、カルボキシメ チル化反応から回収される水酸化コバルトを、Ｎ−アシルサルコシンのようなＮ −アシルアミノ酸誘導体のメルトに導入する。次に、混合物を、極性非プロトン 溶媒に添加し、一酸化炭素または一酸化炭素と水素との混合物と反応させて、カ ルボキシメチル化触媒混合物を形成する。 驚くべきことに、それを一酸化炭素および水素と一緒に本発明のカルバモイル 化合物と反応させた場合に、コバルト（II）塩の再生速度が、劇的に増加し得る ことが見い出された。有利なことに、この反応の生成物は、カルボキシメチル段 階に関与する塩基対である。従って、カルバモイル化合物がアミドである場合に 、アミドの存在においてコバルト（II）塩を再生することによって、生産性が顕 著に増加する。さらに、カルバモイル化合物が尿素である場合に、得られる塩基 対が一酸化炭素およびアルデヒドと反応して、Ｎ−アシルアミノカルボン酸反応 生成物（カルボキシメチル化反応によって得られたという報告が以前になされて いないと考えられる生成物）を比較的高い収量で生成する。 従って、本発明によれば、カルバモイル化合物がアミドである場合に、アミド の存在において、アルデヒドの存在において、アミドおよびアルデヒドの存在に おいて、またはアミドおよびアルデヒドの不存在において、コバルト（II）塩を 再生することができる。しかし、カルバモイル化合物が尿素（または、アミドよ り低い反応性の塩基（a less competent base）である他の化合物）である場合 は、カルバモイル化合物の存在において、ならびに水および水を含有するアルデ ヒドの本質的不存在において、コバルト（II）塩を再生するのが好ましい。従っ て、活性触媒混合物がカルバモイル化合物の不存在において再生される場合は、 アルデヒド源を添加する前に、カルバモイル化合物を反応混合物に添加するのが さらに好都合である。例えば、カルボモイル化合物が尿素（Ｒ¹が−ＮＲ³Ｒ⁴で ある構造式(II)）である場合は、アルデヒド源を反応混合物に添加する前に、コ バルト（II）塩を、一酸化炭素、水素、および尿素で処理するのが好都合である 。 再生の間の反応圧は一般に、約２００〜約４０００psi（１４００〜約２８０ ００kPa）であり、好ましくは約８００〜約３７００psi（５６００〜約２６００ ０kPa）、より好ましくは１５００〜約３５００psi（１０５００〜約２４０００ kPa）である。一般に、再生の間の一酸化炭素／水素の分圧比は、約９９：１ 〜約１：９９、好ましくは約３０：７０〜約９０：１０、より好ましくは約５０ ：５０〜約７５：２５である。再生反応の経過は、ガスの取り込みを監視するこ とによって、例えば、頭頂圧を監視することによって追跡することができる。再 生段階の間に、反応混合物を加熱するのが好都合である場合が多い。一般に、反 応混合物温度は約７０℃〜約１７０℃であり、好ましくは約９０℃〜約１５０℃ 、より好ましくは約１００℃〜約１４０℃である。再生段階の反応時間は、約１ 分〜約５時間であり、好ましくは約５分〜約２時間、より好ましくは約１０分〜 約１時間である。必要であれば、カルボキシメチル化段階に使用される有機酸助 触媒の存在下に、再生段階を行うこともできる。必要であれば、再生された活性 触媒錯体を、再生後に直接、カルボキシメチル化反応に使用することができる。 コバルト（II）塩のアニオン部分は、再生段階にとって重要ではない。例えば 、コバルト（II）は、コバルト（II）が回収されたカルボキシメチル化反応生成 物の共役塩基の塩の形態であってもよい。あるいは、コバルト（II）が、酢酸コ バルト四水化物、ステアリン酸コバルト、アセトン酸コバルト、または蓚酸コバ ルトのような他の好都合な形態であってもよい。 Ｅ．脱アシル化 本発明の多くの態様において、カルボキシメチル化段階から生じるＮ−アシル アミノカルボン酸反応生成物を脱アシル化するのが好ましい。一般に、脱アシル 化は、加水分解、またはジケトピペラジン種の形成によって行うことができる。 一般に、Ｎ−アシルアミノカルボン酸反応生成物を、加水分解触媒、例えば酸 または塩基、好ましくは鉱酸の存在下に加水分解する。この目的に有効な好適な 鉱酸は、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸または亜燐酸を包含する。あるいは、Ｎ−アシ ルアミノカルボン酸反応生成物を水の存在下に加熱することによって、Ｎ−アシ ル反応生成物を、鉱酸の不存在において加水分解してアミノ酸を形成することも できる。 加水分解する代わりに、反応スキーム２に示されるように、Ｎ−アシルアミノ カルボン酸反応生成物を単一段階において脱アシル化し、環化して、２，５−ジ ケトピペラジンを形成することもできる。［反応スキーム中、Ｒ²およびＲ^2aはそれぞれ、水素、アルキル、またはカルボ キシメチル、あるいはその塩またはエステルである。］ そのような反応の例は、Ｎ−アセチルイミノ二酢酸（XVI）からの１,４−ジ（カ ルボキシメチル）−２,５−ジケトピペラジン（XVII）の製造(反応スキーム７参 照)、Ｎ−アセチルグリシン（XVIII）からの２,５−ジケトピペラジン（XXX）の 製造(反応スキーム９ａ参照)、およびＮ−アセチル−Ｎ−メチルグリシン（XX） からの１,４−ジメチル−２,５−ジケトピペラジン（XXXI）の製造（反応スキー ム１１および１５参照）を包含する。 一般に、ジケトピペラジンの形成の反応温度は、約１００℃〜約２５０℃、好 ましくは約１５０℃〜約２２０℃、より好ましくは約１８５℃〜約２００℃であ る。この反応は比較的速く、反応時間は一般に約１分〜約１０時間、好ましくは 約５分〜約５時間、さらに好ましくは約１０分〜約３時間である。出発物質に対 する％で示される添加される水の量は、一般に最高約８５重量％であり、好まし くは約５重量％〜７０重量％、より好ましくは約９重量％〜約２０重量％である 。必要であれば、触媒を反応混合物に添加することができる。触媒は好ましくは 有 機酸であり、より好ましくはＣ₁〜約Ｃ₃カルボン酸である。最も好ましくは、酸 触媒は酢酸である。随意に、溶媒が反応混合物中に存在してもよい。例えば、エ ーテル、ケトンまたはニトリルを添加することができる。 Ｎ−アシルアミノ酸反応生成物からの２,５−ジケトピペラジンの形成は、多 くのの理由により好都合である。一般に、それらは、多くの溶媒および水に対し て、対応するアミノ酸より低い可溶性である。その結果、ジケトピペラジンが反 応混合物から容易に、沈殿し、分離し、取り扱うことができる。さらに、脱アシ ル化反応が強鉱酸を必要としないので、強鉱酸が使用される加水分解反応より、 工程装置に対して低い腐蝕性である。 Ｎ−アシルアミノ酸反応生成物の脱アシル化および加水分解反応を同時に行う ことができ、その結果、生成物の混合物が得られる。次に、脱アシル化および加 水分解生成物の混合物を、生成された状態のまま、即ち分離および精製せずに、 使用することができ、またはその成分生成物（component products）に分離する こともできる。 最終反応混合物中において得られる加水分解生成物と脱アシル化生成物との比 率は、反応のために選択された条件に依存する。例えば、反応スキーム３におい て、Ｎ−アセチルイミノ二酢酸（XVI）を水中で加熱して、イミノ二酢酸（XIV） 、１,４−ジ（カルボキシメチル）−２,５−ジケトピペラジン(XVII)、またはそ れらの混合物を形成する。 （XIV）/（XVII）の比率は、反応を行う種々の条件の関数として制御すること ができる。例えば、表１は、温度、時間、添加される水、添加される酢酸の種々 の条件においてＮ−アセチルイミノ二酢酸（XVI）（４５ｇ）を加熱した結果と しての、（XIV）/（XVII）の比率に対する影響を示している(より詳細な記載に ついては実施例２８を参照)。 必要であれば、形成される化合物（XIV）の量に対する化合物（XVII）の量を 最大にする反応条件を、選択することができる。例として、実施例２８.１およ び２８.２、ならびに実施例２８.７、２８.８および２８.９は、より長い反応時 間が（XVII）/（XIV）の比率を増加させる傾向があることを示している。同様に 、実施例２８.４および２８.８は、より高い温度が（XVII）/（XIV）の比率を増 加させる傾向があることを示している。これと対照的に、実施例２８.２および ２８.４は、添加される水の量の増加が、（XVII）/（XIV）の比率を減少させる ことを示している。実施例２８.６および２８.７は、添加されたカルボン酸、こ の場合は酢酸の量の増加が、（XVII）/（XIV）の比率を減少させることを示して いる。１００℃未満の温度においては、反応が数時間を必要とする。反応系への 圧力を増加させることによって、１００℃を充分に越える温度が得られ、これら の条件下で、加水分解および脱アシル化が、かなり短時間に、例えば何分間かで 行われる。 一般に、本発明に有効な種々のＮ−アシルアミノカルボン酸反応生成物を、本 明細書に記載の条件を使用して、加水分解または脱アシル化することができる。 加水分解または脱アシル化することができるＮ−アシルアミノカルボン酸反応生 成物、および本明細書に記載の反応の生成物の例を、表２に示す。Ｆ．ホスホノメチル化 本発明のある態様においては、Ｎ−アシル反応生成物をホスホノメチル化する のが好ましい。アミンおよびアミノ酸のホスホノメチル化反応が、既に報告され ている。例えば、Moedritzerら（J．Org．Chem．１９６６、３１、１６０３〜１ ６０７）は、ジ−およびモノ−ホスホノメチル化アミノ酸をそれぞれ形成するた めの、一級アミノ酸および二級アミノ酸と、亜燐酸およびホルムアルデヒドとの 反応を記載している。Moedritzer（米国特許第３２８８８４６号）も、Ｎ−（ホ スホノメチル）−イミノ二酢酸（ＸＶ）を製造するための、イミノ二酢酸（XIV ）と、亜燐酸およびホルムアルデヒドとの反応を記載している。Millerら（米国 特許第４６５７７０５号）は、置換尿素、アミドおよびカルバメートをホ スホノメチル化して、グリホサートに変換することができるＮ−置換アミノメチ ルホスホン酸を製造する方法を開示している。開示されている方法においては、 尿素、アミドまたはカルボメートを、（１）亜燐酸、ならびに硫酸、塩酸および 臭化水素酸から選択される酸を含んで成る水性酸性媒体と混合し、（２）約７０ 〜約１２０℃の温度に加熱する。ホスホノメチル化反応は、亜燐酸を使用する代 わりに、三塩化燐を使用して行うこともできる(例えば、米国特許第４４００３ ３０号)。 一般に、ホスホノメチル化されるＮ−アシルアミノカルボン酸反応生成物は、 亜燐酸塩源およびホルムアルデヒド源で処理される。硫酸または塩酸のような他 の鉱酸を添加するのが好ましい。反応温度は、一般に約８０℃〜約１５０℃であ り、好ましくは約１００℃〜１４０℃、より好ましくは約１２０℃〜約１４０℃ である。反応時間は、一般に約１０分〜約５時間であり、好ましくは約２０分〜 約３時間、より好ましくは約３０分〜約２時間である。亜燐酸または亜燐酸相当 物のどのような源でも、ホスホノメチル化反応に使用することができる。例えば 、亜燐酸、三塩化燐、三臭化燐、亜燐酸エステル、クロロホスホン酸、およびク ロロホスホン酸のエステルを使用することができる。亜燐酸および三塩化燐が好 ましい。ホルムアルデヒドは、いずれかの源、例えばパラホルムアルデヒドまた はホルマリンから誘導することができる。 本発明の１つの態様においては、ホスホノメチル化反応の結果として、Ｎ−ア シルアミノカルボン酸反応生成物のＮ−アシル置換基が、Ｎ−ホスホノメチル基 で置換されて、Ｎ−（ホスホノメチル）アミノ酸を生成する。この反応が包括的 に反応スキーム４［反応スキーム中、Ｒ¹およびＲ²は前記のものと同意義である 。］に示されている。 この種の反応の例は、Ｎ−アシルサルコシンのＮ−メチル−Ｎ−（ホスホノメチ ル）グリシンへの変換、Ｎ−アシルイミノ二酢酸のＮ−（ホスホノメチル）イミ ノ二酢酸への変換、およびＮ−アシルグリシンのグリホサートへの変換を包含す る。 本発明の他の態様においては、反応スキーム４ａに示されるように、三塩化燐 、亜燐酸または亜燐酸源を用いて、ホルムアルデヒド源の存在において、２,５ −ジケトピペラジンをホスホノメチル化して、Ｎ−置換−Ｎ−（ホスホノメチル ）グリシンを形成する。 ［反応スキーム中、Ｒ²およびＲ^2aはそれぞれ、水素、アルキル、またはカルボ キシメチル、あるいはその塩またはエステルである。］ 本発明の他の態様においては、Ｎ−アシルグリシンをホスホノメチル化して、 Ｎ−（ホスホノメチル）グリシン（Ｉ）を形成する。例えば、Ｎ−アセチルグリ シン(XVIII)、亜燐酸または三塩化燐、およびホルムアルデヒド源の反応により 、Ｎ−（ホスホノメチル）グリシン（Ｉ）を生成する(反応スキーム９を参照)。 本発明のさらに他の要旨においては、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルグリシン化合 物をホスホノメチル化して、Ｎ−アルキル−Ｎ−（ホスホノメチル）グリシン化 合物を生成することができる。例えば、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルグリシン（XX ）を、ホルムアルデヒド源、および亜燐酸または三塩化燐と反応させて、Ｎ−メ チル−Ｎ−（ホスホノメチル）グリシン（XXI）を生成することができる (反応スキーム１２および１６を参照)。 Ｇ．酸化脱アルキル化 本発明の１つの態様においては、カルボキシメチル化反応生成物を、Ｎ−アル キル−Ｎ−（ホスホノメチル）グリシン（Ｎ−置換−グリホサート）に変換し、 これを酸化的に脱アルキル化して、Ｎ−（ホスホノメチル）グリシンを生成する 。好ましくは、Ｎ−置換−グリホサートを水と組み合わせ、その組み合わせを、 酸素含有ガスまたは溶解した酸素を含有する液体と一緒に反応器に供給すること によって、酸化を行う。貴金属触媒の存在において、Ｎ−置換グリホサート反応 物を、グリホサートおよび種々の副生物に酸化的に変換する： ［式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記のものと同意義であり、Ｒ²¹およびＲ²²はそ れぞれ、水素、ハロゲン、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈ₂、−ＮＯ₂、−ＣＯ₂Ｈ以外の ヒドロカルビルまたは非置換ヒドロカルビルである。］ 好ましい態様においては、次に、触媒を濾過によって分離し、次に、グリホサ ートを、沈殿によって、例えば一部分の水の蒸発および冷却によって、単離する 。 水性媒体中のＮ−置換グリホサート反応物の量は一般に、約１〜約８０重量％ である([Ｎ−置換グリホサート反応物の質量÷総反応質量]×１００％)。より好 ましくは、Ｎ−置換グリホサート反応物の量は約５〜約５０重量％であり、最も 好ましくは約２０〜約４０重量％である。 好ましくは、約５０℃〜約２００℃の温度において反応を行う。より好ましく は、約７０℃〜約１５０℃、最も好ましくは約１２５℃〜約１５０℃の温度にお いて、反応を行う。 酸化の間の反応器の圧力は一般に、使用される温度に依存する。圧力は、反応 混合物が沸騰するのを防止するのに充分な圧力であるのが好ましい。酸素含有ガ スが酸素源として使用される場合は、圧力が、所望の反応速度を維持するのに充 分な速度で酸素が反応混合物に溶解するのに充分な圧力であるのが好ましい。圧 力は、少なくとも大気圧と同等であるのが好ましい。好ましくは圧力は、約３０ 〜２００psigである。より好ましくは、温度が約１２５℃〜約１５０℃の最も好 ましい範囲にある場合に、圧力は約４０〜約１００psigである。 酸化反応の酸素源は、酸素含有ガスであっても、溶存酸素を含有する液体であ ってもよい。好ましくは、酸素源は酸素含有ガスである。本明細書において使用 される「酸素含有ガス」は、反応条件下において酸素または反応物または生成物 と非反応性の１種またはそれ以上の稀釈剤を随意に含有していてもよい、分子酸 素含有気体混合物である。そのようなガスの例は、空気、純粋分子酸素、あるい はヘリウム、アルゴン、ネオン、窒素または他の非分子酸素含有ガスで希釈され た分子酸素である。好ましくは、酸素含有ガスの少なくとも約２０容量％が分子 酸素であり、より好ましくは、酸素含有ガスの少なくとも約５０容量％が分子酸 素である。 酸素は、反応混合物における溶存酸素濃度を所望のレベルに維持するようにし て、従来の方法によって反応媒体に導入することができる。酸素含有ガスが使用 される場合は、ガスと反応溶液との接触が最大になるように、それを反応媒体に 導入するのが好ましい。そのような接触は、例えば、多孔質ガラスフリット（po rous glass frit）のような散気装置でガスを分散することによって、あるいは 焼結、振とう、または当業者に既知の他の方法によって行われる。 好ましくは、溶存酸素濃度を限定レベル（finite level）に維持するのに充分 な速度において、酸素を反応混合物に供給する。より好ましくは、所望の反応速 度を維持しながら、溶存酸素濃度を約２pmm以下の値に維持するのに充分な速度 において酸素を供給する。反応器中の酸素の分圧が、酸素が反応混合物に送られ る速度に影響を与えることを考慮すべきであり、約０.５〜約１０atmであるのが 好ましい。 触媒は、貴金属、好ましくは、白金(Ｐｔ)、パラジウム(Ｐｄ)、ロジウム(Ｒ ｈ)、イリジウム(Ｉｒ)、オスミウム(Ｏｓ)、または金（Ａｕ）を含んで成る。 一般に、白金およびパラジウムがより好ましく、白金が最も好ましい。白金が現 在のところ最も好ましいので、下記の殆どの記載は、白金の使用に関している。 しかし、一般に、同じ記載が、他の貴金属およびそれらの組み合わせにも適用で きると理解されるものとする。 貴金属触媒は、無担体であってよく、例えば、Milwaukee，WIのAldrich Chemi cal Co.,Inc.,；Iselin，NJのEngelhard Corp.；およびRidgefield Park，NJのD egussa Corp.,；のような種々の会社から商業的に入手可能な白金黒であっても よい。あるいは、貴金属触媒は、炭素、アルミナ(Ａｌ₂Ｏ₃)、シリカ(ＳｉＯ₂) 、チタニア(ＴｉＯ₂)、ジルコニア(ＺｒＯ₂)、シロキサンまたは硫酸バリウム( ＢａＳＯ₄)、好ましくはシリカ、チタニアまたは硫酸バリウムのような担体の表 面に付着されていてもよい。担持金属は当分野において一般的であり、種々の会 社から商業的に入手することができ、例えば、活性炭上５％白金、Aldrichカタ ログ番号２０、５９３−１；アルミナ粉末上白金、Aldrichカタログ番号３１、 １３２−４；硫酸バリウム上パラジウム(還元)、Aldrichカタログ番号２７、７ ９９−１；および活性炭上５％パラジウム、Aldrichカタログ番号２０、５６８ −０である。炭素担体に関しては、より高いグリホサート選択性を有する傾向が あるという理由から、一般に黒鉛担体が好ましい。 担体表面における貴金属触媒の濃度は広範囲にわたる。好ましくは、約０.５ 〜約２０重量％([貴金属の質量÷触媒の合計質量]×１００％)、より好ましくは 約２.５〜約１０重量％、最も好ましくは約３〜約７.５重量％である。約２０ 重量％を超える濃度においては、貴金属の層および塊が形成される傾向がある。 従って、使用される貴金属の合計量に対して、より少ない表面貴金属原子が存在 する。これは触媒の活性を減少させる傾向があり、高価な貴金属の不経済な使用 の仕方である。 反応混合物中における貴金属／Ｎ−置換グリホサート反応物の重量比は、約１ ：５００〜約１：５であるのが好ましい。より好ましくは、その比は約１：２０ ０〜約１：１０、最も好ましくは約１：５０〜約１：１０である。 より好ましい態様においては、分子電子活性分子（即ち、電子移動によって可 逆的に酸化または還元することができる分子種）を、貴金属触媒に吸着させる。 特にＮＭＧを酸化してグリホサートを形成するために触媒が使用される場合に、 貴金属触媒の選択性および/または転化性が、そのような電子活性分子種の存在 によって向上することが、本発明によって見い出された。この場合、その電子活 性吸着質は好ましくは疎水性であり、少なくとも約０.３ボルト（対SCE(飽和カ ロメル電極)）の酸化電位（Ｅ_1/2）を有する。多くの電子活性種に関する酸化電 位および可逆性の収集が、Encyclopedia of Electrochemistry of the Elements （A．BardおよびH.Lund編、Marcel Dekker、New York）に見い出される。特定の 電子活性種に関する酸化を同定する他の文献は：トリフェニルメタンに関しては 、J．Perichon、M．Herlem、F．Bobilliart、およびA．Thiebaut、Encyclopedia of Electrochemistry of the Elements 、第１１巻、第１６３頁(A．Bardおよび H．Lund編、Marcel Dekker、New York、NY １９７８)；Ｎ−ヒドロキシフタルイ ミドに関しては、Masui，M.、Ueshima，T.、Ozaki，S.、J．Chem ．Soc．Chem．C ommun .、４７９−８０(１９８３)；トリス（４−ブロモフェニル）アミンに関し ては、Dapperheld，S.、Steckhan，E.、Brinkhaus，K.Chem ．Ber.、１２４、２ ５５７−６７(１９９１)；２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシ ド（ＴＥＭＰＯ）に関しては、Semmelhack，M.、Chou，C.、およびCortes，D.、J ．Am．Chem．Soc. 、１０５、４４９２−４(１９８３)；５,１０,１５,２０−テ トラキス（ペンタフルオロフェニル）−２１Ｈ,２３Ｈ−ポルフィン鉄（III）ク ロリド（Ｆｅ（III）ＴＰＦＰＰクロリド）に関し ては、Dolphin，D.、Traylor，T.、およびXie，L.、Acc ．Chem．Res.、３０、２ ５１−９(１９９７)；および種々のポルフィリンに関しては、J．H．Fuhrhop、P orphyrins and Metalloporphyrins ５９３（K．Smith発行、Elsevier、NewYork 、１９７５）を包含する。 電子活性分子種は、グリホサートを形成するためのＮ−イソプロピルグリホサ ートの酸化にも有効である。この場合、電子活性分子種を、黒鉛炭素基材上の貴 金属触媒に吸着させるのが好ましい。黒鉛炭素担体の存在において、電子活性分 子種が貴金属触媒のグリホサート選択性を増加させることが見い出された。 一般に好適な電子活性分子種の例は、トリフェニルメタン；Ｎ−ヒドロキシフ タルイミド；Ｆｅ（III）ＴＰＦＰＰクロリド、２,４,７−トリクロロフルオレ ン；トリス（４−ブロモフェニル）アミン；２,２,６,６−テトラメチルピペリ ジンＮ−オキシド(ＴＥＭＰＯと称される場合もある)；５,１０,１５,２０−テ トラフェニル−２１Ｈ,２３Ｈ−ポルフィン鉄（III）クロリド(Ｆｅ（III）ＴＰ Ｐクロリドと称される場合もある)；５,１０,１５,２０−テトラフェニル−２１ Ｈ,２３Ｈ−ポルフィンニッケル（II）(Ｎｉ（II）ＴＰＰと称される場合もある )、４,４’−ジフルオロベンゾフェノン、およびフェノチアジンを包含する。Ｎ ＭＧのグリホサートへの酸化を触媒するために貴金属触媒が使用される場合に、 最も好ましい電気活性分子種は、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド；トリス（４−ブ ロモフェニル）アミン：ＴＥＭＰＯ；Ｆｅ（III）ＴＰＰクロリド；およびＮｉ （II）ＴＰＰを包含する。 電子活性分子種は、当分野で既知の種々の方法によって貴金属触媒に吸着させ ることができる。電子活性分子種は、貴金属触媒とは別に、酸化反応混合物に直 接に添加することができる。例えば、２,２,６,６−テトラメチルピペリジンＮ −オキシド（ＴＥＭＰＯ）を、初めに貴金属触媒に吸着させずに、反応混合物に 添加することができる。この方法を使用する場合、電子活性分子が、反応混合物 中において、貴金属触媒に吸着する。あるいは、電子活性分子種が、酸化反応混 合物に添加される前に、貴金属触媒に吸着される。一般に、電子活性分子種は、 例えば、液相析出または気相蒸着によって触媒に吸着させることができる。 酸化反応は、グリホサートへの変換が完了するまで反応が継続されるように、 回分反応器で行うのが好ましい。しかし、連続攪拌タンク反応器のような他の型 の反応器も使用することができる。しかし、（１）酸素、Ｎ−置換グリホサート 反応物と、触媒との間に充分な接触があり；(２)Ｎ−置換グリホサート反応物の グリホサートへの実質的な変換のために充分な滞留時間である；のが好ましい。 必要であれば、溶媒、例えば水含有溶媒の存在において、酸化開裂を行うこと もできる。グリホサートの製造に付随して生成されるＮ−メチルーグリホサート 、アミノメチルホスホン酸（ＡＭＰＡ）およびＮ−メチル−アミノメチルホスホ ン酸（ＭＡＭＰＡ）のような他の化学種の存在において、酸化開裂を行うことも できる。 Ｈ．グリホサートの製造 本発明の好ましい態様においては、カルボキシメチル化反応のＮ−アシル反応 生成物を、式(Ｉ)： ［式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカ ルビル、または農業経済学的に許容されるカチオンを含んで成る。］ で示されるグリホサート、あるいはその塩またはエステルに変換する。式（Ｉ） のＲ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がそれぞれ水素であるとき、式（Ｉ）はグリホサートであ る。 一般に、ホルムアルデヒド（またはホルムアルデヒド源）がアルデヒドとして 選択され、カルバモイル化合物が、式(II)： ［式中、Ｒ¹は、ヒドロカルビル、置換ヒロドカルビルまたは−ＮＲ³Ｎ⁴であり 、 Ｒ²およびＲ^2aはそれぞれ、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルで ある。但し、−ＮＲ²Ｒ^2aがカルボキシメチル化できることを条件とする。］ で示される化合物から選択される場合に、Ｎ−アシル反応生成物をグリホサート に変換することができる。好ましくは、ホルマリンがホルムアルデヒド源として 選択され；Ｒ¹はアルキルまたは−ＮＲ³Ｒ⁴であり；Ｒ²およびＲ³はそれぞれ、 水素、アルキル、ヒドロキシメチル、アミドメチル、ホスホノメチル、カルボキ シメチル、あるいは、カルボキシメチルまたはホスホノメチルのエステルまたは 塩であり；および、Ｒ^2aおよびＲ⁴はそれぞれ、水素、ヒドロキシメチル、また はカルボキシメチル化反応条件下に加水分解できる他の置換基である。より好ま しくは、Ｒ¹は、メチル、エチル、イソプロピルまたは−ＮＲ³Ｒ⁴であり；Ｒ²お よびＲ³はそれぞれ、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル 、カルボキシメチル、ホスホノメチル、あるいはカルボキシメチルまたはホスホ ノメチルのエステルまたは塩であり；および、Ｒ^2aおよびＲ⁴はそれぞれ、水素 またはヒドロキシメチルである。最も好ましくは、Ｒ¹は、メチルまたは−ＮＲ³ Ｒ⁴であり；Ｒ²およびＲ³はそれぞれ、水素、メチル、ヒドロキシメチル、カル ボキシメチル、ホスホノメチル、あるいはカルボキシメチルまたはホスホノメチ ルのエステルまたは塩であり；および、Ｒ^2aおよびＲ⁴はそれぞれ、水素または ヒドロキシメチルである。従って、典型的カルバモイル化合物は、アセトアミド ；尿素；Ｎ−アルキル、Ｎ−ホスホノメチルおよびＮ−カルボキシメチル置換ア セトアミド；Ｎ−ホスホノメチルおよびＮ−カルボキシメチル置換アセトアミド のエステルおよび塩；Ｎ,Ｎ'−ジアルキル、Ｎ,Ｎ'−ジホスホノメチル、および Ｎ,Ｎ'−ジカルボキシメチル置換尿素；Ｎ,Ｎ'−ジホスホノメチルおよびＮ，Ｎ '−ジカルボキシメチル置換尿素のエステルおよび塩；および、［式中、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ、水素、ヒドロキシメチル、アルキル、カル ボキシメチル、ホスホノメチル、あるいはカルボキシメチルまたはホスホノメチ ルのエステルまたは塩であり；Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷はそれぞれ、アルキルまた は−ＮＲ³Ｒ⁴である。］ から成る群から選択されるアミド相当化合物を包含する。Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶ およびＲ¹⁷の好ましいアルキル置換基は、メチル、エチルおよびイソプロピル である。 Ｎ−アシル反応生成物をグリホサートに変換するために使用される手順は、出 発カルバモイル化合物に依存する。しかし、一般に、Ｎ−アシル基を加水分解す るか、あるいはＮ−アシル反応生成物から除去し、および、カルバモイル化合物 がＮ−ホスホノメチル置換基を含有しない場合は、Ｎ−アシル置換基を除去する 脱アシル化と同時にまたはその後に、反応生成物をホスホノメチル化する。使用 することができる追加段階は、本明細書に記載の、酸化開裂およびカルボキシメ チル化触媒循環を包含する。アセトアミドからのグリホサートの製造 カルバモイル化合物としてアセトアミドを使用するグリホサートの製造を、反 応スキーム６に示す。 反応スキームに示されるように、アセトアミドVIIの１当量を、カルボキシメ チル化触媒前駆体および溶媒の存在において、各２当量の一酸化炭素およびホル ムアルデヒドと反応させる。これらの条件下に、アセトアミドをプロトン化し、 カルボキシメチル化触媒前駆体との塩基対（ＢＨ⁺［Ｃｏ（ＣＯ）₄］^-と記載） を形成する。この反応は、Ｎ−アセチルイミノ二酢酸XVIおよびカルボキシメチ ル化触媒反応生成物（ＢＨ⁺［Ｃｏ（ＣＯ）₄］^-、式中Ｂはアセトアミドである 。）を生成する。 水、および塩酸のような酸の存在において、Ｎ−アセチルイミノ二酢酸XVIを 加水分解して、イミノ二酢酸XIVおよび酢酸を形成する。分離したイミノ二酢酸X IVを、ホルムアルデヒド、およびＨ₃ＰＯ₃、ＰＣｌ₃または他のＨ₃ＰＯ₃源と反 応させて、Ｎ−（ホスホノメチル）イミノ二酢酸XVを生成し、これを炭素触媒上 の炭素または白金の存在において酸化して、グリホサートＩを生成する。 この反応のカルボキシメチル化段階において使用されるコバルトを、前記セク ションＣに記載のように、コバルト（II）塩として回収することができる。さら に、アセトアミド(：Ｂ)、一酸化炭素および水素の存在におけるコバルト（II） 塩の再生の結果として、カルボキシメチル化反応混合物に循環される塩基対が形 成される。 同様に、Ｎ−アセチルイミノ二酢酸XVIのイミノ二酢酸XIVへの加水分解によっ て生じる酢酸を、アンモニアと反応させてアセトアミドを形成し、カルボキシメ チル化反応における出発物質として使用するために循環させることができる。そ の結果として、アンモニア、一酸化炭素およびホルムアルデヒドをイミノ二酢酸 に変換することによって、高い原子効率が得られる。 アミドが、アセトアミドまたはアセトアミド相当物（即ち、カルボキシメチル 化反応条件下にアセトアミドに加水分解することができる化合物）である好まし い態様においては、カルボキシメチル化反応の反応混合物が有機酸助触媒として 酢酸を含有する。酢酸は、助触媒として使用される場合に、下記の驚くべき、非 常に有益な結果を生じることが見い出された： １） カルボキシメチル化反応混合物におけるコバルト／酢酸のある比率が、 Ｎ−アシルアミノカルボン酸反応生成物の収量を増加させる； ２） コバルト／酢酸の好ましい比率が圧力依存性を示す； ３） 圧力を増加することによって、酢酸の存在が、Ｎ−アシルアミノカルボ ン酸反応生成物の収量を増加させるという予期しない能力を生じる(一般には、 圧力の増加が、反応速度を増加させるが、収量は増加させない)； ４） 圧力の増加によって得られる収量の増加が、ペイロードの増加を可能に する。 その結果、比較的高いペイロードにおいて、Ｎ−アセチルイミノ二酢酸（XVI） の高収量が得られる。 本発明によれば、酢酸／コバルトのモル比は一般に約２〜約６０、好ましくは 約７〜約５５、より好ましくは約１０〜約５０である。比較的低い圧力、例えば 約１８００psi（１２５００kPa）未満の圧力においては、酢酸／コバルトのモル 比は一般に約２〜約２０、好ましくは約７〜約１５、より好ましくは約１１〜約 １３である。中圧、例えば約１８００〜約２５００psi（１２５００〜約１７２ ５０kPa）の圧力においては、酢酸／コバルトのモル比は一般に約２〜約４５、 好ましくは約８〜約３０、より好ましくは約１０〜約２０である。比較的高い圧 力、例えば少なくとも約２５００psi（１７２５０kPa）の圧力においては、酢酸 ／コバルトのモル比は一般に約４〜約６０、好ましくは約８〜約５５、さらに好 ましくは約１０〜約５０である。酢酸の使用による、アセトアミド（VII）のカ ルボキシメチル化に対する驚くべき効果が、実施例２２およびそれに付随する表 に示されており、その表は、圧力、ペイロード、溶媒、添加水、Ｃｏ₂（ＣＯ）₈ 触媒前駆体の量および添加酢酸助触媒の種々の反応条件下での、アセトアミド（ VII）の開始量に基づくＮ−アセチルイミノ二酢酸（XVI）の％収量を示している 。 現在までに得た実験データは、水が反応混合物中に存在する場合に、アセトア ミド（VII）のカルボキシメチル化において酢酸を助触媒として使用すると、収 量が驚異的に増加することをさらに示唆している。この効果は、実施例２３に付 随して記載されている表に示されており、その表は、ＨＯＡｃ/Ｃｏ比がＨ₂Ｏ のモル量に対して変化する場合の、アセトアミド（VII）の開始重量に基づくＮ −アセチルイミノ二酢酸（XVI）の％収量を示している。反応条件は、１５００p si ＣＯ：Ｈ₂(９５：５)、９０ｍＬのＤＭＥ溶媒、１１.８ｇのアセトアミド、 １３.６ｇの９５％パラホルムアルデヒド、４.１ｇのＣｏ₂（ＣＯ）₈を含む。一 般に、水／アセトアミド出発物質のモル比は約１〜約５、好ましくは約２〜約４ 、より好ましくは約３.２〜約３.８である。 実施例２４に記載のように、Ｎ−アセチルイミノ二酢酸の収量は、圧力の増加 に伴って驚異的に増加する。通常は、圧力の増加に伴って、反応速度は増加する が、収量は増加しない。従って、より少ない触媒充填量またはより多いペイロー ドが反応混合物に要求される場合に、アセトアミドのカルボキシメチル化反応を 、少なくとも約５００psi(３５００kPa)、より好ましくは少なくとも約１５００ psi(１０５００kPa)、最も好ましくは約３０００〜約３５００psi（２１０００ 〜２４０００kPa）の圧力で行なうのが好ましい。 さらに実施例２５が、圧力の増加がペイロードの増加を可能にすることを例示 している。所定の触媒充填量に関して、圧力の増加が、Ｎ−アセチルイミノ二酢 酸の商業的に許容される高い収量を維持しながら、ペイロードの増加を可能にす る。従って、例えば、圧力を１５００psi（１０３４０kPa）から３２００psi（ ２２０００kPa）に増加させることによって、収量を減少させずにペイロードを ２倍にすることができ、一方、１５００psi（１０３４０kPa）においてペイロー ドを２倍にすることによって、収量が顕著に減少する。 アセトアミドVIIからグリホサートＩを製造する選択的経路が、反応スキーム ７に示されている。一般に、反応スキーム７における反応の順序は反応スキーム６と同様であるが、 但し、Ｎ−アセチルイミノ二酢酸XVIを脱アシル化して１,４−ジ（カルボキシメ チル）−２,５−ジケトピペラジンXVIIを形成し、次に、これを、反応スキーム ６においてイミノ二酢酸XIVをホスホノメチル化するのと同様の方法で、直接に ホスホノメチル化する。 アセトアミドVIIからグリホサートＩを製造する第三の反応スキームが、反応 スキーム８に示されている。一般に、反応スキーム８における反応の順序は反応スキーム７と同様であるが、 但し、１,４−ジ（カルボキシメチル）−２,５−ジケトピペラジンXVIIを、水お よび塩酸のような酸を用いて加水分解してイミノ二酢酸XIVを得、次に、これを 反応スキーム６に記載のようにホスホノメチル化する。 アセトアミドVIIからグリホサートＩを製造する第四の反応スキームが、反応 スキーム９に示されている。 反応スキーム９に示されるように、１当量のアセトアミドVIIを、カルボキシ メチル化触媒前駆体および溶媒の存在下に、各１当量の一酸化炭素およびホルム アルデヒドと反応させて、Ｎ−アセチルグリシンXVIIIを生成する。この反応順 序において、塩基対の形成、ならびにコバルト（II）塩の循環および再生は、反 応スキーム６に関する記載と同様である。 しかし、反応スキーム６とは対照的に、Ｎ−アセチルグリシンXVIIIをホルム アルデヒド、およびＨ₃ＰＯ₃、ＰＣｌ₃または他のＨ₃ＰＯ₃源と反応させて、Ｎ −（ホスホノメチル）−Ｎ−アセチルグリシンXIXを生成し、これを水および塩 酸のような酸を用いて加水分解して、グリホサートＩおよび酢酸を生成する。加 水分解段階において生成される酢酸を、アンモニアと反応させて、カルボキシメ チル化段階のアセトアミドを生成することができる。 アセトアミドVIIからグリホサートＩを製造する第五の反応スキームが、反応 スキーム９ａに示されている。 反応スキーム９ａにおける反応の順序は、反応スキーム９と類似しているが、 但し、Ｎ−アセチルグリシンXVIIIを脱アシル化して２,５−ジケトピペラジンXX Xを形成する。次に、２,５−ジケトピペラジンXXXを、ホルムアルデヒド、およ びＨ₃ＰＯ₃、ＰＣｌ₃または他のＨＰＯ₃源と反応させて、Ｎ−（ホスホノメチル ）グリシンＩおよび酢酸を生成する。加水分解段階において生成される酢酸を、 アンモニアと反応させて、カルボキシメチル化段階のためのアセトアミドを生成 することができる。 前記反応スキームにおいてアセトアミドで開始する代わりに、アセトアミド相 当物を使用してもよい。本明細書において使用されるアセトアミド相当物とは、 加水分解してアセトアミドまたはヒドロキシメチルアセトアミドを生成する組成 物である。アセトアミド相当物の例は、下記の組成物を包含する： 従って、例えば、これらの化合物を、反応スキーム６、７、８、９および９ａに おいてアセトアミドと置き換えてもよい。Ｎ−メチルアセトアミドからのグリホサートの分離 カルバモイル化合物としてＮ−メチルアセトアミドを用いるＮ−（ホスホノメ チル）グリシンの製造が、反応スキーム１０に記載されている。 反応スキームに示されるように、１当量のＮ−メチルアセトアミドIXを、カル ボキシメチル化触媒前駆体および溶媒の存在において、各１当量の一酸化炭素お よびホルムアルデヒドと反応させて、Ｎ−アセチルサルコシンXXを生成する。水 および塩酸のような酸の存在において、Ｎ−アセチルサルコシンXXを加水分解し て、サルコシンXXIIIおよび酢酸を得る。サルコシンXXIIIを、ホルムアルデヒド 、およびＨ₃ＰＯ₃、ＰＣｌ₃または他のＨ₃ＰＯ₃源と反応させて、Ｎ−（ホスホ ノメチル）−Ｎ−メチル−グリシンXXIを生成し、白金触媒および酸素の存在に おいて酸化して、グリホサートＩを得る。 反応スキーム６に関して記載したアセトアミドからのグリホサートの製造と同 様に、カルボキシメチル化触媒反応生成物（ＢＨ⁺［Ｃｏ（ＣＯ）₄］^-、式中Ｂ はＮ−メチルアセトアミドである）を循環させ、次に、Ｎ−メチルアセトアミド の存在において再生する。 さらに、Ｎ−アセチルサルコシンXXのサルコシンXXIIIへの加水分解によって 生成される酢酸を、メチルアミンと反応させてＮ−メチルアセトアミドを生成し 、カルボキシメチル化反応における出発物質として使用するために循環させる。 Ｎ−メチルアセトアミドIXからのグリホサートＩの製造の別の経路を、反応ス キーム１１に示す。 一般に、反応スキーム１１における反応の順序は反応スキーム１０と同様であ るが、但し、Ｎ−アセチルサルコシンXXを脱アシル化して、１,４−ジメチル− ２,５−ジケトピペラジンXXVを形成する。次に、反応スキーム１０においてサル コシンXXIIIをホスホノメチル化するのと同様の方法で、１,４−ジメチル−２, ５−ジケトピペラジンXXを直接にホスホノメチル化する。あるいは、反応スキー ム１０に関して記載のように、１,４−ジメチル−２,５−ジケトピペラジンXXV をサルコシンXXIIIに加水分解し、ホスホノメチル化する。 Ｎ−メチルアセトアミドIXからグリホサートＩを製造する第三の反応スキーム が、反応スキーム１２に示されている。 反応スキームに示されるように、反応スキーム１２のカルボキシメチル化段階 は、反応スキーム１０および１１のカルボキシメチル化段階と同様である。しか し、反応スキーム１２においては、Ｎ−アセチルサルコシンXXを、ホルミアルデ ヒド、およびＨ₃ＰＯ₃、ＰＣｌ₃または他のＨ₃ＰＯ₃源と反応させて、Ｎ−（ホ スホノメチル）−Ｎ−メチル−グリシンXXIを生成し、白金触媒および酸素の存 在において酸化して、グリホサートＩおよび酢酸を得る。次に酢酸をメチルアミ ンと反応させて、Ｎ−メチルアセトアミド出発物質を得る。Ｎ−アセトグリシンXVIIIからのグリホサートの製造 Ｎ−アセトグリシンXVIIIから開始するＮ−（ホスホノメチル）グリシンの製 造が、反応スキーム１３および１４に示されている。この反応スキームにおいて 、Ｎ−アセトグリシンXVIIIをカルボキシメチル化して、Ｎ−アセチルイミノ二 酢酸XVIを生成し、次に、反応スキーム６、７および８に記載のようにグリホサ ートＩに変換する。 反応スキーム１３および１４のそれぞれにおいて、酢酸を加水分解生成物とし て生成する。酢酸をアンモニアと反応させて、アセトアミドVIIを生成し、次に カルボキシメチル化して化合物XVIIIを生成することができる。 Ｎ−メチルアセトアミド相当物からのグリホサートの製造 Ｎ−メチルアセトアミド相当物であるVIIIを用いるＮ−（ホスホノメチル）グ リシンの製造が、反応スキーム１５および１６に示されている。すなわち、VIII をカルボキシメチル化して、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルグリシンXXを形成し、反 応スキーム１０、１１および１２に記載のようにグリホサートＩに変換する。 尿素からのグリホサートの製造 尿素からのＮ−（ホスホノメチル）グリシンの製造が、反応スキーム１７に示 されている。 反応スキームに示されるように、カルボキシメチル化触媒前駆体および溶媒の 存在下に、１当量の尿素Ｖを、各４当量の一酸化炭素およびホルムアルデヒドと 反応させる。反応スキーム６と対照的に、この反応スキームにおいては、尿素Ｖ をホルマリンの不存在においてカルボキシメチル化触媒前駆体と反応させて、塩 基対（ＢＨ⁺［Ｃｏ（ＣＯ）₄］^-、式中Ｂは尿素である）を形成する。 カルボキシメチル化反応の生成物は、四酸XIIIおよびカルボキシメチル化触媒 反応生成物（ＢＨ⁺［Ｃｏ（ＣＯ）₄］^-、式中Ｂは尿素である）である。四酸XII Iを加水分解して２当量のイミノ二酢酸XIVおよび二酸化炭素を得、イミノ二酢酸 XIVを、反応スキーム６および８に関して記載したようにグリホサートＩに変換 する。Ｎ,Ｎ−ジメチル尿素からのグリホサートの製造 Ｎ,Ｎ−ジメチル尿素からのＮ−（ホスホノメチル）グリシンの製造を反応ス キーム１８に示す。 反応スキームに示されるように、カルボキシメチル化触媒前駆体および溶媒の 存在において、１当量のＮ,Ｎ−ジメチル尿素Ｘを、各２当量の一酸化炭素およ びホルムアルデヒドと反応させる。反応スキーム１８と同様に、この反応スキー ムにおいてＮ,Ｎ−ジメチル尿素Ｘをホルマリンの不存在においてカルボキシメ チル化触媒前駆体と反応させて、塩基対（ＢＨ⁺［Ｃｏ（ＣＯ）₄］^-、式中ＢＨ⁺ はプロトン化Ｎ,Ｎ'−ジメチル尿素Ｘである）を形成する。 カルボキシメチル化反応の生成物は、二酸XXIIおよびカルボキシメチル化触媒 反応生成物（ＢＨ⁺［Ｃｏ（ＣＯ）₄］^-、式中ＢはＮ,Ｎ'−ジメチル尿素である ）である。二酸XXIIを２当量のサルコシンXXIIIおよび二酸化炭素に加水分解し 、反応スキーム１０および１５に関して記載したようにサルコシンXXIIIをグリ ホサートＩに変換する。 Ｎ,Ｎ'−ジメチル尿素ＸからのＮ−（ホスホノメチル）グリシンＩの製造の選 択的方法を反応スキーム１９に示す。 反応スキームに示されるように、カルボキシメチル化反応を、反応スキーム１ ８に関して記載のように行って、二酸XXIIおよびカルボキシメチル化触媒反応生 成物（ＢＨ⁺［Ｃｏ（ＣＯ）₄］^-、式中ＢはＮ,Ｎ'−ジメチル尿素である）を生 成する。しかし、この反応においては、二酸XXIIを、ホルムアルデヒド、および Ｈ₃ＰＯ₃、ＰＣｌ₃または他のＨ₃ＰＯ₃源と反応させて、Ｎ−（ホスホノメチル ）−Ｎ−メチル−グリシンXXIを生成し、白金触媒および酸素の存在において酸 化して、グリホサートＩを生成する。ビス−ホスホノメチル尿素からのグリホサートの製造 ビス−ホスホノメチル尿素XIIからのＮ−（ホスホノメチル）グリシンの製造 を、反応スキーム２０に示す。 反応スキームに示されるように、カルボキシメチル化触媒前駆体および溶媒の 存在において、１当量のビス−ホスホノメチル尿素XIIを、各２当量の一酸化炭 素およびホルムアルデヒドと反応させる。この反応スキームにおいては、ビス− ホスホノメチル尿素XIIを、ホルマリンの不存在においてカルボキシメチル化触 媒前駆体と反応させて、塩基対（ＢＨ⁺［Ｃｏ（ＣＯ）₄］^-、式中ＢＨ⁺はプロト ン化ビス−ホスホノメチル尿素XIIである）を形成する。 カルボキシメチル化反応の生成物は、XXIVおよびカルボキシメチル化触媒反応 生成物（ＢＨ⁺［Ｃｏ（ＣＯ）₄］^-、式中Ｂはビス−ホスホノメチル尿素である ）である。XXIVをホルムアルデヒドおよびＨ₃ＰＯ₃、ＰＣｌ₃または他のＨ₃ＰＯ₃ 源と反応させて、Ｎ−（ホスホノメチル）グリシンＩを生成する。Ｎ−アセチル−Ｎ−ホスホノメチルアミンからのグリホサートの製造 Ｎ−アセチル−Ｎ−ホスホノメチルアミンXIからのＮ−（ホスホノメチル）グ リシンＩの製造を、反応スキーム２１に示す。 反応スキームに示されるように、１当量のＮ−アセチル−Ｎ−ホスホノメチル アミンXIを、カルボキシメチル化触媒前駆体および溶媒の存在において、各１当 量の一酸化炭素およびホルムアルデヒドと反応させる。この反応スキームにおい ては、Ｎ−アセチル−Ｎ−ホスホノメチルアミンを、ホルマリンの不存在におい て、カルボキシメチル化触媒前駆体と反応させて、塩基対（ＢＨ⁺［Ｃｏ（ＣＯ ）₄］^-、式中ＢＨ⁺はプロトン化Ｎ−アセチル−Ｎ−ホスホノメチルグリシンXI である）を形成する。 カルボキシメチル化反応の生成物は、XIXおよびカルボキシメチル化触媒反応 生成物（ＢＨ⁺［Ｃｏ（ＣＯ）₄］^-、式中ＢはＮ−アセチル−Ｎ−ホスホノメチ ルアミンである）である。XIXを、ホルムアルデヒド、およびＨ₃ＰＯ₃、ＰＣｌ₃ またはＨ₃ＰＯ₃源と反応させて、Ｎ−（ホスホノメチル）グリシンＩを生成する 。定義 下記の定義は、本発明の詳細な説明を理解するのを助けるために提示する。 「グリホサート」は、酸形態あるいはそれの塩またはエステルの形態のＮ−（ ホスホノメチル）グリシンを意味する。 「ヒドロカルビル」は、炭素および水素から成る基を意味する。この定義は、 それぞれ、１個〜約２０個の炭素を有する直鎖、分岐鎖または環状炭化水素であ るアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含する。炭素および水素から成 るアリール基もこの定義に含まれる。従って、ヒドロカルビルは、例えば、メチ ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロ ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロペンチル、エテニル、 プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、エチン、プロピン、ブチン、 ペンチン、ヘキシン、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ベンジル、および それらの異性体を包含する。 「置換ヒドロカルビル」は、１つまたはそれ以上の水素がヘテロ原子含有基で 置換されているヒドロカルビル基を意味する。そのような置換基は、例えば、ハ ロ、オキソ、複素環、アルコキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、−ＮＯ₂、ア ミノ、アルキルアミノまたはアミドを包含する。置換基がオキソである場合は、 置換ヒドロカルビルは、例えばアシル基である。 「ヘテロ原子」は、化学結合を形成することができる炭素または水素以外の元 素の原子を意味する。 「複素環」は、１つまたはそれ以上の炭素原子がＮ、Ｓ、ＰまたはＯで置換さ れている飽和または不飽和モノ−またはマルチ−環炭素環を意味する。これは、 例えば下記の構造を包含する：［式中、Ｚ、Ｚ'、Ｚ"またはＺ"'は、Ｃ、Ｓ、Ｐ、ＯまたはＮである。但し、Ｚ 、Ｚ'、Ｚ"またはＺ"'の１つが炭素以外であり、しかし、二重結合によって他の Ｚ原子に結合している場合、あるいは他のＯまたはＳ原子に結合している場合は 、ＯまたはＳではない。さらに、それぞれがＣである場合にのみ、随意の置換基 が、Ｚ、Ｚ'、Ｚ"またはＺ"'に結合してもよいと理解されるものとする。 目的とする分子への結合点は、ヘテロ原子、または環内の他の位置である。］ 「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を 意味する。 「カルバモイル」は、単結合によってカルボニル基に結合している全く飽和さ れた窒素原子を有する基を意味する。 「カルボキシメチル」は、目的とする分子に結合している飽和炭素原子に、カ ルボキシレート炭素原子によって結合しているカルボキシレート成分を有する基 を意味する。 「カルボキシメチル化触媒」は、カルボニル化反応、特にカルボキシメチル化 反応に有用な触媒を意味する。 「カルボキシメチル化」は、置換または非置換カルボキシメチル基を、目的と する分子に導入することを意味する。 「ペイロード」は、反応溶媒の質量で割った、出発物質の質量を意味する。 「ＰＭ」は、ホスホノメチル化を意味する。 「ＧＣ」は、ガスクロマトグラフィを意味する。 「ＨＰＬＣ」は、高圧液体クロマトグラフィを意味する。 「ＩＣ」は、イオンクロマトグラフィを意味する。 「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴分光分析を意味する。 「ＭＳ」は、質量分析を意味する。 下記実施例は本発明を例示するものである。 実施例 以下のカルボキシメチル化の代表例において、磁気スターラーおよび加熱系を 装着した300または2000mLのステンレススチール製オートクレーブを用いた。全 ての化合物番号は、ローマ数字で表し、反応式1〜21に示す構造を有する。反応 の進行は、ガスの消費を追跡することによってモニターした。各加熱期間の終了 時に反応混合物を周囲温度まで冷却し、分析した。Ｎ-アセチルイミノ二酢酸(XV I)は、30℃で、インターラクション・イオン(Interaction Ion)310イオン排除カ ラムおよび210nmでのＵＶ吸収検出を用いるHPLC分析によって定量した。0.04Nの H₂SO₄移動相を0.5mL／分でポンプ導入すると、(XVI)については4.6〜4.8分の保 持時間が得られた。全ての収率は、導入したアセトアミドのモル数に基づく。 実施例１ 実施例１および２は、共触媒として、HClを用いたときに反応圧力の増加が(XV I)の収率に影響しないことを示すものである。 300mLのオートクレーブに、アセトアミド(VII)(11.8ｇ、0.2モル)、95％パラ ホルムアルデヒド(13.6g、0.43モル)、水(12.9g、0.72モル)、37％HCl(1.8g、0. 018モル)、DMF(90mL)およびCo₂(CO)₈(4.1g、0.012モル)を入れ、25℃で、1500ps i(10,345kPa)COに加圧した。この混合物を30分間110℃に加熱した。これをHPLC 分析すると、８７％収率の(XVI)、０.５％のイミノ二酢酸(XIV)および４.０％の Ｎ-アセチルグリシン(XVIII)が得られた。実施例２ 300mLのオートクレーブに、アセトアミド(VII)(11.8ｇ、0.2モル)、95％パラ ホルムアルデヒド(13.6g、043モル)、水(12.9g、0.72モル)、37％HCl(1.8g、0.0 18モル)、DME(90mL)およびCo₂(CO)₈(4.1g、0.012モル)を入れ、25℃で、4000psi (27,580kPa)COに加圧した。この混合物を30分間110℃に加熱した。これをHPLC分 析すると、８７％収率の(XVI)、0.5％の(XIV)および4.0％の(XVIII)が得られた 。 実施例３ この実施例は、酢酸を添加しない典型的な反応を示すものである。 300mLのオートクレーブに、アセトアミド(VII)(11.8g、0.2モル)、95％パラホ ルムアルデヒド(13.6g、0.43モル)、水(12.9g、0.72モル)、DME(90mL)およびCo₂ (CO)₈(4.1g、0.012モル)を入れ、30分間、25℃で、1500psi(10,345kPa)CO:H₂(95 :5)に加圧した。これをHPLC分析すると、89％収率の(XVI)、1％の(XIV)および8 ％の(XVIII)が得られた。 実施例４ この実施例は、酢酸とコバルト触媒の特別なモル比を1500psi(10,345kPa)で維 持するときに、予想しない(XVI)の収率の増加を示すものである。 典型的な反応を以下に記載する。表１および図１中の要約は、添加した酢酸の 量を変える以外は以下に記載したような同じ条件において実施した反応の結果で ある。オートクレーブに、アセトアミド(VII)(11.8g、0.2モル)、95％パラホル ムアルデヒド(13.6g、0.43モル)、水(12.9g、0.72モル)、酢酸(5.4g、0.09モル) 、ジメトキシエタンDME(90mL)およびCo₂(CO)₈(4.1g、0.012モル)を入れ、25℃で 、1500psi(10,345kPa)CO:H₂(95:5)に加圧した。この混合物を30分間、125℃で加 熱した。この反応物を室温に冷却した。反応物をHPLC分析すると、92％収率の(X VI)、1％の(XIV)および7％の(XVIII)が得られた。 ^a実施例３から^b コバルト原子のモル数として表現 コバルトをCo₂(CO)₈として供給した。 実施例５ この実施例は、(XVI)の高収率を達成するのに必要な酢酸とコバルトの最適な モル比は、反応圧によって変動するということを示すものである。典型的な反応 を以下に記載する。この反応を3200psi(22,069kPa)で行った。表４および図２に おける要約は、添加した酢酸の量を変える以外には、以下に記載されたような同 じ条件において実施した反応の結果である。 オートクレーブに、アセトアミド(VII)(11.8g、0.2モル)、95％パラホルムア ルデヒド(13.6g、0.43モル)、水(12.9g、0.72モル)、酢酸(4.2g、0.07モル)、テ トラヒドロフラン(THF)(90mL)、およびCo₂(CO)₈(1g、0.003モル)を入れ、25℃で 、3200psi(22,069kPa)CO:H₂(95:5)に加圧した。この混合物を30分間125℃に加熱 した。この反応物を室温に冷却した。この反応物をHPLC分析すると、97％収率の (XVI)が得られた。 ^a実施例３から^b コバルト原子のモル数として表現 コバルトをCO₂(CO)₈として供給した。 実施例６ この実施例は、最適な酢酸：コバルトのモル比が反応圧力によって変動するこ とを示すものである。 300mLのオートクレーブに、アセトアミド(VII)(11.8g、0.2モル)、95％パラホ ルムアルデヒド(13.6g、0.42モル)、水(12.9g、0.72モル)、酢酸(21.2g、0.33モ ル、0.24g/mLのDME)、DME(90mL)およびCo₂(CO)₈(4.1g、0.012モル)を入れ、25℃ で、2200psi(15,170kPa)CO:H₂(95:5)に加圧した。この混合物を30分間125℃に加 熱した。これをHPLC分析すると、95％収率の(XVI)、1％の(XIV)および３％の(XV III)が得られた。 実施例７ この実施例は、本発明の方法を利用する(XIV)の非常に高収率の生成を示すも のである。 300mLのオートクレーブに、アセトアミド(5.9g、0.1モル）、95％パラホルム アルデヒド(6.8g、0.22モル)、水(6.45g、0.36モル)、酢酸(10.6g、0.18モル、0 .12g/mLのDME)、DME(90mL)およびCo₂(CO)₈(2.0g、0.0058モル)を入れ、25℃で、 1500psi(10,345kPa)CO:H₂(95:5)に加圧した。この混合物を30分間125℃に加熱し た。この反応をHPLC分析すると、99％収率の(XVI)および1％ の(XVIII)が得られた。 実施例８ この実施例は、コバルト触媒の低いレベルでの、(XVI)の製法を示すものであ る。 オートクレーブに、アセトアミド(VII)(11.8g、0.2モル)、95％パラホルムア ルデヒド(13.6g、0.43モル)、水(12.9g、0.72モル)、酢酸(16.8g、0.28モル)、0 .19g/mLのDMF、DME(90mL)およびCo₂(CO)₈(2.1g、0.006モル)を入れ、25℃で、25 00psi(17,240kPa)CO:H₂(95:5)に加圧した。この混合物を30分間125℃に加熱した 。これをHPLC分析すると、97％収率の(XVI)、1％の(XIV)および0.5％(XVIII)が 得られた。 実施例９ この実施例は、１つの方法を示すものであって、その方法においてコバルト(I I)塩をカルボキシメチル化反応の混合物から再利用するために回収することが可 能である。 蒸留装置に、実施例２で示される(XVI)反応物を入れた。釜温度90℃を維持す ると、85℃の蒸気温度を持つ蒸留物が受容フラスコ中に収集された。この時点で 、無水DMEを蒸留ポットに、85℃蒸留物の留去するのと同様の速度で添加した。8 5℃蒸留物(115ｇ)の留去およびDME(120g)の添加後、桃色沈殿物であるCo(N-アセ チルイミノ二酢酸)₂が蒸留ポットに存在した。この固体を濾過によって単離した 。濾液を分析すると、13ppmのコバルトを含有することを示し、これは、99.8％ のコバルトが反応から除去されることを意味する。 実施例10 この実施例は、高収率で(XVI)を得るために、反応工程において触媒前駆体を コバルト(II)塩からどのようにして再生し、使用し得るかを示すものである。 オートクレーブに、酢酸コバルト・四水化物(26.8g、0.108モル)および酢酸(10 6g、1.77モル)を入れ、25℃で、2200psi(15,170kPa)CO:H₂(90:10)に加圧した。 この混合物を５時間130℃に加熱した。ガスの取込みは、約55％のコバルト(II) 塩が触媒前駆体に転化されたことを示すものである。 再生された触媒前駆体をCO:H₂圧力下、800psi(5517kPa)でCO:H₂(95:5)、アセ トアミド(VII)(29.5g、0.5モル)、95％のパラホルムアルデヒド(34.0g、1.08モ ル)、水(32.2g、1.79モル)およびDME(650mL)を含有するオートクレーブに移した 。直ぐに、1500psi(10,345kPa)でCO:H₂(95:5)雰囲気になった。この混合物を100 ℃に加熱した。この反応物を125℃まで温め、１時間この温度で保った。これをH PLC分析すると、95％収率の(XVI)、2％の(XIV)および2.5％の(XVIII)および0.5 ％のＮ-メチルイミノ二酢酸が得られた。 実施例11 この実施例は、(XVI)を得るためにどのようにして反応工程においてコバルト( II)塩を再生し、使用し得るかを示すものである。 オートクレーブに、酢酸コバルト・四水化物(40.0g、0.158モル)、Co₂(CO)₈(4. 1g、0.012モル)および酢酸(102g、1.70モル)を入れ、25℃で、2200psi(15,170kP a)CO:H₂(90:10)に加圧した。この混合物を１時間130℃に加熱した。ガスの取込 みは、約55％のコバルト(II)塩が触媒前駆体に転化されたことを示した。 再生された触媒前駆体をCO:H₂圧力下、900psi(6,210kPa)でCO:H₂(95:5)、アセ トアミド(VII)(59.0ｇ、１．０モル）、９５％のパラホルムアルデヒド(68.0g、 2.16モル)、水(64.5g、3.60モル)およびDME(750mL)を含有する95℃のオートクレ ーブに移した。直ぐに、1500psi(10,345kPa)でCO:H₂(95:5)雰囲気になった。こ の混合物を125℃に加熱し、１時間この温度を維持した。これをHPLC分析すると 、77％収率の(XVI)、4％の(XIV)および7.0％の(XVIII)および0.1％のＮ-メチル イミノ二酢酸が得られた。 実施例12 この実施例は、高収率で(XVI)を得るために、どのように反応工程中にコバル ト(II)塩を再生し、使用し得るかを示すものである。 オートクレーブに、酢酸コバルト・四水化物(40.0ｇ、0.158モル)、Co₂(CO)₈( 4.1ｇ、0.012モル)および酢酸(100ｇ、1.69モル)を入れ、25℃で、2200psi(15,1 70kPa)CO:H₂(90:10)に加圧した。この混合物を１時間130℃に加 熱した。ガスの取込みは、約51％のコバルト(II)塩が触媒前駆体に転化していた ことを示すものである。 この再生された触媒前駆体をCO:H₂圧力下、900psi(6,210kPa)CO:H₂(95:5)で、 アセトアミド(VII)(59.0g、1.0モル)、95％パラホルムアルデヒド(68.0g)2.16モ ル)、水(64.5g、3.60モル)およびDME(600mL)を含有するオートクレーブに移した 。直ぐに、2200psi(15,170kPa)でCO:H₂(95:5)雰囲気になった。この混合物を125 ℃に加熱し、１時間この温度を維持した。これをHPLC分析すると、95％収率の(X VI)、4％の(XIV)、7.0％の(XVIII)および0.1％のＮ-メチルイミノ二酢酸が得ら れた。 実施例13 この実施例は、アミド存在下、コバルト(II)塩の活性カルボキシメチル化触媒 への再生を行う利点を示すものである。 2Lのオートクレーブに、アセトアミド(VII)(128.5ｇ、2.2モル)、Co(OAc)₂・4H₂ O(33g、0.13モル)、THF(750mL)および酢酸(250mL)を入れた。オートクレーブを 密閉した後、2000rpmで撹拌しながら25℃でCO:H₂(70:30)の2200psi(15,172kPa) を確立した。オートクレーブの内容物を130℃に加熱し、3200psi(22,069kPa)CO: H₂(70:30)にした。約10分間の後、コバルト(II)塩の再生を示す、急速なガスの 取込みが観察された。 比較するために、この方法を下記の条件に変えることを除いて４回繰り返した 。１回目では、CO:H₂(90:10)分圧比を、アセトアミド(40mL)の不存在下、酢酸(1 ,000mL、THFを含まない)において使用して生成させ(最高バール(bar))、次に、T HF(960mL)および酢酸(40mL)(第２バール低下)；３回目には、THFもアセトアミド も用いない；第４のバール低下では、THFを用いない。再生中にアミドを添加す る利点は、アミドを添加しない場合の実施例と比べてアミド存在下で達成される 再生速度の大きな増加を示す図３でさらに示される。 実施例14 この実施例は、添加アミドの存在下において、活性カルボキシメチル化触媒混 合物への異なった種類のコバルト(II)塩の転化を示すものである。 Ａ)2Lのオートクレーブに、アセトアミド(VII)(128.5ｇ、2.2モル)、ステアリ ン酸Co(II)(83g、0.13モル)および酢酸(1L)を入れた。オートクレーブを密閉し た後、2000rpmで撹拌しながら、25℃でCO:H₂(70:30)の2200psi(15,172kPa)を確 立した。オートクレーブの内容物を130℃に加熱し、3200psi(22,069kPa)CO:H₂(7 0:30)にした。約10分間の後、急速なガスの取込みが観察された。 Ｂ)2Lのオートクレーブに、アセトアミド(VII)(128.5ｇ、2.2モル)、コバルト (II)アセチルアセトナート(34g、0.13モル)および酢酸(1L)を入れた。オートク レーブを密閉した後、2000rpmで撹拌しながら、25℃でCO:H₂(70:30)の2200psi(1 5,172kPa)を確立した。オートクレーブの内容物を130℃に加熱し、3200psi(22,0 69kPa)CO:H₂(70:30)にした。約17分間の後、急速なガスの取込みが観察された。 Ｃ)2Lのオートクレーブに、アセトアミド(VII)(128.5ｇ、2.2モル)、コバルト (II)ビス-Ｎ-アセチルイミノ二酢酸(48.4g、0.12モル)および酢酸(1L)を入れた 。オートクレーブを密閉した後、2000rpmで撹拌しながら25℃でCO:H₂(70:30)の2 200psi(15,172kPa)を確立した。オートクレーブの内容物を130℃に加熱し、3200 psi(22,069kPa)CO:H₂(70:30)にした。約20分間の後、急速なガスの取込みが観察 された。実施例15 これら実施例は、この発明の方法で、どのように異なるアミドを使用し得るか を示すものである。 Ａ)2Lのオートクレーブに、尿素(V))(60g、1.0モル)、Co(OAc)₂・4H₂O(66g)0.2 6モル)および酢酸(1L)を入れた。オートクレーブを密封した後、2000rpmで撹拌 しながら25℃でCO:H₂(70:30)の2200psi(15,172kPa)を確立した。オートクレーブ の内容物を130℃に加熱し、3200psi(22,069kPa)CO:H₂(70:30)にした。約１時間 の後、急速なガスの取込みが観察された。反応物を85℃に冷却し、供給ガスをCO :H₂(90:10)組成に交換した。一定の3200psi(22,069kPa)下において、47重量％ホ ルマリン(320mL、5.28モル)を16mL／分で添加した。ホルマ リンの添加を完了した後に、この反応物を90分85℃で撹拌した。次いで、この反 応物を25℃に冷却し、オートクレーブから取出し、減圧下で油状に濃縮した。こ の油状物を10％のHCl(2L)を用いて、２時間100℃で処理した。これにより13％収 率の(XIV)および5％のグリシンを生成した。 Ｂ)2Lのオートクレーブに、メチレンビスアセトアミド(VI)(130ｇ、1.0モル) 、Co(OAc)₂・4H₂O(49g、0.20モル)およびTHF(1L)を入れた。オートクレーブを密 封した後、2000rpmで撹拌しながら25℃でCO:H₂(70:30)の2200psi(15,172kPa)を 確立した。オートクレーブの内容物を130℃に加熱し、3200psi(22,069kPa)CO:H₂ (70:30)にした。約0.5時間の後、急速なガスの取込みが観察された。一定の3200 psi(22,069kPa)下で、47重量％ホルマリン(300mL、4.95モル)を10mL／分で添加 した。ホルマリンの添加が完了した後に、この反応物を60分130℃で撹拌した。 次いで、この反応物を25℃に冷却し、オートクレーブから取出し、分析した。62 ％収率の(XVI)が観察された。 Ｃ)1Lのオートクレーブに、Ｎ-メチルアセトアミド(IX)(160ｇ、2.2モル)、Co (OAc)₂・4H₂O(33g、0.13モル)および酢酸(1L)を入れた。オートクレーブを密封し た後、2000rpmで撹拌しながら25℃で2200psi(15,172kPa)のCO:H₂(70:30)を確立 した。オートクレーブの内容物を130℃に加熱し、3200psi(22,069kPa)CO:H₂(70: 30)にした。約0.5時間の後、急速なガスの取込みが観察された。この反応物を85 ℃に冷却した。一定の3200psi(22,069kPa)下において、47重量％ホルマリン(180 mL、2.97モル)を6mL／分で添加した。ホルマリンの添加が完了した後にこの反応 物を60分130℃で撹拌した。次いで、この反応物を25℃に冷却し、オートクレー ブから取出し、Ｎ-アセチルサルコシンを分析した。これにより、92％収率の(XX )を生成した。 Ｄ)1Lのオートクレーブに、Ｎ-メチルアセトアミド(IX)(90ｇ、1.23モル)、Co (OAc)₂・4H₂O(16.5g、0.13モル)およびテトラヒドロフラン(500mL)を入れた。 オートクレーブを密封した後、2000rpmで撹拌しながら25℃でCO:H₂(70:30)の220 0psi(15,172kPa)を確立した。オートクレーブの内容物を130℃に加熱し、3200ps i(22,069kPa)CO:H₂(70:30)にした。約１時間の後、急速なガスの取込み が観察された。この反応物を65℃に冷却し、1500psi(10,345kPa)にゆっくりと減 圧した。この時点で、一酸化炭素をカルボキシメチル化供給ガスとした。一定の 1500psi(10,345kPa)下で、47重量％ホルマリン(180mL、2.97モル)を6mL／分で添 加した。ホルマリンの添加が完了した後に、この反応物を30分65℃で撹拌した。 次いで、この反応を25℃に冷却し、オートクレーブから取出し、Ｎ-アセチルサ ルコシン(XX)を分析した。これにより85％収率の(XX)を生成した。 Ｅ)2Lのオートクレーブに、1.3-ジメチル尿素(X)(96.9g、1.1モル)、Co(OAc)₂ ・ 4H₂O(33g、0.13モル)および酢酸(500mL)を入れた。オートクレーブを密封した 後、2000rpmで撹拌しながら25℃で2200psi(15,172kPa)のCO:H₂(70:30)を確立し た。オートクレーブの内容物を130℃に加熱し、3200psi(22,069kPa)CO:H₂(70:30 )にした。約１時間の後、急速なガスの取込みが観察された。この反応物を85℃ に冷却した。一定の3200psi(22,069kPa)下において、47重量％ホルマリン(201mL ,3.31モル)を6mL／分で添加した。ホルマリンの添加が完了した後に、この反応 物を60分85℃で撹拌した。次いで、この反応物を25℃に冷却し、オートクレーブ から取出し、減圧下において油状に濃縮した。これにより、5％収率の(XXIII)を 生成した。 Ｆ)1Lのオートクレーブに、ビス(ホスホノメチル)尿素(XII)(12.3g、0.05モル )、Co(OAc)₂・4H₂O(2.4g、0.01モル)および酢酸(300mL)を入れた。オートクレー ブを密封した後、2000rpmで撹拌しながら25℃で2200psi(15,172kPa)のCO:H₂(70: 30)を確立した。オートクレーブの内容物を130℃に加熱し、3200psi(22,069kPa) CO:H₂(70:30)にした。約1.5時間の後、急速なガスの取込みが観察された。この 反応物を95℃に冷却した。一定の3200psi(22,069kPa)下で、47重量％ホルマリン (10mL、0.17モル）を0.5mL／分で添加した。ホルマリンの添加が完了した後に、 この反応物を60分95℃で撹拌した。次いで、この反応物を25℃に冷却し、オート クレーブから取出し、減圧下、油状に濃縮した。この油を10％HCl(500mL)を用い て、２時間100℃で処理した。これは、5％収率のグリホサート(I)を生成させた 。 Ｇ)300mLのオートクレーブに、Ｎ-アセチルグリシン(XVIII)(23.4g、0.20モ ル)、95％パラホルムアルデヒド(6.8g、0.22モル)、水(6.5g、0.36モル)、酢酸( 16.8g、0.28モル)、DME(90mL)およびCo₂(CO)₈(2.01g、0.06モル)を入れ、25℃で 、1500psi(10,345kPa)CO:H₂に加圧した。この混合物を30分間110℃に加熱した。 これをHPLC分析すると、87％収率の(XVI)、1.0％(XIV)および10％の未反応物が 得られた。 Ｈ)2Lのオートクレーブに、85％メチレンビスアセトアミド(VI)／10％[CH₃C(O )N(H)CH₂]₂NC(O)CH₃／5％アセトアミド(VII)の組成を有する固体(130g)、Co(OAc )₂・4H₂O(49g、0.20モル)およびTHF(1L)を入れた。オートクレーブを密封した後 、2000rpmで撹拌しながら25℃でCO:H₂(70:30)の2200psi(15,172kPa)を確立した 。オートクレーブの内容物を130℃に加熱し、3200psi(22,069kPa)CO:H₂(70:30) にした。約0.5時間の後、急速なガスの取込みが観察された。一定の3200psi(22, 069kPa)下において、47重量％ホルマリン(300mL、4.95モル)を10mL／分で添加し た。ホルマリンの添加が完了した後にこの反応物を60分130℃で撹拌した。次い で、この反応物を25℃に冷却し、オートクレーブから取出した。この反応物をHP LC分析すると、58％収率の(XVI)を示した。 Ｉ)2Lのオートクレーブに、アセトアミド(VII)(128.5ｇ、2.2モル)、Co(OAc)₂ ・ 4H₂O(33g、0.13モル)、THF(960mL)および酢酸(40mL)を入れた。オートクレーブ を密封した後、2000rpmで撹拌しながら25℃でCO:H₂(70:30)の2200psi(15,172kPa )を確立した。オートクレーブの内容物を130℃に加熱し、3200psi(22,069kPa)CO :H₂(70:30)にした。約75分の後、急速なガスの取込みが観察された。オートクレ ーブの内容物を85℃に冷却し、CO:H₂(90:10)の供給によって3200psi(22,069kPa) にした。 一定の3200psi(22,069kPa)(90:10／CO:H₂供給)下において、47重量％ホルマリン (320mL、5.28モル)を9mL／分で添加した。ホルマリンの添加を完了した後にこの 反応物を60分、85℃で撹拌した。次いで、この反応物を25℃に冷却し、オートク レーブから取出し、Ｎ-アセチルイミノ二酢酸を分析した。これは、85％収率の( XVI)および3％収率の(XVIII)を生成させた。実施例16 この実施例は、ホルムアルデヒドが制御された仕方で導入される、カルボキシ メチル化反応を実施する１つの好ましい方法を示すものである。 2Lのオートクレーブに、アセトアミド(VII)(129.8g、22モル)、THF(1L)、酢酸 (45g)を入れ、10分間アルゴンによってパージした。アルゴンパージ下において 、Co₂(CO)₈(20.9g、0.06モル)を添加した。オートクレーブを密封した後、25℃ でCO:H₂(95:5)により150psi(1034kPa)にし、ゆっくりと排気した。次いで、2000 rpmで撹拌しながら25℃でCO:H₂(95:5)の2200psi(22,069kPa)を確立した。オート クレーブの内容物を100℃に加熱し、3200psi(22,069kPa)CO:H₂(95:5)にした。一 定の3200psi(22,069kPa)下において、47重量％ホルマリン(320mL、5.28モル)を4 0mL／分で添加した。この反応物を52分100℃で撹拌した。次いで、この反応物を 25℃に冷却し、オートクレーブから取出し、Ｎ-アセチルイミノ二酢酸を分析し た。これは、95％収率の(XVI)および1％グリシンを生成した。 実施例17-19 実施例17-19は、反応中に存在する水の量が持つ(XVI)収率への十分な効果を示 すものである。実施例17は、水を含まない；実施例18は、0.36モルの水を含む； 実施例19は、0.60モルの水を含む。 実施例17 300mLのオートクレーブに、アセトアミド(VII)(11.8ｇ、0.2モル)、95％パラ ホルムアルデヒド(13.6g、0.43モル)、酢酸(10.6g、0.18モル、0.12g／mLのDME) 、DME(90mL)およびCo₂(CO)₈(4.1g、0.012モル)を入れ、25℃で、1500psi(10,345 kPa)CO:H₂(95:5)に加圧した。この混合物を30分間125℃に加熱した。これをHPLC 分析すると、30％収率の(XVI)、47％収率の(XVIII)を示した。 実施例18 300mLのオートクレーブに、アセトアミド(VII)(11.8ｇ、0.2モル)、95％パラ ホルムアルデヒド(13.6g、0.43モル)、水(6.5g、0.36モル)、酢酸(16.8g、0.28 モル、0.19g／mLのDME)、DME(90mL)およびCo₂(CO)₈(4.1g、0.012モ ル)を入れ、25℃で、1500psi(10,345kPa)CO:H₂(95:5)に加圧した。この混合物を 30分間125℃に加熱した。これをHPLC分析すると、93％収率の(XVI)、1％(XIV)お よび4％(XVIII)が得られた。 実施例19 300mLのオートクレーブに、アセトアミド(VII)(11.8ｇ、0.2モル)、95％パラ ホルムアルデヒド(13.6g、0.43モル)、水(10.8g、0.60モル）、酢酸(16.8g)0.28 モル、0.19ｇ／mLのDME)、DME(90mL)およびCo₂(CO)₈(4.1g、0.012モル)を入れ、 25℃で、1500psi(10,345kPa)CO:H₂(95:5)に加圧した。この混合物を30分間125℃ に加熱した。これをHPLC分析すると、91％収率の(XVI)、1％(XIV)および3％(XVI II)を示した。 実施例20 この実施例は、溶媒としてアセトニトリルの使用を示すものである。 300mLのオートクレーブに、アセトアミド(VII)(11.8ｇ、0.2モル)、95％パラ ホルムアルデヒド(13.6g、0.43モル)、水(12.9g、0.72モル)、酢酸(16.8g、0.28 モル)、アセトニトリル(90mL)およびCo₂(CO)₈(4.1g、0.012モル)を入れ、25℃で 、3200psi(22,069kPa)CO:H₂(95:5)に加圧した。この混合物を30分間110℃に加熱 した。これをHPLC分析すると、96％収率の(XVI)、1％(XIV)および3％(XVIII)が 得られた。 実施例21 この実施例は、溶媒としてアセトンの使用を示すものである。 300mLのオートクレーブに、アセトアミド(VII)(11.8ｇ、0.2モル)、95％パラ ホルムアルデヒド(13.6ｇ、0.43モル)、水(12.9ｇ、0.72モル)、酢酸(2.1g、0.0 35モル)、アセトン(90mL)およびCo₂(CO)₈(2.1g、0.006モル)を入れ、25℃で、32 00psi(22,069kPa)CO:H₂(95:5)に加圧した。この混合物を30分間110℃に加熱した 。これをHPLC分析すると、95％収率の(XVI)、0.5％(XIV)および4.5％(XVIII)を 示した。 実施例22 この実施例は、アセトアミド(VIII)のカルボキシメチル化のための様々な反応 条件の利用を示すものである。反応を実施例１に類似した方法で実施した。表５ の要約は、採用した反応条件およびそれらの反応結果である。300mLのオートク レーブに、パラホルムアルデヒドとアセトアミドのモル比が2.15であるような95 ％パラホルムアルデヒド、溶剤(90mL)、示した量のアセトアミド、水、Co₂(CO)₈ および酢酸を入れた。このオートクレーブをCO:H₂(95:5)を用いて25℃で表示圧 力に加圧した。各混合物を125℃で30分間撹拌した。分析は、HPLCにより行った 。表中、「DME」は、ジメトキシエタン、「THF」は、テトラヒドロフランおよび 「HOAc」は酢酸である。 実施例23 この実施例に含まれる表は、どのような反応条件のある組合わせが非常に高収 率で(XVI)を生成するかを示すものである。 表６： HOAc／Co比を水のモル数に対して変える場合のアセトアミド(XVI)の出発量を 基準にした(XVI)の収率(％)。反応条件は、1500psi(10,345kpa)CO:H₂(95:5)、DM E溶媒(90mL)、アセトアミド(11.8g)、95％パラホルムアルデヒド(13.6g)およびC o₂(CO)₈(4.1g、0.012モル)を包含する。括弧内の数値は、表５からの試験番号を 表す。 ａ：Co原子(Co₂(Co)₈として反応に供給)のモル数を用いた計算表７ 酢酸(HOAc)のミルモル(mmol)数をCo₂(CO)₈のミリモル数に対して変える場合の アセトアミド(VII)の出発量を基準にした(XVI)の収率(％)。反応条件は、1500ps i(10,345kpa)CO:H₂(95:5)、ＤＭＥ溶媒(90mL)、水(12.9g)、95％パラホルムアル デヒド(13.6g)およびアセトアミド(11.8g)を包含する。括弧内の数値は、表５か らの試験番号を表す。 表８ 酢酸(HOAc)をCo₂(CO)₈のモル数に対して変える場合のアセトアミド(VII)を基 準にした(XVI)の収率(％)。反応条件は、3200psi(22,069kpa)CO:H₂(95:5)、THF 溶媒(90mL)、水(12.9g)、95％パラホルムアルデヒド(13.6g)およびアセトアミド (11.8g)を包含する。括弧内の数値は、表５からの試験番号を表す。 実施例24 この実施例は、酢酸の存在下における(XVI)の収率に対する圧力の効果を示す ものである。 表９：反応条件は、CO:H₂(95:5)、DME溶媒(90mL)、水(12.9g)、酢酸:コバルト 比が約15：1(コバルト原子を基準)、95％パラホルムアルデヒド(13.6g)およびア セトアミド(11.8g)を包含する。試験番号は、表５からの試験番号を引用した。 実施例25 この実施例は、カルボキシメチル化反応における圧力の増加が高い反応正味重 量で収率をどのように劇的に増加させるかを示すものである。 表10 様々なアセトアミド正味重量濃度における(XVI)の収率％への圧力の影響。反 応条件は、1500または3200psi(22,069kPa)CO:H₂(95:5)、DME溶媒(90mL)、水とア セトアミドのモル比3.6、酢酸とコバルト原子のモル比約15.0および95％パラホ ルムアルデヒド(13.6g)を包含する。試験番号は、表５からの試験番号を引用し た。 実施例26 この実施例は、様々な溶媒が持つ(XVI)の収率(％)への効果を示すものである 。 表11 反応条件は、CO:H₂(95:5)、溶媒(90mL)、0.2モルのアセトアミド、水(12.9g) 、95％パラホルムアルデヒド(13.6g)を包含する。試験番号は、表５からの試験 番号を引用した。 実施例27 この実施例は、どのようにしてコバルト(II)ビス-Ｎ-アセチルイミノ二酢酸を 典型的なカルボキシメチル化反応混合物から回収し得るかを示すものである。 Ａ)最終のカルボキシメチル化反応物の114.07g量は、実施例１に記載されてい る方法と類似の方法で生成した。オートクレーブに、アセトアミド(11.8ｇ、0.2 モル)、95％パラホルムアルデヒド(13.6g、0.43モル)、水(12.9g、０.72モル)、 酢酸(33.0g、0.55モル)、アセトン(70g)およびCo₂(CO)₈(2.55g、0.007モル)を入 れた。オートクレーブを密封した後、CO:H₂(95:5)の150psi(1034kPa)を25℃にし 、ゆっくりと排気した。次いで、2000rpmで撹拌しながら25℃で2200psi(15,172k Pa)のCO:H₂(95:5)を確立した。オートクレーブの内容物を100℃に加熱し、3200p si(22,069kPa)CO:H₂(95:5)にした。この混合物を３０分間100℃に加熱した。こ の反応物の141.3gを丸底フラスコに移した。この溶液が若干濁った暗紫色に変わ るまで、空気を130分室温で撹拌された反応物に通気させた。次いで空気の供給 を止めて、この反応混合物を80分還流しながら加熱した。30分の加熱の後に桃色 沈殿物が出現し始め、沈殿は加熱時間中続いた。この系を30℃に冷却し、桃色固 体を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させ、5.89gの固体を得た。分析結果は、 この固体が13.7％のコバルトおよび79.89％のＮ-アセチルイミノ二酢酸を含有す ることを示した。濾液の分析をすると242ppmのコバルトおよび22.64％Ｎ-アセチ ルイミノ二酢酸が示された。コバルトの96.7％は、桃色固体中に存在し、3.3％ は濾液に存在した。 Ｂ）最終のカルボキシメチル化反応物の量(149.00g)は、実施例１に記載されて いる方法と類似の方法で生成した。オートクレーブに、アセトアミド(11.8ｇ、0 .2モル)、95％パラホルムアルデヒド(13.6g、0.43モル)、水(12.9g、0.72モル) 、酢酸(33.0g、0.55モル）、アセトン(70.1g)およびCo₂(CO)₈(3.03g、0.009モル )を入れた。オートクレーブを密封した後、25℃でCO:H₂(95:5)の150psi(1034kPa )にし、ゆっくりと排気した。次いで、2000rpmで撹拌しながら25℃でCO:H₂(95:5 )の2200psi(15,172kPa)を確立した。オートクレーブの内容物を100℃に加熱し、 3200psi(22,069kPa)CO:H₂(95:5)にした。この混合物を 30分間100℃に加熱した。この反応物の143.9gを丸底フラスコに移した。空気を1 30分室温で撹拌反応物に通気させ、61.5℃にした。この温度を、通気を続けなが ら120分間維持した。40分後この溶液は透明な暗赤から紫になった。この系を30 ℃に冷却し、桃色固体を濾取し、アセトンで洗浄し、乾燥させ、6.59gの固体を 得た。固体分析によって13.4％コバルトおよび78.97％Ｎ-アセチルイミノ二酢酸 が示された。濾液の分析によって215ppmのコバルトおよび20.63％のＮ-アセチル イミノ二酢酸が示された。コバルトの97.2％は、桃色固体中に存在し、濾液中に は2.8％であった。 Ｃ)通常のカルボキシメチル化反応において、300mLのオートクレーブに、混合 水(12.9g)、氷酢酸(33.0g)、アセトン(90mL)、パラホルムアルデヒド(13.6g、95 ＋％粉末)、アセトアミド(11.8g)およびCo₂(CO)₈(4.109g、約1416mgのコバルト と等価)を入れた。CO:H₂(95:5)のガス混合物を3200psi(22,069kPa)の初期圧力で 加え、この反応器を撹拌しながら30分110℃に加熱し、次いで20℃以下に冷却し た。圧力をゆっくりと解放し、この系を窒素(Ｎ₂)でみたし、反応器を密封した 。内容物を撹拌しながら(閉鎖系)90℃に加熱し、３時間90℃で撹拌し、次いで20 ℃に冷却した。反応器内の圧力は、冷却後、160psi(1103kPa)であった。圧力を 解放し、反応器を開封し、内容物を濾過し、11.8％のコバルト(996mg；使用した コバルトの70％)を含有する桃色粉末(8.44g)を得た。母液が203mgのコバルトを 含有することが明らかとなった。いくらかの固体は反応器に付着した。これらを 水中への溶解によって回収すると、コバルト267mgを含むことが明らかとなった 。 Ｄ)典型的なカルボキシメチル化反応において、300mLのオートクレーブに、混 合水(12.9g)、氷酢酸(33.0g)、テトラヒドロフラン(90mL)、パラホルムアルデヒ ド(13.6g、95＋％粉末)、アセトアミド(11.8g)およびCo₂(CO)₈(2.078g、約716mg のコバルトと等価)を入れた。CO:H₂(95:5)のガス混合物を3200psi(22,069kPa)の 初期圧力で入れ、この反応器を撹拌しながら30分110℃に加熱し、次いで20℃以 下に冷却した。圧力をゆっくりと解放し、この系を窒素(Ｎ₂)でみたし、反応器 を不活性雰囲気で開封し、その内容物をガス注入チュ ーブ、熱電対温度計、蒸留頭を付けた250mLの三口丸底フラスコに移した。容器 を窒素(Ｎ₂)雰囲気中で加熱し、この内容物を約60mLの蒸留物を収集するまで蒸 留(ポット温度、70〜80℃、頭部温度64℃のまま)した。蒸留中、桃色沈殿物が底 部に生成した。冷却後、底部を濾過し、12.0％のコバルト(596mg；用いたコバル トの83％)を含有する桃色粉末(4.96g)が得られた。母液が13mgのコバルトを含有 することが明らかとなった。いくらかの固体が蒸留フラスコに付着した。これら は、水中への溶解によって回収され、コバルト37mgを含むことが明らかとなった 。実施例28 この実施例は、様々な反応条件下、(XVI)混合物への(XVI)の転化を示すもので ある。 Ｎ-アセチルイミノ二酢酸(XVI)・一水和物(45g)並びに様々な量の水および酢 酸を様々な時間で、175℃または195℃に加熱した。室温への冷却後、この混合物 を濾過した。固体を水(10mL)で洗浄し、1,4-ジ(カルボキシメチル)-2,5-ジケト ピペラジンを得た。下の表は、様々な条件下での固体収量を示す。 実施例29 この実施例は、(XVI)から得られる(XVII)または(XIV)の両方の量を反応条件に よって変動し得ることを示すものである。 Ｎ-アセチルイミノ二酢酸(XVI)・一水和物(10g)、酢酸(5g)および水(35g)をオ ートクレーブ中で150℃に加熱した。表13に、様々な時間での¹H NMR分析に基づ く生成物の相対量を示す。 実施例30 この実施例は、無機酸存在下、Ｎ-アセチルイミノ二酢酸(XVI)のイミノ酢酸(X IV)への転化を示すものである。 Ａ)Ｎ-アセチルイミノ二酢酸(XVI)・一水化物(8.45g)および9N HCl(11g)を30分 還流の下で加熱した。混合物の分析によってイミノ二酢酸塩酸塩への99％の転化 が示された。冷却後、この混合物を濾過し、固体を乾燥させ、イミノ二酢酸塩酸 塩を得た。 Ｂ)30％の硫酸(H₂SO₄)、30％の水および40％のNAIDAXI(重量基準)の混合物を2 0分110℃の油浴中で加熱した。混合物の分析によって、イミノ二酢酸への加水分 解が完了したことが示された。 実施例31 この実施例は、Ｎ-(ホスホノメチル)イミノ二酢酸(XVI)・一水和物からＮ-(ホ スホノメチル)イミノ二酢酸(XV)の調製を示すものである。 Ｎ-(アセチル)イミノ二酢酸(XVI)・一水和物、硫酸、水および亜リン酸を110℃ に加熱し、42％ホルマリン(6.5mL、0.10モル)を１時間かけて添加した。 110℃で更に1.75時間の後、混合物を冷却し、濾過した。固体を洗浄し、乾燥し て、Ｎ-(ホスホノメチル)イミノ二酢酸(PMIDM)を得た。全ての反応物／溶媒は、 反応したPMIDA(XV)の量と共に以下の表中に示されている。記載しない限り、H₃P O₄の量は、11.3g(0.14モル)であった。 実施例32 この実施例は、1,4-ジ(カルボキシメチル)-2,5-ジケトピペラジン(XVII)から の(XV)の調製を示すものである。 Ａ)1,4-ジ（カルボキシメチル)-2,5-ジケトピペラジン(XVII)(0.8059g)、水(0 .51g)、12NHCl(4.25g)および47.4％ホルマリン(0.5342g)を加熱し、１時間撹拌 しながら105℃油浴中封管で加熱し、次いで１時間105℃で加熱し、55％収率の(X V)を生成した。 Ｂ）１，４−ジ（カルボキシメチル）−２，５−ジケトピペラジン(１１．９ ｇ)、三塩化リン加水分解物（４３．８％Ｈ₃ＰＯ₃、１６．８％ＨＣｌ、２６ｇ ）および２０％ＨＣｌ（２６ｇ）を１２０℃に加熱し、ホルマリン（８．４ｇ、 ４７．４２％）を３０分間かけて添加した。溶液を１２０℃で１．７５時間保持 し、（ＸＶ）を収率８８．２％で得た。 実施例３３ この実施例は、（ＸＶＩＩＩ）から（Ｉ）の直接調製を例示する。 １Ｌのフラスコに、Ｎ−アセチルグリシン（ＸＶＩＩＩ）(１１７．０ｇ、１ ．０モル)、酢酸（１００ｍＬ）および水（１８ｇ、１．０モル）を入れた。三 塩酸リン（１３７ｇ、１．０モル）を、すばやく撹拌しながら、２５℃でゆっく りと添加した。この間に、反応物の温度をすばやく５０℃に温めた。次いで、４ ５℃で、４７重量％のホルマリン（６０ｍＬ、１．０３モル）を、０．５時間か けて添加した。ホルマリンの添加後、溶液を７５℃で１９時間保った。この時の 反応の定量は、グリホサート（Ｉ）の１５％の収率を示した。 実施例３４ この実施例は、さまざまな条件下での鉱酸の存在下における（ＸＶＩＩ）から （ＸＩＶ）への転化を例示する。 １，４−ジ（カルボキシメチル）−２，５−ジケトピペラジン（ＸＶＩＩ）（ １ｇ）を１Ｎ、３Ｎ、６Ｎ、９Ｎおよび１２Ｎ ＨＣｌ溶液中、還流下で加熱し た。以下の表は、さまざまなの時間での残留（ＸＶＩＩ）のパーセントを示す。 加水分解生成物は、ほとんど（ＸＩＶ）であることがＮＭＲによって、示された 。 実施例３５ これらの実施例は、（ＸＸ）の（ＸＸＩ）への転化を例示する。 Ａ）Ｎ−アセチルサルコシン（ＸＸ）(２０．０ｇ、１５２．５ミリモル)、亜リ ン酸（１２．５ｇ、１５２．４ミリモル）および濃ＨＣｌ（３７．６ｇ）を混合 し、１２０℃の油浴中で還流した。３７％ホルマリン（１３．６ｇ、１６７．６ ミリモル）を２０分間かけて滴下し、反応をさらに１９時間続けた。ＨＰＬＣ分 析は、充填した（ＸＸ）のモルに基づいた９９％の収率のＮ−メチルグリホサー ト（ＸＸＩ）を示した。 Ｂ）(Ａ)に記載される条件で、亜リン酸(１１．３ｇ、１３７．８ミリモル)、濃 塩酸（１０．０ｇ）および３７％ホルマリン（１２．３ｇ、１５２．１ミリモル ）を使用して、Ｎ−プロピオニルサルコシン（２０．０ｇ、１３７．８ミリモル ）を、Ｎ−メチルグリホサートに転化した。ＨＰＬＣ分析は、Ｎ−プロピオニル サルコシンのモルに基づいた９６．６％の収率のＮ−メチルグリホサート（ＸＸ Ｉ）を示した。 Ｃ）(Ａ)に記載される条件で、亜リン酸(２．３８ｇ、２９．０２ミリモル)、濃 塩酸（５．７ｇ）および３７％ホルマリン（２．６ｇ、３２．０ミリモル）を使 用して、サルコシン無水物（ＸＸＶ）(２．０６ｇ、１４．５０ミリモル)を、Ｎ −メチルグリホサート（ＸＸＩ）に転化した。ＨＰＬＣ分析は、充填した（ＸＸ Ｖ）のミルモルに基づいた９７．２％の収率の（ＸＸＩ）を示した。 Ｄ）Ｎ−アセチルサルコシン（ＸＸ）(２．０ｇ)１５．３ミリモル)、亜リン酸 （１．２５ｇ、１５．３ミリモル）を、濃硫酸（３．１ｇ）および水（１．７ｇ ）と混合し、次いで１２０℃油浴で還流した。３７％ホルマリン（１．４ｇ、１ ６．７ミリモル）を、２０分間かけて添加し、反応をさらに１８時間続けた。³¹ Ｐ ＮＭＲ分析は、充填した（ＸＸ）のミリモルに基づいた９８％の収率の（Ｘ ＸＩ）を示した。 実施例３６ この実施例は、サルコシン（ＸＸＩＩＩ）から（ＸＸＩ）への転化を例示する 。 サルコシン（ＸＸＩＩＩ）(８９．０９ｇ、１．００モル)、亜リン酸（８２． ０ｇ、１．０モル）および濃塩酸（１１０ｇ）を混合し、１３０℃の油浴で還流 した。３７％ホルマリン（８９．３ｇ、１．１ミリモル）を２０分間かけて滴下 し、反応をさらに８５分間続けた。この時点において、³¹Ｐ ＮＭＲは、以下の 生成物分布を示した(モルに基づく)：Ｎ−メチルグリホサート(８９．９％)、亜 リン酸(２．１％)、リン酸(１．９％)、ヒドロキシメチル亜リン酸（０．４％） および不明生成物(５．７％；ＮＭＲ：トリプレット、８．５９ｐｐｍ)。室温に 冷却後、４０ｇ（１モル）の水酸化ナトリウムを添加し、その後２５０ｇの水を 充填して、白い沈殿物を形成し、これを濾過によって回収し、ＨＰＬＣによって 定量した。Ｎ−メチルグリホサートの回収された全収率は、使用したサルコシン および亜リン酸の量に基づいて７０．５％であった。 実施例３７ この実施例は、白金触媒および酸素を使用するＮ−メチルグリホサート（ＸＸ Ｉ）からグリホサート（Ｉ）の転化を例示する。 Ａ）Ｎ−メチルグリホサート（ＸＸＩ）(１０．０ｇ)、１４０ｇ水および１ｇ白 金ブラック(Aldrich Chemical)を、丸底フラスコで混合した。丸底フラスコに、 水／冷の還流コンデンサーを備え付け、１５０℃の油浴に浸漬させた。溶液を撹 拌しながら、４時間、反応混合物を通して酸素をバブルした。この時間の終わり において、ＨＰＬＣ分析は、次の生成物分布を（モルに基づいて）示した：グリ ホサート（Ｉ）(８６．４％)、Ｎ−メチルグリホサート（ＸＸＩ）(８．７％)、 アミノメチルホスホン酸（２．２％）およびリン酸(２．７％)。グリホサート（ Ｉ）は、室温への冷却後に溶液から沈殿した。 Ｂ）混合物の全体積が２００ｍＬである、Ｎ−メチルグリホサート（ＸＸＩ）( １０．０ｇ)、白金ブラック（２．０ｇ）および充分な水からなる混合物を、８ ０℃の温度で、２時間４０分の間撹拌し、その間１ａ ｔｍの圧力での酸素を、 反応混合物にバブルした。反応混合物の分析は、以下の生成物分布を（モルに基 づいて）示した：Ｎ−メチルグリホサート（ＸＸＩ）は検出されなかった；グリ ホサート（Ｉ）(８５．４％)；リン酸(８．１％)。反応混合物の他の成分は同定 していない。 実施例３８ この実施例は、白金触媒および酸素を使用するＮ−イソプロピルグリホサート からグリホサート（Ｉ）への転化を例示する。 Ｎ−イソプロピルグリホサート(１．０ｇ)、１０ｇの水および０．３ｇの白金 ブラック(Aldrich)、水／冷還流コンデンサーを備えた丸底フラスコで混合し、 ８０℃の油浴に浸漬した。溶液を撹拌していた間、酸素流を、１８時間反応表面 に導いだ。この時間の終わりにおいて、³¹Ｐ ＮＭＲは、次の生成物分布を（モ ルに基づいて）示した：グリホサート（Ｉ）(９１％)、アミノホスホン酸(１％) 、リン酸（６％）および不明な生成物(２％；１５．０ｐｐｍ)。グリホサート（ Ｉ）は、室温への冷却後溶液から沈殿した。 実施例３９ 嫌気性酸化によるコバルト沈殿−還流法 典型的なカルボキシメチル化反応において、３００ｍＬオートクレーブに、蒸 留した脱イオン水(１２．９ｇ)、氷酢酸(３３．０ｇ)、テトラヒドロフラン(９ ０ｍＬ)、パラホルムアルデヒド(９５＋％粉末が１３．６ｇ)、アセトアミド（ １１．８ｇ）およびコバルトテトラカルボニルダイマー（２．１０５ｇ、約７２ ６ｍｇのＣｏに相当）の混合物を入れた。９５：５のＣＯ：Ｈ₂の気体混合物を 、３２００ｐｓｉの初期圧力で充填し、撹拌しながら、反応器を３０分間１１０ ℃に加熱し、次いで２０℃以下に冷却した。圧力をゆっくりとぬき、系をＮ₂に よってパージし、反応器を不活性雰囲気中で開け、内容物をガス注入チューブ、 熱電対温度計および蒸留ヘッドを備えた２５０ｍＬ３つ口丸底ガラスフラスコに 移した。容器を、Ｎ₂雰囲気中の還流して４時間加熱した。ピンク色の沈殿物が 加熱の間に形成した。冷却後、混合物を濾過して、１２．６％コバルト（７０８ ｍｇ；使用したコバルトの９８％）を含有するピンク色の粉末５．６２ｇを得た 。母液は、１３ｍｇのコバルト（使用されたコバルトの２％）を含有することが わかった。 実施例４０ この実施例は、改良された選択性を示し、改良された選択性は、電気活性分子 種が貴金属触媒に吸収されるときに、Ｎ−アルキルアミノ酸反応生成物の酸化的 脱アルキル化において達成されうる。この実施例において白金ブラックに吸収さ れる電気活性分子種のすべてが、電子トランスファーによって酸化および還元を 行う。したがって、両方の電気活性分子種およびそれらの酸化前駆体による白金 含有触媒の処理がここで例示される。 この実験は、還流コンデンサー、マグネチック撹拌を備えた丸底フラスコ中で 、Ｎ−（ホスホノメチル）−Ｎ−メチル−グリシンＸＸＩ（“ＮＭＧ”）１ｇ、 水２０ｍＬおよび白金金属５０ｍｇを含有する混合物を還流して加熱することに よって行う。酸素を針を使用して５時間バブルした。次いで、触媒を濾過によっ て除去し、濾液をＨＰＬＣによって分析した。 有機処理された触媒を調製するために、白金ブラック(Aldrich Chemical Co., Inc.,Milwaukee,WI)０．５ｇを、無水アセトニトリル５０ｍＬ中の毒（すなわ、 電気活性分子種）２５ｍｇの溶液に添加した。４，４’−ジフルオロベンゾフェ ノン触媒を１日間溶液に曝露した以外は、混合物を三角フラスコ中に４日間蓋を して置いた。その後、触媒を濾過によって回収し、アセトニトリルおよびジエチ ルエーテルによって洗浄し、１晩空気乾燥した。 室温で蒸発できるアセトニトリル／１％ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（電気活性分子種の溶 解を容易にするのに使用される）中の２，４，７−トリクロロフルオレン８３４ ．５ｐｐｍからなる溶液３０ｍＬおよび０．３ｇのＰｔブラックを使用すること によって、２，４，７−トリクロロフルオレン触媒を調製した。触媒をその後、 エタノールによって洗浄し、空気乾燥した。 Ｐｔブラック０．５０ｇ、テトラヒドロフラン５０ｍＬ、および無機電気活性 分子種２５６ｍｇまたは１００ｍｇを混合し、封止した１２５ｍＬの三角フラス コ中で室温で１晩撹拌することによって、無機処理触媒を調製した。触媒を濾過 により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、一晩室温で乾燥した。 使用された無機種は、すべてAldrich Chemical(Milwaukee，WI)から市販され 、以下のとおりである： １． ５，１０，１５，２０−テトラキス（ペンタフルオロフェニル）−２１Ｈ ，２３Ｈ−ポルフィン鉄（ＩＩＩ）塩化物（表１６において、「Ｆｅ（ＩＩＩ） ＴＰＦＰＰ塩化物」と略する。）。触媒を調製するために約２５ｍｇを使用した 。 ２． ５，１０，１５，２０−テトラフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィン鉄 （ＩＩＩ）塩化物(表１６において、「Ｆｅ（ＩＩＩ）ＴＰＰ塩化物」と略する 。)。触媒を調製するために約２５ｍｇを使用した。 ３． ５，１０，１５，２０−テトラフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィンニ ッケル（ＩＩ）(表１６において、「Ｎｉ（ＩＩ）ＴＰＰ」と略する。)。触媒を 調製するために約２５ｍｇを使用した。 ４． ルテニウム−トリス（２，２’−ビピリジン）二塩化物(表１６において 、「Ｒｕ（ｂｐｙ）₂Ｃｌ₂」と略する。)。触媒を調製するために約１００ｍｇ を使用した。 ５． フェロセン。触媒を調製するために約１００ｍｇを使用した。 できるならば、酸化ポテンシャル（Ｅ_1/2）の文献値を表１６で報告する。こ の実施例は、水に比較的溶解できる電気活性分子種（例えば、フェロセンおよび Ｒｕ（ｂｐｙ）₃］Ｃｌ₂）がグリホサート選択率の向上にほとんど作用しないこ とを示す。この実施例は、疎水性電気活性分子種が触媒選択性を増大させること も示す。約＋０．３Ｖ対ＳＣＥより低い酸化ポテンシャルを有する電気活性分子 種が、一般的に転化を減少させる。したがって、ＮＭＧ酸化の転化率および選択 率を高めるための好ましい電気活性分子種は、有機または無機のどちらであって もよいが、疎水性であり、約０．３Ｖ対ＳＣＥより高い酸化ポテンシャルを有し てなければならない。 実施例４１ この実施例は、Vulcan XC-72Rカーボン上の２０％Ｐｔの市販触媒(Johnson-ma ttheyにより製造およびAlfa/Aesar(Ward Hill,MA)により販売)を使用するＮ−イ ソプロピルグリホサートの白金触媒酸化への電気活性分子種の影響を示す。市販 の触媒を、２種の電気活性分子種（Ｎ−ヒドロキシフタルイミドおよびトリフェ ニルメタン）によって含浸させた触媒とともに試験した。 これらの触媒は、上記の実施例において記載された方法によってＮ−イソプロ ピルグリホサートを酸化させるために使用した。Ｎ−イソプロピルグリホサート 約１ｇをＮ−（ホスホノメチル）−Ｎ−メチル−グリシンＸＸＩに置換した。表 １７に示される結果は、この反応に対するカーボン触媒上の白金の選択率を電気 活性分子種が改良することを示す。あまりプラスでない酸化ポテンシャルによる 変成剤、例えばトリフェニルメタンは、よりプラスの酸化ポテンシャルを有する もの、例えばＮ−ヒドロキシフタリミドよりもより効果的であることがわかる。 この実施例は、白金のための黒鉛担体の使用が、Ｎ−（ホスホノメチル）−Ｎ− メチル−グリシンＸＸＩの場合ほど、Ｎ−イソプロピルグリホサート酸化におけ る好ましない副反応を抑制するのに効果的でないことも示す。 実施例４２ この実施例は、ＴＥＭＰＯ（すなわち、２，２，６，６−テトラメチルピペリ ジンＮ−オキシド）のような電気活性分子種を、反応混合物に添加すれば、酸素 運搬の低い速度および中間程度の転化率で、Ｎ−アルキルグリホサートが酸化さ れる場合に達成されうる選択率を示す。触媒の前処理は要求されない。この実施 例は、電気活性分子種を混合物に添加したときに、最初の数回のサイクルの間に 転化率が改良することをさらに示す。最後に、この実施例は、電気活性分子種が 貴金属の損失量を減少させることを示す。 ３００ｍＬガラス圧力瓶が、熱電気対および２つのガラスフィルターを備えて いた。１つのフィルターは、瓶の中央より上に約１／２インチのところに置き、 気体分散に使用した。第２のフィルターは、中央でなくて、底から約１インチの ところに置き、液体の取り出しに使用した。背圧調節器につながるガス流出ライ ンをセットして、５０ｐｓｉｇの圧力に保持した。Ｎ−（ホスホノメチル）−Ｎ −メチル−グリシンＸＸＩ約６０ｇ、水１８０ｍＬ、白金ブラック(Aldrich Che mical，Milwukee，WI)３ｇおよび１ｍｌアセトニトリルに溶解したＴＥＭＰＯ４ ０ｍｇを、圧力反応器で混合した。５０ｐｓｉｇ窒素雰囲気下で撹拌しながら、 混合物を１２５℃に加熱し、均一混合物を形成した。窒素／酸素混合物（７５体 積％窒素、２５体積％酸素）を１ｓｌｐｍの流速で９０分間でバブルし、一方で 圧力を５０ｐｓｉｇに保持した。次いで、反応混合物をガラスフィルターに通し て取りだし、触媒を除去した。その後、さらにＮ−（ホスホノメチル）−Ｎ−メ チル−グリシンＸＸＩ ６０ｇ、水１８０ｍＬおよびアセトニトリル１ｍＬ中の ＴＥＭＰＯ４０ｍｇを、フラスコに添加し、サイクルを繰り返した。すべてで４ サイクルを行った。すべての場合において、（Ｍ）ＡＭＰＡ濃度は、定量できる 限界以下であるが、痕跡は検出した。唯一検出できた定量できた副生成物はリン 酸であった。４サイクルのそれぞれの終わりでの転化率および選択率を、表１８ に示す。 溶解した白金の濃度を、誘導結合プラズマ質量分析によってそれぞれのランの 終わりに測定した。この溶解白金濃度は、サイクル２、３、および４で０．１ｐ ｐｍ未満であった。これは、７サイクルにわたって同様の反応条件下で、電気活 性分子種の不存在下で白金ブラックを使用したときに観察された白金の濃度（す なわち、０．３〜１．１ｐｐｍ）より低い。より高い量の白金が、最初のサイク ル（すなわち、溶解した白金が８．３ｐｐｍ）の間に溶液に溶解したが、損失白 金の大部分は、白金ブラック表面の１次還元されていない白金であると考えられ る。実際に、電気活性種なしで白金ブラックを使用したときに同じ現象が生じた ；例えば、溶解した白金の濃度は、４．２ｐｐｍであった。 上記のように、本発明の種々の目的が達成され、他の有益な結果が得られるこ とがわかる。 さまざまな変形を、本発明の範囲内で上記の方法で行ってよいが、上記の説明 または添付の図面に含まれるすべての事柄は、例示として解釈され、本発明を限 定するものではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 233/47 Ｃ０７Ｃ 233/47 273/18 273/18 275/16 275/16 Ｃ０７Ｄ 241/08 Ｃ０７Ｄ 241/08 251/04 251/04 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｇ Ｅ 9/40 9/40 Ｇ 9/6509 9/6509 Ｚ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ロジャーズ，マイケル・ディ アメリカ合衆国63043ミズリー州メリーラ ンド・ハイツ、ドーン・ヒル・ドライブ 12465番 (72)発明者 レバイン，ジェフリー・エイ アメリカ合衆国63130ミズリー州ユニバー シティ・シティ、コーネル・アベニュー 7608番 (72)発明者 モーゲンスターン，デイビッド・エイ アメリカ合衆国63141ミズリー州クレブ・ クール、カントリー・フェア・レイン51番 (72)発明者 フォビアン，イベット・エム アメリカ合衆国63055ミズリー州ラバディ ー、フィドル・クリーク・ロード1260番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．アミノカルボン酸もしくはその塩またはエステルをカルバモイル化合物の カルボキシメチル化により製造する方法であって、 カルバモイル化合物およびカルボキシメチル化触媒前駆体を一酸化炭素および 水素の存在下に組み合わせ、カルバモイル化合物およびカルボキシメチル化触媒 前駆体が組み合わされた後に反応混合物に水およびアルデヒドを導入することに より、カルバモイル化合物、カルボキシメチル化触媒前駆体、一酸化炭素、水素 、水およびアルデヒド含む反応混合物を形成し、 反応混合物中の成分を反応させて、Ｎ−アシルアミノカルボン酸反応生成物お よび触媒反応生成物を含む生成物混合物を生成する 工程を含んでなる方法。 ２．カルバモイル化合物は、式： ［式中、Ｒ¹は水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｏ Ｒ⁵、または−ＳＲ⁶であり； Ｒ²およびＲ^2aは、独立して、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビ ルであり； Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル であり； Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ま たは塩形成カチオンである。 但し、（１）Ｒ²およびＲ^2aの少なくとも１つは、水素、ヒドロキシメチル、ア ミドメチル、またはカルボキシメチル化反応条件においてＮ−Ｈ結合を形成でき る他の置換基であるか、または（２）Ｒ¹は−ＮＲ³Ｒ⁴であって、Ｒ³およびＲ⁴ の少なくとも１つは水素、ヒドロキシメチル、アミドメチル、またはカルボキシ メチル化反応条件においてＮ−Ｈ結合を形成できる他の置換基である。］ で示される化合物である請求項１に記載の方法。 ３．カルボキシメチル化触媒前駆体は、コバルトから誘導される請求項２に記 載の方法。 ４．反応を、少なくとも約７０００kPaの圧力で行う請求項３に記載の方法。 ５．Ｒ¹はアルキルまたは−ＮＲ³Ｒ⁴であり； Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシメチル、アミドメチ ル、ホスホノメチル、もしくはカルボキシメチルまたはホスホノメチルのエステ ルまたは塩であり； Ｒ^2aおよびＲ⁴は、独立して、水素、ヒドロキシメチルまたはカルボキシメチ ル化反応条件において加水分解性である他の置換基である 請求項３に記載の方法。 ６．Ｒ¹はメチルまたは−ＮＲ³Ｒ⁴であり； Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、メチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル 、カルボキシメチル、ホスホノメチル、もしくはカルボキシメチルまたはホスホ ノメチルのエステルまたは塩であり； Ｒ^2aおよびＲ⁴は、独立して、水素またはヒドロキシメチルである 請求項３に記載の方法。 ７．カルバモイル化合物は、Ｎ−ホスホノメチル置換基を含む請求項１に記載 の方法。 ８．Ｒ¹は−ＮＲ³Ｒ⁴であり、Ｒ²およびＲ^2aの一方はアルキルであり、Ｒ³お よびＲ⁴の一方はアルキルである請求項３に記載の方法。 ９．カルバモイル化合物は、尿素である請求項１に記載の方法。 １０．カルバモイル化合物は、ビス−ホスホノメチル尿素である請求項１に記 載の方法。 １１．カルボキシメチル化触媒コバルト原子のカルバモイル化合物に対するモ ル比は、約０．５〜約１５である請求項３に記載の方法。 １２．カルボキシメチル化反応混合物中で水のカルバモイル化合物に対するモ ル比は、約２：１および約５：１の範囲にある請求項３に記載の方法。 １３．Ｎ−アシルアミノカルボン酸反応生成物は、Ｎ−アルキル置換基を含み 、方法は、酸素の存在下、貴金属触媒を用いて、Ｎ−アシルアミノカルボン酸反 応生成物を酸化的に脱アルキル化することを含む請求項１に記載の方法。 １４．方法は、Ｎ−アシルアミノカルボン酸反応生成物を式： ［式中、Ｒ²およびＲ^2aは、水素、アルキル、カルボキシメチルもしくはその塩 またはエステルである。］ で示される２,５−ジケトピペラジンに変換する工程を含む請求項１に記載の方 法。 １５．該ジケトピペラジンを、生成物混合物から沈殿させる請求項１４に記載 の方法。 １６．更に、２,５−ジケトピペラジンをホスホノメチル化する工程を含む請 求項１４２記載の方法。 １７．アルデヒドは、純品形、重合体形、水溶液形で、またはアセタールとし て供給される請求項１に記載の方法。 １８．アルデヒドは、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、３−メチルチオ プロピンアルデヒドまたはイソブチルアルデヒドである請求項１に記載の方法。 １９．アルデヒドは、ホルマリンを供給源とするホルムアルデヒドである請求 項１に記載の方法。 ２０．反応混合物は、溶媒１ｇあたり少なくとも約０．１ｇのカルバモイル化 合物を含む請求項３に記載の方法。 ２１．反応混合物は、溶媒１ｇあたり少なくとも約０．１５ｇのカルバモイル 化合物を含む請求項３に記載の方法。 ２２．方法は更に、カルバモイル化合物の存在下に触媒反応生成物を再生する 工程を含む請求項３に記載の方法。 ２３．生成物混合物を分子状酸素含有ガスに接触させ、コバルト(II)塩を含む 固体を形成し、混合物から固体を濾過することにより、触媒反応生成物を回収す る請求項３に記載の方法。 ２４．固体の形成を、生成物混合物に有機酸を添加することにより、生成物混 合物に過剰の溶媒を添加することにより、または生成物混合物から溶媒を蒸発さ せることにより促進する請求項２３に記載の方法。 ２５．触媒反応生成物は、嫌気条件下でコバルト(II)塩を含む固体を形成し、 混合物から固体を濾過することにより、生成物混合物から回収する請求項３に記 載の方法。 ２６．固体の形成を、生成物混合物に有機酸を添加することにより、生成物混 合物に過剰の溶媒を添加することにより、または生成物混合物から溶媒を蒸発さ せることにより促進する請求項２５に記載の方法。 ２７．一酸化炭素の水素に対するモル比は、約７０：３０〜約９９：１である 請求項２４に記載の方法。 ２８．カルバモイル化合物のカルボキシメチル化によりアミノカルボン酸もし くはその塩またはエステルを製造する方法であって、 カルバモイル化合物、一酸化炭素、水素、アルデヒド、およびコバルトから誘 導されたカルボキシメチル化触媒前駆体を含む反応混合物を形成し、 反応混合物中の成分を反応させて、Ｎ−アシルアミノカルボン酸反応生成物お よび触媒反応生成物を含む生成物混合物を生成し、 生成物混合物から触媒反応生成物を回収し、 カルバモイル化合物の存在下に触媒反応生成物を再生する 工程を含んでなる方法。 ２９．カルバモイル化合物は、式：［式中、Ｒ¹は水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｏ Ｒ⁵、または−ＳＲ⁶であり； Ｒ²およびＲ^2aは、独立して、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビ ルであり； Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル であり； Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ま たは塩形成カチオンである。 但し、（１）Ｒ²およびＲ^2aの少なくとも１つは、水素、ヒドロキシメチル、ア ミドメチル、またはカルボキシメチル化反応条件においてＮ−Ｈ結合を形成でき る他の置換基であるか、または（２）Ｒ¹は−ＮＲ³Ｒ⁴であって、Ｒ³およびＲ⁴ の少なくとも１つは水素、ヒドロキシメチル、アミドメチル、またはカルボキシ メチル化反応条件においてＮ−Ｈ結合を形成できる他の置換基である。］ で示される化合物である請求項２８に記載の方法。 ３０．反応を、少なくとも約９０００kPaの圧力で行う請求項２９に記載の方 法。 ３１．Ｒ¹はメチルまたは−ＮＲ³Ｒ⁴であり； Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、メチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル 、カルボキシメチル、ホスホノメチル、もしくはカルボキシメチルまたはホスホ ノメチルのエステルまたは塩であり； Ｒ^2aおよびＲ⁴は、独立して、水素またはヒドロキシメチルである 請求項２９に記載の方法。 ３２．Ｒ¹は−ＮＲ³Ｒ⁴であり、Ｒ²およびＲ^2aの一方はアルキルであり、Ｒ³ およびＲ⁴の一方はアルキルである請求項２９に記載の方法。 ３３．カルバモイル化合物は、Ｎ−ホスホノメチル置換基を含む請求項２８に 記載の方法。 ３４．カルバモイル化合物は、尿素、Ｎ−アルキル尿素、Ｎ,Ｎ'−ジアルキル 尿素、アセトアミド、Ｎ−アルキルアセトアミド、およびビスホスホノメチル尿 素からなる群から選択される請求項２８に記載の方法。 ３５．一酸化炭素の水素に対するモル比は、約７０：３０〜約９９：１である 請求項２８に記載の方法。 ３６．カルボキシメチル化触媒コバルト原子のカルバモイル化合物に対するモ ル比は、約２〜約１３である請求項２８に記載の方法。 ３７．クレーム１３と同じ。 ３８．アルデヒドは、ホルムアルデヒドであり、ホルムアルデヒドの供給源は ホルマリンである請求項２８に記載の方法。 ３９．Ｎ−(ホスホノメチル)グリシンもしくはその塩またはエステルを製造す る方法であって、 Ｎ−アシルアミノ酸反応生成物を、カルバモイル化合物、ホルムアルデヒド、 一酸化炭素、水素およびコバルトから誘導されたカルボキシメチル化触媒前駆体 を組み合わせて形成した反応混合物中で、カルバモイル化合物をカルボキシメチ ル化することにより調製し、 Ｎ−アシルアミノ酸生成物を、Ｎ−(ホスホノメチル)グリシンもしくはその塩 またはエステルに変換し、その変換は、カルボン酸およびアミノ酸を生成するた めのＮ−アシルアミノ酸反応生成物の脱アシル化を含み、 カルボン酸をアミンと反応させて、カルバモイル化合物、またはカルバモイル 化合物に誘導できる化合物を生成する 工程を含んでなる方法。 ４０．カルバモイル化合物は、Ｎ−ホスホノメチル置換基を含む請求項３９に 記載の方法。 ４１．カルバモイル化合物は、アセトアミドおよびＮ−アルキルアセトアミド からなる群から選択される請求項３９に記載の方法。 ４２．Ｎ−アシルアミノカルボン酸反応生成物は、Ｎ−アルキル置換基を含み 、方法は、酸素の存在下、貴金属触媒を用いて、Ｎ−アシルアミノカルボン酸反 応生成物を酸化的に脱アルキル化することを含む請求項３９に記載の方法。 ４３．方法は、Ｎ−アシルアミノカルボン酸反応生成物を式： ［式中、Ｒ²およびＲ^2aは、水素、アルキル、カルボキシメチルもしくはその塩 またはエステルである。］ で示される２,５−ジケトピペラジンに変換する工程を含む請求項３９に記載の 方法。 ４４．該ジケトピペラジンを、生成物混合物から沈殿させる請求項４３に記載 の方法。 ４５．生成物混合物を分子状酸素含有ガスに接触させ、コバルト(II)塩を含む 固体を形成し、混合物から固体を濾過することにより、触媒反応生成物を回収す る請求項３９に記載の方法。 ４６．固体の形成を、生成物混合物に有機酸を添加することにより、生成物混 合物に過剰の溶媒を添加することにより、または生成物混合物から溶媒を蒸発さ せることにより促進する請求項４５に記載の方法。 ４７．触媒反応生成物は、嫌気条件下でコバルト(II)塩を含む固体を形成し、 混合物から固体を濾過することにより、回収する請求項３に記載の方法。 ４８．固体の形成を、生成物混合物に有機酸を添加することにより、生成物混 合物に過剰の溶媒を添加することにより、または生成物混合物から溶媒を蒸発さ せることにより促進する請求項４７に記載の方法。 ４９．コバルト(II)塩を、カルバモイル化合物の存在下に再生する請求項４５ に記載の方法。 ５０．一酸化炭素および水素を用いてヒドリドコバルトテトラカルボニルを生 成し、ヒドリドコバルトテトラカルボニルをカルバモイル化合物と組み合わせる ことによりコバルト(II)塩を再生する請求項４５に記載の方法。 ５１．ヒドリドコバルトテトラカルボニルをカルボニル化合物に吸収させるこ とにより、ヒドリドコバルトテトラカルボニルをカルバモイル化合物と組み合わ せる請求項５０に記載の方法。 ５２．Ｎ−(ホスホノメチル)グリシンもしくはその塩またはエステルの製造方 法であって、 アセトアミド、酢酸、水、ホルミアミド、一酸化炭素、水素、およびコバルト から誘導されたカルボキシメチル化触媒前駆体を組み合わせて形成された反応混 合物中で、アセトアミドをカルボキシメチル化してＮ−アセチルイミノ二酢酸を 調製し、 Ｎ−アセチルイミド二酢酸を、Ｎ−(ホスホノメチル)グリシンもしくはその塩 またはエステルに変換し、この変換は、Ｎ−アセチルイミド二酢酸の脱アシル化 を含む 工程を含んでなる方法。 ５３．反応を、少なくとも約７０００kPaの圧力で行う請求項５２に記載の方 法。 ５４．反応を、少なくとも約９０００kPaの圧力で行う請求項５２に記載の方 法。 ５５．酢酸のコバルトに対するモル比は、約２および約６０の範囲にある請求 項５２に記載の方法。 ５６．酢酸のコバルトに対するモル比は、約１０および約５０の範囲にある請 求項５２に記載の方法。 ５７．圧力は約１２５００kPa未満であり、酢酸のコバルトに対するモル比は 約２および約２０の範囲にある請求項５２に記載の方法。 ５８．圧力は約１２５００kPa未満であり、酢酸のコバルトに対するモル比 は約７および約１５の範囲にある請求項５２に記載の方法。 ５９．圧力は約１２５００kPaおよび約１７５００kPaの範囲にあり、酢酸のコ バルトに対するモル比は約８および約３０の範囲にある請求項５２に記載の方法 。 ６０．圧力は約１２５００kPaおよび約１７５００kPaの範囲にあり、酢酸のコ バルトに対するモル比は約１０および約２０の範囲にある請求項５２に記載の方 法。 ６１．圧力は約１７５００kPaより大きく、酢酸のコバルトに対するモル比は 約１０および約５０の範囲にある請求項５２に記載の方法。 ６２．一酸化炭素の水素に対するモル比は、約８５：１５〜約９７：３である 請求項５２に記載の方法。 ６３．カルボキシメチル化触媒コバルト原子のカルバモイル化合物に対するモ ル比は、約０．５〜約１５である請求項５２に記載の方法。 ６４．カルボキシメチル化触媒コバルト原子のカルバモイル化合物に対するモ ル比は、約２〜約１３である請求項５２に記載の方法。 ６５．カルボキシメチル化反応混合物中で水のアセトアミドに対するモル比は 、約２：１および約５：１の範囲にある請求項５２に記載の方法。 ６６．カルボキシメチル化反応混合物中で水のアセトアミドに対するモル比は 、約３：１および約４：１の範囲にある請求項５２に記載の方法。 ６７．更に、酢酸をアンモニアと反応させてアセトアミドに変換する工程を含 む請求項５２に記載の方法。 ６８．方法は、Ｎ−アシルアミノカルボン酸反応生成物を式： ［式中、Ｒ²およびＲ^2aは、カルボキシメチルもしくはその塩またはエステルで ある。］ で示される２,５−ジケトピペラジンに変換する工程を含む請求項５２に記載の 方法。 ６９．該ジケトピペラジンを、生成物混合物から沈殿させる請求項６８に記載 の方法。 ７０．反応混合物を嫌気条件下に還流してコバルト(II)塩を含む固体を形成し 、混合物から固体を濾過することにより、反応混合物から触媒反応生成物を回収 する請求項６９に記載の方法。 ７１．反応混合物を分子状酸素含有ガスに接触させ、コバルト(II)塩を含む固 体を形成し、混合物から固体を濾過することにより、触媒反応生成物を反応混合 物から回収する請求項６９に記載の方法。 ７２．固体の形成を、反応混合物に有機酸を添加することにより、反応混合物 に過剰の溶媒を添加することにより、または反応混合物から溶媒を蒸発させるこ とにより促進する請求項７１に記載の方法。 ７３．嫌気条件下にコバルト(II)塩を含む固体を形成し、混合物から固体を濾 過することにより、反応混合物から触媒反応生成物を回収する請求項６９に記載 の方法。 ７４．固体の形成を、反応混合物に有機酸を添加することにより、反応混合物 に過剰の溶媒を添加することにより、または反応混合物から溶媒を蒸発させるこ とにより促進する請求項７３に記載の方法。 ７５．一酸化炭素および水素を用いてヒドリドコバルトテトラカルボニルを生 成し、ヒドリドコバルトテトラカルボニルをカルバモイル化合物と組み合わせる ことによりコバルト(II)塩を再生する請求項６９に記載の方法。 ７６．ヒドリドコバルトテトラカルボニルをカルボニル化合物に吸収させるこ とにより、ヒドリドコバルトテトラカルボニルをカルバモイル化合物と組み合わ せる請求項７５に記載の方法。 ７７．コバルト(II)塩をアセトアミドの存在下に再生する請求項７０に記載の 方法。 ７８．カルバモイル化合物、カルボキシメチル化触媒前駆体、ホルムアルデヒ ド、および一酸化炭素を含む反応混合物を形成し、 反応混合物の成分を反応させて、Ｎ−アシルアミノカルボン酸反応生成物およ び触媒反応生成物を含む生成物混合物を生成し、 Ｎ−アシルアミノカルボン酸反応生成物をＮ−(ホスホノメチル)グリシンもし くはその塩またはエステルに変換する 工程を含んでなる、Ｎ−(ホスホノメチル)グリシンもしくはその塩またはエステ ルの製造方法であって、 カルバモイル化合物は、式： ［式中、Ｒ¹は−ＮＲ³Ｒ⁴であり； Ｒ²およびＲ^2aは、独立して、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビ ルであり； Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル である。 但し、（１）Ｒ²、Ｒ^2a、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つ少なくとも１つは、水 素、ヒドロキシメチル、アミドメチル、またはカルボキシメチル化反応条件にお いてＮ−Ｈ結合を形成できる他の置換基である。］ で示される化合物である方法。 ７９．カルバモイル化合物は、尿素、ビスホスホノメチル尿素、Ｎ−アルキル 尿素、およびＮ,Ｎ'−ジアルキル尿素である請求項７８に記載の方法。 ８０．カルボニル化触媒前駆体は、コバルト含有組成物である請求項７８に記 載の方法。 ８１．反応混合物は、カルバモイル化合物およびカルボキシメチル化触媒前駆 体を、一酸化炭素および水素の存在下に組み合わせ、カルバモイル化合物および カルボキシメチル化触媒前駆体を組み合わせた後に、水およびアルデヒドを導入 することにより形成する請求項７８に記載の方法。 ８２．触媒反応生成物は、カルバモイル化合物の存在下に再生する請求項７８ に記載の方法。 ８３．カルバモイル化合物、カルボキシメチル化触媒前駆体、ホルムアルデヒ ド、および一酸化炭素を含む反応混合物を形成し、 反応混合物の成分を反応させて、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノカルボン酸 反応生成物および触媒反応生成物を含む生成物混合物を生成し、 Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノカルボン酸反応生成物を、酸素の存在下、貴 金属触媒を用いて酸化的に脱アルキル化する、 工程を含んでなる、Ｎ−(ホスホノメチル)グリシンもしくはその塩またはエステ ルの製造方法であって、カルバモイル化合物は、式： ［式中、Ｒ¹はアルキルであり； Ｒ²はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、 Ｒ^2aは水素、ヒドロキシメチル、またはカルボキシメチル化反応条件において Ｎ−Ｈ結合を形成できる他の置換基である。］ で示される化合物である方法。 ８４．Ｒ²は、メチルまたはイソプロピルである請求項８３に記載の方法。 ８５．貴金属触媒は、白金を含む請求項８３に記載の方法。 ８６．Ｒ²はメチルまたはイソプロピルであり、貴金属触媒は、それに吸着さ れた疎水性電子活性分子種を有する請求項８３に記載の方法。 ８７．電子活性分子種は、少なくとも０．３ボルト（対ＳＣＥ）の酸化電位を 有する請求項８６に記載の方法。 ８８．Ｒ²はメチルまたはイソプロピルであり、貴金属触媒は白金を含む請求 項８７に記載の方法。 ８９．式：で示される化合物。 ９０．式： で示される化合物。 ９１．式： ［式中、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、独立して、水素、ヒドロキシメチル、アルキル、カ ルボキシメチル、ホスホノメチル、もしくはカルボキシメチルまたはホスホノメ チルのエステルまたは塩であり、 Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、独立して、アルキルまたは−ＮＲ³Ｒ⁴である。］ で示される化合物からなる郡から選択されるアセトマミド同等化合物。 ９２．Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、独立して、メチル、エチル、お よびイソプロピルである請求項９１に記載の方法。 ９３．式： ［式中、Ｒ¹は水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｏ Ｒ⁵、または−ＳＲ⁶であり； Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル であり； Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ま たは塩形成カチオンである。］ で示される化合物。