JP2001508795A

JP2001508795A - Methods for preventing or reducing the risk of developing cardiovascular disease using MTP inhibitors alone or in combination with other cholesterol-lowering drugs

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Publication number: JP2001508795A
Application number: JP53446098A
Authority: JP
Inventors: ビフーネック，ブルース・ディ; マクガバン，マーク・イー; ベルダー，レネ
Original assignee: ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・カンパニー
Priority date: 1997-01-17
Filing date: 1998-01-12
Publication date: 2001-07-03
Also published as: WO1998031366A1; AU727895B2; EP0989852A4; AU6239798A; EP0989852A1; CA2276467A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、心臓血管疾患の発病の危険を予防または軽減する方法を提供する。本発明の方法は、ＭＴＰインヒビター単独またはこれを他のコレステロール降下薬（たとえばプラバスタチンなどのＨＭＧＣｏＡリダクターゼ・インヒビター）と組合せて、冠状および／または脳血管性疾患に対する１つ以上の危険因子（たとえば高コレステロール血症）を有しまたは有しない患者に投与することから成る。 (57) [Summary] The present invention provides a method for preventing or reducing the risk of developing a cardiovascular disease. The method of the present invention provides for the use of MTP inhibitors alone or in combination with other cholesterol-lowering drugs (eg, HMG CoA reductase inhibitors such as pravastatin) for one or more risk factors (eg, high risk of coronary and / or cerebrovascular disease). (Cholesterolemia).

Description

【発明の詳細な説明】ＭＴＰインヒビター単独またはこれと他のコレステロール降下薬を組合せて用いる心臓血管疾患の発病の危険を予防または軽減する方法技術分野本発明は、ＭＴＰインヒビター単独またはこれと他のコレステロール降下薬、たとえばプラバスタチンなどのＨＭＧＣｏＡリダクターゼ・インヒビターと組合せて用いる心臓血管事態（events）の発病の危険を予防または軽減する方法に関する。背景技術この数年間にわたる、アテローム硬化性冠状動脈疾患（ＣＡＤ）に基づく死亡率の軽減での著しい発展にも拘らず、心臓血管疾患はほとんどの先進国における死の主原因のままである。ＣＡＤと高濃度の血清総コレステロール、特に低比重リポタンパク（ＬＤＬ）コレステロールとの関係は、十分に立証されている。脂質異常が冠心疾患（ＣＨＤ）の進展の重要な因子であることは充分に確立されている〔シェットラー（Schettler，G.）の「Cardiovasc．Drugs Ther.」(２/ ６、７９５〜７９９、１９８９年)，“心筋後部梗塞形成患者の血清コレステロール低下における治療食と薬の役割”〕。グラッター(Glatter，T.R.)の「Postgrad．Med.」(７６／６、４９〜５９、１９８４年)，“高脂血症、何が平常か、誰がどのように処置すべきか”に、「冠状初期予防試験（Coronary Primary Prevention Trial）により最近示されたように、コレステロールレベルを１％減少させると心筋梗塞の危険は２％減少する」と記載されている。ゴールドシュタイン（Goldstein，J.L.）らの「Med．Clin．North Am.」(６６／２、３３５〜３６２、１９８２年)，“家族性高コレステロール血症におけるＬＤＬレセプタ欠損、病因論の含意と療法”には、「家族性高コレステロール血症は、心筋梗塞を引き起こすことが認められた最初の遺伝的疾患であった。今日に至るまで、家族性高コレステロール血症は、高コレステロール血症と冠状アテローム硬化症の両方を引き起こす単一遺伝子変異の顕著な例である。」と指摘されている。サットラー（Satler，L.F.）らの「Clin．Cardiol.」(１２／８、４２２〜４２６、１９８９年)，“冠心疾患の軽減：臨床的および解剖学的検討”には、「全血漿コレステロールおよび低密度リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）が高くなればなるほど、冠状動脈疾患にかかる危険は大きくなる。最近、コロナリー・ドラッグ・プロジェクト（Coronary Drug Project）、ザ・リピッド・リサーチ・クリニックス・コロナリー・プライマリー・プリベンション・トライアル(the Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial;ＬＲＣ− ＣＰＰＴ)、およびザ・ヘルシンキ心臓研究（the Helsinki Heart Study）を含む臨床試験により、コレステロールレベルを低下させることが致死性および非致死性の冠状疾患の頻度を減少させる証拠が得られた。」と開示されている。加えて、サットラーらは、他の研究により「コレステロールレベルの低下が冠状疾患の進行の発生率の低下およびアテローム動脈硬化症プラクの減少の可能性と関係があることが示された。」とも開示している。ウイルヘルムスン（Wilhelmsen，L.）の「Drugs」(３８／６、１０００〜１００７、１９８９年)，“心筋梗塞後の薬物療法の実用的ガイドライン”には、梗塞後の患者の有効な管理には血液の脂質障害を正すことが望ましいと開示されている。ヤマモト（Yamamoto，A.）らの「Arteriosclerosis，１月〜２月」(９(１補遺 )１６６〜１７４頁、１９８９年)，“家族性高コレステロール血症の臨床的特徴 ”には、「低密度リポタンパク(ＬＤＬ)コレステロールレベルに加えて、高レベルのトリグリセリドおよび低レベルの高密度リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロールが虚血性疾患の危険の増大と相関を有する。」と開示されている。ＣＡＤと高濃度の血清総コレステロールの関係を開示する他の文献としては、以下のものが挙げられる。１．カンナー（Canner P.L.）らの「J．Am．Coll．Cardiol.」(８：１２４５ −１２５５、１９８６年)，“コロナリー・ドラッグ・プロジェクト(Coronary D rug Project)患者における１５歳死亡率：ニコチン酸に関する長期利益” ２．フリック（Frick M.H.）らの「N．Engl．J．Med.」(３１７：１２３７− １２４５、１９８７年)，“ヘルシンキ心臓研究：異脂血症の中年男性のジェムフィブロジル（gemfibrozil）による初期予防試験治療の安全、危険因子の変化、および冠心疾患の発生率” ３．カンネル（Kannel W.B.）らの「Ann．Intern．Med.」(７４：１−１２、１９７１年)，“血清コレステロール、リポタンパク、および冠心疾患の危険：フラミンガム研究(the Framingham Study)” ４．「JAMA」(２５１−３５１−３６４、１９８４年)，“脂質調査クリニック・プログラム脂質調査クリニック・コロナリー・初期予防試験結果Ｉ：冠心疾患の発生率の減少” ５．マーチン(Martin M.J.)らの「Lancet」(２：９３３−９３６、１９８６年 )，“血清コレステロール、血圧、および死亡率：３６１６６２人男性コホートからの含意” ＣＡＤの死亡率をさらに軽減する試みは、高コレステロール血症に対する適当なスクリーニングや、その治療によって利益を得るべきである。初期の高コレステロール血症は、初めに低コレステロール・低脂肪治療食および生活様式の変更によって処置される。これらの措置が不十分の場合、脂質降下薬を加える。一般に高コレステロール血症の治療に役立つ作用物質としては、胆汁酸−結合レジン、ニコチン酸、プロブコール、フィブレート（fibrates）および３−ヒドロキシ −３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧＣｏＡ）リダクターゼ・インヒビターが挙げられる。後の種類の１つであるプラバスタチンは、４０ｍｇ／日以下の用量で、初期高コレステロール血症の患者に対して、血清ＬＤＬコレステロールを平均３２〜３４％、総コレステロールを平均２４〜２６％軽減する〔Hunningh ake D.B.らの「Atherosclerosis」(８５：８１−８９、１９９０年)，“初期高コレステロール血症の患者におけるプラバスタチンの薬効と安全性Ｉ：用量−応答研究”〕。ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０４６１５４８Ａ２に、二次心臓発作を予防するためにＨＭＧＣｏＡリダクターゼ・インヒビターの使用が開示されている。Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０８／４２４９８４（１９９５年４月１９日出願）に、正常なコレステロールを有する患者の二次心臓発作を予防するためにＨＭＧＣｏＡリダクターゼ・インヒビターの使用が開示されている。Ｕ．Ｓ.特許出願Ｎｏ．０８／２１２４７０（１９９４年３月１１日出願）に、冠状動脈アテローム硬化症の進行を遅延するプラバスタチンの使用が開示されている。Ｕ．Ｓ.特許出願Ｎｏ．０８／１８２４７１（１９９４年１月１８日出願）に、ＨＭＧＣｏＡリダクターゼ・インビビターを用いる心臓血管疾患の危険または発症を予防または軽減する方法が開示されている。ミクロソーム・トリグリセリド転移タンパク（ＭＴＰ）は、小単層板胞（ＳＵＶ）間のトリグリセリド（ＴＧ）、コレステリルエステル（ＣＥ）およびホスファチジルコリン（ＰＣ）の輸送を触媒する〔Wetterau & Zilversmitの「Chem．P hys．Lipids」(３８、２０５−２２２、１９８５年)〕。転移速度を時間当りに転移するドナー脂質のパーセントで表示すると、ＭＴＰはリン脂質輸送に対して、中性脂質輸送（ＴＧおよびＣＥ）の明瞭な選択を示す。ウシ肝臓からタンパク質が単離され、特性決定されている〔Wetterau & Zilversmitの「Chem．Phys．L ipids」(３８、２０５−２２２、１９８５年)〕。精製したタンパク質のポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）分析により、転移タンパクは見掛分子量５８０００および８８０００の２つのサブユニットの複合体であることが示唆されるが、その理由は、精製ＭＴＰを非変性条件下で電気泳動すると、単一バンドが存在するが、電気泳動をドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の存在下で行なうと、見掛分子量５８０００および８８０００の２つのバンドが確認されるからである。これら２つのポリペプチドを以下、それぞれ５８ｋＤａおよび８８ｋＤａ、またはＭＴＰの５８ｋＤａおよび８８ｋＤａ成分、またはＭＴＰの低分子量サブユニットおよび高分子量サブユニットと称す。ウシＭＴＰの５８０００分子量成分の特性決定により、それが以前に特性決定した多官能価タンパク質であるタンパクジスルフィド・イソメラーゼ（ＰＤＩ）であることが示される〔Wetterauらの「J．Biol．Chem.」(２６５、９８００− ９８０７、１９９０年)〕。転移タンパクにおけるＰＤＩの存在は、（１）ＭＴＰのウシ５８０００ｋＤａ成分のアミノ末端２５アミノ酸がウシＰＤＩのそれと同じであり、かつ（２）ジスルフィド・イソメラーゼ活性が５８ｋＤａ−８８ｋＤａタンパク複合体の解離に伴ない、ウシＭＴＰによって表わされることを示す証拠により裏付けられる。加えて、それ自体ＴＧ転移活性を全く有しないタンパク質の、ウシＰＤＩに対して増大する抗体は、精製したウシＭＴＰ含有の溶液から、ウシＴＧ転移活性を免疫沈降させることができる。ＰＤＩは普通に、小胞体の内腔内の新しく合成したジスルフィド結合タンパクの折重ね（folding）および集合（assembly）の役割を果す〔Bulleid & Freedma nの「Nature」(３３５、６４９−６５１、１９８８年)〕。それは、システイン残基のジスルフィド結合への正しいペアリング（pairing）を触媒し、従って、ジスルフィド結合タンパクの正しい折重ねを触媒する。加えて、ＰＤＩはヒトのプロリル４−ヒドロキシラーゼのベータ・サブユニットと同じであると報告されている〔Koivuらの「J．Biol．Chem.」(２６２、６４４７−６４４９、１９８７年)〕。ウシ転移タンパクにおけるＰＤＩの役割は明らかでない。それは転移タンパクの必須成分のようであるが、その理由は、低濃度の変性剤（グアニジン・ＨＣｌ）、カオトロピズム剤（過塩素酸ナトリウム）または非変性洗浄剤（オクチル・グルコシド）による、ウシＭＴＰの８８ｋＤａ成分からのＰＤＩの解離が転移活性のロスをもたらすからである〔Wetterauらの「Biochemistry」(３０、９７２８−９７３５、１９９１年)〕。単離したウシＰＤＩは明白な脂質転移活性を有さず、このことは、いずれかの８８ｋＤａポリペプチドが転移タンパクであるか、またはそれがタンパク複合体に転移活性を付与することを示唆する。ラットにおける組織および細胞下分布のＭＴＰ活性が研究されている〔Wetter au & Zilversmitの「Biochem．Biophys．Acta」(８７５、６１０−６１７、１９８６年)〕。脂質転移活性は肝臓および腸で見つかった。血漿、脳、心臓あるいは腎臓では、転移活性はほとんどもしくは全く見つからなかった。肝臓内で、ＭＴＰはミクロソーム分画の内腔内に位置する可溶タンパク質である。平滑および粗ミクロソームにおいては、ほぼ等濃度であった。無β−リポタンパク血症は、アポリポタンパクＢ（apo B）を含有する血漿リポタンパクの実質的な欠如を特徴とする常染色体退縮疾患である〔Kane & Havel 、 “遺伝疾患の代謝基礎”、６版、１１３９−１１６４、１９８９年〕。血漿ＴＧレベルは、少数ｍｇ／ｄＬの如く低量と思われ、かつ脂肪摂取後に上昇しない。血漿コレステロールレベルは、わずか２０〜４５ｍｇ／ｄＬであることが少なくない。これらの異常は、肝臓の極低密度リポタンパク（ＶＬＤＬ）や腸のカイロミクロンの集合および／または分泌における遺伝学的欠陥の結果である。この欠陥に対する分子基礎（molecular basis）は、以前に確定されていない。被険者において、トリグリセリド、リン脂質、およびコレステロール合成は正常のようである。剖検では、被険者にアテローム動脈硬化はない〔Schaeferらの「Clin． Chem.」(３４、Ｂ９−１２、１９８８年)〕。apoB遺伝子と無β−リポタンパク血症の結びつき（link）は、幾つかのフアミリーにおいて除外される〔Talmudらの「J．Clin．Invest.」(１８２、１８０３−１８０６、１９８８年)およびHuan gらの「Am．J．Hum．Genet.」(４６、１１４１−１１４８、１９９０年)〕。無β−リポタンパク血症の被険者は、多くの疾病に苦しむ〔上記Kane & Havel 〕。被険者は、その腸細胞や肝細胞において脂肪吸収不良およびＴＧ蓄積を持つ。ＴＧの豊富な血漿リポタンパクの欠如に基づき、ビタミンＥなどの脂肪−可溶性ビタミンの輸送に欠陥がある。これは、赤血球の有棘赤血球増加症、楔状束および薄束の変質を伴なう旧小脳失調、末梢神経障害、変性色素性網膜症およびセロイド筋障害をもたらす。無β−リポタンパク血症被険者の処置としては、脂肪摂取量の食事制限とビタミンＡ，ＥおよびＫの食事補給が挙げられる。ＭＴＰはインビトロで、リン脂質膜間の脂質分子の輸送を触媒する。恐らく、ＭＴＰはインビボでも同様な役割を果たし、従って、ＭＴＰは脂質代謝において幾つかの役割を果たす。細胞下（ミクロソーム分画の内腔）および組織分布（肝臓および腸）のＭＴＰは、血漿リポタンパク集合の部位が存在するため、血漿リポタンパクの集合において役割を果たすという結論に導く〔Wetterau & Zilvers mitの「Biochem．Biophys．Acta」(８７５、６１０−６１７、１９８６年)〕。ＭＴＰの膜間のＴＧ輸送を触媒する能力は、この仮説に一致し、かつＭＴＰが小胞体（ＥＲ）の合成部位からＥＲの内腔内の発生しようとするリポタンパク粒子へのＴＧの輸送を触媒しうることを示唆する。 Olofssonおよび同僚達は、HepG ２細胞のリポタンパク集合を研究した〔Bostromらの「J．Biol．Chem.」(２６３、４４３４−４４４２、１９８８年) 〕。彼らの結果は、小さな前駆体リポタンパクが時間と共に大きくなることを示唆する。このことは、発生しようとするリポタンパクが集合するときの脂質分子の添加または転移に一致する。ＭＴＰはこのプロセスで役割を果たすだろう。この仮説〔HowellおよびPaladeの「J．Cell Biol.」(９２、８３３−８４５、１９８２年)〕の裏付けとして、単離した発生しようとするリポタンパクは、ラット肝臓の肝性ゴルジ（Golgi）分画を形成する。種々の脂質およびタンパク質組成を持つ存在粒子の粒度のスペクトルがあった。なおapo Bを含有する、高密度リポタンパク（ＨＤＬ）密度の粒子が見つかった。HigginsおよびHutsonの「J．Li pid Res.」(２５、１２９５−１３０５、１９８４年)に、ゴルジ（Golgi）から単離したリポタンパクは首尾一貫して、小胞体から単離したものより大きいことが報告されており、これも、リポタンパクの集合が進行性の事態であることを示唆する。しかしながら、従来技術において、ＭＴＰが脂質代謝または血漿リポタンパクの集合に役割を果たすことを証明する証拠はない。最近の報告では〔「Science」(Vol.２５８、９９９頁、１９９２年)；D.Sharp らの「Nature」(Vol.３６５、６５頁、１９９３年)〕、無β−リポタンパク血症を起こす欠陥はＭＴＰ遺伝子に、その結果、ＭＴＰタンパクにあることが証明される。無β−リポタンパク血症の人は、その幾つかが特性決定されたＭＴＰ遺伝子の突然変異の結果、ＭＴＰ活性を有しない。これらの結果は、apo B含有リポタンパク、たとえばＬＤＬへの前駆体であるＶＬＤＬの合成に、ＭＴＰが必要であることを示す。従って、当然、ＭＴＰのインヒビターはＶＬＤＬおよびＬＤＬの合成を抑制することにより、動物やヒトのＶＬＤＬレベル、ＬＤＬレベル、コレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルを降下させることになる。カナダ特許出願Ｎｏ．２０９１１０２(１９９４年３月２日公開)〔Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ．１１７３６２(１９９３年９月３日出願)(ファイルＤＣ２１ｂ）に対応〕に、ヒト肝細胞系（HepG ２細胞）においてリポタンパクもブロックするＭＴＰインヒビターが報告されている。このことはさらに、ＭＴＰインヒビターがインビボでapo B含有リポタンパクおよび脂質レベルを降下せしめるという提案の裏付けとなる。コレステロールおよびトリグリセリドを含む血清脂質を減少させるミクロソーム・トリグリセリド転移タンパク（ＭＴＰ）インヒビターの使用および該インヒビターのアテローム動脈硬化症、肥満症、高血糖症およひ膵臓炎の治療用途がＷＯ９６／２６２０５；Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ．４７２０６７（１９９５年６月６日出願）(ファイルＤＣ２１ｅ)；Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ．５４８８１１(１９９６年１月１１日出願)(ファイルＤＣ２１ｈ)；Ｕ.Ｓ.仮出願Ｎｏ．６０／０１７２２４（１９９６年５月９日出願）(ファイルＨＸ７９ａ^*)；Ｕ.Ｓ.仮出願Ｎｏ．６０／０１７２５３(１９９６年５月１０日出願)(ファイルＨＸ８２^*)；Ｕ.Ｓ.仮出願Ｎｏ．６０／０１７２５４（１９９６年５月１０日出願）(ファイルＨＸ８４^*)；およびＵ.Ｓ.仮出願Ｎｏ．６０／０２８２１６(１９９６年１０月１日出願)(ファイルＨＸ８６^*)に開示されている。発明の説明本発明によれば、冠状および／または脳血管性疾患、たとえば高コレステロール血症および／または先の心筋梗塞を含む冠心疾患の１以上の危険因子を有するかもしれない（および好ましくは有するだろう）の患者は、ＭＴＰインヒビター単独でまたはこれと必要に応じて他のコレステロール降下薬、たとえばプラバスタチンなどのＨＭＧＣｏＡリダクターゼ・インヒビターとの組合せによって処置されることにより、心臓血管疾患の急速で顕著および重要な減少を経験する。すなわち、冠状または脳血管性疾患の１以上の危険因子を有する特定数の患者は、心筋梗塞および／または不規則な狭心症および／または発作などの心臓血管事変に苦しむことが予想されるが、このような患者をＭＴＰインヒビター単独で、またはこれに他のコレステロール降下薬を組合せて処置すると、上記心臓血管疾患は急速かつかなりに減少する。このように本発明は、冠状および／または脳血管性疾患の１以上の危険因子を有しうる患者の心臓血管疾患の発病を予防または危険を軽減する方法を提供するものであり、該方法において、治療上有効量のＭＴＰインヒビター単独をまたはこれに必要に応じて他のコレステロール降下薬（たとえばＨＭＧＣｏＡリダクターゼ・インヒビター）を組合せて、全身投与、たとえば経口または非経口投与もしくは経皮投与する。ＭＴＰインヒビターと組合せて用いる好ましいＨＭＧＣｏＡリダクターゼ・インヒビターは、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン(simvastatin )、アトルバスタチン(atorvastatin)、セリバスタチンおよびフルバスタチン(fl uvastatin)であって、より好ましくはプラバスタチンである。本明細書で用いる語句“冠状および／または脳血管性疾患の危険因子”とは、高コレステロール血症、混合高脂質血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、冠心疾患(ＣＨＤ)、冠状動脈疾患(ＣＡＤ)、家族性の冠状動脈疾患、高血圧、糖尿病、シガレット・スモーキング、脳血管性疾患および／または男性などの危険因子を指称する。本明細書で用いる語句“冠心疾患”(ＣＨＤ)とは、冠動脈のアテローム硬化、先の心筋梗塞、狭心症および／または心不全を含む疾患を指称する。本明細書で用いる語句“脳血管疾患”とは、頭蓋内および／または頭蓋外動脈のアテローム硬化、発作、および一過性脳虚血発作を含む疾患を指称する。本明細書で用いる語句“心臓血管疾患”または“重大な心臓血管悪性疾患(adv erse event)”とは、一次心筋梗塞、二次心筋梗塞、狭心症(不規則な狭心症を含む)、うっ血性心不全、突然心臓死、脳梗塞、失神、一過性脳虚血発作等を含む冠状および／または脳血管性疾患を指称する。本発明の方法によれば、処置すべき患者の危険因子が高コレステロール血症の場合、血清総コレステロール濃度は少なくとも５.２ｍモル／リットル（少なくとも２００ｍｇ／ｄｌ）となる。また患者は、高コレステロール血症または高コレステロールを伴ないまたは伴なわずに、アテロール硬化性冠状動脈疾患の他の危険因子、たとえば高血圧、先の心筋梗塞、スモーカー等をも有しうる。本発明の方法は、正常コレステロール（すなわち、２００ｍｇ／ｄｌ）の患者の処置に適用され、一次心筋梗塞の発病を予防もしくは抑制したり、または二次心筋梗塞の発病を予防もしくは抑制する。本発明の方法は、上記危険因子の１つ以上を持つ患者に適用され、一次心筋梗塞または二次心筋梗塞あるいは狭心症、脳梗塞、ＴＩＡもしくは失神の発病を予防もしくは抑制する。または本発明の方法は、危険因子を持つまたは持たない患者の冠状動脈アテローム硬化症の抑制あるいは後退にも適用される。上記にかかわらず、本発明に従って、コレステロールレベルや他の危険因子とは関係のない患者に対し、ＭＴＰインヒビター単独をまたはこれと他のコレステロール降下薬を組合せて投与することにより、心臓血管疾患の減少を達成しうることが理解されよう。本発明の方法において、ＭＴＰインヒビターと組合せて使用しうる、コレステロール生合成のインヒビターである他のコレステロール降下薬としては、ＨＭＧＣｏＡリダクターゼ・インヒビター、スクアレン・シンセターゼ・インヒビター、フィブリン酸誘導体、胆汁酸金属イオン封鎖剤、プロブコール、ニコチン酸、ニコチン酸誘導体、ネオマイシン、アスピリン等が挙げられる。ＭＴＰインヒビターと他のコレステロール降下薬の組合せは、ＭＴＰ抑制以外のメカニズムで作用するもので、高コレステロールおよび／またはトリグリセリドおよびアテローム性動脈硬化を必然的に伴なう疾患の処置において意外でかつユニークなコンセプトであると確信されるが、それは、該組合せ成分のそれぞれ単独使用によって得られるもの以上の、付加的な抗コレステロール血症効果を付与しうるからである。ＭＴＰインヒビターと他のコレステロール降下薬のそれぞれを低レベルで用いることにより、副作用が減少するとはいえ、所望の結果を達成しうることが予想される。発明の詳細な説明以下に示す定義は、特別な場合において特に他に限定がない限り、本明細書を通じて用いられる語句に適用される。語句“ＭＴＰ”とは、（１）生体（たとえばウシ、ヒト等）から得られる場合、均質化組織のミクロソーム分画から単離することができるポリペプチドまたはタンパク質複合体；および（２）合成のリン脂質小胞、膜またはリポタンパクから合成の小胞、膜またはリポタンパクへのトリグリセリド、コレステロールエステルまたはリン脂質の輸送を刺激し、かつ同様な触媒特性を有しうるコレステロールエステル転移タンパク〔Draynaらの「Nature」(３２７、６３２−６３４、１９８７年)〕とは区別されるポリペプチドまたはタンパク質複合体を指称する。本発明で用いるアテローム性動脈硬化の“安定化”とは、新しいアテローム性動脈硬化損傷の発生の遅延および／または形成の抑制を指称する。本発明で用いるアテローム性動脈硬化の“退行を引き起こす”とは、アテローム性動脈硬化損傷の軽減および／または排除を指称する。ＭＴＰインヒビターと他のコレステロール降下薬の組合せは、相互の重量比が約１０００：１〜０．００１：１、好ましくは約０．０５：１〜１００：１となるように使用される。本発明の方法で使用すべきＭＴＰインヒビターとしては、ＷＯ９６／２６２０５(１９９６年８月２９日公開)、カナダ特許出願Ｎｏ．２０９１１０２(Ｕ.Ｓ. 特許出願Ｎｏ．１１７３６２に対応)、Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ．４７２０６７(１９９５年６月６日出願)(ファイルＤＣ２１ｅ)、Ｕ.Ｓ.特許出願No．５４８８１１( １９９６年１月１１日出願)(ファイルＤＣ２１ｈ)、Ｕ.Ｓ.仮出願６０／０１７２２４(１９９６年５月９日出願)(ファイルＨＸ７９ａ^*)、Ｕ.Ｓ.仮出願Ｎｏ．６０／０１７２５３(１９９６年５月１０日出願)(ファイルＨＸ８２^*)、Ｕ.Ｓ. 仮出願Ｎｏ．６０／０１７２５４(１９９６年５月１０日出願)(ファイルＨＸ８４^*)およびＵ.Ｓ.仮出願Ｎｏ．６０／０２８２１６(１９９６年１０月１日出願) (ファイルＨＸ８６^*)に開示のＭＴＰインヒビターが挙げられる。Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ．４７２０６７(１９９５年６月６日出願)(ファイルＤＣ２１ｅ)に開示のＭＴＰインヒビターは、下記式のピペリジン化合物並びにそのＮ−オキシド：および医薬的に許容しうる塩である。〔式中、ＱはＸはＲ⁸，Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル；Ｙはｍは２または３；Ｒ¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(ここで、アルキルの炭素数少なくとも２)、ジアリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキニル、ジアリールアルキニル、ジアリールアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル(ここで、アルキルの炭素数少なくとも２)、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル(ここで、アルキルの炭素数少なくとも２)であって、これらの全ては必要に応じ有効炭素原子を介して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、フルオレニル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはオキソから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されてよく；またはＲ¹は式：のフルオレニル型基；またはＲ¹は式：のインデニル型基；Ｚ¹およびＺ²は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、結合、Ｏ、Ｓ、 (なお、alkylはアルキルと訳す、以下同様)、但し、上記式Ｂに関し、Ｚ¹とＺ² の少なくとも一方は結合以外；Ｒ¹¹は結合、炭素数１０以下のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン、またはアリーレンもしくはアリーレン−アルキレン混合；Ｒ¹²は水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、トリハロアルキル、トリハロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシまたはシクロアルキルアルキル、但し、好ましい化合物において、（１）Ｒ¹²がＨ、アリールオキシ、アルコキシまたはアリールアルコキシのとき、Ｚ²はまたは結合、および（２）Ｚ²が結合のとき、Ｒ¹²はヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルとはなりえない；Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、または炭素数１〜５のアルキレンもしくはアルケニレン；Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリールオキシ；Ｒ^15aおよびＲ^16aはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリールオキシ；またはＲ¹は式：の基；ｐは１〜８；Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、但し、Ｒ¹⁷とＲ¹⁸の少なくとも一方はＨ以外；またはＲ¹は式：の基；Ｒ¹⁹はアリールまたはヘテロアリール；Ｒ²⁰はアリールまたはヘテロアリール；Ｒ²¹はＨ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルアルコキシ；Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキル；Ｒ⁵はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシ、またはシクロアルキルアミノであって、これらの全ては必要に応じ有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されてよく；Ｒ⁶は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルもしくはＣ₁−Ｃ₄アルケニルであって、これらの全ては必要に応じ、上記Ｒ⁵の定義で列挙した置換基のいずれかである１、２、３または４個の基で置換されてよく；Ｒ⁷はアルキル、アリールまたはアリールアルキル（ここで、アルキルはそれ自体またはアリールアルキルの一部として、必要に応じオキソ（＝０）て置換されてよい）；は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、５員もしくは６員環のヘテロアリールから選ばれ、但し、好ましくは１番目の式において、ＸがＣＨ₂およびＲ²，Ｒ³およびＲ⁴が共にＨの場合、Ｒ¹は３，３−ジフェニルプロピル以外であり、また好ましくは５番目の式において、Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴の１つが６−フルオロで他がＨの場合、Ｒ⁷は４−(２−メトキシフェニル)以外である〕Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ．４７２０６７に開示のＭＴＰインヒビターにおいて、 (a)３番目と４番目の式において、Ｒ¹がインダニルＥの場合で、Ｚ¹が結合のとき、Ｒ¹²−Ｚ²はアルキルまたはＨ以外；および (b)３番目と４番目の式において、Ｒ¹がインデニルＦの場合、Ｚ²は（この場合、Ｒ¹²はアルコキシ以外）、または（この場合、Ｒ¹²はアルキル以外）が好ましい。Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ．５４８８１１（１９９６年１月１１日出願）(ファイルＤＣ２１ｈ)に開示のＭＴＰインヒビターは、下記式で示され、かつそのピペリジンＮ−オキシドまたは医薬的に許容しうる塩を包含する。〔式中、Ｚは結合、ＯまたはＳ；Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ独立して、Ｈまたはハロから選ばれ；ｘは２〜６の整数；Ｒ⁵はヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであって、各Ｒ⁵基は必要に応じ、同一もしくは異なってよい１、２、３または４個の置換基で置換されてよい〕Ｕ.Ｓ.仮出願Ｎｏ．６０／０１７２２４(１９９６年５月９日出願)(ファイルＨＸ７９ａ^*)に開示のＭＴＰインヒビターは、下記式で示され、かつその医薬的に許容しうる塩を包含する。〔式中、ｑは０、１または２；Ａは（１）結合、（２）−０−、または（３）Ｒ⁵はＨもしくは低級アルキル、またはＲ⁵はＲ²と共に合して、４〜８員環の炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成；Ｂは式：のフルオレニル型基（なお、このＢはフルオレニル型環または部分と称することもある）；またはＢは式：のインデニル型基（なお、このＢはインデニル型環または部分と称することもある）；Ｒ^xはＨ、アルキルまたはアリール；Ｒ¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、(アルキルまたはアリール)₃Ｓｉ（ここで、各アルキルまたはアリール基は独立)、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキルアミノ、置換アリールアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、 −ＰＯ(Ｒ¹³)(Ｒ¹⁴)（ここで、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロヘテロアルコキシまたはシクロヘテロアルキルアルコキシ）；またＲ¹はアミノカルボニル(ここで、アミノは必要に応じて、アリール、アルキルまたはヘテロアリール基の１または２個で置換されてよい)、シアノ、１, １−(アルコキシルまたはアリールオキシ)₂アルキル〔ここで、２つのアリールまたはアルキル置換基は独立して定義されるか、あるいは互いに結合して、２位でＬ¹(またはＲ²の場合はＬ²)に連結する１,３−ジオキサンまたは１,３−ジオキソラン；４位でＬ¹(またはＲ²の場合はＬ²)に連結する１,３−ジオキサンまたは１,３−ジオキソランなどの環を形成〕；Ｒ¹基は、Ｒ³基またはＲ¹基のいずれか、および下記の好ましいＲ¹置換基のいずれかであってよい、１〜４個の置換基を有していてもよく；Ｒ¹は以下に示す好ましい置換基で置換されてよく、該好ましい置換基としては、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ウレイド(ここで、ウレイド窒素はアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されてよい)、ヘテロシクリルカルボニルアミノ(ここで、ヘテロシクロは窒素または炭素原子を介してカルボニル基に連結する)、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ＪはＲ²³，Ｒ²⁴およびＲ²⁵はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル；Ｒ²⁰，Ｒ²¹およびＲ²²はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキルであって、これらの好ましい置換基は直接Ｒ¹に結合、あるいは開放位置(open positio n)でアルキレン鎖を介して結合してもよく；Ｒ²はＲ¹と同一もしくは異なり、独立して、Ｒ¹の場合に記載した基のいずれか、Ｈ、ポリハロアルキル(たとえばＣＦ₃ＣＨ₂、ＣＦ₃ＣＦ₂ＣＨ₂またはＣＦ₃) またはシクロヘテロアルキルであって、Ｒ³の場合に定義した基のいずれか、あるいばＲ¹の場合の好ましい置換基のいずれかの１〜４個で置換されてよく；Ｌ¹は直鎖に１〜１０個の炭素原子を含有する結合基(アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを包含)であって、結合鎖内に、１または２個のアルケン、１または２個のアルキン、酸素、必要に応じてアルキルまたはアリールで置換されたアミノ基、オキソ基のいずれかを含有してよく、また１〜５個のアルキルまたはハロ基（好ましくはＦ）で置換されてよく；Ｌ²はＬ¹と同一もしくは異なり、独立して、上記Ｌ¹基のいずれかまたは単結合であってよく；Ｒ³，Ｒ^3'，Ｒ⁴およびＲ^4'は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ₃、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＡｒＯ、Ａｒ− アミノ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−スルフィニル、Ａｒ−スルホニル、Ａｒ−カルボニル、Ａｒ−カルボニルオキシまたはＡｒ−カルボニルアミノ(ここで、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであって、Ａｒは必要に応じてＡｒに縮合する１、２または３つの追加環を含有してもよい)；Ｒ^3aおよびＲ^3bは同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｒ³基のいずれかであって、但し、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたはチオを除く；は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、環中に１、２、３または４個のヘテロ原子(独立してＮ、ＳまたはＯ)を含有しうる５員または６員のヘテロアリール環を表わし、かつＮ−オキシドを包含し；Ｘ（フルオレニル型環の）は、結合またはの基の１つ；ＹはＯ、Ｎ−Ｒ⁶またはＳ；ｎ’は０、１または２；Ｒ⁶はＨ、低級アルキル、アリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ¹¹または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ¹ ¹ ；Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ¹²、またはＲ⁷とＲ⁸は共に合して酸素となり、ケトンを形成；Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ^9'およびＲ^10'は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、または−Ｏ−Ｒ¹¹；Ｒ^9"およひＲ^10"は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ¹¹；Ｒ¹¹はアルキルまたはアリール；Ｒ¹²はＨ、アルキルまたはアリールである〕以下に示す条件は、好ましい式Ｉ化合物に適用される。 (a)Ｒ¹が非置換アルキルまたは非置換アリールアルキルのとき、Ｌ¹はアミノを含有できない。 (b)Ｒ¹がアルキルのとき、Ｌ¹は隣接位置にアミノとオキソを含有（アミド基を形成）できない。 (c)Ｒ²Ｌ²Ａ−がＨ₂Ｎ−のとき、Ｒ¹Ｌ¹はアミノを含有できない。 (d)Ｒ¹がシアノのとき、Ｌ¹は２個以上の炭素を含有しなければならない。 (e)Ｒ¹Ｌ¹は少なくとも３個の炭素を含有しなければならない。化合物ＩＡおよびＩＢに関して、Ｒ²Ｌ²はＳ＝(Ｏ)ｑまたはＣＲ^x(ＯＨ)に直接結合するＯまたはＮ原子を含有することができず、またＩＡの場合、Ｒ²Ｌ²はＨであってはならない。好ましい化合物ＩＡおよびＩＢに関して、Ｒ¹がシクロヘテロアルキルの場合、Ｒ¹は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、１−アゼチジニルまたは１−(２ −オキソ−ピロリジニル)を除く。Ｕ.Ｓ.仮出願Ｎｏ．６０／０１７２５３(１９９６年５月１０日出願)(ファイルＨＸ８２^*)に開示のＭＴＰインヒビターは、ピロリジン化合物であって、下記式で示され、かつ式ＩおよびＩＩ化合物のＮ−オキシド、すなわち、およびその医薬的に許容しうる塩を包含する。〔式中、ＱはＷはＨ,ＨまたはＯ；ＸはＲ⁸，Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル；Ｒ¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(ここで、アルキルは好ましくは少なくとも２個の炭素、より好ましくは少なくとも３個の炭素を有する)、ジアリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキニル、ジアリールアルキニル、ジアリールアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル(ここで、アルキルは好ましくは少なくとも２個の炭素、より好ましくは少なくとも３個の炭素を有する) 、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル(ここで、アルキルは好ましくは少なくとも２個の炭素、より好ましくは少なくとも３個の炭素を有する)であって、上記Ｒ¹基の全ては必要に応じ有効炭素原子を介して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、フルオレニル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはオキソから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されてよく；またはＲ¹は式：のフルオレニル型基；またはＲ¹は式：のインデニル型基；Ｚ¹およびＺ²は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、結合、Ｏ、Ｓ、、但し、上記式Ｂに関して、Ｚ¹とＺ²の少なくとも一方は結合以外；Ｒ¹¹は結合、炭素数１０以下のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン、アリーレン（たとえば）またはアリーレン−アルキレン混合（たとえば）(ここで、ｎは１〜６)；Ｒ¹²は水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、トリハロアルキル、トリハロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシまたはシクロアルキルアルキル、但し、（１）Ｒ¹² がＨ、アリールオキシ、アルコキシまたはアリールアルコキシのとき、Ｚ²はまたは結合、および（２）Ｚ²が結合のとき、Ｒ¹⁶はヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルとなりえない；Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、または炭素数１〜５のアルキレンもしくはアルケニレン；Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリールオキシ；Ｒ^15aおよびＲ^16aはそれぞれ独立して、Ｒ¹⁵またはＲ¹⁶基のいずれか、但し、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたはチオを除く；またはＲ¹は、ここでｐは１〜８およびＲ¹⁷およびＲ¹⁸はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、但し、Ｒ¹⁷とＲ¹⁸の少なくとも一方はＨ以外；またはＲ¹は、ここでＲ¹⁹はアリールまたはヘテロアリール；Ｒ²⁰はアリールまたはヘテロアリール；Ｒ²¹はＨ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルアルコキシ；Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキル；Ｒ⁵はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシ、またはシクロアルキルアミノであって、これらのＲ⁵置換基および下記Ｒ⁶置換基の全ては必要に応じ有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、アミノはアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、または該定義に記載の他のアリール化合物のいずれかである置換基の１または２個を含有）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニルまたはアルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されてよく、Ｒ⁵がフェニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの場合、この基は好ましくはオルト疎水性置換基、たとえばアルキル、ハロアルキル(５以下のハロ基を持つ)、アルコキシ、ハロアルコキシ(５以下のハロ基を持つ)、アリール、アリールオキシまたはアリールアルキルを含有；Ｒ⁶は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルケニル；は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、５員または６員環のヘテロアリールから選ばれる〕Ｕ.Ｓ.仮出願Ｎｏ．６０／０１７２５４(１９９６年５月１０日出願)(ファイルＨＸ８４^*)に開示のＭＴＰインヒビターは、アゼチジン化合物であって、下記式Ｉ，ＩＩで示され、かつ式ＩおよびＩＩのＮ−オキシド、すなわちおよびその医薬的に許容しうる塩を包含する。〔式中、ＱはＸはｎは０または１；Ｒ⁸，Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル；Ｒ¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(ここで、アルキルは好ましくは少なくとも２個、より好ましくは少なくとも３個の炭素を含有)、ジアリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキニル、ジアリールアルキニル、ジアリールアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル（ここで、アルキルは好ましくは少なくとも２個、より好ましくは少なくとも３個の炭素を含有）、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル(ここで、アルキルは好ましくは少なくとも２個、より好ましくは少なくとも３個の炭素を含有)であって、これらＲ¹基の全ては必要に応じ、有効炭素原子を介して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、フルオレニル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはオキソから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されてよく；Ｒ¹は式：のフルオレニル型基；またはＲ¹は式：のインデニル型基；Ｚ¹およびＺ²は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、結合、Ｏ、Ｓ、、但し、上記式Ｂに関して、Ｚ¹とＺ²の少なくとも一方は結合以外；Ｒ¹¹は結合、炭素数１０以下のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン、アリーレン（たとえば）またはアリーレン−アルキレン混合（たとえば）、ここで、ｑは１〜６；Ｒ¹²は水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、トリハロアルキル、トリハロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシまたはシクロアルキルアルキル、但し、（１）Ｒ¹² がＨ、アリールオキシ、アルコキシまたはアリールアルコキシのとき、Ｚ²はまたは結合、および（２）Ｚ²が結合のとき、Ｒ¹²はヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルになりえない；Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、または炭素数１〜５のアルキレンもしくはアルケニレン；Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリールオキシ；Ｒ^15aおよびＲ^16aはそれぞれ独立して、Ｒ¹⁵またはＲ¹⁶基のいずれか、但し、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたはチオを除く；またはＲ¹は、ここで、ｐは１〜８およびＲ¹⁷およびＲ¹⁸はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、但し、Ｒ¹⁷とＲ¹⁸の少なくとも一方はＨ以外；またはＲ¹は、ここで、Ｒ¹⁹はアリールまたはヘテロアリール；Ｒ²⁰はアリールまたはヘテロアリール；Ｒ²¹はＨ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルアルコキシ；Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキル；Ｒ⁵はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシ、またはシクロアルキルアミノであって、これらＲ⁵置換基および後記Ｒ⁶置換基の全ては必要に応じ有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、アミノはアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、または該定義中に記載の他のアリール化合物のいずれかである置換基の１または２個を含有）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフイニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、またはアルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されてよく、Ｒ⁵がフェニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの場合、該基は好ましくはオルト疎水性置換基、たとえばアルキル、ハロアルキル（５以下のハロ基を持つ）、アルコキシ、ハロアルコキシ（５以下のハロ基を持つ）、アリール、アリールオキシまたはアリールアルキルを含有；Ｒ⁶は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルケニル；は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、５員もしくは６員環のヘテロアリールから選ばれる〕Ｕ.Ｓ.仮出願Ｎｏ．６０／０２８２１６(１９９６年１０月１日出願)(ファイルＨＸ８６^*)に開示のＭＴＰインヒビターは、下式で示され、かつその医薬的に許容しうる塩を包含する。〔式中、Ａは（１）結合、Ｒ⁵はＨもしくは低級アルキル、またはＲ⁵はＲ²と共に合して、４員〜８員環の炭素環式またはヘテロ環式環を形成；Ｂは式：のフルオレニル型基（なお、このＢはフルオレニル型環または部分と称することもある）；またはＢは式：のインデニル型基（なお、このＢはインデニル型環または部分と称することもある）Ｒ¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシまたはシクロアルキルアミノであって、これらの全ては必要に応じ有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されてよく；Ｒ²はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、(アルキルまたはアリール)₃Ｓｉ(ここで、各アルキルまたはアリール基は独立)、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキルアミノ、置換アリールアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、− ＰＯ(Ｒ¹³)(Ｒ¹⁴)(ここで、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロヘテロアルコキシまたはシクロヘテロアルキルアルコキシ)；またＲ¹はアミノカルボニル(ここで、アミノは必要に応じてアリール、アルキルまたはヘテロアリール基の１または２個で置換されていてもよい)、シアノ、１,１−(アルコキシルまたはアリールオキシ)₂アルキル〔ここで、２つのアリールまたはアルキル置換基は独立して定義されるか、あるいは互いに結合して、２位でＬ¹（またはＲ²の場合はＬ²）に連結する１,３−ジオキサンまたは１,３−ジオキソラン；４位でＬ¹(またはＲ²の場合はＬ²)に連結する１,３−ジオキサンまたは１,３−ジオキソランなどの環を形成〕であってもよく；Ｒ²基は、Ｒ³基またはＲ²基のいずれか、および下記の好ましいＲ²置換基のいずれかであってよい、１〜４個の置換基を有していてもよく；Ｒ²は以下に示す好ましい置換基で置換されてよく、該好ましい置換基としては、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ウレイド(ここで、ウレイド窒素はアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されてよい)、ヘテロシクリルカルボニルアミノ(ここで、ヘテロシクロは窒素または炭素原子を介してカルボニル基に連結する)、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ＪはＲ²³，Ｒ²⁴およびＲ²⁵はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル；Ｒ²⁰，Ｒ²¹およびＲ²²はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキルであって、これらの好ましい置換基は直接Ｒ¹に結合、あるいば開放位置でアルキレン鎖を介して結合してもよく；Ｌ¹は直鎖に１〜１０個の炭素原子を含有する結合基(アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを包含)であって、結合鎖内に、１または２個のアルケン、１または２個のアルキン、酸素、必要に応じてアルキルまたはアリールで置換されたアミノ基、オキソ基のいずれかを含有してよく、また１〜５個のアルキルまたはハロ基（好ましくはＦ）で置換されてよく；Ｌ²はＬ¹と同一もしくは異なり、独立して、上記Ｌ¹基のいずれかまたは単結合であってよく；Ｒ³，Ｒ^3'，Ｒ⁴およびＲ^4'は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ₃、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＡｒＯ、Ａｒ− アミノ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−スルフィニル、Ａｒ−スルホニル、Ａｒ−カルボニル、Ａｒ−カルボニルオキシまたはＡｒ−カルボニルアミノ(ここで、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであって、Ａｒは必要に応じてＡｒに縮合する１、２または３つの追加環を含有してもよい）；Ｒ^3aおよびＲ^3bは同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｒ³基のいずれかであって、但し、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたはチオを除く；は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、環中に１、２、３または４個のヘテロ原子（独立してＮ、ＳまたはＯ）を含有しうる５員または６員のヘテロアリール環を表わし、かつＮ−オキシドを包含し；Ｘ（フルオレニル型環の）は、結合またはの基の１つ；ＹはＯ、Ｎ−Ｒ⁶またはＳ；ｎ’は０、１または２；Ｒ⁶はＨ、低級アルキル、アリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ¹¹または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ− Ｒ¹¹；Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ¹²、またはＲ⁷とＲ⁸は共に合して酸素となり、ケトンを形成；Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ^9'およびＲ^10'は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、または−Ｏ−Ｒ¹¹；Ｒ^9"およひＲ^10"は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ¹¹；Ｒ¹¹はアルキルまたはアリール；Ｒ¹²はＨ、アルキルまたはアリールである〕上記出願のそれぞれにおいて好ましいものとして開示の化合物は、本発明での使用においても好適である。本発明に従って使用すべきＭＴＰインヒビターの中で最も好ましいものは、Ｕ .Ｓ.特許出願Ｎｏ．５４８８１１(１９９６年１月１１日出願)(ファイルＤＣ２１ｈ)およびＵ.Ｓ.仮出願Ｎｏ．６０／０１７２２４(１９９６年５月９日出願)( ファイルＨＸ７９ａ^*)に記載の好ましいＭＴＰインヒビターである。すなわち、本発明での使用にあってＵ.Ｓ.特許出願Ｎｏ．５４８８１１(ファイルＤＣ２１ｈ)の好ましい化合物は、Ｚが結合；Ｘ¹およびＸ²がＨ；Ｒ⁵が（１）フェニル、などのアリール、（２）などのヘテロアリール、（３）Ｃｌなどのハロで置換されたフェニルの如きアリール；Ｒ⁵がなどのヘテロアリールでかつ（１）アロイル、たとえば、（２）アリールチオ、たとえばで置換されたもの、ここで、該Ｒ⁵置換基は好ましくはＣ＝Ｏに結合する炭素に隣接する位置にあり； (ＣＨ₂)_xが−(ＣＨ₂)₄−またはである化合物である。最も好ましいのは、式：の９−〔４−〔４−〔〔２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕ブチル〕−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル) −９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドである。本発明での使用にあって、Ｕ.Ｓ.仮出願Ｎｏ．６０／０１７２２４(ファイルＨＸ７９ａ^*)の好ましい化合物は、式Ｉ：において、ＡがＮＨ；ＢがＸが結合、酸素または硫黄；Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ独立してＨまたはＦであるＭＴＰインヒビター化合物である。なお、好ましいＲ¹基はアリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはイミダゾリルもしくはピリジル（好ましくはアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノである好ましいＲ¹置換基の１つで置換）、ＰＯ(Ｏ・アルキル)₂、ヘテロアリールチオ、ベンズチアゾール−２−チオ、イミダゾール−２−チオ、アルキルもしくはアルケニル、シクロアルキル、たとえばシクロヘキシル、または１,３−ジオキサン−２−イルである。好ましいＲ²基は、アルキル、ポリフルオロアルキル(たとえば１,１,１−トリフルオロエチル)、アルケニル、アリールもしくはヘテロアリール(好ましくは上記好ましいＲ¹置換基の１つで置換)、またはＰＯ(Ｏ・アルキル)₂である。Ｒ²がアルキル、１,１,１−トリフルオロエチルまたはアルケニルのとき、Ｒ¹ はアルキルまたはアルケニル以外であることが好ましい。Ｌ¹は直鎖に１〜５個の原子を含有し、およびＬ²は結合または低級アルキレンであることが好ましい。本発明の式ＩＡおよびＩＢ化合物の好ましい具体例としては、Ｂ，Ｌ¹，Ｌ²，Ｒ¹およびＲ²が式Ｉの好ましい具体例に関して記載のものと同意義で、ｑが０または２およびＲ^xがＨであるものが挙げられる。本発明に従って、ＭＴＰインヒビターと組合せて使用しうる他のコレステロール降下薬は、ＨＭＧＣｏＡリダクターゼ・インヒビターが好ましい。本発明での使用に好適なＨＭＧＣｏＡリダクターゼ・インヒビターとしては、これらに限定されるものでないが、Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．３９８３１４０に開示のメバスタチンおよび関連化合物；Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．４２３１９３８に開示のロバスタチン(メビノリン)および関連化合物；Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．４３４６２２７に開示のプラバスタチンおよび関連化合物；Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．４４４８７８４および４４５０１７１に開示のシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられ、プラバスタチン、ロバスタチンまたはシンバスタチンが好ましい。本発明で使用しうる他のＨＭＧＣｏＡリダクターゼ・インヒビターとしては、これらに限定されるものでないが、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．４６１３６１０に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体、Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．４６４７５７６に開示の６−〔２ −(置換ピロール−１−イル)アルキル〕ピラン−２−オンおよびその誘導体、サール(Searle)のＳＣ−４５３５５(３−置換ペンタンニ酸誘導体)ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示のメバロノラクトンのイミダゾール類縁体、フランス特許Ｎｏ．２５９６３９３に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシプロパンホスホン酸誘導体、ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０２２１０２５に開示の２,３−ジ置換のピロール、フランおよびチオフェン誘導体、Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．４６８６２３７に開示のメバロノラクトンのナフチル類縁体、Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．４４９９２８９に開示のオクタヒドロナフタレン類、ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０１４２１４６Ａ２に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体並びに他の公知のＨＭＧＣｏＡリダクターゼ・インヒビターが挙げられる。加えて、本発明での使用に好適な、ＨＭＧＣｏＡリダクターゼを抑制するのに用いるホスフィン酸化合物が、ＧＢ２２０５８３７に開示されている。本発明での使用に好適なスクアレン・シンセターゼ・インヒビターとしては、これらに限定されるものでないが、Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ．０８／２６６８８８( １９９４年７月５日出願)(ＨＸ５９ｂ)に開示のα−ホスホンスルホネート類；式：ここで、Ｒ¹はで示されるようなイソプレノイド(ホスフィニルメチル)ホスホネート類(それらのトリ酸、トリエステル、トリカリウムおよびトリナトリウム塩をも含む)を包含する、Billerらの「J．Med．Chem.」(Vol．３１、Ｎｏ．１０、１８６９−１８７１頁、１９８８年)に開示のもの；並びにＵ.Ｓ.特許Ｎｏ．４８７１７２１および４９２４０２４やBillerらの「J．Med．Chem.」(Vol．３１、Ｎｏ．１０、１８６９−１８７１頁、１９８８年)に開示の他のスクアレン・シンセターゼ・インヒビターが挙げられる。さらに、本発明での使用に好適な他のスクアレン・シンセターゼ・インヒビターとしては、P．Ortiz de Montellanoらの「J．Med．Chem.」(２０、２４３−２４９、１９７７年)に開示のテルペノイド・ピロホスフェート類；CoreyおよびVo lanteの「J．Am．Chern．Soc.」(９８、１２９１−１２９３、１９７６年)に開示のファルネシル・ジホスフェート類縁体Ａおよびプレスクアレン・ピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体；McClard R．W．らの「Ｊ.Ａ．Ｃ．Ｓ.」(１０９、５５４４、１９８７年)で報告されたホスフィニルホスホネート類；およびC apson T．L．のＰｈＤ論文，Dept．Med．Chem．U．of Utah(アブストラクト、内容のテーブル、１６，１７，４０−４３，４８−５１頁、要約、１９８７年６月 )で報告されたシクロプロパン類が挙げられる。好ましいのは、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはシンバスタチンである。本発明での使用に好適な他のコレステロール降下薬としては、これらに限定されるものでないが、抗高リポタンパク血症剤、たとえばフェノフィブレート、ジェムフィブロジル(gemfibrozil)、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレートなどのフィブリック酸、Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．３６７４８３６に開示のプロブコールおよび関連化合物(プロブコールおよびジェムフィブロジルが好ましい)；コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス(登録商標：Secholex，Polidexide)などの胆汁酸金属イオン封鎖剤；並びにクロフィブレート、リポスタビル(Rhone-Poulenc)、エーザイＥ −５０５０(Ｎ−置換エタノールアミン誘導体)、イマニキシル(imanixil)(ＨＯＥ−４０２)、テトラヒドロリプスタチン(ＴＨＬ)、イスチグマスタニルホスホリルコリン(istigmastanyl-phosphorylcholine)(ＳＰＣ、Roche)、アミノシクロデキストリン(田辺製薬)、アジノモトＡＪ−８１４(アズレン誘導体)、ミリンアミド(住友)、サンド５８−０３５、アメリカン・シアナミドＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−２８３５４６(ジ置換ウレア誘導体)、ニコチン酸、アシピモックス(acipimox)、アシフラン(acifran)、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．４７５９９２３に開示の如くポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．４０２７００９に開示の如く第４アミン・ポリ(ジアリルジメチルアンモニウム・クロリド)およびイオネン類(ionenes) 、および他の公知の血清コレステロール降下薬が挙げられる。本発明の方法を実施するに際して、ＭＴＰインヒビター単独を、またはこれを他のコレステロール降下薬と組合せて、哺乳動物（たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等）に投与することができ、かつこれらを通常の全身投与剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液に配合されてよい。これら剤形にはまた、必要な担体物質、賦形剤、滑沢剤、緩衝液、抗菌剤、増量剤(マンニトールなど)、抗酸化剤(アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなど)なども含まれていてよい。経口投与剤形が好ましいが、非経口剤形も同様に充分に満足のいく結果が得られる。投与量は、患者の年齢、体重および健康状態、並びに投与経路、投与剤形、管理計画および所望の結果を考慮して慎重に決定しなければならない。経口投与の場合、ＭＴＰインヒビターを約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜７５ｍｇ／ｋｇ範囲の量で、１日１〜４回に分けて用いることにより、満足な結果が得られる。錠剤あるいはカプセル剤などの好ましい経口投与剤形は、約１〜５００ｍｇ、好ましくは約１０〜４００ｍｇ、より好ましくは約２０〜２５０ｍｇ量のＭＴＰインヒビターを１日１〜４回に分けて含有するだろう。非経口投与の場合、ＭＴＰインヒビターを約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜８ｍｇ／ｋｇの量で、１日１〜４回に分けて使用される。経口投与の場合、ＨＭＧＣｏＡリダクターゼ・インヒビターを「the Physic ian's Desk Reference」に示されるように、たとえばプラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチンまたはセリバスタチンが使用される投与量で、たとえば約１〜２０００ｍｇ、好ましくは４〜２００ｍｇ範囲内の量で使用することにより、満足な結果が得られる。スクアレン・シンセターゼ・インヒビターは、約１０〜２０００ｍｇ、好ましくは約２５〜２００ｍｇ範囲内の量で使用しうる。錠剤あるいはカプセル剤などの好ましい経口投与剤形は、約１〜４００ｍｇ量のＭＴＰインヒビターと、約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約５〜８０ｍｇ、より好ましくは約１０〜５０ｍｇのＨＭＧＣｏＡリダクターゼ・インヒビターを含有するだろう。他の血清コレステロール降下薬は、それらが存在するとき、「the Physician' s Desk Reference」に示されるよう、普通に使用される投与量で、たとえば該降下薬のそれぞれが約２〜７５００ｍｇ、好ましくは約２〜４０００ｍｇ範囲内の量で使用されるだろう。ＭＴＰインヒビターと他のコレステロール降下薬は、同じ経口投与剤形中に一緒に使用するか、または別々の経口投与剤形中に使用して同時に服用してもよい。上記医薬組成物は、上記投与剤形にて１日に１回〜４回の１回投与または分割投与にて投与する。患者に対して低投与量の組み合わせから開始して少しずつ高投与量の組み合わせにしていくのが好ましい。上記範囲の活性物質の一方または両方を含有し、残りが承認医薬実務に従って生理学的に許容しうる担体または他の物質である、たとえば総重量約２〜２０００ｍｇの、各種サイズの錠剤を製造することができる。もちろん、これら錠剤は、分割投与のため刻み目をいれることができる。ゼラチンカプセル剤も同様にして調製することができる。液剤もまた、茶さじ１杯〜４杯で所望の投与量が得られるように、活性物質の一方または混合物を製薬投与に許容し得る通常の液体ビヒクル中に溶解または懸濁することにより調製することができる。このような投与剤形は、患者に対して１日当り１回用量または２〜４回分割用量の生活規制によって投与することができる。他の改変によれば、投与計画を一層きめ細かに制御するため、上記活性物質を個々の投与剤形単位にて別々に同時または注意深く整合した時間で投与してもよい。血液レベルは制御された投与計画により増大および維持されるので、上記２つの物質が同時に存在することにより同じ結果が達成される。それぞれの物質は、上記方法と同様にして別々の単位剤形に個々に調製することができる。ＭＴＰインヒビターと他のコレステロール降下薬の固定した組合せがより便宜であり、特に経口投与用の錠剤あるいはカプセル剤において好ましい。医薬組成物の配合調製において、上記量の活性物質を承認医薬実務に従って、個々のタイプの単位投与剤形にて、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバー等と共に配合する。錠剤中に使用できるアジュバントの例としては、下記のものが挙げられる：トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチやゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムやセルロースなとの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチやアルギン酸などの崩解剤；ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなど滑沢剤；ショ糖、アスパルテーム、乳糖やサッカリンなどの甘味剤；オレンジ、ペパーミント、冬緑油やチェリーなどのフレーバーなど。投与単位剤形がカプセル剤である場合は、上記物質に加えて脂肪油などの液体担体を含んでいてよい。コーティングとして、または剤形の物理形態を他の仕方で変えるため、他の種々の物質が存在していてよい。たとえば、錠剤またはカプセル剤は、セラック、糖またはその両方でコーティングされていてよい。エリキシルのシロップは、活性化合物、担体として水、アルコールなど、可溶化剤としてグリセロールなど、甘味剤としてショ糖など、保存剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベンなど、染料およびチェリーやオレンジなどのフレーバーなどを含んでいてよい。上記活性物質の幾つかは、アルカリ金属塩や他の塩基性塩または酸付加塩などの一般に知られた薬理学的に許容し得る塩を形成し得る。従って、塩基物質に対する言及は、親化合物と実質的に等価であることが知られているそれら一般的な塩をも含むことが意図されている。これらの配合物は、長期間にわたって、すなわち、上述の高コレステロールおよび／またはトリグリセリドおよび／またはアテローム性動脈硬化および他の疾病の可能が残る限り、あるいはその兆候が続く限り、その間にわたって投与されるだろう。上記の投与量を週２回、毎週、月１回の割で付与しうる徐放性剤形の配合物も使用することができる。最小限度の薬理効果を得るには、少なくとも１〜２週間の投与期間が必要である。次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例を示す。実施例１および２経口投与に好適な製剤を以下の通りに調製する。以下に示す成分から、それぞれ約１ｍｇのＭＴＰインヒビターＢＭＳ２０１０３８を含有するカプセル剤（実施例１）と、１それぞれ約５ｍｇのＢＭＳ２０１０３８を含有するカプセル剤（実施例２）を製造する。実施例１実施例２成分量(ｍｇ／カプセル) 量(ｍｇ／カプセル) ＢＭＳ−２０１０３８(１) １．１５．０乳糖、含水、ＮＦ約３０．２約９９．９乳糖、無水、ＮＦ４７．３０．０微結晶セルロース、ＮＦ１００．０５０．０予備ゼラチン化スターチ、ＮＦ５．０２５．０スターチグリコレート・５．０１２．５ナトリウム、ＮＦコロイド状ニ酸化珪素、ＮＦ１．０５．０ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ０．３０．６精製水、ＵＳＰまたはｑ.ｓ. ｑ.ｓ. 注射用水、ＵＳＰｑ.ｓ. ｑ.ｓ. 灰色、不透明、サイズ＃０１カプセル１カプセルカプセルシェル総重量約１００．０約２００．０（１）実施例１において、この量は１００％ポテンシーのカプセル１個当りのメタンスルホン酸の量で表示する。実施例２において、この量は遊離塩基で表示する。これは、遊離塩基の１ｍｇおよび５ｍｇ（それぞれ、実施例１および２）に相当する。ＭＴＰインヒビターＢＭＳ２０１０３８およびコロイド状ニ酸化珪素を適当な配合機にて、含水乳糖、微結晶セルロール、予備ゼラチン化スターチおよび一部のスターチグリコレート・ナトリウムと共にブレンドする。得られるブレンドを水と共に粗砕する。湿った粗砕物を適当なドライヤーで乾燥する。この粗砕物に、残部のスターチグリコレート・ナトリウムを加え、混合する。粗砕物にステアリン酸マグネシウムを加え、混合する。得られるブレンドをカプセルに充填する。実施例３プラバスタチン錠剤（１９９６ＰＤＲの記載に準じ１０、２０または４０ｍｇ）と、ＭＴＰインヒビター（ＢＭＳ２０１２３８）錠剤を、本発明に従い、組合せて投与することができる。さらに、プラハスタチンおよびＭＰＴインヒビター錠剤を粉砕して粉末とし、これらを合して単一カプセルに使用してもよい。実施例４５００ｍｇのクロフィブレート単独またはこれと１０ｍｇのＢＭＳ２０１０３８の混合物を含有する錠剤を、別々の投与剤形で用いるか、あるいは単一のカプセル剤形でコンバインすることができる。実施例５、６および７シプロフィブレート、ベザフィブレート、ジェムフィブロジル単独またはこれとＭＴＰインヒビターの組合せを、前記実施例１〜３に記載のやり方で調製することもできる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION MTP inhibitor alone or in combination with other cholesterol-lowering drugs To reduce or reduce the risk of developing cardiovascular disease Technical field The present invention relates to MTP inhibitors alone or in combination with other cholesterol-lowering drugs, For example, paired with an HMG CoA reductase inhibitor such as pravastatin Methods to prevent or reduce the risk of developing cardiovascular events Related. Background art Atherosclerotic coronary artery disease (CAD) deaths over the last few years Despite significant developments in reducing rates, cardiovascular disease is It remains the main cause of death. CAD and high serum total cholesterol, especially low specific gravity The relationship with lipoprotein (LDL) cholesterol is well documented. It is well established that dyslipidemia is a key factor in the development of coronary heart disease (CHD) [Schettler, G., "Cardiovasc. Drugs Ther." 6, 79-799, 1989), "Serum cholesterol in patients with posterior myocardial infarction. Role of therapeutic diets and drugs in the reduction of cholesterol "]. "Postgrad. Med." (76/6, 49-59, 1) of Glatter, T.R. 984), “Hyperlipidemia, what is normal, who should be treated, and how” Recently shown in the Coronary Primary Prevention Trial Thus, reducing cholesterol levels by 1% reduces myocardial infarction risk by 2% It is described. Goldstein, J.L. et al., Med. Clin. North Am. / 2, 335-362, 1982), "In familial hypercholesterolemia. LDL receptor deficiency, etiological implications and therapy ” The disease was the first genetic disorder found to cause myocardial infarction. today Familial hypercholesterolemia leads to hypercholesterolemia and coronary atherosclerosis. B This is a striking example of a single gene mutation that causes both sclerosis. " ing. Satler, L.F. et al., “Clin. Cardiol.” (12/8, 422-4) 26, 1989), "Reduction of Coronary Heart Disease: Clinical and Anatomical Study" Total plasma cholesterol and low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) The higher the risk, the greater the risk of developing coronary artery disease. Recently, Corona Coronary Drug Project, The Lipid Li Search Clinics Coronary Primary Prevention Trial (The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial; LRC- CPPT), and the Helsinki Heart Study Lowering cholesterol levels can be fatal and non-lethal Evidence has been obtained to reduce the frequency of mortal coronary diseases. It is disclosed. In addition Sutler and colleagues show that other studies have found that lowering cholesterol levels Association with reduced incidence of cancer progression and reduced atherosclerotic plaque It was shown that there is. It is also disclosed. "Drugs" by Wilhelmsen, L. (38/6, 1000-10 07, 1989), "Practical guidelines for pharmacotherapy after myocardial infarction" It is disclosed that it is desirable to correct blood lipid disorders for effective management of post-occlusion patients I have. Yamamoto (A.) et al., “Arteriosclerosis, January-February” (9 (1 supplement) 166-174, 1989), "Clinical features of familial hypercholesterolemia." "In addition to" low density lipoprotein (LDL) cholesterol levels, Triglycerides and low levels of high density lipoprotein (HDL) cholesterol Have an increased risk of ischemic disease. It is disclosed. Other references disclosing the relationship between CAD and high serum total cholesterol include: The following are mentioned. 1. "J. Am. Coll. Cardiol." (8: 1245) by Canner P.L. -1255, 1986), "Coronary Drug Project (Coronary D rug Project) 15-year-old mortality in patients: long-term benefit of nicotinic acid " 2. Frick M.H., et al., "N. Engl. J. Med." (317: 1237- 1245, 1987), "Helsinki Heart Study: Gem of a Middle-aged Male with Dyslipidemia" Initial preventive test with gemfibrozil Safety of treatment, changes in risk factors And the incidence of coronary heart disease " 3. "Ann. Intern. Med." By Kannel W.B. (74: 1-12, 1971), "Serum cholesterol, lipoproteins, and risk of coronary heart disease: The Framingham Study ” 4. "JAMA" (251-351-364, 1984), "Lipid Research Clinic ・ Program Lipid Research Clinic ・ Coronary ・ Initial Prevention Test Results I ： Recent Reduced incidence of disease " 5. "Lancet" by Martin M.J. et al. (2: 933-936, 1986) ), "Serum cholesterol, blood pressure, and mortality: 361,662 male cohort Implication from Attempts to further reduce CAD mortality have not been adequate for hypercholesterolemia. Should benefit from effective screening and treatment. Early high choles Terolemia is initially a low cholesterol / low fat diet and lifestyle changes Is treated by If these measures are inadequate, add lipid-lowering drugs. General Bile acid-binding resins are useful for treating hypercholesterolemia Nicotinic acid, probucol, fibrates and 3-hydroxy -3-Methylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitor -. One of the latter types, pravastatin, is less than 40 mg / day. Dose of serum LDL cholesterol for patients with early hypercholesterolemia On average 32 to 34% and total cholesterol 24 to 26% on average [Hunningh "Atherosclerosis" by Ake D.B. et al. (85: 81-89, 1990). Efficacy and safety of pravastatin in patients with cholesterolemia I: dose-response Answer study ”]. European patent application no. 0461548A2 to prevent secondary heart attack The use of HMG CoA reductase inhibitors has been disclosed. U. S. Patent application no. 08/424984 (filed on April 19, 1995) , HMG C to prevent secondary heart attack in patients with normal cholesterol The use of oA reductase inhibitors is disclosed. U. S. Patent Application No. 08/21470 (filed on March 11, 1994) Discloses the use of pravastatin to slow the progression of coronary atherosclerosis ing. U. S. Patent Application No. 08/182471 (filed on January 18, 1994) Risk of cardiovascular disease using HMG CoA reductase inhibitor Discloses a method for preventing or reducing the onset. Microsomal triglyceride transfer protein (MTP) is found in small unilamellar vesicles (SU V) Triglycerides (TG), cholesteryl esters (CE) and phosphines Catalyzes the transport of atidylcholine (PC) [Wetterau & Zilversmit, Chem. hys. Lipids "(38, 205-222, 1985)]. Transfer speed per hour Expressed as a percentage of donor lipids transferred, MTP is associated with phospholipid transport. Shows a clear choice of neutral lipid transport (TG and CE). Protein from bovine liver Quality has been isolated and characterized [Wetterau & Zilversmit, Chem. Phys. L. ipids "(38, 205-222, 1985). Polya of purified protein According to acrylamide gel electrophoresis (PAGE) analysis, the apparent molecular weight of the transferred protein was Suggested to be a complex of two subunits of 58000 and 88000 The reason is that when purified MTP is electrophoresed under non-denaturing conditions, Is present, but electrophoresis is performed in the presence of sodium dodecyl sulfate (SDS) And two bands with apparent molecular weights of 58000 and 88000 are confirmed. is there. These two polypeptides are referred to below as 58 kDa and 88 kDa, respectively. Or the 58 kDa and 88 kDa components of MTP, or the low molecular weight components of MTP. The subunits are referred to as subunits and high molecular weight subunits. By characterization of the 58,000 molecular weight component of bovine MTP, it was previously characterized Protein disulfide isomerase (PDI) [Wetterau et al., "J. Biol. Chem." (265, 9800- 9807, 1990)]. The presence of PDI in the metastatic protein was determined by (1) MT The amino terminal 25 amino acids of the bovine 58000 kDa component of P differ from those of bovine PDI. And (2) the disulfide isomerase activity is 58 kDa-88 k Shows that it is represented by bovine MTP with the dissociation of the Da protein complex Supported by evidence. In addition, a protein that has no TG transfer activity itself Antibody raised against bovine PDI may be a purified bovine MTP containing solution. Thus, it is possible to immunoprecipitate bovine TG transfer activity. PDI is usually a newly synthesized disulfide-linked protein in the lumen of the endoplasmic reticulum. Plays the role of folding and assembly of [Bulleid & Freedma n "Nature" (335, 649-651, 1988)]. It is cysteine Catalyzes the correct pairing of residues to disulfide bonds, thus Catalyzes the correct folding of disulfide-linked proteins. In addition, PDI is Reported to be the same as the beta subunit of prolyl 4-hydroxylase [Koivu et al., "J. Biol. Chem." (262, 6447-6449, 1987). Year)〕. The role of PDI in the bovine translocation protein is unclear. It is a transfer It appears to be an essential component of the protein, due to the low concentration of denaturing agents (guanidine HCl), a chaotropic agent (sodium perchlorate) or a non-denaturing detergent (oct Dissociation of PDI from the 88 kDa component of bovine MTP [Wetterau et al., "Biochemistry" (30, 9728-9735, 1991)]. Isolated bovine PDI has obvious lipid transfer activity And that any of the 88 kDa polypeptides are transposable proteins. Or suggests that it confers translocation activity on the protein complex. The tissue and subcellular distribution of MTP activity in rats has been studied [Wetter au & Zilversmit, “Biochem. Biophys. Acta” (875, 610-617, 19). 1986)]. Lipid transfer activity was found in liver and intestine. Plasma, brain, heart or Little or no metastatic activity was found in the kidney. In the liver, M TP is a soluble protein located within the lumen of the microsomal fraction. Smooth and In the crude microsomes, the concentrations were almost equal. Β-lipoproteinemia is defined as plasma lipoprotein B (apo B) containing plasma lipoproteinemia. An autosomal regression disease characterized by a substantial lack of potato protein [Kane & Havel , "Metabolic Fundamentals of Genetic Diseases", 6th edition, 1139-1164, 1989]. Plasma TG Levels appear to be as low as a few mg / dL and do not increase after fat intake. Plasma cholesterol levels are often only 20-45 mg / dL Absent. These abnormalities include very low density lipoprotein (VLDL) in the liver and It is the result of a genetic defect in micron assembly and / or secretion. This lack The molecular basis for depression has not been previously determined. Insured person In normal, triglyceride, phospholipid, and cholesterol synthesis appear to be normal It is. At autopsy, the subject has no atherosclerosis [Schaefer et al., Clin. Chem. "(34, B9-12, 1988)]. apoB gene and β-lipoprotein-free The blood link is ruled out in some families [Talmud et al. J. Clin. Invest. (182, 1803-1806, 1988) and Huan. g., Am. J. Hum. Genet. (46, 1141-1148, 1990)]. Patients with β-lipoproteinemia suffer from a number of diseases [Kane & Havel, supra. ]. Patients have fat malabsorption and TG accumulation in their enterocytes and hepatocytes . Fat-soluble, such as vitamin E, due to lack of TG-rich plasma lipoprotein Defective transport of sex vitamins. This is due to squamous erythrocytosis of red blood cells, And cerebellar ataxia with degeneration of thin bundles, peripheral neuropathy, degenerative pigmentary retinopathy and Causes Lloyd's myopathy. Treatment of patients with β-lipoproteinemia without fat Dietary restriction of intake and dietary supplementation of vitamins A, E and K. MTP catalyzes the transport of lipid molecules between phospholipid membranes in vitro. perhaps, MTP plays a similar role in vivo, and thus MTP plays a role in lipid metabolism. Plays several roles. Subcellular (microsomal fraction lumen) and tissue distribution (liver MTP in the intestines and intestines) has a site of plasma lipoprotein aggregation, Wetterau & Zilvers lead to the conclusion that they play a role in the aggregation of protein mit "Biochem. Biophys. Acta" (875, 610-617, 1986)]. The ability of MTP to catalyze TG transport across membranes is consistent with this hypothesis and that MTP Lipoprotein particles that are to be generated in the lumen of the endoplasmic reticulum (ER) from the site of synthesis Suggest that it can catalyze the transport of TG to Olofsson and colleagues studied lipoprotein assembly in HepG2 cells [Bostrom et al., "J. Biol. Chem." (263, 4434-4442, 1988). ]. Their results show that small precursor lipoproteins grow over time. Hinting. This means that the lipid molecules that form when the lipoproteins With the addition or transfer of MTP will play a role in this process. This [Howell and Palade, J. Cell Biol. (92, 833-845, 19). 1982)], the isolated lipoproteins to be It forms the hepatic Golgi fraction of the liver. Various lipid and protein compositions There was a particle size spectrum of the particles present. In addition, high-density resin containing apo B Particles with a protein (HDL) density were found. Higgins and Hutson's "J. Li pid Res. "(25, 1295-1305, 1984), from Golgi. Isolated lipoproteins should be consistently larger than those isolated from the endoplasmic reticulum Have also been reported, indicating that lipoprotein assembly is a progressive event. Hinting. However, in the prior art, MTP is used for lipid metabolism or plasma There is no evidence to prove it plays a role in the aggregation of proteins. A recent report [Science (Vol. 258, p. 999, 1992); D. Sharp Et al., “Nature” (Vol. 365, p. 65, 1993)], β-lipoproteinemia Deficiency in the MTP gene and, consequently, the MTP protein It is. Individuals with β-lipoproteinemia have some of the MTP genes that have been characterized. It has no MTP activity as a result of the offspring mutation. These results indicate that the liposome containing apo B MTP is required for the synthesis of proteins such as VLDL, a precursor to LDL. Indicates that there is. Thus, of course, inhibitors of MTP are VLDL and LDL By suppressing the synthesis of VLDL, LDL levels in animals and humans, It will lower resterol and triglyceride levels. Canadian patent application no. 2091022 (published March 2, 1994) [U.S. Patent Application No. 117362 (filed on September 3, 1993) (file DC21b). In addition, M, which also blocks lipoproteins in a human hepatocyte cell line (HepG2 cells) TP inhibitors have been reported. This further implies that MTP inhibitors Proposal to reduce apo B-containing lipoprotein and lipid levels in vivo Will be backed by. Microsaw for reducing serum lipids including cholesterol and triglycerides Use of mu triglyceride transfer protein (MTP) inhibitors and said inhibitors Bitter's therapeutic use for atherosclerosis, obesity, hyperglycemia and pancreatitis No. O96 / 26205; U.S. Patent Application No. 472067 (June 6, 1995 (File application) (file DC21e); U.S. Patent Application No. 548811 (1996 (Filed on January 11) (File DC21h); US Provisional Application No. 60/01722 4 (filed on May 9, 1996) (File HX79a^*); U.S. Provisional Application No. 6 0/017253 (filed on May 10, 1996) (file HX82^*); US provisional Application No. 60/017254 (filed on May 10, 1996) (File HX8 4^*); And US Provisional Application No. 60/028216 (October 1, 1996 Wish) (File HX86^*). Description of the invention According to the present invention, coronary and / or cerebrovascular diseases such as high cholesterol Have one or more risk factors for coronary heart disease, including ruemia and / or prior myocardial infarction Patients who may (and preferably will have) have MTP inhibitors Alone or as needed with other cholesterol-lowering drugs such as Pravas Processed in combination with an HMG CoA reductase inhibitor such as statins Being placed will experience a rapid, significant and significant reduction in cardiovascular disease. That is, a certain number of patients with one or more risk factors for coronary or cerebrovascular disease Cardiovascular events, such as myocardial infarction and / or irregular angina and / or stroke It is anticipated that such patients will suffer from MTP inhibitors alone, Or when combined with other cholesterol-lowering drugs, the cardiovascular disease The case decreases rapidly and significantly. Thus, the present invention provides one or more risk factors for coronary and / or cerebrovascular disease. Provided is a method for preventing or reducing the risk of developing cardiovascular disease in patients who may have The method, wherein a therapeutically effective amount of the MTP inhibitor alone or If necessary, other cholesterol-lowering drugs (for example, HMG CoA reduct Systemase, such as oral or parenteral administration Or transdermally. Preferred HMG CoA reductases for use in combination with MTP inhibitors Inhibitors are pravastatin, lovastatin, simvastatin (simvastatin ), Atorvastatin, cerivastatin and fluvastatin (fl uvastatin), more preferably pravastatin. As used herein, the phrase "risk factor for coronary and / or cerebrovascular disease" Hypercholesterolemia, mixed hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia Blood disease, coronary heart disease (CHD), coronary artery disease (CAD), familial coronary artery disease, high Blood pressure, diabetes, cigarette smoking, cerebrovascular disease and / or Which risk factor is referred to. As used herein, the phrase “coronary heart disease” (CHD) refers to atherosclerosis of the coronary arteries, Refers to diseases including previous myocardial infarction, angina and / or heart failure. As used herein, the phrase "cerebrovascular disease" refers to intracranial and / or extracranial arteries. Refers to diseases including atherosclerosis, seizures, and transient ischemic attacks. As used herein, the phrase "cardiovascular disease" or "serious cardiovascular malignancy (adv “erse event” includes primary and secondary myocardial infarction, angina pectoris (including irregular angina pectoris). Mu), including congestive heart failure, sudden cardiac death, cerebral infarction, syncope, transient ischemic attack, etc. Refers to coronary and / or cerebrovascular disease. According to the method of the invention, the risk factor for the patient to be treated is that of hypercholesterolemia. In this case, the serum total cholesterol concentration should be at least 5.2 mmol / liter (less Both are 200 mg / dl). Patients also have hypercholesterolemia or high Others with or without resterol for atherosclerotic coronary artery disease It may also have risk factors, such as hypertension, previous myocardial infarction, smoker, and the like. The method of the present invention is useful for patients with normal cholesterol (ie, 200 mg / dl). To prevent or control the onset of primary myocardial infarction, or Prevent or suppress the onset of myocardial infarction. The method of the invention is applied to patients with one or more of the above risk factors, Premature or secondary myocardial infarction or angina, cerebral infarction, TIA or syncope Prevent or suppress. Alternatively, the method of the present invention may be used to treat coronary atherosclerosis in patients with or without risk factors. It also applies to the control or regression of rheumatoid sclerosis. Notwithstanding the above, in accordance with the present invention, cholesterol levels and other risk factors Can treat unrelated patients with MTP inhibitor alone or with other cholesterol Reduced cardiovascular disease can be achieved by administering a combination of roll-lowering drugs It will be understood. Cholestere, which can be used in combination with an MTP inhibitor in the method of the invention. Other cholesterol lowering drugs that are inhibitors of roll biosynthesis include HMG CoA reductase inhibitor, squalene synthetase inhibitor , Fibric acid derivatives, bile acid sequestrants, probucol, nicotinic acid, Nicotinic acid derivatives, neomycin, aspirin and the like. Combinations of MTP inhibitors with other cholesterol-lowering drugs High cholesterol and / or triglycerides Surprising in the treatment of diseases that involve concomitant and atherosclerosis It is believed that this is a unique concept, but it is With additional anticholesterolemia effects beyond those obtained by single use This is because it can be given. MTP inhibitors and other cholesterol-lowering drugs Use of these at low levels reduces the side effects, but achieves the desired results. It is expected that this can be achieved. Detailed description of the invention The following definitions, unless otherwise specifically limited in special cases, may be used throughout this specification. Applies to commonly used words. The phrase “MTP” means (1) when obtained from a living body (eg, cow, human, etc.) A polypeptide that can be isolated from the microsomal fraction of the homogenized tissue or A protein complex; and (2) a synthetic phospholipid vesicle, membrane or lipoprotein Triglyceride, cholesterol ester to synthetic vesicles, membranes or lipoproteins Cholesterol which stimulates the transport of ter or phospholipids and may have similar catalytic properties Ester transfer protein [Nature, Drayna et al. (327, 632-634, 1987)). . "Stabilization" of atherosclerosis used in the present invention is a new atherosclerosis. It refers to delaying the onset of atherosclerotic injury and / or inhibiting its formation. As used herein, "causing regression" of atherosclerosis is defined as atherosclerosis. Refers to the reduction and / or elimination of atherosclerotic lesions. Combinations of MTP inhibitors and other cholesterol lowering drugs have a mutual weight ratio About 1000: 1 to 0.001: 1, preferably about 0.05: 1 to 100: 1. Used to be. MTP inhibitors to be used in the method of the present invention include WO96 / 2620 5 (published August 29, 1996), Canadian Patent Application No. 2091102 (U.S.A.) Patent application no. No. 117362), U.S. Patent Application No. 472067 (19 (Filed on June 6, 1995) (File DC21e), U.S. Patent Application No. 548811 ( (Filed on January 11, 1996) (File DC21h), US provisional application 60/017 224 (filed on May 9, 1996) (File HX79a^*), US Provisional Application No. 60/017253 (filed on May 10, 1996) (File HX82^*), US Provisional application No. 60/017254 (filed on May 10, 1996) (File HX8 4^*) And US Provisional Application No. 60/028216 (filed on October 1, 1996) (File HX86^*) Include the disclosed MTP inhibitors. U.S. Patent Application No. 472067 (filed on June 6, 1995) (File DC 21e) is a piperidine compound of the formula: N-oxide:And pharmaceutically acceptable salts. [Where Q is X is R⁸, R⁹And R^TenIs each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, al Quinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl , Cycloalkyl or cycloalkylalkyl; Y is m is 2 or 3; R¹Is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, ant Alkyl (where the alkyl has at least 2 carbon atoms), diarylalkyl, Arylalkenyl, diarylalkenyl, arylalkynyl, diaryl Alkynyl, diarylalkylaryl, heteroarylalkyl (where Alkyl having at least 2) carbon atoms, cycloalkyl, or cycloalkyl All (where the alkyl has at least 2 carbon atoms) Via an available carbon atom, halo, haloalkyl, alkyl, alkenyl, al Coxy, aryloxy, aryl, arylalkyl, alkylmercapto, Aryl mercapto, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl Fluorenyl, heteroarylalkyl, hydroxy or oxo 1, 2, 3 or 4 groups; Or R¹Is the formula: A fluorenyl-type group of Or R¹Is the formula: An indenyl-type group; Z¹And Z^TwoAre the same or different and are each independently a bond, O, S, (Note that alkyl is referred to as alkyl, the same applies hereinafter.) However, regarding the above formula B, Z¹And Z^Two At least one is other than a bond; R¹¹Is a bond, alkylene, alkenylene or alkynyl having 10 or less carbon atoms Or arylene or an arylene-alkylene mixture; R¹²Is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, haloalkyl, trihaloal Kill, trihaloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, Arylalkyl, arylalkenyl, cycloalkyl, aryloxy, a Lucoxy, arylalkoxy or cycloalkylalkyl, but preferred In the compound, (1) R¹²Is H, aryloxy, alkoxy or arylalkoxy Come, Z^TwoIs Or binding, and (2) Z^TwoIs a bond, R¹²Is heteroaryl or heteroarylalkyl Cannot be Z is a bond, O, S, N-alkyl, N-aryl, or C 1-5 Kylene or alkenylene; R¹³, R¹⁴, R^FifteenAnd R¹⁶Is each independently hydrogen, alkyl, halo, ha Loalkyl, aryl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, alkenyl, Alkynyl, hydroxy, alkoxy, nitro, amino, thio, alkylsulfo Nil, arylsulfonyl, alkylthio, arylthio, aminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, arylcarbonylamino, alkylcarbonyla Mino, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl or ant Oxyl; R^15aAnd R^16aIs independently hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl , Aryl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, alkenyl, alkynyl , Alkoxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylthio, ant Thiol, aminocarbonyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyl Amino, alkylcarbonylamino, arylalkyl, heteroaryl, hete Loarylalkyl or aryloxy; Or R¹Is the formula: Group of p is 1 to 8; R¹⁷And R¹⁸Is each independently H, alkyl, alkenyl, aryl, Arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl Or cycloalkylalkyl, provided that R¹⁷And R¹⁸Is at least one other than H; Or R¹Is the formula: Group of R¹⁹Is aryl or heteroaryl; R²⁰Is aryl or heteroaryl; R^{twenty one}Is H, alkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, ant Oxy, arylalkoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, Heteroarylalkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or cycloalkyl Chloroalkylalkoxy; R^Two, R^ThreeAnd R^FourIs independently hydrogen, halo, alkyl, alkenyl , Alkoxy, aryloxy, aryl, arylalkyl, alkylmerca Pt, arylmercapto, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, hydroxy or haloalkyl; R^FiveIs alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxy, aryl Oxy, arylalkoxy, heteroaryl, arylalkyl, heteroaryl Alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, polycycloalkyl , Polycycloalkylalkyl, cycloalkenyl, cycloheteroalkyl, f Teloaryloxy, cycloalkenylalkyl, polycycloalkenyl, poly Cycloalkenylalkyl, heteroarylcarbonyl, amino, alkylamido , Arylamino, heteroarylamino, cycloalkyloxy, or Chloroalkylamino, all of which are optionally available through an available carbon atom. , Hydrogen, halo, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alk Nil, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cyclohetero Alkyl, cycloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, aryl Alkyl, arylcycloalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl , Aryloxy, aryloxyalkyl, arylalkoxy, aryla Zo, heteroaryloxo, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl , Heteroaryloxy, hydroxy, nitro, cyano, amino, substituted amino , Thiol, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, arylthio Alkyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, arylaminocarboni , Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkynylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, alkenylaminocarbonyl, alkylcarbonyl Oxy, arylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino, arylcar Bonylamino, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, aryl Rusulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonylamino, heteroaryl Carbonylamino, heteroarylsulfinyl, heteroarylthio, hete 1, 2, 3, or 4 selected from loarylsulfonyl and alkylsulfinyl May be substituted with R⁶Is hydrogen or C₁-C_FourAlkyl or C₁-C_FourAlkenyl All of them can be substituted by R^Five1 which is any of the substituents listed in the definition of May be substituted with 2, 3, or 4 groups; R⁷Is alkyl, aryl or arylalkyl (where alkyl is Itself or as part of an arylalkyl, optionally substituted by oxo (= 0) May be used); Are the same or different and are each independently a 5- or 6-membered heteroaryl Wherein X is CH._TwoAnd R^Two, R^ThreeAnd R^FourAre both H,¹Is other than 3,3-diphenylpropyl; Also preferably, in the fifth formula, R^Two, R^ThreeAnd R^FourOne of which is 6-fluoro And if the other is H, then R⁷Is other than 4- (2-methoxyphenyl) U.S. Patent Application No. In the MTP inhibitor disclosed in 47267, (a) In the third and fourth equations, R¹Is IndanilEIn the case of¹Is a binding When R¹²-Z^TwoIs other than alkyl or H; and (b) In the third and fourth equations, R¹Is indenylF, Z^TwoIs (In this case, R¹²Is other than alkoxy) Or (In this case, R¹²Is other than alkyl) Is preferred. U.S. Patent Application No. 548811 (filed on January 11, 1996) (file DC21h), the MTP inhibitor represented by the following formula: Includes gin N-oxide or pharmaceutically acceptable salts. Wherein Z is a bond, O or S; X¹And X^TwoAre each independently selected from H or halo; x is an integer of 2 to 6; R^FiveIs heteroaryl, aryl, heterocycloalkyl or cycloalkyl And each R^FiveThe groups may be the same or different, 1, 2, 3, or May be substituted with four substituents. U.S. Provisional Application No. 60/017224 (filed on May 9, 1996) (file HX79a^*The MTP inhibitor disclosed in the formula (I) is represented by the following formula: And acceptable salts. [Wherein q is 0, 1 or 2; A is (1) a bond, (2) -0-, or (3) R^FiveIs H or lower alkyl, or R^FiveIs R^TwoTogether with a 4- to 8-membered ring Forming a carbocyclic or heterocyclic ring; B is the formula: Fluorenyl-type group of (Note that B may be referred to as a fluorenyl-type ring or moiety); Or B is the formula: Indenyl-type group of (Note that B may be referred to as an indenyl-type ring or moiety); R^xIs H, alkyl or aryl; R¹Is alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, (alkyl or reel)_ThreeSi (where each alkyl or aryl group is independent), cycloalkyl , Cycloalkenyl, substituted alkylamino, substituted arylalkylamino, ant , Arylalkyl, arylamino, aryloxy, heteroaryl, Heteroarylamino, heteroaryloxy, arylsulfonylamino, f Teloarylsulfonylamino, arylthio, arylsulfinyl, aryl Rusulfonyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, f Teloarylthio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, -PO (R¹³) (R¹⁴) (Where R¹³And R¹⁴Is each independently an alkyl, Aryl, alkoxy, aryloxy, heteroaryl, heteroaryl Kill, heteroaryloxy, heteroarylalkoxy, cycloheteroalkyl , Cycloheteroalkylalkyl, cycloheteroalkoxy or cyclohete Loalkylalkoxy); Also R¹Is an aminocarbonyl (where amino is an aryl, Substituted with one or two alkyl or heteroaryl groups), cyano, 1- (alkoxyl or aryloxy)_TwoAlkyl [where two aryls Or the alkyl substituents are independently defined or linked to each other In L¹(Or R^TwoL for^Two1,3-dioxane or 1,3-dioxane linked to Kisolan; L in fourth place¹(Or R^TwoL for^Two1,3-dioxane or Forms a ring such as 1,3-dioxolane]; R¹The group is R^ThreeGroup or R¹Any of the groups and preferred R below¹Substituent Which may have 1 to 4 substituents; R¹May be substituted with the following preferred substituents. Is alkylcarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, arylca Rubonylamino, heteroarylcarbonylamino, alkoxycarbonylamido , Aryloxycarbonylamino, heteroaryloxycarbonylamino , Ureido (where the ureido nitrogen is an alkyl, aryl or heteroaryl ), Heterocyclylcarbonylamino (where heterocyclo is Linked to the carbonyl group via a nitrogen or carbon atom), alkylsulfonyla Mino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, J is R^{twenty three}, R^{twenty four}And R^{twenty five}Is each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, a Ruquinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl Kill, cycloalkyl or cycloalkylalkyl; R²⁰, R^{twenty one}And R^{twenty two}Are each independently hydrogen, halo, alkyl, alkenyl , Alkoxy, aryloxy, aryl, arylalkyl, alkylmel Capto, arylmercapto, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, f Teroaryl, heteroarylalkyl, hydroxy or haloalkyl Thus, these preferred substituents are directly R¹Or open position (open positio n) may be linked via an alkylene chain; R^TwoIs R¹The same as or different from, independently of¹Any of the groups described in the case of Or H, polyhaloalkyl (eg CF_ThreeCH_Two, CF_ThreeCF_TwoCH_TwoOr CF_Three) Or cycloheteroalkyl, wherein R^ThreeAny of the groups defined in case Ruiba R¹May be substituted with 1-4 of any of the preferred substituents in the case of L¹Represents a linking group containing 1 to 10 carbon atoms in a straight chain (alkylene, alkenyl, Or alkynylene), wherein one or two alkene Substituted with one or two alkynes, oxygen, and optionally alkyl or aryl May contain any of the following amino groups and oxo groups, and 1 to 5 alkyl groups Or may be substituted with a halo group (preferably F); L^TwoIs L¹The same as or different from, independently of the above L¹Any of the groups or a single bond May be a match; R^Three, R^{3 '}, R^FourAnd R^Four'Are the same or different and are each independently H, Halogen, CF_Three, Haloalkyl, hydroxy, alkoxy, alkyl, aryl Alkenyl, alkenyloxy, alkynyl, alkynyloxy, alkano Yl, nitro, amino, thiol, alkylthio, alkylsulfinyl, al Killsulfonyl, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, al Killcarbonyloxy, alkylcarbonylamino, cycloheteroalkyl, Cloheteroalkylalkyl, cyano, Ar, Ar-alkyl, ArO, Ar- Amino, Ar-thio, Ar-sulfinyl, Ar-sulfonyl, Ar-carboni , Ar-carbonyloxy or Ar-carbonylamino (where Ar is A reel or heteroaryl, wherein Ar is optionally fused to Ar, May contain two or three additional rings); R^3aAnd R^3bAre the same or different and are each independently^ThreeAny of the groups Except for hydroxy, nitro, amino or thio; Are the same or different and each independently has 1, 2, 3 or 4 5- or 6-membered heteroaryl, which may contain terror atoms (independently N, S or O) And includes an N-oxide; X (of a fluorenyl-type ring) is a bond orOne of the groups: Y is O, NR⁶Or S; n 'is 0, 1 or 2; R⁶Is H, lower alkyl, aryl, -C (O) -R¹¹Or -C (O) -OR¹ ¹ ; R⁷And R⁸Are the same or different and are each independently H, alkyl, Reel, halogen, -OR¹²Or R⁷And R⁸Together become oxygen, keto Form R⁹, R^Ten, R^{9 '}And R^Ten'Are the same or different and are each independently H , Lower alkyl, aryl, or -OR¹¹; R^{9 "}Ohi R^Ten"Are the same or different and are each independently H, lower Kill, aryl, halogen or -OR¹¹; R¹¹Is alkyl or aryl; R¹²Is H, alkyl or aryl] The conditions given below apply to the preferred Formula I compounds. (a) R¹Is unsubstituted alkyl or unsubstituted arylalkyl;¹Is amino Cannot be contained. (b) R¹Is an alkyl,¹Contains amino and oxo at adjacent positions (amide group Can not be formed). (c) R^TwoL^TwoA- is H_TwoWhen N-, R¹L¹Cannot contain amino. (d) R¹When is cyano, L¹Must contain at least two carbons. (e) R¹L¹Must contain at least 3 carbons. For compounds IA and IB, R^TwoL^TwoIs S = (O) q or CR^xDirect to (OH) Cannot contain indirectly linking O or N atoms, and in the case of IA, R^TwoL^TwoIs Must not be H. For preferred compounds IA and IB, R¹Is cycloheteroalkyl , R¹Is 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-azetidinyl or 1- (2 -Oxo-pyrrolidinyl). U.S. Provisional Application No. 60/017253 (filed on May 10, 1996) (Phi Le HX82^*The disclosed MTP inhibitor is a pyrrolidine compound, N-oxides of compounds of the formulas and of formulas I and II, ie And pharmaceutically acceptable salts thereof. [Where Q is W is H, H or O; X is R⁸, R⁹And R^TenIs each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, al Quinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl , Cycloalkyl or cycloalkylalkyl; R¹Is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, ant Alkyl (where alkyl is preferably at least 2 carbons, more preferably Or at least 3 carbons), diarylalkyl, arylalk Nil, diarylalkenyl, arylalkynyl, diarylalkynyl, di Arylalkylaryl, heteroarylalkyl (where alkyl is preferred Or at least 2 carbons, more preferably at least 3 carbons) , Cycloalkyl, or cycloalkylalkyl (where alkyl is preferred Or at least 2 carbons, more preferably at least 3 carbons) And the above R¹All of the groups may be optionally substituted through an available carbon atom, Kill, alkyl, alkenyl, alkoxy, aryloxy, aryl, aryl Alkyl, alkyl mercapto, aryl mercapto, cycloalkyl, cycloalkyl Loalkylalkyl, heteroaryl, fluorenyl, heteroarylalkyl , Substituted with 1, 2, 3 or 4 groups selected from hydroxy or oxo Often; Or R¹Is the formula:A fluorenyl-type group of Or R¹Is the formula: An indenyl-type group; Z¹And Z^TwoAre the same or different and are each independently a bond, O, S, However, regarding the above formula B, Z¹And Z^TwoAt least one is other than a bond; R¹¹Is a bond, alkylene, alkenylene or alkynyl having 10 or less carbon atoms , Arylene (for example, ) Or an arylene-alkylene mixture (eg, ) (Where n is 1 to 6); R¹²Is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, haloalkyl, trihaloal Kill, trihaloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, Arylalkyl, arylalkenyl, cycloalkyl, aryloxy, a Alkoxy, arylalkoxy or cycloalkylalkyl, provided that (1) R¹² Is H, aryloxy, alkoxy or arylalkoxy, Z^TwoIs Or a bond, and (2) Z^TwoIs a bond, R¹⁶Is heteroaryl or hetero Cannot be loarylalkyl; Z is a bond, O, S, N-alkyl, N-aryl, or C 1-5 Kylene or alkenylene; R¹³, R¹⁴, R^FifteenAnd R¹⁶Is each independently hydrogen, alkyl, halo, ha Loalkyl, aryl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, alkenyl, Alkynyl, hydroxy, alkoxy, nitro, amino, thio, alkylsulfo Nil, arylsulfonyl, alkylthio, arylthio, aminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, arylcarbonylamino, alkylcarbonyla Mino, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl or ant Oxyl; R^15aAnd R^16aAre each independently R^FifteenOr R¹⁶Any of the groups provided that Except hydroxy, nitro, amino or thio; Or R¹IsWhere p is 1-8 and R¹⁷And R¹⁸Is each independently H, alkyl, Alkenyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl Alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, provided that R¹⁷And R¹⁸Little At least one is other than H; Or R¹Is , Where R¹⁹Is aryl or heteroaryl; R²⁰Is aryl or heteroaryl; R^{twenty one}Is H, alkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, ant Oxy, arylalkoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, Heteroarylalkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or cycloalkyl Chloroalkylalkoxy; R^Two, R^ThreeAnd R^FourIs independently hydrogen, halo, alkyl, alkenyl , Alkoxy, aryloxy, aryl, arylalkyl, alkylmerca Pt, arylmercapto, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, hydroxy or haloalkyl; R^FiveIs alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxy, aryl Oxy, arylalkoxy, heteroaryl, arylalkyl, heteroaryl Alkyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, heteroaryloxy , Cycloalkylalkyl, polycycloalkyl, polycycloalkylalkyl , Cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, polycycloalkenyl, poly Cycloalkenylalkyl, heteroarylcarbonyl, amino, alkylamido , Arylamino, heteroarylamino, cycloalkyloxy, or A cycloalkylamino, wherein these R^FiveSubstituent and the following R⁶All of the substituents are Hydrogen, halo, alkyl, haloalkyl, al Coxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloa Le Killalkyl, cycloheteroalkyl, cycloheteroalkylalkyl, aryl , Heteroaryl, arylalkyl, arylcycloalkyl, aryla Lucenyl, arylalkynyl, aryloxy, aryloxyalkyl, a Reel alkoxy, arylazo, heteroaryloxo, heteroarylal Kill, heteroarylalkenyl, heteroaryloxy, hydroxy, nitro , Cyano, amino, substituted amino (where amino is alkyl, aryl or A heteroaryl, or any other aryl compound described in the definition; Containing one or two substituents), thiol, alkylthio, arylthio, hetero Arylthio, arylthioalkyl, alkylcarbonyl, arylcarboni , Arylaminocarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Lucinylaminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkenylaminocar Bonyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkyl carb Bonylamino, arylcarbonylamino, arylsulfinyl, aryls Rufinylalkyl, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfur Honylamino, heteroarylcarbonylamino, heteroarylsulfinyl , Heteroarylthio, heteroarylsulfonyl or alkylsulfinyl May be substituted with 1, 2, 3 or 4 groups selected from^FiveIs phenyl, In the case of reel, heteroaryl or cycloalkyl this group is preferably Hydrophobic substituents such as alkyl, haloalkyl (having 5 or less halo groups), Lucoxy, haloalkoxy (having 5 or less halo groups), aryl, aryloxy Or containing an arylalkyl; R⁶Is hydrogen or C₁-C_FourAlkyl or C₁-C_FourAlkenyl; Are the same or different and are each independently a 5- or 6-membered heteroaryl Selected from le) U.S. Provisional Application No. 60/017254 (filed on May 10, 1996) (Phi Le HX84^*) Are azetidine compounds, N-oxides of the formulas I and II and of the formulas I and II, ie And pharmaceutically acceptable salts thereof. [Where Q is X is n is 0 or 1; R⁸, R⁹And R^TenIs each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, al Quinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl , Cycloalkyl or cycloalkylalkyl; R¹Is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, ant Alkyl (where alkyl is preferably at least two, more preferably Containing at least 3 carbons), diarylalkyl, arylalkenyl, Arylalkenyl, arylalkynyl, diarylalkynyl, diaryl Alkylaryl, heteroarylalkyl (where alkyl is preferably Cycloalkyl containing at least 2, more preferably at least 3 carbons) Or cycloalkylalkyl wherein alkyl is preferably at least two , More preferably containing at least 3 carbons)¹All of the groups If necessary, through an available carbon atom, halo, haloalkyl, alkyl, alkenyl , Alkoxy, aryloxy, aryl, arylalkyl, alkylmel Capto, arylmercapto, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hete Loaryl, fluorenyl, heteroarylalkyl, hydroxy or oxo May be substituted with 1, 2, 3 or 4 groups selected from; R¹Is the formula: A fluorenyl-type group of Or R¹Is the formula:An indenyl-type group; Z¹And Z^TwoAre the same or different and are each independently a bond, O, S, However, regarding the above formula B, Z¹And Z^TwoAt least one is other than a bond; R¹¹Is a bond, alkylene, alkenylene or alkynyl having 10 or less carbon atoms , Arylene (for example, ) Or an arylene-alkylene mixture (eg, ), Where q is 1-6; R¹²Is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, haloalkyl, trihaloal Kill, trihaloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, Arylalkyl, arylalkenyl, cycloalkyl, aryloxy, a Alkoxy, arylalkoxy or cycloalkylalkyl, provided that (1) R¹² Is H, aryloxy, alkoxy or arylalkoxy, Z^TwoIsOr a bond, and (2) Z^TwoIs a bond, R¹²Is heteroaryl or hetero Cannot be loarylalkyl; Z is a bond, O, S, N-alkyl, N-aryl, or C 1-5 Kylene or alkenylene; R¹³, R¹⁴, R^FifteenAnd R¹⁶Is each independently hydrogen, alkyl, halo, ha Loalkyl, aryl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, alkenyl, Alkynyl, hydroxy, alkoxy, nitro, amino, thio, alkylsulfo Nil, arylsulfonyl, alkylthio, arylthio, aminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, arylcarbonylamino, alkylcarbonyla Mino, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl or ant Oxyl; R^15aAnd R^16aAre each independently R^FifteenOr R¹⁶Any of the groups provided that Except hydroxy, nitro, amino or thio; Or R¹Is Where p is 1-8 and R¹⁷And R¹⁸Is independently H, alkyl , Alkenyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl Alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, provided that R¹⁷And R¹⁸of At least one is other than H; Or R¹Is , Where R¹⁹Is aryl or heteroaryl; R²⁰Is aryl or heteroaryl; R^{twenty one}Is H, alkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, ant Oxy, arylalkoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, Heteroarylalkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or cycloalkyl Chloroalkylalkoxy; R^Two, R^ThreeAnd R^FourIs independently hydrogen, halo, alkyl, alkenyl , Alkoxy, aryloxy, aryl, arylalkyl, alkylmerca Pt, arylmercapto, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, hydroxy or haloalkyl; R^FiveIs alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxy, aryl Oxy, arylalkoxy, heteroaryl, arylalkyl, heteroaryl Alkyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, heteroaryloxy , Cycloalkylalkyl, polycycloalkyl, polycycloalkylalkyl , Cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, polycycloalkenyl, poly Cycloalkenylalkyl, heteroarylcarbonyl, amino, alkylamido No, Arylamino, heteroarylamino, cycloalkyloxy, or cyclo Alkylamino, wherein these R^FiveSubstituents and R⁶All of the substituents are required Via an available carbon atom, hydrogen, halo, alkyl, haloalkyl, alkoxy , Haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl Alkyl, cycloheteroalkyl, cycloheteroalkylalkyl, aryl, Heteroaryl, arylalkyl, arylcycloalkyl, arylalk Nil, arylalkynyl, aryloxy, aryloxyalkyl, aryl Alkoxy, arylazo, heteroaryloxo, heteroarylalkyl , Heteroarylalkenyl, heteroaryloxy, hydroxy, nitro, Ano, amino, substituted amino (where amino is alkyl, aryl or A substituted aryl, or any of the other aryl compounds mentioned in the definition Group containing 1 or 2 groups), thiol, alkylthio, arylthio, heteroa Reelthio, arylthioalkyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl , Arylaminocarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, al Quinylaminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkenylaminocarbo Nil, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkylcarbo Nilamino, arylcarbonylamino, arylsulfinyl, arylsul Finylalkyl, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfo Nilamino, heteroarylcarbonylamino, heteroarylsulfinyl, Heteroarylthio, heteroarylsulfonyl, or alkylsulfinyl May be substituted with 1, 2, 3 or 4 groups selected from^FiveIs phenyl, In the case of reel, heteroaryl or cycloalkyl, the group is preferably ortho Hydrophobic substituents such as alkyl, haloalkyl (having 5 or less halo groups), Lucoxy, haloalkoxy (having 5 or less halo groups), aryl, aryloxy Containing c- or arylalkyl; R⁶Is hydrogen or C₁-C_FourAlkyl or C₁-C_FourAlkenyl; Are the same or different and are each independently a 5- or 6-membered heteroaryl Selected from the rules) U.S. Provisional Application No. 60/028216 (filed on October 1, 1996) Le HX86^*The disclosed MTP inhibitors are represented by the following formula: And acceptable salts. [Where A is (1) binding, R^FiveIs H or lower alkyl, or R^FiveIs R^TwoTogether with 4-member to 8-member ring Forming a carbocyclic or heterocyclic ring of B is the formula: Fluorenyl-type group of (Note that B may be referred to as a fluorenyl-type ring or moiety); Or B is the formula: Indenyl-type group of (B may be referred to as an indenyl-type ring or moiety) R¹Is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxy, aryl Oxy, arylalkoxy, heteroaryl, arylalkyl, heteroaryl Alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, polycycloalkyl , Polycycloalkylalkyl, cycloalkenyl, cycloheteroalkyl, f Teloaryloxy, cycloalkenylalkyl, polycycloalkenyl, poly Cycloalkenylalkyl, heteroarylcarbonyl, amino, alkylamido , Arylamino, heteroarylamino, cycloalkyloxy or cyclo Loalkylamino, all of which, optionally through an available carbon atom, Hydrogen, halo, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl Alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloheteroal Kill, cycloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, aryla Alkyl, arylcycloalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, Aryloxy, aryloxyalkyl, arylalkoxy, arylazo , Heteroaryloxo, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl , Heteroaryloxy, hydroxy, nitro, cyano, amino, substituted amino, Thiol, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, arylthioa Alkyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, arylaminocarbonyl , Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkynylaminocarbonyl, a Luquilami Nocarbonyl, alkenylaminocarbonyl, alkylcarbonyloxy, ant Carbonyloxy, alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino , Arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl , Alkylsulfonyl, arylsulfonylamino, heteroarylcarbonyl Amino, heteroarylsulfonyl, heteroarylthio, heteroarylsul Substituted with 1, 2, 3 or 4 groups selected from honyl, alkylsulfinyl May be; R^TwoIs alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, (alkyl or reel)_ThreeSi (where each alkyl or aryl group is independent), cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituted alkylamino, substituted arylalkylamino, aryl , Arylalkyl, arylamino, aryloxy, heteroaryl, f Teloarylamino, heteroaryloxy, arylsulfonylamino, hete Loarylsulfonylamino, arylthio, arylsulfinyl, aryl Sulfonyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, hete Loarylthio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl,- PO (R¹³) (R¹⁴) (Where R¹³And R¹⁴Are each independently alkyl, Reel, alkoxy, aryloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl , Heteroaryloxy, heteroarylalkoxy, cycloheteroalkyl , Cycloheteroalkylalkyl, cycloheteroalkoxy or cyclohetero Alkylalkoxy);¹Is aminocarbonyl (where amino is Substituted with one or two aryl, alkyl or heteroaryl groups May be), cyano, 1,1- (alkoxyl or aryloxy)_TwoAlkyl [ Wherein the two aryl or alkyl substituents are independently defined or Are bonded to each other to form L¹(Or R^TwoL for^Two1,3-geo connected to Xan or 1,3-dioxolane; L at position 4¹(Or R^TwoL for^Two) To form a ring such as 1,3-dioxane or 1,3-dioxolane). ; R^TwoThe group is R^ThreeGroup or R^TwoAny of the groups and preferred R below^TwoSubstituent Which may have 1 to 4 substituents; R^TwoMay be substituted with the following preferred substituents. Is alkylcarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, arylca Rubonylamino, heteroarylcarbonylamino, alkoxycarbonylamido , Aryloxycarbonylamino, heteroaryloxycarbonylamino , Ureido (where the ureido nitrogen is an alkyl, aryl or heteroaryl ), Heterocyclylcarbonylamino (where heterocyclo is Linked to the carbonyl group via a nitrogen or carbon atom), alkylsulfonyla Mino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, J is R^{twenty three}, R^{twenty four}And R^{twenty five}Is each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, a Ruquinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl Kill, cycloalkyl or cycloalkylalkyl; R²⁰, R^{twenty one}And R^{twenty two}Are each independently hydrogen, halo, alkyl, alkenyl , Alkoxy, aryloxy, aryl, arylalkyl, alkylmel Capto, arylmercapto, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hete A loaryl, heteroarylalkyl, hydroxy or haloalkyl , These preferred substituents are directly R¹Or an alkylene chain at the open position May be linked via L¹Represents a linking group containing 1 to 10 carbon atoms in a straight chain (alkylene, alkenyl, Or alkynylene), wherein one or two alkene Substituted with one or two alkynes, oxygen, and optionally alkyl or aryl May contain any of the following amino groups and oxo groups, and 1 to 5 alkyl groups Or may be substituted with a halo group (preferably F); L^TwoIs L¹The same as or different from, independently of the above L¹Any of the groups or a single bond May be a match; R^Three, R^{3 '}, R^FourAnd R^Four'Are the same or different and are each independently H, Halogen, CF_Three, Haloalkyl, hydroxy, alkoxy, alkyl, aryl Alkenyl, alkenyloxy, alkynyl, alkynyloxy, alkano Yl, nitro, amino, thiol, alkylthio, alkylsulfinyl, al Killsulfonyl, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, al Killcarbonyloxy, alkylcarbonylamino, cycloheteroalkyl, Cloheteroalkylalkyl, cyano, Ar, Ar-alkyl, ArO, Ar- Amino, Ar-thio, Ar-sulfinyl, Ar-sulfonyl, Ar-carboni , Ar-carbonyloxy or Ar-carbonylamino (where Ar is A reel or heteroaryl, wherein Ar is optionally fused to Ar, May contain two or three additional rings); R^3aAnd R^3bAre the same or different and are each independently^ThreeAny of the groups Except for hydroxy, nitro, amino or thio; Are the same or different and each independently has 1, 2, 3 or 4 5- or 6-membered heteroantry which may contain a terrorist atom (independently N, S or O) And includes N-oxides; X (of a fluorenyl-type ring) is a bond or One of the groups: Y is O, NR⁶Or S; n 'is 0, 1 or 2; R⁶Is H, lower alkyl, aryl, -C (O) -R¹¹Or -C (O) -O- R¹¹; R⁷And R⁸Are the same or different and are each independently H, alkyl, Reel, halogen, -OR¹²Or R⁷And R⁸Together become oxygen, keto Form R⁹, R^Ten, R^{9 '}And R^Ten'Are the same or different and are each independently H , Lower alkyl, aryl, or -OR¹¹; R^{9 "}Ohi R^Ten"Are the same or different and are each independently H, lower Kill, aryl, halogen or -OR¹¹; R¹¹Is alkyl or aryl; R¹²Is H, alkyl or aryl] The compounds disclosed as preferred in each of the above applications are It is also suitable for use. Most preferred among the MTP inhibitors to be used according to the invention are UTP .S. Patent Application No. 548811 (filed on January 11, 1996) (File DC2 1h) and US Provisional Application No. 60/017224 (filed on May 9, 1996) ( File HX79a^*)) Are preferred MTP inhibitors. That is, in use in the present invention, US Pat. 548811 (F Preferred compounds of yl DC21h) are Z is a bond; X¹And X^TwoIs H; R^FiveIs (1) phenyl, Aryl such as (2)(3) Ali such as phenyl substituted with halo such as (3) Cl Tool; R^FiveBut And (1) aroyl, for example, , (2) arylthio, for example Wherein R is^FiveThe substituent is preferably on the carbon attached to C = O. In an adjacent position; (CH_Two)_xIs-(CH_Two)_Four-Or Is a compound. Most preferred is the formula:9- [4- [4-[[2- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzoyl] a Mino] -1-piperidinyl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide. For use in the present invention, US Provisional Application No. 60/017224 (file HX79a^*Preferred compounds of the formula I are Wherein A is NH; B is X is a bond, oxygen or sulfur; R^ThreeAnd R^FourAre independently H or F Is an MTP inhibitor compound. In addition, preferable R¹The group is aryl, preferably phenyl, heteroaryl, preferably Preferably imidazolyl or pyridyl (preferably arylcarbonylamino , Heteroarylcarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, alcohol Xycarbonylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino R is a heteroarylsulfonylamino¹Substituted with one of the substituents), PO (O. alkyl)_Two, Heteroarylthio, benzothiazole-2-thio, i Midazole-2-thio, alkyl or alkenyl, cycloalkyl, e.g. For example, it is cyclohexyl or 1,3-dioxan-2-yl. Preferred R^TwoGroups are alkyl, polyfluoroalkyl (eg, 1,1,1-tri Fluoroethyl), alkenyl, aryl or heteroaryl (preferably Preferred R¹Substituted with one of the substituents), or PO (O.alkyl)_TwoIt is. R^TwoIs alkyl, 1,1,1-trifluoroethyl or alkenyl, R¹ Is preferably other than alkyl or alkenyl. L¹Contains from 1 to 5 atoms in a straight chain;^TwoIs a bond or lower alkylene It is preferred that Preferred specific examples of the compounds of formulas IA and IB of the present invention include B, L¹, L^Two, R¹And R^TwoIs as defined for the preferred embodiments of formula I and q is 0 or Or 2 and R^xIs H. Other cholesterols that can be used in combination with MTP inhibitors according to the present invention Preferably, the antihypertensive is an HMG CoA reductase inhibitor. HMG CoA reductase inhibitors suitable for use in the present invention include: U.S. Pat. 3983140 Mevastatin and related compounds; U.S. Pat. Donkey disclosed in 4231938 Statins (mevinolin) and related compounds; U.S. Pat. Opened at 4346227 Pravastatin and related compounds; U.S. Pat. 4448784 and Simvastatin and related compounds disclosed in US Pat. Preference is given to statins, lovastatin or simvastatin. Other HMG CoA reductase inhibitors that can be used in the present invention include: , But not limited to, fluvastatin, cerivastatin, ator Vastatin, U.S. Patent No. Mevalonolactone derivatives disclosed in 4613610 Pyrazole analogs of mevalonolacto as disclosed in PCT application WO 86/03488 Indene analogs of derivatives of US Pat. 6- [2] disclosed in US Pat. -(Substituted pyrrol-1-yl) alkyl] pyran-2-one and its derivatives, SC-45355 (3-substituted pentanic acid derivative) dichloroacete , Imidazo of mevalonolactone disclosed in PCT application WO 86/07054 Analog, French Patent No. 3-carboxy-2-his disclosed in 2596393 Droxypropane phosphonic acid derivatives, European Patent Application No. 02221025 To Disclosed 2,3-disubstituted pyrrole, furan and thiophene derivatives, US patent No. US Pat. No. 4,686,237 discloses naphthyl analogs of mevalonolactone No. Octahydronaphthalenes disclosed in 4499289, European patent application No. No. 1 keto analogs of mevinolin (lovastatin) disclosed in 014146A2 And other known HMG CoA reductase inhibitors. In addition, it inhibits HMG CoA reductase, which is suitable for use in the present invention. The phosphinic acid compound used for is disclosed in GB2205837. Squalene synthetase inhibitors suitable for use in the present invention include: Although not limited to these, U.S. Patent Application No. 08/266888 ( Α-phosphon sulfonates disclosed in (HX59b), filed on July 5, 1994); formula: Where R¹Is Isoprenoid (phosphinylmethyl) phosphonates such as Triacid, triester, tripotassium and trisodium salts) And "J. Med. Chem." (Vol. 31, No. 10, 1869-1). 871, 1988); and U.S. Pat. 4871721 And 4924024 and Biller et al., "J. Med. Chem." (Vol. 31, No. 10) , Pp. 1869-1871, 1988). -Inhibitors. Further, other squalene synthetase inhibitors suitable for use in the present invention -P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem. 49, 1977); terpenoid pyrophosphates; Corey and Vo. Lante's "J. Am. Chern. Soc." (98, 129-1293, 1976) Farnesyl diphosphate analog A and presqualene pyrophosphate (PSQ-PP) analogs; W. "JACS" (10 9, 5544, 1987); and C apson T. L. PhD paper, Dept. Med. Chem. U. of Utah (abstract, in Table of Contents, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Abstract, June 1987 )). Preferred are pravastatin, lovastatin, atorvastatin, full bath It is tatatin, cerivastatin or simvastatin. Other cholesterol-lowering drugs suitable for use in the present invention include, but are not limited to, Antihyperlipoproteinemic agents such as fenofibrate, Gemfibrozil, clofibrate, bezafibrate, sip Fibric acid such as lofibrate, clinofibrate, etc .; Probucol and related compounds disclosed in US Pat. Hemfibrozil is preferred); cholestyramine, colestipol and DEA Bile acid metal ions such as E-Sephadex (registered trademark: Secholex, Polidexide) Sequestering agents; and clofibrate, lipostavir (Rhone-Poulenc), Eisai E -5050 (N-substituted ethanolamine derivative), imanixil (HO E-402), tetrahydrolipstatin (THL), istigmastanyl phospho Rylcholine (istigmastanyl-phosphorylcholine) (SPC, Roche), aminocyclo Dextrin (Tanabe Seiyaku), Azinomoto AJ-814 (azulene derivative), Mirina Mid (Sumitomo), Sand 58-035, American Cyanamide CL-277082 And CL-283546 (disubstituted urea derivative), nicotinic acid, Acusimox, acifran, neomycin, p-aminosalicylic acid Aspirin, U.S. Pat. No. 4,759,923, which discloses poly (diallylme Tylamine) derivative, U.S. Pat. Quaternary amines as disclosed in US Pat. ・ Poly (diallyldimethylammonium chloride) and ionenes And other known serum cholesterol lowering drugs. In carrying out the method of the present invention, the MTP inhibitor alone or In combination with other cholesterol-lowering drugs, mammals (eg, monkeys, dogs, cats, Rats, humans, etc.) and these can be administered in conventional systemic dosage forms, For example, they may be formulated into tablets, capsules, elixirs or injections. these The dosage form also contains the necessary carrier materials, excipients, lubricants, buffers, antibacterials, Ninitol), antioxidants (such as ascorbic acid or sodium bisulfite), etc. Any may be included. Oral dosage forms are preferred, but parenteral dosage forms are equally well Satisfactory results are obtained. Dosage may vary depending on the age, weight and condition of the patient, as well as the route of administration, dosage form, Decisions must be made carefully, taking into account the planning and the desired result. For oral administration, the MTP inhibitor should be administered at about 0.01-100 mg / kg, preferably Or about 0.1 to 75 mg / kg in 1 to 4 divided doses per day Gives satisfactory results. Preferred oral dosage forms such as tablets or capsules are about 1-500 mg, Preferably about 10-400 mg, more preferably about 20-250 mg of MTP The inhibitor will be contained 1 to 4 times daily. In the case of parenteral administration, the MTP inhibitor is administered in an amount of about 0.005 to 10 mg / kg, preferably. Preferably, it is used in an amount of about 0.005 to 8 mg / kg, divided into 1 to 4 times a day. . In the case of oral administration, HMG CoA reductase inhibitor is referred to as "the Physic As indicated in the ian's Desk Reference, for example, pravastatin, Tatatin, fluvastatin, lovastatin, atorvastatin or cerivastati The dosage used is, for example, about 1 to 2000 mg, preferably 4 to 200 mg. Use in amounts in the mg range gives satisfactory results. Squalene Shi About 10-2000 mg, preferably about 25 mg of the setase inhibitor It may be used in amounts ranging from -200 mg. A preferred oral dosage form such as a tablet or capsule is about 1 to 400 mg. About 0.1 to 100 mg, preferably about 5 to 80 mg, of an MTP inhibitor; More preferably, about 10-50 mg of HMG CoA reductase inhibitor Will contain. Other serum cholesterol-lowering drugs, when they are present, "the Physician ' As shown in the Desk Reference, use commonly used doses, e.g. Each of the laxatives is in the range of about 2 to 7500 mg, preferably about 2 to 4000 mg Will be used in quantity. MTP inhibitors and other cholesterol-lowering drugs are available in the same oral dosage form. May be used together or taken in separate oral dosage forms and taken simultaneously . The pharmaceutical composition may be administered once or in divided doses once to four times a day in the dosage form. Administer by administration. Starting with a low dose combination for the patient and gradually increasing It is preferable to combine the doses. Contain one or both of the active substances in the above range, the rest according to approved pharmaceutical practice A physiologically acceptable carrier or other substance, such as a total weight of about 2-200 0 mg tablets of various sizes can be produced. Of course, these tablets It can be scored for divided administration. Do the same for gelatin capsules Can be prepared. Solutions may also contain an active substance so that one to four teaspoonfuls provides the desired dose. One or the mixture is dissolved or suspended in a conventional liquid vehicle that is acceptable for pharmaceutical administration. It can be prepared by turbidity. Such dosage forms may be administered to the patient in a single dose per day or in 2-4 divided doses. The amount can be administered according to the daily restrictions. According to another modification, the active substance is added for more precise control of the dosing regimen. It may be administered separately or simultaneously at carefully coordinated times in individual dosage units. No. Since blood levels are increased and maintained by a controlled dosing regime, The same result is achieved by the simultaneous presence of two substances. Each substance is Can be individually prepared in separate unit dosage forms in the same manner as described above. Fixed combinations of MTP inhibitors and other cholesterol-lowering drugs are more convenient And particularly preferred in tablets or capsules for oral administration. In formulating pharmaceutical compositions, the above amount of active substance is used in accordance with approved pharmaceutical practice. Physiologically acceptable vehicles, carriers and excipients in individual unit dosage form Formulated with agents, binders, preservatives, stabilizers, flavors and the like. Examples of adjuvants that can be used in tablets include: Binders such as lagacant gum, gum arabic, corn starch and gelatin; phosphorus Excipients such as dicalcium acid and cellulose; corn starch, potato starch, Disintegrants such as alginic acid; lubricants such as stearic acid and magnesium stearate Sweeteners such as sucrose, aspartame, lactose and saccharin; orange, pepper Mint, flavors such as winter green oil and cherry. When the dosage unit form is a capsule, a liquid such as a fatty oil can be used in addition to the above substances. A carrier may be included. The physical form of the dosage form as a coating or otherwise Various other substances may be present to change the For example, tablets or caps The cell preparation may be coated with shellac, sugar or both. Eriki Sil syrup can be used as a solubilizing agent for active compounds, water and alcohol as carriers. Glycerol, sucrose as a sweetening agent, methyl paraben as a preservative, etc. Or flavors such as cherries and oranges. Which may be included. Some of the above active substances include alkali metal salts and other basic or acid addition salts. Can form commonly known pharmacologically acceptable salts of Therefore, base material References made to those general terms that are known to be substantially equivalent to the parent compound It is also intended to include salts. These formulations can be used over a long period of time, i.e. And / or triglycerides and / or atherosclerosis and other diseases As long as the possibility of the disease remains or its symptoms persist, Would. Sustained-release dosage forms that can be administered at the above dosages twice a week, weekly, once a month Formulations can also be used. For minimal pharmacological effects, at least 1 A dosing period of ~ 2 weeks is required. The following examples illustrate preferred embodiments of the present invention. Examples 1 and 2 Formulations suitable for oral administration are prepared as follows. From the components shown below, about 1 mg of each MTP inhibitor BMS2010 38 containing BMS 201 (Example 1) and about 5 mg each of BMS 201 A capsule containing 038 (Example 2) is produced. Example 1 Example 2 component Amount (mg / capsule) Amount (mg / capsule) BMS-201038 (1) 1.1 5.0 Lactose, water-containing, NF about 30.2 about 99.9 Lactose, anhydrous, NF 47.3 0.0 Microcrystalline cellulose, NF 100.0 50.0 Pregelatinized starch, NF 5.0 25.0 Starch glycolate 5.0 12.5 Sodium, NF Colloidal silicon dioxide, NF 1.0 5.0 Magnesium stearate, NF 0.3 0.6 Purified water, USP or qs qs Water for injection, USP qs qs. Gray, opaque, size # 0 1 capsule 1 capsule Capsule shell Total weight about 100.0 about 200.0 (1) In Example 1, this amount was determined per capsule having 100% potency. Expressed as the amount of methanesulfonic acid. In Example 2, this amount is expressed as a free base. I do. This is 1 mg and 5 mg of the free base (Examples 1 and 2, respectively) Is equivalent to MTP inhibitor BMS201038 and colloidal silicon dioxide are In a compounding machine, hydrous lactose, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and a part With sodium starch glycolate. The resulting blend Crush with water. Dry the wet crush with a suitable dryer. This crushed material Add the remaining sodium starch glycolate and mix. Steer to crushed material Add magnesium phosphate and mix. Fill the resulting blend into capsules . Example 3 Pravastatin tablets (10, 20 or 40 m according to the description of 1996 PDR) g) and an MTP inhibitor (BMS201238) tablet according to the invention They can be administered together. In addition, Praguestatin and MPT inhibitors -Tablets may be crushed into powders which may be combined and used in a single capsule. Example 4 500 mg clofibrate alone or 10 mg BMS20103 Tablets containing the mixture of 8 in a separate dosage form or in a single capsule It can be combined in a cell dosage form. Examples 5, 6 and 7 Ciprofibrate, bezafibrate, gemfibrozil alone or And the combination of MTP inhibitors are prepared in the manner described in Examples 1-3 above. You can also.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ベルダー，レネアメリカ合衆国08540ニュージャージー州プリンストン、チェリー・ブルック・ドライブ62番──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61P 9/10 A61P 9/10 9/12 9/12 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ) , TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, IL, I , JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN (72) Inventor Belder, Rene United States 08540 Cherry Brook Drive 62 Princeton, New Jersey

Claims

【特許請求の範囲】１．冠状および／または脳血管性疾患に対して１つ以上の危険因子を有しうる患者の心臓血管疾患の危険を予防または軽減する方法であって、かかる処置を必要とする患者に対して、治療上有効量のミクロソーム・トリグリセリド転移タンパク（ＭＴＰ）のインヒビターを投与することから成る方法。２．ＭＴＰインヒビターを単独使用する請求の範囲１に記載の方法。３．ＭＴＰインヒビターを他のコレステロール降下薬と組合せて使用する請求の範囲１に記載の方法。４．ＭＴＰインヒビターが、式：〔式中、ＱはＲ⁸，Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル；Ｙはｍは２または３；Ｒ¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(ここで、アルキルの炭素数少なくとも２)、ジアリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキニル、ジアリールアルキニル、ジアリールアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル(ここで、アルキルの炭素数少なくとも２)、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル(ここで、アルキルの炭素数少なくとも２)であって、これらの全ては必要に応じ有効炭素原子を介して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、フルオレニル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはオキソから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されてよく；またはＲ¹は式：のフルオレニル型基；またはＲ¹は式：のインデニル型基；Ｚ¹およびＺ²は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、結合、Ｏ、Ｓ、 (なお、alkylはアルキルと訳す、以下同様）、但し、上記式Ｂに関し、Ｚ¹とＺ² の少なくとも一方は結合以外；Ｒ¹¹は結合、炭素数１０以下のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン、またはアリーレンもしくはアリーレン−アルキレン混合；Ｒ¹²は水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、トリハロアルキル、トリハロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシまたはシクロアルキルアルキル、但し、（１）Ｒ¹²がＨ、アリールオキシ、アルコキシまたはアリールアルコキシのとき、Ｚ²はまたは結合、および（２）Ｚ²が結合のとき、Ｒ¹²はヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルとはなりえない；Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、または炭素数１〜５のアルキレンもしくはアルケニレン；Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリールオキシ；Ｒ^15aおよびＲ^16aはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリールオキシ；またはＲ¹は式：の基；ｐは１〜８；Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、但し、Ｒ¹⁷とＲ¹⁸の少なくとも一方はＨ以外；またはＲ¹は式：の基；Ｒ¹⁹はアリールまたはヘテロアリール；Ｒ²⁰はアリールまたはヘテロアリール；Ｒ²¹はＨ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルアルコキシ；Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキル；Ｒ⁵はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシ、またはシクロアルキルアミノであって、これらの全ては必要に応じ有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されてよく；Ｒ⁶は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルもしくはＣ₁−Ｃ₄アルケニルであって、これらの全ては必要に応じ、上記Ｒ⁵の定義で列挙した置換基のいずれかである１、２、３または４個の基で置換されてよく；Ｒ⁷はアルキル、アリールまたはアリールアルキル（ここで、アルキルはそれ自体またはアリールアルキルの一部として、必要に応じオキソ（＝０）て置換されてよい）；は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、５員もしくは６員環のヘテロアリールから選ばれる〕で示され、かつそのＮ−オキシド：および医薬的に許容しるる塩をも包含する請求の範囲１に記載の方法。５．投与する化合物において、 (a)３番目と４番目の式において、Ｒ¹がインダニルＥの場合で、Ｚ¹が結合のとき、Ｒ¹²−Ｚ²はアルキルまたはＨ以外；および (b)３番目と４番目の式において、Ｒ¹がインデニルＦの場合、Ｚ²は（この場合、Ｒ¹²はアルコキシ以外）、または（この場合、Ｒ¹²はアルキル以外）である請求の範囲１に記載の方法。６．ＭＴＰインヒビターが、式：で示され、かつそのＮ−オキシド：および医薬的に許容しうる塩をも包含する請求の範囲４に記載の方法。７．ＭＴＰインヒビターが、式：で示される請求の範囲６に記載の方法。８．ＭＴＰインヒビターが、式：で示される請求の範囲７に記載の方法。９．ＭＴＰインヒビターにおいて、Ｒ¹がである請求の範囲４に記載の方法。 10．ＭＴＰインヒビターが、式：〔式中、Ｚは結合、ＯまたはＳ；Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ独立して、Ｈまたはハロから選ばれ；ｘは２〜６の整数；Ｒ⁵はヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであって、各Ｒ⁵基は必要に応じ、同一もしくは異なってよい１、２、３または４個の置換基で置換されてよい〕で示され、かつそのピペリジン・Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容しうる塩をも包含する請求の範囲１に記載の方法。 11．ＭＴＰインヒビターにおいて、Ｚが結合である請求の範囲１０に記載の方法。 12．ＭＴＰインヒビターがピペリジン・Ｎ−オキシドである請求の範囲１０に記載の方法。 13．ＭＴＰインヒビターにおいて、(ＣＨ₂)_xが必要に応じ、同一もしくは異なってアルキルまたはハロである１，２または３個の置換基で置換されている請求の範囲１０に記載の方法。 14．ＭＴＰインヒビターにおいて、Ｒ⁵が、同一もしくは異なってハロゲン、モノ環式ヘテロアリール、ジ環式ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、置換アリール、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル(アリール)アミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオ、アリールスルフィニルまたはアシルである１、２、３または４個の置換基で置換されている請求の範囲１０に記載の方法。 15．ＭＴＰインヒビターにおいて、Ｒ⁵がＣ＝Ｏに連結する炭素に隣接する位置の炭素に結合する置換基を有する請求の範囲14に記載の方法。 16．ＭＴＰインヒビターにおいて、Ｒ⁵が、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、（ここでｘは１〜３）、、アルキル、フェニル、ハロ，アルキル，ＣＦ₃Ｏ，アルコキシ，（ここでｐは１〜５）、−Ｎ(ＣＨ₃)Ｃ₆Ｈ₅、−Ｓ−(ＣＨ₂)_pＣＦ₃（ここでｐは１〜５）、、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、の１以上の１、２、３または４個で置換されている請求の範囲１４に記載の方法。 17．ＭＴＰインヒビターにおいて、Ｒ⁵がハロアルキルフェニルまたはヘテロアリールで置換されたフェニルである請求の範囲16に記載の方法。 18．ＭＴＰインヒビターにおいて、Ｒ⁵がである請求の範囲17に記載の方法。 19．ＭＴＰインヒビターがである請求の範囲16に記載の方法。 20．ＭＴＰインヒビターが、式：〔式中、ｑは０、１または２；Ａは（１）結合、（２）−０−、または（３）Ｒ⁵はＨもしくは低級アルキル、またはＲ⁵はＲ²と共に合して、４〜８員環の炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成；Ｂは式：のフルオレニル型基；またはＢは式：のインデニル型基Ｒ^xはＨ、アルキルまたはアリール；Ｒ¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、(アルキルまたはアリール)₃Ｓｉ(ここで、各アルキルまたはアリール基は独立)、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキルアミノ、置換アリールアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアルホニルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、− ＰＯ(Ｒ¹³)(Ｒ¹⁴)(ここで、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロヘテロアルコキシまたはシクロヘテロアルキルアルコキシ)；またＲ¹はアミノカルボニル(ここで、アミノは必要に応じて、アリール、アルキルまたはヘテロアリール基の１または２個で置換されてよい)、シアノ、１，１−(アルコキシルまたはアリールオキシ)₂アルキルにこで、２つのアリールまたはアルキル置換基は独立して定義されるか、あるいは互いに結合して、２位でＬ¹(またはＲ²の場合はＬ²)に連結する環；４位でＬ¹(またはＲ²の場合はＬ²)に連結する１,３−ジオキサンまたは１,３−ジオキソランなどの環を形成〕；Ｒ¹基は、Ｒ³基またはＲ¹基のいずれか、またはアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ウレイド(ここで、ウレイド窒素はアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されてよい)、ヘテロシクリルカルボニルアミノ(ここで、ヘテロシクロは窒素または炭素原子を介してカルボニル基に連結する)、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、（ここで、ＪはＲ²³，Ｒ²⁴およびＲ²⁵はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル；Ｒ²⁰，Ｒ²¹およびＲ²²はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキルであって、これらの置換基は直接Ｒ¹に結合、あるいは開放位置でアルキレン鎖を介して結合してもよい）であってよい１、２、３または４個の置換基で置換されてよく；Ｒ²はＲ¹の場合に記載した基のいずれか、Ｈ、ポリハロアルキルまたはシクロヘテロアルキルであって、Ｒ³の場合に定義した基のいずれか、あるいはＲ¹の場合に定義した置換基のいずれかの１〜４個で置換されてよく；Ｌ¹は直鎖に１〜１０個の炭素原子を含有する結合基(アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを包含)であって、結合鎖内に、１または２個のアルケン、１または２個のアルキン、酸素、アミノ基、オキソ基のいずれかを含有してよく、また１〜５個のアルキルまたはハロ基で置換されてよく；Ｌ²はＬ¹と同一もしくは異なり、独立して、上記Ｌ¹基のいずれかまたは単結合であってよく；Ｒ³，Ｒ^3'，Ｒ⁴およびＲ^4'は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ₃、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＡｒＯ、Ａｒ− アミノ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−スルフィニル、Ａｒ−スルホニル、Ａｒ−カルボニル、Ａｒ−カルボニルオキシまたはＡｒ−カルボニルアミノ(ここで、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであって、Ａｒは必要に応じてＡｒに縮合する１、２または３つの追加環を含有してもよい)；Ｒ^3aおよびＲ^3bは同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｒ³基のいずれかであって、但し、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたはチオを除く；は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、環中に１、２、３または４個のヘテロ原子(独立してＮ、ＳまたはＯ)を含有する５員または６員のヘテロアリール環を表わし、かつＮ−オキシドを包含し；Ｘは、結合またはの基の１つ；ＹはＯ、Ｎ−Ｒ⁶またはＳ；ｎ’は０、１または２；Ｒ⁶はＨ、低級アルキル、アリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ¹¹または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ¹ ¹ ：Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ¹²、またはＲ⁷とＲ⁸は共に合して酸素となり、ケトンを形成；Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ⁹およびＲ^10'は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、または−Ｏ−Ｒ¹¹；Ｒ^9"およびＲ^10"は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ¹¹；Ｒ¹¹はアルキルまたはアリール；Ｒ¹²はＨ、アルキルまたはアリールである〕で示され、かつその医薬的に許容しうる塩およびＮ−オキシドをも包含する請求の範囲１に記載の方法。 21．ＭＴＰインヒビターが、式：で示される請求の範囲20に記載の方法。 22．Ａが結合である請求の範囲21に記載の方法。 23．Ａが−Ｏ−である請求の範囲21に記載の方法。 24．Ａがである請求の範囲21に記載の方法。 25．Ｂがフルオレニル型基である請求の範囲21に記載の方法。 26．ＭＴＰインヒビターが式：〔式中、ＢはＡはＮＨ；Ｘは結合、酸素または硫黄；Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なって、ＨまたはＦ；Ｒ¹はアリール、フェニル、ヘテロアリール、イミダゾリル、ピリジル、シクロヘキシル、ＰＯ(Ｒ¹³)(Ｒ¹⁴)、ヘテロアリールチオ、ベンズチアゾール−２− チオ、イミダゾール−２−チオ、アルキル、アルケニルまたは１,３−ジオキソラン−２−イルであって、これらのそれぞれは必要に応じ置換されてよく；Ｒ²はアルキル、ポリフルオロアルキル、アルケニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、イミダゾリルまたはピリジルであって、これらのそれぞれは必要に応じ置換されてよく；Ｌ¹は直鎖に１〜５個の原子を含有する鎖；Ｌ²は結合または低級アルキレンである〕で示される請求の範囲21に記載の方法。 27．他のコレステロール降下薬が、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧＣｏＡ２)リダクターゼのインヒビターである請求の範囲３に記載の方法。 28．酵素ＨＭＧＣｏＡリダクターゼのインヒビターが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンである請求の範囲27に記載の方法。 29．他のコレステロール降下薬が、酵素スクアレン・シンセターゼのインヒビターである請求の範囲３に記載の方法。 30．他のコレステロール降下薬が、ジェムフィブロジル、フェノフィブレート、クロフイブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレートまたはクリノフィブレートであるフィブリック酸誘導体である請求の範囲３に記載の方法。 31．他のコレステロール降下薬がプロブコール、ジェムフィブロジル、クロフィブレート、デキストロチロキシンもしくはそのナトリウム塩、コレスチポールもしくはその塩酸塩、コレスチラミン、ニコチン酸、ネオマイシン、ｐ−アミノサルチル酸またはアスピリンである請求の範囲３に記載の方法。 32．ＭＴＰインヒビターと他のコレステロール降下薬の重量比が、約０．００１：１〜１０００：１の範囲内である請求の範囲３に記載の方法。 33．ＭＴＰインヒビターがＢＭＳ２０１０３８であって、これを単独またはプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンであるコレステロール降下薬といっしょに用いる請求の範囲３に記載の方法。 34．処置すべき患者が、高コレステロール血症、混合高脂質血症、高リポタンパク血症、冠状動脈疾患、家族性遺伝の冠状動脈疾患、高血圧症、糖尿病、シガレット・スモーキング、脳血管性疾患および／または男性を包含する危険因子の１つ以上を有する請求の範囲１に記載の方法。 35．処置すべき患者が高コレステロール血症を有する請求の範囲１に記載の方法。 36．患者が正常なコレステロールと先の心筋梗塞を有し、二次心筋梗塞を予防する請求の範囲１に記載の方法。 37．処置すべき患者が正常なコレステロールを有し、最初の心筋梗塞を予防する請求の範囲１に記載の方法。 38．処置によって、一次心筋梗塞の発病の減少または抑制をもたらす請求の範囲１に記載の方法。 39．処置によって、二次心筋梗塞の発病の減少または抑制をもたらす請求の範囲１に記載の方法。 40．処置によって、脳梗塞、ＴＩＡまたは失神の発病の減少または抑制をもたらす請求の範囲１に記載の方法。 41．処置によって、一次心筋梗塞、二次心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、ＴＩＡおよび／または失神の発病を減少または抑制せしめる請求の範囲１に記載の方法。 42．処置によって、冠状動脈アテローム性硬化を抑制または退行せしめる請求の範囲１に記載の方法。[Claims] 1. May have one or more risk factors for coronary and / or cerebrovascular disease A method of preventing or reducing the risk of cardiovascular disease in a patient, the treatment of which is necessary. A therapeutically effective amount of microsomal triglyceride transfer tan A method comprising administering an inhibitor of Park (MTP). 2. 2. The method according to claim 1, wherein the MTP inhibitor is used alone. 3. Claims of using MTP inhibitors in combination with other cholesterol-lowering drugs The method according to range 1. 4. The MTP inhibitor has the formula: [Where Q is R⁸, R⁹And R^TenIs each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, al Quinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl , Cycloalkyl or cycloalkylalkyl; Y is m is 2 or 3; R¹Is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, ant Alkyl (where the alkyl has at least 2 carbon atoms), diarylalkyl, Arylalkenyl, diarylalkenyl, arylalkynyl, diaryl Alkynyl, diarylalkylaryl, heteroarylalkyl (where Alkyl having at least 2) carbon atoms, cycloalkyl, or cycloalkyl All (where the alkyl has at least 2 carbon atoms) Via an available carbon atom, halo, haloalkyl, alkyl, alkenyl, al Coxy, aryloxy, aryl, arylalkyl, alkylmercapto, Aryl mercapto, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl Fluorenyl, heteroarylalkyl, hydroxy or oxo 1, 2, 3 or 4 groups; Or R¹Is the formula: A fluorenyl-type group of Or R¹Is the formula: An indenyl-type group; Z¹And Z^TwoAre the same or different and are each independently a bond, O, S, (Alkyl is translated as alkyl, the same applies hereinafter.) However, regarding the above formula B, Z¹And Z^Two At least one is other than a bond; R¹¹Is a bond, alkylene, alkenylene or alkynyl having 10 or less carbon atoms Or arylene or an arylene-alkylene mixture; R¹²Is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, haloalkyl, trihalo Alkyl, trihaloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl , Arylalkyl, arylalkenyl, cycloalkyl, aryloxy, Alkoxy, arylalkoxy or cycloalkylalkyl, provided that (1) R¹²Is H, aryloxy, alkoxy or arylalkoxy Come, Z^TwoIs Or binding, and (2) Z^TwoIs a bond, R¹²Is heteroaryl or heteroarylalkyl Cannot be Z is a bond, O, S, N-alkyl, N-aryl, or C 1-5 Kylene or alkenylene; R¹³, R¹⁴, R^FifteenAnd R¹⁶Is each independently hydrogen, alkyl, halo, ha Loalkyl, aryl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, alkenyl, Alkynyl, hydroxy, alkoxy, nitro, amino, thio, alkylsulfo Nil, arylsulfonyl, alkylthio, arylthio, aminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, arylcarbonylamino, alkylcarbonyla Mino, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl or ant Oxyl; R^15aAnd R^16aIs independently hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl , Aryl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, alkenyl, alkynyl , Alkoxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylthio, ant Thiol, aminocarbonyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyl Amino, alkylcarbonylamino, arylalkyl, heteroaryl, hete Loarylalkyl or aryloxy; Or R¹Is the formula: Group of p is 1 to 8; R¹⁷And R¹⁸Is each independently H, alkyl, alkenyl, aryl, Arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl Or cycloalkylalkyl, provided that R¹⁷And R¹⁸Is at least one other than H; Or R¹Is the formula: Group of R¹⁹Is aryl or heteroaryl; R²⁰Is aryl or heteroaryl; R^{twenty one}Is H, alkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, ant Oxy, arylalkoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, Heteroarylalkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or cycloalkyl Chloroalkylalkoxy; R^Two, R^ThreeAnd R^FourIs independently hydrogen, halo, alkyl, alkenyl , Alkoxy, aryloxy, aryl, arylalkyl, alkylmerca Pt, arylmercapto, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hetero Aryl, heteroarylalkyl, hydroxy or haloalkyl; R^FiveIs alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxy, aryl Oxy, arylalkoxy, heteroaryl, arylalkyl, heteroaryl Alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, polycycloalkyl , Polycycloalkylalkyl, cycloalkenyl, cycloheteroalkyl, f Teloaryloxy, cycloalkenylalkyl, polycycloalkenyl, poly Cycloalkenylalkyl, heteroarylcarbonyl, amino, alkylamido , Arylamino, heteroarylamino, cycloalkyloxy, or Chloroalkylamino, all of which are optionally available through an available carbon atom. , Hydrogen, halo, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alk Nil, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cyclohetero Lucil, Cycloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl , Arylcycloalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, aryl Ruoxy, aryloxyalkyl, arylalkoxy, arylazo, hete Low aryl oxo, hetero aryl alkyl, hetero aryl alkenyl, hete Lowaryloxy, hydroxy, nitro, cyano, amino, substituted amino, thio- , Alkylthio, arylthio, heteroarylthio, arylthioalkyl , Alkylcarbonyl, arylcarbonyl, arylaminocarbonyl, al Coxycarbonyl, aminocarbonyl, alkynylaminocarbonyl, alkyl Aminocarbonyl, alkenylaminocarbonyl, alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino, arylcarbonyla Mino, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfo Nil, alkylsulfonyl, arylsulfonylamino, heteroarylcarbo Nilamino, heteroarylsulfinyl, heteroarylthio, heteroaryl 1, 2, 3, or 4 groups selected from rusulfonyl and alkylsulfinyl May be substituted; R⁶Is hydrogen or C₁-C_FourAlkyl or C₁-C_FourAlkenyl All of them can be substituted by R^Five1 which is any of the substituents listed in the definition of May be substituted with 2, 3, or 4 groups; R⁷Is alkyl, aryl or arylalkyl (where alkyl is Itself or as part of an arylalkyl, optionally substituted by oxo (= 0) May be used); Are the same or different and are each independently a 5- or 6-membered heteroaryl Selected from the rules) And its N-oxide: And a pharmaceutically acceptable salt. 5. In the compound to be administered, (a) In the third and fourth equations, R¹Is IndanilEIn the case of¹Is a binding When R¹²-Z^TwoIs other than alkyl or H; and (b) In the third and fourth equations, R¹Is indenylF, Z^TwoIs (In this case, R¹²Is other than alkoxy) Or (In this case, R¹²Is other than alkyl) 2. The method according to claim 1, wherein 6. The MTP inhibitor has the formula: And its N-oxide: 5. The method of claim 4, which also includes a pharmaceutically acceptable salt. 7. The MTP inhibitor has the formula: 7. The method according to claim 6, wherein 8. The MTP inhibitor has the formula: The method according to claim 7, wherein 9. In MTP inhibitors, R¹But 5. The method according to claim 4, wherein Ten. The MTP inhibitor has the formula: Wherein Z is a bond, O or S; X¹And X^TwoAre each independently selected from H or halo; x is an integer of 2 to 6; R^FiveIs heteroaryl, aryl, heterocycloalkyl or cycloalkyl And each R^FiveThe groups may be the same or different, 1, 2, 3, or May be substituted with four substituents. And a piperidine N-oxide and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. The method of claim 1 which includes. 11． 11. The method according to claim 10, wherein Z is a bond in the MTP inhibitor. Law. 12． The method of claim 10, wherein the MTP inhibitor is piperidine N-oxide. The described method. 13. In MTP inhibitors, (CH_Two)_xAre the same or different as required Substituted with 1, 2 or 3 substituents which are alkyl or halo 11. The method according to range 10. 14. In MTP inhibitors, R^FiveIs the same or different halogen, Monocyclic heteroaryl, dicyclic heteroaryl, heteroarylalkyl, Cloheteroalkyl, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl, ant Oxy, substituted aryl, arylalkyloxy, heteroaryloxy, Amino, alkylamino, alkyl (aryl) amino, heteroarylamino, Arylamino, alkylthio, arylthio, arylthioalkyl, hetero 1, 2, 3 or 4 arylthio, arylsulfinyl or acyl 11. The method according to claim 10, wherein the compound is substituted with a substituent. 15． In MTP inhibitors, R^FiveIs the position adjacent to the carbon linking C = O 15. The method according to claim 14, wherein the method has a substituent attached to the carbon at any position. 16． In MTP inhibitors, R^FiveIs I, Cl, F, CF_Three, (Where x is 1-3), , Alkyl, phenyl, halo, alkyl, CF_ThreeO, alkoxy, (Where p is 1 to 5) , -N (CH_Three) C₆H_Five, -S- (CH_Two)_pCF_Three(Where p is 1 to 5),, Alkanoyl, alkoxycarbonyl, aroyl, heteroarylaminocar Bonyl, arylalkyloxycarbonyl, 15. The method of claim 14, wherein the method is substituted with one or more 1, 2, 3, or 4 of . 17． In MTP inhibitors, R^FiveIs haloalkylphenyl or hetero 17. The method according to claim 16, which is phenyl substituted with aryl. 18． In MTP inhibitors, R^FiveBut 18. The method according to claim 17, wherein 19. MTP inhibitors17. The method according to claim 16, wherein 20. The MTP inhibitor has the formula: [Wherein q is 0, 1 or 2; A is (1) a bond, (2) -0-, or (3) R^FiveIs H or lower alkyl, or R^FiveIs R^TwoTogether with a 4- to 8-membered ring Forming a carbocyclic or heterocyclic ring; B is the formula:A fluorenyl-type group of Or B is the formula: Indenyl-type group of R^xIs H, alkyl or aryl; R¹Is alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, (alkyl or reel)_ThreeSi (where each alkyl or aryl group is independent), cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituted alkylamino, substituted arylalkylamino, aryl , Arylalkyl, arylamino, aryloxy, heteroaryl, f Teloarylamino, heteroaryloxy, arylsulfonylamino, hete Lowaryl alkynylamino, arylthio, arylsulfinyl, aryl Sulfonyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, hete Loarylthio, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl,- PO (R¹³) (R¹⁴) (Where R¹³And R¹⁴Are each independently alkyl, Reel, alkoxy, aryloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl , Heteroaryloxy, heteroarylalkoxy, cycloheteroalkyl , Cycloheteroalkylalkyl, cycloheteroalkoxy or cyclohetero Alkylalkoxy); Also R¹Is aminocarbonyl (where amino is an aryl, Substituted with one or two of a alkyl or heteroaryl group), cyano, 1, 1- (alkoxyl or aryloxy)_TwoHere is an alkyl Or alkyl substituents are independently defined or linked to each other L¹(Or R^TwoL for^TwoA ring linked to); L at the 4-position¹(Or R^TwoL for^Two) Forming a ring such as 1,3-dioxane or 1,3-dioxolane to be linked]; R¹The group is R^ThreeGroup or R¹Any of the groups or alkylcarbonylamino, Cycloalkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, heteroaryl Carbonylamino, alkoxycarbonylamino, aryloxycarbonyla Mino, heteroaryloxycarbonylamino, ureido (where ureido nitrogen May be substituted with alkyl, aryl or heteroaryl), heterocyclyl Rylcarbonylamino (where heterocyclo is substituted via a nitrogen or carbon atom Carbonyl), alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino , Heteroarylsulfonylamino, (Where J is R^{twenty three}, R^{twenty four}And R^{twenty five}Is each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, a Ruquinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl Kill, cycloalkyl or cycloalkylalkyl; R²⁰, R^{twenty one}And R^{twenty two}Are each independently hydrogen, halo, alkyl, alkenyl , Alkoxy, aryloxy, aryl, arylalkyl, alkylmel Capto, arylmercapto, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hete A loaryl, heteroarylalkyl, hydroxy or haloalkyl , These substituents are directly R¹Or through an alkylene chain at the open position May be combined) May be substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents; R^TwoIs R¹Any of the groups described above, H, polyhaloalkyl or cyclo A heteroalkyl, wherein R^ThreeAny of the groups defined above, or R¹Place May be substituted with any one to four of the substituents defined above; L¹Represents a linking group containing 1 to 10 carbon atoms in a straight chain (alkylene, alkenyl, Or alkynylene), wherein one or two alkene Containing one or two alkynes, oxygen, amino groups, or oxo groups And may be substituted with 1-5 alkyl or halo groups; L^TwoIs L¹The same as or different from, independently of the above L¹Any of the groups or a single bond May be a match; R^Three, R^{3 '}, R^FourAnd R^Four'Are the same or different and are each independently H, Halogen, CF_Three, Haloalkyl, hydroxy, alkoxy, alkyl, aryl Alkenyl, alkenyloxy, alkynyl, alkynyloxy, alkano Yl, nitro, amino, thiol, alkylthio, alkylsulfinyl, al Killsulfonyl, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, al Killcarbonyloxy, alkylcarbonylamino, cycloheteroalkyl, Cloheteroalkylalkyl, cyano, Ar, Ar-alkyl, ArO, Ar- Amino, Ar-thio, Ar-sulfinyl, Ar-sulfonyl, Ar-carboni , Ar-carbonyloxy or Ar-carbonylamino (where Ar is A reel or heteroaryl, wherein Ar is optionally fused to Ar, May contain two or three additional rings); R^3aAnd R^3bAre the same or different and are each independently^ThreeAny of the groups Except for hydroxy, nitro, amino or thio; Are the same or different and each independently has 1, 2, 3 or 4 5- or 6-membered heteroaryl containing a terror atom (independently N, S or O) Represents a ring and includes an N-oxide; X is a bond or One of the groups: Y is O, NR⁶Or S; n 'is 0, 1 or 2; R⁶Is H, lower alkyl, aryl, -C (O) -R¹¹Or -C (O) -OR¹ ¹ : R⁷And R⁸Are the same or different and are each independently H, alkyl, Reel, halogen, -OR¹²Or R⁷And R⁸Together become oxygen, keto Form R⁹, R^Ten, R⁹And R^Ten'Are the same or different and are each independently H , Lower alkyl, aryl, or -OR¹¹; R^{9 "}And R^Ten"Are the same or different and are each independently H, lower Kill, aryl, halogen or -OR¹¹; R¹¹Is alkyl or aryl; R¹²Is H, alkyl or aryl] And also encompasses pharmaceutically acceptable salts and N-oxides thereof. The method according to range 1. twenty one. The MTP inhibitor has the formula: 21. The method according to claim 20, wherein twenty two. 22. The method according to claim 21, wherein A is a bond. twenty three. 22. The method according to claim 21, wherein A is -O-. twenty four. A is 22. The method according to claim 21, wherein twenty five. 22. The method according to claim 21, wherein B is a fluorenyl-type group. 26. The MTP inhibitor has the formula: [Where B is A is NH; X is a bond, oxygen or sulfur; R^ThreeAnd R^FourAre the same or different and are H or F; R¹Is aryl, phenyl, heteroaryl, imidazolyl, pyridyl, cyclo Rohexyl, PO (R¹³) (R¹⁴), Heteroarylthio, benzothiazole-2- Thio, imidazole-2-thio, alkyl, alkenyl or 1,3-dioxo Lan-2-yl, each of which may be optionally substituted; R^TwoIs alkyl, polyfluoroalkyl, alkenyl, aryl, phenyl, Heteroaryl, imidazolyl or pyridyl, each of which is required. May be substituted as needed; L¹Is a chain containing from 1 to 5 atoms in a straight chain; L^TwoIs a bond or a lower alkylene. 22. The method according to claim 21, wherein 27. Another cholesterol-lowering drug is the enzyme 3-hydroxy-3-methylglutari. Claim 3 which is an inhibitor of coenzyme A (HMG CoA2) reductase. The method described in. 28. Inhibitors of the enzyme HMG CoA reductase are lovastatin, Vastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin or celiva 28. The method according to claim 27, which is a statin. 29. Another cholesterol-lowering drug is an inhibitor of the enzyme squalene synthetase. 4. The method of claim 3, which is 30. Other cholesterol-lowering drugs include gemfibrozil and fenofibrate , Clofibrate, bezafibrate, ciprofibrate or clinofib 4. The method according to claim 3, wherein the fibric acid derivative is a rate. 31. Other cholesterol-lowering drugs are probucol, gemfibrozil, clof Citrate, dextrothyroxine or its sodium salt, colestipol Or its hydrochloride, cholestyramine, nicotinic acid, neomycin, p-amino The method according to claim 3, which is salicylic acid or aspirin. 32. The weight ratio of MTP inhibitor to other cholesterol-lowering drug is about 0.00 4. The method according to claim 3, wherein the ratio is in the range of 1: 1 to 1000: 1. 33. The MTP inhibitor is BMS201038, which can be used alone or Lavastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin Claims for use with cholesterol-lowering drugs that are tin or cerivastatin The method according to range 3. 34. If the patient to be treated is hypercholesterolemia, mixed hyperlipidemia, Parkinemia, coronary artery disease, familial inherited coronary artery disease, hypertension, diabetes, shiga Risk factors including let smoking, cerebrovascular disease and / or men The method of claim 1 having one or more. 35. 2. The method according to claim 1, wherein the patient to be treated has hypercholesterolemia. Law. 36. Patient has normal cholesterol and prior myocardial infarction and prevents secondary myocardial infarction The method of claim 1 wherein 37. The patient to be treated has normal cholesterol and prevents first myocardial infarction 2. The method of claim 1 wherein: 38. Claims wherein the treatment results in a reduction or suppression of the incidence of primary myocardial infarction. The method according to box 1. 39. Claims wherein the treatment results in a reduction or suppression of the onset of secondary myocardial infarction. The method according to box 1. 40. Treatment reduces or suppresses the onset of cerebral infarction, TIA or syncope The method according to claim 1. 41. Depending on the treatment, primary myocardial infarction, secondary myocardial infarction, angina, cerebral infarction, TIA and The method according to claim 1, wherein the onset of syncope is reduced or suppressed. 42. Claims that reduce or regress coronary atherosclerosis by treatment The method according to range 1.