JP2001509814A - 4-Aminoalkoxy-1H-benzimidazole derivatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (D lower 2) agonists - Google Patents

4-Aminoalkoxy-1H-benzimidazole derivatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (D lower 2) agonists

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JP2001509814A JP53572798A JP53572798A JP2001509814A JP 2001509814 A JP2001509814 A JP 2001509814A JP 53572798 A JP53572798 A JP 53572798A JP 53572798 A JP53572798 A JP 53572798A JP 2001509814 A JP2001509814 A JP 2001509814A
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ネルソン，ジェイムズ・アルバート
ミューショー，リチャード・エリック
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ)： ［式中、Ｒ1は、水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、炭素数６までの直鎖または有枝鎖アルキル基、または、所望により、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ6アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンジル；Ｒ2は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル；Ｒ3は、水素、炭素数１０までの直鎖または有枝鎖アルキル基、シクロヘキシルメチルまたは-(ＣＨ2)mＡｒ（ここで、Ａｒは、フェニル、チエニル、フラニルまたはピリジニルであり、各々は、所望により、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメチルまたはＣ1-Ｃ6アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい)；あるいは、ＮＲ2Ｒ3は、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-１-イルまたは１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-２-イル；Ｙ＝ハロゲン、低級アルキル、アミノ、および低級アルコキシ；ｎ＝１〜５］で示されるか、またはその医薬上許容される塩であるＤ2ドパミン作動性化合物に関する。これらのＤ2ドパミン作動性化合物は、精神***病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、および薬物嗜癖またはアルコール嗜癖の治療に有用である。 (57) The present invention provides a compound of the formula (I): Wherein R 1 is hydrogen, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, a linear or branched alkyl group having up to 6 carbon atoms, or, if desired, halogen, amino, nitro, hydroxy, C, 1 -C 6 benzyl which may be substituted with 1-3 substituents selected from alkoxy; R 2 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; R 3 is hydrogen, straight up to 10 carbon atoms A chain or branched chain alkyl group, cyclohexylmethyl or — (CH 2 ) m Ar, where Ar is phenyl, thienyl, furanyl or pyridinyl, each optionally being halogen, C 1 -C 6 alkoxy, NR 2 R 3 may be substituted with one or two substituents selected from trifluoromethyl or C 1 -C 6 alkyl); alternatively, NR 2 R 3 is 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl 1-yl or 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl; Y = halogen, lower alkyl, amino, and lower alkoxy; n = 1 to 5], or a pharmaceutically acceptable salt thereof. about D 2 dopaminergic compound is a salt. These D 2 dopaminergic compound, schizophrenia, Parkinson's disease and is useful in the treatment of Tourette's syndrome, and drug addiction or alcohol addiction.

Description

【発明の詳細な説明】 ４-アミノアルコキシ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール誘導体、 それらの調製およびそれらのドパミン自己受容体(Ｄ2)作動薬としての使用 発明の分野 本発明は、ドパミンＤ2作動薬活性を有し、それゆえ、精神***病、パーキン ソン病、トウーレット症候群、および薬物嗜癖またはアルコール嗜癖の治療に有 用な、４-(アミノアルコキシ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾールに関する。 発明の背景 ドパミン自己受容体作動薬を用いて抗精神病活性を誘発する試みが成功してい る(ドルシニ(Dorsini)ら、アドバンシズ・イン・バイオケミカル・サイコファー マコロジー(Adv．Biochem．Psychopharmacol.),16,645-648,1977;タミンガ(Tam- minga)ら、サイエンス(Science),200,567-568,1975；およびタミンガ(Tamminga) ら、サイキアトリー(Psychiatry),398-402,1986)。最近、ドパミンＤ2受容体に おける固有活性を測定する方法が報告された(ラーチ(Lahti)ら、モレキュラー・ ファーマコロジー(Mol．Pharm.),42,432-438,1993)。固有活性は、この受容体の 「低親和性作動薬」(低Ａｇ)状態と、この受容体の「高親和性作動薬」(高Ａｇ) 状態の比率、すなわち低Ａｇ/高Ａｇを用いて予想される。これらの比率は、与 えられた化合物の作動薬活性、部分作動薬活性および拮抗薬活性と相関しており 、かかる活性は抗精神病効果を誘発する化合物の能力を特徴付ける。 本発明によれば、有用な抗精神病薬である一群の化合物が提供される。本発明 の化合物は、様々な固有活性度を有するドパミン作動薬であり、そのうちの幾つ かは、選択的な自己受容体作動薬であり、それゆえ、部分作動薬である(すなわ ち、シナプス後ドパミンＤ2受容体に対して自己受容体のみを活性化する)。した がって、それらは、精神***病の治療に臨床上有効であることが見い出されてい る薬剤により示されることが多い重篤な副作用の原因であると認められているシ ナプス後ドパミン受容体を過剰に遮断することなく、脳のドパミン系の機能調 節を与える。ドパミン自己受容体の活性化は、ドパミン合成および放出の阻害だ けでなく、ニューロン興奮の減少をもたらし、それゆえ、ドパミン系の機能亢進 を制御する手段を与える。本発明の化合物は、高い固有活性を有することも見い 出されており、それゆえ、それらは、天然の神経伝達物質として、すなわち完全 作動薬として機能することができる。したがって、それらは、ドパミン濃度が異 常な疾患の治療に有用であり、おそらく、パーキンソン病の治療におけるドパミ ン代用薬として用いることができるであろう。本発明の化合物は、本質的に錐体 外路の副作用(ＥＰＳ)を有しない。 従来技術の説明 本発明の化合物に構造上関連する数多くの化合物が従来技術でクレームされて いる。 JP 02306916Aには、下記の式： ［式中、ＸはＳまたはＮ］ で示されるベンゾアゾール化合物類がクレームされている。これらは、アテロー ム性動脈硬化症、虚血性心疾患、慢性動脈閉塞症、および急性または慢性の腎炎 の治療用の血小板付着阻害薬である。上記の式において、Ｒ1としては、-(Ｏ-Ａ )m-ＮＲ4Ｒ5（ここで、Ａは低級アルキレン、ｍは０または１、Ｒ4およびＲ5は 、水素、フェニル(低級)アルキルなどであるか、あるいは、ＮＲ4Ｒ5は５〜６員 環の飽和または不飽和ヘテロ環)などが挙げられ、Ｒ2としては、所望により、ハ ロゲン化されていてもよい低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲ ンまたはアミノアルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていても よいフェニルなどが挙げられる。 DE 3830060には、循環器系障害および卒中の治療に有用な、下記の式： ［式中、Ｒ4は、メチル、シアノ、カルボキサミドまたはアミノメチル；Ｒ5はＨ またはアルキル；Ｒ6はアルキルまたはシクロアルキル；あるいは、Ｒ5およびＲ6 はシクロヘキサン環を形成する］ で示される２-アリールベンゾイミダゾール赤血球凝集阻害化合物類をクレーム している。 発明の要旨 本発明の化合物は、下記の式Ｉ： ［式中、 Ｒ1は、水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ プロピル、炭素数６までの直鎖または有枝鎖アルキル基、または、所望により、 ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ6アルコキシから選択される１ 〜３個の置換基で置換されていてもよいベンジル； Ｒ2は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ3は、水素、炭素数１０までの直鎖または有枝鎖アルキル基、シクロヘキシ ルメチルまたは-(ＣＨ2)mＡｒ(ここで、Ａｒは、フェニル、チエニル、フラニル またはピリジニルであり、各々は、所望により、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ 、トリフルオロメチルまたはＣ1-Ｃ6アルキルから選択される１〜２個の置換基 で置換されていてもよい)；あるいは、 ＮＲ2Ｒ3は、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-１-イルまたは１,２,３,４- テトラヒドロイソキノリン-２-イル； Ｙ＝ハロゲン、低級アルキル、アミノ、および低級アルコキシ； ｎ＝１〜５］ で示され、また、その医薬上許容される塩である。 遊離塩基の有用性を有する医薬上許容される酸付加塩は、当該分野で公知の方 法により、無機酸または有機酸のいずれを用いても調製される。酸としては、フ マル酸、マレイン酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチ レンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プ ロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マ ンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン 酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼン- スルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸 および硝酸などが挙げられるが、これらに限定されない。 Ｒ1が水素である式IIIで示される化合物は、下記の全経路で調製することがで きる。 スキームＩ Ｒ1が水素ではない式IIIで示される化合物は、下記の全経路で調製することが できる。 スキームII Ｒ2が水素である式IIIで示される化合物は、第二級アミンをトリフルオロアセ チル基で保護し、下記の全経路で調製することができる。 スキームIII Ｙがハロゲンである式IIIで示される化合物の中間体は、下記の経路で調製す ることができる。 本発明の代表的な化合物の製造の具体的な例示を下記の手順に与える。 中間体１ ４-(２-クロロエトキシ)-ベンゾイミダゾール テトラヒドロフラン(７５ｍＬ)中における４-ヒドロキシベンゾイミダゾール( ３.１ｇ、３２.４ミリモル)、トリフェニルホスフィン(１２.７５ｇ、４８.６ミ リモル)および２-クロロエタノール(５.２ｇ、６４.８ミリモル)の溶液に、０〜 ５℃で、テトラヒドロフラン(７５ｍＬ)中におけるジエチルアゾジカルボキシレ ート(８.５ｇ、４８.７ミリモル)の溶液を３０分間かけて加えた。この混合物を ２３℃に加温し、４８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、暗褐色の油状物 を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル-１％ ２Ｍ ＮＨ3(メタノ ール中))で精製して、固形物の残渣２.９ｇ(６３.８％)を得た。これを酢酸エチ ルから再結晶して、表題化合物を白色の固形物として得た。融点１５３〜１５４ ℃。 元素分析の結果(Ｃ9Ｈ9ＣｌＮ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５４.９７；Ｈ，４.６１；Ｎ，１４.２５ 実測値：Ｃ，５４.８６；Ｈ，４.３８；Ｎ，１４.２６ 中間体２ａ(ｎ＝１) ２-(２-クロロ-エトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン ２-アミノ-３-ニトロフェノール(３２.０ｇ、０.２０８モル)、１,２-ジクロ ロエタン(２６０.０ｇ、２.６５モル)、炭酸カリウム(３５．０ｇ、０．２５２ モ ル)および２-ブタノン(７５０ｍＬ)を含有するスラリーを２４時間還流した。こ の混合物を冷却し、濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して油 状の残渣とし、これを酢酸エチル(５００ｍＬ)に溶解した。有機層を１Ｎ水酸化 ナトリウム(２５０ｍＬ)、水(５００ｍＬ)および食塩水(２×５００ｍＬ)で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した溶液を濃縮し、残渣をヘキサ ンと共に摩砕して、３７.８ｇ(８４.６％)の生成物を橙色の固形物として得た。 融点７１〜７３℃；ＭＳ(＋)ＰＢＥＩ ｍ/ｅ ２１６/２１８(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ8Ｈ9ＣｌＮ2Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，４４.３６；Ｈ，４.１９；Ｎ，１２.９３ 実測値：Ｃ，４４.４５；Ｈ，４.０２；Ｎ，１２.９７ この一般的な手順に従い、１,３-ジブロモプロパンを利用して、中間体２ｂ、 すなわち２-(３-ブロモ-プロポキシ)-６-ニトロ-フェニルアミンを黄色の固形物 (７８.７％)として得た。融点８８〜８９℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２７４/２７６[ Ｍ+]。 元素分析の結果(Ｃ9Ｈ11ＢｒＮ2Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，３９.２９；Ｈ，４.０３；Ｎ，１０.１８ 実測値：Ｃ，３９.７１；Ｈ，３.９１；Ｎ，１０.２７ 中間体３ａ ２-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン ２-(２-クロロエトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン(２ａ、３.０ｇ、１３.８ ミリモル)およびベンジルアミン(９.０ｇ、８４.０ミリモル)の混合物を１００ 〜１１０℃で６時間加熱した。過剰のベンジルアミンを真空蒸留(７０〜７５℃/ ０.１ｍｍ)で除去した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム(３００ｍＬ)に注ぎ込み、 酢酸エチル(２×３００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(２×３００ｍＬ) および食塩水(３００ｍＬ)で洗浄した。この酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ ムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、粗製の赤色油状物５.１ｇを 得た。クロマトグラフィー(シリカゲル５００ｇ、酢酸エチル：２Ｍ ＮＨ3(メタ ノール中)、２０：１)で精製して、赤色の半固形物３.５４ｇ(８９.３％)を得 た。融点３３〜６０℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２８７(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，６２.７１；Ｈ，５.９６；Ｎ，１４.６２ 実測値：Ｃ，６２.６４；Ｈ，６.０４；Ｎ，１４.２３ この一般的な手順により、４-メチル-ベンジルアミン、チオフェン-３-メチル アミン、１-ナフタレンメチルアミン、または１,２,３,４-テトラヒドロイソキ ノリンを利用して、 ３ｂ ２-[２-(４-メチル-ベンジルアミノ)-エトキシ]-６-ニトロ-フェニルア ミンを黄色の固形物(８９.０％)として得た。融点５５〜５７℃；ＥＩ ｍ/ｅ ３ ０１(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，６３.７７；Ｈ，６.３６；Ｎ，１３.９４ 実測値：Ｃ，６３.３２；Ｈ，６.３７；Ｎ，１３.８２ ３ｃ ２-ニトロ-６-{２-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}- フェニルアミンを赤色の半固形物(８８.５％)として得た。 元素分析の結果(Ｃ13Ｈ15Ｎ3Ｏ3Ｓとして)： 計算値：Ｃ，５３.２３；Ｈ，５.１５；Ｎ，１４.３２ 実測値：Ｃ，５２.８６；Ｈ，４.９３；Ｎ，１４.１５ ３ｄ ２-{２-[(ナフタレン-１-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-６-ニトロ- フェニルアミンを黄色の固形物(７６.３％)として得た。融点６６〜６７℃；Ｍ Ｓ ＥＩ ｍ/ｅ ３３７(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，６７.６４；Ｈ，５.６８；Ｎ，１２.４５ 実測値：Ｃ，６７.２０；Ｈ，５.６６；Ｎ，１２.２６ ３ｅ ２-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-エトキシ]-６- ニトロ-フェニルアミンを黄色の固形物(８７.１％)として得た。融点９５〜９６ ℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３１３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，６５.１６；Ｈ，６.１１；Ｎ，１３.４１ 実測値：Ｃ，６４.８７；Ｈ，６.１１；Ｎ，１３.４０ この一般的な手順により、２-(３-ブロモ-プロポキシ)-６-ニトロ-フェニルア ミン(２ｂ、ｎ＝２)およびベンジルアミンを利用して、 ３ｆ ２-(３-ベンジルアミノ-プロポキシ)-６-ニトロ-フェニルアミンを粘稠 な橙色の油状物(８５.５％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３０１(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，６３.７７；Ｈ，６.３６；Ｎ，１３.９４ 実測値：Ｃ，６３.６６；Ｈ，６.２８；Ｎ，１３.８９ この一般的な手順により、４-クロロ-２-(２-クロロ-エトキシ)-６-ニトロ-フ ェニルアミン(７)およびベンジルアミン、４-クロロ-ベンジルアミンを利用して 、 ３ｇ ２-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-４-クロロ-６-ニトロ-フェニルア ミンを橙〜褐色の固形物(５４.０％)として得た。融点８７〜８８℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３２１/３２３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ15Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，５５.９９；Ｈ，５.０１；Ｎ，１３.０６ 実測値：Ｃ，５５.８５；Ｈ，４.９０；Ｎ，１３.１３ ３ｆ ２-[２-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-エトキシ]-４-クロロ-６-ニトロ- フェニルアミンを橙〜褐色の固形物(８３.０％)として得た。融点１１６〜１１ ８℃。 元素分析の結果(Ｃ13Ｈ15Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，５０.５８；Ｈ，４.２４；Ｎ，１１.８０ 実測値：Ｃ，５０.６５；Ｈ，４.１３；Ｎ，１１.５１ ３ｉ ２-[２-(４-フルオロ-ベンジルアミノ)-エトキシ]-６-ニトロ-フェニル アミンを橙色の固形物(８９.８％)として得た。融点７２〜７４℃。 元素分析の結果(Ｃ15Ｈ16ＦＮ3Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，５９.０１；Ｈ，５.２８；Ｎ，１３.７６ 実測値：Ｃ，５８.９２；Ｈ，５.１６；Ｎ，１３.７１３ｊ ２-ニトロ-６-[２-(４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-エトキシ ]-フェニルアミンを橙色の固形物(８６.７％)として得た。融点６４〜６６℃。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ16Ｆ3Ｎ3Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，５４.０９；Ｈ，４.５４；Ｎ，１１.８３ 実測値：Ｃ，５３.９９；Ｈ，４.３３；Ｎ，１１.７４ ３ｋ ２-ニトロ-６-[２-(３-フェニル-プロピルアミノ)-エトキシ]-フェニル アミンを粘稠な橙色の油状物(８３.４％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３１５( Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ3・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６３.８３；Ｈ，６.７８；Ｎ，１３.１４ 実測値：Ｃ，６３.９０；Ｈ，６.５６；Ｎ，１３.０７ 中間体４ａ ３-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-ベンゼン-１,２-ジアミン エタノール(２０ｍＬ)中における２-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-６-ニト ロ-フェニルアミン(３ａ、０.５ｇ、１.７４ミリモル)および１０％パラジウム/ 炭素(０.１ｇ)を含有する混合物に、エタノール(６.０ｍＬ)中におけるヒドラジ ン水和物(０.６ｍＬ)の溶液を徐々に加えた。この反応物を５５〜６０℃に加熱 し、その温度で１６時間攪拌した。この混合物を２５℃に冷却し、濾過し、触媒 をエタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(１００ｍ Ｌ)で希釈した。有機層を水(２×１００ｍＬ)および食塩水(１００ｍＬ)で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、０. ３８ｇ(粗収率８５.５％)の生成物を褐色の粘稠な油状物として得た。この物質 は、さらに精製することなく、直ちに次の工程に用いた。 この一般的な手順により、２-[２-(４-メチル-ベンジルアミノ)-エトキシ]-６ -ニトロ-フェニルアミン(３ｂ)、２-ニトロ-６-{２-[(チオフェン-２-イルメチ ル)-アミノ]-エトキシ}-フェニルアミン(３ｃ)、２-{２-[(ナフタレン-１-イル メチル)-アミノ]-エトキシ}-６-ニトロ-フェニルアミン(３ｄ)、２-[２-(３,４- ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-エトキシ]-６-ニトロ-フェニルアミ ン(３ｅ)および２-(３-ベンジルアミノ-プロポキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン (３ｆ)を利用して、 ４ｂ ３-[２-(４-メチル-ベンジルアミノ)-エトキシ]-ベンゼン-１,２-ジア ミンをオフホワイト色の固形物(７９.４％)として得た。融点７７〜７９℃；Ｍ Ｓ ＥＩ ｍ/ｅ ２７１(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７０.８２；Ｈ，７.８０；Ｎ，１５.４９ 実測値：Ｃ，７０.５３；Ｈ，７.８９；Ｎ，１５.５０ ４ｃ ３-{２-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-ベンゼン-１ ,２-ジアミンをコハク色の油状物(７０.０％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２ ６３(Ｍ+)。 ４ｄ ３-{２-[(ナフタレン-１-イルメチル)-アミノ]-エトキシ}-ベンゼン-１ ,２-ジアミン・１/４水和物を黒色の油状物(８２.０％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３０７(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７３.１７；Ｈ，６.９５；Ｎ，１３.４７ 実測値：Ｃ，７３.２９；Ｈ，６.８６；Ｎ，１３.３０ ４ｅ ３-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル)-エトキシ]-ベン ゼン-１,２-ジアミンを固形物(９５％)として得た。融点７６〜７７℃。この物 質は、二塩酸塩・０.４水和物として特徴付けられた；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２８３( Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌ・０.４Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５６.１７；Ｈ，６.６０；Ｎ，１１.５６ 実測値：Ｃ，５６.１５；Ｈ，６.６８；Ｎ，１１.２５ ４ｆ ３-(３-ベンジルアミノ-プロポキシ)-ベンゼン-１,２-ジアミンをコハ ク色の油状物として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２７１(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ・０.３Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６９.４４；Ｈ，７.８７；Ｎ，１５.１８ 実測値：Ｃ，６９.４７；Ｈ，７.８２；Ｎ，１５.３０ この一般的な手順により、２-[２-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-エトキシ]-４ -クロロ-６-ニトロ-フェニルアミン(３ｈ)、および１０％Ｐｄ/Ｃに代えてラネ ーニッケルを利用して、 ４ｇ ３-[２-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-エトキシ]-４-クロロ-ベンゼン- １,２-ジアミンを明るい黄褐色の固形物(７５.０％)として得た。融点１０９〜 １１０℃。 元素分析の結果(Ｃ15Ｈ17Ｃｌ2Ｎ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５５.２３；Ｈ，５.２５；Ｎ，１２.８８ 実測値：Ｃ，５５.０４；Ｈ，５.０９；Ｎ，１２.６２ ４ｈ ３-[２-(４-フルオロ-ベンジルアミノ)-エトキシ]-ベンゼン-１,２-ジ アミンを白色の固形物(８２.４％)として得た。融点７０〜７１℃。 元素分析の結果(Ｃ15Ｈ18ＦＮ3Ｏ・０.１Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６５.１２；Ｈ，６.６２；Ｎ，１５.１６ 実測値：Ｃ，６４.９４；Ｈ，６.５２；Ｎ，１４.９３ ４ｉ ３-[２-(４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-エトキシ]-ベンゼン -１,２-ジアミンを白色の固形物(８７.２％)として得た。融点９４〜９５℃。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５９.０７；Ｈ，５.５８；Ｎ，１２.９２ 実測値：Ｃ，５８.９３；Ｈ，５.２４；Ｎ，１２.７８ ４ｊ ３-[２-(３-フェニル-プロピルアミノ)-エトキシ]-ベンゼン-１,２-ジ アミンを油状物(７６.２％)として得た。ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ ２８６(Ｍ＋Ｈ+ )。 中間体５ａ Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]- Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド ２-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン(３ａ、０.５０ ｇ、１.７４ミリモル)、トリエチルアミン(０.５０ｍＬ)および塩化メチレン(１ ０ｍＬ)を含有する溶液に、無水トリフルオロ酢酸(０.３２ｍＬ、２.２６ミリモ ル)を徐々に加えた。２時間後、この反応物を１Ｎ水酸化ナトリウム(５０ｍＬ) に注ぎ込み、塩化メチレンで抽出した。有機層を水(２×５０ｍＬ)および食塩水 (５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下 で除去して、粗製の黄色残渣を得た。この物質を酢酸エチル−ヘキサンから結晶 化させて、黄色の固形物０.５５ｇ(８１.７ｇ)を得た。融点１３４〜１３５℃； ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３８３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ16Ｆ3Ｎ3Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，５３.２７；Ｈ，４.２１；Ｎ，１０.９６ 実測値：Ｃ，５３.０９；Ｈ，４.３５；Ｎ，１０.９３ この一般的な手順により、２-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-４-クロロ-６- ニトロ-フェニルアミン(３ｇ)を利用して、 ５ｂ Ｎ-[２-(２-アミノ-５-クロロ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-Ｎ-ベ ンジル-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを黄色の固形物(７６.９％)として 得た。融点１０６〜１０８℃；ＭＳ(＋)ＦＡ Ｂｍ/ｅ ４１８/４２０(Ｍ＋Ｈ)+ 。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，４８.８８；Ｈ，３.６２；Ｎ，１０.０６ 実測値：Ｃ，４８.９６；Ｈ，３.５０；Ｎ，１０.０３ 中間体６ａ Ｎ-[２-(１,２-ジアミノ-ベンゼン-３-イルオキシ)-エチル]- Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド エタノール(３０ｍＬ)中におけるＮ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)- エチル]-Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド(５ａ、０.４ｇ、１ .０４ミリモル)および１０％パラジウム/炭素(０.１ｇ)を含有する混合物に、エ タノール(１０.０ｍＬ)中におけるヒドラジン水和物(０.６ｍＬ)の溶液を徐々に 加えた。この反応物を５５〜６０℃に加熱し、その温度で１時間攪拌した。この 混合物を２５℃に冷却し、濾過し、触媒をエタノールで洗浄した。濾液を真空下 で濃縮し、残渣を酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈した。有機層を水(２×１００ ｍＬ)および食塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 濾過し、溶媒を真空下で除去して、０.３２ｇ(粗収率８７.５％)の生成物を褐色 の粘稠な油状物として得た。ＭＳ(＋)ＦＡ Ｂｍ/ｅ ３５４(Ｍ＋Ｈ)+。 この一般的な手順により、Ｎ-[２-(２-アミノ-５-クロロ-３-ニトロ-フェノキ シ)-エチル]-Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド(５ｂ)を利用し て、 ６ｂ Ｎ-ベンジル-Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-５-クロロ-フェノキシ)-エチル] -２,２,２-トリフルオロ-アセトアミドを褐色の粘稠な油状物(９１.３％)として 得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３８７/３８９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ17ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，５２.６５；Ｈ，４.４２；Ｎ，１０.８４ 実測値：Ｃ，５２.４７；Ｈ，４.３９；Ｎ，１０.９０ 中間体７ ４-クロロ-２-(２-クロロ-エトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン ２-(２-クロロ-エトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン(２ａ、３０.０ｇ、０. １４モル)、Ｎ-クロロスクシンアミドおよびアセトニトリル(１.３Ｌ)の溶液を ４時間還流した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(５００ｍＬ) で希釈した。有機層を水(２×２５０ｍＬ)および食塩水(２５０ｍＬ)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、橙色の 固形物残渣を得た。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて、３３.５ｇ(９５. ３％)を橙色の固形物として得た。融点１０９〜１１０℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２ ５０/２５２/２５４(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ8Ｈ8Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，３８.２７；Ｈ，３.２１；Ｎ，１１.１６ 実測値：Ｃ，３８.１５；Ｈ，３.１０；Ｎ，１０.９６ 実施例１ [２-(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-ベンジル-アミン ４-(２−クロロエトキシ)-ベンゾイミダゾール(１、０.３９ｇ、１.９８ミリ モル)およびベンジルアミン(９ｍＬ)の溶液を１００〜１１０℃で３.５時間加熱 した。溶媒を真空下(５０〜６０℃/０.１ｍｍ)で濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム (５０ｍＬ)に注ぎ込み、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機を 水(１００ｍＬ)および食塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、粘稠な黄色の油状物０.５８ｇを得 た。クロマトグラフィー(シリカゲル６０ｇ、塩化メチレン-０.５％ ２Ｍ ＮＨ3 (メタノール中))で精製して、黄色の油状物０.３６４ｇ(６８.７％)を得た。こ の物質を酢酸エチル-メタノール混合物に溶解し、過剰量の塩化水素で処理して 、表題化合物(０.３８ｇ、５８.５％)を白色の固形物として得た。融点２５６〜 ２５９℃(分解)；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２６７(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５５.０２；Ｈ，５.７７；Ｎ，１２.０３ 実測値：Ｃ，５５.２６；Ｈ，５.６９；Ｎ，１２.０３ 実施例２ ベンジル-[２-(２-メチル- １Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アミン ３-(２-ベンジルアミノ-エトキシ)-ベンゼン-１,２-ジアミン(４ａ、０.３５ ｇ、１.３６ミリモル)および酢酸(１０ｍＬ)の溶液を１４時間還流した。溶媒を 真空下(５０〜６０℃/０.１ｍｍ)で濃縮し、残渣を酢酸エチル(５０ｍＬ)に溶解 した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム(５０ｍＬ)、水(１００ｍＬ)および食塩水 (１００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空 下で除去して、粗製の塩基を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル３５ｇ、酢 酸エチル-１％ ２Ｍ ＮＨ3(メタノール中))で精製して、純粋な塩基０.２９ｇ( ７６.３％)を黄褐色の固形発泡体として得た。この物質を酢酸エチルーメタノー ル混合物に溶解し、過剰量の１Ｎ塩化水素で処理して、表題化合物(０.３３ｇ、 ９０.０％)を白色の固形物として得た。融点＞２５０℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２８ １(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，５７.６３；Ｈ，５.９７；Ｎ，１１.６１ 実測値：Ｃ，５７.２３；Ｈ，５.８９；Ｎ，１２.８６ 実施例３ ベンジル-[２-(２-トリフルオロメチル- １Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アミン Ｎ-[２-(１,２-ジアミノ-ベンゼン-３-イルオキシ)-エチル]-Ｎ-ベンジル-２, ２,２-トリフルオロ-アセトアミド(６ａ、１.０ｇ、２.８３ミリモル)およびト リフルオロ酢酸(１０ｍＬ)の溶液を４時間還流した。溶媒を真空下(５０〜６０ ℃/０.１ｍｍ)で濃縮し、残渣を酢酸エチル(１５０ｍＬ)に溶解した。有機層を １Ｎ水酸化ナトリウム(５０ｍＬ)、水(１００ｍＬ)および食塩水(１００ｍＬ)で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、 粘稠な油状物の残渣を得た。クロマトグラフィー(シリカゲル１４０ｇ、酢酸エ チル-ヘキサン-２Ｍ ＮＨ3(メタノール中)(１０：１０：１))で精製して、０.８ ６ｇ(７０.７％)のＮ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[２-(トリフルオロ メチル-１Ｈ-ベンゾミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アセトアミドを黄褐色 の固形発泡体として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４３１(Ｍ+)。 Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[２-(トリフルオロメチル-１Ｈ-ベン ゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アセトアミド(０.７８ｇ、１.８０ミ リモル)、６％メタノール水溶液(３５ｍＬ)および炭酸カリウム(１.７ｇ)の混合 物を３時間還流した。この混合物を２５℃に冷却し、水(２００ｍＬ)に注ぎ込み 、酢酸エチル(３×１５０ｍＬ)で抽出した。有機層を水(２００ｍＬ)および食塩 水(２００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真 空下で除去して、固形物の残渣を得た。この物質を酢酸エチルから結晶化させて 、０.５０ｇ(８３.５％)のベンジル-[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾ イミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アミン・０.２５酢酸エチルを白色の固 形物として得た。融点１３０〜１３１℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３３５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ16Ｆ3Ｎ3Ｏ・０.２５Ｃ4Ｈ8Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，６０.５０；Ｈ，５.０８；Ｎ，１１.７６ 実測値：Ｃ，６０.５４；Ｈ，４.９５；Ｎ，１１.７２ ベンジル-[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオ キシ)-エチル]-アミン・０.２５酢酸エチル(０.４０ｇ、２.６１ミリモル)を酢 酸エチル-メタノール混合物に溶解し、過剰量の１Ｎ塩化水素で処理して、表題 化合物(０.３５ｇ、７９.１％)を白色の固形物として得た。融点１９４〜１９５ ℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３３５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，５７.６３；Ｈ，５.９７；Ｎ，１１.６１ 実測値：Ｃ，５７.２３；Ｈ，５.８９；Ｎ，１２.８６ 実施例４ (４-メチル-ベンジル)-[２-(２-トリフルオロメチル- １Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アミン 実施例２で用いた一般的な手順により、３-[２-(４-メチル-ベンジルアミノ)- エトキシ]-ベンゼン-１,２-ジアミン(４ｂ)およびトリフルオロ酢酸を利用して 、 (４-メチル-ベンジル)-[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾ ール-４-イルオキシ)-エチル]-アミン・０.２５酢酸エチルを白色の固形物(６０ .５％)として得た。融点１５４〜１５８℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３４９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ・０.２５Ｃ4Ｈ8Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，６１.４５：Ｈ，５.４３；Ｎ，１１.３１ 実測値：Ｃ，６１.４７；Ｈ，５.４０；Ｎ，１１.２７ (４-メチル-ベンジル)-[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾー ル-４-イルオキシ)-エチル]-アミン二塩酸塩を白色の固形物(９０.１％)として 得た。融点２３０〜２３３℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３４９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，５１.２０；Ｈ，４.７７；Ｎ，９.９５ 実測値：Ｃ，５０.９２；Ｈ，４.６９；Ｎ，９.８９ 実施例５ [２-(２-ベンジル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]- (４-メチル-ベンジル)-アミン 実施例２で用いた一般的な手順により、３-[２-(４-メチル-ベンジルアミノ)- エトキシ]-ベンゼン-１,２-ジアミン(４ｂ)およびフェニル酢酸を利用して、 [ ２-(２-ベンジル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-(４-メチ ル-ベンジル)-アミン二塩酸塩を白色の固形物(６５.８％)として得た。融点＞２ ５０℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３７１(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，６４.８６；Ｈ，６.１２；Ｎ，９.４６ 実測値：Ｃ，６４.４３；Ｈ，６.１５；Ｎ，９.３１ 実施例６ (４-メチル-ベンジル)-{２-[２-(１,１,２,２,２-ペンタフルオロ-エチル)- １Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ]-エチル}-アミン 実施例２で用いた一般的な手順により、３-[２-(４-メチル-ベンジルアミノ)- エトキシ]-ベンゼン-１,２-ジアミン(４ｂ)およびペンタフルオロプロピオン酸 を利用して、 (４-メチル-ベンジル)-{２-[２-(１,１,２,２,２-ペンタフルオロ-エチル)-１ Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ]-エチル}-アミン・１.２５水和物を白色 の固形物(７５.３％)として得た。融点８５〜９０℃（分解）；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３９９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ18Ｆ5Ｎ3Ｏ・１.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５４.０９；Ｈ，４.９０；Ｎ，９.９６ 実測値：Ｃ，５３.８３；Ｈ，４.６５；Ｎ，９.７６ (４-メチル-ベンジル)-{２-[２-(１,１,２,２,１-ペンタフルオロ-エチル)-１ Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ]-エチル}-アミン塩酸塩を白色の固形物( ７９.７％)として得た。融点１８０℃(分解)；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３９９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ18Ｆ5Ｎ3Ｏ・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，５２.３６；Ｈ，４.３９；Ｎ，９.６４ 実測値：Ｃ，５２.２３；Ｈ，４.３１；Ｎ，９.５４ 実施例７ チオフェン-２-イルメチル-[２-(２-トリフルオロメチル- １Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アミン 実施例２で用いた一般的な手順により、３-{２-[(チオフェン-２-イルメチル) -アミノ]-エトキシ}-ベンゼン-１,２-ジアミン(４ｃ)およびトリフルオロ酢酸を 利用して、 チオフェン-２-イルメチル-[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダ ゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アミン・１.６塩酸塩を黄褐色の固形物(５８. ３％)として得た。融点１８４℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３４１(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ・１.６ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，４４.９８；Ｈ，４.０４；Ｎ，１０.３８ 実測値：Ｃ，４４.９９；Ｈ，４.０５；Ｎ，１０.３３ 実施例８ ベンジル-[３-(２-トリフルオロメチル- １Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-プロピル]-アミン 実施例２で用いた一般的な手順により、３-(３-ベンジルアミノ-プロポキシ)- ベンゼン-１,２-ジアミン(４ｆ)およびトリフルオロ酢酸を利用して、 ベンジル-[３-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオ キシ)-プロピル]-アミン・１/２水和物を黄褐色の固形発泡体(５７.６％)として 得た。融点５０〜７０℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３４９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ−０.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.３３；Ｈ，５.３４；Ｎ，１１.７３ 実測値：Ｃ，６０.３４；Ｈ，５.３０；Ｎ，１１.８４ ベンジル-[３-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオ キシ)-プロピル]-アミン二塩酸塩を白色の固形物(９８.０％)として得た。融点 １９４〜１９７℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３４９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，５１.２０；Ｈ，４.７７；Ｎ，９.９５ 実測値：Ｃ，５１.０９；Ｈ，４.４９；Ｎ，９.８６ 実施例９ ベンジル-{２-[２-(１,１,２,２,２-ペンタフルオロ-エチル)- １Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ]-エチル}-アミン 実施例３で用いた一般的な手順により、Ｎ-[２-(１,２-ジアミノ-ベンゼン-３ -イルオキシ)-エチル]-Ｎ-ベンジル-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド(６ａ )およびペンタフルオロプロピオン酸を利用して、 ベンジル-{２-[２-(１,１,２,２,２-ペンタフルオロ-エチル)-１Ｈ-ベンゾイ ミダゾール-４-イルオキシ]-エチル}-アミンを白色の固形物(５９.８％)として 得た。融点１５２〜１５３℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３８５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ16Ｆ5Ｎ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５６.１１；Ｈ，４.１９；Ｎ，１０.９１ 実測値：Ｃ，５６.０２；Ｈ，４.１０；Ｎ，１０.７３ ベンジル-{２-[２-(１,１,２,２,２-ペンタフルオロ-エチル)-１Ｈ-ベンゾイ ミダゾール-４-イルオキシ]-エチル}-アミン塩酸塩・０.７５水和物を白色の固 形物(６９.４％)として得た。融点１２０〜１３５℃；ＭＳ(＋)ＥＳＩ ｍ/ｅ ３ ８６(Ｍ＋Ｈ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ16Ｆ5Ｎ3Ｏ・ＨＣｌ・０.７５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，４９.６７；Ｈ，４.２８；Ｎ，９.６５ 実測値：Ｃ，４９.８８；Ｈ，３.９５；Ｎ，９.６６ 実施例１０ ナフタレン-１-イルメチル-[２-(２-トリフルオロメチル- １Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ]-エチル]-アミン 実施例２で用いた一般的な手順により、３-{２-[(ナフタレン-１-イルメチル) -アミノ]-エトキシ}-ベンゼン-１,２-ジアミン(４ｄ)およびトリフルオロ酢酸を 利用して、 ナフタレン-１-イルメチル-[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダ ゾール-４-イルオキシ]-エチル]-アミンを白色の固形物(６３.１％)として得た 。融点１３０〜１３３℃；ＭＳ ＥＩ ３８５ ｍ/ｅ(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６５.４５；Ｈ，４.７１；Ｎ，１０.９０ 実測値：Ｃ，６５.２８；Ｈ，４.４３；Ｎ，１０.５７ ナフタレン-１-イルメチル-[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダ ゾール-４-イルオキシ]-エチル]-アミン塩酸塩を白色の固形物(９４.８％)とし て得た。融点２０８〜２０９℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３８５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，５９.７９；Ｈ，４.５４；Ｎ，９.９６ 実測値：Ｃ，５９.３９；Ｈ，４.４５；Ｎ，９.８１ 実施例１１ チオフェン-２-イルメチル- [２-(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アミン 実施例２で用いた一般的な手順により、３-{２-[(チオフェン-２-イルメチル) -アミノ]-エトキシ}-ベンゼン-１,２-ジアミン(４ｃ)およびギ酸を利用して、 チオフェン-２-イルメチル-[２-(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エ チル]-アミン・１/４水和物を粘稠な黄色の油状物(６３.２％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２７３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ14Ｈ15Ｎ3ＯＳ−０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.５２；Ｈ，５.６２；Ｎ，１５.１２ 実測値：Ｃ，６０.８５；Ｈ，５.４９；Ｎ，１５.３９ チオフェン-２-イルメチル-[２-(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)- エチル]-アミン二塩酸塩・１/２水和物を白色の固形物(６９.２％)として得た。 融点２４８〜２５２℃(分解)；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２７３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ14Ｈ15Ｎ3ＯＳ・２.０ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，４７.３３；Ｈ，５.１１；Ｎ，１１.８３ 実測値：Ｃ，４６.９５；Ｈ，５.１３；Ｎ，１１.７３ 実施例１２ (４-メチル-ベンジル)- {２-[２-(１,１,２,２,３,３,３-ヘプタフルオロ-プロピル)- １Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ]-エチル}-アミン 実施例２で用いた一般的な手順により、３-[２-(４-メチル-ベンジルアミノ)- エトキシ]-ベンゼン-１,２-ジアミン(４ｂ)およびヘプタフルオロ酪酸を利用し て、 (４-メチル-ベンジル)-{２-[２-(１,１,２,２,３,３,３-ヘプタフルオロ-プロ ピル)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ]-エチル}-アミンを白色の固形 物(６３.７％)として得た。融点１４４〜１４６℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４４９ ( Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ18Ｆ7Ｎ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５３.４６；Ｈ，４.０４；Ｎ，９.３５ 実測値：Ｃ，５３.２３；Ｈ，３.６９；Ｎ，９.１１ (４-メチル-ベンジル)-{２-[２-(１,１,２,２,３,３,３-ヘプタフルオロ-プロ ピル)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ]-エチル}-アミン・１.５塩酸塩 を白色の固形物(８７.６％)として得た。融点１９８〜１９９.５℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４４９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ18Ｆ5Ｎ3Ｏ・１.５ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，４７.６６；Ｈ，３.９０；Ｎ，８.３４ 実測値：Ｃ，４７.４７；Ｈ，３.７６；Ｎ，８.２４ 実施例１３ ２-[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ- エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン 実施例２で用いた一般的な手順により、３-[２-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキ ノリン-２-イル)-エトキシ]-ベンゼン-１,２-ジアミン(４ｅ)およびトリフルオ ロ酢酸を利用して、 ２-[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)- エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン・１/４水和物を白色の固形物 (９５.８％)として得た。融点１６８〜１７１℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３６１(Ｍ+) 。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６２.３７；Ｈ，５.１０；Ｎ，１１.４９ 実測値：Ｃ，６２.５２；Ｈ，４.８５；Ｎ，１１.５０ ２-[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)- エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン二塩酸塩を白色の固形物(９４ .３％)として得た。融点２１０〜２１４℃(分解)；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３６１(Ｍ+ ）。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，５２.５５；Ｈ，４.６４；Ｎ，９.６８ 実測値：Ｃ，５２.２０；Ｈ，４.８１；Ｎ，９.３３ 実施例１４ ベンジル-[２-(６-クロロ-２-トリフルオロメチル- １Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル-アミン 実施例３で用いた一般的な手順により、Ｎ-ベンジル-Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ -５-クロロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド(６ｂ) およびトリフルオロ酢酸を利用して、 ベンジル-[２-(６-クロロ-２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール- ４-イルオキシ)-エチル-アミンを白色の固形物(７６.４％)として得た。融点１ ７１〜１７２℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３６９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ3Ｏとして)： 訃算値：Ｃ，５５.２２；Ｈ，４.０９；Ｎ，１１.３６ 実測値：Ｃ，５５.０５；Ｈ，３.９１；Ｎ，１１.１３ ベンジル-[２-(６-クロロ-２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール- ４-イルオキシ)-エチル-アミンを白色の固形物(７３.４％)として得た。融点２ １０〜２１２℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３６９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，５０.２６；Ｈ，３.９７；Ｎ，１０.３４ 実測値：Ｃ，５０.２９；Ｈ，３.８１；Ｎ，１０.３２ 実施例１５ ４-クロロ-ベンジル-[２-(６-クロロ-２-トリフルオロメチル- １Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル-アミン 実施例２で用いた一般的な手順により、３-[２-(４-クロロ-ベンジルアミノ)- エトキシ]-４-クロロ-ベンゼン-１,２-ジアミン(４ｇ)およびトリフルオロ酢酸 を利用して、 ４-クロロ-ベンジル-[２-(６-クロロ-２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイ ミダゾール-４-イルオキシ)-エチル-アミン・フマル酸塩を明るい灰色の固形物( ７９.６％)として得た。融点１９１〜１９３℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４０３/４０ ５/４０７(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ14Ｃｌ3Ｆ3Ｎ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，４８.４８；Ｈ，３.４９；Ｎ，８.０８ 実測値：Ｃ，４８.１７；Ｈ，３.２６；Ｎ，８.１１ 実施例１６ (４-フルオロ-ベンジル)-２[２-(２-トリフルオロメチル- １Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アミン 実施例２で用いた一般的な手順により、３-[２-(４-フルオロ-ベンジルアミノ )-エトキシ]-ベンゼン-１,２-ジアミン(４ｈ)およびトリフルオロ酢酸を利用し て、 (４-フルオロ-ベンジル)-２[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダ ゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アミン塩酸塩・１/２水和物を白色の固形物(５ ０.４％)として得た。融点２２５〜２２７℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３５３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ15Ｆ4Ｎ3Ｏ・１.０ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５１.２０；Ｈ，４.３０；Ｎ，１０.５４ 実測値：Ｃ，５１.０６；Ｈ，３.９３；Ｎ，１０.３５ 実施例１７ [２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)- エチル]-(４-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン 実施例２で用いた一般的な手順により、３-[２-(４-トリフルオロメチル-ベン ジルアミノ)-エトキシ]-ベンゼン-１,２-ジアミン(４ｉ)およびトリフルオロ酢 酸を利用して、 [２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチ ル]-(４-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン塩酸塩を白色の固形物(８０.５ ％)として得た。融点１８８〜１９０℃；ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ ４０４(Ｍ＋Ｈ+ )。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ15Ｆ6Ｎ3Ｏ・１.０ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，４９.１６；Ｈ，３.６７；Ｎ，９.５５ 実測値：Ｃ，４９.２１；Ｈ，３.５０；Ｎ，９.４６ 実施例１８ (３-フェニル-プロピル)-[２-(２-トリフルオロメチル- １Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アミン 実施例２で用いた一般的な手順により、３-[２-(３-フェニル-プロピルアミノ )-エトキシ]-ベンゼン-１,２-ジアミン(４ｊ)およびトリフルオロ酢酸を利用し て、 (３-フェニル-プロピル)-[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾ ール-４-イルオキシ)-エチル]-アミン塩酸塩を白色の固形物(８８.７％)として 得た。融点１６７〜１７０℃；ＭＳ(＋)ＦＡＢ ｍ/ｅ ３６４(Ｍ＋Ｈ+)。 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ・１.０ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，５７.０７；Ｈ，５.２９；Ｎ，１０.５１ 実測値：Ｃ，５６.８９；Ｈ，５.１５；Ｎ，１０.２８ 薬理学 本発明の化合物は、ドパミン自己受容体作動薬である。すなわち、それらは、 神経系伝達物質ドパミンの合成および放出を調節するのに役立つ。かくして、そ れらは、ドパミン系の障害、例えば、精神***病、パーキンソン病およびトゥー レット症候群などの治療に有用である。かかる薬剤は、シナプス後ドパミンＤ2 受容体における部分作動薬であり、それゆえ、アルコール嗜癖および薬物嗜癖の 治療に有用である。 ドパミン自己受容体に対する親和性は、ジーメン(Seemen)およびシャウス(Sch aus)、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal of Pharmacology),203,105-109,1991の標準的な実験的試験法の変法で確立した 。この方法では、均質化したラットの線条体脳組織を3Ｈ-クインピロール(Quin. )および様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートし、濾過し、洗浄し、ベ ータプレート(Betaplate)シンチレーションカウンターで計数する。 ドパミンＤ2受容体に対する高親和性は、フィールズ(Fields)ら、ブレイン・ リサーチ(BrainRes.),136,578(1977)およびヤマムラら編、ニューロトランスミ ッター・レセプター・バインディング(Neurotransmitter Receptor Binding)， レイバン・プレス(Raven Press)，N.Y．(1978)の標準的な実験的試験法で確立し た。この方法では、均質化した辺縁系脳組織を3Ｈ-スピロペリドール(Spiper.) および様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートし、濾過し、洗浄し、ハイ ドロフルオール(Hydrofluor)・シンチレーションカクテル(ナショナル・ダイア グノスティクス(National Diagnostics))と共に振盪し、パッカード(Packard)46 0CDシンチレーションカウンターで計数する。 本発明の代表的な化合物を用いた試験の結果を下記の表に示す。 したがって、本発明の化合物は、神経系伝達物質ドパミンの合成を行い、かく して、精神***病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、アルコール嗜癖、コ カイン嗜癖、および類似した薬物に対する嗜癖などのドパミン障害の治療に有用 である。 本発明の化合物を含有する医薬組成物に適用可能な固形担体としては、香味剤 、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠 剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質またはカプセル化材料を 挙げることができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固形物であり、や はり細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必 要 な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮 成形される。散剤および錠剤は、好ましくは、９９％までの有効成分を含有する 。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ ウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、 メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリ ジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を製造する のに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶剤、両方の混合物または医 薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁すること ができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤 、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他 の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液状 担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物(例えば、セルロース誘導 体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液)を含有する)、アル コール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば、グリコール)を含む)およ びそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)が挙げられ る。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロ ピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液状担体は、非経口投与用の 無菌液状組成物に用いられる。 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ ともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい 。 上記医薬組成物は、単位剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤)であることが好 ましい。かかる剤形では、上記組成物は、適当量の有効成分を含有する単位投与 量に細分される。単位剤形は、包装された組成物(例えば、分包散剤、バイアル 、アンプル、充填済シリンジまたは液体含有薬袋)とすることができる。単位剤 形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることができるし、あるいは 、かかる組成物を適当数の包装形態とすることもできる。 特定の精神病の治療に用いるべき用量は、担当の医師が主観的に決定しなけれ ばならない。関係する変数としては、特定の精神病ならびに患者の体格、年齢お よび応答パターンなどが挙げられる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION           4-aminoalkoxy-1H-benzimidazole derivatives,   Their preparation and their dopamine autoreceptors (DTwo) Use as agonist                                 Field of the invention   The present invention relates to dopamine DTwoHas agonist activity and therefore schizophrenia, Parkin Useful for treating Song disease, Tourette syndrome, and drug or alcohol addiction 4- (aminoalkoxy) -1H-benzimidazole.                                 Background of the Invention   Successful attempts to induce antipsychotic activity using dopamine autoreceptor agonists (Dorsini et al., Advances in Biochemical Psychopher Macology (Adv. Biochem. Psychopharmacol.), 16, 645-648, 1977; Taminga (Tam- Minga) et al., Science, 200, 567-568, 1975; and Tamminga. Et al., Psychiatry, 398-402, 1986). Recently, dopamine DTwoTo the receptor A method for measuring intrinsic activity in mice was reported (Lahti et al., Molecular Pharmacology (Mol. Pharm.), 42, 432-438, 1993). The intrinsic activity of this receptor "Low affinity agonist" (low Ag) state and "high affinity agonist" (high Ag) of this receptor Expected with state ratio, low Ag / high Ag. These ratios are Correlates with the agonistic, partial agonistic and antagonistic activities of the compounds obtained. Such activity characterizes the compound's ability to induce an antipsychotic effect.   According to the present invention, there is provided a group of compounds which are useful antipsychotics. The present invention Are dopamine agonists with various intrinsic activities, some of which Is a selective autoreceptor agonist and therefore a partial agonist (i.e. Post-synaptic dopamine DTwoActivates only autoreceptors for the receptor). did Therefore, they have been found to be clinically effective in the treatment of schizophrenia. Have been identified as the cause of serious side effects often exhibited by certain drugs. Functional modulation of the brain dopamine system without excessive blockade of post-naptic dopamine receptors Give a clause. Activation of dopamine autoreceptors is an inhibition of dopamine synthesis and release But also a decrease in neuronal excitation, and therefore hyperactivity of the dopamine system Means to control the The compounds of the present invention have also been found to have high intrinsic activity. And therefore they are available as natural neurotransmitters, It can function as an agonist. Therefore, they differ in dopamine concentration. It is useful in the treatment of common diseases, and probably in the treatment of Parkinson's disease. Could be used as a substitute. The compounds of the invention are essentially pyramidal Has no external roadside effects (EPS).                               Description of the prior art   Numerous compounds structurally related to the compounds of the present invention have been claimed in the prior art. I have.   JP 02306916A has the following formula: [Where X is S or N] Benzoazole compounds are claimed. These are Atheros Atherosclerosis, ischemic heart disease, chronic arterial occlusion, and acute or chronic nephritis Is a platelet adhesion inhibitor for the treatment of In the above formula, R1As-(OA )m-NRFourRFive(Where A is lower alkylene, m is 0 or 1, RFourAnd RFiveIs , Hydrogen, phenyl (lower) alkyl, etc., or NRFourRFiveIs 5-6 members A saturated or unsaturated heterocyclic ring).TwoAs desired, c Lower alkoxy, lower alkyl, hydroxy, halogenated Even if substituted with 1 to 3 substituents selected from Good phenyl and the like.   DE 3830060 includes the following formula useful for treating cardiovascular disorders and stroke: [Wherein, RFourIs methyl, cyano, carboxamide or aminomethyl; RFiveIs H Or alkyl; R6Is alkyl or cycloalkyl;FiveAnd R6 Forms a cyclohexane ring] Claims 2-arylbenzimidazole hemagglutination inhibiting compounds represented by are doing.                               Summary of the Invention   The compounds of the present invention have the following formula I: [Where,   R1Is hydrogen, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoro Propyl, a straight or branched chain alkyl group having up to 6 carbon atoms, or, if desired, Halogen, amino, nitro, hydroxy, C1-C61 selected from alkoxy Benzyl optionally substituted with up to 3 substituents;   RTwoIs hydrogen or C1-C6Alkyl;   RThreeIs hydrogen, a linear or branched alkyl group having up to 10 carbon atoms, cyclohexyl Methyl or-(CHTwo)mAr (where Ar is phenyl, thienyl, furanyl Or pyridinyl, each optionally being halogen, C1-C6Alkoxy , Trifluoromethyl or C1-C61 to 2 substituents selected from alkyl May be substituted); or   NRTwoRThreeIs 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl or 1,2,3,4- Tetrahydroisoquinolin-2-yl;   Y = halogen, lower alkyl, amino, and lower alkoxy;   n = 1-5] And a pharmaceutically acceptable salt thereof.   Pharmaceutically acceptable acid addition salts having the utility of a free base are known from the art. It is prepared by a method using either an inorganic acid or an organic acid. As the acid, Malic acid, maleic acid, benzoic acid, ascorbic acid, pamoic acid, succinic acid, bismethy Lensalicylic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, acetic acid, oxalic acid, Lopionic acid, tartaric acid, salicylic acid, citric acid, gluconic acid, lactic acid, malic acid, Ndelic acid, cinnamic acid, citraconic acid, aspartic acid, stearic acid, palmitin Acid, itaconic acid, glycolic acid, p-aminobenzoic acid, glutamic acid, benzene Sulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, cyclohexyl sulfamic acid, phosphoric acid And nitric acid, but are not limited thereto.   R1A compound of formula III wherein is hydrogen can be prepared by all routes described below. Wear.                                 Scheme I   R1A compound of formula III wherein is not hydrogen can be prepared by all routes described below. it can.                                 Scheme II  RTwoIs a compound of formula III wherein is a hydrogen Protected with a tyl group, it can be prepared by any of the following routes.                               Scheme III   Intermediates of compounds of formula III wherein Y is halogen are prepared by the following route Can be  Specific illustrations of the preparation of representative compounds of the invention are provided in the procedures below.                                 Intermediate 1                 4- (2-chloroethoxy) -benzimidazole   4-hydroxybenzimidazole (75 mL) in tetrahydrofuran (75 mL) 3.1 g, 32.4 mmol), triphenylphosphine (12.75 g, 48.6 mi) Rimol) and 2-chloroethanol (5.2 g, 64.8 mmol) in a solution of At 5 ° C, diethyl azodicarboxylate in tetrahydrofuran (75 mL) (8.5 g, 48.7 mmol) was added over 30 minutes. This mixture The mixture was heated to 23 ° C. and stirred for 48 hours. The solvent was removed under vacuum to give a dark brown oil. I got Chromatography (silica gel, ethyl acetate-1% 2M NHThree(Methano ) To give 2.9 g (63.8%) of a solid residue. This is ethyl acetate Recrystallization from the title compound afforded the title compound as a white solid. Melting point 153-154 ° C.   Elemental analysis results (C9H9ClNTwoO):   Calculated: C, 54.97; H, 4.61; N, 14.25.   Found: C, 54.86; H, 4.38; N, 14.26.                             Intermediate 2a (n = 1)             2- (2-chloro-ethoxy) -6-nitro-phenylamine   2-amino-3-nitrophenol (32.0 g, 0.208 mol), 1,2-dichloro Loethane (260.0 g, 2.65 mol), potassium carbonate (35.0 g, 0.252 Mo ) And 2-butanone (750 mL) were refluxed for 24 hours. This The mixture was cooled, filtered and the solid was washed with ethyl acetate. Concentrate the filtrate to an oil This was dissolved in ethyl acetate (500 mL). 1N hydroxylation of organic layer Wash with sodium (250 mL), water (500 mL) and brine (2 × 500 mL) And dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrate the filtered solution and remove the residue Trituration with hexane gave 37.8 g (84.6%) of the product as an orange solid. MS (+) PBEI m / e 216/218 (M+).   Elemental analysis results (C8H9ClNTwoOThreeAs):   Calculated: C, 44.36; H, 4.19; N, 12.93.   Found: C, 44.45; H, 4.02; N, 12.97.   Following this general procedure, utilizing 1,3-dibromopropane, intermediate 2b, That is, 2- (3-bromo-propoxy) -6-nitro-phenylamine is converted to a yellow solid (78.7%). Melting point 88-89 [deg.] C; MS EI m / e 274/276 [ M+].   Elemental analysis results (C9H11BrNTwoOThreeAs):   Calculated: C, 39.29; H, 4.03; N, 10.18.   Found: C, 39.71; H, 3.91; N, 10.27.                                 Intermediate 3a         2- (2-benzylamino-ethoxy) -6-nitro-phenylamine   2- (2-chloroethoxy) -6-nitro-phenylamine (2a3.0 g, 13.8 Mmol) and benzylamine (9.0 g, 84.0 mmol) in 100 parts Heated at １１０110 ° C. for 6 hours. Excess benzylamine is vacuum distilled (70-75 ° C / 0.1 mm). The residue was poured into 1N sodium hydroxide (300 mL), Extracted with ethyl acetate (2 × 300 mL). Combine the organic layers with water (2 x 300 mL) And brine (300 mL). This ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate. Dried, filtered and the solvent removed under vacuum to give 5.1 g of a crude red oil. Obtained. Chromatography (silica gel 500 g, ethyl acetate: 2M NH)Three(Meta Purification in toluene (20: 1) yielded 3.54 g (89.3%) of a red semisolid. Was. 33-60 ° C; MS EI m / e 287 (M+).   Elemental analysis results (CFifteenH17NThreeOThreeAs):   Calculated: C, 62.71; H, 5.96; N, 14.62.   Found: C, 62.64; H, 6.04; N, 14.23.   According to this general procedure, 4-methyl-benzylamine, thiophen-3-methyl Amine, 1-naphthalenemethylamine, or 1,2,3,4-tetrahydroisox Using Norin,   3b  2- [2- (4-methyl-benzylamino) -ethoxy] -6-nitro-phenyla The min was obtained as a yellow solid (89.0%). 55-57 ° C; EI m / e 3 01 (M+).   Elemental analysis results (C16H19NThreeOThreeAs):   Calculated: C, 63.77; H, 6.36; N, 13.94.   Found: C, 63.32; H, 6.37; N, 13.82.   3c  2-nitro-6- {2-[(thiophen-2-ylmethyl) -amino] -ethoxy}- Phenylamine was obtained as a red semi-solid (88.5%).   Elemental analysis results (C13HFifteenNThreeOThree(As S):   Calculated: C, 53.23; H, 5.15; N, 14.32.   Found: C, 52.86; H, 4.93; N, 14.15.   3d  2- {2-[(naphthalen-1-ylmethyl) -amino] -ethoxy} -6-nitro- Phenylamine was obtained as a yellow solid (76.3%). Melting point 66-67 ° C; M S EI m / e 337 (M+).   Elemental analysis results (C19H19NThreeOThreeAs):   Calculated: C, 67.64; H, 5.68; N, 12.45.   Found: C, 67.20; H, 5.66; N, 12.26.   3e  2- [2- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -ethoxy] -6- The nitro-phenylamine was obtained as a yellow solid (87.1%). Melting point 95-96 ° C; MS EI m / e 313 (M+).   Elemental analysis results (C17H19NThreeOThreeAs):   Calculated: C, 65.16; H, 6.11; N, 13.41.   Found: C, 64.87; H, 6.11; N, 13.40.   According to this general procedure, 2- (3-bromo-propoxy) -6-nitro-phenyla Min (2b, N = 2) and benzylamine,   3f  Viscous 2- (3-benzylamino-propoxy) -6-nitro-phenylamine Obtained as a fresh orange oil (85.5%). MS EI m / e 301 (M+).   Elemental analysis results (C16H19NThreeOThreeAs):   Calculated: C, 63.77; H, 6.36; N, 13.94.   Found: C, 63.66; H, 6.28; N, 13.89.   According to this general procedure, 4-chloro-2- (2-chloro-ethoxy) -6-nitro-phenyl Enylamine (7) And benzylamine, 4-chloro-benzylamine ,3g  2- (2-benzylamino-ethoxy) -4-chloro-6-nitro-phenyla The min was obtained as an orange-brown solid (54.0%). 87-88 ° C; MS EI  m / e 321/323 (M+).   Elemental analysis results (CFifteenH16ClNThreeOThreeAs):   Calculated: C, 55.99; H, 5.01; N, 13.06.   Found: C, 55.85; H, 4.90; N, 13.13.   3f  2- [2- (4-chloro-benzylamino) -ethoxy] -4-chloro-6-nitro- Phenylamine was obtained as an orange-brown solid (83.0%). Melting point 116-11 8 ° C.   Elemental analysis results (C13HFifteenClTwoNThreeOTwoAs):   Calculated: C, 50.58; H, 4.24; N, 11.80.   Found: C, 50.65; H, 4.13; N, 11.51.   3i  2- [2- (4-fluoro-benzylamino) -ethoxy] -6-nitro-phenyl The amine was obtained as an orange solid (89.8%). 72-74 ° C.   Elemental analysis results (CFifteenH16FNThreeOThreeAs):   Calculated: C, 59.01; H, 5.28; N, 13.76.   Found: C, 58.92; H, 5.16; N, 13.71.3j  2-nitro-6- [2- (4-trifluoromethyl-benzylamino) -ethoxy ] -Phenylamine was obtained as an orange solid (86.7%). 64-66 ° C.   Elemental analysis results (C16H16FThreeNThreeOThreeAs):   Calculated: C, 54.09; H, 4.54; N, 11.83.   Found: C, 53.99; H, 4.33; N, 11.74.   3k  2-nitro-6- [2- (3-phenyl-propylamino) -ethoxy] -phenyl The amine was obtained as a viscous orange oil (83.4%). MS EI m / e 315 ( M+).   Elemental analysis results (C17Htwenty oneNThreeOThree・ 0.25HTwoO):   Calculated: C, 63.83; H, 6.78; N, 13.14.   Found: C, 63.90; H, 6.56; N, 13.07.                                 Intermediate 4a         3- (2-benzylamino-ethoxy) -benzene-1,2-diamine   2- (2-benzylamino-ethoxy) -6-nitro in ethanol (20 mL) Ro-phenylamine (3a, 0.5 g, 1.74 mmol) and 10% palladium / To a mixture containing carbon (0.1 g) was added hydrazide in ethanol (6.0 mL). A solution of dihydrate (0.6 mL) was added slowly. Heat the reaction to 55-60 ° C Then, the mixture was stirred at that temperature for 16 hours. The mixture was cooled to 25 ° C., filtered and the catalyst Was washed with ethanol. The filtrate was concentrated under vacuum and the residue was taken up in ethyl acetate (100 m L). Wash the organic layer with water (2 × 100 mL) and brine (100 mL) And dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed in vacuo to give 38 g (crude yield 85.5%) of the product were obtained as a brown viscous oil. This substance Was used in the next step immediately without further purification.   According to this general procedure, 2- [2- (4-methyl-benzylamino) -ethoxy] -6 -Nitro-phenylamine (3b), 2-nitro-6- {2-[(thiophen-2-ylmethyi) Ru) -amino] -ethoxy} -phenylamine (3c), 2- {2-[(naphthalen-1-yl Methyl) -amino] -ethoxy} -6-nitro-phenylamine (3d), 2- [2- (3,4- Dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -ethoxy] -6-nitro-phenylamido (3e) And 2- (3-benzylamino-propoxy) -6-nitro-phenylamine (3f)   4b  3- [2- (4-methyl-benzylamino) -ethoxy] -benzene-1,2-dia The min was obtained as an off-white solid (79.4%). 77-79 ° C; M S EI m / e 271 (M+).   Elemental analysis results (C16Htwenty oneNThreeO):   Calculated: C, 70.82; H, 7.80; N, 15.49.   Found: C, 70.53; H, 7.89; N, 15.50.   4c  3- {2-[(thiophen-2-ylmethyl) -amino] -ethoxy} -benzene-1 , 2-Diamine was obtained as an amber oil (70.0%). MS EI m / e 2 63 (M+).   4d  3- {2-[(naphthalen-1-ylmethyl) -amino] -ethoxy} -benzene-1 , 2-Diamine 1/4 hydrate was obtained as a black oil (82.0%). MS EI m / e 307 (M+).   Elemental analysis results (C19Htwenty oneNThreeO · 0.25HTwoO):   Calculated: C, 73.17; H, 6.95; N, 13.47.   Found: C, 73.29; H, 6.86; N, 13.30.   4e  3- [2- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -ethoxy] -ben The zen-1,2-diamine was obtained as a solid (95%). Mp 76-77 ° C. This thing The quality was characterized as dihydrochloride 0.4 hydrate; MS EI m / e 283 ( M+).   Elemental analysis results (C17Htwenty oneNThreeO.2HCl.0.4HTwoO):   Calculated: C, 56.17; H, 6.60; N, 11.56.   Found: C, 56.15; H, 6.68; N, 11.25.   4f  3- (3-benzylamino-propoxy) -benzene-1,2-diamine Obtained as a brown oil. MS EI m / e 271 (M+).   Elemental analysis results (C16Htwenty oneNThreeO ・ 0.3HTwoO):   Calculated: C, 69.44; H, 7.87; N, 15.18.   Found: C, 69.47; H, 7.82; N, 15.30.   According to this general procedure, 2- [2- (4-chloro-benzylamino) -ethoxy] -4 -Chloro-6-nitro-phenylamine (3h), And Rane instead of 10% Pd / C -Using nickel,   4g  3- [2- (4-chloro-benzylamino) -ethoxy] -4-chloro-benzene- 1,2-Diamine was obtained as a light tan solid (75.0%). Melting point 109- 110 ° C.   Elemental analysis results (CFifteenH17ClTwoNThreeO):   Calculated: C, 55.23; H, 5.25; N, 12.88.   Found: C, 55.04; H, 5.09; N, 12.62.   4h  3- [2- (4-fluoro-benzylamino) -ethoxy] -benzene-1,2-di The amine was obtained as a white solid (82.4%). 70-71 ° C.   Elemental analysis results (CFifteenH18FNThreeO 0.1HTwoO):   Calculated: C, 65.12; H, 6.62; N, 15.16.   Found: C, 64.94; H, 6.52; N, 14.93.   4i  3- [2- (4-trifluoromethyl-benzylamino) -ethoxy] -benzene -1,2-Diamine was obtained as a white solid (87.2%). 94-95 ° C.   Elemental analysis results (C16H18FThreeNThreeO):   Calculated: C, 59.07; H, 5.58; N, 12.92.   Found: C, 58.93; H, 5.24; N, 12.78.   4j  3- [2- (3-phenyl-propylamino) -ethoxy] -benzene-1,2-di The amine was obtained as an oil (76.2%). MS (+) FAB m / e 286 (M + H+ ).                                 Intermediate 5a             N- [2- (2-amino-3-nitro-phenoxy) -ethyl]-               N-benzyl-2,2,2-trifluoro-acetamide   2- (2-benzylamino-ethoxy) -6-nitro-phenylamine (3a, 0.50 g, 1.74 mmol), triethylamine (0.50 mL) and methylene chloride (1. Trifluoroacetic anhydride (0.32 mL, 2.26 mmol). Was gradually added. After 2 hours, the reaction was quenched with 1N sodium hydroxide (50 mL) And extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water (2 × 50 mL) and brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed under vacuum. To give a crude yellow residue. This substance was crystallized from ethyl acetate-hexane. To give 0.55 g (81.7 g) of a yellow solid. 134-135 ° C; MS EI m / e 383 (M+).   Elemental analysis results (C17H16FThreeNThreeOFourAs):   Calculated: C, 53.27; H, 4.21; N, 10.96.   Found: C, 53.09; H, 4.35; N, 10.93.   According to this general procedure, 2- (2-benzylamino-ethoxy) -4-chloro-6- Nitro-phenylamine (3g)   5b  N- [2- (2-amino-5-chloro-3-nitro-phenoxy) -ethyl] -N-be Benzyl-2,2,2-trifluoro-acetamide as a yellow solid (76.9%) Obtained. 106-108 ° C; MS (+) FA Bm / e 418/420 (M + H).+ .   Elemental analysis results (C17HFifteenClFThreeNThreeOFourAs):   Calculated: C, 48.88; H, 3.62; N, 10.06.   Found: C, 48.96; H, 3.50; N, 10.03.                                 Intermediate 6a           N- [2- (1,2-diamino-benzene-3-yloxy) -ethyl]-               N-benzyl-2,2,2-trifluoro-acetamide   N- [2- (2-amino-3-nitro-phenoxy)-in ethanol (30 mL) Ethyl] -N-benzyl-2,2,2-trifluoro-acetamide (5a0.4 g, 1 0.04 mmol) and 10% palladium on carbon (0.1 g). A solution of hydrazine hydrate (0.6 mL) in ethanol (10.0 mL) was slowly added. added. The reaction was heated to 55-60 ° C and stirred at that temperature for 1 hour. this The mixture was cooled to 25 ° C., filtered and the catalyst was washed with ethanol. Filtrate under vacuum And the residue was diluted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water (2 × 100 mL) and brine (100 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, Filter and remove the solvent under vacuum to give 0.32 g (87.5% crude yield) of the product as a brown As a viscous oil. MS (+) FA Bm / e 354 (M + H)+.   This general procedure allows N- [2- (2-amino-5-chloro-3-nitro-phenoxy) C) -Ethyl] -N-benzyl-2,2,2-trifluoro-acetamide (5b) hand,   6b  N-benzyl-N- [2- (2,3-diamino-5-chloro-phenoxy) -ethyl] -2,2,2-trifluoro-acetamide as a brown viscous oil (91.3%) Obtained. MS EI m / e 387/389 (M+).   Elemental analysis results (C17H17ClFThreeNThreeOTwoAs):   Calculated: C, 52.65; H, 4.42; N, 10.84.   Found: C, 52.47; H, 4.39; N, 10.90.                                 Intermediate 7         4-chloro-2- (2-chloro-ethoxy) -6-nitro-phenylamine   2- (2-chloro-ethoxy) -6-nitro-phenylamine (2a, 30.0 g, 0.1 14 mol), a solution of N-chlorosuccinamide and acetonitrile (1.3 L). Refluxed for 4 hours. The mixture is concentrated under vacuum and the residue is taken up in ethyl acetate (500 mL) Diluted. The organic layer was washed with water (2 × 250 mL) and brine (250 mL), Dry over anhydrous magnesium sulfate, filter, remove the solvent under vacuum and remove the orange A solid residue was obtained. Crystallized from ethyl acetate-hexane, 33.5 g (95. 3%) as an orange solid. Melting point 109-110 ° C; MS EI m / e 2 50/252/254 (M+).   Elemental analysis results (C8H8ClTwoNTwoOThreeAs):   Calculated: C, 38.27; H, 3.21; N, 11.16.   Found: C, 38.15; H, 3.10; N, 10.96.                                 Example 1   [2- (1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl] -benzyl-amine   4- (2-chloroethoxy) -benzimidazole (10.39 g, 1.98 mm Mol) and benzylamine (9 mL) at 100-110 ° C. for 3.5 hours did. The solvent was concentrated under vacuum (50-60 ° C./0.1 mm) and 1N sodium hydroxide (50 mL) and extracted with ethyl acetate (2 × 50 mL). Combined organic Wash with water (100 mL) and brine (100 mL) and dry over anhydrous magnesium sulfate. Dry, filter and remove the solvent under vacuum to give 0.58 g of a viscous yellow oil. Was. Chromatography (silica gel 60 g, methylene chloride-0.5% 2M NH)Three (In methanol)) to give 0.364 g (68.7%) of a yellow oil. This Was dissolved in an ethyl acetate-methanol mixture and treated with excess hydrogen chloride. Afforded the title compound (0.38 g, 58.5%) as a white solid. Melting point 256- 259 ° C (decomposition); MS EI m / e 267 (M+).   Elemental analysis results (C16H17NThreeO.2HCl.0.5HTwoO):   Calculated: C, 55.02; H, 5.77; N, 12.03.   Found: C, 55.26; H, 5.69; N, 12.03.                                 Example 2                         Benzyl- [2- (2-methyl-           1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl] -amine   3- (2-benzylamino-ethoxy) -benzene-1,2-diamine (4a, 0.35 g, 1.36 mmol) and acetic acid (10 mL) was refluxed for 14 hours. Solvent Concentrate under vacuum (50-60 ° C / 0.1mm) and dissolve the residue in ethyl acetate (50mL) did. The organic layer was washed with 1N sodium hydroxide (50 mL), water (100 mL) and brine. (100 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed in vacuo. Removed underneath to give the crude base. Chromatography (silica gel 35 g, vinegar Ethyl acid-1% 2M NHThree(In methanol)) to give 0.29 g of pure base ( 76.3%) as a tan solid foam. Ethyl acetate-methanol And treated with an excess of 1N hydrogen chloride to give the title compound (0.33 g, (90.0%) as a white solid. Melting point> 250 ° C .; MS EI m / e 28 1 (M+).   Elemental analysis results (C17H19NThreeO.2HCl):   Calculated: C, 57.63; H, 5.97; N, 11.61.   Found: C, 57.23; H, 5.89; N, 12.86.                                 Example 3                   Benzyl- [2- (2-trifluoromethyl-           1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl] -amine   N- [2- (1,2-diamino-benzene-3-yloxy) -ethyl] -N-benzyl-2, 2,2-trifluoro-acetamide (6a1.0 g, 2.83 mmol) and A solution of trifluoroacetic acid (10 mL) was refluxed for 4 hours. The solvent is removed under vacuum (50-60 C./0.1 mm) and the residue was dissolved in ethyl acetate (150 mL). Organic layer 1N sodium hydroxide (50 mL), water (100 mL) and brine (100 mL) Wash, dry over anhydrous magnesium sulfate, filter, remove the solvent under vacuum, A viscous oil residue was obtained. Chromatography (140 g silica gel, Chill-hexane-2M NHThree(In methanol) (10: 10: 1)) to give 0.8 6 g (70.7%) of N-benzyl-2,2,2-trifluoro-N- [2- (trifluoro Methyl-1H-benzomidazol-4-yloxy) -ethyl] -acetamide is tan As a solid foam. MS EI m / e 431 (M+).   N-benzyl-2,2,2-trifluoro-N- [2- (trifluoromethyl-1H-ben Zoimidazol-4-yloxy) -ethyl] -acetamide (0.78 g, 1.80 mi) Mixture of 6% methanol aqueous solution (35 mL) and potassium carbonate (1.7 g) The material was refluxed for 3 hours. Cool the mixture to 25 ° C. and pour into water (200 mL) And extracted with ethyl acetate (3 × 150 mL). The organic layer was washed with water (200 mL) and salt. Wash with water (200 mL), dry over anhydrous magnesium sulfate, filter and remove the solvent. Removal under air afforded a solid residue. Crystallize this material from ethyl acetate 0.50 g (83.5%) of benzyl- [2- (2-trifluoromethyl-1H-benzo) Imidazol-4-yloxy) -ethyl] -amine · 0.25 ethyl acetate was added to a white solid. Obtained as a form. 130-131 ° C; MS EI m / e 335 (M+).   Elemental analysis results (C17H16FThreeNThreeO 0.25CFourH8OTwoAs):   Calculated: C, 60.50; H, 5.08; N, 11.76.   Found: C, 60.54; H, 4.95; N, 11.72.   Benzyl- [2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-4-ylo Xy) -ethyl] -amine · 0.25 ethyl acetate (0.40 g, 2.61 mmol) in vinegar Dissolve in ethyl acetate-methanol mixture and treat with excess 1N hydrogen chloride to give the title The compound (0.35 g, 79.1%) was obtained as a white solid. Melting point 194-195 ° C; MS EI m / e 335 (M+).   Elemental analysis results (C17H19NThree(As O.HCl):   Calculated: C, 57.63; H, 5.97; N, 11.61.   Found: C, 57.23; H, 5.89; N, 12.86.                                 Example 4             (4-methyl-benzyl)-[2- (2-trifluoromethyl-           1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl] -amine   Example2According to the general procedure used in the above, 3- [2- (4-methyl-benzylamino)- Ethoxy] -benzene-1,2-diamine (4b) And trifluoroacetic acid , (4-Methyl-benzyl)-[2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidazo) Ethyl-4-yloxy) -ethyl] -amine.0.25 ethyl acetate was added to a white solid (60 .5%). Mp 154-158 ° C; MS EI m / e 349 (M+).   Elemental analysis results (C18H18FThreeNThreeO 0.25CFourH8OTwoAs):   Calculated: C, 61.45: H, 5.43; N, 11.31.   Found: C, 61.47; H, 5.40; N, 11.27.   (4-Methyl-benzyl)-[2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidazo L-4-yloxy) -ethyl] -amine dihydrochloride as a white solid (90.1%) Obtained. 230-233 ° C; MS EI m / e 349 (M+).   Elemental analysis results (C18H18FThreeNThreeO.2HCl):   Calculated: C, 51.20; H, 4.77; N, 9.95.   Found: C, 50.92; H, 4.69; N, 9.89.                                 Example 5     [2- (2-benzyl-1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl]-                         (4-methyl-benzyl) -amine   Example2According to the general procedure used in the above, 3- [2- (4-methyl-benzylamino)- Ethoxy] -benzene-1,2-diamine (4b) And phenylacetic acid, 2- (2-benzyl-1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl]-(4-methyl (Benzyl) -amine dihydrochloride was obtained as a white solid (65.8%). Melting point> 2 50 ° C .; MS EI m / e 371 (M+).   Elemental analysis results (Ctwenty fourHtwenty fiveNThreeO.2HCl):   Calculated: C, 64.86; H, 6.12; N, 9.46.   Found: C, 64.43; H, 6.15; N, 9.31.                                 Example 6   (4-Methyl-benzyl)-{2- [2- (1,1,2,2,2-pentafluoro-ethyl)-           1H-benzimidazol-4-yloxy] -ethyl} -amine   Example2According to the general procedure used in the above, 3- [2- (4-methyl-benzylamino)- Ethoxy] -benzene-1,2-diamine (4b) And pentafluoropropionic acid Using   (4-methyl-benzyl)-{2- [2- (1,1,2,2,2-pentafluoro-ethyl) -1 H-benzimidazol-4-yloxy] -ethyl} -amine 1.25 hydrate as white As a solid (75.3%). 85-90 ° C (decomposition); MS EI m / e  399 (M+).   Elemental analysis results (C19H18FFiveNThreeO 1.25HTwoO):   Calculated: C, 54.09; H, 4.90; N, 9.96.   Found: C, 53.83; H, 4.65; N, 9.76.   (4-methyl-benzyl)-{2- [2- (1,1,2,2,1-pentafluoro-ethyl) -1 H-benzimidazol-4-yloxy] -ethyl} -amine hydrochloride was converted to a white solid ( 79.7%). Melting point 180 [deg.] C (decomposition); MS EI m / e 399 (M+).   Elemental analysis results (C19H18FFiveNThree(As O.HCl):   Calculated: C, 52.36; H, 4.39; N, 9.64.   Found: C, 52.23; H, 4.31; N, 9.54.                                 Example 7           Thiophene-2-ylmethyl- [2- (2-trifluoromethyl-           1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl] -amine   Example2According to the general procedure used in the above, 3- {2-[(thiophen-2-ylmethyl) -Amino] -ethoxy} -benzene-1,2-diamine (4c) And trifluoroacetic acid Use   Thiophene-2-ylmethyl- [2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidida Zol-4-yloxy) -ethyl] -amine 1.6 hydrochloride was converted to a tan solid (58. 3%). Melting point 184 [deg.] C; MS EI m / e 341 (M+).   Elemental analysis results (C18H18FThreeNThreeO. 1.6 HCl):   Calculated: C, 44.98; H, 4.04; N, 10.38.   Found: C, 44.99; H, 4.05; N, 10.33.                                 Example 8                   Benzyl- [3- (2-trifluoromethyl-         1H-benzimidazol-4-yloxy) -propyl] -amine   Example2According to the general procedure used in the above, 3- (3-benzylamino-propoxy)- Benzene-1,2-diamine (4f) And trifluoroacetic acid,   Benzyl- [3- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-4-ylo Xy) -propyl] -amine 1/2 hydrate as a tan solid foam (57.6%) Obtained. Melting point 50-70 ° C; MS EI m / e 349 (M+).   Elemental analysis results (C18H18FThreeNThree(As O-0.5H2O):   Calculated: C, 60.33; H, 5.34; N, 11.73.   Found: C, 60.34; H, 5.30; N, 11.84.   Benzyl- [3- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-4-ylo Xy) -propyl] -amine dihydrochloride was obtained as a white solid (98.0%). Melting point 194-197 ° C; MS EI m / e 349 (M+).   Elemental analysis results (C18H18FThreeNThreeO.2HCl):   Calculated: C, 51.20; H, 4.77; N, 9.95.   Found: C, 51.09; H, 4.49; N, 9.86.                                 Example 9         Benzyl- {2- [2- (1,1,2,2,2-pentafluoro-ethyl)-           1H-benzimidazol-4-yloxy] -ethyl} -amine   Example3The N- [2- (1,2-diamino-benzene-3 -Yloxy) -ethyl] -N-benzyl-2,2,2-trifluoro-acetamide (6a ) And pentafluoropropionic acid   Benzyl- {2- [2- (1,1,2,2,2-pentafluoro-ethyl) -1H-benzoi Midazol-4-yloxy] -ethyl} -amine as a white solid (59.8%) Obtained. 152-153 ° C; MS EI m / e 385 (M +).   Elemental analysis results (C18H16FFiveNThreeO):   Calculated: C, 56.11; H, 4.19; N, 10.91.   Found: C, 56.02; H, 4.10; N, 10.73.   Benzyl- {2- [2- (1,1,2,2,2-pentafluoro-ethyl) -1H-benzoi Midazol-4-yloxy] -ethyl} -amine hydrochloride 0.75 hydrate was added to a white solid. Obtained as the form (69.4%). 120-135 ° C; MS (+) ESI m / e 3 86 (M + H+).   Elemental analysis results (C18H16FFiveNThreeO ・ HCl ・ 0.75HTwoO):   Calculated: C, 49.67; H, 4.28; N, 9.65.   Found: C, 49.88; H, 3.95; N, 9.66.                                 Example 10           Naphthalen-1-ylmethyl- [2- (2-trifluoromethyl-           1H-benzimidazol-4-yloxy] -ethyl] -amine   Example2According to the general procedure used in the above, 3- {2-[(naphthalen-1-ylmethyl) -Amino] -ethoxy} -benzene-1,2-diamine (4d) And trifluoroacetic acid Use   Naphthalen-1-ylmethyl- [2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidida Zol-4-yloxy] -ethyl] -amine was obtained as a white solid (63.1%). . 130-133 ° C; MS EI 385 m / e (M+).   Elemental analysis results (Ctwenty oneH18FThreeNThreeO):   Calculated: C, 65.45; H, 4.71; N, 10.90.   Found: C, 65.28; H, 4.43; N, 10.57.   Naphthalen-1-ylmethyl- [2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidida Zol-4-yloxy] -ethyl] -amine hydrochloride as a white solid (94.8%). I got it. Melting point 208-209 ° C; MS EI m / e 385 (M+).   Elemental analysis results (C18H18FThreeNThree(As O.HCl):   Calculated: C, 59.79; H, 4.54; N, 9.96.   Found: C, 59.39; H, 4.45; N, 9.81.                                 Example 11                         Thiophene-2-ylmethyl-         [2- (1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl] -amine   Example2According to the general procedure used in the above, 3- {2-[(thiophen-2-ylmethyl) -Amino] -ethoxy} -benzene-1,2-diamine (4c) And formic acid, Thiophene-2-ylmethyl- [2- (1H-benzimidazol-4-yloxy) -d [Tyl] -amine 1/4 hydrate was obtained as a viscous yellow oil (63.2%). MS  EI m / e 273 (M+).   Elemental analysis results (C14HFifteenNThreeOS-0.25HTwoO):   Calculated: C, 60.52; H, 5.62; N, 15.12.   Found: C, 60.85; H, 5.49; N, 15.39.   Thiophene-2-ylmethyl- [2- (1H-benzimidazol-4-yloxy)- Ethyl] -amine dihydrochloride hemihydrate was obtained as a white solid (69.2%). 248-252 ° C (dec); MS EI m / e 273 (M+).   Elemental analysis results (C14HFifteenNThreeOS ・ 2.0HCl ・ 0.5HTwoO):   Calculated: C, 47.33; H, 5.11; N, 11.83.   Found: C, 46.95; H, 5.13; N, 11.73.                                 Example 12                           (4-methyl-benzyl)-           {2- [2- (1,1,2,2,3,3,3-heptafluoro-propyl)-           1H-benzimidazol-4-yloxy] -ethyl} -amine   Example2According to the general procedure used in the above, 3- [2- (4-methyl-benzylamino)- Ethoxy] -benzene-1,2-diamine (4b) And heptafluorobutyric acid hand,   (4-Methyl-benzyl)-{2- [2- (1,1,2,2,3,3,3-heptafluoro-pro Pyl) -1H-benzimidazol-4-yloxy] -ethyl} -amine was converted to a white solid. (63.7%). Melting point 144-146 [deg.] C; MS EI m / e 449 ( M+).   Elemental analysis results (C20H18F7NThreeO):   Calculated: C, 53.46; H, 4.04; N, 9.35.   Found: C, 53.23; H, 3.69; N, 9.11.   (4-Methyl-benzyl)-{2- [2- (1,1,2,2,3,3,3-heptafluoro-pro Pyl) -1H-benzimidazol-4-yloxy] -ethyl} -amine.1.5 hydrochloride As a white solid (87.6%). Melting point 198-199.5 [deg.] C; MS EI m / e 449 (M+).   Elemental analysis results (C19H18FFiveNThreeO. 1.5 HCl):   Calculated: C, 47.66; H, 3.90; N, 8.34.   Found: C, 47.47; H, 3.76; N, 8.24.                                 Example 13   2- [2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-4-yloxy-               Ethyl] -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline   Example2According to the general procedure used in the above, 3- [2- (3,4-dihydro-1H-isox Norin-2-yl) -ethoxy] -benzene-1,2-diamine (4e) And Trifluo Using acetic acid,   2- [2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-4-yloxy)- Ethyl] -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline 1/4 hydrate as white solid (95.8%). Mp 168-171 ° C; MS EI m / e 361 (M+) .   Elemental analysis results (C19H18FThreeNThreeO · 0.25HTwoO):   Calculated: C, 62.37; H, 5.10; N, 11.49.   Found: C, 62.52; H, 4.85; N, 11.50.   2- [2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-4-yloxy)- Ethyl] -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline dihydrochloride was added to a white solid (94 .3%). Melting point 210-214 ° C (decomposition); MS EI m / e 361 (M+ ).   Elemental analysis results (C19H18FThreeNThreeO.2HCl):   Calculated: C, 52.55; H, 4.64; N, 9.68.   Found: C, 52.20; H, 4.81; N, 9.33.                                 Example 14               Benzyl- [2- (6-chloro-2-trifluoromethyl-           1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl-amine   Example3According to the general procedure used in the above, N-benzyl-N- [2- (2,3-diamino -5-chloro-phenoxy) -ethyl] -2,2,2-trifluoro-acetamide (6b) And using trifluoroacetic acid,   Benzyl- [2- (6-chloro-2-trifluoromethyl-1H-benzimidazole- 4-yloxy) -ethyl-amine was obtained as a white solid (76.4%). Melting point 1 71-172 ° C; MS EI m / e 369 (M+).   Elemental analysis results (C17HFifteenClFThreeNThreeO):   Obituaries: C, 55.22; H, 4.09; N, 11.36   Found: C, 55.05; H, 3.91; N, 11.13.   Benzyl- [2- (6-chloro-2-trifluoromethyl-1H-benzimidazole- 4-yloxy) -ethyl-amine was obtained as a white solid (73.4%). Melting point 2 10-212 ° C; MS EI m / e 369 (M+).   Elemental analysis results (C17HFifteenClFThreeNThree(As O.HCl):   Calculated: C, 50.26; H, 3.97; N, 10.34.   Found: C, 50.29; H, 3.81; N, 10.32.                                 Example 15         4-chloro-benzyl- [2- (6-chloro-2-trifluoromethyl-           1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl-amine   Example2According to the general procedure used in the above, 3- [2- (4-chloro-benzylamino)- Ethoxy] -4-chloro-benzene-1,2-diamine (4g) And trifluoroacetic acid Using   4-chloro-benzyl- [2- (6-chloro-2-trifluoromethyl-1H-benzoy Midazol-4-yloxy) -ethyl-amine fumarate was converted to a light gray solid ( 79.6%). Melting point 191-193 [deg.] C; MS EI m / e 403/40. 5/407 (M+).   Elemental analysis results (C17H14ClThreeFThreeNThreeOCFourHFourOFourAs):   Calculated: C, 48.48; H, 3.49; N, 8.08.   Found: C, 48.17; H, 3.26; N, 8.11.                                 Example 16           (4-fluoro-benzyl) -2- [2- (2-trifluoromethyl-           1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl] -amine   Example2According to the general procedure used in the above, 3- [2- (4-fluoro-benzylamino) ) -Ethoxy] -benzene-1,2-diamine (4h) And trifluoroacetic acid hand,   (4-Fluoro-benzyl) -2- [2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidida Zol-4-yloxy) -ethyl] -amine hydrochloride 1/2 hydrate was converted to a white solid (5 0.4%). Mp 225-227 ° C; MS EI m / e 353 (M+).   Elemental analysis results (C17HFifteenFFourNThreeO ・ 1.0HCl ・ 0.5HTwoO):   Calculated: C, 51.20; H, 4.30; N, 10.54.   Found: C, 51.06; H, 3.93; N, 10.35.                                 Example 17     [2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-4-yloxy)-               Ethyl]-(4-trifluoromethyl-benzyl) -amine   Example2According to the general procedure used in the above, 3- [2- (4-trifluoromethyl-benzene) (Dilamino) -ethoxy] -benzene-1,2-diamine (4i) And trifluorovinegar Utilizing acid   [2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl L]-(4-Trifluoromethyl-benzyl) -amine hydrochloride was added to a white solid (80.5). %). MS (+) FAB m / e 404 (M + H+ ).   Elemental analysis results (C18HFifteenF6NThreeO. 1.0 HCl):   Calculated: C, 49.16; H, 3.67; N, 9.55.   Found: C, 49.21; H, 3.50; N, 9.46.                                 Example 18             (3-phenyl-propyl)-[2- (2-trifluoromethyl-           1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl] -amine   Example2According to the general procedure used in the above, 3- [2- (3-phenyl-propylamino ) -Ethoxy] -benzene-1,2-diamine (4j) And trifluoroacetic acid hand,   (3-phenyl-propyl)-[2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidazo Yl-4-yloxy) -ethyl] -amine hydrochloride as a white solid (88.7%) Obtained. MS (+) FAB m / e 364 (M + H+).   Elemental analysis results (C19H20FThreeNThreeO. 1.0 HCl):   Calculated: C, 57.07; H, 5.29; N, 10.51.   Found: C, 56.89; H, 5.15; N, 10.28.                                   Pharmacology   The compounds of the present invention are dopamine autoreceptor agonists. That is, they Helps regulate the synthesis and release of the nervous system transmitter dopamine. Thus, These include disorders of the dopamine system such as schizophrenia, Parkinson's disease and It is useful for treating Rett syndrome and the like. Such drugs include post-synaptic dopamine DTwo Is a partial agonist at the receptor and is therefore Useful for treatment.   The affinity for dopamine autoreceptors was determined by Seemen and Schaus aus), European Journal of Pharmacology (European Journal of Pharmacology), 203, 105-109, 1991. . In this method, homogenized rat striatal brain tissue isThreeH-Quinpyrrole (Quin. ) And various concentrations of the test compound, filtered, washed, and Count on a Betaplate scintillation counter.   Dopamine DTwoThe high affinity for the receptor is described by Fields et al., Brain et al. Research (BrainRes.),136, 578 (1977) and Yamamura et al., NeuroTransmi Neurotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N.Y. (1978) Was. In this method, homogenized limbic brain tissue isThreeH-spiroperidol (Spiper.) And with various concentrations of the test compound, filtered, washed, and Hydrofluor scintillation cocktail (National Diamond) Shake with Gnostics (National Diagnostics), Packard 46 Count with a 0CD scintillation counter.   The results of tests using representative compounds of the present invention are shown in the table below.  Thus, the compounds of the present invention effect the synthesis of the nervous system transmitter dopamine, thus Schizophrenia, Parkinson's disease, Tourette's syndrome, alcohol addiction, Useful for treatment of dopamine disorders such as Cain addiction and addiction to similar drugs It is.   Solid carriers applicable to pharmaceutical compositions containing the compound of the present invention include flavoring agents , Lubricants, solubilizers, suspending agents, fillers, fluidizers, compression aids, binders or tablets One or more substances or encapsulating materials that can also act as disintegrants Can be mentioned. In powders, the carrier is a finely divided solid, It is mixed with finely ground active ingredient. For tablets, the active ingredient Required Mixed in a suitable ratio with a carrier having excellent compression properties, and compressed to the desired shape and dimensions. Molded. The powders and tablets preferably contain up to 99% of the active ingredient. . Suitable solid carriers include, for example, calcium phosphate, magnesium stearate. Um, talc, sugar, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, Methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrroli Gin, low melting waxes and ion exchange resins.   Liquid carriers form solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs It may be used for The active ingredient of the present invention may be water, an organic solvent, a mixture of both, or a medicament. Dissolving or suspending in a pharmaceutically acceptable liquid carrier such as a pharmaceutically acceptable fat or oil Can be. Liquid carriers include solubilizers, emulsifiers, buffering agents, preservatives, sweeteners, flavoring agents , Suspending agents, thickeners, coloring agents, viscosity regulators, stabilizers or osmotic pressure regulators Can be included. Liquid for oral and parenteral administration Suitable examples of the carrier include water (particularly an additive as described above (e.g., cellulose-derived Body, preferably sodium carboxymethylcellulose solution)), Coal (including monohydric and polyhydric alcohols (e.g., glycols)) And their derivatives, and oils such as fractionated coconut and peanut oils. You. For parenteral administration, carriers include ethyl oleate and isopromyristate. It can also be an oily ester such as a pill. Sterile liquid carrier for parenteral administration Used in sterile liquid compositions.   Liquid pharmaceutical compositions that are sterile solutions or suspensions can be, for example, intramuscular, intraperitoneal or intramuscular. Alternatively, it can be used by subcutaneous injection. Sterile solutions should be administered intravenously. Can also be. Oral administration can be in either liquid or solid composition form .   The pharmaceutical composition is preferably in unit dosage form (eg, a tablet or capsule). Good. In such form, the composition is administered in unit dosage form containing an appropriate amount of the active ingredient. Subdivided into quantities. The unit dosage form can contain the packaged composition (e.g., , Ampules, filled syringes or liquid-containing medicine bags). Unit agent The form can be, for example, a capsule or tablet itself, or Such compositions can be in any number of packaging forms.   The dose to be used in the treatment of a particular mental illness must be subjectively determined by the attending physician. Must. Relevant variables include specific mental illness and patient physique, age and And response patterns.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/18 25/18 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 235/08 Ｃ０７Ｄ 235/08 235/10 235/10 401/12 401/12 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ミューショー，リチャード・エリック アメリカ合衆国08540ニュージャージー州 プリンストン、ボックスウッド・ドライブ 21番──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 25/16 A61P 25/16 25/18 25/18 25/30 25/30 43/00 111 43/00 111 C07D 235/08 C07D 235/08 235/10 235/10 401/12 401/12 409/12 409/12 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG) , AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, R, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC , LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Mushaw, Richard Eric United States 08540 Boxwood Drive, Princeton, NJ 21, No. 21

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｒ1は、水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ プロピル、炭素数６までの直鎖または有枝鎖アルキル基、または、所望により、 ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ6アルコキシから選択される１ 〜３個の置換基で置換されていてもよいベンジル； Ｒ2は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ3は、水素、炭素数１０までの直鎖または有枝鎖アルキル基、シクロヘキシ ルメチルまたは-(ＣＨ2)mＡｒ(ここで、Ａｒは、フェニル、チエニル、フラニル またはピリジニルであり、各々は、所望により、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ 、トリフルオロメチルまたはＣ1-Ｃ6アルキルから選択される１〜２個の置換基 で置換されていてもよい)；あるいは、 ＮＲ2Ｒ3は、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-１-イルまたは１,２,３,４- テトラヒドロイソキノリン-２-イル； Ｙ＝ハロゲン、低級アルキル、アミノ、および低級アルコキシ； ｎ＝１〜５］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ2が、ベンジル、置換ベンジル、チエニルメチル、テトラヒドロイソキ ノリン、フラニルメチル、フェニルブチル、シクロヘキシルメチルまたは４-フ ルオロブチロフェノンであり、Ｒ1がトリフルオロメチルまたはテトラフルオロ エチルである請求項１記載の化合物。 ３．[２-(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-ベンジル-アミ ンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ４．ベンジル-[２-(２-メチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エ チル]-アミンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ５．ベンジル-[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イ ルオキシ)-エチル]-アミンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ れる塩。 ６．(４-メチル-ベンジル)-[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダ ゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アミンである請求項１記載の化合物またはその 医薬上許容される塩。 ７．[２-(２-ベンジル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-( ４-メチル-ベンジル)-アミンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容 される塩。 ８．(４-メチル-ベンジル）-{２-[２-(１,１,２,２,２-ペンタフルオロ-エチ ル)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ]-エチル｝-アミンである請求項１ 記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ９．チオフェン-２-イルメチル-[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイ ミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アミンである請求項１記載の化合物または その医薬上許容される塩。 １０．ベンジル-[３-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４- イルオキシ)-プロピル]-アミンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許 容される塩。 １１．ベンジル-{２-[２-(１,１,２,２,２ペンタフルオロ-エチル)-１Ｈ-ベン ゾイミダゾール-４-イルオキシ]-エチル｝-アミンである請求項１記載の化合物 またはその医薬上許容される塩。 １２．ナフタレン-１-イルメチル-[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾ イミダゾール-４-イルオキシ]-エチル]-アミンである請求項１記載の化合物また はその医薬上許容される塩。 １３．チオフェン-２-イルメチル-[２-(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオ キシ)-エチル]-アミンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される 塩。 １４．(４-メチル-ベンジル)-{２-[２-(１,１,２,２,３,３,３-ヘプタフルオ ロ-プロピル)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ]-エチル}-アミンである 請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 １５．２-[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオ キシ-エチル]-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリンである請求項１記載の化 合物またはその医薬上許容される塩。 １６．ベンジル-[２-(６-クロロ-２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダ ゾール-４-イルオキシ)-エチル-アミンである請求項１記載の化合物またはその 医薬上許容される塩。 １７．４-クロロ-ベンジル-[２-(６-クロロ-２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベ ンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル-アミンである請求項１記載の化合物 またはその医薬上許容される塩。 １８．(４-フルオロ-ベンジル)-２[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾ イミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アミンである請求項１記載の化合物また はその医薬上許容される塩。 １９．[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ )-エチル]-(４-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミンである請求項１記載の化 合物またはその医薬上許容される塩。 ２０．(３-フェニル-プロピル)-[２-(２-トリフルオロメチル-１Ｈ-ベンゾイ ミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-アミンである請求項１記載の化合物または その医薬上許容される塩。 ２１．ドパミンＤ2作動薬を用いた治療に応答する哺乳動物の疾患を治療する 方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の式： ［式中、 Ｒ1は、水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ プロピル、炭素数６までの直鎖または有枝鎖アルキル基、または、所望により、 ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ6アルコキシおよびＣ1-Ｃ6アル キルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンジル； Ｒ2は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ3は、水素、炭素数１０までの直鎖または有枝鎖アルキル基、シクロヘキシ ルメチルまたは-(ＣＨ2)mＡｒにこで、Ａｒは、フェニル、チエニル、フラニル またはピリジニルであり、各々は、所望により、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ 、トリフルオロメチルまたはＣ1-Ｃ6アルキルから選択される１〜２個の置換基 で置換されていてもよい)；あるいは、 ＮＲ2Ｒ3は、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-１-イルまたは１,２,３,４- テトラヒドロイソキノリン-２-イル； Ｙ＝ハロゲン、低級アルキル、アミノ、および低級アルコキシ； ｎ＝１〜５］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 ２２．治療される疾患が精神***病である請求項２１記載の方法。 ２３．治療される疾患がパーキンソン病である請求項２１記載の方法。 ２４．治療される疾患がトウーレット症候群である請求項２１記載の方法。 ２５．治療される疾患が薬物嗜癖またはアルコール嗜癖である請求項２１記載 の方法。 ２６．医薬上許容される担体と、治療有効量の式： ［式中、 Ｒ1は、水素、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ プロピル、炭素数６までの直鎖または有枝鎖アルキル基、または、所望により、 ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ6アルコキシから選択される１ 〜３個の置換基で置換されていてもよいベンジル； Ｒ2は、水素またはＣ1-Ｃ6アルキル； Ｒ3は、水素、炭素数１０までの直鎖または有枝鎖アルキル基、シクロヘキシ ルメチルまたは-(ＣＨ2)mＡｒ（ここで、Ａｒは、フェニル、チエニル、フラニ ルまたはピリジニルであり、各々は、所望により、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルコキ シ、トリフルオロメチルまたはＣ1-Ｃ6アルキルから選択される１〜２個の置換 基で置換されていてもよい)；あるいは、 ＮＲ2Ｒ3は、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-１-イルまたは１,２,３,４- テトラヒドロイソキノリン-２-イル； Ｙ＝ハロゲン、低級アルキル、アミノ、および低級アルコキシ； ｎ＝１〜５］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩とからなる医薬組成物。[Claims] 1. Formula I: Wherein R 1 is hydrogen, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, a straight or branched chain alkyl group having up to 6 carbon atoms, or, if desired, halogen, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C benzyl which may optionally be substituted with one to three substituents selected from 6 alkoxy; R 2 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; R 3 is hydrogen, straight up to 10 carbon atoms chain or branched chain alkyl group, cyclohexylmethyl or - (CH 2) m Ar (wherein, Ar is phenyl, thienyl, furanyl or pyridinyl, each optionally, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, may be substituted with one to two substituents selected from trifluoromethyl or C 1 -C 6 alkyl); or, NR 2 R 3 is 1,2,3,4 Phosphorus-1-yl or 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl; Y = halogen, lower alkyl, amino, and lower alkoxy; n = 1 to 5] or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Salt. 2. The compound according to claim 1, wherein R 2 is benzyl, substituted benzyl, thienylmethyl, tetrahydroisoquinoline, furanylmethyl, phenylbutyl, cyclohexylmethyl or 4-fluorobutyrophenone, and R 1 is trifluoromethyl or tetrafluoroethyl. 3. The compound according to claim 1, which is [2- (1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl] -benzyl-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. The compound according to claim 1, which is benzyl- [2- (2-methyl-1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl] -amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. The compound according to claim 1, which is benzyl- [2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl] -amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. The compound according to claim 1, which is (4-methyl-benzyl)-[2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl] -amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 7. The compound according to claim 1, which is [2- (2-benzyl-1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl]-(4-methyl-benzyl) -amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. (4-methyl-benzyl)-{2- [2- (1,1,2,2,2-pentafluoro-ethyl) -1H-benzimidazol-4-yloxy] -ethyl} -amine. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. The compound according to claim 1, which is thiophen-2-ylmethyl- [2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl] -amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 10. The compound according to claim 1, which is benzyl- [3- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-4-yloxy) -propyl] -amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 11. The compound according to claim 1, which is benzyl- {2- [2- (1,1,2,2,2, pentafluoro-ethyl) -1H-benzimidazol-4-yloxy] -ethyl} -amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salt. 12. 12. The compound according to claim 1, which is naphthalen-1-ylmethyl- [2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-4-yloxy] -ethyl] -amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 12. The compound according to claim 1, which is 2--2-ylmethyl- [2- (1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl] -amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 14. (4-Methyl-benzyl)- The compound according to claim 1, which is {2- [2- (1,1,2,2,3,3,3-heptafluoro-propyl) -1H-benzimidazol-4-yloxy] -ethyl} -amine. 15. A pharmaceutically acceptable salt thereof 15.2-[2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-4-yloxy-ethyl] -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. The compound according to claim 1, which is-(6-chloro-2-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 18. The compound according to claim 1, which is [2- (6-chloro-2-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound according to claim 1, which is -benzyl) -2- [2- (2-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl] -amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound according to claim 1, which is-(2-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-4-yloxy) -ethyl]-(4-trifluoromethyl-benzyl) -amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. . (3-phenyl-propyl)-[ - (2-trifluoromethyl--1H- benzoimidazol-4-yloxy) - ethyl] -. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein an amine with 21. dopamine D 2 agonist treatment A method of treating a disease in a mammal that responds to a mammal, comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a formula: Wherein R 1 is hydrogen, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, a straight or branched chain alkyl group having up to 6 carbon atoms, or, if desired, halogen, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy and C 1 -C 6 benzyl which may be substituted with 1-3 substituents selected from alkyl; R 2 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; R 3 is hydrogen A straight or branched chain alkyl group having up to 10 carbon atoms, cyclohexylmethyl or — (CH 2 ) m Ar, where Ar is phenyl, thienyl, furanyl or pyridinyl, each optionally being halogen, C 1 -C 6 alkoxy, optionally substituted with one to two substituents selected from trifluoromethyl or C 1 -C 6 alkyl); or, NR 2 R 3 is 1,2, 3,4-tetrahydroquinolin-1-yl or 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl; Y = halogen, lower alkyl, amino, and lower alkoxy; n = 1 to 5]; Administering a pharmaceutically acceptable salt thereof. 22. 22. The method of claim 21, wherein the disease to be treated is schizophrenia. 23. 22. The method according to claim 21, wherein the disease to be treated is Parkinson's disease. 24. 22. The method according to claim 21, wherein the disease to be treated is Tourette's syndrome. 25. 22. The method according to claim 21, wherein the disease to be treated is drug addiction or alcohol addiction. 26. A pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the formula: Wherein R 1 is hydrogen, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, a straight or branched chain alkyl group having up to 6 carbon atoms, or, if desired, halogen, amino, nitro, hydroxy, C 1 -C benzyl which may optionally be substituted with one to three substituents selected from 6 alkoxy; R 2 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; R 3 is hydrogen, straight up to 10 carbon atoms A chain or branched chain alkyl group, cyclohexylmethyl or — (CH 2 ) m Ar, where Ar is phenyl, thienyl, furanyl or pyridinyl, each optionally being halogen, C 1 -C 6 alkoxy, NR 2 R 3 may be substituted with one or two substituents selected from trifluoromethyl or C 1 -C 6 alkyl); Nolin-1-yl or 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl; Y = halogen, lower alkyl, amino, and lower alkoxy; n = 1 to 5] or a pharmaceutically acceptable compound thereof. A pharmaceutical composition comprising:
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009096806A (en) * 2002-03-05 2009-05-07 Transtech Pharma Inc Mono- and bicyclic azole derivatives that inhibit the interaction of ligands with rage

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6541502B1 (en) 2001-07-20 2003-04-01 Wyeth 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
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Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
PT707007E (en) * 1994-10-14 2002-06-28 Merck Patent Gmbh AMINO DERIVATIVES (TIO) ETER AS ACTIVE AGENTS IN THE CNS
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
PT923548E (en) * 1996-08-27 2003-06-30 Wyeth Corp 4-AMINOETHOXY-INDOLES AS DOPAMINAE D2 AGONISTS AS 5HT1A LIGANDS

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009096806A (en) * 2002-03-05 2009-05-07 Transtech Pharma Inc Mono- and bicyclic azole derivatives that inhibit the interaction of ligands with rage

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TW513415B (en) 2002-12-11
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CA2278700A1 (en) 1998-08-20
WO1998035945A1 (en) 1998-08-20
IL131158A0 (en) 2001-01-28
BR9807701A (en) 2000-05-02
AU5915398A (en) 1998-09-08
AU746717B2 (en) 2002-05-02

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