JP2001507217A - 細胞標本およびこの種のものの検査を実施するための装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 装置（１）は細胞標本の検査を実施するために用いられ、その際装置は、細胞標本に対する多数の個別容器を備えたマイクロタイタープレートまたはこの種の収容装置を有している。更に、個別標本の変質を検出するための測定装置が設けられている。マイクロタイタープレートまたはこの種の収容装置は下面に、それぞれの収容容器に配属されている測定ストラクチャと、少なくとも１つのセンサとを有している。測定ストラクチャは市販のマイクロタイタープレートの底なし上部分と組み合わせることができるが、または中に多数の、容器としてのセル形状の収容用ウェル（３）を備えている半導体サブストレートプレート（２）が設けられている。それぞれのウェルには少なくとも１つのセンサが配属されている（第１図）。

Description

【発明の詳細な説明】 細胞標本およびこの種のものの検査を実施するための装置 本発明は、細胞標本およびこの種の標本の検査を実施するための装置であって 、該装置は、細胞標本に対する多数の個別容器を備えたマイクロタイタープレー トまたはこの種の収容装置と、個別標本の変化を検出するための測定装置とを有 しており、それぞれの収容容器には少なくとも１つのセンサが設けられている形 式のものに関する。 微量測定法による所謂マイクロタイタープレートを用いて、種々の医療的生化 学的テスト方法を実施することができる。マイクロタイタープレートは多数の順 次相並んで配設されている収容管を有しており、これら管の中に、細胞標本、例 えば転移細胞の懸濁液が入れられる。引き続いて、指示薬溶液、例えば蛍光色素 が加えられる。 所定の物質が転移細胞に影響を及ぼす、殊に抑制することができるかどうかを 検査するために、種々様々な細胞毒物質を付け加えることができる。 細胞標本、指示薬溶液および薬物の供給は、オートメーション装置を用いて実 施される試験技術において行われ、細胞変質は透光法においてかつスペクトロメ ータを用いて検出される。 化学療法テストの目的の他に、マイクロタイタープレートは癌細胞の検査のた めにその転移の傾向に基づいても検査することができる。この場合、容器には、 細胞または胚のＨＭ細胞培養または膠原質基質から成る層から成るテストが塗布 され、それからその上に、転移細胞が付着される。変質の程度に応じて、侵襲指 標または転移指標に対する尺度を導出することができる。生体層が別の物質によ って多かれ少なかれ影響を受けるこの方法は、バイオコロジオン（浸食）とも称 される。従って、例えばバイオコンパチビリティに基づいた合成樹脂の検査も可 能であり、即ち細胞がこの検査すべき合成樹脂に侵入するか否かが検査される。 これらの多岐にわたる検査において、評価のために通例、透光法が設定され、 マイクロプレートリーダによるまたはスペクトロメータを用いた測定評価が続く 。従って一方において、有能な機能を備えた装置全体のために膨大な装置コスト が必要でありかつ他方において、測定評価はどんな場合にも、例えば連続的な反 応プロセスに関しても、所望の程度に解明できるとは限らない。更に、市販のマ イクロタイタープレートを使用する場合、大きな量の標本が必要であることも不 都合である。しかしいつも適当な量の標本、例えば適当な量の生検材料を使用で きるとは限らない。 本発明の課題は、全体のコストが低減されて、多数 の種々様々な検査が反応プロセスの連続的な監視によっても可能になりしかも比 較的簡単に操作することができるようした冒頭に述べた形式の装置を提供するこ とである。 この課題の解決のために、本発明によれば、測定装置が少なくとも１つのサブ ストレートプレート上に存在する半導体センサを有しているようにすることが提 案される。 半導体センサは多数の種々様々な測定能力を提供するので、用途および測定課 題に応じて適当なセンサを設けるようにすることができる。この種のセンサは非 常に小さな形態の構造において実現されるので、これに応じて非常に僅かな標本 によっても作業することができる。即ち、例えば、細胞が患者において例えば生 検材料として非常に僅かな量しか取り出すことができないときにも、細胞の検査 がなお可能である。 個別容器と、実際に集積された測定装置とを備えた収容装置が１つの完全な機 能ユニットおよびコンパクトな構造ユニットもを形成し、それは比較的に簡単に 操作することができるという点も有利である。この場合センサはそれぞれ測定室 の部分であるので、これらは評価のためにためにもはや、別個の測定装置に接続 する必要がない。測定が連続的な反応プロセスの期間に可能でありかつその際測 定が同時にすべての個別容器において可能であることも有利である。 有利には、センサは、少なくとも唯一の収容用容器に対して共通の、ウエハ形 状の半導体サブストレートプレート上に存在しているようになっている。 この種の半導体サブストレート上に公知の製造技術において多数のセンサが狭 い空間に収容されるので、これにより、特別コンパクトな構造形態に対する前提 条件が存在する。この場合、個別センサを備えた半導体サブストレートプレート は実際に、収容用容器に配属されている測定ストラクチャを形成する。 その際特別有利な実施の形態によれば、装置は、その中に容器としてのセル形 状の収容用ウェルを多数持っている半導体サブストレートプレートを有しており かつウェルに配属されている、全体で１つの測定ストラクチャを形成するセンサ はサブストレートプレートの構成部分である。 この装置においても殊に、極めて少ない量の標本で作業することができる。更 に、この種の装置は半導体技術において全体が製造される。これにより更に、極 めてコンパクトな構造形態が実現可能である。 その際本発明の実施の形態によれば、個別容器または収容用ウェルの領域にお いても、複数の、有利には種々異なったセンサを、殊にセンサアレイとして設け ることができるので、検査の期間に同時に種々異なったパラメータを検出するこ とができる。 この種のセンサアレイは、集積回路として特別コス トの面で有利に製造することができしかも非常に狭い空間に種々異なった化学ま たは生体物質の測定を可能にする。 しかし検査の課題に応じて、個々の収容容器に種々異なったセンサを設けるこ ともでき、この場合１つまたは複数の収容容器はそれらのそれぞれの領域におい て同じセンサを有しかつ別の収容容器または収容容器群には別の形式のセンサが 設けられている。 測定ストラクチャを有する測定装置は、有利には収容装置の下面に配置されて おりかつそれぞれの収容容器は底部側および／または側壁部に少なくとも１つの センサを支持している。 有利には、１つまたは複数のセンサが収容装置の底部において測定ストラクチ ャ内に集積されているが、収容容器の側壁にまたは側壁中にセンサを設けるよう にすることもできる。例えば、側壁に、導電率センサを配設することができる。 マイクロタイタープレートを用いた生体細胞の検査の際、細胞の通常の生命条 件を保証するために、温度調整が難しい。その際状況に応じては、検査すべき細 胞は温度が低すぎるために死んでしまう可能性があるという危険もあり、そうな ると測定結果が著しく歪みを受ける可能性がある。このことを回避するために、 本発明の実施の形態によれば、マイクロタイタープレートまたはこの種のものが 下面に、有利には測定スト ラクチャの下面に、有利にはサーモスタット式に制御可能である温度調節装置を 有しているようにすることが提案される。 これにより、予め設定された温度が正確に維持されかつこれにより熱に感応す る測定対象の検査も可能である。 測定個所の近傍の温度を検出することができるようにするために、測定ストラ クチャを有している基質に少なくとも１つの温度測定センサ、殊に温度測定ダイ オードが配設されている。測定ストラクチャの製造時に、この種の、場合によっ てはそれぞれの収容容器に設けられている温度測定センサを一緒に製造しかつこ れと一緒に測定ストラクチャ内に集積することができる。 本発明の実施の形態によれば、半導体サブストレートプレートに、鉢の巣形状 の管ストラクチャ、有利には本来は市販のマイクロタイタープレートの底なし上 部分が載着されかつサブストレートプレートと有利には超音波溶接によってシー ル結合されている。マイクロタイタープレートの「上部分」を使用する場合、マ イクロタイタープレートに関連してこれまで使用されていた装置、殊に自動検査 装置も引き続き使用することができる。更に、相応に多くのテスト液体を必要に 応じて収容することができる。 場合によっては、センサおよび場合によっては温度 調節装置および類似のものを有しているサブストレートプレートの壁圧を個別の 容器の領域において低減しかつ透光式測定法に対して適うように選定することが できる。その際、サブストレートプレートが個別容器の領域において少なくとも １つの光を通す通路を有しているようにすることもできる。これにより、場合に より、電気または電子測定に対して付加的に、これまで既に使用されている透光 技術で作業することもできる。 半導体サブストレートプレートが測定ストラクチャとして少なくとも１つの電 界効果トランジスタ、殊にＩＳＦＥＴを有しており、そのゲートが細胞と接触す るように露出しているようにすれば、特別有利である。測定電極を形成するゲー トと直接接触することによって、高い測定感度が生じる。 更に、センサとして、有利には対毎に噛み合わされている電極を有している少 なくとも１つのインターデジタルコンデンサが設けられているようにすることも できる。 インターデジタルコンデンサはセンサとして、細胞の形状変質を測定するため に殊に適しておりかつ更に、細胞膜のインピーダンスまたは容量変化を測定する ことができる。細胞に堆積している抗体を検出することもできる。というのは、 インターデジタル構造の領域における誘電率が変化するからである。 有利には、複数の、有利には種々異なる大きさのインターデジタルコンデンサ が設けられている。これらは異なった感度を有しているので、相応に、比較的大 きな測定領域がカバーされかつこのの測定領域において比較的高い解像度が可能 になる。 インターデジタルコンデンサの電極の少なくとも１つの隔離された中間空間に 、電気化学感応層が設けられているようにすれば有利である。その時センサは、 所定の、細胞から分離される生理学的な物質、例えば酸素または混合気体の検出 のために一層適している。このために、中間室に電気活性物質を付着することが できるかまたはセラミック製のスポンジ中に閉じこめておくことができる。 別の実施の形態において、インターデジタルコンデンサの電極間に光導波路が 設けられておりかつそれぞれの光導波路を通る光をピックアップしかつ検出する ために光検出器がサブストレート中に配置されている。その場合測定装置は例え ば細胞から送出される散乱光に関する付加的な情報を使用することができる。こ の種の情報により、細胞の活力を推論することができる。従って有利にも、光検 出器を用いて、測定装置の自己テストを実施することができる。 サブストレート中に、ＣＣＤセンサ、殊にＣＣＤ行またはＣＣＤアレイの形の ＣＣＤセンサを集積すれば、測定ストラクチャと接触している細胞の一層正確な 監視が可能になる。これにより、光測定において更に高い解像が実現されるので 、殊に、測定ストラクチャの所定の領域に配置されている個々のまたは複数の細 胞の形態学的な変化を監視することも可能である。 有利には、１つの共通のサブストレート上に配置されているセンサの測定出力 側は殊にサブストレートに集積されている制御および評価装置に殊に導線または 導体マトリクスを介して接続されている。集積されている制御および評価装置に おいて例えば、測定値の前処理を行うことができる。評価電子装置により、セン サの物質および機能固有のトレーニングも可能になる。 本発明の装置のこの種の実施の形態は、制御および評価装置が適当に構成され ていれば、実際に、種々異なった測定課題および評価方法に整合可能であるマイ クロタイタープレートＡｓｉｃとして構成することができる。 本発明の付加的な構成はその他の従属請求項に記載されている。次に本発明を その重要な詳細と共に図面に基づいて更に詳細に説明する。 その際： 第１図は、本発明の装置の一部を縦断面にて示し、 第２図は、第１図に比して多少変形されている実施例の本発明の装置を、同様に 一部を縦断面図として示し、 第３図は、多数の個別容器を有する収容装置の平面を示し、 第４図は、多数のセンサを有するウエハ形状の半導体サブストレートプレートの 平面を示し、 第５図は、第３図および第４図に示されているエレメントを接合する前の状態に おいて示し、かつ 第６図は、本発明の装置の部分を詳細に平面図にて示す。 細胞標本の検査を実施するための装置１のうち、第１図には縦断面にて示され ている部分領域が図示されている。この実施例において、半導体サブストレート プレート２が設けられており、これはその中に存在するセル形状の収容用のウェ ルを多数個備えている。これらウェルは、細胞標本を収容するための容器として 用いられる。分かり易くするために、２つの相次いで並んでいる収容用ウェル３ には、異なった検査のための異なった充填媒体が示されている。左側のウェルに は、試薬４の中に細胞５が存在しておりかつこの場合には、化学療法テストを実 施することができる。 その隣の収容用ウェル３には、細胞層または胚のＨＭ細胞培養または膠原質基 質（Kollagenmatrix）から成るテスト基質（Testsubstrat）６上に、転移細胞を 有する懸濁液が存在している。これにより、転移指標が求められる。 細胞５ないしテスト基質６の変質を検査することが できるようにするために、ウェル３の底部領域にセンサ７が配置されている。セ ンサ７として、個別センサを設けることができるが、有利には複数の種々のセン サ７をセンサアレイ７ａとして設けることができる。このために、電界効果トラ ンジスタ、インターデジタルコンデンサまたはこの種の半導体ストラクチャを使 用することができるが、光学センサ、殊に表面波導体、格子カップラおよび類似 のものも使用することができる。第１図に示されているように、これらセンサ７ は制御および評価装置８に接続されている。場合により、この制御および評価装 置は全体がまたは部分的に半導体サブストレートプレート２に集積されているこ とができる。 その際、制御および評価装置８を、センサストラクチャとは反対側の、半導体 サブストレートプレート２の裏面に配置しかつスループットを介してセンサ接続 端子に接続することもできる。これにより特別コンパクトな構造が可能である。 例えば、制御および評価装置８は、マルチプレクサ、センサ制御部を有するＡ Ｄ／ＤＡ変換器、マイクロプロセッサ並びにＩＯユニットを含んでいることがで きる。このようにして、反応プロセスの間に連続的に測定を実施することができ る完全な検査装置が形成されている。 センサ７の他に、検査すべき細胞を刺激しかつ例え ばセンサによって検出すべき物質の自然の放出を促すために、刺激電極または類 似のものを設けることもできる。 非常に種々様々な測定のために、それぞれの収容用ウェル３において有利には ４つの電界効果トランジスタ、２つのインターデジタルコンデンサおよび２つの 酸素指示薬を有する８の字ストラクチャが設けられているようにすれば有利であ る。 第１図に示されている、本発明の装置１の実施例は極めてコンパクトに構成さ れかつ標本の量が少ない検査に殊に適している。 第１図には更に、収容用ウェル３に破線にて、サブストレートプレート２の上 に突出している収納部材９を設けて、ウェル３の収容容積３を拡大することがで きることが示されている。 第２図には、半導体サブストレートプレート２上に載着されている管形状の個 別容器１０を有する実施例が示されている。それぞれの個別容器１０の底部領域 にはここでもセンサ７が存在している。 第３図ないし第６図には、種々異なった方向から本発明の装置１の重要な部分 が示されている。ここに図示されている実施例において、容器１０に対してマイ クロタイタープレート１１（第３図）から底部領域が切り離され、その結果多数 の一貫した管が生じる。このマイクロタイタープレート上部１１ａ（第５図）は それからサブストレートプレート２（第４図）上に載着されかつ有利には超音波 溶接によってこれとシール結合される。その際それぞれのセンサを備えているサ ブストレートプレート２は、個別容器１０の底部を形成する。サブストレートプ レート上のセンサまたはセンサアレイは、マイクロタイタープレート２を使用す る場合、個々の管または個別容器の間隔において配置されている。 収容容器を形成するためにマイクロタイタープレート上部１１ａを使用するこ とによって、これまで市販のマイクロタイタープレートとの関連において使用さ れた器具、例えば自動試験装置（Beprobungsautomaten）、マイクロプレートリ ーダーおよび類似のものを変更せずに使用することができる。 第４図、第５図および殊に第６図からわかるように、センサ７は複数の種々異 なった個別センサを備えたセンサアレイ７ａによって形成されている。上述した ように、サブストレートプレートには更に制御および評価装置８の一部または全 体も存在している。測定室の外部に位置している、それぞれの個別容器１０に配 属されているセンサアレイ７ａに対する接続線路は簡単にするために図示されて いない。 第６図には、容器１０を備えた順次相並んで配置されている一連のセンサアレ イ７ａが拡大断面図にて示されている。 半導体ベースの電子センサの他に、更に別のセンサも、例えば光学的なベース のセンサまたは生物学的なセンサも設けることができかつ有利には上述のセンサ と組み合わせて使用することができる。 第１図および第２図の実施例において、半導体サブストレートプレート２下面 に、加熱層１２が設けられており、これを用いてサブストレートプレート、ひい ては収容用ウェル３内に存在する細胞の熱調節が可能である。細胞標本では、温 度に関してもその通常の生命条件を形成することができるので、比較的長い時間 間隔を介する検査が可能である。連続的な加熱層１２の代わりに、部分的な、相 互に分離された、加熱層部分を設けて、必要に応じて異なった温度を所定の領域 において発生することができるようにすることも可能である。加熱のサーモスタ ット式の制御のために、サブストレートプレートの１つまたは複数の個所に、温 度測定センサを設けるようにすることができる。この種の温度測定センサは、個 々の収容用ウェルまたはこの種のものに配属されているセンサ７に直接組み込む ようにすることもできる。個別容器の領域にある温度測定センサは、加熱のサー モスタット式の制御のため の検出のためにも使用することができる。第１図および第２図において、サブス トレートプレート２において下面に、２つのウェルないし個別容器に切欠１３を 設けかつこれによりサブストレートプレートの壁厚を、ここでも（付加的に）透 光式測定法によって作業することができる程度に低減することができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１０月２３日（１９９８．１０．２３） 【補正内容】 明細書 細胞標本およびこの種のものの検査を実施するための装置 本発明は、細胞標本およびこの種の標本の検査を実施するための装置であって 、該装置は、細胞標本に対する多数の個別容器を備えたマイクロタイタープレー トまたはこの種の収容装置と、個別標本の変化を検出するための測定装置とを有 しており、それぞれの収容容器には少なくとも１つのセンサが設けられている形 式のものに関する。 微量測定法による所謂マイクロタイタープレートを用いて、種々の医療的生化 学的テスト方法を実施することができる。マイクロタイタープレートは多数の順 次相並んで配設されている収容管を有しており、これら管の中に、細胞標本、例 えば転移細胞の懸濁液が入れられる。引き続いて、指示薬溶液、例えば蛍光色素 が加えられる。 所定の物質が転移細胞に影響を及ぼす、殊に抑制することができるかどうかを 検査するために、種々様々な細胞毒物質を付け加えることができる。 細胞標本、指示薬溶液および薬物の供給は、オートメーション装置を用いて実 施される試験技術において行われ、細胞変質は透光法においてかつスペクトロメ ータを用いて検出される。 化学療法テストの目的の他に、マイクロタイタープレートは癌細胞の検査のた めにその転移の傾向に基づいても検査することができる。この場合、容器には、 細胞または胚のＨＭ細胞培養または膠原質基質から成る層から成るテストが塗布 され、それからその上に、転移細胞が付着される。変質の程度に応じて、侵襲指 標または転移指標に対する尺度を導出することができる。生体層が別の物質によ って多かれ少なかれ影響を受けるこの方法は、バイオコロジオン（浸食）とも称 される。従って、例えばバイオコンパチビリティに基づいた合成樹脂の検査も可 能であり、即ち細胞がこの検査すべき合成樹脂に侵入するか否かが検査される。 これらの多岐にわたる検査において、評価のために通例、透光法が設定され、 マイクロプレートリーダによるまたはスペクトロメータを用いた測定評価が続く 。従って一方において、有能な機能を備えた装置全体のために膨大な装置コスト が必要でありかつ他方において、測定評価はどんな場合にも、例えば連続的な反 応プロセスに関しても、所望の程度に解明できるとは限らない。更に、市販のマ イクロタイタープレートを使用する場合、大きな量の標本が必要であることも不 都合である。しかしいつも適当な量の標本、例えば適当な量の生検材料を使用で きるとは限らない。 ドイツ連邦共和国特許出願公開第３９１５９２０号 公報から、半導体材料から成るブロックに、標本容器としてのウェルが多数個存 在しているマイクロメカニカルストラクチャを有している装置が公知である。標 本容器は化学的なエッチング技術によってブロック中に形成されている。しかし これらの収容部は非常に僅かな量の標本に対してしか適していない。更に、特有 の試験装置が必要である。 ＷＯ公開第９６０１８３６号公報から、同様に、マイクロ容器として、専ら極 めて微量の標本の収容のために適してる、標本容器としての多数個の個別容器を 有している装置が公知である。マイクロ容器に設けられている電極は実質的に、 導電率測定に対してのみ使用することができる。この装置はＤＮＡ鑑定にために 構想されているので、とりわけ生きている細胞における生体測定を実施すること はできない。 本発明の課題は、全体のコストが低減されて、多数の種々様々な検査が反応プ ロセスの連続的な監視によっても可能になりしかも比較的簡単に操作することが できるようした冒頭に述べた形式の装置を提供することである。 この課題の解決のために、本発明によれば、測定装置が１つまたは複数のサブ ストレートプレート上に存在する、少なくともインターデジタルコンデンサを備 えた半導体センサを有しかつ半導体サブストレートプレート上に、市販のマイク ロタイタープレートの底な し上部から成る管ストラクチャが載着されかつ前記サブストレートプレートにシ ール結合されているようにすることが提案される。 マイクロタイタープレートの「上部」の使用によって、マイクロタイタープレ ートと関連してこれまで使用される装置、殊に自動試験装置も引き続き使用する ことができる。更に、相応に多くのテスト液体を必要に応じて収容することがで きる。 半導体センサは多数の種々様々な測定能力を提供するので、用途および測定課 題に応じて適当なセンサを設けるようにすることができる。この種のセンサは非 常に小さな形態の構造において実現されるので、これに応じて非常に僅かな標本 によっても作業することができる。即ち、例えば、細胞が患者において例えば生 検材料として非常に僅かな量しか取り出すことができないときにも、細胞の検査 がなお可能である。 個別容器と、実際に集積された測定装置とを備えた収容装置が１つの完全な機 能ユニットおよびコンパクトな構造ユニットもを形成し、それは比較的に簡単に 操作することができるという点も有利である。この場合センサはそれぞれ測定室 の部分であるので、これらは評価のためにためにもはや、別個の測定装置に接続 する必要がない。測定が連続的な反応プロセスの期間に可能でありかつその際測 定が同時にすべての個別容器において可能であることも有利である。 センサとしてインターデジタルコンデンサを用いて、殊に、細胞の形状変質の 測定を実施しかつ更に、細胞膜のインピーダンスまたは容量変化を測定すること ができる。細胞に堆積している抗体を評価することもできる。というのは、抗体 はインターデジタル構造の領域における誘電率を変化するからである。有利には インターデジタルコンデンサの電極は対毎に内部で噛み合わされている。 有利には、複数の、有利には種々異なる大きさのインターデジタルコンデンサ が設けられている。これらは異なった感度を有しているので、相応に、比較的大 きな測定領域がカバーされかつこのの測定領域において比較的高い解像度が可能 になる。 有利には、センサは、少なくとも唯一の収容用容器に対して共通の、ウエハ形 状の半導体サブストレートプレート上に存在しているようになっている。 この種の半導体サブストレート上に公知の製造技術において多数のセンサが狭 い空間に収容されるので、これにより、特別コンパクトな構造形態に対する前提 条件が存在する。この場合、個別センサを備えた半導体サブストレートプレート は実際に、収容用容器に配属されている測定ストラクチャを形成する。 その際特別有利な実施の形態によれば、装置は、その中に容器としてのセル形 状の収容用ウェルを多数持っている半導体サブストレートプレートを有しており かつウェルに配属されている、全体で１つの測定ストラクチャを形成するセンサ はサブストレートプレートの構成部分である。 この装置においても殊に、極めて少ない量の標本で作業することができる。更 に、この種の装置は半導体技術において全体が製造される。これにより更に、極 めてコンパクトな構造形態が実現可能である。 その際本発明の実施の形態によれば、個別容器または収容用ウェルの領域にお いても、複数の、有利には種々異なったセンサを、殊にセンサアレイとして設け ることができるので、検査の期間に同時に種々異なったパラメータを検出するこ とができる。 この種のセンサアレイは、集積回路として特別コストの面で有利に製造するこ とができしかも非常に狭い空間に種々異なった化学または生体物質の測定を可能 にする。 しかし検査の課題に応じて、個々の収容容器に種々異なったセンサを設けるこ ともでき、この場合１つまたは複数の収容容器はそれらのそれぞれの領域におい て同じセンサを有しかつ別の収容容器または収容容器群には別の形式のセンサが 設けられている。 測定ストラクチャを有する測定装置は、有利には収容装置の下面に配置されて おりかつそれぞれの収容容器は底部側および／または側壁部に少なくとも１つの センサを支持している。有利には、１つまたは複数の センサが収容装置の底部において測定ストラクチャ内に集積されているが、収容 容器の側壁にまたは側壁中にセンサを設けるようにすることもできる。例えば、 側壁に、導電率センサを配設することができる。 マイクロタイタープレートを用いた生体細胞の検査の際、細胞の通常の生命条 件を保証するために、温度調整が難しい。その際状況に応じては、検査すべき細 胞は温度が低すぎるために死んでしまう可能性があるという危険もあり、そうな ると測定結果が著しく歪みを受ける可能性がある。このことを回避するために、 本発明の実施の形態によれば、マイクロタイタープレートまたはこの種のものが 下面に、有利には測定ストラクチャの下面に、有利にはサーモスタット式に制御 可能である温度調節装置を有しているようにすることが提案される。 これにより、予め設定された温度が正確に維持されかつこれにより熱に感応す る測定対象の検査も可能である。 測定個所の近傍の温度を検出することができるようにするために、測定ストラ クチャを有している基質に少なくとも１つの温度測定センサ、殊に温度測定ダイ オードが配設されている。測定ストラクチャの製造時に、この種の、場合によっ てはそれぞれの収容容器に設けられている温度測定センサを一緒に製造しかつこ れと一緒に測定ストラクチャ内に集積することができ る。 場合によっては、センサおよび場合によっては温度調節装置および類似のもの を有しているサブストレートプレートの壁圧を個別の容器の領域において低減し かつ透光式測定法に対して適うように選定することができる。その際、サブスト レートプレートが個別容器の領域において少なくとも１つの光を通す通路を有し ているようにすることもできる。これにより、場合により、電気または電子測定 に対して付加的に、これまで既に使用されている透光技術で作業することもでき る。 半導体サブストレートプレートが測定ストラクチャとして少なくとも１つの電 界効果トランジスタ、殊にＩＳＦＥＴを有しており、そのゲートが細胞と接触す るように露出しているようにすれば、特別有利である。測定電極を形成するゲー トと直接接触することによって、高い測定感度が生じる。 インターデジタルコンデンサの電極の少なくとも１つの隔離された中間空間に 、電気化学感応層が設けられているようにすれば有利である。その時センサは、 所定の、細胞から分離される生理学的な物質、例えば酸素または混合気体の検出 のために一層適している。このために、中間室に電気活性物質を付着することが できるかまたはセラミック製のスポンジ中に閉じこめておくことができる。 別の実施の形態において、インターデジタルコンデンサの電極間に光導波路が 設けられておりかつそれぞれの光導波路を通る光をピックアップしかつ検出する ために光検出器がサブストレート中に配置されている。その場合測定装置は例え ば細胞から送出される散乱光に関する付加的な情報を使用することができる。こ の種の付加的な情報により、細胞の活力を推論することができる。従って有利に も、光検出器を用いて、測定装置の自己テストを実施することができる。 請求の範囲 １．細胞標本およびこの種の標本の検査を実施するための装置であって、該装 置は、細胞標本に対する多数の個別容器を備えたマイクロタイタープレートまた はこの種の収容装置と、個別標本における変質を検出するための測定装置とを有 しており、それぞれの収容容器（３，１０）に少なくとも１つのセンサ（７）が 設けられている形式のものにおいて、 前記測定装置は１つまたは複数のサブストレートプレート上に存在している、少 なくともインターデジタルコンデンサを備えた複数の半導体センサ（７）を有し ておりかつ前記半導体サブストレートプレート上に市販のマイクロタイターの底 なし上部（１１ａ）から成る蜂の巣形状の管ストラクチャが載着されておりかつ 前記サブストレートプレート（２）にシール結合されている ことを特徴とする装置。 ２．前記センサは、少なくとも唯一の収容容器に対して、１つの共通の、ウエ ハ形状の半導体サブストレートプレート（２）上に存在している 請求項１記載の装置。 ３．個別収容容器に、種々異なったセンサが配置されている 請求項１または２記載の装置。 ４．測定ストラクチャを有する測定装置が収容装置の下面に設けられておりか つそれぞれの収容容器（３，１０）は底面および／または側壁に少なくとも１つ のセンサ（７）を支持している 請求項１から３までのいずれか１項記載の装置。 ５．前記マイクロタイタープレートまたはこの種の収容装置は下面に、有利に は前記サブストレートプレートないし前記測定ストラクチャの下面に、温度調節 装置（１２）を有しており、該温度調節装置は有利には、サーモスタット式に制 御可能である 請求項１から４までのいずれか１項記載の装置。 ６．前記半導体サブストレートプレート（２）は前記マイクロタイタープレー トの上部（１１ａ）に超音波溶接によってシール結合されている 請求項１から５までのいずれか１項記載の装置。 ７．当該装置は、中に容器としてセル形状の収容用ウェル（３）を多数個持っ ている半導体サブストレートプレート（２）を有しておりかつそれぞれのウェル （３）に配属されているセンサ（７）を有している測定ストラクチャは前記サブ ストレートプレート（２）の構成部分である 請求項１から６までのいずれか１項記載の装置。 ８．前記センサ（７）および場合によっては前記温度調節装置およびこの種の ものを有しているサブストレートプレートの壁厚は個別容器の領域において低減 されておりかつ透光式測定法に適うように設計されている 請求項１から７までのいずれか１項記載の装置。 ９．前記サブストレートプレートは個別容器の領域において少なくとも１つの 光を通すことができる通路を有している 請求項１から８までのいずれか１項記載の装置。 10．個別容器（１０）または収容用ウェル（３）の領域において、複数の、有 利には種々異なったセンサ（７）が例えばセンサアレイ（７ａ）として設けられ ている 請求項１から９までのいずれか１項記載の装置。 11．前記半導体サブストレートプレート（２）は測定ストラクチャとして少な くとも１つの電界効果トランジスタ、例えばＩＳＦＥＴを有しており、該トラン ジスタのゲートは細胞に接触するために露出している 請求項１から１０までのいずれか１項記載の装置。 12．センサ（７）として少なくとも１つのインターデジタルコンデンサが設け られており、該インターデジタルコンデンサは有利には、対毎に内側が噛み合っ ている電極を有している 請求項１から１１までのいずれか１項記載の装置。 13．複数の、有利には種々異なった大きさのインターデジタルコンデンサが設 けられている 請求項１２記載の装置。 14．前記インターデジタルコンデンサの電極の少なくとも１つの隔離された中 間室において、電気化学感応層が設けられている 請求項１２または１３記載の装置。 15．前記インターデジタルコンデンサの電極間に、光導波路が設けられており かつそれぞれの光導波路を走行する光を検出しかつ評価するための光検出器が前 記サブストレート中に配置されている 請求項１２から１４までのいずれか１項記載の装置。 16．前記サブストレートに、例えばＣＣＤセルまたはＣＣＤアレイの形のＣＣ Ｄセンサが集積されている 請求項１から１５までのいずれか１項記載の装置。 17．前記測定ストラクチャを有するサブストレート（２）に、少なくとも１つ の温度センサ、例えば温度測定ダイオードが設けられている 請求項１から１６までのいずれか１項記載の装置。 18．前記サブストレートプレート（２）に制御および評価装置として少なくと も１つのマルチプレクサと、センサ制御部を有するＡＤ／ＤＡ変換器と、マイク ロプロセッサと、ＩＯユニットとが存在している 請求項１から１７までのいずれか１項記載の装置。 19．センサ（７）として、光センサ、例えば表面波導体、格子カップラおよび 類似のものが設けられている 請求項１から１８までのいずれか１項記載の装置。 20．個別容器に配属されているセンサは導線または導体マトリクスを介して制 御および評価装置に接続されており、該制御および評価装置は前記センサと一緒 に共通のサブストレートプレート上に配置されている 請求項１から１９までのいずれか１項記載の装置。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．細胞標本およびこの種の標本の検査を実施するための装置であって、該装 置は、細胞標本に対する多数の個別容器を備えたマイクロタイタープレートまた はこの種の収容装置と、個別標本における変質を検出するための測定装置とを有 しており、それぞれの収容容器（３，１０）に少なくとも１つのセンサ（７）が 設けられている形式のものにおいて、 前記測定装置は１つまたは複数のサブストレートプレート上に存在している複数 の半導体センサ（７）を有している ことを特徴とする装置。 ２．前記センサは、少なくとも唯一の収容容器に対して、１つの共通の、ウエ ハ形状の半導体サブストレートプレート（２）上に存在している 請求項１記載の装置。 ３．個別収容容器に、種々異なったセンサが配置されている 請求項１または２記載の装置。 ４．測定ストラクチャを有する測定装置が収容装置の下面に設けられておりか つそれぞれの収容容器（３，１０）は底面および／または側壁に少なくとも１つ のセンサ（７）を支持している 請求項１から３までのいずれか１項記載の装置。 ５．前記マイクロタイタープレートまたはこの種の収容装置は下面に、有利に は前記サブストレートプレートないし前記測定ストラクチャの下面に、温度調節 装置（１２）を有しており、該温度調節装置は有利には、サーモスタット式に制 御可能である 請求項１から４までのいずれか１項記載の装置。 ６．前記半導体サブストレートプレート（２）上に、蜂の巣形状の管ストラク チャ、有利には市販のマイクロタイタープレートの底なしの上部（１１ａ）が載 着されておりかつ前記サブストレートプレート（２）に有利には超音波溶接によ ってシール結合されている 請求項１から５までのいずれか１項記載の装置。 ７．当該装置は、中に容器としてセル形状の収容用ウェル（３）を多数個持っ ている半導体サブストレートプレート（２）を有しておりかつそれぞれのウェル （３）に配属されているセンサ（７）を有している測定ストラクチャは前記サブ ストレートプレート（２）の構成部分である 請求項１から６までのいずれか１項記載の装置。 ８．前記センサ（７）および場合によっては前記温度調節装置およびこの種の ものを有しているサブストレートプレートの壁厚は個別容器の領域において低減 されておりかつ透光式測定法に適うように設計されている 請求項１から７までのいずれか１項記載の装置。 ９．前記サブストレートプレートは個別容器の領域において少なくとも１つの 光を通すことができる通路を有している 請求項１から８までのいずれか１項記載の装置。 10．個別容器（１０）または収容用ウェル（３）の領域において、複数の、有 利には種々異なったセンサ（７）が例えばセンサアレイ（７ａ）として設けられ ている 請求項１から９までのいずれか１項記載の装置。 11．前記半導体サブストレートプレート（２）は測定ストラクチャとして少な くとも１つの電界効果トランジスタ、例えばＩＳＦＥＴを有しており、該トラン ジスタのゲートは細胞に接触するために露出している 請求項１から１０までのいずれか１項記載の装置。 12．センサ（７）として少なくとも１つのインターデジタルコンデンサが設け られており、該インターデジタルコンデンサは有利には、対毎に内側が噛み合っ ている電極を有している 請求項１から１１までのいずれか１項記載の装置。 13．複数の、有利には種々異なった大きさのインターデジタルコンデンサが設 けられている 請求項１２記載の装置。 14．前記インターデジタルコンデンサの電極の少なくとも１つの隔離された中 間室において、電気化学感応層が設けられている 請求項１２または１３記載の装置。 15．前記インターデジタルコンデンサの電極間に、光導波路が設けられており かつそれぞれの光導波路を走行する光を検出しかつ評価するための光検出器が前 記サブストレート中に配置されている 請求項１２から１４までのいずれか１項記載の装置。 16．前記サブストレートに、例えばＣＣＤセルまたはＣＣＤアレイの形のＣＣ Ｄセンサが集積されている 請求項１から１５までのいずれか１項記載の装置。 17．前記測定ストラクチャを有するサブストレート（２）に、少なくとも１つ の温度センサ、例えば温度測定ダイオードが設けられている 請求項１から１６までのいずれか１項記載の装置。 18．前記サブストレートプレート（２）に制御および評価装置として少なくと も１つのマルチプレクサと、センサ制御部を有するＡＤ／ＤＡ変換器と、マイク ロプロセッサと、10ユニットとが存在している 請求項１から１７までのいずれか１項記載の装置。 19．センサ（７）として、光センサ、例えば表面波導体、格子カップラおよび 類似のものが設けられている 請求項１から１８までのいずれか１項記載の装置。 20．個別容器に配属されているセンサは導線または導体マトリクスを介して制 御および評価装置に接続されており、該制御および評価装置は前記センサと一緒 に共通のサブストレートプレート上に配置されている 請求項１から１９までのいずれか１項記載の装置。