【発明の詳細な説明】
多くの類似化合物を製造するための新規固相合成法
発明の分野
本発明は、固相法を用いる化学合成に関する。
発明の背景
固相合成法は、ペプチド(Merrifield，J.Am.Chem.Soc．85:2149-2154(1963))
、オリゴヌクレオチド(Oligonucleotide Synthesis:A Practical Approach，Gai
t，ed．IRL Press，Oxford(1964))及び小さな有機分子(Leznoff，Acc.Chem.Res.
,11,327(1978);Hermkins,Tetrahedron,52,4527-4554(1996))の製造に用いられて
いる。固相合成法は大きなライブラリーの組合せ合成のための強力な方法であり
(Buninら、J.Am.Chem.Soc．114，10997-10998(1992))、このライブラリーはそれ
自身、医薬研究の強力な道具である(米国特許第5,506,337号、Terrettら、Tetra
hedron，51，8135-8173(1995))。
固相法の利点の１つは、過剰の反応体を用いて反応を完了させることができ、
この際、過剰の反応体が濾過によって簡単に濾過できることである。次いで、固
相に担持された生成物は脱離剤によって固体担体から放出され、溶液相の生成物
は濾過によって固相から分離される。または、固相合成における最終工程反応は
脱離反応と組み合わされ、最終生成物の形成と溶液相への生成物の同時放出が行
われる(Dewitt and Czarnik，Acc.Chem.Res.,29，114(1996))。こうして、従来
より用いられているように、固相合成法は、固相に担持された材料もしくは中間
体から１つの溶液相生成物を与える。１
つの固相担持された中間体から多くの化合物の製造を可能にするには技術が必要
である。
発明の概要
本願は、
(a)固相担持された中間体を脱離剤／縮合剤と反応させ、溶液相縮合生成物を
形成しかつ固相担持された中間体を残すこと、
(b)工程(a)で形成した溶液相縮合生成物を固相から分離すること、
(c)残っている固相担持された中間体を工程(a)で用いた脱離剤／縮合剤とは別
の脱離剤／縮合剤と反応させて、工程(a)で形成した溶液相縮合生成物と類似す
る溶液相縮合生成物を与えること、
(d)工程(c)で形成した溶液相縮合生成物を固相から分離すること、及び
(e)所望により、固相担持された中間体が残っている場合、さらに別の脱離剤
／縮合剤を用いて工程(c)及び(d)を１回以上繰り返し、他の類似溶液相縮合生成
物を与えること
を含む、多くの類似化合物を合成する方法に関する。
本発明の第二の態様は、
(a)固相担持された中間体を脱離剤／縮合剤と反応させ、溶液相縮合生成物を
形成しかつ固相担持された中間体を残すこと、
(b)工程(a)で形成した溶液相縮合生成物を固相から分離すること、
(c)所望により、別の脱離剤／縮合剤を用いて工程(a)及び(b)を１回以上繰り
返し、類似溶液相縮合生成物を与えること、
(d)残っている固相担持された中間体を改質して工程(a)〜(c)で用いた固相担
持された中間体と同じ固相担持された中間体を与えるこ
と、
(e)この固相担持された中間体を脱離剤／縮合剤と反応させ、工程(a)又は(c)
で形成された溶液相縮合生成物と類似する溶液相縮合生成物を与えること、
(f)工程(e)で形成した溶液相縮合生成物を固相から分離すること、
(g)所望により、固相担持された中間体が残っている場合、さらに別の脱離剤
／縮合剤を用いて工程(e)及び(f)を１回以上繰り返し、他の類似溶液相縮合生成
物を与えること、及び
(h)所望により、工程(d)〜(g)を１回以上繰り返し、他の類似溶液相縮合生成
物を与えること
を含む、多くの類似化合物を合成する方法に関する。
本発明の第三の態様は、本発明の方法により製造された多くの類似化合物を含
む組合せライブラリーに関する。
発明の詳細な説明
特に示さない限り、本明細書で用いる以下の用語は以下の意味を有する。
4-ヒドロキシフェニルチオアルキル、4-ヒドロキシフェニルスルフィニルアル
キル、4-ヒドロキシフェニルスルホニルアルキル、4-アミノスルホニルベンゾイ
ルアミノアルキル、及び3-アミノスルホニルプロピオニルアミノアルキルにおけ
る「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖の分枝を有する、飽和
、脂肪族炭化水素基を意味する。
「類似化合物」又は「類似溶液相縮合生成物」とは、この化合物もしくは生成
物が化学的に類似している、すなわち同じ出発物質から得られるが、化学的に区
別されることを意味する。
「結合基」とは、中間体化合物を固体担体に結合する２価の基を意味する。本
願において、結合基を固体担体に結、合した１価前駆体基とよぶ。従って、例え
ば下式
（式中、ＳＳは固体担体である）
の結合基を4-ヒドロキシフェニルチオアルキル（これは例えば4-ヒドロキシフェ
ニルチオメチルを含む）とよぶ。
「所望により」とは、その後に記載の事柄が起こっても起こらなくてもよく、
時には起こり、時には起こらないことを意味する。例えば、「所望により工程(c
)及び(d)を繰り返す」とは、この工程が本発明の範囲内にあってもなくてもよい
ことを意味する。
「残っている固相担持された中間体」とは、固相担持された中間体の一部が脱
離／縮合反応に付され、得られる溶液相縮合生成物が固相から分離された後に固
相担体に結合している、未反応の固相担持された中間体を意味する。
「理論量以下」とは、１モル当量より少ないモル量を意味する。従って、理論
量以下の脱離剤／縮合剤を用いる場合、これは反応媒体に存在する反応剤のモル
量が固相担持された中間体のモル量より少ないことを意味する。
本発明の方法は、溶液相縮合生成物を形成しかつその後の他の脱離剤／縮合剤
との脱離／縮合反応を行うに十分な量の固相担持された中間体を与える手段によ
って、固相担持された中間体を逐次処理することによる多くの類似化合物の合成
に関する。例えば、本発明の方法は以下の反応スキームによって表される。
上記スキームにおいて、ＳＳは固体担体であり、Ｘは固体担体と固相担持され
た中間体の間の結合基であり、Ｙは脱離／縮合反応を起こすことができる部分で
あり、Ｒ1、Ｒa、Ｒb、及びＲnは各々非反応性部分であり、そしてＺは縮合反応
により形成された接続部分である。
本発明の方法は、固相担持された中間体（式１）を適当な脱離剤／縮合剤（Ｒa
Ｙ）と反応させ、固体担体から固相担持された中間体を脱離させ、同時に脱離
剤／縮合剤と縮合させて第一の溶液相縮合生成物（式２(a)）を形成し、固相担
持された中間体の一部を未反応にし、この第一の溶液相縮合生成物を固相から分
離し、残っている固相担持された中間体（式１(a)）を第二の別の脱離剤／縮合
剤（ＲaＹ）と反応させて第二の溶液相縮合生成物（式２(b)）を与え、
次いでこの第二の溶液相縮合生成物を固相から分離することを含む。第二の溶液
相縮合生成物の分離後又はその後の縮合／脱離反応及び分離工程（式１(n)）後
に残っている固相担持された中間体（式１(b)）は、所望により適当な脱離剤／
縮合剤（ＲnＹ）とさらに反応され、さらなる類似溶液相縮合生成物（式２(n)）
を与える。
残っている固相担持された中間体は、用いられる固相担持された中間体の量に
応じて不十分な反応となる手段によって与えてもよい。例えば、反応条件（例え
ば反応温度もしくは圧力、溶媒等）を変えて反応速度を遅らせることにより、又
は反応時間を制限することにより反応を不十分にしてもよい。反応を不十分にす
るための適当な手段は、用いる固相担持された中間体の量に対して、用いる脱離
剤／縮合剤の量を理論量以下にすることである。
好適な固体担体は、ポリマー（例えばポリスチレン、ポリ（エチレングリコー
ル）グラフト化ポリスチレン、ポリ（エチレングリコール）グラフト化ポリアク
リルアミド等）、セルロース、誘導シリカゲル担体、誘導細孔制御ガラス等を含
む。好適な結合基は、脱離剤／縮合剤と反応することのできる官能基もしくは結
合を含む。例えば、カルボン酸中間体に対する好適な結合基は、4-ヒドロキシフ
ェニルチオアルキル、4-ヒドロキシフェニルスルフィニルアルキル、4-ヒドロキ
シフェニルスルホニルアルキル、4-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル、4-ヒドロキ
シ-3-ニトロフェニル等（この場合、中間体と結合基の間にエステル結合が形成
される）、又は4-アミノスルホニルベンゾイルアミノアルキル、3-アミノスルホ
ニルプロピオニルアミノアルキル等（この場合、アミド結合が形成される）を含
む。種々の中間体化合物に対する他の好適な結合基は当業者に周知である。
好適な脱離剤／縮合剤は、求核性アミン、有機金属剤（例えばグ
リニャール試薬、有機リチウム試薬等）、アルコール、アニリン、フェノール、
チオール、活性炭求核剤（例えばベータケトエステル、ベータジエステル、ベー
タシアノエステル、ニトロアルカン等）等を含む。
本発明の最も広い規定を発明の概要に示したが、ある種の態様が好ましい。例
えば、固相担持された中間体を理論量以下の量の脱離剤／縮合剤と反応させるこ
とにより残っている固相担持された中間体を与える方法が好ましい。また、固体
担体がポリマーであり、固相担持された中間体がカルボン酸誘導体であり、これ
への結合基の結合によってエステルもしくはアミド結合を形成している方法がよ
り好ましい。結合基が4-ヒドロキシフェニルチオアルキル、4-ヒドロキシフェニ
ルスルフィニルアルキル、4-ヒドロキシフェニルスルホニルアルキル、4-ヒドロ
キシ-2-ニトロフエニル、4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル、4-アミノスルホニル
ベンゾイルアミノアルキル及び3-アミノスルホニルプロピオニルアルキルより選
ばれる方法がより好ましい。脱離剤／縮合剤がアミン及び有機金属より選ばれ、
又は結合基が4-アミノスルホニルベンゾイルアミノアルキルもしくは3-アミノス
ルホニルプロピオニルアミノアルキルであり、脱離剤／縮合剤がアルコール、ア
ニリン、チオール及び炭素求核剤より選ばれる方法が特に好ましい。固体担体が
ポリスチレン及びポリ（エチレングリコール）グラフト化ポリスチレンより選ば
れる方法がさらに特に好ましい。固体担体がポリスチレンであり、結合基が4-ヒ
ドロキシフェニルチオメチルであり、脱離剤／縮合剤がアミンである方法が最も
好ましい。
他の例として、固相担持された中間体が結合基とエステル結合を形成し、Ｙが
アミノである本発明の方法を以下の反応スキームによって示す。 上記スキームにおいて、ＳＳは固体担体であり、Ｒ2、Ｒa、Ｒb、及びＲnは各
々非反応性部分である。
固相担持された中間体が結合基とエステル結合を形成し、脱離剤／縮合剤がア
ミンである本発明の方法は、標準アシル化反応条件において、通常の分離法を用
いて行うことができる。例えば、脱離／縮合反応を好適な塩基（例えばトリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
、N-メチルモルホリン等、好ましくはトリエチルアミン）の存在下において、好
適な溶媒（例えば2,6-ルチジン、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン等、
好ましくは2,6-ルチジンもしくはピリジン）中で０〜70℃、好ましくはほぼ室温
において、１〜100時間行われる。溶液
相縮合生成物は濾過によって固相から分離され、固体担体は好適な溶剤（例えば
ジクロロメタン、メタノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル等）により洗浄される。ある種の固体担体（例え
ばポリスチレン）は有機溶媒の存在下で膨潤し、この場合、分離は固体担体を大
きな膨潤を起こす溶剤（例えばジクロロメタン、トルエンもしくはテトラヒドロ
フラン）及び引き起こす膨潤が小さな溶剤（例えばｔ−ブチルメチルエーテル、
ジエチルエーテルもしくはメタノール）で交互に洗浄することによって促進され
る。上記の方法の詳細は、実施例３及び４に示されている。
この方法で用いられる固相担持された中間体は当該分野において周知の方法に
より製造される。例えば、結合基とエステル結合を形成する固相担持された中間
体（この結合基は4-ヒドロキシフェニルチオアルキルである）は、適当なカルボ
ン酸もしくは活性化エステル（例えばハロゲン化カルボン酸）、又はその保護さ
れた誘導体を適当な4-ヒドロキシフェニルチオアルキルポリスチレンと反応させ
ることにより製造される。この反応は適当なカップリング剤（例えばジイソプロ
ピルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロリジノホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ブロモトリスピロリジノホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、N,N,N',N'-テトラメチルフルオ
ロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート等）、好適な塩基（例えばト
リエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン等）及び好
適な触媒（例えば4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール等）の存在下において、20〜60℃、
好ましくはほ
ぼ室温において、10〜100分間行われる。上記の方法の詳細は、実施例１及び２
に示されている。
上記と同様にして、他の固体担体及び結合基を用いて本発明の方法はを行いか
つ固相担持された中間体を製造することができる。
本発明の他の方法を以下の反応スキームにより示す。 本発明の他の方法は、固相担持された中間体を反応させ、第一の溶液相縮合生
成物を形成し、固相担持された中間体の一部を未反応にし、第一の溶液相縮合生
成物を残っている固相担持された中間体から分離し、この残っている固相担持さ
れた中間体を改質して第二の固相担持された中間体（式３）を与え、次いでこの
第二の固相担持された中間体を脱離剤／縮合剤と反応させて類似溶液相縮合生成
物（式４(a)）を与えることを含む。
実施例１
4-(4-メトキシベンゾイルアミノアセトキシ)フェニルチオメチルポリスチレン
以下に、固体担体がポリスチレンであり、結合基が4-ヒドロキシフェニルチオ
メチルであり、中間体が4-メトキシベンゾイルアミノ酢酸である、固相担持され
た中間体の製造を説明する。
ジクロロメタン（2mL）中のｔ-ブトキシカルボニルアミノ酢酸(160mg、0.91mm
ol)とジイソプロピルカルボジイミド(145μL、0.93mmol)の混合物を攪拌し、ス
ラリーを得た。このスラリーを4-ヒドロキシフェニルチオメチルポリスチレン(2
36mg、1.23meq/g)、トリエチルアミン(290μL、2.09mmol)及び4-ジメチルアミノ
ピリジン（２〜３の結晶）と混合した。この混合物を攪拌し、室温で１時間放置
した。次いでこの混合物を濾過し、固体残留物をジクロロメタンとメタノールで
３回交互に洗浄し、4-t-ブトキシカルボニルアミノアセトキシフェニルチオメチ
ルポリスチレンを得た。
この4-t-ブトキシカルボニルアミノアセトキシフェニルチオメチルポリスチレ
ンを室温においてジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／アニソール（50：48：2
、容積比）で0.5時間処理した。次いでこの混合物を濾過し、固体残留物をジク
ロロメタンとメタノールで３回交互に洗浄し、4-アミノアセトキシフェニルチオ
メチルポリスチレンを得た。
4-メトキシ安息香酸(135mg、0.91mmol)と過剰の塩化チオニルの混合物を加熱
して５分間還流した。真空下で過剰の塩化チオニルを除去して粗4-メトキシベン
ゾイルクロリドを得た。この粗4-メトキシベンゾイルクロリドをジクロロメタン
(2mL)に溶解し、この溶液を4-アミノアセトキシフェニルチオメチルポリスチレ
ンと過剰のトリエチルアミンの混合物に加えた。この混合物を攪拌し、室温で0.
5時間放置した。次いでこの混合物を濾過し、固体残留物をジクロロメタンとメ
タノールで３回交互に洗浄し、4-(4-メトキシベンゾイルアミノアセトキシ)フェ
ニルチオメチルポリスチレンを得た。
実施例２
4-{3-[2-(4-ジメチルアミノフェニルアゾ)ベンゾイルアミノ]プロピオニルオ
キシ｝フェニルチオメチルポリスチレン
以下に、固体担体がポリスチレンであり、結合基が4-ヒドロキシフェニルチオ
メチルであり、中間体が3-[2-(4-ジメチルアミノフェニルアゾ)ベンゾイルアミ
ノ]プロピオン酸である、固相担持された中間体の製造を説明する。
ジクロロメタン（10mL）中の3-t-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸(409
mg、2.15mmol)とジイソプロピルカルボジイミド(360μL、2.3mmol)の混合物を攪
拌し、スラリーを得た。このスラリーを4-ヒドロキシフェニルチオメチルポリス
チレン(1.02g、0.75meq/g)、4-ジメチルアミノピリジン（70mg、0.64mmol）及び
N-メチルモルホリン(0.6mL、5.5mmol)と混合した。この混合物に室温において窒
素ガスを２時間吹き込んだ。次いでこの混合物を濾過し、固体残留物をジクロロ
メタンとメタノールで３回交互に洗浄し、4-(3-t-ブトキシカルボニルアミノプ
ロピオニルオキシ)フェニルチオメチルポリスチレンを得た。
この4-(3-t-ブトキシカルボニルアミノプロピオニルオキシ)フェニルチオメチ
ルポリスチレンを室温においてジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／アニソール
（50：48：2、容積比）で0.5時間処理した。次いでこの混合物を濾過し、固体残
留物をジクロロメタンとメタノールで３回交互に洗浄し、4-アミノプロピオニル
オキシフエニルチオメチルポリスチレンを得た。
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(25mL)中の4-アミノプロピオニ
ルオキシフェニルチオメチルポリスチレン、2-(4-ジメチルアミノフェニルアゾ)
安息香酸(0.67g、2.5mmol)、PyBOP(1.35g、2.6mmol)及びN-メチルモルホリン(0.
67mL、6.1mmol)の混合物を３時間放置した。この混合物を濾過し、固体残留物を
ＤＭＦで２回洗浄し、次いでジクロロメタンとメタノールで洗浄液が無色になる
まで洗浄した。この混合物を濾過し、固体残留物を真空下で乾燥し、4-｛3-[2-(
4-ジメチルアミノフェニルアゾ)ベンゾイルアミノ]プロピオニルオキシ｝フェニ
ルチオメチルポリスチレンを得た。
実施例３
N-ベンジル-2-(4-メトキシベンゾイルアミノ)アセトアミド、N-[2-(3,4-ジメ
トキシフェニル)エチル]-2-(4-メトキシベンゾイルアミノ)アセトアミド及びN-(
2-ジメチルアミノエチル)-2-(4-メトキシベンゾイルアミノ)アセトアミド
以下に、３つのバッチの溶液相縮合生成物を１つのバッチの固相担持された中
間体から製造する本発明の方法を説明する。
工程１
2,6-ルチジン(2mL)中の、実施例１で製造した4-(4-メトキシベンゾイルアミノ
アセトキシ)フェニルチオメチルポリスチレン、ベンジルアミン(５μＬ、45.8μ
mol)及びトリエチルアミン(15μL、0.11mmol)の混合物を４時間放置した。この
混合物を濾過し、固相をジクロロメタン（１回）次いでメタノール（３回）で洗
浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させることによって濃縮し、N-ベンジル
-2-(4-メトキシベンゾイルアミノ)アセトアミドを得た。
工程２
2,6-ルチジン(2mL)中の、工程１で得た4-(4-メトキシベンゾイルアミノアセト
キシ)フェニルチオメチルポリスチレンの残り、2-(3,4-ジメトキシフェニル)エ
チルアミン(５μＬ、29.6μmol)及
びトリエチルアミン(20μL、0.14mmol)の混合物を約12時間放置した。この混合
物を濾過し、固体残留物ジクロロメタンとメタノールで交互に３回洗浄した。合
わせた濾液及び洗浄液を蒸発させることによって濃縮し、N-[2-(3,4-ジメトキシ
フェニル)エチル]-2-(4-メトキシベンゾイルアミノ)アセトアミド（8.8mg、24.4
μmol）を得た。
工程３
2,6-ルチジン(2mL)中の、工程２で得た4-(4-メトキシベンゾイルアミノアセト
キシ)フェニルチオメチルポリスチレンの残り、2-ジメチルアミノエチルアミン(
４μＬ、36.4μmol)及びトリエチルアミン(35μL、0.25mmol)の混合物を約12時
間放置した。この混合物を濾過し、固体残留物ジクロロメタンとメタノールで交
互に３回洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させることによって濃縮し、
粗N-(2-ジメチルアミノエチル)-2-(4-メトキシベンゾイルアミノ)アセトアミド
（16.8mg、60.1mmol）を得た。
実施例４
N-ブチル-3-[2-(4-ジメチルアミノフェニルアゾ)ベンゾイルアミノ]プロピオ
ンアミド、N-アリル-3-[2-(4-ジメチルアミノフェニルアゾ)ベンゾイルアミノ]
プロピオンアミド、N-(3-メトキシプロピル)-3-[2-(4-ジメチルアミノフェニル
アゾ)ベンゾイルアミノ]プロピオンアミド及びN-(2,2-ジフェニルエチル)-3-[2-
(4-ジメチルアミノフェニルアゾ)ベンゾイルアミノ]プロピオンアミド
以下に、５つのバッチの溶液相縮合生成物を１つのバッチの固相担持された中
間体から製造する本発明の方法を説明する。
工程１
ピリジン(0.95mL)中の、実施例２で製造した3-[2-(4-ジメチルアミノフェニル
アゾ)ベンゾイルアミノ]プロピオニルオキシフェニ
ルチオメチルポリスチレン(111mg)、トリエチルアミン(0.05mL、0.36mmol)及び
ブチルアミン(５μＬ、50.6μL)の混合物を室温において５時間放置した。この
混合物を濾過し、固体残留物をジクロロメタンとメタノール又はジクロロメタン
とｔ-ブチルメチルエーテルで、洗浄液が無色になるまで交互に洗浄した。合わ
せた濾液及び洗浄液を濃縮し、残留物をクロロホルム／エタノール（95：5）の
溶出液を用いてフラッシカラムクロマトグラフィーにより精製し、N-ブチル-3-[
2-(4-ジメチルアミノフェニルアゾ)ベンゾイルアミノ]プロピオンアミド(7.6mg
、19.2μmol)を得た。
工程２
ピリジン(0.95mL)中の、工程１で得られた3-[2-(4-ジメチルアミノフェニルア
ゾ)ベンゾイルアミノ]プロピオニルオキシフェニルチオメチルポリスチレンの残
り、トリエチルアミン(0.05mL、0.36mmol)及びアリルアミン(５μＬ、66.6μL)
の混合物を室温において1.5時間放置した。この混合物を濾過し、固体残留物を
ジクロロメタンとメタノール又はジクロロメタンとｔ-ブチルメチルエーテルで
、洗浄液が無色になるまで交互に洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮し、
残留物をクロロホルム／エタノール（95：5)の溶出液を用いてフラッシカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、N-アリル-3-[2-(4-ジメチルアミノフェニルア
ゾ)ベンゾイルアミノ]プロピオンアミド(5.2mg、13.7μmol)を得た。
工程３
ピリジン(0.95mL)中の、工程２で得られた3-[2-(4-ジメチルアミノフェニルア
ゾ)ベンゾイルアミノ]プロピオニルオキシフェニルチオメチルポリスチレンの残
り、トリエチルアミン(0.05mL、0.36mmol)及び3-メトキシプロピルアミン(5μＬ
、49μL)の混合物を室温において1.5時間放置した。この混合物を濾過し、固体
残留物をジクロロメタンとメタノール又はジクロロメタンとｔ-ブチルメチルエ
ーテルで、洗浄液が無色になるまで交互に洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を
濃縮し、残留物をクロロホルム／エタノール（95：5）の溶出液を用いてフラッ
シカラムクロマトグラフィーにより精製し、N-(3-メトキシプロピル)-3-[2-(4-
ジメチルアミノフェニルアゾ)ベンゾイルアミノ]プロピオンアミド(7.9mg、19.2
μmol)を得た。
工程４
ピリジン(0.95mL)中の、工程３で得られた3-[2-(4-ジメチルアミノフェニルア
ゾ)ベンゾイルアミノ]プロピオニルオキシフェニルチオメチルポリスチレンの残
り、トリエチルアミン(0.05mL、0.36mmol)及び2,2-ジフェニルエチルアミン(5.5
mg、25.3μmol)の混合
物を室温において1.5時間放置した。この混合物を濾過し、固体残留物をジクロ
ロメタンとメタノール又はジクロロメタンとｔ-ブチルメチルエーテルで、洗浄
液が無色になるまで交互に洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮し、残留物
をクロロホルム／エタノール（95：5）の溶出液を用いてフラッシカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、N-(2,2-ジフェニルエチル)-3-[2-(4-ジメチルアミ
ノフェニルアゾ)ベンゾイルアミノ]プロピオンアミド(4.1mg、7.9μmol)を得た
。
工程５
ピリジン(0.95mL)中の、工程４で得られた3-[2-(4-ジメチルアミノフェニルア
ゾ)ベンゾイルアミノ]プロピオニルオキシフェニルチオメチルポリスチレンの残
り、トリエチルアミン(0.05mL、0.36mmol)及びブチルアミン(50μL、0.51mmol)
の混合物を室温において1.5時間放置した。この混合物を濾過し、固体残留物を
ジクロロメタンとメタノール又はジクロロメタンとｔ-ブチルメチルエーテルで
、洗浄液が無色になるまで交互に洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮し、
残留物をクロロホルム／エタノール（95：5）の溶出液を用いてフラッシカラム
クロマトグラフィーにより精製し、N-ブチル-3-[2-(4-ジメチルアミノフェニル
アゾ)ベンゾイルアミノ]プロピオンアミド(66.2mg、170μmol)を得た。
Description: FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to chemical synthesis using solid-phase methods. BACKGROUND OF THE INVENTION The solid phase synthesis method is based on peptides (Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85: 2149-2154 (1963)), oligonucleotides (Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, Guide, ed. IRL Press, Oxford). (1964)) and small organic molecules (Leznoff, Acc. Chem. Res., 11,327 (1978); Hermkins, Tetrahedron, 52, 4527-4554 (1996)). Solid phase synthesis is a powerful method for combinatorial synthesis of large libraries (Bunin et al., J. Am. Chem. Soc. 114, 10997-10998 (1992)), which itself is a pharmaceutical research (US Pat. No. 5,506,337; Terrett et al., Tetra hedron, 51, 8135-8173 (1995)). One of the advantages of the solid phase method is that the reaction can be completed with an excess of the reactants, wherein the excess reactants can be easily filtered by filtration. The product supported on the solid phase is then released from the solid support by a releasing agent, and the product in the solution phase is separated from the solid phase by filtration. Alternatively, the last step reaction in solid phase synthesis is combined with an elimination reaction, resulting in the formation of the final product and simultaneous release of the product into the solution phase (Dewitt and Czarnik, Acc. Chem. Res., 29, 114). (1996)). Thus, as conventionally used, solid phase synthesis provides one solution phase product from the solid phase supported material or intermediate. Techniques are needed to enable the production of many compounds from one solid-supported intermediate. SUMMARY OF THE INVENTION The present application provides: (a) reacting a solid supported intermediate with a desorbing agent / condensing agent to form a solution phase condensation product and leave the solid supported intermediate; Separating the solution-phase condensation product formed in step (a) from the solid phase; (c) separating the remaining solid-supported intermediate from the desorbing / condensing agent used in step (a). Reacting with the releasing agent / condensing agent of step (a) to give a solution phase condensation product similar to the solution phase condensation product formed in step (a); (d) forming the solution phase condensation product formed in step (c) Separation of the product from the solid phase, and (e) if necessary, if any solid phase-supported intermediate remains, perform steps (c) and (d) using a further desorbing agent / condensing agent. A method for synthesizing a number of analogous compounds, including repeating one or more times to provide other analogous solution phase condensation products. The second aspect of the present invention comprises: (a) reacting the solid supported intermediate with a desorbing agent / condensing agent to form a solution phase condensation product and leave the solid supported intermediate; (b) separating the solution phase condensation product formed in step (a) from the solid phase; (c) optionally performing steps (a) and (b) using another desorbing agent / condensing agent. Repeated more than once to give a similar solution phase condensation product, (d) the solid phase supported intermediate used in steps (a)-(c) by modifying the remaining solid supported intermediate (E) reacting the solid-supported intermediate with a desorbing agent / condensing agent to form the solution-phase condensation formed in step (a) or (c). Providing a solution phase condensation product similar to the product, (f) separating the solution phase condensation product formed in step (e) from the solid phase, (g) optionally a solid phase supported intermediate If remains, And repeating steps (e) and (f) one or more times with another desorbing agent / condensing agent to provide another similar solution phase condensation product; and (h) optionally, step (d) Repeating (g) one or more times to give other similar solution phase condensation products. A third aspect of the invention relates to a combinatorial library comprising a number of analogous compounds produced by the method of the invention. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Unless otherwise indicated, the following terms used herein have the following meanings. “Alkyl” in 4-hydroxyphenylthioalkyl, 4-hydroxyphenylsulfinylalkyl, 4-hydroxyphenylsulfonylalkyl, 4-aminosulfonylbenzoylaminoalkyl, and 3-aminosulfonylpropionylaminoalkyl refers to 1 to 6 carbon atoms. A straight, branched, saturated, aliphatic hydrocarbon group having atoms. By "similar compound" or "similar solution phase condensation product" is meant that the compound or product is chemically similar, that is, obtained from the same starting material, but is chemically distinct. "Binding group" refers to a divalent group that binds the intermediate compound to the solid support. In the present application, the linking group is linked to a solid support and is referred to as a combined monovalent precursor group. Therefore, for example, (Where SS is a solid carrier) is referred to as 4-hydroxyphenylthioalkyl (including, for example, 4-hydroxyphenylthiomethyl). "Optionally" means that the recited item may or may not occur, and sometimes occurs, and sometimes does not. For example, "repeat steps (c) and (d) as desired" means that this step may or may not be within the scope of the invention. "The remaining solid-supported intermediate" is defined as a part of the solid-supported intermediate being subjected to an elimination / condensation reaction, and the resulting solution phase condensation product being separated from the solid phase. An unreacted solid-supported intermediate bound to a solid support is meant. "Below stoichiometric" means less than 1 molar equivalent. Thus, if less than the stoichiometric amount of desorbing agent / condensing agent is used, this means that the molar amount of the reactant present in the reaction medium is less than the molar amount of the solid-supported intermediate. The process of the present invention is by means of providing a sufficient amount of a solid-supported intermediate to form a solution phase condensation product and to effect a subsequent elimination / condensation reaction with another desorbing agent / condensing agent. And the synthesis of many analogous compounds by sequentially treating the solid phase supported intermediate. For example, the method of the present invention is represented by the following reaction scheme. In the above scheme, SS is a solid support, X is a linking group between the solid support and the solid phase-supported intermediate, Y is a moiety capable of causing an elimination / condensation reaction, and R 1 , R a , R b , and R n are each a non-reactive moiety, and Z is a connecting moiety formed by a condensation reaction. The method of the present invention comprises reacting the solid-supported intermediate (Formula 1) with a suitable releasing agent / condensing agent (R a Y) to desorb the solid-supported intermediate from the solid support; Simultaneously condensing with a desorbing agent / condensing agent to form a first solution phase condensation product (formula 2 (a)), unreacting a portion of the solid phase supported intermediate, The phase condensation product is separated from the solid phase and the remaining solid supported intermediate (Formula 1 (a)) is reacted with a second separate desorbing agent / condensing agent (RaY) Providing a second solution phase condensation product (formula 2 (b)), and then separating the second solution phase condensation product from the solid phase. The solid-supported intermediate (formula 1 (b)) remaining after the separation or subsequent condensation / elimination reaction of the second solution phase condensation product and the separation step (formula 1 (n)) is Is further reacted with a suitable desorbing / condensing agent (R n Y) to give further analogous solution phase condensation products (Formula 2 (n)). The remaining solid-supported intermediate may be provided by means that results in an inadequate reaction depending on the amount of solid-supported intermediate used. For example, the reaction may be made insufficient by changing the reaction conditions (eg, reaction temperature or pressure, solvent, etc.) to slow the reaction rate, or by limiting the reaction time. A suitable means for making the reaction inadequate is to use the amount of the releasing agent / condensing agent used below the stoichiometric amount based on the amount of the solid-supported intermediate used. Suitable solid supports include polymers (eg, polystyrene, poly (ethylene glycol) grafted polystyrene, poly (ethylene glycol) grafted polyacrylamide, etc.), cellulose, derivatized silica gel supports, derivatized pore control glasses, and the like. Suitable linking groups include functional groups or bonds capable of reacting with a leaving / condensing agent. For example, suitable linking groups for carboxylic acid intermediates are 4-hydroxyphenylthioalkyl, 4-hydroxyphenylsulfinylalkyl, 4-hydroxyphenylsulfonylalkyl, 4-hydroxy-2-nitrophenyl, 4-hydroxy-3-nitro Phenyl or the like (in this case, an ester bond is formed between the intermediate and the bonding group), or 4-aminosulfonylbenzoylaminoalkyl, 3-aminosulfonylpropionylaminoalkyl, or the like (in this case, an amide bond is formed) including. Other suitable linking groups for various intermediate compounds are well known to those skilled in the art. Suitable releasing / condensing agents include nucleophilic amines, organometallic agents (eg, Grignard reagents, organolithium reagents, etc.), alcohols, anilines, phenols, thiols, activated carbon nucleophiles (eg, beta keto esters, beta diesters, beta Cyanoester, nitroalkane, etc.). While the broadest definitions of the present invention are set forth in the Summary of the Invention, certain embodiments are preferred. For example, a method of reacting the solid-supported intermediate with a substoichiometric amount of a desorbing agent / condensing agent to give the remaining solid-supported intermediate is preferable. Further, a method in which the solid carrier is a polymer, the solid phase-supported intermediate is a carboxylic acid derivative, and an ester or amide bond is formed by bonding a bonding group to the intermediate is more preferable. When the bonding group is 4-hydroxyphenylthioalkyl, 4-hydroxyphenylsulfinylalkyl, 4-hydroxyphenylsulfonylalkyl, 4-hydroxy-2-nitrophenyl, 4-hydroxy-3-nitrophenyl, 4-aminosulfonylbenzoylaminoalkyl and 3 More preferred is a method selected from -aminosulfonylpropionylalkyl. The releasing agent / condensing agent is selected from amines and organic metals, or the bonding group is 4-aminosulfonylbenzoylaminoalkyl or 3-aminosulfonylpropionylaminoalkyl, and the releasing agent / condensing agent is alcohol, aniline, thiol and Particularly preferred is a method selected from carbon nucleophiles. More particularly preferred is a method wherein the solid carrier is selected from polystyrene and poly (ethylene glycol) grafted polystyrene. Most preferred is a method wherein the solid support is polystyrene, the linking group is 4-hydroxyphenylthiomethyl, and the releasing / condensing agent is an amine. As another example, the method of the present invention in which the solid-supported intermediate forms an ester bond with the linking group and Y is amino is illustrated by the following reaction scheme. In the above scheme, SS is a solid support, and R 2 , R a , R b , and R n are each a non-reactive moiety. The method of the present invention in which the solid phase-supported intermediate forms an ester bond with a bonding group and the releasing agent / condensing agent is an amine can be carried out using standard separation methods under standard acylation reaction conditions. it can. For example, the elimination / condensation reaction is carried out in the presence of a suitable base (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, N-methylmorpholine, etc., preferably triethylamine), and a suitable solvent (eg, In 2,6-lutidine, pyridine, toluene, tetrahydrofuran or the like, preferably 2,6-lutidine or pyridine), at 0 to 70 ° C, preferably at about room temperature, for 1 to 100 hours. The solution phase condensation product is separated from the solid phase by filtration, and the solid support is washed with a suitable solvent (eg, dichloromethane, methanol, t-butyl methyl ether, toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, etc.). Certain solid supports (eg, polystyrene) swell in the presence of organic solvents, in which case the separation can cause the solid support to undergo large swelling (eg, dichloromethane, toluene or tetrahydrofuran) and low swelling solvents (eg, t- It is facilitated by alternate washing with butyl methyl ether, diethyl ether or methanol). Details of the above method are given in Examples 3 and 4. The solid phase-supported intermediate used in this method is produced by a method well known in the art. For example, a solid-supported intermediate that forms an ester bond with a linking group, where the linking group is 4-hydroxyphenylthioalkyl, can be a suitable carboxylic acid or activated ester (eg, a halogenated carboxylic acid), or It is prepared by reacting the protected derivative with a suitable 4-hydroxyphenylthioalkyl polystyrene. This reaction can be carried out by using a suitable coupling agent (eg, diisopropylcarbodiimide, benzotriazol-1-yloxytrispirolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), bromotrispirolidinophosphonium hexafluorophosphate, O-benzotriazole-N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, N, N, N', N'-tetramethylfluoroformamidinium hexafluorophosphate and the like, suitable bases (for example, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine and the like) ) And a suitable catalyst (eg, 4-dimethylaminopyridine, 1-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, etc.) at 20-60 ° C., preferably at about room temperature, for 10-100 minutes. Done. Details of the above method are given in Examples 1 and 2. In the same manner as described above, the method of the present invention can be carried out using other solid carriers and linking groups, and a solid-supported intermediate can be produced. Another method of the present invention is illustrated by the following reaction scheme. Another method of the present invention comprises reacting a solid-supported intermediate to form a first solution-phase condensation product, unreacting a portion of the solid-supported intermediate, The phase condensation product is separated from the remaining solid supported intermediate and the remaining solid supported intermediate is modified to form a second solid supported intermediate (formula 3) And then reacting the second solid-supported intermediate with a releasing agent / condensing agent to provide a similar solution phase condensation product (Formula 4 (a)). Example 1 4- (4-methoxybenzoylaminoacetoxy) phenylthiomethylpolystyrene In the following, the solid carrier is polystyrene, the linking group is 4-hydroxyphenylthiomethyl, and the intermediate is 4-methoxybenzoylaminoacetic acid. The production of the solid phase-supported intermediate will be described. A mixture of t-butoxycarbonylaminoacetic acid (160 mg, 0.91 mmol) and diisopropylcarbodiimide (145 μL, 0.93 mmol) in dichloromethane (2 mL) was stirred to obtain a slurry. This slurry was mixed with 4-hydroxyphenylthiomethyl polystyrene (236 mg, 1.23 meq / g), triethylamine (290 μL, 2.09 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (2-3 crystals). The mixture was stirred and left at room temperature for 1 hour. The mixture was then filtered and the solid residue was alternately washed three times with dichloromethane and methanol to give 4-t-butoxycarbonylaminoacetoxyphenylthiomethyl polystyrene. This 4-t-butoxycarbonylaminoacetoxyphenylthiomethylpolystyrene was treated with dichloromethane / trifluoroacetic acid / anisole (50: 48: 2, volume ratio) for 0.5 hour at room temperature. The mixture was then filtered and the solid residue was alternately washed three times with dichloromethane and methanol to give 4-aminoacetoxyphenylthiomethyl polystyrene. A mixture of 4-methoxybenzoic acid (135 mg, 0.91 mmol) and excess thionyl chloride was heated to reflux for 5 minutes. Excess thionyl chloride was removed under vacuum to give crude 4-methoxybenzoyl chloride. The crude 4-methoxybenzoyl chloride was dissolved in dichloromethane (2 mL) and the solution was added to a mixture of 4-aminoacetoxyphenylthiomethyl polystyrene and excess triethylamine. The mixture was stirred and left at room temperature for 0.5 hours. The mixture was then filtered and the solid residue was alternately washed three times with dichloromethane and methanol to give 4- (4-methoxybenzoylaminoacetoxy) phenylthiomethyl polystyrene. Example 2 4- {3- [2- (4-dimethylaminophenylazo) benzoylamino] propionyloxydiphenylthiomethylpolystyrene In the following, the solid carrier is polystyrene, and the bonding group is 4-hydroxyphenylthiomethyl. The production of a solid-supported intermediate in which the intermediate is 3- [2- (4-dimethylaminophenylazo) benzoylamino] propionic acid will be described. A mixture of 3-t-butoxycarbonylaminopropionic acid (409 mg, 2.15 mmol) and diisopropylcarbodiimide (360 μL, 2.3 mmol) in dichloromethane (10 mL) was stirred to obtain a slurry. This slurry was mixed with 4-hydroxyphenylthiomethyl polystyrene (1.02 g, 0.75 meq / g), 4-dimethylaminopyridine (70 mg, 0.64 mmol) and N-methylmorpholine (0.6 mL, 5.5 mmol). Nitrogen gas was blown into the mixture at room temperature for 2 hours. The mixture was then filtered and the solid residue was alternately washed three times with dichloromethane and methanol to give 4- (3-t-butoxycarbonylaminopropionyloxy) phenylthiomethyl polystyrene. This 4- (3-t-butoxycarbonylaminopropionyloxy) phenylthiomethyl polystyrene was treated with dichloromethane / trifluoroacetic acid / anisole (50: 48: 2, volume ratio) at room temperature for 0.5 hour. The mixture was then filtered and the solid residue was washed three times alternately with dichloromethane and methanol to give 4-aminopropionyloxyphenylthiomethyl polystyrene. 4-aminopropionyloxyphenylthiomethyl polystyrene, 2- (4-dimethylaminophenylazo) benzoic acid (0.67 g, 2.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (DMF) (25 mL), PyBOP (1.35 g, 2.6 mmol) and N-methylmorpholine (0.67 mL, 6.1 mmol) was left for 3 hours. The mixture was filtered and the solid residue was washed twice with DMF and then with dichloromethane and methanol until the wash was colorless. The mixture was filtered and the solid residue was dried under vacuum to give 4- {3- [2- (4-dimethylaminophenylazo) benzoylamino] propionyloxy} phenylthiomethyl polystyrene. Example 3 N-benzyl-2- (4-methoxybenzoylamino) acetamide, N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -2- (4-methoxybenzoylamino) acetamide and N- (2- Dimethylaminoethyl) -2- (4-methoxybenzoylamino) acetamide The following describes the process of the present invention for preparing three batches of solution phase condensation product from one batch of solid supported intermediate. Step 1 4- (4-Methoxybenzoylaminoacetoxy) phenylthiomethyl polystyrene prepared in Example 1, benzylamine (5 μL, 45.8 μmol) and triethylamine (15 μL, 0.11 mmol) in 2,6-lutidine (2 mL) ) Was allowed to stand for 4 hours. The mixture was filtered and the solid phase was washed with dichloromethane (1 time) and then methanol (3 times). The combined filtrate and washings were concentrated by evaporation to give N-benzyl-2- (4-methoxybenzoylamino) acetamide. Step 2 The residue of 4- (4-methoxybenzoylaminoacetoxy) phenylthiomethyl polystyrene obtained in Step 1 in 2,6-lutidine (2 mL) and 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine (5 μL, 29.6 μmol) and triethylamine (20 μL, 0.14 mmol) were allowed to stand for about 12 hours. The mixture was filtered and washed three times alternately with solid residue dichloromethane and methanol. The combined filtrate and washings were concentrated by evaporation to give N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -2- (4-methoxybenzoylamino) acetamide (8.8 mg, 24.4 μmol). Step 3 The residue of 4- (4-methoxybenzoylaminoacetoxy) phenylthiomethyl polystyrene obtained in Step 2 in 2,6-lutidine (2 mL), 2-dimethylaminoethylamine (4 μL, 36.4 μmol) and triethylamine (35 μL) , 0.25 mmol) was allowed to stand for about 12 hours. The mixture was filtered and washed three times alternately with solid residue dichloromethane and methanol. The combined filtrate and washings were concentrated by evaporation to give crude N- (2-dimethylaminoethyl) -2- (4-methoxybenzoylamino) acetamide (16.8 mg, 60.1 mmol). Example 4 N-butyl-3- [2- (4-dimethylaminophenylazo) benzoylamino] propionamide, N-allyl-3- [2- (4-dimethylaminophenylazo) benzoylamino] propionamide, N -(3-methoxypropyl) -3- [2- (4-dimethylaminophenylazo) benzoylamino] propionamide and N- (2,2-diphenylethyl) -3- [2- (4-dimethylaminophenylazo ) Benzoylamino] propionamide The following describes the process of the present invention for preparing five batches of solution phase condensation products from one batch of solid supported intermediate. Step 1 3- [2- (4-Dimethylaminophenylazo) benzoylamino] propionyloxyphenylthiomethyl polystyrene prepared in Example 2 (111 mg) in pyridine (0.95 mL), triethylamine (0.05 mL, 0.36 mmol) And butylamine (5 μL, 50.6 μL) was left at room temperature for 5 hours. The mixture was filtered and the solid residue was alternately washed with dichloromethane and methanol or dichloromethane and t-butyl methyl ether until the wash became colorless. The combined filtrate and washings are concentrated and the residue is purified by flash column chromatography using an eluent of chloroform / ethanol (95: 5) to give N-butyl-3- [2- (4-dimethylaminophenylazo ) Benzoylamino] propionamide (7.6 mg, 19.2 μmol) was obtained. Step 2 Remaining 3- [2- (4-dimethylaminophenylazo) benzoylamino] propionyloxyphenylthiomethyl polystyrene obtained in Step 1 in pyridine (0.95 mL), triethylamine (0.05 mL, 0.36 mmol) and A mixture of allylamine (5 μL, 66.6 μL) was left at room temperature for 1.5 hours. The mixture was filtered and the solid residue was alternately washed with dichloromethane and methanol or dichloromethane and t-butyl methyl ether until the wash became colorless. The combined filtrate and washings are concentrated and the residue is purified by flash column chromatography using an eluent of chloroform / ethanol (95: 5) to give N-allyl-3- [2- (4-dimethylaminophenylazo ) Benzoylamino] propionamide (5.2 mg, 13.7 μmol) was obtained. Step 3 The remainder of 3- [2- (4-dimethylaminophenylazo) benzoylamino] propionyloxyphenylthiomethyl polystyrene obtained in Step 2 in pyridine (0.95 mL), triethylamine (0.05 mL, 0.36 mmol) and A mixture of 3-methoxypropylamine (5 μL, 49 μL) was left at room temperature for 1.5 hours. The mixture was filtered and the solid residue was alternately washed with dichloromethane and methanol or dichloromethane and t-butyl methyl ether until the wash became colorless. The combined filtrate and washings were concentrated and the residue was purified by flash column chromatography using an eluent of chloroform / ethanol (95: 5) to give N- (3-methoxypropyl) -3- [2- (4 -Dimethylaminophenylazo) benzoylamino] propionamide (7.9 mg, 19.2 μmol) was obtained. Step 4 The remainder of 3- [2- (4-dimethylaminophenylazo) benzoylamino] propionyloxyphenylthiomethylpolystyrene obtained in Step 3 in pyridine (0.95 mL), triethylamine (0.05 mL, 0.36 mmol) and A mixture of 2,2-diphenylethylamine (5.5 mg, 25.3 μmol) was left at room temperature for 1.5 hours. The mixture was filtered and the solid residue was alternately washed with dichloromethane and methanol or dichloromethane and t-butyl methyl ether until the wash became colorless. The combined filtrate and washings were concentrated and the residue was purified by flash column chromatography using an eluent of chloroform / ethanol (95: 5) to give N- (2,2-diphenylethyl) -3- [2- (4-Dimethylaminophenylazo) benzoylamino] propionamide (4.1 mg, 7.9 μmol) was obtained. Step 5 Residue of 3- [2- (4-dimethylaminophenylazo) benzoylamino] propionyloxyphenylthiomethylpolystyrene obtained in Step 4 in pyridine (0.95 mL), triethylamine (0.05 mL, 0.36 mmol) and A mixture of butylamine (50 μL, 0.51 mmol) was left at room temperature for 1.5 hours. The mixture was filtered and the solid residue was washed alternately with dichloromethane and methanol or dichloromethane and t-butyl methyl ether until the wash became colorless. The combined filtrate and washings are concentrated and the residue is purified by flash column chromatography using an eluent of chloroform / ethanol (95: 5) to give N-butyl-3- [2- (4-dimethylaminophenylazo ) Benzoylamino] propionamide (66.2 mg, 170 μmol) was obtained.
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ
Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ
，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ
，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，
ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ
Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ
，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，
ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ
Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ
，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，
ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ
Ｕ，ＺＷ────────────────────────────────────────────────── ───
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TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, Y
U, ZW