【発明の詳細な説明】
偏頭痛の治療および予防におけるラモトリジン
本発明は、公知の化合物の新規医薬用途を提供する。
ＥＰ−００２１１２１(Buroughs Wellcome)には、癲癇の治療および／または
予防に有用であると記載される一群の化合物が記載される。そこに記載される特
定の一の化合物は、ラモトリジン(lamotrigine)としてよりよく知られる、３，
５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンで
ある。
今回、驚くべきとこに、ラモトリジンが偏頭痛の治療および／または予防に特
に有用であることが、見出された。
したがって、本発明は、偏頭痛の治療および／または予防の医薬の製造におけ
るラモトリジンおよび／またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
ラモトリジンおよび／またはその医薬上許容される塩を、ＥＰ−００２１１２
１に記載される方法にしたがって調製してもよい。
投与を必要とする患者への投与は、経口（舌下を含む）または非経口投与の方
法によるものでもよい。
本明細書で前記した疾患を治療するのに有効な量は、治療すべき疾患の性質お
よび重篤度ならびに哺乳動物の体重などの通常の要因による。しかしながら、単
位用量は標準的には１〜１０００ｍｇ、適当には１〜５００ｍｇ、例えば、２、
５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００および４００ｍｇ
などの２〜４００ｍｇの範囲の量の活性化合物を含む。単位用量は、標準的には
、１日に１回または１回以上、例えば、１日に１、２、３、４、５または６回、
より標準的には１日に１〜４回、１日の全用量が、標準的には７０ｋｇの成人に
対して１〜１０００ｍｇ、例えば１〜５００ｍｇの範囲、すなわち、約０．０１
〜１５ｍｇ／ｋｇ／日、より標準的には０．１〜６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１〜
６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となるように、投与される。
単位投与経口(舌下を含む)、直腸、局所または非経口（特に静脈注射）組成物
などの単位投与組成物の形態でラモトリジンを投与することがきわめて好ましい
。
かかる組成物を混合により調製し、経口または非経口投与用に適当には適用し
、かかる組成物は、錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、粉末剤、顆粒剤、ロゼ
ンジ、復元可能な粉末剤、注射可能および注入可能な溶液剤もしくは懸濁剤、ま
たは座剤の形態であってもよい。一般的な使用により便利であるので、経口的に
投与可能な組成物、特に成形経口組成物が好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、標準的には単位投与にて存在し、結合
剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢化剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿潤
剤などの慣用の賦形剤を含む。錠剤を当該分野で周知の方法にしたがって被覆し
てもよい。
使用に適当な充填剤には、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の
同様な薬剤が包含される。適当な崩壊剤には、スターチ、ポリビニルピロリドン
およびナトリウムスターチグリコラートなどのスターチ誘導体が包含される。適
当な滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウムが包含される。適当な医薬
上許容される湿潤剤には、ラウリル硫酸ナトリウムが包含される。
これらの固形経口組成物は、混合、充填、錠剤化等の慣用の方法により調製し
てもよい。混合操作を繰り返し、大量の充填剤を用いる組成物中に活性剤を分散
させてもよい。かかる操作は、当然、当該分野で慣用的である。
経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シ
ロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または他の適当なビ
ヒクルで復元するための乾燥生成物として調製してもよい。かかる液体調製物は
、懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミ
ニウムゲルまたは水素化食用脂肪、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソ
ルビタンまたはアラビアゴム；非水性ビヒクル(食用油を含んでもよい)、例えば
アーモンド油、分画ココヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチ
ルアルコールのエステルなどの油状エステル；保存剤、例えばメチルもしくはプ
ロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸、および所望ならば慣用の香味
剤
または着色剤などの、慣用の添加剤を含んでいてもよい。
経口製剤はまた、腸溶性被覆を有する錠剤または顆粒剤などの慣用の徐放性製
剤を包含する。
非経口投与用には、化合物および適当なビヒクルを含む液体単位投与形態を調
製する。ビヒクルおよび濃度に応じ、化合物を懸濁または溶解できる。非経口溶
液を、一般に、ビヒクル中に化合物を溶解し、適当なバイアルまたはアンプル中
に充填し、封印する前に濾過滅菌することにより、調製する。有利には、局所麻
酔剤、保存剤、および緩衝剤などの補助剤をまたビヒクル中に溶解する。安定性
を高めるため、組成物をバイアル中に充填後凍結し、水を真空下除去できる。
非経口懸濁剤を、化合物を溶解する代わりに懸濁し、滅菌ビヒクル中に懸濁す
る前にエチレンオキサイドへの暴露により滅菌すること以外は、実質的に同様に
調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に包含させ、本発明の
化合物の均一な分布を促進する。
一般的には、関係する医薬治療における使用説明書を組成物に添付する。
本発明は、さらに、偏頭痛の治療および／または予防において使用するための
医薬組成物であって、ラモトリジンまたはその医薬上許容される塩および医薬上
許容される担体を含む組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は偏頭痛の治療および／または治療の方法であ
って、該治療および／または予防を必要とする患者に有効量または予防量のラモ
トリジンを投与することを含む方法を提供する。
かかる組成物を本明細書において前記したような方法で調製してもよい。
以下の薬理データにより、本発明を説明する。
抗−偏頭痛活性
皮質拡延性抑制(Cortical Spreading Depression)および偏頭痛
Wahl et al.，1987，Brain Research，411，72-80により記載されるような上
記試験を用い、ラモトリジンまたはその医薬上許容される塩などの化合物の抗−
偏頭痛活性を決定できる。
動物の調製
実験を、水を自由に与えて一晩断食させたメスまたはオスのネコ（２．５〜３
．０ｋｇ）で行った。４〜５％ハロタンで麻酔を導入し、α−コロラローゼ(chl
oralose)（９０〜１１０ｍｇ／ｋｇ）の静脈注射投与により維持した。直腸温度
、酸塩基状態を生理的な範囲内に維持した。右大腿動脈および静脈にそれぞれ血
圧測定、動脈血サンプリングおよび薬物投与のためにカニューレを挿入した。心
拍数もまた、血圧シグナルから決定し、記録した。左側頭頂骨開頭および硬膜切
除(durectomy)を行い、３７℃にて予備加温したミネラルオイルの層で脳を覆っ
た。血管直径の変化を生体内ビデオ顕微鏡検査で調べ、ビデオテープに記録した
。
皮質拡延性抑制の導入
ＣＳＤを記録電極から離れたシルビィウス溝上面の領域、観察下の血管および
他の血管に少量（３０ｍｇ結晶）のＫＣｌを投与することにより導入した。脳は
暖かいミネラルオイルの層で覆われているため、ＫＣｌは、投与６分間で脳中に
ゆっくりと溶解した。この時間後、残っているＫＣｌを塩水綿棒で脳表面から洗
浄した。ついで、細胞外電位および動脈および静脈直径における変化を１２０分
までの期間、記録した。
薬物処置
化合物ラモトリジン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）またはビヒクル（ラブラゾー
ル、腹腔内）をＣＳＤ誘発の９０分前に投与した。
対照動物（ｎ＝４）におけるＫＣｌ−誘発の再生可能なＣＳＤ事象を観察期間
にわたりモニターした。対照的に、ラモトリジン処置動物（ｎ＝２）では初期Ｃ
ＳＤ事象のみがＫＣｌ投与に応答して検出された。対照および処置群におけるＣ
ＳＤ事象の全メジアン（最小−最大）数は、それぞれ、５．５（４−９）および
２（１−３）であった。
麻酔したネコにおける三叉神経モデル
Lambert G．A．et al(1984)，J．Neurosurg．61，307-315のモデルを改変する
モデルにおいて、ネコをα−コロラローゼ（９０〜１１０ｍｇ／ｋｇ、静注）で
麻酔し、室内空気で人工的に呼吸させた。体温を３７〜３８℃に維持した。血圧
および心拍数の記録のため、大腿動脈にカニューレを挿入した。動脈血流を右共
通頸動脈周辺に置いたドップラーフロープローブにより記録した。二極性ステン
レス電極を、各三叉神経ガングリオン中に定位に置いた。ついで、グアネチジン
（３ｍｇ／ｋｇ、静注）を投与し、４５分間安定化させた。血液流が測定される
頚動脈と同側性の、三叉神経ガングリオンの刺激（２ｍＡ、１０Ｈｚ、２分間）
により、頚動脈血液流が増加し、頚動脈血管抵抗が減少した。十二指腸内投与投
与された薬剤のこの応答を調節する能力を用い、三叉神経−血管系に対するそれ
らの効果を評価した。
ラモトリジンの十二指腸内投与（メチルセルロース中１％懸濁剤として１０ｍ
ｇ／ｋｇ）により、３時間後に、頚動脈血管抵抗におけるＴＧＮ−誘発減少の有
意な阻害［３４±８．７％(ｎ＝３)］が得られた。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Lamotrigine in the treatment and prevention of migraine
The present invention provides new pharmaceutical uses for known compounds.
EP-0021121 (Buroughs Wellcome) includes the treatment of epilepsy and / or
A group of compounds described as useful for prevention is described. Features described there
Certain compounds are better known as lamotrigine,
5-diamino-6- (2,3-dichlorophenyl) -1,2,4-triazine
is there.
This time, surprisingly, lamotrigine has been used to treat and / or prevent migraine.
Was found to be useful for
Accordingly, the present invention relates to the manufacture of a medicament for treating and / or preventing migraine.
The use of lamotrigine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Lamotrigine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is described in EP-002112
It may be prepared according to the method described in 1.
For patients in need of administration, oral (including sublingual) or parenteral administration
It may be by law.
An amount effective to treat the diseases described herein above depends on the nature of the disease to be treated.
And normal factors such as the severity of the mammal and the weight of the mammal. However, simply
Top doses are typically 1-1000 mg, suitably 1-500 mg, e.g.
5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 and 400 mg
And the amount of active compound in the range of 2 to 400 mg. The unit dose is typically
Once or more than once a day, for example 1, 2, 3, 4, 5 or 6 times a day,
More typically, 1 to 4 times a day, the entire daily dose is typically 70 kg for adults.
In the range of 1 to 1000 mg, for example 1 to 500 mg, ie about 0.01
-15 mg / kg / day, more typically 0.1-6 mg / kg / day, e.g.
It is administered in a range of 6 mg / kg / day.
Oral (including sublingual), rectal, topical or parenteral (especially intravenous) compositions in unit dosage
It is highly preferred to administer lamotrigine in unit dosage composition such as
.
Such compositions are prepared by mixing and suitably applied for oral or parenteral administration.
Such compositions include tablets, capsules, oral liquid preparations, powders, granules, roses
Syringes, reconstitutable powders, injectable and injectable solutions or suspensions, or
Or suppositories. Orally as it is more convenient for general use
Administerable compositions, especially shaped oral compositions, are preferred.
Tablets and capsules for oral administration are typically present in unit dosage and
Agents, fillers, diluents, tableting agents, lubricants, disintegrants, coloring agents, flavoring agents and wetting agents
It contains conventional excipients such as agents. The tablets are coated according to methods well known in the art.
You may.
Suitable fillers for use include cellulose, mannitol, lactose and other fillers.
Similar agents are included. Suitable disintegrants include starch, polyvinylpyrrolidone
And starch derivatives such as sodium starch glycolate. Suitable
Suitable lubricants include, for example, magnesium stearate. Suitable medicine
Above acceptable wetting agents include sodium lauryl sulfate.
These solid oral compositions are prepared by conventional methods such as mixing, filling, and tableting.
You may. Repeat the mixing operation and disperse the activator in the composition using a large amount of filler
May be. Such operations are, of course, conventional in the art.
Oral liquid preparations include, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions,
It can be in the form of rops or elixirs before use with water or other suitable vehicle.
It may be prepared as a dry product for reconstitution with a vehicle. Such liquid preparations
, Suspending agents such as sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin,
Droxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate
Gel or hydrogenated edible fats, emulsifiers such as lecithin, sodium monooleate
Rubitan or acacia; non-aqueous vehicles (including edible oils), for example
Almond oil, fractionated coconut oil, glycerin, propylene glycol or ethyl
Oily esters such as those of alcohols; preservatives, for example methyl or
Ropyr p-hydroxybenzoic or sorbic acid and, if desired, conventional flavors
Agent
Or it may contain conventional additives such as a coloring agent.
Oral formulations may also be prepared using conventional sustained release formulations such as tablets or granules with an enteric coating.
Agents.
For parenteral administration, liquid unit dosage forms containing the compound and a suitable vehicle are prepared.
To make. Depending on the vehicle and concentration, the compound can be suspended or dissolved. Parenteral dissolution
The solution is prepared by dissolving the compound, generally in a vehicle, in a suitable vial or ampoule.
And sterilized by filtration before sealing. Advantageously, topical hemp
Adjuvants such as seasonings, preservatives, and buffers are also dissolved in the vehicle. Stability
The composition can be frozen after filling into a vial and the water removed under vacuum to increase the water content.
Parenteral suspensions are suspended in the sterile vehicle instead of dissolving the compound.
Substantially the same except that it is sterilized by exposure to ethylene oxide before
Prepare. Advantageously, a surfactant or wetting agent is included in the composition and
Promotes uniform distribution of the compound.
In general, instructions for the relevant pharmaceutical treatment will accompany the composition.
The present invention further provides for use in treating and / or preventing migraine.
A pharmaceutical composition comprising lamotrigine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
A composition comprising an acceptable carrier is provided.
In a further aspect, the invention is a method and / or method of treating migraine.
Thus, an effective or prophylactic amount of Ramo for a patient in need of such treatment and / or prevention.
A method is provided that comprises administering a trizine.
Such compositions may be prepared in a manner as described herein above.
The following pharmacological data illustrates the invention.
Anti-migraine activity
Cortical Spreading Depression and migraine
Above as described by Wahl et al., 1987, Brain Research, 411, 72-80.
Using the above test, the anti-activity of a compound such as lamotrigine or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
Migraine activity can be determined.
Animal preparation
Experiments were performed with female or male cats (2.5-3) fasted overnight with free access to water.
. 0 kg). Anesthesia was induced with 4-5% halothane and α-colorolarose (chl
oralose) (90-110 mg / kg). Rectal temperature
The acid-base condition was maintained within the physiological range. Blood in right femoral artery and vein respectively
Cannulae were inserted for manometry, arterial blood sampling and drug administration. heart
The beat rate was also determined from the blood pressure signal and recorded. Left parietal craniotomy and duratomy
The brain was covered with a layer of mineral oil pre-warmed at 37 ° C.
Was. Changes in vessel diameter were examined by in vivo video microscopy and recorded on videotape
.
Introduction of suppression of cortical spreading
The CSD was applied to the area above the Sylvian groove away from the recording electrode,
Introduced by administering a small amount (30 mg crystals) of KCl to other blood vessels. The brain
Because it is covered with a layer of warm mineral oil, KCl will
Dissolved slowly. After this time, the remaining KCl is washed from the brain surface with a saline swab.
Was cleaned. The changes in extracellular potential and arterial and venous diameters were then
Until then, recorded.
Drug treatment
Compound lamotrigine (10 mg / kg, intraperitoneal) or vehicle (labrazo
, Ip) was administered 90 minutes prior to CSD induction.
KCl-induced reproducible CSD events in control animals (n = 4) were observed during the observation period
Monitored over time. In contrast, lamotrigine-treated animals (n = 2) had an initial C
Only SD events were detected in response to KCl administration. C in control and treatment groups
The total median (minimum-maximum) number of SD events is 5.5 (4-9) and
2 (1-3).
Trigeminal nerve model in anesthetized cats
Lambert G. A. et al (1984). Neurosurg. Modify the model of 61, 307-315
In the model, cats were treated with α-colorolarose (90-110 mg / kg, iv)
Anesthetized and artificially breathed in room air. Body temperature was maintained at 37-38 ° C. blood pressure
The femoral artery was cannulated for heart rate recording. Right arterial blood flow
Recordings were made with a Doppler flow probe placed around the carotid artery. Bipolar stainless steel
Les electrodes were stereotaxically placed in each trigeminal ganglion. Then guanethidine
(3 mg / kg, i.v.) and stabilized for 45 minutes. Blood flow is measured
Stimulation of trigeminal ganglion ipsilateral to carotid artery (2 mA, 10 Hz, 2 minutes)
Increased carotid blood flow and reduced carotid vascular resistance. Intraduodenal administration
The ability of a given drug to modulate this response is used to
Their effects were evaluated.
Intraduodenal administration of lamotrigine (10% as a 1% suspension in methylcellulose)
g / kg) with a TGN-induced decrease in carotid vascular resistance after 3 hours.
A significant inhibition [34 ± 8.7% (n = 3)] was obtained.
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フロントページの続き
(72)発明者 パーソンズ，アンドリュー
イギリス、エムシー19・５エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
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Continuation of front page
(72) Inventor Parsons, Andrew
UK, MC 19.5 ADB
ー, Essex, Harlow, Third Abe
New, New Frontiers Sai
Enns Park South, Smith Cry
N Beecham Pharmaceutical
Z