JP2001508796A - Thrombin inhibitors - Google Patents

Thrombin inhibitors

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JP2001508796A JP53457498A JP53457498A JP2001508796A JP 2001508796 A JP2001508796 A JP 2001508796A JP 53457498 A JP53457498 A JP 53457498A JP 53457498 A JP53457498 A JP 53457498A JP 2001508796 A JP2001508796 A JP 2001508796A
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サンダーソン，フイリツプ・イー
ライル，テリー・エイ
コバーン，クレイグ
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Abstract

(57)【要約】 （ｂ）などの構造（ａ）を有する、ヒトトロンビンを阻害する化合物。 (57) A compound having the structure (a) such as (b) and inhibiting human thrombin.

Description

【発明の詳細な説明】 トロンビン阻害薬 発明の背景 トロンビンは、前駆体であるプロトロンビンの形で血漿に存在するセリンプロ テアーゼである。トロンビンは、溶液血漿蛋白であるフィブリノゲンを不溶性の フィブリンに変換することで、血液凝固の機序において中心的役割を果たす。 エドワーズら（Edwards et al.，J.Amer.Chem.Soc．（1992）vol.114,pp.1854 -63）は、セリンプロテアーゼ類であるヒト白血球エラスターゼおよびブタ膵臓 エラスターゼの可逆的阻害薬であるペプチジルａ−ケトベンゾオキサゾール類に ついて記載している。 欧州特許公開３６３２８４号には、基質ペプチドの切れやすいアミド基の窒素 原子が水素または置換カルボニル部分によって置き換わったペプチダーゼ基質の 類縁体について記載されている。 オーストラリア特許公開８６２４５６７７号にも、フルオロメチレンケトンま たはａ−ケトカルボキシル誘導体などの活性 化親電子ケトン部分を有するペプチダーゼ阻害薬について記載されている。 上記の刊行物に記載されているトロンビン阻害薬には、アルギニンおよびリジ ンの側鎖がある。これらの構造は、他のトリプシン様酵素に対しての場合と比較 して、トロンビンに対して示す選択性が低い。その中には、血圧降下および肝臓 毒性という毒性を示すものもある。 欧州特許公開６０１４５９号には、Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミ ノ］ブチル］−１−［Ｎ−（２−ナフタレニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラ ニル］−Ｌ−プロリンアミドなどのスルホンアミド複素環トロンビン阻害薬が記 載されている。 ＷＯ ９４／２９３３６には、トロンビン阻害薬として有用な化合物が記載さ れている。 ＷＯ ９６／１８６４４には、トロンビン阻害薬としての複素環誘導体が記載 されている。発明の概要 本発明は、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩に関するも のである。 式中、 Ｗは 水素、 Ｒ1−、 Ｒ1ＯＣ（Ｏ）−、 Ｒ1Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ1ＳＯ2−、 （Ｒ1）m（ＣＨ2）nＮＨqＣ（Ｏ）−、 （ｎは０〜４であり；ｍは１もしくは２であり；Ｒ1は同一であるか異な っており；ｑは０もしくは１であり；ただし、ｎが１〜４の場合は、ｑは１であ って、ｍは１であり；ｎが０の場合は、ｍは１もしくは２であって、ｑは０もし くは１であり；ｎが０の場合は、ｍは２であって、ｑは０である） であり； Ｒ1は、 Ｒ17（ＣＨ2）t−（ｔは０〜４である） （Ｒ17）（ＯＲ17）ＣＨ（ＣＨ2）p−（ｐは１〜４である） （Ｒ17）2ＣＨ（ＣＨ2）r−（ｒは０〜４であり；各Ｒ17は同一であっても 異なっていても良く；（Ｒ17）2はＣＨとともにＣ3-7シクロアルキル、Ｃ7-12ビ シクロアルキル、Ｃ10-16トリシクロアルキルによって表される環を形成してい ても良く、あるいは飽和もしくは不飽和であることができて、Ｎ、ＯおよびＳか らなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式もしく は二環式複素環を形成していても良い） Ｒ17Ｏ（ＣＨ2）p−（ｐは１〜４である） であり； Ｒ2、Ｒ14およびＲ17は独立に、 未置換であるかまたは１以上の Ｃ1-4アルキル Ｃ1-4アルコキシ ハロゲン 水酸基 ＣＯＯＨまたは ＣＯＮＨ2 で置換されたフェニル、 ナフチル、 ビフェニル、 飽和または不飽和であることができ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式複素環または９〜１０員の二 環式複素環、 未置換であるかまたは１以上の 水酸基 ＣＯＯＨ アミノ アリール Ｃ3-7シクロアルキル ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ1-7アルキル、 ＣＦ3 Ｃ3-7シクロアルキル、 Ｃ7-12ビシクロアルキル、または Ｃ10-16トリシクロアルキル から選択され； Ｘは ＣＦ2、 ＣＲ15Ｒ16、 （Ｒ15およびＲ16は独立に、 水素 Ｃ3-7シクロアルキル 未置換または１以上の 水酸基 ＣＯＯＨ アミノ アリール ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ1-4アルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 ヘテロシクロアルキルであるか；あるいは Ｒ15とＲ16とが一体となって、未置換または水酸基、アミノもしくはアリー ルで置換された４〜７員のシクロアルキル 環を形成している）、あるいは Ｓ（Ｏ）r（ｒは０〜２である） であり； Ｒ3は、 水素、 Ｃ1-4アルキル、 Ｃ3-7シクロアルキルまたは トリフルオロメチル であり； Ａは、下記の基のいずれかから選択され； ただし、ＡがＩＶの基である場合は、Ｒ2−ＸはＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロ アルキルおよびトリフルオロメチルではなく； Ｒ4は、 水素、 Ｃ1-4アルキル、 Ｃ1-4アルコキシ、 ハロゲン、 −ＯＣＨ2ＣＦ3、 −ＣＯＯＨ、 −ＯＨ、 −ＣＯＯＲ6（Ｒ6はＣ1-4アルキルである）、 −ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7およびＲ8は独立に、水素またはＣ1-4アルキルである ）、 −（ＣＨ2）1-4ＯＨ、 −ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、 −ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 −ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ3、 −ＳＯ2ＮＨ2、 −（ＣＨ2）1-4ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、 −（ＣＨ2）1-4ＳＯ2Ｒ6、 飽和または不飽和であることができ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式複素環または９〜１０員の 二環式複素環、 −ＺＣＨ2ＣＯ2Ｈ、 −ＺＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、 −ＺＣＨ2Ｒ14、 −ＺＣＨ2ＣＯ2（ＣＨ2）1-3ＣＨ3、 −Ｚ（ＣＨＲ9）1-3Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11 （式中、 Ｒ9はＨまたはＣ1-4アルキルであり、 Ｒ10およびＲ11独立に、 水素 Ｃ3-7シクロアルキル アリール ヘテロアリール ヘテロシクロアルキル 未置換または１以上の 水酸基 ＣＯＯＨ アミノ アリール ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ1-4アルキル であるか、あるいは Ｒ10とＲ11が一体となって、未置換または水酸基、アミノもしくはアリ ールで置換された４〜７員のシクロアルキル環を形成しており、 ＺはＯ、ＳまたはＣＨ2である） であり； Ｒ5は、 水素、 ハロゲン、 Ｃ1-4アルキル、 Ｃ1-4アルコキシ、 ＣＮまたは ＣＯ2ＮＨ2 であり； Ｒ12およびＲ13は独立に、 水素、 Ｃ1-4の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルコキシ、 Ｃ3-7シクロアルキル、 ハロゲンまたは トリフルオロメチル である。 本発明は、哺乳動物における血小板損失を阻害し、血小板凝集物の形成を阻害 し、フィブリン形成を阻害し、血栓形成を阻害し、塞栓形成を阻害する組成物で あって、医薬的に許容される担体に本発明の化合物が含まれている組成物を含む ものである。その組成物には適宜に、抗凝固剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を 含有させることができる。該組成物は、血液、血液製剤または哺乳動物臓器に加 えて、所望の阻害を行わせることができる。 本発明はさらに、哺乳動物において、心房細動、人工心臓弁、あるいは左心室 機能低下，播種性血管内凝固，フィブリンの眼球堆積，不安定狭心症，難治性狭 心症，一過性虚血発作，血栓性卒中，塞栓性卒中および再疎通化血管の再閉塞も しくは再狭窄を伴う新しい心筋梗塞を有する患者での心房細動、深部静脈血栓症 、肺塞栓症、心臓血栓塞栓症および関連する卒中の予防もしくは治療のための組 成物であって、医薬的に許容される担体に入った本発明の化合物を含有する組成 物も含む。該組成物には適宜に、抗凝固剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を含有 さ せることができる。 本発明はさらに、本発明の化合物を共有結合的または非共有結合的に表面に結 合させることで、哺乳動物における表面の血栓形成性を低下させる方法をも含む ものである。発明の詳細な説明 ある種類の本発明の化合物は下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容さ れる塩である。 式中、 Ｗは、 水素、 −Ｃ1-4アルキル、 −Ｃ3-7シクロアルキル、 −ＳＯ2Ｃ1-7アルキルまたは −（ＣＨ2）nＣＯＯＨ（ｎは１〜４である） であり； Ｒ2は、 −Ｃ1-7アルキル、 −（ＣＨ2）u−Ｃ3-7シクロアルキル（ｕは０、１もしくは２である）、 −（ＣＨ2）u−フェニル （フェニルは、未置換または Ｃ1-4アルキル Ｃ1-4アルコキシ ハロゲン 水酸基 ＣＯＯＨまたは ＣＯＮＨ2 からなる群から選択される１以上の部分で置換されており、ｕは０、１もし くは２である）、 −２−チエニル、または −３−チエニル であり； Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ2−またはＣＨ2であり； Ｒ3はＣ1-4直鎖アルキルであり； Ａは以下の基から選択され； ただし、ＡがＩＶの基である場合は、Ｒ2−Ｘ−はＣ1-4アルキルではない。 この種類の化合物の１群は、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容さ れる塩である。 式中、 Ｗは、 水素、 −ＳＯ2ＣＨ3、 −ＣＨ3または −ＣＨ2ＣＯＯＨ であり； Ｒ2は、 −ＣＨ3、 −（ＣＨ2）u−Ｃ3-6シクロアルキル（ｕは０もしくは１である）、 −（ＣＨ2）u−フェニル（ｕは０もしくは１である）、 −ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、 −ＣＨ（ＣＨ3）2、 −フェニル−ＣＨ3、 −２−チエニルまたは −３−チエニル であり； Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ2−またはＣＨ2であり； Ｒ3は−ＣＨ3であり； Ａは以下の基から選択され； ただし、ＡがＩＶの基である場合は、Ｒ2−Ｘ−はＣ1-4アルキルではない。 この群の具体的な実施態様は以下の通りである。 トロンビン阻害薬である本発明の化合物は、抗凝血療法において有用である。 抗凝血療法は、各種血栓状態、特に冠動脈および脳血管の疾患の治療および予防 が適応である。当業者であれば、抗凝血療法が必要な状況は容易に理解できる。 本明細書で使用する「患者」という用語は、ヒトを含めた霊長類、ヒツジ、ウマ 、畜牛、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスなどの哺乳動物を意味するもの とする。 トロンビン阻害は、血栓状態の患者の抗凝血療法においてだけでなく、保存全 血の凝集防止ならびに検査用もしくは保存用の他の生物検体での凝血防止などの ために凝血阻害が必要ないかなる場合においても有用である。従って、トロンビ ンを含有するまたはトロンビンを含有すると予想される媒体であって、例えば移 植血管、ステント、整形外科的補綴具、心臓補綴具および体外循環系からなる群 から選択される材料と哺乳動物血液との接触の場合のように、凝血を阻害するこ とが望ましい媒体に、トロンビン阻害薬を加えるかまたは該媒体とトロンビン阻 害薬とを接触させることができる。 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放製剤または持続性製剤を 含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび 乳濁液などの経口製剤で投与することができる。同様に該化合物は、静脈投与剤 （ボラスまたは注入）、腹腔内投与剤、皮下投与剤または筋肉投与剤の形で投与 することができ、それら使用形態はいずれも医薬業界の当業者には公知である。 抗凝血剤としては、有効であるが無毒性の量の所望の化合物を用いることができ る。フィブリンの眼球堆積治療のためには、該化合物を眼内投与もしくは局所投 与しても、経口投与もしくは非経口投与しても良い。 これら化合物は、有効成分の徐放が行えるような形で製剤できる蓄積注射また は植込物製剤の形で投与することができる。有効成分は、圧縮してペレットまた は小円筒とし、蓄積注射または植込物として皮下または筋肉内に植え込むことが できる。植込物には、例えばダウ・コーニング社（Dow-Corning Corporation） 製造のシラスティック（Silastic）、シリコーンゴムその他のポリマーなどの生 物分解性ポリマーまたは合成シリコーンのような不活性材料を用いることができ る。 当該化合物はさらに、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞な どのリポソーム投与系の形で投与することもできる。リポソームは、コレステロ ール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から 形成することができる。 当該化合物はさらに、該化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナ ル抗体を利用して投与することもできる。当該化合物は、標的捕捉性（targetab le）医薬担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポ リマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ−プロピ ル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド −フェノールまたはパルミトイル残 基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに、 当該化合物は、例えばポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸とポリグリコール 酸との共重合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエ ステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート 類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体のような薬剤の徐 放を行う上で有用な種類の生物分解性ポリマーに結合させることができる。 当該化合物を用いる投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別および 医学的状態；治療すべき状態の重度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；な らびに使用する特定の化合物または該化合物の塩などの各種要素に応じて選択さ れる。通常の技術を有する医師または獣医であれば、状態の進行を予防、処置ま たは停止させる上で必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方することができる。 上記の効果を得るべく使用する場合の当該化合物の経口用量は、約０．００１ ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈投与 では、最も好ましい用量は、定速注入中約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ ／分の範囲である。有利には、トロンビン阻害薬は、１日２回、３回または４回 の分割用量で投与することができる。さらに該薬剤は、好適な経鼻媒体の局所使 用により、あるいは当業者には公知の経皮貼付剤の形を用いる経皮経路によって 、経鼻的な形で投与することができる。経皮投与系の形で投与するには当然のこ とながら、投与は、投与法を通じて間歇的ではなく連続的に行う。 例えば、１〜５００ｍｇ（例：１、１０、１００、２００、３００、４００ま たは５００ｍｇ）という量の活性化合物を含む経口用錠剤を製剤することができ る。代表的には、トロンビン阻害薬化合物を必要とする患者に対し、患者の体重 および代謝に応じて、１日約２０〜５００ｍｇの活性化合物を投与することにな ると考えられる。１日５００ｍｇが必要な患者の場合、活性化合物１２５ｍｇを 含む錠剤２錠を午前中に投与することができ、活性化合物１２５ｍｇを含む２錠 を夕刻に再度投与することができる。１日２００ｍｇが必要な患者の場合、活性 化合物１００ｍｇを含む錠剤１錠を午前中に投与することができ、活性化合物１ ００ｍｇを含む１錠を夕刻に再度投与することができる。１日１０ｍｇが必要な 患者の場合、活性化合物５ｍｇを含む錠剤１錠を午前中に投与することができ、 活性化合物５ ｍｇを含む１錠を夕刻に再度投与することができる。 静脈投与製剤は、絶食している入院患者（例：手術前患者）および留置カテー テルを有するある種の患者などの非経口投与が必要な患者に対して投与すること ができる。例えば、ｐＨ４で有効成分１００ｍｇ／ｍＬを有する静脈投与製剤は 、０．５ｍＬ／ｋｇの用量で、１日２回投与することができると考えられる。 当該化合物は代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エ リキシル剤、シロップなどに関して好適に選択され、従来の医薬実務に適合する 好適な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では総称して「担体」材料 と称する）との混合で、有効成分として投与される。 例えば、錠剤もしくはカプセルの形での経口投与の場合、活性薬剤成分を、ラ クトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マ グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトール などの経口用・無毒性で医薬的に許容される不活性の担体と組み合わせることが でき；液体製剤での経口投与の場合、経口薬剤成分を、エタノール、グリセリン 、水などの経口用・無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせること ができる。さらに、 所望もしくは必要に応じて、その混合物に、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤およ び着色剤を組み込むこともできる。好適な結合剤には、デンプン；ゼラチン；グ ルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖類；コーン甘味剤；アカシア、ト ラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成のガム；カルボ キシメチルセルロース；ポリエチレングリコール；ロウなどがある。これら製剤 で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ス テアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウ ムなどがある。崩壊剤には、デンプンメチルセルロース、寒天、ベントナイト、 キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。 当該化合物はさらに、プラスミノーゲン活性化剤またはストレプトキナーゼな どの好適な抗凝血剤または血栓溶解剤との併用で投与して、各種アスキュラー（ ascular）病の治療において相乗効果を得るようにすることもできる。例えば、 当該化合物は、組織プラスミノーゲン活性化因子介在の血栓溶解性再潅流の有効 性を高める。最初に、血栓形成後に当該化合物を投与することができ、後に、組 織プラスミノーゲン活性化因子その他の プラスミノーゲン活性化因子を投与する。当該化合物は、ヘパリン、アスピリン またはワルファリンと併用することもできる。 以下の表には、本発明の化合物を示してある。これら化合物は、in vitro測定 に従って、表に示した効力でトロンビンを阻害する。 プロテイナーゼ阻害測定のためのin vitroアッセイ ヒトａ−トロンビンおよびヒトトリプシンのアッセイを、０．０５Ｍ ＴＲＩ Ｓ緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．１％ＰＥＧ中２５℃で行 った。トリプシンアッセイは１ｍＭのＣａＣｌ2も含む。 ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解速度を測定したアッセイでは、 サーモマックス（Thermomax）９６ウェルプレート読取装置を用いて、ｐ−ニト ロアニリンの時間依存的出現を測定した（４０５ｎｍ）。ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａ （サルコシン−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド）を用いて、ヒトａ−トロ ンビン（Ｋm＝１２５μＭ）およびヒトトリプシン（Ｋm＝５９μＭ）のアッセイ を行った。ｐ−ニトロアニリド基質濃度は、吸光係数８２７０ｃｍ-1Ｍ-1を用い た３４２ｎｍでの吸光度測定値から求めた。 トロンビンの阻害度が高い強力な阻害薬（Ｋi＜１０ｎＭ）を用いたある種の 試験では、さらに感受性の高い活性アッセイを用いた。そのアッセイでは、蛍光 発生基質Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−７−アミノ− ４−トリフルオロメチルクマリン）（Ｋｍ＝２７μＭ）のトロンビン触媒 加水分解速度を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン産生に関連する ５００ｎｍ（４００ｎｍで励起）での蛍光増加から求めた。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ のストック液の濃度は、ストック液小分けサンプルのトロンビンによる完全な加 水分解で産生された７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの３８０ｎｍ での吸光度の測定値から求めた。 活性のアッセイは、基質のストック液を１０倍以上に希釈して、最終濃度≦０ ．５Ｋmとし、酵素または阻害薬と平衡となった酵素を含む溶液とすることで行 った。酵素と阻害薬との間で平衡を得るのに必要な時間は、対照実験で決定した 。阻害薬非存在下での生成物形成の初期速度（Ｖo）または阻害薬存在下での生 成物形成の初期速度（Ｖi）を測定した。競争的阻害があり、Ｋm／［Ｓ］、［Ｉ ］／ｅおよび［Ｉ］／ｅ（［Ｓ］、［Ｉ］およびｅはそれぞれ、基質、阻害薬お よび酵素の総濃度を表す）と比較して１が無視できるものと仮定すると、阻害薬 の酵素からの解離についての平衡定数（Ｋi）は、式１で示した［Ｉ］へのＶo／ Ｖiの依存性から得ることができる。 Ｖo／Ｖi＝１＋［Ｉ］／Ｋi （１） このアッセイによって示された活性は、本発明の化合物が、 不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性卒 中、塞栓性卒中、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、ならびに再疎通化血管の 再閉塞もしくは再狭窄を患う患者における各種状態を治療する上で、治療用有用 であることを示している。 本出願で使用している場合のあるいくつかの略称は以下の通りである。名称 ＢＯＣ（Ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル ＨＢＴ（ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ）：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物 ＢＢＣ試薬：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシ−ビス（ピロリ ジノ）−カルボニウム ＰｙＣＩＵ：ヘキサフルオロリン酸１，１，３，３−ビス（テトラメチレン） −クロロウロニウム ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩 酸塩 （ＢＯＣ）2Ｏ：ジ−ｔ−ブチルジカーボネート ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド Ｅｔ3ＮまたはＴＥＡ：トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン ＤＭＥ：ジメトキシエタン ＢＨ3−ＴＨＦ：ボラン−テトラヒドロフラン錯体 Ｄ−Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ2）：Ｄ−３，４−ジクロロフェニルアラニン Ｄ−３，３−ｄｉｃｈａ：Ｄ−３，３−ジシクロヘキシルアラニン Ｐｒｏ：プロリン Ａｒｇ：アルギニン Ｇｌｙ：グリシン Ｄ−３，３−ｄｉｐｈｅ：Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム Ｃｙ：シクロヘキシル ＰＯＣｌ3：オキシ塩化リン ＭｅＣＮ：アセトニトリル ＢｎＥｔ3Ｎ+Ｃｌ-：ベンジルトリエチルアンモニウムクロ ライド ＮａＨ：水素化ナトリウム ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＢｒＣＨ2ＣＯＯｔＢｕ：ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル ＥｔＯＨ：エチルアルコール Ｐｄ（Ｃ）：パラジウム−活性炭触媒 ＣＦ3ＣＯＯＨ：トリフルオロ酢酸 ＤＣＭ：塩化メチレン ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン 本発明の化合物はキラル中心を持つことができ、ラセミ体、ラセミ混合物なら びに個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして得られる場合があっ て、全ての異性体が本発明に含まれる。 「アルキル」という用語は、炭素数１〜約１０の直鎖もしくは分岐のアルカン を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ− ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基 、イソアミル基、ヘキシル基、オクチル基などがある。「アルケニル」という用 語は、炭素数２〜約１０の直鎖もしくは分岐のアルケ ンを意味し、例えばプロピレニル基、ブテン−１−イル基、イソブテニル基、ペ ンテニレン−１−イル基、２，２−メチルブテン−１−イル基、３−メチルブテ ン−１−イル基、ヘキセン−１−イル基、ヘプテン−１−イル基およびオクテン −１−イル基などがある。「アルキニル」という用語は、炭素数２〜約１０の直 鎖もしくは分岐のアルキンを意味し、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチン −１−イル基、ブチン−２−イル基、ペンチン−１−イル基、ペンチン−２−イ ル基、３−メチルブチン−１−イル基、ヘキシン−１−イル基、ヘキシン−２− イル基、ヘキシン−３−イル基、３，３−ジメチルブチン−１−イル基などがあ る。シクロアルキルは、炭素数３〜８の環状飽和環を意味し、例えばシクロプロ ピル、シクロヘキシルなどがある。ハロゲンとは、塩素、臭素、フッ素またはヨ ウ素を意味する。「アリール」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０ 、１もしくは２個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環を意味し、例え ばフェニル、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、チオフェン、オキサゾール 、イソオキサゾール、チアゾールならびにそれらのアミノ置換およびハロゲン置 換誘導体などがある。 本発明の化合物の医薬的に許容される塩（水溶性もしくは油溶性もしくは分散 性の生成物の形で）には、例えば無機もしくは有機の酸もしくは塩基から形成さ れる従来の無毒性の塩または４級アンモニウム塩などがある。そのような酸付加 塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安 息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、 カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ド デシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセ ロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩 、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩 、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸 塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリ ン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸 塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。塩基塩には、アンモニウム塩 ；ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマ グネシ ウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基と の塩；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ 酸との塩などがある。さらに、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物 、臭化物およびヨウ化物などの低級アルキルハライド；ジメチル硫酸、ジエチル 硫酸、ジブチル硫酸およびジアミル硫酸などのジアルキル硫酸；デシル、ラウリ ル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハ ライド；ベンジルおよびフェネチルの臭化物などのアラルキルハライドその他の ような薬剤によって、含塩基性窒素基を４級化することができる。 別段の断りがない限り、全てのＮＭＲ測定は、磁界強度４００ＭＨｚを用いて 行った。 ＸがＳ（Ｏ）rである本発明の化合物は、方法１〜５を用いて製造することが できる。方法１（実施例ＩＩに例示） 段階Ａで、原料の２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンを、例えばオキ シ塩化リンなどの脱水性塩素源と反応させて、 ４−クロロピリジンを得る。それを段階Ｂで、トリエチルアミンなどの塩基の存 在下にチオールと反応させ、次に段階Ｃで、ブロモ酢酸ｔ−ブチルなどの酢酸エ ステル相当物によってアルキル化する。段階Ｄで、ＴＦＡなどの強酸によってエ ステルの脱保護を行い；段階Ｅで、得られるカルボン酸を、この場合はシクロプ ロピル−（２−アミノメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド（この種 類のアミンの製造方法については後述する）であるが、適切なアミンとカップリ ングさせ；段階Ｆで、塩化第一スズなどの還元剤によってニトロ基を還元して、 最終生成物を得ることができる。 エチル−（２−アミノメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミドの製造方 法 段階Ａで、エタノール性炭酸ナトリウム水溶液中で、４−クロロサリチルアル デヒドをヒドロキシルアミン塩酸塩と縮合させる。得られるオキシムを、ロジウ ムなどの触媒での水素化によって還元し、標準的な条件下で、アミンをそれのＢ ＯＣ誘導体として保護する。得られるフェノールを、段階Ｄで、ブロモ 酢酸エチルなどの酢酸エステル相当物でアルキル化し、得られるエステルを水酸 化リチウムで加水分解する。生成物であるカルボン酸を、段階Ｆでエチルアミン もしくはシクロプロピルアミンなどのアミンとカップリングさせ、段階Ｇで、Ｔ ＦＡなどの強酸によって、ＢＯＣ基を脱離させる。 この方法の変法によって、示した合成段階で適切な試薬または適切に置換され た原料を用いて、後述の広義の請求範囲の範囲によって想到される各種Ｒ4およ びＲ5基を存在させることができる。例えば、段階Ｆにおけるアミンを適切に選 択することで、各種Ｒ10およびＲ11を得ることができる。上記の方法に明らかな 変更および修正を加えて、類似および明白な類縁物を製造することは、当業者に は明らかであろう。段階Ａ：４−クロロサリチルアルデヒドオキシム ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．７ｇ、０．２４ｍｏｌ）および炭酸ナトリ ウム（１２．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）の水溶液（水１２０ｍＬ）を、４−クロロ サリチルアルデヒド（２５．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍＬ ）溶液を撹拌したものに加え、得られた溶液を加熱還流した。１時間後、反応液 を冷却し、水（３２０ｍＬ）を加え、得られた結晶沈殿物を濾過によって単離し た。同様にして第２の取得物を回収し、合わせた固体を乾燥して、標題化合物を 得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７． １５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、 Ｊ＝２．６および８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、 １Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）段階Ｂ：２−ヒドロキシ−５−クロロベンジルアミン ４−クロロサリチルアルデヒドオキシム（１０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）および ５％Ｒｈ／Ｃ（２．０ｇ）の濃硫酸（１０ｍＬ）を含むエタノール（１００ｍＬ ）中混合物をＨ2下（６０ｐｓｉ）、パールの装置で２４時間振盪した。水（１ ００ｍＬ）を加え、混合物をセライト濾過した。濾液を濃縮して、生成物を溶液 から結晶化させた。固体を濾取し、濾液をさらに濃縮し、水を加えて第２の取得 生成物を得て、それを第１の取得物と合わせて、乾燥後に標題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：ｄ４．０７（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８ ．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．６および８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７ ．３１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｃ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−５−クロロベンジルア ミン ２−ヒドロキシ−５−クロロベンジルアミン（１．２２ｇ、 重硫酸塩と仮定した場合に４．７７ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）2Ｏ（１．５６ｇ、 ７．１６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．０５ｍＬ、９．５４ｍｍ ｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で５時間撹拌した。反応液を水と酢 酸エチルの間で分配し、有機層を５％ＫＨＳＯ4溶液（２回）、炭酸水素ナトリ ウム溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒留去し て固体を得た。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１：５、１２ｍＬ）から再結 晶して、標題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．４４（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、４．１７（ ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．２２（ｂｒｔ、１Ｈ、ＮＨ）、６． ８７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、 １Ｈ、Ｈ−６）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．６および８．６Ｈｚ１、Ｈ、Ｈ−４ ）段階Ｄ：（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−クロロフェノキシ） 酢酸エチル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−５−クロロベンジルアミン（ ７３０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＣＳ2ＣＯ3 （９２３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．３１４ｍＬ、 ２．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を２時間撹拌した。粗反応混合 物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2 ＳＯ4）、減圧下に溶媒留去して油状物を得て、それを次の段階に用いた。段階Ｅ：２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−クロロフェノキシ酢酸 段階Ｄからの生成物を１：１：１メタノール／ＴＨＦ／水（９ｍＬ）に懸濁さ せ、水酸化リチウム水和物（１２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間 後、揮発分を減圧下に除去し、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、乳濁液 を分散させるだけのブラインを加えた。水層を５％ＫＨＳＯ4溶液で酸性とし、 塩化メチレンで抽出し、それを脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒留去して標 題化合物を固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．４４（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、４．３５（ ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＣＨ2）、４．６２（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ2）、５．０４（ｂｒｓ 、１Ｈ、ＮＨ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．２０（ ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−６）、７．２４（不明瞭なｄ、１Ｈ、Ｈ−４）段階Ｆ：エチル−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−クロロフェ ノキシ）−アセトアミド ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−クロロフェノキシ酢酸（３１ ６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、エチル アミン塩酸塩（１０６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０ ．３９６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、 それにＥＤＣ塩酸塩（２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間 撹拌した。反応液を酢酸エチルと５％ＫＨＳＯ4溶液との間で分配し、有機層を ５％ＫＨＳＯ4溶液、水、ＮａＨＣＯ3溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎ ａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒留去して固体（３３３ｍｇ）を得て、それを次の段階 に用いた。段階Ｇ：エチル−（２−アミノメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド 段階Ｆからのエチル−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−クロ ロフェノキシ）−アセトアミドを２：１塩化メチレン／ＴＦＡ（３ｍＬ）に溶か し、１５分後、溶媒を減圧 下に留去した。残留物を水に溶かし、溶液を塩化メチレンで洗浄した（２回）。 水層を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、ＮａＣｌを飽和するまで加えた。 混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒留 去して、標題化合物を結晶固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：ｄ１．１２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ 、３Ｈ、Ｍｅ）、１．５４（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、３．３１（５重線、Ｊ＝７ ．３Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2Ｍｅ）、３．９０（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ2）、４．５８（ｓ 、２Ｈ、ＯＣＨ2）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．１ ９〜７．２３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４，Ｈ−６）、８．０１（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＯＮ Ｈ）方法２（実施例ＩＩＩに例示） 方法１段階Ａの生成物を、段階Ａで、ブロモ酢酸エチルなどの酢酸エステル相 当物でアルキル化し、それを段階Ｂでチオールと反応させる。得られたエステル を段階Ｃで、水酸化リチウムで加水分解し、段階Ｄで、得られたカルボン酸を適 切なアミン、この場合は５−アミノメチル−２−ｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ−６−メチルピリジン（このアミンの製造方法については後述）とカッ プリングさせる。段階Ｅで、パラジウム炭素などの触媒の存在下、水素によって ニトロ基を還元し、段階Ｆで、ＨＣｌなどの強酸によってＢＯＣ基を除去して、 最終生成物を得る。 方法１および２の変法によって、示した合成段階で適切な試薬または適切に置 換された原料を用いて、後述の広義の請求範囲の範囲によって想到される各種Ｗ 、Ｒ2、Ｒ3およびＡ基を存在させることができる。例えば、段階Ａでの原料のピ リジンに、６位で側鎖としてエチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフル オロメチルなどを持たせて、各種の操作可能なＲ3を得ることができる。同様に 、段階Ｂでのチオールに、Ｒ2基として、ベンジル、シクロプロピルメチルなど を持たせて、各種操作可能なＲ2を得ることができる。カップリング段階でのア ミンを適切に選択することで、各種操作可能なＡを得ることができる。方法１段 階Ｆおよび方法２段階Ｅの生成物のアルキル化、アシル化またはスルホニル化な どの方法によって、各種Ｗ基を導入することができる。上記の方法に明らかな変 更および修正を加えて、類似および明白な類縁物を製造することは、当業者には 明らかであろう。５−アミノメチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジンの 製造方法 ２−アミノ−５−シアノ−６−メチルピリジンの製造 ２−アミノ−５−ブロモ−６−メチルピリジン（２０．０ｇ、 ０．１０７ｍｏｌ）（Maybridge）およびシアン化銅（Ｉ）（１１．０ｇ、０． １２３ｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を４時間加熱還流した。ＤＭＦを 減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルと１０％シアン化ナトリウム溶液との間で 分配した。有機層を１０％シアン化ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、脱 水し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒留去して褐色固体を得た。それをごく少量の 酢酸エチルに溶かし、ヘキサンを加えることで生成物を沈殿させた。混合物を濾 過して、標題化合物を褐色粉末として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ２．５６（ｓ、３Ｈ）、４．９７（ｂｒｓ、２ Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ 、１Ｈ）２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シアノ−６−メチルピリジンの製造 ２−アミノ−５−シアノ−６−メチルピリジン（１０．０ｇ、７５．１ｍｍｏ ｌ）、（ＢＯＣ）2Ｏ（１６．３９ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン （１１．５ｍＬ、８２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．９２ｇ、７．５ｍｍ ｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）中混合物を３時間撹拌した。追加のトリエ チ ルアミン（４．２２ｍＬ）および（ＢＯＣ）Ｏ（１．６４ｇ）を加え、１６時間 後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＡｃＯＨで洗浄し（３回）、脱水し（ Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒留去して、暗褐色固体を得た。粗生成物をフラッシ ュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して 、標題化合物を白色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．５２（ｓ、９Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ） 、７．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８ ８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）５−アミノメチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジンの 製造 ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シアノ−６−メチルピリジン（１４ ．６８ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）の氷酢酸（１ ５０ｍＬ）中混合物を、６０ｐｓｉにてパール装置で８８時間振盪した。反応液 をセライト濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を水に溶かし、溶液を塩化メ チレンで洗浄し（２回）、炭酸ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した （２回）。合わせた酢酸エチル層を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒留去し て固体を得た。粗生成 物を再結晶して（酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．５０（ｓ、９Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ） 、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８． ３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ） この方法の変法によって、示した合成段階で適切な試薬または適切に置換され た原料を用いて、後述の広義の請求範囲の範囲によって想到される各種Ｒ12およ びＲ13基を存在させることができる。上記の方法に明らかな変更および修正を加 えて、類似および明白な類縁物を製造することは、当業者には明らかであろう。方法３（実施例Ｘに例示） 段階Ａで、方法２段階Ｂの生成物（この場合、Ｒ2はベンジルである）を、鉄 ／酢酸などの還元剤によって還元して、アミンを得る。段階Ｂでそのエステルを 加水分解し、適切なアミン、この場合は２−アミノ−５−アミノメチル−６−メ チルピリジン（このアミンの製造方法については後述）とカップリングさせて、 最終生成物を得る。 この方法の変法によって、示した合成段階で適切な試薬または適切に置換され た原料を用いて、後述の広義の請求範囲の範囲によって想到される各種Ｗ、Ｒ2 、Ｒ3およびＡ基を存在させることができる。例えば、段階Ａでの原料のピリジ ノンに、６位で側鎖としてエチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオ ロメチルなどを持たせて、各種の操作可能なＲ3を得ることができる。同様に、 Ｒ2基として、それにフェニル、シクロプ ロピルメチルなどを持たせて、各種操作可能なＲ2を得ることができる。段階Ｃ でのアミンを適切に選択することで、各種操作可能なＡを得ることができる。段 階Ａの生成物のアルキル化、アシル化またはスルホニル化などの方法によって、 各種Ｗ基を導入することができる。上記の方法に明らかな変更および修正を加え て、類似および明白な類縁物を製造することは、当業者には明らかであろう。２−アミノ−５−メチルアミノ−６−メチルピリジン・２塩酸塩の製造 ２−アミノ−５−シアノ−６−メチルピリジン（４．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０８ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）、メタノール （３０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（６ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中混合物を、６０ｐｓ ｉにでパールの装置で２５時間振盪した。反応液をセライト濾過し、１：１エタ ノール／メタノールで洗浄し、減圧下に溶媒留去して固体とし、それを５：１酢 酸エチル／エタノールで磨砕して、標題化合物を得た（５．９５ｇ、９４％）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：ｄ２．５８（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ） 、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３ （ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ） この方法の変法によって、示した合成段階で適切な試薬または適切に置換され た原料を用いて、後述の広義の請求範囲の範囲によって想到される各種Ｒ12およ びＲ13基を存在させることができる。上記の方法に明らかな変更および修正を加 えて、類似および明白な類縁物を製造することは、当業者には明らかであろう。方法４（実施例ＩＶに例示） 段階Ａで、方法２段階Ａの生成物を、エタノールもしくはＤＭＦなどの溶媒中 、スルフィン酸塩（この場合、Ｒ2はシクロプロピルメチルである）と反応させ て、スルホンを得る。段階Ｂで、パラジウム炭素などの触媒の存在下、水素によ ってニトロ基を還元し、段階Ｃでエステルを加水分解し、段階Ｄで、得られたカ ルボン酸を適切なアミン、この場合は２−アミノ−５−アミノメチル−６−メチ ルピリジンとカップリングさせて最終生成物を得る。 本発明の化合物の製造で使用されるスルフィン酸塩は、スルフィン酸から生成 することができる。それは、２−スルホニルベンゾチアゾール類の還元的開裂、 二酸化硫黄と有機金属類との反応、スルホニルクロライド類の還元、チオール類 の酸化およびフタルイミドメチルスルホン類の開裂などの他の多くの方法によっ て生成することもできる。 この方法の変法によって、示した合成段階で適切な試薬または適切に置換され た原料を用いて、後述の広義の請求範囲の範囲によって想到される各種Ｗ、Ｒ2 、Ｒ3およびＡ基を存在させることができる。例えば、段階Ａでの原料のピリジ ノンに、６位で側鎖としてエチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオ ロメチルなどを持たせて、各種の操作可能なＲ3を得ることができる。同様に、 段階Ａにおけるスルフィン酸塩にＲ2基として、ベンジル、シクロペンチルなど を持たせて、各種操作可能なＲ2を得ることができる。段階Ｄでのアミンを適切 に選択することで、各種操作可能なＡを得ることができる。段階Ｂの生成物のア ルキル化、アシル化またはスルホニル化などの方法によって、各種Ｗ基を導入す ることができる。上記の方法に明ら かな変更および修正を加えて、類似および明白な類縁物を製造することは、当業 者には明らかであろう。方法５（実施例ＶＩＩｂに例示） 方法２段階Ｂの生成物（この場合、Ｒ2はベンジルである）を、ＯＸＯＮＥ（ 登録商標）またはｍＣＰＢＡのような過酸などの好適な酸化剤で酸化してスルホ ンを得て、それをさらに、例えば方法４段階Ｂ〜Ｄの手順によって操作して、本 発明の生成物を得ることができる。 ＸがＣＲ15Ｒ16である本発明の化合物は、方法６および７を用いて製造するこ とができる。方法６（実施例ＸＩに例示） 段階Ａで、原料の２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジンを、ブロモ酢酸ｔ−ブ チルなどの酢酸エステル相当物でアルキル化 して、ピリジノンを得る。それを段階Ｂで、有機マグネシウム試薬、この場合は シクロヘキシルメチルマグネシウムブロマイドと反応させる。得られるラクタム を段階Ｃで、ＤＤＱまたは過酸化ニッケルなどの酸化剤で酸化して、ピリジノン を再生する。段階Ｄで、ＨＣｌなどの強酸を用いてｔ−ブチル基を脱離させ、得 られるカルボン酸を段階Ｅで、適切なアミン、この場合は２−ＢＯＣ−アミノ− ５−アミノメチル−６−メチルピリジンとカップリングさせる。段階Ｆで、パラ ジウム炭素などの触媒を用いる水素化によってニトロ基を還元し、段階Ｇで、Ｔ ＦＡなどの強酸でＢＯＣ基を脱離させて最終生成物を得る。 方法７（実施例Ｉに例示） 段階Ａで、原料の酸をエステル化し、段階Ｂで、ブロモ酢酸ｔ−ブチルでアル キル化する。得られるピリジノンを段階Ｃで、有機マグネシウム試薬、この場合 はベンジルマグネシウムクロライドと反応させ、得られるラクタムを段階Ｄで、 ＤＤＱまたは過酸化ニッケルなどの酸化剤で酸化して、ピリジノンを再生する。 段階Ｅで、ＴＦＡなどの強酸を用いてｔ−ブチル基を脱離させ、得られるカルボ ン酸を段階Ｆで、適切なアミン、この場合は２−ＢＯＣ−アミノ−５−アミノメ チル−６−メチルピリジンとカップリングさせる。得られるエチルエステルを、 段階Ｇで水酸化リチウムで加水分解し、得られる酸を段階Ｈで、ＤＰＰＡおよび トリエチルアミンなどの塩基を用い、次に加熱することで、アシルアジドを介し てイソシアネートに転位させる。次に、中間体のイソシアネートを、塩基存在下 にベンジルアルコールと反応させて、ＣＢＺ誘導体を得る。段階Ｉで、パラジウ ムなどの触媒を用いて水素化を行ってＣＢＺ基を脱離させ、次に段階Ｊで、ピリ ジンなどの塩基の存在下に、この場合はメタンスルホニルクロライドによって、 アミンをスルホン化する。段階Ｋで、ＴＦＡなどの強酸を用いてＢＯＣ基を脱離 させ、最終生成物を得る。 方法６および７の変法によって、示した合成段階で適切な試薬または適切に置 換された原料を用いて、後述の広義の請求範囲の範囲によって想到される各種Ｗ 、Ｒ2、Ｒ3およびＡ基を存在させることができる。例えば、原料のピリジンに、 ６位で側鎖としてエチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル などを持たせて、各種の操作可能なＲ3を得ることができる。有機金属試薬を適 切に選択することで、各種操作可能なＲ2を得ることができる。カップリング段 階でのアミンを適切に選択することで、各種操作可能なＡを得ることができる。 方法６段階Ｆおよび方法７段階Ｉからの生成物のアルキル化、アシル化またはス ルホニル化などの方法によって、各種Ｗ基を導入することができる。上記の方法 に明らかな変更および修正を加えて、類似および明白な類縁物を製造することは 、当業者には明らかであろう。 本発明の化合物を形成するためのアミドカップリングは、ジシクロヘキシルカ ルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボ ジイミドなどの試薬を用いたカルボジイミド法によって行うことができる。アミ ドまたはペプチド結合を形成する他の方法には、酸塩化物、アジド、混 成無水物または活性化エステルを介しての合成経路などがあるが、これらに限定 されるものではない。代表的には、溶液相のアミドカップリングを行うが、古典 的なメリフィールド法による固相合成を代わりに用いることができる。１以上の 保護基の付加および脱離も代表的な実務である。 以下の実施例は、本発明者らによって想到される本発明を説明するためのもの であって、本発明の範囲や精神を限定するものと解釈すべきではない。実施例１ ３−メタンスルホニルアミノ−４−ベンジル−６−メチル−１−（２−アミノ− ６−メチル−５−メチレンカルボキシアミドメチルピリジニル）−２−ピリジノ ンの製造 段階Ａ：６−メチルピリジン［１Ｈ］−２−オン−３−カルボン酸エチル［Ｉ− １］ ２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸７．６６ｇ（５０ｍｍ ｏｌ）、脱水エタノール３．５２ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）６１１ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（ １００ｍＬ）中スラリーを撹拌しながら、それにジシクロヘキシルカルボジイミ ド（ＤＣＣ）１０．３２ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌し た。混合物を濾過し、沈殿物をごく少量のＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を濃縮し 、酢酸エチル１００ｍＬから結晶化させて、Ｉ−１を無色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂８．１５（ｄ、１Ｈ、７．５Ｈｚ）、６．３（ｂ ｒｓ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ、７．１Ｈｚ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１ ．３８（ｔ、３Ｈ、７．１Ｈｚ）段階Ｂ：６−メチル−１−（ｔ−ブチルアセテート）ピリジン［１Ｈ］−２−オ ン−３−カルボン酸エチル［Ｉ−２］ ６−メチルピリジン−２−オン−３−カルボン酸エチル３．５ｇ（１９．３ｍ ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をＡｒ下で０℃とし、それにＮａＨ（６ ０％オイル分散品）０．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ２分間かけて加えた。 １０分間かけて混合物が均一となった後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル３．５５ｍＬ（ ２２ ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、反応混合物をＡｒ下で終夜撹拌した。減 圧下に反応混合物を濃縮して残留物を得て、それをＣＨＣｌ3と１Ｍクエン酸と の間で分配した。水層をＣＨＣｌ3で抽出し、合わせた有機層を１０％Ｎａ2ＣＯ3 で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を除去して油状物を得て、それを溶離液 を９８．５：１．５から９５：５ＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨとするＳｉＯ2７５ｇで のクロマトグラフィーで精製して、Ｉ−２を無色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂８．１（ｄ、１、７．３Ｈｚ）、６．１３（ｄ、 １Ｈ、７．３Ｈｚ）、４．７８（ｓ、Ｈ）、４．３５（ｑ、２Ｈ、７．１Ｈｚ） 、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ、７．１ Ｈｚ）段階Ｃ：４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−６−メチル−１−（ｔ−ブチルアセ テート）ピリジン［１Ｈ］−２−オン−３−カルボン酸エチル（Ｉ−３） ６−メチル−１−（ｔ−ブチルアセテート）ピリジン−２−オン−３−カルボ ン酸エチル１．０ｇ（３．３９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７ ８℃とし、それに撹拌しながら、ベンジルマグネシウムクロライドの２Ｍ ＴＨ Ｆ溶液を滴 下した。−７８℃で１５分間撹拌後、反応液を冷凍庫（約−１５℃）に終夜保存 した。酢酸２００μＬ（３．５ｍｍｏｌ）で反応停止した後、反応液を減圧下に 濃縮し、冷５％ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣ Ｏ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮して油状物を得て 、それについて溶離液を１１：２９ＥｔＯＡｃ−ヘキサンとするＳｉＯ2５０ｇ でのクロマトグラフィーを行った。減圧下に分画の濃縮を行って、Ｉ−３を無色 油状物として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂７．３５〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、４．９４（ｄ 、１Ｈ）４．４Ｈｚ）、４．５４（ｄ、１Ｈ、１７．５Ｈｚ）、４．３〜４．１ （ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｄ、１Ｈ、１７．６Ｈｚ）、３．３５（ｄ、１Ｈ、７ ．３Ｈｚ）、３．１５〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８〜２．６５（ｍ、２Ｈ） 、１．８３（ｔ、３Ｈ、１．３Ｈｚ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｔ、 ３Ｈ、７．１Ｈｚ）段階Ｄ：４−ベンジル−６−メチル−１−（ｔ−ブチルアセテート）ピリジン［ １Ｈ］−２−オン−３−カルボン酸エチル（Ｉ−４） ４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−６−メチル−１−（ｔ− ブチルアセテート）ピリジン［１Ｈ］−２−オン−３−カルボン酸エチル６９０ ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに ２，５−ジクロロ−３，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）４４５ ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。Ａｒ下に７０℃で２４時間加熱後、冷却し た反応混合物をベンゼン２１ｍＬで希釈し、沈殿を濾去した。減圧下に濃縮し、 残留物について、溶離液を１：２から２：３ＥｔＯＡｃ−ヘキサンとするＳｉＯ2 １５ｇでのクロマトグラフィーを行って、Ｉ−４を淡黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂７．３５〜７．２（ｍ、５Ｈ）、５．８１（ｓ、 １Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ、７．１Ｈｚ）、３．８２ （ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｔ、 ３Ｈ、７．１Ｈｚ）段階Ｅ：４−ベンジル−６−メチル−１−カルボキシメチルピリジン［１Ｈ］− ２−オン−３−カルボン酸エチル（Ｉ−５） ４−ベンジル−６−メチル−１−（ｔ−ブチルアセテート）ピリジン［１Ｈ］ −２−オン−３−カルボン酸エチル４５６ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃ ｌ2（３０ｍＬ）溶液を撹 拌しながら、それにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１５ｍＬを加えた。Ａｒ下に４ 時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ３０ｍＬに溶かし、再度濃縮して、Ｉ −５ を粘稠性黄色固体として得て、次の反応に直接使用した。段階Ｆ：４−ベンジル−３−（エトキシカルボニル）−６−メチル−１−（２− ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミド メチルピリジニル）ピリジン［１Ｈ］−２−オン（Ｉ−６） ４−ベンジル−６−メチル−１−カルボキシメチルピリジン［１Ｈ］−２−オ ン−３−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）および２−ｔ−ブチ ルオキシカルボニルアミノ−５−アミノメチル−６−メチルピリジン１４４ｍｇ （０．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＡ ｒ下でジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１２６ｍｇ（０．６１ｍｍｏ ｌ）を加えた。３時間撹拌後、生成した沈殿を濾去し、ごく少量のＣＨ2Ｃｌ2で 洗浄し、濾液を希釈し、１Ｍクエン酸、５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で脱水し、減圧下に濃縮して、Ｉ−６を淡黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂７．６４（ｄ、１Ｈ、８．４Ｈｚ）、 ７．４１（ｄ、１Ｈ、８．４Ｈｚ）、７．３５〜７．２（ｍ、５Ｈ）、７．０９ （ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４〜４ ．３（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ、７．１Ｈｚ）段階Ｇ：４−ベンジル−３−カルボキシ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブチルオ キシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジ ニル）ピリジン［１Ｈ］−２−オン（Ｉ−７） ４−ベンジル−３−（エトキシカルボニル）−６−メチル−１−（２−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチル ピリジニル）ピリジン［１Ｈ］−２−オンの３４８ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）サ ンプルを、１，２−ジメトキシエタン１０ｍＬに溶かし、Ａｒ下に１Ｍ ＬｉＯ Ｈ ２．５ｍＬで４０℃にて１６時間処理した。反応混合物を減圧下に濃縮し、 ＥｔＯＡｃと１Ｍクエン酸との間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、 Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮して、Ｉ−７を黄色固体として得て、それを 次の反応に直接使用した。段階Ｈ：４−ベンジル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチル −１−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカ ルボキサミドメチルピリジニル）ピリジン［１Ｈ］−２−オン（Ｉ−８） ４−ベンジル−３−カルボキシ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブチルオキシカ ルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル） ピリジン［１Ｈ］−２−オン２８１ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホス ホリルアジド１１７μＬ（０．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ ）７５μＬ（０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ下にジオキサン３ｍＬ中で５０ 〜６０℃にて２０時間加熱した。ベンジルアルコール（６１μＬ、０．５９ｍｍ ｏｌ）と追加のトリエチルアミンを加え、加熱を２０時間続けた。反応混合物を 減圧下に濃縮し、ＣＨＣｌ3と１Ｍクエン酸との間で分配した。水層をＣＨＣｌ3 で抽出し、合わせた有機層を１０％Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、 溶媒を除去して油状物を得て、それについて９５：５ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨを溶 離液とするＳｌＯ2２０ｇでのクロマトグラフィーを行って、Ｉ−８を緑がかっ た油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂７．６４（ｄ、１Ｈ、８．３Ｈｚ）、７．４２〜 ７．２（ｍ、１０Ｈ）、６．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、５ ．１６（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、２Ｈ、５．６Ｈｚ ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１ ．５０（ｓ、９Ｈ）段階Ｉ：４−ベンジル−３−アミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル ）ピリジン［１Ｈ］−２−オン（Ｉ−９） ４−ベンジル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１− （２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキ サミドメチルピリジニル）ピリジン［１Ｈ］−２−オン１８５ｍｇ（０．３ｍｍ ｏｌ）のエタノール（１１ｍＬ）溶液を撹拌しながら、風船を用いて、２０％Ｐ ｄ（ＯＨ）2炭素４１ｍｇで終夜水素化した。触媒を濾去し、エタノールで洗浄 し、濾液を減圧下に濃縮して、Ｉ−９を油状残留物として得て、それを次の段階 に用いた。段階Ｊ：４−ベンジル−３−（メタンスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（ ２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサ ミドメチルピリジニル）ピリジン［１Ｈ］−２−オン（Ｉ−１０） 段階Ｉからの生成物をピリジン３ｍＬに溶かし、氷浴で冷却し、メタンスルホ ニルクロライド２８μＬ（０．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴による冷却を ２．５時間かけてなくし、反応液を減圧下に濃縮し、ＣＨＣｌ3と１Ｍクエン酸 との間で分配した。有機層を５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、 活性炭で処理し、濃縮して黄色油状物を得て、それについて９９：１から９７： ３ＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨを溶離液とするＳｉＯ2１４ｇでのクロマトグラフィー を行って、Ｉ−１０を無色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ａ７．６９（ｄ、１Ｈ、８．１Ｈｚ）、７．５８（ ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、８．４Ｈｚ）、７．３５〜７．２３（ｍ 、３Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ、６．８Ｈｚ）、６．９４（ｂｒｔ、１Ｈ）、６ ．５６（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．３７ （ｄ、２Ｈ、５．５Ｈｚ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、 ３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）段階Ｋ：４−ベンジル−３−メタンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２− アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）ピリジン ［１Ｈ］−２−オン（Ｉ−１１） ４−ベンジル−３−（メタンスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（２−ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメ チルピリジニル）ピリジン［１Ｈ］−２−オン６０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＣ Ｈ2Ｃｌ2（８ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＡｒ下でＴＨＦ４ｍＬを加えた 。４５分間撹拌後、反応液を減圧下に濃縮し、上記のようにさらに３０分間のＴ ＦＡによる再処理を行った。反応液を減圧下に濃縮し、Ｃ−１８固定相と移動相 として０．１％ＴＦＡ水溶液／ＣＨ3ＣＮを用いる勾配溶離分取ＨＰＬＣによる 精製を行った。分画について分析ＨＰＬＣによる定量を行い、それらを合わせ、 減圧下の濃縮して残留物を得て、それを１・４ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで磨砕して 、Ｉ−１１を無色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂１３．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂ ｒｓ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、７Ｈｚ）、７．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７ ．４〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、７Ｈｚ）、５．９０（ｓ、 １Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｂｒｄ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２ Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）実施例ＩＩ ３−アミノ−４−フェニルチオ−６−メチル−１−［シクロプロピル−（２−メ チレンカルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド］−２− ピリジノン 段階Ａ：４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン（ＩＩ −１） ２，４−ジヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン（Fluka、３．１５ ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびＢｎＥｔ3ＮＣｌ（１６．８ｇ、７４ｍｍｏｌ） のＭｅＣＮ（６５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ3（７．６ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ） を加えた。得られた溶液を４０℃で３０分間撹拌し、１時間加熱還流した。溶媒 留去後、水（７０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。生成した沈 殿を濾過し、ヘキサンで洗浄して、ＩＩ−１を黄色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ２．２５（ｓ、３Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ ）段階Ｂ：２−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロ−４−チオフェニルピリジン （ＩＩ−２） ４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン（１８８ｍｇ 、１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ０．２ｍＬ（１．４ｍ ｍｏｌ）の溶液に、ＰｈＳＨ０．１１ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。直ちに 沈殿が生成し、溶液を室温で１６時間撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＨ で洗浄して、ＩＩ−２を得た。段階Ｃ：１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−６−メチル−３−ニトロ− ４−チオフェニル−２−ピリジノン（ＩＩ−３） ２−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロ−４−チオフェニルピリジン（１７ １ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＮａ Ｈ１７ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌してから 、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル０．１０６ｍＬ（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。 ３時間後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ２５ｍＬに再度溶かし、 水で洗浄した（５ｍＬで３回）。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、クロ マトグラフィーを行って（２／３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＩＩ−３を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ７．５０（ｍ、５Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、 ４．６５（ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）段階Ｄ：１−メチレンカルボキシ−６−メチル−３−ニトロ−４−チオフェニル −２−ピリジノン（ＩＩ−４） １−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−６−メチル−３ −ニトロ−４−チオフェニル−２−ピリジノン（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ） のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＴＦＡ １ｍＬを加えた。溶液を０ ℃で３時間撹拌してから、溶媒を減圧下に除去し、残留物をベンゼン、次にＥｔ ＯＡｃそして次にエーテルと共沸させてＩＩ−４を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ７．５０（ｍ、５Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、 ４．７５（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）段階Ｅ：６−メチル−３−ニトロ−４−チオフェニル−１−[シクロプロピル− （２−メチレンカルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド ]−２−ピリジノン（ＩＩ−５） １−メチレンカルボキシ−６−メチル−３−ニトロ−４−チオフェニル−２− ピリジノン（６５．２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）およびＮ−シクロプロピル（ ２−アミノメチル−５−クロロフェノキシ）アセトアミド（５９ｍｇ、０．２０ ４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ ３９．０ｍｇ（０．２０４ ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ ２８ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）と次にＤＩＰＥＡ ０．１７７ｍＬ（１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。均一混合物を室温で１６時間撹 拌し、その後溶媒を減圧下に除 去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3と次に水で洗浄した。 有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、ＩＩ−５を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ８．８５（ｂｔ、１Ｈ）、８．００（ｂｓ、１Ｈ ）、７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、 ２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．１５ （ｓ、３Ｈ）、０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．４０（ｍ、２Ｈ）段階Ｆ：３−アミノ−６−メチル−４−フェニルチオ−１−[シクロプロピル− （２−メチレンカルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド ]−２−ピリジノン（ＩＩ−６） ６−メチル−３−ニトロ−４−チオフェニル−１−［シクロプロピル−（２− メチレンカルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド］−２ −ピリジノン（５５．２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶 液に、ＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏ １０７ｍｇ（０．４７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物 を１６時間還流撹拌し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3 を加えることで塩基性とした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3と次に水で抽出した。 有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、ＩＩ−６を白色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ７．６５（ｂｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、７Ｈ） 、７．１０（ｂｔ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．００ （ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、 ３Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３０ （ｓ、３Ｈ）、０．７０（ｍ、４Ｈ）実施例ＩＩＩ ３−アミノ−４−イソプロピルチオ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチ ル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 段階Ａ：４−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチレンカルボ キシ）−２−ピリジノン（ＩＩＩ−１） ４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン（４．７４ｇ 、２５．１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液を０℃とし、それに撹拌下 、窒素下で水素化ナトリウム（６０％鉱油分散品０．９０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ ）を加えた。２０分後、ブロモ酢酸エチル（３．３５ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ） を加え、混合物を昇温して室温とした。１６時間後、溶媒を減圧下に留去し、残 留物を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液との間で分配した。有機層を水およびブ ラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒留去して粘稠溶液を得て、それを シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン） によって精製して、ＩＩＩ−１をオレンジ色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２ ．４１（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、 ２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）段階Ｂ：４−イソプロピルチオ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチ レンカルボキシ）−２−ピリジノン（ＩＩＩ−２） ４−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチ レンカルボキシ）−２−ピリジノン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯ Ｈ（１０ｍＬ）溶液に、イソプロピルチオール０．２２ｍＬ（２．３６ｍｏｌ） とそれに続いてＥｔ3Ｎ０．３７ｍＬ（２．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８２ ℃で１５時間撹拌し、冷却し、溶媒留去して油状物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ と水との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮 した。カラムクロマトグラフィー（３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、Ｉ ＩＩ−２を白色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ６．１３（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、 ４．２５（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ 、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、３Ｈ）段階Ｃ：４−イソプロピルチオ−６−メチル−３−ニトロ−１−メチレンカルボ キシ−２−ピリジノン（ＩＩＩ−３） ４−イソプロピルチオ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチレンカ ルボキシ）−２−ピリジノン（３３０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（ ５ｍＬ）−水（２２ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ １３２ｍｇ（３．１４ｍ ｍｏｌ）で 処理し、全体を１５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を１Ｎ ＨＣｌ ４ｍ Ｌで処理し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機洗浄液を ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒留去してＩＩＩ−３を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）ｄ６．５４（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、 ３．７８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ 、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）段階Ｄ：４−イソプロピルチオ−６−メチル−３−ニトロ−１−（２−ｔ−ブチ ルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピ リジニル）−２−ピリジノン（ＩＩＩ−４） ４−イソプロピルチオ−６−メチル−３−ニトロ−１−メチレンカルボキシ− ２−ピリジノン（１５０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−ア ミノメチル−６−メチルピリジン（１８６ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ ２００ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ １４１ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＩＰＥＡ ０．３６ｍＬ（２． ０９ｍｍｏｌ）を加えた。均一混合物を室温で１６時間撹拌し、その後溶媒を減 圧下に除去した。残留物 をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3と次に水で洗浄した。有機相を脱水し （ＭｇＳＯ4）、濃縮して、ＩＩＩ−４を白色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ７．８５（ｂｔ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、４ ．６４（ｂｓ、２Ｈ）、４．２５（ｂｓ、２Ｈ）、３．６８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈ ｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９ Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）段階Ｅ：３−アミノ−４−イソプロピルチオ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブチ ルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピ リジニル）−２−ピリジノン（ＩＩＩ−５） ４−イソプロピルチオ−６−メチル−３−ニトロ−１−（２−ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニ ル）−２−ピリジノンのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ炭素６２ｍｇで 処理し、全体をＨ2雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し 、濃縮して、ＩＩＩ−５を黄褐色泡状物として得て、そ れをそれ以上精製せずに使用した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ７．４４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６ ．１１（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｂｓ、１Ｈ）、４．５４（ｂｓ、２Ｈ）、４． ２９（ｂｓ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２５ （ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）段階Ｆ：３−アミノ−４−イソプロピルチオ−６−メチル−１−（２−アミノ− ６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン （ＩＩＩ−６） ３−アミノ−４−イソプロピルチオ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニ ル）−２−ピリジノン（１４０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液をＨＣｌガスで２分間処理した。フラスコ に栓を施し、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた固体をエー テル／ＥｔＯＡｃで磨砕した。粘稠黄褐色固体を濾過して、ＩＩＩ−６をそれの ２塩酸塩として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）ｄ８．８５（ｂｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９ ．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１ Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｂｓ、２Ｈ） 、３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１． ４０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ2Ｓ・２．５５ＣＨ3ＯＨ・１．６５ＨＣｌ 計算値：Ｃ；４７．７７、Ｈ；７．１９、Ｎ；１３．５６ 実測値：Ｃ；４７．８４、Ｈ；７．１８、Ｎ；１３．５３実施例ＩＶ ３−アミノ−４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−１−（２−ア ミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリ ジノン 段階Ａ：２−シクロプロピルメチルチオベンゾチアゾール（ＩＶ−１） ２−メルカプトベンゾチアゾール（１．６７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ブロモ メチルシクロプロパン（０．９７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナト リウム（０．８４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（１０ｍＬ）中混合 物を、撹拌しながら加熱還流した。８時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水 、炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下 に溶媒留去して、ＩＶ−１を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の 段階に用いた。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）一部選択した信号ｄ０．３９（ｍ、 ２Ｈ）、０．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝７ ．３Ｈｚ、２Ｈ）段階Ｂ：２−シクロプロピルメチルスルホニルベンゾチアゾール（ＩＶ−２） ２−シクロプロピルメチルチオベンゾチアゾール（１．９０ｇ）の酢酸（１５ ０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに過マンガン酸カリウム（１．９０ｇ、１２ ．０ｍｍｏｌ）の水溶液（水１００ｍＬ）を加えた。２時間後、暗褐色混合物を １０％亜硫 酸ナトリウム溶液で脱色し、水（５００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を濾取し 、水で洗浄し、０．５ｍｍＨｇで乾燥して、ＩＶ−２を白色結晶固体として得た 。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）一部選択した信号ｄ０．２８（ｍ、 ２Ｈ）、０．６４（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝７ ．３Ｈｚ、２Ｈ）段階Ｃ：４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−３−ニトロ−１− （エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（ＩＶ−３） ２−シクロプロピルメチルスルホニルベンゾチアゾール（０．３８ｇ、１．５ ０ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（３ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、冷却下に水 素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時 間後、氷酢酸を滴下して懸濁液を溶解させて、ｐＨ４〜５（湿式ｐＨ試験紙）の 溶液を得て、４−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチレンカ ルボキシ）−２−ピリジノン（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。固体は 直ちに溶解し、濃厚な沈殿が生じた。２時間後、固体を濾取し、エタノールで洗 浄し、０．５ｍｍＨｇで乾燥して、ＩＶ−３を明黄色粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．７０（ｍ、２Ｈ）、 １．１３（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．４６（ｓ 、３Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）段階Ｄ：３−アミノ−４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−１− （エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（ＩＶ−４） ４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチ ル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（３６５ｍｇ）および１０％パラジ ウム炭素（０．３０ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下 （風船）に３時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し 、減圧下に溶媒留去して、ＩＶ−４を無色結晶固体として得て、それをそれ以上 精製せずに次の段階で使用した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ０．２７（ｍ、２Ｈ）、０．６３（ｍ、２Ｈ）、 １．０８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｄ 、Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５ （ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２ Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、５．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝ ０．９Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｅ：３−アミノ−４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−１− メチレンカルボキシ−２−ピリジノン（ＩＶ−５） ３−アミノ−４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−１−（エチ ル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（段階Ｄの生成物）の２：２：１メ タノール／ＴＨＦ／水（１０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに水酸化リチ ウム水和物（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、濃厚な白色沈殿 物が生じた。混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性として透明溶液を得て、それを塩化メ チレンとブラインの間で分配した。ブラインを塩化メチレンで再度抽出し、合わ せた有機層を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒留去して、結晶固体を得た。 それを塩化メチレン（１０ｍＬ）中の懸濁液として加熱還流し、冷却し、固体を 濾取して、ＩＶ−５を無色結晶固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ０．２５（ｍ、２Ｈ）、０．５０（ｍ、２Ｈ） 、０．９２（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈ ｚ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、 ６．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）段階Ｆ：３−アミノ−４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−１− （２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）− ２−ピリジノン（ＩＶ−６） ３−アミノ−４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−１−メチレ ンカルボキシ−２−ピリジノン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−アミノ −５−アミノメチル−６−メチルピリジン・２塩酸塩（８４ｍｇ、０．４０ｍｍ ｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ2 Ｏ（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を撹拌しながら 、それにＮ−メチルモルホリン（０．１８７ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた 。１６時間後、水（２０ｍＬ）を加えて白色沈殿物を得て、３０分間静置した後 、固体を濾取し、水、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、風乾した。得られ た白色固体の純粋エタノール（５ｍＬ）中の微細懸濁液を撹拌しながら、それに ９．９Ｍ ＨＣｌの純粋エタノール（０．１ｍＬ）溶液を加えて透明液体を得た 。１時間かけて淡黄色結晶沈殿を生成し、それを濾取し、エタノールで洗浄し、 ０．５ｍｍＨｇで乾燥して、ＩＶ−６を淡桃色結晶固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ０．２５（ｍ、２Ｈ）、０．５０（ｍ、２Ｈ） 、０．９１（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３． １７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、 ４．６８（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝０．７ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｂｒｓ、２ Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒｔ、Ｊ＝５．６ Ｈｚ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ19Ｈ25Ｎ5Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ；４６．８、Ｈ；６．５、Ｎ；１４．２４ 実測値：Ｃ；４６．５１、Ｈ；６．０８、Ｎ；１３．８９実施例Ｖ ３−アミノ−４−シクロプロピルスルホニル−６−メチル−１−（２−アミノ− ６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン の製造 段階Ａ：シクロプロピルスルフィン酸リチウム（Ｖ−１） クロウェルらの方法（Crowell et al.，J.Med.Chem．1989，32，2436）の変法 によってＶ−１を製造した。３０％リチウム鉱油分散品（１．０ｇ）の脱水エー テル（８ｍＬ）中スラリーを窒素下に０℃（内部温度Ｔ＜５℃）で撹拌しながら 、それに臭化シクロプロピル（１．７３ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）の脱水ジエチ ルエーテル（４ｍＬ）溶液を滴下した。３時間後、過剰の二酸化硫黄を混合物の 表面に吹き付けて、濃厚な白色沈殿を得た。溶媒を減圧下に留去し、純粋エタノ ール（５０ｍＬ）を注意深く加えた。得られた混合物を十分に撹拌し、濾過し、 エタノールで洗浄した。濾液を減圧下に溶媒留去してＶ−１を得て、それをそれ 以上精製せずに次の段階で使用した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：ｄ０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、２Ｈ） 、１．８７（ｍ、１Ｈ）段階Ｂ：４−シクロプロピルスルホニル−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチ ルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（Ｖ−２） 段階Ａからの粗シクロプロピルスルフィン酸リチウム（４４８ｍｇ）の純粋エ タノール（２ｍＬ）溶液に氷酢酸を滴下して、 ｐＨ４〜５（湿式ｐＨ試験紙）の溶液を得た。４−クロロ−６−メチル−３−ニ トロ−１−（エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（１３７ｍｇ、０ ．５０ｍｍｏｌ）を加えて溶液を得た。１時間かけて濃厚沈殿を生成し、それを 濾取し、エタノールで洗浄し、０．５ｍｍＨｇで乾燥して、Ｖ−２を黄色固体と して得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階Ｃ：３−アミノ−４−シクロプロピルスルホニル−６−メチル−１−（２− アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピ リジノン（Ｖ−３） 実施例ＩＶ段階Ｄ〜Ｆの手順を用いて、４−シクロプロピルスルホニル−６− メチル−３−ニトロ−１−（エチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノンからＶ−３ を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ１．０４（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｍ、２Ｈ） 、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、４． １６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｂｒｓ 、２Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝９．０ Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ−０．３Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ；４８．３２、Ｈ；５．５４、Ｎ；１５．６６ 実測値：Ｃ；４８．４１、Ｈ；５．３８、Ｎ；１５．２８実施例ＶＩ ３−アミノ−４−シクロブチルメチルスルホニル−６−メチル−１−（２−アミ ノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジ ノンの製造 実施例ＩＶ段階Ａ〜Ｆの手順を用いて、ブロモメチルシクロブタンからＶＩ− １ を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ１．７６〜２．０１（ｍ、６Ｈ）、２．１６（ ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｄ）Ｊ ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｓ 、２Ｈ）、６．１０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、 Ｊ＝９．０Ｈｚ、 １Ｈ）、７．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、 ８．７３（ｂｒｔ、１Ｈ）実施例ＶＩＩ ３−アミノ−４−ベンジルスルホニル−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メ チル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 ａ）実施例ＩＶ段階Ａ〜Ｆの手順を用いて、臭化ベンジルからＶＩＩ−２を製 造した。 1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝１ ．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２ Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｂｒｓ、３Ｈ ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、 １Ｈ）、７．２７〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、８．４３（ｂｒｔ、１Ｈ） ｂ）別法として、４−ベンジルチオ−６−メチル−３−ニト ロ−１−（エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから、ＯＸＯＮＥ（ 登録商標）による酸化で４−ベンジルスルホニル−６−メチル−３−ニトロ−１ −（エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（ＶＩＩ−１）を得て、次 に実施例ＩＶ段階Ｄ〜Ｆの手順を行うことで、ＶＩＩ−２を製造することができ る。４−ベンジルスルホニル−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチレンカ ルボキシ）−２−ピリジノン（ＶＩＩ−１）の製造 ４−ベンジルチオ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチレンカルボ キシ）−２−ピリジノン（１３５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）およびＯＸＯＮＥ （登録商標）（６８８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／水（３ｍ Ｌ）中混合物を９日間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機 層を５％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2 ＳＯ4）、減圧下に溶媒留去して油状物を得た。粗生成物について、シリカでの フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）による精 製を行って、ＶＩＩ−１を得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）ｄ１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２． ２４（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２ Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、５Ｈ）実施例ＶＩＩＩ ３−アミノ−４−フェニルスルホニル−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メ チル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 段階Ａ：６−メチル−３−ニトロ−４−フェニルスルホニル−１−（エチル−メ チレンカルボキシ）−２−ピリジノン（ＶＩＩＩ−１） ４−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチレンカルボキシ） −２−ピリジノン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ベンゼンスルフィン酸 ナトリウム（６６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４０ｍＬ）溶液を撹 拌した ものに加えた。２時間後、混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を脱 水し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒留去して黄色ガム状物を得て、それをフラッ シュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離、４０％から７０％酢 酸エチル）によって精製して、ＶＩＩＩ−１を黄色ガム状物として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）ｄ１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．４ ６（ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｑ）Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６６〜８．０５（ｍ、５Ｈ）段階Ｂ：３−アミノ−４−フェニルスルホニル−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノ ン（ＶＩＩＩ−２） 実施例ＩＶ段階Ｄ〜Ｆの手順を用いて、６−メチル−３−ニトロ−４−フェニ ルスルホニル−１−（エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから、遊 離塩基としてＶＩＩＩ−２を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ） 、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、６．２９（ ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、 Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ ＝０．６および３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝０．６および４．９ Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒｔ、１Ｈ）実施例ＩＸ ３−アミノ−４−（２−チエニルスルホニル）−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノ ンの製造 実施例ＶＩＩＩの手順を用いて、４−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−１− （エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンとチエニルスルフィン酸ナト リウム［クロウェルらの方法（Crowell et al.，J.Med.Chem.，1989，32，2436 ）によって製造］から、ＩＸ−１を製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．２０ （ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ） 、５．７０（ｓ、２Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．６２〜７．９９（ｍ、５Ｈ）、８．４１（ｂｒｔ、１Ｈ）実施例Ｘ ３−アミノ−４−ベンジルチオ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 段階Ａ:３−アミノ−４−ベンジルチオ−６−メチル−１−（エチル−メチレン カルボキシ）−２−ピリジノン（Ｘ−１） ４−ベンジルチオ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチレンカルボ キシ）−２−ピリジノン［実施例ＩＩＩ段階Ｂの手順を用いて、ベンジルメルカ プタンと４−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチルーメチレンカルボ キシ）− ２−ピリジノンから製造］の酢酸（１．１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合 液中の撹拌溶液に鉄粉（３９ｍｇ）を加え、得られた混合物を加熱して９０℃と した。４時間後、混合物を冷却し、濾過し、酢酸で洗浄した。濾液を酢酸エチル と水との間で分配し、有機層を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に溶 媒留去して油状物を得た。粗生成物について、シリカでのフラッシュクロマトグ ラフィー精製を行って（３０％酢酸エチル／ヘキサン）、Ｘ−１を油状物として 得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１ ６（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ ）、４．４６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ） 、７．２６（ｍ、５Ｈ）段階Ｂ：３−アミノ−４−ベンジルチオ−６−メチル−１−（２−アミノ−６− メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（Ｘ −２） 実施例ＩＶ段階ＥおよびＦの手順を用いて、３−アミノ−４−ベンジルチオ− ６−メチル−１−（エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから、遊離 塩基としてＸ−２を製造し た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４２４（Ｍ＋１）+ 実施例ＸＩ ３−カルボキシメチルアミノ−４−シクロヘキシルメチル−６−メチル−１−（ ２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２ −ピリジノンの製造 段階Ａ：１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−６−メチル−３−ニトロ−ピ リジン［１Ｈ−２−オン（ＸＩ−１） ６−メチル−３−ニトロピリジン−２−オンの１．０ｇ（６．４９ｍｍｏｌ） の脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液をＡｒ下に０℃とし、それにＮａＨ（６０％鉱 油分散品）２６２ｍｇ（６．５５ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。１５分間か けて混合物が均一となった後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル１．０６ｍＬ（６．５５ｍ ｍｏｌ）を２回に分けて加えた。冷却浴を除去し、反応混合物をＡｒ下で終夜撹 拌した。追加のブロモ酢酸ｔ−ブチル０．２ ｍＬを加え、反応液を加熱して５０℃とし、１７時間経過させた。減圧下に反応 混合物を濃縮して残留物を得て、それを酢酸エチルと１Ｍクエン酸との間で分配 した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１０％Ｎａ2ＣＯ3、ブライ ンで洗浄し、活性炭で処理し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を除去して油状物を得 て、それについて溶離液を１：２から１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサンとするＳｉＯ2 １２ｇでのクロマトグラフィー精製を行って、ＸＩ−１を黄色固体として得た 。 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂８．３４（ｄ、１Ｈ、８．０Ｈｚ）、６．２０（ ｄ、１Ｈ、７．８Ｈｚ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１． ４９（ｓ、９Ｈ） 段階Ｂ：１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−４−シクロヘキシルメチル− ３，４−ジヒドロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン［１Ｈ］−２−オン（Ｘ Ｉ−２） 削り状Ｍｇ７３ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）およびＩ2の小結晶の脱水ＴＨＦ（３ ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、それにブロモメチルシクロヘキサン３４９μＬ（ ２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流し、その間Ｍｇがゆっくり溶 けた。室温 まで冷却した後、得られた溶液を注射器で、１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキ シ）−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン[１Ｈ］−２−オン５３７ｍｇ（２． ０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液の−７８℃で撹拌したものに滴下した 。冷却下に４５分間撹拌した後、冷却浴を外し、反応液が−１５℃に達した時点 で、酢酸２８６μＬ（５ｍｍｏｌ）を滴下して反応停止した。減圧下に溶媒除去 した後、残留物をＥｔＯＡｃと５％ＨＣｌとの間で分配した。有機層を５％Ｎａ ＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を除去して黄色油状物 を得て、それについて溶離液を１：３ＥｔＯＡｃ−ヘキサンとするＳｉＯ2５０ ｇでのクロマトグラフィー精製を行って、ＸＩ−２を黄色半固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂４．９７〜５．０（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、 １Ｈ、１７．６Ｈｚ）、４．２１（ｄ、２Ｈ、１７．７Ｈｚ）、３．２５〜３． ３５（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｔ、３Ｈ、１．５Ｈｚ）、１．６０〜１．８０（ ｍ、６Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．０３〜１．４８（ｍ、１１Ｈ）、０． ８〜１．０２（ｍ、２Ｈ）段階Ｃ：１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−４−シクロヘキシルメチル− ６−メチル−３−ニトロ−ピリジン［１Ｈ］−２−オン（ＸＩ−３） 過酸化ニッケル水和物１０４ｍｇのＣＨＣｌ3（５ｍＬ）懸濁液を撹拌しなが ら、それに１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−４−シクロヘキシルメチル −３，４−ジヒドロ−６−メチル−３−ニトローピリジン［１Ｈ］−２−オン１ ２６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、追加の過酸化ニッケル水和 物１２７ｍｇを加え、混合物をさらに２時間撹拌した。濾過および濾液の減圧下 での濃縮によって、ＸＩ−３を黄色油状物として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂５．９５（Ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、 ２．３７（ｄ、１Ｈ、７．１Ｈｚ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．５２〜１．８ ０（ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．０３〜１．３０（ｍ、８Ｈ）、０ ．８５〜１．０２（ｍ、３Ｈ）段階Ｄ：１−メチレンカルボキシ−４−シクロヘキシルメチル−６−メチル−３ −ニトロ−ピリジン［１Ｈ］−２−オン（ＸＩ−４） １−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−４−シクロヘキシルメチル−６−メ チル−３−ニトロ−ピリジン［１Ｈ］−２−オン１２０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ ）のＣＨ2Ｃｌ2（７．５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＴＦＡ ７．５ｍＬ を加え、Ａｒ下に１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ と水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブライン で洗浄し、活性炭で処理し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を除去して、ＸＩ−４を 淡黄褐色固体として得て、それをそのまま次の段階で使用した。段階Ｅ：４−シクロヘキシルメチル−６−メチル−３−ニトロ−１−（２−ｔ− ブチルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチ ルピリジニル）−ピリジン［１Ｈ］−２−オン（ＸＩ−５） 段階Ｃからの生成物を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４４ｍｇ（０．３ ２ｍｍｏｌ）および２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−アミノメチル −６−メチルピリジン７７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ ３ｍＬに 溶かした。その撹拌溶液に、ＥＤＣ ６２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）およびトリ エチルアミン９０μＬ（０．６５ｍｍｏ１）を加え、Ａｒ 下に終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｍクエン酸 との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を１０％Ｎａ2 ＣＯ3、ブラインで洗浄し、活性炭で処理し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を減圧 下に除去して、ＸＩ−５を黄色油状物として得て、それをそのまま次の段階に用 いた。段階Ｆ：３−アミノ−４−シクロヘキシルメチル−６−メチル−１−（２−ｔ− ブチルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチ ルピリジニル）−ピリジン［１Ｈ］−２−オン（ＸＩ−６） 段階Ｄからの生成物を、エタノール１８ｍＬ、水２ｍＬ、酢酸１ｍＬに溶かし 、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2炭素３２ｍｇを用いて、５０ｐｓｉで終夜水素化した。 触媒を濾去し、減圧下に濃縮し、残留物をＣＨＣｌ3と１０％Ｎａ2ＣＯ3との間 で分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、ＸＩ−６ を黄色油状物として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂７．６４（ｄ、１Ｈ、８．３Ｈｚ）、７．３８（ ｄ、１Ｈ、８．４Ｈｚ）、７．３６（ｂｒｔ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒｓ、１Ｈ ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、４．７３ （ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、２Ｈ、５．７Ｈｚ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、２ ．３７（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄ、７．１Ｈｚ）、１ ．５１〜１．７５（ｍ、７Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．０５〜１．２８（ ｍ、４Ｈ）、０．９２〜１．０５（ｍ、２Ｈ）段階Ｇ：３−アミノ−４−シクロヘキシルメチル−６−メチル−１−（２−アミ ノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジ ノン（ＸＩ−７） 段階Ｆからの生成物をＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬに溶かし、Ａｒ下にＴＦＡ ５ｍＬで １時間処理し、減圧下に濃縮し、Ｃ−１８固定相と移動相としての０．１％ＴＦ Ａ水溶液／ＣＨ3ＣＮとを用いる勾配溶離分取ＨＰＬＣによって精製した。分画 を分析ＨＰＬＣによって定量し、合わせ、減圧下に濃縮し、凍結乾燥して、ＸＩ −７ を無色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂８．６８（ｂｒｔ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、 １Ｈ、９．１Ｈｚ）、７．７４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ、８．８ Ｈｚ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｂｒｄ、２ Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ、５Ｈ）、２．１６（ｓ 、 ３Ｈ）、１．５０〜１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．０５〜１．２５（ｍ、３Ｈ）、 ０．９〜１．０５（ｍ、２Ｈ）実施例ＸＩＩ 錠剤製造 化合物ＶＩＩ−２をそれぞれ１０．０ｍｇ、２５．０ｍｇおよび５０．０ｍｇ 含む錠剤を以下に示すように製造する。 活性化合物、セルロースおよびコーンスターチの一部を全て混和し、造粒して 、１０％コーンスターチペーストを得る。得られる細粒を篩にかけ、乾燥し、残 りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。次に、得られ た細粒を打錠して、１錠当たり有効成分をそれぞれ１０．０ｍｇ、２５．０ｍｇ および５０．０ｍｇ含有する錠剤とする。実施例ＸＩＩＩ 上記の活性化合物の静脈投与製剤は、以下のように製剤される。 ＶＩＩ−２ ０．５〜１０．０ｍｇ クエン酸ナトリウム ５〜５０ｍｇ クエン酸 １〜１５ｍｇ 塩化ナトリウム １〜８ｍｇ 注射用水（ＵＳＰ） １リットルまでの残量 上記の量を用い、予め調製しておいた塩化ナトリウム、クエン酸およびクエン 酸ナトリウムの注射用水（ＵＳＰ：United States Pharmacopeial Convention， Inc.，Rockville，Maryland(著作権1994年)出版の１９９５年度米国薬局方／国 民医薬品集１６３６頁参照）溶液に、室温で活性化合物を溶かす。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                             Thrombin inhibitors Background of the Invention   Thrombin is a serine protein present in plasma in the form of its precursor prothrombin. Thease. Thrombin insoluble in solution plasma protein fibrinogen By converting to fibrin, it plays a central role in the mechanism of blood coagulation.   Edwards et al., J. Amer. Chem. Soc. (1992) vol. 114, pp. 1854. -63) are serine proteases such as human leukocyte elastase and porcine pancreas Peptidyl a-ketobenzoxazoles, reversible inhibitors of elastase It is described about.   EP-A-363284 describes the nitrogen of the scissile amide group of the substrate peptide. Of a peptidase substrate in which an atom has been replaced by hydrogen or a substituted carbonyl moiety Analogs have been described.   Australian Patent Publication No. 86245677 also discloses fluoromethylene ketone. Or activity of a-ketocarboxyl derivatives Peptidase inhibitors having a halogenated electrophilic ketone moiety have been described.   The thrombin inhibitors described in the above publications include arginine and lysine. There are side chains. These structures are comparable to those for other trypsin-like enzymes Thus, the selectivity for thrombin is low. Among them are hypotension and liver Some show toxicity, called toxicity.   European Patent Publication No. 601459 discloses N- [4-[(aminoiminomethyl) amido. No] butyl] -1- [N- (2-naphthalenylsulfonyl) -L-phenylara Nyl] -L-prolinamide and the like. It is listed.   WO 94/29336 describes compounds useful as thrombin inhibitors. Have been.   WO 96/18644 describes heterocyclic derivatives as thrombin inhibitors Have been.Summary of the Invention   The present invention also relates to compounds of the formula: and pharmaceutically acceptable salts thereof. It is.   Where:   W is     hydrogen,     R1−,     R1OC (O)-,     R1C (O)-,     R1SOTwo−,     (R1)m(CHTwo)nNHqC (O)-,       (N is 0-4; m is 1 or 2; R1Are the same or different Q is 0 or 1; provided that when n is 1 to 4, q is 1 Thus, m is 1; when n is 0, m is 1 or 2 and q is 0 Or 1; when n is 0, m is 2 and q is 0)   Is;   R1Is     R17(CHTwo)t-(T is 0 to 4)     (R17) (OR17) CH (CHTwo)p-(P is 1 to 4)     (R17)TwoCH (CHTwo)r-(R is 0-4; each R17Are the same May be different; (R17)TwoIs C with CH3-7Cycloalkyl, C7-12Bi Cycloalkyl, C10-16Forming a ring represented by tricycloalkyl Or it can be saturated or unsaturated, with N, O and S 5 to 7 membered monocyclic or 1 to 3 membered heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of May form a bicyclic heterocycle)     R17O (CHTwo)p-(P is 1 to 4)   Is;   RTwo, R14And R17Independently     Unsubstituted or one or more       C1-4Alkyl       C1-4Alkoxy       halogen       Hydroxyl group       COOH or       CONHTwo     Phenyl substituted with     Naphthyl,     Biphenyl,     It can be saturated or unsaturated and is selected from the group consisting of N, O and S A 5-7 membered monocyclic heterocycle containing 1-4 heteroatoms or a 9-10 membered Cyclic heterocycle,     Unsubstituted or one or more       Hydroxyl group       COOH       amino       Aryl       C3-7Cycloalkyl       Heteroaryl or       Heterocycloalkyl     C substituted with1-7Alkyl,     CFThree     C3-7Cycloalkyl,     C7-12Bicycloalkyl, or     C10-16Tricycloalkyl   Selected from;   X is     CFTwo,     CRFifteenR16,     (RFifteenAnd R16Independently       hydrogen       C3-7Cycloalkyl       Unsubstituted or one or more         Hydroxyl group         COOH         amino         Aryl         Heteroaryl or         Heterocycloalkyl       C substituted with1-4Alkyl,       Aryl,       Heteroaryl,       Is heterocycloalkyl; or     RFifteenAnd R16Together with unsubstituted or hydroxyl group, amino or aryl 4- to 7-membered cycloalkyl substituted with To form a ring), or     S (O)r(R is 0 to 2) Is;   RThreeIs     hydrogen,     C1-4Alkyl,     C3-7Cycloalkyl or     Trifluoromethyl Is;   A is selected from any of the following groups:   Provided that when A is a group of IV,Two-X is C1-4Alkyl, C3-7Cyclo Not alkyl and trifluoromethyl;   RFourIs     hydrogen,     C1-4Alkyl,     C1-4Alkoxy,     halogen,     -OCHTwoCFThree,     -COOH,     -OH,     -COOR6(R6Is C1-4Alkyl)),     -CONR7R8(R7And R8Is independently hydrogen or C1-4Is alkyl ),     − (CHTwo)1-4OH,     -CHTwoNHC (O) CHThree,     -CHTwoNHC (O) CFThree,     -CHTwoNHSOTwoCHThree,     -SOTwoNHTwo,     − (CHTwo)1-4SOTwoNR7R8,     − (CHTwo)1-4SOTwoR6,     It can be saturated or unsaturated and is selected from the group consisting of N, O and S 5 to 7 membered monocyclic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms or 9 to 10 membered Bicyclic heterocycle,     -ZCHTwoCOTwoH,     -ZCHTwoCOTwoCHThree,     -ZCHTwoR14,     -ZCHTwoCOTwo(CHTwo)1-3CHThree,     -Z (CHR9)1-3C (O) NRTenR11     (Where       R9Is H or C1-4Alkyl,       RTenAnd R11Independently         hydrogen         C3-7Cycloalkyl         Aryl         Heteroaryl         Heterocycloalkyl         Unsubstituted or one or more           Hydroxyl group           COOH           amino           Aryl           Heteroaryl or           Heterocycloalkyl           C substituted with1-4Alkyl         Or         RTenAnd R11Together form an unsubstituted or hydroxyl group, amino or To form a 4- to 7-membered cycloalkyl ring substituted with         Z is O, S or CHTwoIs)   Is;   RFiveIs     hydrogen,     halogen,     C1-4Alkyl,     C1-4Alkoxy,     CN or     COTwoNHTwo   Is;   R12And R13Independently     hydrogen,     C1-4Linear or branched alkyl or alkoxy,     C3-7Cycloalkyl,     Halogen or     Trifluoromethyl   It is.   The present invention inhibits platelet loss in mammals and inhibits platelet aggregate formation A composition that inhibits fibrin formation, inhibits thrombus formation, and inhibits embolization And a composition comprising a compound of the present invention in a pharmaceutically acceptable carrier. Things. The composition may optionally include an anticoagulant, an antiplatelet agent and a thrombolytic agent. It can be contained. The composition may be added to blood, blood products or mammalian organs. Instead, the desired inhibition can be performed.   The invention further relates to a method for treating atrial fibrillation, artificial heart valves, or left ventricle in a mammal. Hypofunction, disseminated intravascular coagulation, fibrin ocular deposition, unstable angina, refractory stenosis Cardiac disease, transient ischemic attack, thrombotic stroke, embolic stroke, and reocclusion of revascularized vessels Or deep atrial fibrillation in patients with new myocardial infarction with or with restenosis For prevention or treatment of pulmonary embolism, cardiac thromboembolism and related strokes A composition comprising a compound of the invention in a pharmaceutically acceptable carrier Including things. The composition optionally contains an anticoagulant, an antiplatelet agent and a thrombolytic agent Sa Can be made.   The present invention further provides for the covalent or non-covalent attachment of a compound of the present invention to a surface. Also includes methods of reducing surface thrombogenicity in mammals by combining Things.Detailed description of the invention   Certain compounds of the present invention are compounds of the formula: and pharmaceutically acceptable compounds thereof, Salt.   Where:   W is     hydrogen,     -C1-4Alkyl,     -C3-7Cycloalkyl,     -SOTwoC1-7Alkyl or     − (CHTwo)nCOOH (n is 1 to 4)   Is;   RTwoIs     -C1-7Alkyl,     − (CHTwo)u-C3-7Cycloalkyl (u is 0, 1 or 2),     − (CHTwo)u-Phenyl     (Phenyl is unsubstituted or       C1-4Alkyl       C1-4Alkoxy       halogen       Hydroxyl group       COOH or       CONHTwo     Is substituted with one or more moieties selected from the group consisting of: Or 2),     -2-thienyl, or     -3-thienyl   Is;   X is -S-, -SOTwo-Or CHTwoIs;   RThreeIs C1-4Straight-chain alkyl;   A is selected from the following groups;   Provided that when A is a group of IV,Two-X- is C1-4Not an alkyl.   One class of compounds of this class comprises compounds of the formula: Salt.  Where:   W is     hydrogen,     -SOTwoCHThree,     -CHThreeOr     -CHTwoCOOH   Is;   RTwoIs     -CHThree,     − (CHTwo)u-C3-6Cycloalkyl (u is 0 or 1),     − (CHTwo)u-Phenyl (u is 0 or 1),     -CHTwoC (CHThree)Three,     -CH (CHThree)Two,     -Phenyl-CHThree,     -2-thienyl or     -3-thienyl   Is;   X is -S-, -SOTwo-Or CHTwoIs;   RThreeIs -CHThreeIs;   A is selected from the following groups;  Provided that when A is a group of IV,Two-X- is C1-4Not an alkyl.   Specific embodiments of this group are as follows.   The compounds of the present invention that are thrombin inhibitors are useful in anticoagulant therapy. Anticoagulation therapy treats and prevents various thrombotic conditions, especially coronary and cerebrovascular diseases Is an adaptation. Those skilled in the art can easily understand the situation where anticoagulant therapy is needed. As used herein, the term "patient" refers to primates, including humans, sheep, horses. Means mammals such as cattle, cattle, pigs, dogs, cats, rats and mice And   Thrombin inhibition is not only useful in anticoagulant Anticoagulation of blood and anticoagulation in other biological samples for testing or storage Therefore, it is useful in any case where coagulation inhibition is required. Therefore, Thrombi Media containing or expected to contain thrombin, for example, Group consisting of vein grafts, stents, orthopedic prostheses, cardiac prostheses and extracorporeal circulation Inhibit blood clotting, as in the case of contact of a material selected from A thrombin inhibitor, or a thrombin inhibitor, Contact with harmful agents.   The compounds of the present invention can be used as tablets, capsules (sustained release or sustained release formulations, respectively). Pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions, syrups and It can be administered in an oral formulation such as an emulsion. Similarly, the compounds may be administered intravenously. (Bolus or infusion), intraperitoneal, subcutaneous or intramuscular form All of which are well known to those skilled in the pharmaceutical arts. As an anticoagulant, an effective but non-toxic amount of the desired compound can be used. You. For the treatment of fibrin ocular deposition, the compound is administered intraocularly or topically. Or oral or parenteral administration.   These compounds can be formulated so as to provide sustained release of the active ingredient by depot injection or injection. Can be administered in the form of an implant preparation. The active ingredient is compressed into pellets or Are small cylinders that can be implanted subcutaneously or intramuscularly as depot injections or implants it can. Implants include, for example, Dow-Corning Corporation Silastic of manufacturing (Silastic), raw materials such as silicone rubber and other polymers Inert materials such as biodegradable polymers or synthetic silicones can be used You.   The compounds may further comprise small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. It can be administered in any liposome administration system. Liposomes are cholesterol From various phospholipids such as cellulose, stearylamine or phosphatidylcholines Can be formed.   The compound may also be used as a monolayer as an individual carrier to which the compound molecule is attached. The administration can also be carried out using an antibody. The compound has a target-capturing property (targetab le) It can be combined with a soluble polymer as a pharmaceutical carrier. Such a po Polymers include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxy-prop Ru-methacrylamide-phenol, polyhydroxyethyl-aspartamide -Residual phenol or palmitoyl There may be polyethylene oxide-polylysine substituted with groups and the like. further, Such compounds include, for example, polyacetic acid, polyglycolic acid, polyacetic acid and polyglycol. Copolymer with acid, polyε-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyortho Stels, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates Crosslinking of drugs and hydrogels or the release of drugs such as amphiphilic block copolymers It can be attached to a type of biodegradable polymer that is useful for releasing.   The administration method using the compound depends on the type of patient, animal species, age, weight, sex and Medical condition; severity of condition to be treated; route of administration; renal and hepatic function of patient; The selection depends on various factors such as the specific compound or salt of the compound used for the selection. It is. A physician or veterinarian of ordinary skill can help prevent, treat, or prevent the progression of the condition. Alternatively, the effective amount of the drug required for stopping the drug can be easily determined and prescribed.   The oral dose of the compound when used to achieve the above effects is about 0.001. mg / kg / day to about 100 mg / kg / day, preferably 0.01-100 mg / kg / day. kg / day, most preferably in the range of 0.1-20 mg / kg / day. Intravenous administration Thus, the most preferred dose is from about 0.001 to about 10 mg / kg during a constant rate infusion. / Min range. Advantageously, the thrombin inhibitor is administered twice, three or four times a day Can be administered in divided doses. In addition, the drug may be used topically in a suitable nasal vehicle. Percutaneously, or by a transdermal route using a transdermal patch form known to those skilled in the art. Can be administered nasally. It is natural to administer in the form of a transdermal system. However, the administration is continuous rather than intermittent throughout the administration.   For example, 1 to 500 mg (eg, 1, 10, 100, 200, 300, 400 Oral tablets containing the active compound in an amount of You. Typically, a patient in need of a thrombin inhibitor compound will receive And depending on metabolism, about 20-500 mg of active compound per day will be administered. It is thought that. For patients requiring 500 mg daily, 125 mg of active compound 2 tablets containing 2 mg containing 125 mg of active compound can be administered in the morning Can be administered again in the evening. Active in patients requiring 200 mg daily One tablet containing 100 mg of compound can be administered in the morning and the active compound 1 One tablet containing 00 mg can be administered again in the evening. I need 10mg a day In the case of a patient, one tablet containing 5 mg of the active compound can be administered in the morning, Active compound 5 One tablet containing mg can be administered again in the evening.   Intravenous products should be used for fasting inpatients (eg, pre-operative patients) and indwelling catheters. Administer to patients requiring parenteral administration, such as certain patients with tell Can be. For example, an intravenous formulation having an active ingredient of 100 mg / mL at pH 4 , 0.5 mL / kg could be administered twice daily.   The compound is typically administered in the desired dosage form, i.e., oral tablet, capsule, Suitable for elixirs, syrups, etc., compatible with conventional pharmaceutical practice Suitable pharmaceutical diluents, excipients or carriers (collectively referred to herein as "carrier" materials) ) Is administered as an active ingredient.   For example, for oral administration in the form of a tablet or capsule, the active drug component may be administered as Fructose, starch, sucrose, glucose, methylcellulose, stearic acid Gnesium, dicalcium phosphate, calcium sulfate, mannitol, sorbitol Can be combined with an oral, non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carrier such as Yes; for oral administration in a liquid formulation, the oral drug component should be ethanol, glycerin In combination with oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carriers such as water Can be. further, If desired or necessary, the mixture may contain suitable binders, lubricants, disintegrants and And colorants can be incorporated. Suitable binders include starch; gelatin; Natural sugars such as Lucose or β-lactose; Corn sweeteners; Natural and synthetic gums such as ragacanth or sodium alginate; Xymethylcellulose; polyethylene glycol; wax. These preparations Lubricants used in the industry include sodium oleate, sodium stearate, Magnesium thearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride And so on. Disintegrants include starch methyl cellulose, agar, bentonite, Examples include, but are not limited to, xanthan gum.   The compound may further comprise a plasminogen activator or streptokinase. Administered in combination with any suitable anticoagulant or thrombolytic agent to provide various Synergistic effects may be obtained in the treatment of ascular diseases. For example, The compound is effective for thrombolytic reperfusion mediated by tissue plasminogen activator Enhance the nature. First, the compound can be administered after thrombus formation, and later Woven plasminogen activator and other Administer plasminogen activator. The compound is heparin, aspirin Alternatively, it can be used in combination with warfarin.   The following table shows the compounds of the present invention. These compounds are measured in vitro Inhibits thrombin with the potency indicated in the table. An in vitro assay for measuring proteinase inhibition.   Assays for human a-thrombin and human trypsin were performed at 0.05M TRI. Run at 25 ° C. in S buffer (pH 7.4), 0.15 M NaCl, 0.1% PEG. Was. Trypsin assay was performed with 1 mM CaClTwoIncluding.   In assays measuring the rate of hydrolysis of p-nitroanilide (pna) substrate, P-nitto using a Thermomax 96-well plate reader The time-dependent appearance of roaniline was measured (405 nm). sar-PR-pna (Sarcosine-Pro-Arg-p-nitroanilide) using human a-tro Nbin (Km= 125 μM) and human trypsin (Km= 59 μM) Was done. The p-nitroanilide substrate concentration has an extinction coefficient of 8270 cm.-1M-1Using It was determined from the measured absorbance at 342 nm.   Potent inhibitors with high thrombin inhibition (Ki<10 nM) The test used a more sensitive activity assay. In that assay, the fluorescence Development substrate Z-GPR-afc (Cbz-Gly-Pro-Arg-7-amino- Thrombin catalyst of 4-trifluoromethylcoumarin) (Km = 27 μM) The rate of hydrolysis is related to 7-amino-4-trifluoromethylcoumarin production. Determined from the increase in fluorescence at 500 nm (excitation at 400 nm). Z-GPR-afc The concentration of the stock solution is determined by complete thrombin addition of the stock aliquot. 380 nm of 7-amino-4-trifluoromethylcoumarin produced by water splitting From the measured absorbance at   Assays for activity were performed by diluting the substrate stock solution 10-fold or more to a final concentration ≦ 0. . 5KmAnd a solution containing the enzyme in equilibrium with the enzyme or inhibitor. Was. The time required to achieve equilibrium between enzyme and inhibitor was determined in control experiments . Initial rate of product formation in the absence of inhibitor (Vo) Or raw in the presence of inhibitors Initial rate of product formation (Vi) Was measured. There is competitive inhibition, Km/ [S], [I ] / E and [I] / e ([S], [I] and e are the substrate, inhibitor and Assuming that 1 is negligible compared to the Equilibrium constant (Ki) Is V to the [I] shown in Equation 1.o/ ViFrom the dependence of     Vo/ Vi= 1 + [I] / Ki                                (1)   The activity demonstrated by this assay indicates that the compound of the invention Unstable angina, intractable angina, myocardial infarction, transient ischemic attack, atrial fibrillation, thrombotic stroke Medium, embolic stroke, deep vein thrombosis, disseminated intravascular coagulation, and recanalization Therapeutic useful in treating various conditions in patients suffering from restenosis or restenosis Is shown.   Some abbreviations that may be used in this application are as follows.name   BOC (Boc): t-butyloxycarbonyl   HBT (HOBT or HOBt): 1-hydroxybenzotriazole hydration object   BBC reagent: benzotriazolyloxy-bis-hexafluorophosphate (pyrroli Dino) -carbonium   PyCIU: 1,1,3,3-bis (tetramethylene) hexafluorophosphate -Chlorouronium   EDC: 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide salt Acid salt   (BOC)TwoO: di-t-butyl dicarbonate   DMF: dimethylformamide   EtThreeN or TEA: triethylamine   EtOAc: ethyl acetate   TFA: trifluoroacetic acid   DMAP: dimethylaminopyridine   DME: dimethoxyethane   BHThree-THF: borane-tetrahydrofuran complex   D-Phe (3,4-ClTwo): D-3,4-dichlorophenylalanine   D-3,3-dicha: D-3,3-dicyclohexylalanine   Pro: Proline   Arg: Arginine   Gly: glycine   D-3,3-diphe: D-3,3-diphenylalanine   LAH: Lithium aluminum hydride   Cy: cyclohexyl   POClThree: Phosphorus oxychloride   MeCN: acetonitrile   BnEtThreeN+Cl-: Benzyltriethylammonium chloride Ride   NaH: sodium hydride   DMF: dimethylformamide   BrCHTwoCOOtBu: tert-butyl bromoacetate   EtOH: ethyl alcohol   Pd (C): Palladium-activated carbon catalyst   CFThreeCOOH: trifluoroacetic acid   DCM: methylene chloride   DIPEA: diisopropylethylamine   The compound of the present invention can have a chiral center, and if it is a racemate or a racemic mixture, And may be obtained as individual diastereomers or enantiomers. Thus, all isomers are included in the present invention.   The term "alkyl" refers to a straight or branched alkane having from 1 to about 10 carbons. Means, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group , An isoamyl group, a hexyl group and an octyl group. For "alkenyl" The term is a straight-chain or branched alkyl having 2 to about 10 carbon atoms. A propylenyl group, a buten-1-yl group, an isobutenyl group, Entenylene-1-yl group, 2,2-methylbuten-1-yl group, 3-methylbutene 1-yl, hexen-1-yl, hepten-1-yl and octene -1-yl group and the like. The term "alkynyl" refers to a straight chain of 2 to about 10 carbon atoms. Chain or branched alkyne, such as ethynyl, propynyl, butyne -1-yl group, butyn-2-yl group, pentyn-1-yl group, pentyn-2-a Group, 3-methylbutin-1-yl group, hexyn-1-yl group, hexyn-2-yl Yl, hexyn-3-yl, 3,3-dimethylbutyn-1-yl and the like. You. Cycloalkyl means a cyclic saturated ring having 3 to 8 carbon atoms. Pill, cyclohexyl and the like. Halogen is chlorine, bromine, fluorine or iodine. Means u. The term "aryl" refers to a 0 selected from O, N and S Means a 5- or 6-membered aromatic ring having 1 or 2 heteroatoms, for example Phenyl, pyridine, pyrimidine, imidazole, thiophene, oxazole , Isoxazole, thiazole and their amino substitution and halogen substitution There are exchange derivatives.   Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention (water-soluble or oil-soluble or dispersed For example, formed from inorganic or organic acids or bases). Conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts. Such acid addition Examples of salts include acetate, adipate, alginate, aspartate, and ammonium salt. Benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorate, Camphorsulfonate, cyclopentanepropionate, digluconate, Decyl sulfate, ethane sulfonate, fumarate, glucoheptanate, glyce Lophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide , Hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate , Methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, oxalic acid Salt, pamoate, pectate, persulfate, 3-phenylpropionate, picri Phosphate, pivalate, propionate, succinate, tartrate, thiocyanate Salts, tosylate and undecanoate. Base salts include ammonium salts Alkali metal salts such as sodium and potassium salts; calcium salts and Gunesh Alkaline earth metal salts such as potassium salts; organic bases such as dicyclohexylamine salts N-methyl-D-glucamine; and amino acids such as arginine and lysine And salts with acids. In addition, methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides Alkyl halides such as, bromide and iodide; dimethyl sulfate, diethyl Dialkyl sulfates such as sulfuric acid, dibutyl sulfate and diamyl sulfate; decyl, lauri , Myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides Rides; aralkyl halides such as benzyl and phenethyl bromides and other Such an agent can quaternize the basic nitrogen group.   Unless otherwise noted, all NMR measurements were performed using a magnetic field strength of 400 MHz. went.   X is S (O)rThe compounds of the present invention can be prepared using Methods 1-5. it can.Method 1 (exemplified in Example II)   In step A, the starting material 2,4-dihydroxy-3-nitropyridine is By reacting with a dehydrating chlorine source such as phosphorus chloride, 4-chloropyridine is obtained. In step B, the presence of a base such as triethylamine With thiol in the presence, then in step C, an acetate such as t-butyl bromoacetate. Alkylation with stele equivalents. In step D, the reaction is performed with a strong acid such as TFA. Deprotection of the stele is carried out; in step E, the carboxylic acid obtained is, in this case, cyclopropyl Ropyl- (2-aminomethyl-4-chlorophenoxy) -acetamide (this species The methods for producing amines are described below), but appropriate amines and coupling In step F, reducing the nitro group with a reducing agent such as stannous chloride; The final product can be obtained. Method for producing ethyl- (2-aminomethyl-4-chlorophenoxy) -acetamide Law   In step A, 4-chlorosalicylic acid is added in an aqueous ethanolic sodium carbonate solution. The aldehyde is condensed with hydroxylamine hydrochloride. The resulting oxime is Reduction by hydrogenation over a catalyst such as Protect as OC derivative. The resulting phenol is converted in step D to bromo Alkylation with acetic acid ester equivalents such as ethyl acetate Hydrolysis with lithium chloride. The product carboxylic acid is converted in step F to ethylamine Alternatively, coupling with an amine such as cyclopropylamine The BOC group is eliminated by a strong acid such as FA.  Variations of this method may result in appropriate reagents or appropriate substitutions at the indicated synthetic steps. Using various raw materials, various R conceived according to the broad scope of claims described below.FourAnd And RFiveA group can be present. For example, the amine in step F Various RTenAnd R11Can be obtained. Obvious to the above method The manufacture of similar and obvious analogs, with changes and modifications, is within the skill of the art. Will be obvious.Step A: 4-chlorosalicylaldehyde oxime   Hydroxylamine hydrochloride (16.7 g, 0.24 mol) and sodium carbonate (12.7 g, 0.12 mol) in water (120 mL of water). Salicylaldehyde (25.0 g, 0.16 mol) in ethanol (160 mL) ) The solution was added to the stirred solution, and the resulting solution was heated to reflux. One hour later, the reaction solution Was cooled, water (320 mL) was added, and the resulting crystalline precipitate was isolated by filtration. Was. Similarly, a second crop was collected and the combined solids were dried to give the title compound. Obtained.   1H NMR (CDClThree): D6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7. 15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.6 and 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.71 (s, 1H)Step B: 2-hydroxy-5-chlorobenzylamine   4-chlorosalicylaldehyde oxime (10 g, 58.3 mmol) and Ethanol (100 mL) containing 5% Rh / C (2.0 g) concentrated sulfuric acid (10 mL) ) The mixture in HTwoShake under Parr apparatus under (60 psi) for 24 hours. Water (1 00 mL) was added and the mixture was filtered through celite. Concentrate the filtrate and dissolve the product in solution And crystallized. The solid was collected by filtration, the filtrate was further concentrated and water was added to obtain a second crop. The product was obtained, which was combined with the first crop to give the title compound after drying.   1H NMR (CDThreeOD): d4.07 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8) . 6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.6 and 8.6 Hz, 1H), 7 . 31 (d, J = 2.6 Hz, 1H)Step C: Nt-butoxycarbonyl-2-hydroxy-5-chlorobenzyla Min   2-hydroxy-5-chlorobenzylamine (1.22 g, 4.77 mmol assuming bisulfate), (BOC)TwoO (1.56 g, 7.16 mmol) and N-methylmorpholine (1.05 mL, 9.54 mm) ol) in DMF (10 mL) was stirred at room temperature for 5 hours. Water and vinegar Partition between ethyl acetate and separate organic layer with 5% KHSOFourSolution (twice), sodium bicarbonate Solution and brine, and dried (NaTwoSOFour), Evaporate the solvent under reduced pressure To give a solid. The crude product was reconstituted from ethyl acetate / hexane (1: 5, 12 mL) Crystallized to give the title compound.   1H NMR (CDClThree): D1.44 (s, 9H, t-Bu), 4.17 ( d, J = 6.8 Hz, 2H, CHTwo), 5.22 (brt, 1H, NH), 6. 87 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H-3), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-6), 7.15 (dd, J = 2.6 and 8.6 Hz1, H, H-4 )Step D: (2-t-butoxycarbonylaminomethyl-4-chlorophenoxy) Ethyl acetate   Nt-butoxycarbonyl-2-hydroxy-5-chlorobenzylamine ( 730 mg, 2.83 mmol), CSTwoCOThree (923 mg, 2.83 mmol) and ethyl bromoacetate (0.314 mL, (2.83 mmol) in DMF (5 mL) was stirred for 2 hours. Crude reaction mixture The product was partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was washed with brine, dried (NaTwo SOFour), Evaporation of the solvent under reduced pressure to give an oil which was used in the next step.Step E: 2-t-butoxycarbonylaminomethyl-4-chlorophenoxyacetic acid   The product from Step D was suspended in 1: 1: 1 methanol / THF / water (9 mL) And lithium hydroxide hydrate (126 mg, 3.0 mmol) was added. 16 hours Afterwards, the volatiles are removed under reduced pressure, the solution is diluted with water, washed with ethyl acetate and the emulsion Was added just enough to disperse. The aqueous layer is 5% KHSOFourAcidify with a solution, Extract with methylene chloride, dehydrate it (NaTwoSOFour), Evaporate the solvent under reduced pressure The title compound was obtained as a solid.   1H NMR (CDClThree): D1.44 (s, 9H, t-Bu), 4.35 ( brs, 2H, NCHTwo), 4.62 (s, 2H, OCH)Two), 5.04 (brs , 1H, NH), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H-3), 7.20 ( d, J = 2.6 Hz, 1H, H-6), 7.24 (obscured d, 1H, H-4)Step F: Ethyl- (2-t-butoxycarbonylaminomethyl-4-chlorophene Nonoxy) -acetamide   2-t-butoxycarbonylaminomethyl-4-chlorophenoxyacetic acid (31 6 mg, 1.0 mmol), HOBT (176 mg, 1.3 mmol), ethyl Amine hydrochloride (106 mg, 1.3 mmol) and N-methylmorpholine (0 . (396 mL, 3.6 mmol) in DMF (4 mL) while stirring. To it was added EDC hydrochloride (249 mg, 1.3 mmol) and the mixture was left for 16 hours Stirred. The reaction solution was mixed with ethyl acetate and 5% KHSOFourAnd the organic layer 5% KHSOFourSolution, water, NaHCOThreeWash with solution and brine, dehydrate (N aTwoSOFour), Evaporation of the solvent under reduced pressure to give a solid (333 mg) which was used in the next step It was used for.Step G: Ethyl- (2-aminomethyl-4-chlorophenoxy) -acetamide   Ethyl- (2-t-butoxycarbonylaminomethyl-4-chloro Lofenoxy) -acetamide dissolved in 2: 1 methylene chloride / TFA (3 mL) 15 minutes later, the solvent was decompressed. Distilled off below. The residue was dissolved in water and the solution was washed with methylene chloride (twice). The aqueous layer was made basic with saturated sodium carbonate solution and NaCl was added until saturated. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic layer was dried (NaTwoSOFour), Solvent distillation under reduced pressure Leave to give the title compound as a crystalline solid.   11 H NMR (300 MHz, CDClThree): D1.12 (t, J = 7.3 Hz) , 3H, Me), 1.54 (s, 9H, t-Bu), 3.31 (quintuple, J = 7 . 3Hz, 2H, CHTwoMe), 3.90 (s, 2H, NCHTwo), 4.58 (s , 2H, OCHTwo), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-3), 7.1 9 to 7.23 (m, 2H, H-4, H-6), 8.01 (brs, 1H, CON H)Method 2 (exemplified in Example III)   Method 1 The product of Step A is combined in Step A with an acetate phase such as ethyl bromoacetate. Alkylate with it and react it with thiol in step B. The resulting ester Is hydrolyzed in step C with lithium hydroxide, and in step D the resulting carboxylic acid is A clear amine, in this case 5-aminomethyl-2-t-butoxycarbonyl Lamino-6-methylpyridine (the method for producing this amine will be described later) and parentheses. Let it pull. In Step E, by hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium carbon Reducing the nitro group and removing the BOC group in step F with a strong acid such as HCl, Obtain the final product.   By a modification of methods 1 and 2, the appropriate reagents or appropriate Using the replaced raw materials, various types of W conceived according to the broad scope of claims described below. , RTwo, RThreeAnd the A group can be present. For example, in step A, Ethyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoro Various operable R with Oromethyl etc.ThreeCan be obtained. Likewise , The thiol in step B with RTwoBenzyl, cyclopropylmethyl, etc. R that can be operated variouslyTwoCan be obtained. At the coupling stage By appropriately selecting the min, various operable A can be obtained. Method one step No alkylation, acylation or sulfonylation of the product of Step F and Method 2 Step E Various methods can introduce various W groups. An obvious change to the above method Making similar and obvious analogs, with additions and modifications, will be apparent to those skilled in the art. It will be obvious.5-aminomethyl-2-t-butoxycarbonylamino-6-methylpyridine Production method Production of 2-amino-5-cyano-6-methylpyridine   2-amino-5-bromo-6-methylpyridine (20.0 g, 0.107 mol) (Maybridge) and copper (I) cyanide (11.0 g, 0.1 g). A mixture of 123 mol) in DMF (25 mL) was heated at reflux for 4 hours. DMF Evaporate under reduced pressure and remove the residue between ethyl acetate and 10% sodium cyanide solution. Distributed. The organic layer was washed with 10% sodium cyanide solution and brine, Water (NaTwoSOFour) And the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a brown solid. A very small amount of it The product was precipitated by dissolving in ethyl acetate and adding hexane. Filter the mixture Over time, the title compound was obtained as a brown powder.   1H NMR (CDClThree): D2.56 (s, 3H), 4.97 (brs, 2 H), 6.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz) , 1H)Production of 2-t-butoxycarbonylamino-5-cyano-6-methylpyridine   2-amino-5-cyano-6-methylpyridine (10.0 g, 75.1 mmol l), (BOC)TwoO (16.39 g, 75.1 mmol), triethylamine (11.5 mL, 82.6 mmol) and DMAP (0.92 g, 7.5 mm) ol) in methylene chloride (200 mL) was stirred for 3 hours. Additional trie H Luamine (4.22 mL) and (BOC) O (1.64 g) were added and added for 16 hours. Afterwards, the reaction was diluted with ethyl acetate, washed with 1M AcOH (3 times) and dried ( NaTwoSOFour) And the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a dark brown solid. Flash the crude product Purification by column chromatography (10% ethyl acetate / hexane) The title compound was obtained as a white solid.   1H NMR (CDClThree): D1.52 (s, 9H), 2.62 (s, 3H) , 7.46 (brs, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.8 8 (d, J = 8.8 Hz, 1H)5-aminomethyl-2-t-butoxycarbonylamino-6-methylpyridine Manufacture   2-t-butoxycarbonylamino-5-cyano-6-methylpyridine (14 . 68 g, 62.9 mmol) and 10% Pd / C (1.5 g) in glacial acetic acid (1 (50 mL) was shaken at 60 psi on a Parr apparatus for 88 hours. Reaction liquid Was filtered through celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Dissolve the residue in water and pour the solution Washed with tylene (twice), basified with sodium carbonate and extracted with ethyl acetate (Twice). The combined ethyl acetate layers were dried (NaTwoSOFour), Evaporate the solvent under reduced pressure To give a solid. Crude generation The material was recrystallized (ethyl acetate / hexane) to give the title compound.   1H NMR (CDClThree): D1.50 (s, 9H), 2.43 (s, 3H) 3.81 (s, 2H), 7.23 (brs, 1H), 7.57 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3Hz, 1H)   Variations of this method may result in appropriate reagents or appropriate substitutions at the indicated synthetic steps. Using various raw materials, various R conceived according to the broad scope of claims described below.12And And R13A group can be present. Make obvious changes and modifications to the above method. Nevertheless, it will be apparent to one skilled in the art to produce similar and obvious analogs.Method 3 (exemplified in Example X)   In Step A, the product of Method 2 Step B (where RTwoIs benzyl), iron / Reduction with a reducing agent such as acetic acid to give the amine. In Step B, the ester Hydrolyze to a suitable amine, in this case 2-amino-5-aminomethyl-6-meth Coupling with tyl pyridine (the method for producing this amine will be described later), Obtain the final product.   Variations of this method may result in appropriate reagents or appropriate substitutions at the indicated synthetic steps. Using various raw materials, various W and R conceived according to the broad scope of claims described below.Two , RThreeAnd the A group can be present. For example, in step A, Non-, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoro as side chain at position 6 Various operable RThreeCan be obtained. Similarly, RTwoPhenyl, cyclopropyl Various operable R with propyl methyl etc.TwoCan be obtained. Stage C By appropriately selecting the amine in the above, various operable A can be obtained. Step By methods such as alkylation, acylation or sulfonylation of the product of floor A, Various W groups can be introduced. Add obvious changes and modifications to the above method Thus, it will be apparent to one skilled in the art to produce analogous and obvious analogs.Production of 2-amino-5-methylamino-6-methylpyridine dihydrochloride   2-amino-5-cyano-6-methylpyridine (4.0 g, 30.0 mmol ) And 10% Pd / C (3.08 g) in ethanol (80 mL), methanol (30 mL), concentrated HCl (6 mL) and water (10 mL) at 60 ps The mixture was shaken with a Parr apparatus for 25 hours. The reaction solution was filtered through celite, and 1: 1 ethanol After washing with ethanol / methanol, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a solid, which was mixed with 5: 1 vinegar. Trituration with ethyl acetate / ethanol afforded the title compound (5.95 g, 94%).   1H NMR (CDThreeOD): d2.58 (s, 3H), 4.12 (s, 2H) , 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (D, J = 9.2 Hz, 1H)   Variations of this method may result in appropriate reagents or appropriate substitutions at the indicated synthetic steps. Using various raw materials, various R conceived according to the broad scope of claims described below.12And And R13A group can be present. Make obvious changes and modifications to the above method. Nevertheless, it will be apparent to one skilled in the art to produce similar and obvious analogs.Method 4 (exemplified in Example IV)   In Step A, the product of Method 2 Step A is dissolved in a solvent such as ethanol or DMF , A sulfinate (in this case, RTwoIs cyclopropylmethyl) To obtain the sulfone. In step B, hydrogen is applied in the presence of a catalyst such as palladium carbon. To reduce the nitro group, hydrolyze the ester in step C, and in step D Rubonic acid is converted to a suitable amine, in this case 2-amino-5-aminomethyl-6-methyl. Coupling with pyridine affords the final product.  The sulfinate used in the preparation of the compounds of the present invention is formed from sulfinic acid. can do. It is the reductive cleavage of 2-sulfonylbenzothiazoles, Reaction of sulfur dioxide with organic metals, reduction of sulfonyl chlorides, thiols By many other methods such as oxidation of phthalimide and cleavage of phthalimidomethyl sulfones. Can also be generated.   Variations of this method may result in appropriate reagents or appropriate substitutions at the indicated synthetic steps. Using various raw materials, various W and R conceived according to the broad scope of claims described below.Two , RThreeAnd the A group can be present. For example, in step A, Non-, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoro as side chain at position 6 Various operable RThreeCan be obtained. Similarly, The sulfinate in Step A has RTwoBenzyl, cyclopentyl, etc. R that can be operated variouslyTwoCan be obtained. Appropriate amine in Step D By selecting, A that can be operated in various ways can be obtained. Stage B product a Various W groups are introduced by a method such as alkylation, acylation or sulfonylation. Can be Evident in the above method It is well known in the art to make similar and obvious analogs with minor changes and modifications. Will be obvious to others.Method 5 (exemplified in Example VIIb)   The product of Method 2 Step B (where RTwoIs benzyl) with OXONE ( Oxidized with a suitable oxidizing agent such as a peracid such as And further operating it, for example, by the procedure of method 4 steps BD The product of the invention can be obtained.   X is CRFifteenR16Can be prepared using Methods 6 and 7. Can be.Method 6 (exemplified in Example XI)   In step A, the starting 2-hydroxy-3-nitropyridine is replaced with tert-butyl bromoacetate. Alkylation with acetic acid equivalents such as chill To obtain pyridinone. In step B, the organomagnesium reagent, in this case React with cyclohexylmethylmagnesium bromide. Lactam obtained Is oxidized in step C with an oxidizing agent such as DDQ or nickel peroxide to give pyridinone To play. In Step D, the t-butyl group is eliminated using a strong acid such as HCl to obtain The resulting carboxylic acid is converted in step E to a suitable amine, in this case 2-BOC-amino- Coupling with 5-aminomethyl-6-methylpyridine. In stage F, the para The nitro group is reduced by hydrogenation using a catalyst such as didium carbon, and in step G, T The BOC group is eliminated with a strong acid such as FA to obtain the final product. Method 7 (exemplified in Example I)   In step A, the raw acid is esterified, and in step B, To kill. The resulting pyridinone is treated in step C with an organomagnesium reagent, in this case Reacts with benzylmagnesium chloride and the resulting lactam in step D, Oxidation with an oxidizing agent such as DDQ or nickel peroxide regenerates the pyridinone. In Step E, the t-butyl group is eliminated using a strong acid such as TFA, and the resulting carbohydrate is obtained. Acid in step F with a suitable amine, in this case 2-BOC-amino-5-amino Coupling with tyl-6-methylpyridine. The resulting ethyl ester is Hydrolysis with lithium hydroxide in step G and the resulting acid is converted in step H to DPPA and By using a base such as triethylamine and then heating, the acyl To the isocyanate. Next, the intermediate isocyanate is added in the presence of a base. With benzyl alcohol to give a CBZ derivative. In Phase I, Paraziu CBZ group is eliminated by hydrogenation using a catalyst such as In the presence of a base such as gin, in this case with methanesulfonyl chloride, The amine is sulfonated. In step K, the BOC group is eliminated using a strong acid such as TFA To obtain the final product.   By a modification of Methods 6 and 7, the appropriate reagents or Using the replaced raw materials, various types of W conceived according to the broad scope of claims described below. , RTwo, RThreeAnd the A group can be present. For example, to the raw material pyridine, Ethyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoromethyl as side chain at position 6 Various operable RThreeCan be obtained. Suitable for organometallic reagents Various selections of RTwoCan be obtained. Coupling stage By appropriately selecting the amine in the floor, various operable A can be obtained. Alkylation, acylation or synthesis of the product from Method 6 Step F and Method 7 Step I Various W groups can be introduced by a method such as ruphonylation. The above method Making obvious and obvious analogs, with obvious changes and modifications to Will be apparent to those skilled in the art.   The amide coupling to form the compounds of the present invention is performed by dicyclohexylca. Rubodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethyl-aminopropyl) carbo It can be carried out by a carbodiimide method using a reagent such as diimide. Ami Other methods of forming amide or peptide bonds include acid chlorides, azides, mixed But not limited to synthetic routes via anhydrides or activated esters It is not something to be done. Typically, solution phase amide coupling is performed, but classical Solid-phase synthesis by the classic Merrifield method can be used instead. One or more The addition and elimination of protecting groups is also a typical practice.   The following examples are intended to illustrate the invention conceived by the inventors. It should not, however, be construed as limiting the scope or spirit of the invention.Example 1 3-methanesulfonylamino-4-benzyl-6-methyl-1- (2-amino- 6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl) -2-pyridino Manufacturing Step A: Ethyl 6-methylpyridine [1H] -2-one-3-carboxylate [I- 1]   7.66 g of 2-hydroxy-6-methylpyridine-3-carboxylic acid (50 mm ol), 3.52 mL (60 mmol) of dehydrated ethanol and 4- (N, N-di Methylamino) pyridine (DMAP) 611 mg (5 mmol) CHTwoClTwo( Agitate the slurry in 100 mL) while adding dicyclohexylcarbodiimide to it. (DCC) 10.32 g (50 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. Was. The mixture was filtered and the precipitate was washed with very little CHTwoClTwoAnd washed. Concentrate the filtrate Crystallized from 100 mL of ethyl acetate,I-1Was obtained as a colorless solid.   1H NMR (CDClThree) ∂8.15 (d, 1H, 7.5 Hz), 6.3 (b rs, 1H), 4.37 (q, 2H, 7.1 Hz), 2.46 (s, 3H), 1 . 38 (t, 3H, 7.1 Hz)Step B: 6-methyl-1- (t-butyl acetate) pyridine [1H] -2-O Ethyl-3-carboxylate [I-2]   3.5 g of ethyl 6-methylpyridin-2-one-3-carboxylate (19.3 m mol) in anhydrous THF (50 mL) was brought to 0 ° C. under Ar, and NaH (6 0.8 g (20 mmol) of a 0% oil dispersion was added little by little over 2 minutes. After the mixture became homogeneous over 10 minutes, 3.55 mL of t-butyl bromoacetate ( 22 mmol) was added dropwise. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred overnight under Ar. Decrease Concentrate the reaction mixture under pressure to give a residue, which isThreeAnd 1M citric acid Between the two. CHClThreeAnd combine the combined organic layers with 10% NaTwoCOThree And washed with NaTwoSOFourAnd remove the solvent to give an oil, which is eluent From 98.5: 1.5 to 95: 5 CHClThree-CHThreeSiO as OHTwo75g Purification by chromatographyI-2Was obtained as a colorless solid.   1H NMR (CDClThree) ∂8.1 (d, 1, 7.3 Hz), 6.13 (d, 1H, 7.3 Hz), 4.78 (s, H), 4.35 (q, 2H, 7.1 Hz) 2.34 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.37 (t, 3H, 7.1 Hz)Step C: 4-benzyl-3,4-dihydro-6-methyl-1- (t-butylacetate Ethyl) ethyl [1H] -2-one-3-carboxylate (I-3)   6-methyl-1- (t-butylacetate) pyridin-2-one-3-carbo A solution of 1.0 g (3.39 mmol) of ethyl acetate in dehydrated THF (20 mL) was added to -7. 8 ° C. and with stirring, 2M TH of benzylmagnesium chloride Drop the F solution I dropped it. After stirring at -78 ° C for 15 minutes, store the reaction solution in a freezer (about -15 ° C) overnight. did. After terminating the reaction with 200 μL (3.5 mmol) of acetic acid, the reaction solution was removed under reduced pressure. Concentrated, diluted with cold 5% HCl and extracted with EtOAc. Organic layer is saturated with NaHC OThree, Washed with brine and NaTwoSOFourAnd concentrated under reduced pressure to give an oil , On which the eluent is 11:29 EtOAc-hexaneTwo50g Chromatography. Concentrate fractions under reduced pressure,I-3The colorless Obtained as an oil.   1H NMR (CDClThree) ∂7.35-7.15 (m, 5H), 4.94 (d , 1H) 4.4 Hz), 4.54 (d, 1H, 17.5 Hz), 4.3-4.1. (M, 2H), 4.08 (d, 1H, 17.6 Hz), 3.35 (d, 1H, 7 . 3 Hz), 3.15 to 3.05 (m, 1H), 2.8 to 2.65 (m, 2H) , 1.83 (t, 3H, 1.3 Hz), 1.47 (s, 9H), 1.25 (t, 3H, 7.1Hz)Step D: 4-benzyl-6-methyl-1- (t-butylacetate) pyridine [ 1H] -2-one-3-carboxylate ethyl (I-4)   4-benzyl-3,4-dihydro-6-methyl-1- (t- Butyl acetate) ethyl pyridine [1H] -2-one-3-carboxylate 690 mg (1.78 mmol) in dioxane (7 mL) while stirring. 2,5-dichloro-3,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) 445 mg (1.95 mmol) was added. After heating at 70 ° C. for 24 hours under Ar, cool The reaction mixture was diluted with 21 mL of benzene and the precipitate was filtered off. Concentrate under reduced pressure, For the residue, SiO 2 with eluent 1: 2 to 2: 3 EtOAc-hexaneTwo Perform chromatography on 15 g,I-4Was obtained as a pale yellow solid.1H NMR (CDClThree) ∂7.35 to 7.2 (m, 5H), 5.81 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.34 (q, 2H, 7.1 Hz), 3.82 (S, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (t, 3H, 7.1Hz)Step E: 4-benzyl-6-methyl-1-carboxymethylpyridine [1H]- Ethyl 2-one-3-carboxylate (I-5)   4-benzyl-6-methyl-1- (t-butylacetate) pyridine [1H] 456 mg (1.18 mmol) of ethyl 2-one-3-carboxylate in CHTwoC lTwo(30 mL) With stirring, trifluoroacetic acid (TFA, 15 mL) was added thereto. After stirring for hours, the reaction mixture was concentrated, dissolved in 30 mL of DMF and concentrated again.I -5 Was obtained as a viscous yellow solid and used directly in the next reaction.Step F: 4-benzyl-3- (ethoxycarbonyl) -6-methyl-1- (2- t-butyloxycarbonylamino-6-methyl-5-methylenecarboxamide Methylpyridinyl) pyridine [1H] -2-one (I-6)   4-benzyl-6-methyl-1-carboxymethylpyridine [1H] -2-o 200 mg (0.61 mmol) of ethyl 3-carboxylate and 2-t-butyl Luoxycarbonylamino-5-aminomethyl-6-methylpyridine 144 mg (0.61 mmol) CHTwoClTwo(10 mL) While stirring the solution, add A 126 mg (0.61 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide (DCC) l) was added. After stirring for 3 hours, the formed precipitate was filtered off, and only a small amount of CH was added.TwoClTwoso Wash, dilute filtrate, 1 M citric acid, 5% NaHCOThreeAnd washed with NaTwoSOFour And concentrated under reduced pressure.I-6Was obtained as a pale yellow solid.   1H NMR (CDClThree) ∂7.64 (d, 1H, 8.4 Hz), 7.41 (d, 1H, 8.4 Hz), 7.35 to 7.2 (m, 5H), 7.09 (S, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.65 (brs, 2H), 4.4-4 . 3 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 ( s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.32 (t, 3H, 7.1 Hz)Step G: 4-benzyl-3-carboxy-6-methyl-1- (2-t-butylthio) Xycarbonylamino-6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridi Nyl) pyridin [1H] -2-one (I-7)   4-benzyl-3- (ethoxycarbonyl) -6-methyl-1- (2-t-butyl Tyloxycarbonylamino-6-methyl-5-methylenecarboxamidomethyl 348 mg (0.63 mmol) of pyridinyl) pyridin [1H] -2-one The sample was dissolved in 10 mL of 1,2-dimethoxyethane, and 1M LiO was added under Ar. Treated with 2.5 mL of H at 40 ° C. for 16 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, Partitioned between EtOAc and 1M citric acid. Wash the organic layer with water, brine, NaTwoSOFourAnd concentrated under reduced pressure.I-7As a yellow solid Used directly in the next reaction.Step H: 4-benzyl-3- (benzyloxycarbonylamino) -6-methyl -1- (2-t-butyloxycarbonylamino-6-methyl-5-methyleneca Ruboxamidomethylpyridinyl) pyridin [1H] -2-one (I-8)   4-benzyl-3-carboxy-6-methyl-1- (2-t-butyloxyca Rubonylamino-6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl) 281 mg (0.54 mmol) of pyridin [1H] -2-one, diphenylphos 117 μL (0.54 mmol) of phosphoryl azide and triethylamine (TEA ) 75 μL (0.54 mmol) of the solution in 3 mL of dioxane under Ar Heat at ６０60 ° C. for 20 hours. Benzyl alcohol (61 μL, 0.59 mm ol) and additional triethylamine were added and heating was continued for 20 hours. The reaction mixture Concentrate under reduced pressure and add CHClThreeAnd 1M citric acid. CHClThree And combine the combined organic layers with 10% NaTwoCOThreeAnd washed with NaTwoSOFourDehydrated with Removal of the solvent gave an oil about 95: 5 CHClThree/ CHThreeDissolve OH SlO for syneresisTwoPerform chromatography on 20 g,I-8Greenish Obtained as an oil.1H NMR (CDClThree) $ 7.64 (d, 1H, 8.3 Hz), 7.42- 7.2 (m, 10H), 6.68 (brs, 1H), 5.85 (s, 1H), 5 . 16 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.29 (d, 2H, 5.6 Hz) ), 3.88 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1 . 50 (s, 9H)Step I: 4-benzyl-3-amino-6-methyl-1- (2-t-butyloxy Carbonylamino-6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl ) Pyridin [1H] -2-one (I-9)   4-benzyl-3- (benzyloxycarbonylamino) -6-methyl-1- (2-t-butyloxycarbonylamino-6-methyl-5-methylenecarboxy 185 mg (0.3 mm of samidomethylpyridinyl) pyridine [1H] -2-one ol) in ethanol (11 mL) with stirring using a balloon. d (OH)TwoHydrogenated with 41 mg of carbon overnight. Filter off catalyst and wash with ethanol And the filtrate is concentrated under reduced pressure.I-9As an oily residue, which is It was used for.Step J: 4-benzyl-3- (methanesulfonylamino) -6-methyl-1- ( 2-tert-butyloxycarbonylamino-6-methyl-5-methylenecarboxa Midomethylpyridinyl) pyridin [1H] -2-one (I-10)   The product from Step I is dissolved in 3 mL of pyridine, cooled in an ice bath and treated with methanesulfo 28 μL (0.36 mmol) of nyl chloride was added dropwise. Cooling by cooling bath After 2.5 h, the reaction was concentrated under reduced pressure and CHClThreeAnd 1M citric acid And distributed between. 5% NaHCO for organic layerThreeAnd washed with NaTwoSOFourDehydrated with Treated with activated charcoal and concentrated to give a yellow oil, from which 99: 1 to 97: 3CHClThree-CHThreeSiO with OH as eluentTwoChromatography at 14g Go toI-10Was obtained as a colorless solid.   1H NMR (CDClThreeA) 7.69 (d, 1H, 8.1 Hz), 7.58 ( brs, 1H), 7.45 (d, 1H, 8.4 Hz), 7.35 to 7.23 (m , 3H), 7.17 (d, 2H, 6.8 Hz), 6.94 (brt, 1H), 6 . 56 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.37 (D, 2H, 5.5 Hz), 4.13 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)Step K: 4-benzyl-3-methanesulfonylamino-6-methyl-1- (2- Amino-6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl) pyridine [1H] -2-one (I-11)   4-benzyl-3- (methanesulfonylamino) -6-methyl-1- (2-t -Butyloxycarbonylamino-6-methyl-5-methylenecarboxamide Tylpyridinyl) pyridin [1H] -2-one 60 mg (0.1 mmol) of C HTwoClTwo(8 mL) To the solution was added 4 mL of THF under Ar while stirring the solution. . After stirring for 45 minutes, the reaction was concentrated under reduced pressure and treated with T Reprocessing by FA was performed. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the C-18 stationary phase and mobile phase were removed. 0.1% TFA aqueous solution / CHThreeBy gradient elution preparative HPLC with CN Purification was performed. The fractions were quantified by analytical HPLC, combined, Concentrate under reduced pressure to give a residue, which is triturated with 1.4 EtOAc-hexane ,I-11Was obtained as a colorless solid.1H NMR (D6-DMSO) ∂13.55 (brs, 1H), 8.75 (b rs, 2H), 7.74 (d, 1H, 7 Hz), 7.55 (brs, 2H), 7 . 4 to 7.15 (m, 5H), 6.76 (d, 1H, 7 Hz), 5.90 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.15 (brd, 2H), 3.95 (s, 2H) H), 2.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)Example II 3-amino-4-phenylthio-6-methyl-1- [cyclopropyl- (2-meth Tylenecarboxamidomethyl-4-chlorophenoxy) -acetamido] -2- Pyridinone Step A: 4-chloro-2-hydroxy-6-methyl-3-nitropyridine (II -1)   2,4-dihydroxy-6-methyl-3-nitropyridine (Fluka, 3.15 g, 18.5 mmol) and BnEtThreeNCl (16.8 g, 74 mmol) POCl in a MeCN (65 mL) solution ofThree(7.6 mL, 81.4 mmol) Was added. The resulting solution was stirred at 40 ° C. for 30 minutes and heated to reflux for 1 hour. solvent After evaporation, water (70 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Generated sediment Filtered, washed with hexane,II-1Was obtained as a yellow solid.   11 H NMR (DMSO-d6) D 2.25 (s, 3H), 6.45 (s, 1H) )Step B: 2-hydroxy-6-methyl-3-nitro-4-thiophenylpyridine (II-2)   4-Chloro-2-hydroxy-6-methyl-3-nitropyridine (188 mg , 1.0 mmol) of EtOH (2 mL) and EtThreeN0.2mL (1.4m mol), 0.11 mL (1.0 mmol) of PhSH was added. right away A precipitate formed and the solution was stirred at room temperature for 16 hours. Filter the solid and add EtOH Wash withII-2I gotStep C: 1- (t-butyl-methylenecarboxy) -6-methyl-3-nitro- 4-thiophenyl-2-pyridinone (II-3)   2-hydroxy-6-methyl-3-nitro-4-thiophenylpyridine (17 1 mg, 0.654 mmol) in DMF (2 mL) was brought to 0 ° C. H17 mg (0.72 mmol) was added. Stir the solution at 0 ° C for 10 minutes, then Then, 0.106 mL (0.72 mmol) of tert-butyl bromoacetate was added. After 3 hours, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was redissolved in 25 mL of EtOAc, Washed with water (3 x 5 mL). Dehydrate the organic phase (MgSO 4Four), Concentrated, black Performed chromatography (2/3 EtOAc / hexane),II-3I got   1H NMR (CDClThree) D 7.50 (m, 5H), 5.45 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)Step D: 1-methylenecarboxy-6-methyl-3-nitro-4-thiophenyl -2-pyridinone (II-4)   1- (t-butyl-methylenecarboxy) -6-methyl-3 -Nitro-4-thiophenyl-2-pyridinone (77 mg, 0.20 mmol) Was brought to 0 ° C. in DCM (4 mL) and 1 mL of TFA was added thereto. Solution 0 After stirring at 3 ° C. for 3 hours, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was washed with benzene and then Et. OAc and then azeotrope with etherII-4I got   1H NMR (CDClThree) D 7.50 (m, 5H), 5.45 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.10 (s, 3H)Step E: 6-methyl-3-nitro-4-thiophenyl-1- [cyclopropyl- (2-methylenecarboxamidomethyl-4-chlorophenoxy) -acetamide ] -2-Pyridinone (II-5)   1-methylenecarboxy-6-methyl-3-nitro-4-thiophenyl-2- Pyridinone (65.2 mg, 0.204 mmol) and N-cyclopropyl ( 2-aminomethyl-5-chlorophenoxy) acetamide (59 mg, 0.20 4 mmol) in DMF (2 mL) was added to 39.0 mg (0.204) of EDCI. mmol) and HOBT 28 mg (0.204 mmol) followed by DIPEA 0.177 mL (1.02 mmol) was added. Stir the homogeneous mixture at room temperature for 16 hours. And then remove the solvent under reduced pressure. I left. The residue was dissolved in EtOAc and saturated NaHCOThreeAnd then washed with water. Dehydrate the organic phase (MgSO 4Four), Concentrate,II-5I got   1H NMR (CDClThree) D8.85 (bt, 1H), 8.00 (bs, 1H) ), 7.60 (m, 5H), 7.20 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8) Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.30 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.15 (S, 3H), 0.60 (m, 2H), 0.40 (m, 2H)Step F: 3-amino-6-methyl-4-phenylthio-1- [cyclopropyl- (2-methylenecarboxamidomethyl-4-chlorophenoxy) -acetamide ] -2-Pyridinone (II-6)   6-methyl-3-nitro-4-thiophenyl-1- [cyclopropyl- (2- Methylenecarboxamidomethyl-4-chlorophenoxy) -acetamide] -2 -Dissolution of pyridinone (55.2 mg, 0.093 mmol) in EtOAc (5 mL) In the solution, SnClTwo・ HTwo107 mg (0.475 mmol) of O were added. mixture Was stirred at reflux for 16 h, cooled and saturated NaHCOThree To make it basic. The mixture is saturated NaHCOThreeAnd then extracted with water. Dehydrate the organic phase (MgSO 4Four), Concentrate,II-6Was obtained as a white solid.   1H NMR (CDClThree) D 7.65 (bs, 1H), 7.60 (m, 7H) , 7.10 (bt, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.00 (S, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.40 (m, 3H), 3.50 (d, J = 3 Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.30 (S, 3H), 0.70 (m, 4H)Example III 3-amino-4-isopropylthio-6-methyl-1- (2-amino-6-methyl Preparation of 5-Methylenecarboxamidomethylpyridinyl) -2-pyridinone Step A: 4-chloro-6-methyl-3-nitro-1- (ethyl-methylenecarbo Xy) -2-pyridinone (III-1)   4-chloro-2-hydroxy-6-methyl-3-nitropyridine (4.74 g , 25.1 mmol) in dry DMF (35 mL) was brought to 0 ° C. and stirred under stirring. , Sodium hydride under nitrogen (0.90 g of 60% mineral oil dispersion, 22.6 mmol ) Was added. After 20 minutes, ethyl bromoacetate (3.35 mL, 30.2 mmol) Was added and the mixture was warmed to room temperature. After 16 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The distillate was partitioned between ethyl acetate and a 10% citric acid solution. Organic layer with water and Wash with line, dehydrate (NaTwoSOFour), Evaporation of the solvent to obtain a viscous solution, Flash chromatography on silica gel (60% ethyl acetate / hexane) Purified byIII-1Was obtained as an orange solid.   11 H NMR (DMSO-d6) D1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2 . 41 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.76 (s, 1H)Step B: 4-isopropylthio-6-methyl-3-nitro-1- (ethyl-methyl Lencarboxy) -2-pyridinone (III-2)   4-chloro-6-methyl-3-nitro-1- (ethyl-methyl (Lencarboxy) -2-pyridinone (500 mg, 1.82 mmol) in EtO 0.22 mL (2.36 mol) of isopropyl thiol in H (10 mL) solution And then EtThree0.37 mL (2.7 mmol) of N was added. Solution 82 Stirred at 15 ° C. for 15 hours, cooled and evaporated to give an oil. Residue in EtOAc And water, the organic phase is washed with brine, dried (MgSO 4)Four),concentrated did. By column chromatography (3: 7 EtOAc / hexane), I II-2 was obtained as a white solid.   1H NMR (CDClThree) D6.13 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.53 (m, 1H), 2.36 (s , 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H)Step C: 4-isopropylthio-6-methyl-3-nitro-1-methylenecarbo Xy-2-pyridinone (III-3)   4-isopropylthio-6-methyl-3-nitro-1- (ethyl-methyleneca Ruboxy) -2-pyridinone (330 mg, 1.04 mmol) in dioxane ( 5 mL) -water (22 mL) solutionTwo132 mg of O (3.14 m mol) Work up and stir the whole for 15 hours. The solvent was removed and the residue was washed with 1N HCl 4m And washed with EtOAc (3 x 10 mL). The combined organic cleaning solution MgSOFourThen, the solvent was distilled off to obtain III-3.   1H NMR (CDThreeOD) d 6.54 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.78 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.35 (t , J = 7.4 Hz, 3H)Step D: 4-isopropylthio-6-methyl-3-nitro-1- (2-t-butyi Ruoxycarbonylamino-6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpi (Lidinyl) -2-pyridinone (III-4)   4-isopropylthio-6-methyl-3-nitro-1-methylenecarboxy- 2-pyridinone (150 mg, 0.523 mmol) and 2-amino-5-a DMF of minomethyl-6-methylpyridine (186 mg, 0.784 mmol) (2 mL) solution, EDCI 200 mg (1.04 mmol) and HOBT 141 mg (1.04 mmol) are added, then DIPEA 0.36 mL (2. 09 mmol) was added. The homogeneous mixture is stirred at room temperature for 16 hours, after which the solvent is reduced. Removed under pressure. Residue In EtOAc and saturated NaHCOThreeAnd then washed with water. Dehydrate the organic phase (MgSOFour), Concentrate,III-4Was obtained as a white solid.   1H NMR (CDClThree) D 7.85 (bt, 1H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4 . 64 (bs, 2H), 4.25 (bs, 2H), 3.68 (q, J = 7.4H z, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.50 (s, 9 H), 1.35 (t, J = 7.4 Hz, 3H)Step E: 3-amino-4-isopropylthio-6-methyl-1- (2-t-butyl Ruoxycarbonylamino-6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpi (Lidinyl) -2-pyridinone (III-5)   4-isopropylthio-6-methyl-3-nitro-1- (2-t-butyloxy Cicarbonylamino-6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridini L) A solution of 2-pyridinone in THF (10 mL) was added with 62 mg of 10% Pd carbon. Process, the whole is HTwoStirred under atmosphere for 16 hours. The reaction mixture was filtered through celite , Concentrate,III-5As a tan foam. It was used without further purification.   1H NMR (CDClThree) D 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 ( s, 1H), 7.50 (bs, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 6 . 4. 11 (s, 1H), 4.70 (bs, 1H), 4.54 (bs, 2H), 29 (bs, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (S, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.35 (d, J = 7.4 Hz, 6H)Step F: 3-amino-4-isopropylthio-6-methyl-1- (2-amino- 6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl) -2-pyridinone (III-6)   3-amino-4-isopropylthio-6-methyl-1- (2-t-butyloxy Cicarbonylamino-6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridini L) -2-pyridinone (140 mg, 0.294 mmol) in EtOAc (10 mL) and MeOH (5 mL) solution were treated with HCl gas for 2 minutes. flask And the reaction mixture was stirred for 1 hour. The solvent is removed and the resulting solid is Triturated with Tell / EtOAc. Filter the viscous tan solid,III-6The Obtained as the dihydrochloride.1H NMR (CDThreeOD) d 8.85 (bt, 1H), 7.85 (d, J = 9 . 5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.83 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.30 (bs, 2H) , 3.80 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1. 40 (d, J = 7.4 Hz, 6H) Elemental analysis: C18Htwenty fiveNFiveOTwoS2.55CHThreeOH ・ 1.65HCl   Calculated values: C; 47.77, H: 7.19, N: 13.56   Found: C; 47.84; H; 7.18; N; 13.53.Example IV 3-amino-4-cyclopropylmethylsulfonyl-6-methyl-1- (2-A Mino-6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl) -2-pyri Zinone Step A: 2-cyclopropylmethylthiobenzothiazole (IV-1)   2-mercaptobenzothiazole (1.67 g, 10.0 mmol), bromo Methylcyclopropane (0.97 mL, 10.0 mmol) and sodium bicarbonate Lithium (0.84 g, 10.0 mmol) in pure ethanol (10 mL) The material was heated to reflux with stirring. After 8 hours, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, , Washed with sodium carbonate solution and brine, dried (NaTwoSOFour), Under reduced pressure To the solventIV-1As an oil, which is purified without further purification. Used for stages.11 H NMR (300 MHz, CDClThree) Partially selected signal d0.39 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.26 (m, 1H), 3.32 (d, J = 7) . 3Hz, 2H)Step B: 2-cyclopropylmethylsulfonylbenzothiazole (IV-2)   Acetic acid (15.90 g) of 2-cyclopropylmethylthiobenzothiazole (1.90 g) 0 mL) solution with stirring while adding potassium permanganate (1.90 g, 12 . 0 mmol) in water (100 mL of water). After 2 hours, remove the dark brown mixture 10% sulfite Decolorized with sodium acid solution and water (500 mL) was added. The resulting precipitate is collected by filtration. , Washed with water, dried at 0.5 mmHg,IV-2Was obtained as a white crystalline solid .   11 H NMR (300 MHz, CDClThree) Partially selected signal d0.28 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 3.46 (d, J = 7) . 3Hz, 2H)Step C: 4-cyclopropylmethylsulfonyl-6-methyl-3-nitro-1- (Ethyl-methylenecarboxy) -2-pyridinone (IV-3)   2-cyclopropylmethylsulfonylbenzothiazole (0.38 g, 1.5 0 mmol) in pure ethanol (3 mL) with stirring while cooling Sodium borohydride (113 mg, 3.0 mmol) was added in small portions. 2 o'clock After a short time, glacial acetic acid is added dropwise to dissolve the suspension, and the pH is adjusted to 4 to 5 (wet pH test paper). A solution was obtained and 4-chloro-6-methyl-3-nitro-1- (ethyl-methylene carbonate (Ruboxy) -2-pyridinone (275 mg, 1.0 mmol) was added. Solid Dissolved immediately and a thick precipitate formed. After 2 hours, the solid is collected by filtration and washed with ethanol. Clean, dry at 0.5mmHg,IV-3Was obtained as a light yellow powder.1H NMR (CDClThree) D 0.40 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.46 (s , 3H), 3.33 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.62 (s, 1H)Step D: 3-amino-4-cyclopropylmethylsulfonyl-6-methyl-1- (Ethyl-methylenecarboxy) -2-pyridinone (IV-4)   4-cyclopropylmethylsulfonyl-6-methyl-3-nitro-1- (ethyl (Le-methylenecarboxy) -2-pyridinone (365 mg) and 10% Of carbon dioxide (0.30 g) in ethyl acetate (100 mL) under a hydrogen atmosphere (Balloon) for 3 hours. The reaction mixture was filtered through celite and washed with ethyl acetate. , The solvent was distilled off under reduced pressure,IV-4As a colorless crystalline solid, Used in the next step without purification.   1H NMR (CDClThree) D 0.27 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.23 (d , J = 0.9 Hz, 3H), 3.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (Q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.80 (s, 2H), 5.88 (brs, 2H), 6.28 (d, J = 0.9Hz, 1H)Step E: 3-amino-4-cyclopropylmethylsulfonyl-6-methyl-1- Methylenecarboxy-2-pyridinone (IV-5)   3-amino-4-cyclopropylmethylsulfonyl-6-methyl-1- (ethyl 2-methylenecarboxy) -2-pyridinone (product of Step D) While stirring the mixture in ethanol / THF / water (10 mL), Hydrate (84 mg, 2.0 mmol) was added. After 2 hours, a thick white precipitate Things happened. The mixture was acidified with 1 M HCl to give a clear solution, which was extracted with methyl chloride. Partitioned between styrene and brine. Extract the brine again with methylene chloride and combine The dried organic layer is dehydrated (NaTwoSOFour) And the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crystalline solid. It was heated at reflux as a suspension in methylene chloride (10 mL), cooled and the solid was removed. Filter it out,IV-5Was obtained as a colorless crystalline solid.   11 H NMR (d6DMSO) d0.25 (m, 2H), 0.50 (m, 2H) , 0.92 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.18 (d, J = 7.1H) z, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.16 (brs, 2H), 6.20 (s, 1H)Step F: 3-amino-4-cyclopropylmethylsulfonyl-6-methyl-1- (2-amino-6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl)- 2-pyridinone (IV-6)   3-amino-4-cyclopropylmethylsulfonyl-6-methyl-1-methyle Carboxy-2-pyridinone (120 mg, 0.40 mmol), 2-amino -5-aminomethyl-6-methylpyridine dihydrochloride (84 mg, 0.40 mm ol), EDC.HCl (96 mg, 0.50 mmol) and HOBT.HTwo While stirring a mixture of O (68 mg, 0.50 mmol) in DMF (2 mL) To which N-methylmorpholine (0.187 mL, 1.70 mmol) was added. . After 16 hours, water (20 mL) was added to obtain a white precipitate, which was left standing for 30 minutes. The solid was collected by filtration, washed with water, ethanol and ethyl acetate and air-dried. Obtained A fine suspension of pure white solid in pure ethanol (5 mL) while stirring it A clear liquid was obtained by adding a solution of 9.9 M HCl in pure ethanol (0.1 mL). . A pale yellow crystalline precipitate formed over 1 hour, which was filtered off, washed with ethanol, Dried at 0.5 mmHg,IV-6Was obtained as a pale pink crystalline solid.11 H NMR (d6DMSO) d0.25 (m, 2H), 0.50 (m, 2H) , 0.91 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3. 17 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.12 (brs, 2H), 6.18 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (brs, 2 H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.72 (brt, J = 5.6) Hz, 1H) Elemental analysis: C19Htwenty fiveNFiveOFourS ・ HCl ・ 2HTwoO   Calculated values: C; 46.8, H; 6.5, N; 14.24   Found: C; 46.51; H; 6.08; N; 13.89.Example V 3-amino-4-cyclopropylsulfonyl-6-methyl-1- (2-amino- 6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl) -2-pyridinone Manufacturing of Step A: lithium cyclopropylsulfinate (V-1)   A modification of the method of Crowell et al. (Crowell et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 2436). ByV-1Was manufactured. Dehydration of 30% lithium mineral oil dispersion (1.0 g) Stirring the slurry in ter (8 mL) under nitrogen at 0 ° C. (internal temperature T <5 ° C.) And cyclopropyl bromide (1.73 mL, 21.6 mmol) in dehydrated diethyl A solution of toluene (4 mL) was added dropwise. After 3 hours, excess sulfur dioxide is added to the mixture. Spraying on the surface gave a thick white precipitate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and pure ethanol (50 mL) was carefully added. The resulting mixture was thoroughly stirred, filtered, Washed with ethanol. The filtrate was evaporated under reduced pressure.V-1Get it and it This was used in the next step without purification.   1H NMR (CDThreeOD): d0.61 (m, 2H), 0.75 (m, 2H) , 1.87 (m, 1H)Step B: 4-cyclopropylsulfonyl-6-methyl-3-nitro-1- (ethyl Lmethylenecarboxy) -2-pyridinone (V-2)   Purification of the crude lithium cyclopropylsulfinate (448 mg) from Step A Glacial acetic acid was added dropwise to the ethanol (2 mL) solution, A solution having a pH of 4 to 5 (wet pH test paper) was obtained. 4-chloro-6-methyl-3-ni Toro-1- (ethyl-methylenecarboxy) -2-pyridinone (137 mg, 0 . 50 mmol) was added to obtain a solution. Over a period of one hour to produce a thick precipitate, Filtration, washing with ethanol, drying at 0.5 mmHg,V-2The yellow solid and I got it. It was used in the next step without further purification.Step C: 3-amino-4-cyclopropylsulfonyl-6-methyl-1- (2- Amino-6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl) -2-pi Ridinone (V-3)   Example IV Using the procedure of Steps DF, 4-cyclopropylsulfonyl-6 From methyl-3-nitro-1- (ethylmethylenecarboxy) -2-pyridinoneV-3 Was manufactured.   11 H NMR (d6DMSO) d1.04 (m, 2H), 1.11 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 4. 16 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.09 (brs , 2H), 6.18 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.0) Hz, 1H), 7.65 (brs, 2H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.75 (brt, J = 5.5 Hz, 1H) Elemental analysis: C18Htwenty threeNFiveOFourS ・ HCl-0.3HTwoO   Calculated values: C; 48.32, H: 5.54, N: 15.66   Found: C; 48.41; H; 5.38; N; 15.28.Example VI 3-amino-4-cyclobutylmethylsulfonyl-6-methyl-1- (2-amino No-6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl) -2-pyridi Non-manufacturing   Example IV From Bromomethylcyclobutane Using the Procedure of Steps AFVI- 1 Was manufactured.11 H NMR (d6DMSO) d1.76 to 2.01 (m, 6H), 2.16 ( s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 3.35 (d) J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.67 (s , 2H), 6.10 (brs, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (brs, 2H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.73 (brt, 1H)Example VII 3-amino-4-benzylsulfonyl-6-methyl-1- (2-amino-6-methyl Production of tyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl) -2-pyridinone   a) From benzyl bromide using the procedure of Example IV Steps AFVII-2Made Built.   11 H NMR (d6DMSO) d2.14 (s, 3H), 2.24 (d, J = 1 . 1 Hz, 3H), 4.12 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.54 (s, 2 H), 4.67 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.05 (brs, 3H) ), 6.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 to 7.34 (m, 5H), 8.43 (brt, 1H)   b) Alternatively, 4-benzylthio-6-methyl-3-nitto From ox-1- (ethyl-methylenecarboxy) -2-pyridinone, OXONE ( 4-benzylsulfonyl-6-methyl-3-nitro-1 -(Ethyl-methylenecarboxy) -2-pyridinone (VII-1), Get the following By performing the procedure of Example IV Steps DF,VII-2Can be manufactured You.4-benzylsulfonyl-6-methyl-3-nitro-1- (ethyl-methylene carbonate Production of (ruboxy) -2-pyridinone (VII-1)   4-benzylthio-6-methyl-3-nitro-1- (ethyl-methylenecarbo Xy) -2-pyridinone (135 mg, 0.373 mmol) and OXONE ® (688 mg, 1.12 mmol) in 1: 1 methanol / water (3 m The mixture in L) was stirred for 9 days. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water and the organic The layer was washed with 5% sodium metabisulfite solution and brine, dried (NaTwo SOFour) And the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily substance. For the crude product, Purification by flash column chromatography (70% ethyl acetate / hexane) Made,VII-1I got1H NMR (CDClThree1.) d 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 24 (s, 3H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H) H), 4.81 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 7.36 (s, 5H)Example VIII 3-amino-4-phenylsulfonyl-6-methyl-1- (2-amino-6-methyl Production of tyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl) -2-pyridinone Step A: 6-methyl-3-nitro-4-phenylsulfonyl-1- (ethyl-meth (Tylenecarboxy) -2-pyridinone (VIII-1)   4-chloro-6-methyl-3-nitro-1- (ethyl-methylenecarboxy) -2-pyridinone (100 mg, 0.40 mmol) was converted to benzenesulfinic acid A solution of sodium (66 mg, 0.40 mmol) in DMF (0.40 mL) was stirred. Stirred Added to things. After 2 hours, the mixture was partitioned between water and ethyl acetate. Remove organic layer Water (NaTwoSOFour), Evaporate the solvent under reduced pressure to obtain a yellow gum, which is Chromatography (ethyl acetate / hexane gradient elution, 40% to 70% vinegar (Ethyl acetate) to give VIII-1 as a yellow gum.   1H NMR (CDThreeOD) d 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.4 6 (s, 3H), 4.22 (q) J = 7.1 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H) ), 6.80 (s, 1H), 7.66-8.05 (m, 5H)Step B: 3-amino-4-phenylsulfonyl-6-methyl-1- (2-amino -6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl) -2-pyridino (VIII-2)   Example IV Using the procedure of Steps DF, 6-methyl-3-nitro-4-phenyl From the sulfonyl-1- (ethyl-methylenecarboxy) -2-pyridinone As a baseVIII-2Was manufactured.   11 H NMR (d6DMSO) d2.15 (s, 3H), 2.42 (s, 3H) 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.29 ( s, 1H), 6.32 (s, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.67 ( brs, 2H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 0.6 and 3.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 0.6 and 4.9). Hz, 1H), 8.41 (brt, 1H)Example IX 3-amino-4- (2-thienylsulfonyl) -6-methyl-1- (2-amino -6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl) -2-pyridino Manufacturing   Using the procedure of Example VIII, 4-chloro-6-methyl-3-nitro-1- (Ethyl-methylenecarboxy) -2-pyridinone and thienylsulfinic acid nato Lium [Crowell et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2436] Manufactured by))IX-1Was manufactured.   11 H NMR (d6DMSO) d2.14 (s, 3H), 2.20 (S, 3H), 4.08 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H) 5.70 (s, 2H), 6.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.29 ( s, 1H), 6.30 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 to 7.99 (m, 5H), 8.41 (brt, 1H)Example X 3-amino-4-benzylthio-6-methyl-1- (2-amino-6-methyl- Production of 5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl) -2-pyridinone Step A: 3-Amino-4-benzylthio-6-methyl-1- (ethyl-methylene Carboxy) -2-pyridinone (X-1)   4-benzylthio-6-methyl-3-nitro-1- (ethyl-methylenecarbo Xy) -2-pyridinone [Benzyl merca using the procedure of Example III, Step B Butane and 4-chloro-6-methyl-3-nitro-1- (ethyl-methylenecarbo Kishi)- Of acetic acid (1.1 mL) and water (0.2 mL) prepared from 2-pyridinone] Iron powder (39 mg) was added to the stirred solution in the liquid, and the resulting mixture was heated to 90 ° C. did. After 4 hours, the mixture was cooled, filtered and washed with acetic acid. Ethyl acetate in the filtrate And water, the organic layer is washed with water, dried (NaTwoSOFour), Dissolved under reduced pressure The solvent was distilled off to obtain an oil. Flash chromatography on silica for crude product Raffy purification (30% ethyl acetate / hexane)X-1As an oil Obtained.   1H NMR (CDClThree) D 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.1 6 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H ), 4.46 (brs, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.98 (s, 1H) , 7.26 (m, 5H)Step B: 3-amino-4-benzylthio-6-methyl-1- (2-amino-6- Methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl) -2-pyridinone (X -2)   Example IV Using the procedure of Steps E and F, 3-amino-4-benzylthio- Free from 6-methyl-1- (ethyl-methylenecarboxy) -2-pyridinone As a baseX-2Manufacture Was.   MS (FAB) 424 (M + 1)+ Example XI 3-carboxymethylamino-4-cyclohexylmethyl-6-methyl-1- ( 2-amino-6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl) -2 -Production of pyridinone Step A: 1- (t-butylmethylenecarboxy) -6-methyl-3-nitro-pi Lysine [1H-2-one (XI-1)   1.0 g (6.49 mmol) of 6-methyl-3-nitropyridin-2-one A suspension of dehydrated DMF (15 mL) was brought to 0 ° C. under Ar, and NaH (60% 262 mg (6.55 mmol) of an oil dispersion were added in three portions. 15 minutes After the mixture became homogeneous, 1.06 mL of t-butyl bromoacetate (6.55 m mol) was added in two portions. Remove the cooling bath and stir the reaction mixture under Ar overnight. Stirred. Additional t-butyl bromoacetate 0.2 mL was added and the reaction was heated to 50 ° C. for 17 hours. Reaction under reduced pressure The mixture was concentrated to give a residue, which was partitioned between ethyl acetate and 1 M citric acid. did. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the combined organic layers were 10% NaTwoCOThree, Bly Washed with activated carbon, treated with activated carbon, andTwoSOFourAnd remove the solvent to obtain an oil And the eluent for it is 1: 2 to 1: 1 EtOAc-hexane.Two Perform chromatographic purification on 12 g,XI-1Was obtained as a yellow solid .    1 1 H NMR (CDCl 3 ) ∂8.34 (d, 1H, 8.0 Hz), 6.20 ( d, 1H, 7.8 Hz), 4.81 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1. 49 (s, 9H) Step B: 1- (t-butylmethylenecarboxy) -4-cyclohexylmethyl- 3,4-dihydro-6-methyl-3-nitro-pyridin [1H] -2-one (X I-2)   73 mg (3.0 mmol) of cut Mg and ITwoDehydrated THF (3 While stirring the suspension, 349 μL of bromomethylcyclohexane ( 2.5 mmol) was added and the mixture was heated to reflux for 2 hours, during which the Mg slowly dissolved. I did. room temperature After cooling to 1- (t-butylmethylenecarboxy), the resulting solution was syringed. B) 537 mg of 6-methyl-3-nitro-pyridin [1H] -2-one (2. 0 mmol) in a solution of dehydrated THF (6 mL) stirred at -78 ° C. . After stirring under cooling for 45 minutes, the cooling bath was removed and the reaction solution reached -15 ° C. Then, 286 μL (5 mmol) of acetic acid was added dropwise to stop the reaction. Solvent removal under reduced pressure After working up, the residue was partitioned between EtOAc and 5% HCl. 5% Na HCOThree, Washed with brine and NaTwoSOFour, And remove the solvent to remove yellow oil And the eluent is 1: 3 EtOAc-hexane for SiO 2Two50 g chromatographic purification,XI-2Was obtained as a yellow semi-solid.   1H NMR (CDClThree) ∂4.97-5.0 (m, 2H), 4.42 (d, 1H, 17.6 Hz), 4.21 (d, 2H, 17.7 Hz), 3.25-3. 35 (m, 1H), 1.89 (t, 3H, 1.5 Hz), 1.60 to 1.80 ( m, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.03 to 1.48 (m, 11H), 0. 8 to 1.02 (m, 2H)Step C: 1- (t-butylmethylenecarboxy) -4-cyclohexylmethyl- 6-methyl-3-nitro-pyridin [1H] -2-one (XI-3)   Nickel peroxide hydrate 104mg CHClThree(5 mL) while stirring the suspension And 1- (t-butylmethylenecarboxy) -4-cyclohexylmethyl -3,4-dihydro-6-methyl-3-nitro-pyridin [1H] -2-one 1 26 mg (0.34 mmol) were added. 2 hours later, additional nickel peroxide hydration 127 mg were added and the mixture was stirred for a further 2 hours. Filtration and filtrate under reduced pressure Concentration afforded XI-3 as a yellow oil.   1H NMR (CDClThree) ∂5.95 (S, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.37 (d, 1H, 7.1 Hz), 2.31 (s, 3H), 1.52 to 1.8 0 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.03 to 1.30 (m, 8H), 0 . 85 to 1.02 (m, 3H)Step D: 1-methylenecarboxy-4-cyclohexylmethyl-6-methyl-3 -Nitro-pyridin [1H] -2-one (XI-4)   1- (t-butylmethylenecarboxy) -4-cyclohexylmethyl-6-methyl 120 mg (0.33 mmol) of tyl-3-nitro-pyridin [1H] -2-one ) CHTwoClTwo(7.5 mL) While stirring the solution, add 7.5 mL of TFA to it. Was added and stirred under Ar for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was And water. Extract the aqueous layer with EtOAc and combine the combined organic layers with brine. , Treated with activated carbon, NaTwoSOFourTo remove the solvent,XI-4To Obtained as a light tan solid, which was used as such in the next step.Step E: 4-cyclohexylmethyl-6-methyl-3-nitro-1- (2-t- Butyloxycarbonylamino-6-methyl-5-methylenecarboxamide meth Lupyridinyl) -pyridin [1H] -2-one (XI-5)   The product from Step C was combined with 44 mg of 1-hydroxybenzotriazole (0.3 mg). 2 mmol) and 2-t-butyloxycarbonylamino-5-aminomethyl -6-Methylpyridine 77mg (0.32mmol) with DMF 3mL Melted. 62 mg (0.32 mmol) of EDC and 90 μL (0.65 mmol) of ethylamine was added, and Ar was added. Stir underneath overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was washed with EtOAc and 1M citric acid. And distributed between. The aqueous layer was extracted with EtOAc and the combined organic layers were 10% NaTwo COThree, Washed with brine, treated with activated carbon, NaTwoSOFourAnd depressurize the solvent Remove it down,XI-5As a yellow oil, which is directly used in the next step. Was.Step F: 3-amino-4-cyclohexylmethyl-6-methyl-1- (2-t- Butyloxycarbonylamino-6-methyl-5-methylenecarboxamide meth Lpyridinyl) -pyridin [1H] -2-one (XI-6)   Dissolve the product from Step D in 18 mL ethanol, 2 mL water, 1 mL acetic acid , 20% Pd (OH)TwoHydrogenated overnight at 50 psi with 32 mg of carbon. The catalyst was filtered off, concentrated under reduced pressure and the residueThreeAnd 10% NaTwoCOThreeBetween Distributed. Organic layerTwoSOFour, And the solvent is removed under reduced pressure.XI-6 Was obtained as a yellow oil.   1H NMR (CDClThree) $ 7.64 (d, 1H, 8.3 Hz), 7.38 ( d, 1H, 8.4 Hz), 7.36 (brt, 1H), 7.12 (brs, 1H) ), 5.88 (s, 1H), 4.73 (S, 2H), 4.33 (d, 2H, 5.7 Hz), 3.93 (s, 2H), 2 . 37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (d, 7.1 Hz), 1 . 51 to 1.75 (m, 7H), 1.50 (s, 9H), 1.05 to 1.28 ( m, 4H), 0.92 to 1.05 (m, 2H)Step G: 3-Amino-4-cyclohexylmethyl-6-methyl-1- (2-amino No-6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl) -2-pyridi Non (XI-7)   The product from step F is CHTwoClTwoDissolve in 5 mL and under Ar with 5 mL of TFA Treat for 1 hour, concentrate under reduced pressure, C-18 stationary phase and 0.1% TF as mobile phase A aqueous solution / CHThreePurified by gradient elution preparative HPLC with CN. Fractionation Was quantified by analytical HPLC, combined, concentrated under reduced pressure, lyophilized,XI -7 Was obtained as a colorless solid.   1H NMR (D6-DMSO) @ 8.68 (brt, 1H), 7.78 (d, 1H, 9.1 Hz), 7.74 (brs, 2H), 6.80 (d, 1H, 8.8) Hz), 5.91 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.15 (brd, 2 H), 2.43 (s, 3H), 2.20 to 2.40 (m, 5H), 2.16 (s , 3H), 1.50 to 1.70 (m, 6H), 1.05 to 1.25 (m, 3H), 0.9 to 1.05 (m, 2H)Example XII Tablet manufacturing   Compound VII-2 was 10.0 mg, 25.0 mg and 50.0 mg, respectively. Tablets are prepared as shown below.  Mix the active compound, cellulose and some of the cornstarch and granulate To obtain a 10% corn starch paste. The resulting granules are sieved, dried and And corn starch and magnesium stearate. Then you get The fine particles were tableted, and the active ingredient per tablet was 10.0 mg and 25.0 mg, respectively. And tablets containing 50.0 mg.Example XIII   An intravenous formulation of the above active compound is formulated as follows.   VII-2 0.5-10.0 mg   Sodium citrate 5-50mg   Citric acid 1-15mg   Sodium chloride 1-8mg   Water for injection (USP) Remaining amount up to 1 liter   Using the above amounts, prepare previously prepared sodium chloride, citric acid and citric acid. Sodium for injection water (USP: United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland (copyright 1994), US Pharmacopoeia 1995 / Country. Dissolve the active compound in a solution at room temperature.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ライル，テリー・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 コバーン，クレイグ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 43/00 111 A61P 43/00 111 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, GW, HU, ID, IL, IS, JP, G, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR , TT, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Lyle, Terry A. United States of America, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Coburn, Craig United States of America, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．下記構造を有する化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。 ［式中、 Ｗは 水素、 Ｒ1−、 Ｒ1ＯＣ（Ｏ）−、 Ｒ1Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ1ＳＯ2−、 （Ｒ1）m（ＣＨ2）nＮＨqＣ（Ｏ）−、 （ｎは０〜４であり；ｍは１もしくは２であり；Ｒ1は同一であるか異な っており；ｑは０もしくは１であり；ただし、ｎが１〜４の場合は、ｑは１であ って、ｍは１であり；ｎが０ の場合は、ｍは１もしくは２であって、ｑは０もしくは１であり；ｎが０の場合 は、ｍは２であって、ｑは０である） であり； Ｒ1は、 Ｒ17（ＣＨ2）t−（ｔは０〜４である） （Ｒ17）（ＯＲ17）ＣＨ（ＣＨ2）p−（ｐは１〜４である） （Ｒ17）2ＣＨ（ＣＨ2）r−（ｒは０〜４であり；各Ｒ17は同一であっても 異なっていても良く；（Ｒ17）。はＣＨとともにＣ3-7シクロアルキル、Ｃ7-12 ビシクロアルキル、Ｃ10-16トリシクロアルキルによって表される環を形成して いても良く、あるいは飽和もしくは不飽和であることができて、Ｎ、ＯおよびＳ からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式もし くは二環式複素環を形成していても良い） Ｒ17Ｏ（ＣＨ2）p−（ｐは１〜４である） であり； Ｒ2、Ｒ14およびＲ17は独立に、 未置換であるかまたは１以上の Ｃ1-4アルキル Ｃ1-4アルコキシ ハロゲン 水酸基 ＣＯＯＨまたは ＣＯＮＨ2 で置換されたフェニル、 ナフチル、 ビフェニル、 飽和または不飽和であることができ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式複素環または９〜１０員の二 環式複素環、 未置換であるかまたは１以上の 水酸基 ＣＯＯＨ アミノ アリール Ｃ3-7シクロアルキル ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ1-7アルキル、 ＣＦ3 Ｃ3-7シクロアルキル、 Ｃ7-12ビシクロアルキル、または Ｃ10-16トリシクロアルキル から選択され； Ｘは ＣＦ2、 ＣＲ15Ｒ16、 （Ｒ15およびＲ16は独立に、 水素 Ｃ3-7シクロアルキル 未置換または１以上の 水酸基 ＣＯＯＨ アミノ アリール ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ1-4、 アリール、 ヘテロアリール、 ヘテロシクロアルキルであるか；あるいは Ｒ15とＲ16とが一体となって、未置換または水酸基、アミノもしくはアリー ルで置換された４〜７員のシクロアルキル環を形成している）、あるいは Ｓ（Ｏ）r（ｒは０〜２である） であり； Ｒ3は、 水素、 Ｃ1-4アルキル、 Ｃ3-7シクロアルキルまたは トリフルオロメチル であり； Ａは、下記の基のいずれかから選択され； ただし、ＡがＩＶの基である場合は、Ｒ2−ＸはＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロ アルキルおよびトリフルオロメチルではなく； Ｒ4は、 水素、 Ｃ1-4アルキル、 Ｃ1-4アルコキシ、 ハロゲン、 −ＯＣＨ2ＣＦ3、 −ＣＯＯＨ、 −ＯＨ、 −ＣＯＯＲ6（Ｒ6はＣ1-4アルキルである）、 −ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7およびＲ8は独立に、水素またはＣ1-4アルキルである ）、 −（ＣＨ2）1-4ＯＨ、 −ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、 −ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 −ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ3、 −ＳＯ2ＮＨ2、 −（ＣＨ2）1-4ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、 −（ＣＨ2）1-4ＳＯ2Ｒ6、 飽和または不飽和であることができ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式複素環または９〜１０員の 二環式複素環、 −ＺＣＨ2ＣＯ2Ｈ、 −ＺＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、 −ＺＣＨ2Ｒ14、 −ＺＣＨ2ＣＯ2（ＣＨ2）1-3ＣＨ3、 −Ｚ（ＣＨＲ9）1-3Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11 （式中、 Ｒ9はＨまたはＣ1-4アルキルであり、 Ｒ10およびＲ11は独立に、 水素 Ｃ3-7シクロアルキル アリール ヘテロアリール ヘテロシクロアルキル 未置換または１以上の 水酸基 ＣＯＯＨ アミノ アリール ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ1-4アルキル であるか、あるいは Ｒ10とＲ11が一体となって、未置換または水酸基、アミノもしくはアリー ルで置換された４〜７員のシクロアルキル環を形成しており、 ＺはＯ、ＳまたはＣＨ2である） であり； Ｒ5は、 水素、 ハロゲン、 Ｃ1-4アルキル、 Ｃ1-4アルコキシ、 ＣＮまたは ＣＯ2ＮＨ2 であり； Ｒ12およびＲ13は独立に、 水素、 Ｃ1-4の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルコキシ、 Ｃ3-7シクロアルキル、 ハロゲンまたは トリフルオロメチル である。］ ２．下記式の構造を有する請求項１に記載の化合物および該化合物の医薬的に許 容される塩。 ［式中、 Ｗは、 水素、 −Ｃ1-4アルキル、 −Ｃ3-7シクロアルキル、 −ＳＯ2Ｃ1-7アルキルまたは −（ＣＨ2）nＣＯＯＨ（ｎは１〜４である） であり； Ｒ2は、 −Ｃ1-7アルキル、 −（ＣＨ2）u−Ｃ3-7シクロアルキル（ｕは０、１もしくは２である）、 −（ＣＨ2）u−フェニル （フェニルは、未置換または Ｃ1-4アルキル Ｃ1-4アルコキシ ハロゲン 水酸基 ＣＯＯＨまたは ＣＯＮＨ2 からなる群から選択される１以上の部分で置換されており、ｕは０、１もし くは２である）、 −２−チエニル、または −３−チエニル であり； Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ2−またはＣＨ2であり； Ｒ3はＣ1-4直鎖アルキルであり； Ａは以下の基から選択され； ただし、ＡがＩＶの基である場合は、Ｒ2−Ｘ−はＣ1-4アルキルではない。］ ３．下記式の構造を有する請求項２に記載の化合物および該化合物の医薬的に許 容される塩。 ［式中、 Ｗは、 水素、 −ＳＯ2ＣＨ3、 −ＣＨ3または −ＣＨ2ＣＯＯＨ であり； Ｒ2は、 −ＣＨ3、 −（ＣＨ2）u−Ｃ3-6シクロアルキル（ｕは０もしくは１である）、 −（ＣＨ2）u−フェニル（ｕは０もしくは１である）、 −ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、 −ＣＨ（ＣＨ3）2、 −フェニル−ＣＨ3、 −２−チエニルまたは −３−チエニル であり； Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ2−またはＣＨ2であり； Ｒ3は−ＣＨ3であり； Ａは以下の基から選択され； ただし、ＡがＩＶの基である場合は、Ｒ2−Ｘ−はＣ1-4アルキルではない。］ ４．下記のものからなる群から選択される請求項３の化合物および該化合物の医 薬的に許容される塩。 ５．請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、血中トロン ビンを阻害する組成物。 ６．請求項５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物にお ける血中トロンビンの阻害方法。 ７．請求項５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物にお ける血中での血小板凝集物形成の阻害方法。 ８．請求項５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有す る、哺乳動物における血中でのフィブリン形成の阻害方法。 ９．請求項５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物にお ける血中での血栓形成の阻害方法。 １０．請求項５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、保存血液中 でのトロンビン阻害方法。 １１．哺乳動物において、心房細動、人工心臓弁、あるいは左心室機能低下を伴 う新しい心筋梗塞を有する患者での心房細動、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心臓 血栓塞栓症および関連する卒中を治療する方法であって、該哺乳動物に請求項５ に記載の組成物を投与する段階を有する治療方法。 １２．哺乳動物において、心房細動、人工心臓弁、あるいは左心室機能低下を伴 う新しい心筋梗塞を有する患者での心房細動、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心臓 血栓塞栓症および関連する卒中を予防する方法であって、該哺乳動物に請求項５ に記載の組成物を投与する段階を有する予防方法。 １３．哺乳動物における血栓形成を阻害し、血栓形成を予防し、トロンビンを阻 害し、フィブリン形成を阻害し、血小板凝集物形成を阻害する医薬品の製造での 、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の使用。[Claims] 1. A compound having the following structure and a pharmaceutically acceptable salt of the compound.   [Where,   W is     hydrogen,     R1−,     R1OC (O)-,     R1C (O)-,     R1SOTwo−,     (R1)m(CHTwo)nNHqC (O)-,       (N is 0-4; m is 1 or 2; R1Are the same or different Q is 0 or 1; provided that when n is 1 to 4, q is 1 M is 1; n is 0 If m is 1 or 2, q is 0 or 1; if n is 0 Is that m is 2 and q is 0)   Is;   R1Is     R17(CHTwo)t-(T is 0 to 4)     (R17) (OR17) CH (CHTwo)p-(P is 1 to 4)     (R17)TwoCH (CHTwo)r-(R is 0-4; each R17Are the same May be different; (R17). Is C with CH3-7Cycloalkyl, C7-12 Bicycloalkyl, C10-16Forming a ring represented by tricycloalkyl Or it can be saturated or unsaturated, N, O and S A 5- to 7-membered monocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of Or may form a bicyclic heterocycle)     R17O (CHTwo)p-(P is 1 to 4)   Is;   RTwo, R14And R17Independently     Unsubstituted or one or more       C1-4Alkyl       C1-4Alkoxy       halogen       Hydroxyl group       COOH or       CONHTwo       Phenyl substituted with     Naphthyl,     Biphenyl,     It can be saturated or unsaturated and is selected from the group consisting of N, O and S A 5-7 membered monocyclic heterocycle containing 1-4 heteroatoms or a 9-10 membered Cyclic heterocycle,     Unsubstituted or one or more       Hydroxyl group       COOH       amino       Aryl       C3-7Cycloalkyl       Heteroaryl or       Heterocycloalkyl   C substituted with1-7Alkyl,   CFThree   C3-7Cycloalkyl,   C7-12Bicycloalkyl, or   C10-16Tricycloalkyl Selected from; X is   CFTwo,   CRFifteenR16,   (RFifteenAnd R16Independently     hydrogen     C3-7Cycloalkyl     Unsubstituted or one or more       Hydroxyl group       COOH       amino       Aryl       Heteroaryl or         Heterocycloalkyl       C substituted with1-4,       Aryl,       Heteroaryl,       Is heterocycloalkyl; or     RFifteenAnd R16Together with unsubstituted or hydroxyl group, amino or aryl To form a 4- to 7-membered cycloalkyl ring substituted with     S (O)r(R is 0 to 2) Is;   RThreeIs     hydrogen,     C1-4Alkyl,     C3-7Cycloalkyl or     Trifluoromethyl Is;   A is selected from any of the following groups:   Provided that when A is a group of IV,Two-X is C1-4Alkyl, C3-7Cyclo Not alkyl and trifluoromethyl;   RFourIs     hydrogen,     C1-4Alkyl,     C1-4Alkoxy,     halogen,     -OCHTwoCFThree,     -COOH,     -OH,     -COOR6(R6Is C1-4Alkyl)),     -CONR7R8(R7And R8Is independently hydrogen or C1-4Is alkyl ),     − (CHTwo)1-4OH,     -CHTwoNHC (O) CHThree,     -CHTwoNHC (O) CFThree,     -CHTwoNHSOTwoCHThree,     -SOTwoNHTwo,     − (CHTwo)1-4SOTwoNR7R8,     − (CHTwo)1-4SOTwoR6,     It can be saturated or unsaturated and is selected from the group consisting of N, O and S 5 to 7 membered monocyclic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms or 9 to 10 membered Bicyclic heterocycle,     -ZCHTwoCOTwoH,     -ZCHTwoCOTwoCHThree,     -ZCHTwoR14,     -ZCHTwoCOTwo(CHTwo)1-3CHThree,     -Z (CHR9)1-3C (O) NRTenR11     (Where       R9Is H or C1-4Alkyl,       RTenAnd R11Independently         hydrogen         C3-7Cycloalkyl         Aryl         Heteroaryl         Heterocycloalkyl         Unsubstituted or one or more           Hydroxyl group           COOH           amino           Aryl           Heteroaryl or           Heterocycloalkyl         C substituted with1-4Alkyl       Or       RTenAnd R11Together form an unsubstituted or hydroxyl group, amino or aryl To form a 4- to 7-membered cycloalkyl ring substituted with       Z is O, S or CHTwoIs)   Is;   RFiveIs     hydrogen,     halogen,     C1-4Alkyl,     C1-4Alkoxy,     CN or     COTwoNHTwo   Is;   R12And R13Independently     hydrogen,     C1-4Linear or branched alkyl or alkoxy,     C3-7Cycloalkyl,     Halogen or     Trifluoromethyl   It is. ] 2. 2. The compound according to claim 1, having the structure of the following formula: Salt to be carried.   [Where,   W is     hydrogen,     -C1-4Alkyl,     -C3-7Cycloalkyl,     -SOTwoC1-7Alkyl or     − (CHTwo)nCOOH (n is 1 to 4)   Is;   RTwoIs     -C1-7Alkyl,     − (CHTwo)u-C3-7Cycloalkyl (u is 0, 1 or 2),     − (CHTwo)u-Phenyl     (Phenyl is unsubstituted or       C1-4Alkyl       C1-4Alkoxy       halogen       Hydroxyl group       COOH or       CONHTwo     Is substituted with one or more moieties selected from the group consisting of: Or 2),     -2-thienyl, or     -3-thienyl   Is;   X is -S-, -SOTwo-Or CHTwoIs;   RThreeIs C1-4Straight-chain alkyl;   A is selected from the following groups;   Provided that when A is a group of IV,Two-X- is C1-4Not an alkyl. ] 3. 3. A compound according to claim 2 having the structure of the following formula: Salt to be carried.   [Where,   W is     hydrogen,     -SOTwoCHThree,     -CHThreeOr     -CHTwoCOOH   Is;   RTwoIs     -CHThree,     − (CHTwo)u-C3-6Cycloalkyl (u is 0 or 1),     − (CHTwo)u-Phenyl (u is 0 or 1),     -CHTwoC (CHThree)Three,     -CH (CHThree)Two,     -Phenyl-CHThree,     -2-thienyl or     -3-thienyl   Is;   X is -S-, -SOTwo-Or CHTwoIs;   RThreeIs -CHThreeIs;   A is selected from the following groups;  Provided that when A is a group of IV,Two-X- is C1-4Not an alkyl. ] 4. 4. The compound of claim 3, wherein the compound is selected from the group consisting of: Pharmaceutically acceptable salts. 5. A blood tron comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. A composition that inhibits bottles. 6. A method comprising administering to a mammal a composition according to claim 5. To inhibit blood thrombin. 7. A method comprising administering to a mammal a composition according to claim 5. A method for inhibiting platelet aggregate formation in flowing blood. 8. Administering the composition of claim 5 to a mammal. A method of inhibiting fibrin formation in blood of a mammal. 9. A method comprising administering to a mammal a composition according to claim 5. A method of inhibiting thrombus formation in flowing blood. 10. 6. In preserved blood, comprising administering the composition of claim 5 to a mammal. Thrombin inhibition method. 11. In mammals, it may be associated with atrial fibrillation, prosthetic heart valves, or decreased left ventricular function. Atrial fibrillation, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, heart in patients with new myocardial infarction A method for treating thromboembolism and related strokes, wherein the mammal is a subject. A method for treating, comprising the step of administering the composition according to claim 1. 12. In mammals, it may be associated with atrial fibrillation, prosthetic heart valves, or decreased left ventricular function. Atrial fibrillation, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, heart in patients with new myocardial infarction A method for preventing thromboembolism and related strokes, wherein said mammal is a mammal. A prophylactic method, which comprises the step of administering the composition described in 1. 13. Inhibits thrombus formation in mammals, prevents thrombus formation, and inhibits thrombin Harms, inhibits fibrin formation, and inhibits platelet aggregate formation. Use of a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.
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