JP2001505181A - How to treat allergic diseases - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アレルギー疾患，例えばアレルギー性鼻炎及びアレルギー性喘息を抗ＩｇＥ抗体及び他のＩｇＥアンタゴニストで治療する方法を開示する。 (57) SUMMARY Methods for treating allergic diseases, such as allergic rhinitis and allergic asthma, with anti-IgE antibodies and other IgE antagonists are disclosed.

Description

【発明の詳細な説明】 アレルギー疾患の治療方法 発明の分野 本発明は、抗ＩｇＥ抗体を含むＩｇＥアンタゴニストを用いたアレルギー疾患 の治療方法に関する。 発明の背景 アレルギー性鼻炎は、米国の人口のおよそ２５％〜３０％が煩っているアトピ ー性疾患（枯草熱）の最もよくある病態である。ブタクサが北米における季節性 アレルギー性鼻炎の最もよくある原因であり、これは西半球の温暖な地域全体に わたって広範囲に広がっている。 アレルギー性鼻炎の症状を治療する現在の治療法には、アレルゲン回避、薬物 療法（例えば抗ヒスタミン剤、交感神経興奮剤、局所性及び全身性コルチコイド （コルチステロイド）及びクロモン）及び免疫療法がある。これら薬物療法の多 くは、有用ではあるが、症状を中程度もしくは部分的に軽減するに過ぎず、かな りの副作用を伴うこともある。症状を軽減するために、伝統的なアレルギー免疫 療法を単独で、あるいはこれら薬物療法と併せて使えるが、その効果は、抗原特 異的なので限られる。 喘息は、気管支の炎症に起因する可逆性の気流閉塞と気道の反応過敏性により 特徴づけられる、よくある病態である。素因のある個体に、いかにして気道の反 応過敏性が生じるかは、正確には理解されていないが、多くの臨床喘息病態で主 にアレルゲン誘発炎症反応が現れる。この点で、アレルゲン曝露は感作患者にお ける気道の応答性を増大させ、喘息を持つアレルギー患者にあっては、喘息の症 状を更に悪化させ、持続させる結果になる。 アレルギー性喘息におけるアレルゲン曝露に対する早発型及び遅発型の気道応 答に至る一連の事象で、ＩｇＥが中心的役割を担っている。アレルゲンとマスト 細胞に結合したＩｇＥとの相互作用により、ＩｇＥ受容体の凝集と架橋が誘発し 、先に生成された、例えばヒスタミン及びトリプターゼのような、伝達物質の放 出および、プロスタグランジン、ロイコトリエン及びサイトカインの合成と放出 をともなった、マスト細胞の脱顆粒が起る。これらの起炎性伝達物質が、アレル ゲン曝露に対する初期の喘息応答を特徴付ける即時型気管支収縮の原因である平 滑筋収縮と気道粘膜浮腫とを引き起こすと考えられている。 気道の反応過敏性反応は、アレルギー性喘息を持つ患者をアレルゲン抽出物の 噴霧溶液に曝すことにより実験室で誘発できる。その噴霧溶液の濃度はメタコリ ンに対する気道の反応過敏性と同一アレルゲンに対する皮膚試験反応性により決 められる。この手順は、実験的エアロゾル化アレルゲン曝露又は気管支吸入誘発 として知られている。気管支吸入誘発は、抗喘息薬物療法の研究に有用で適切な モデルである（Cockcroftほか，J.Allergy Clin．Immunol．79:734-40(1987)；C resciolliほか，Ann．Allergy 66:245-51(1991);Wardほか，Am．Rev．Respir．D is．147:518-23(1993)）。例えば、ベータアゴニストは、アレルゲンに対する初 期型喘息応答（ＥＡＲ）を阻害するが、遅発型喘息応答（ＬＡＲ）を阻害せず、 またステロイドの吸入投与一回でＬＡＲは阻害されるが、ＥＡＲは阻害されない ことが知られている（Cockcroftほか，J．Allergy Clin．Immunol．79:734-40(1 987)）。テオフィリン（theophylline）とクロモリンナトリウム(disodium crom oglycate)は、アレルゲンに対するＥＡＲ応答とＬＡＲ応答の双方を減弱させる （Cresciolliほか，前掲；Wardほか，前掲）。喘息処置で効果が立証されている 殆どの医薬は、抗原の吸入投与により気管支に誘発した気道応答を減弱させるこ とが示されている。 他のアレルギー疾患、例えばアレルギー性鼻炎は、循環している好塩基球上に 位置するＦｃεＲＩ受容体にＩｇＥ抗体が結合するときに起こる。アレルギー性 喘息におけるマスト細胞の機能と同様に、好塩基球は、好塩基球細胞表面上のＦ ｃεＲＩ受容体を占有するアレルゲン特異的ＩｇＥ抗体とアレルゲンとの架橋の 際にヒスタミン及び他の伝達物質の放出によりアレルギー疾患を媒介する。Malv eauxほか，J．Clin．Invest．62:176-181(1978)は、ヒト好塩基球受容体密度の 研究を報告し、一好塩基球当りのＦｃεＲＩ受容体数と血清総ＩｇＥ値との間の 見事な相関関係を示した。この研究とその後の研究により、アレルギー性及び非 アレルギー性個体におけるＦｃεＲＩ密度が一好塩基球当り１０⁴から１０⁶個の 受容体の範囲であることが示された。 アレルギー性鼻炎の症状は、患者にアレルゲンを経鼻投与すれば誘発できる。 鼻炎患者における鼻の症状と経鼻投与との間には非常に有意な相関関係がある（ Bousquetほか，J．Aller．Clin．Immunol.，85:490-497(1990)）。また、鼻炎治 療に効果があるとされる多くの薬物は、アレルゲンの経鼻投与で誘発される症状 を減弱する。経鼻投与は抗アレルギー投薬の効果を立証するための有益なモデル である（Naclerioほか，Arch．Otolaryngol.，110:25-27(1984);Bascomほか，J ．Aller．Clin．Immunol.，81:580-589(1988)を参照のこと）。 抗ＩｇＥ抗体をアレルギー治療に用いる思想は、科学文献に広く開示されてい る。２，３の代表例は次の通りである。BaniyashとEshhar（European Journal o f Immunology 14:799-807(1984)）は、抗原の投与前に、抗ＩｇＥモノクローナ ル抗体を、皮内注射すると受動皮膚アナフィラキシー反応を特異的に阻害できる ことを立証した；米国特許第４７１４７５９号明細書は、ＩｇＥに特異的な抗体 を用いて、アレルギーを治療する製品と方法を開示している；そして、RupとKah n（International Archives Allergy and Applied Immunology，89:387-393(198 9)）は、マスト細胞−ＩｇＥ感作を阻害するモノクローナル抗体でのアレルギー 反応発生の予防を議論している。 好塩基球上のＩｇＥ受容体へのＩｇＥ結合を阻止する抗ＩｇＥ抗体は、受容体 に結合したＩｇＥへの結合はできないが、ヒスタミン放出を回避することが、例 えば、RupとKahn（前掲）、Baniyashほか（Molecular Immunology 25:705-711， 1988）及びHookほか（Federation of American Societies for Experimental Bi ology，71st Annual Meeting，Abstract #6008，1987）に開示されている。 ＩｇＥのアンタゴニストは、受容体、抗ＩｇＥ抗体、結合因子、又はその断 片の形態で、技術的には開示されきた。例えば、米国特許第４９６２０３５号明 細書は、マスト細胞ＩｇＥ受容体のアルファサブユニットをコードするＤＮＡ又 はそのＩｇＥ結合断片を開示している。Hookほか（Federation Proceedings Vol ．40，No．3，Abstract #4177）は、一つのタイプは抗イディオタイプの、第２ のタイプは共通のＩｇＥ決定基に結合する、第３のタイプは、ＩｇＥが好塩基球 表面にあるときには隠れてしまう決定基に対するモノクローナル抗体を開示して いる。 米国特許第４９４０７８２号明細書は、遊離ＩｇＥと反応し、よってマスト細 胞へのＩｇＥの結合を阻害し、Ｂ細胞膜に結合した場合ＩｇＥと反応するが、マ スト細胞Ｆｃε受容体に結合したＩｇＥには結合せず、ＩｇＥのＢ細胞受容体へ の結合も阻止しないモノクローナル抗体を開示している。 米国特許第４９４６７８８号明細書は、精製したＩｇＥ結合因子とその断片、 及びＩｇＥに対するリンパ球細胞受容体とＩｇＥ結合因子と反応するモノクロー ナル抗体、及びその派生物を開示している。 米国特許第５０９１３１３号明細書は、免疫グロブリンをＢ細胞膜に結合する ドメインの細胞外セグメントと会合した抗原性エピトープを開示している。認識 されたエピトープはＩｇＥと結合したＢ細胞上に存在するが、好塩基球あるいは 分泌型ＩｇＥ、可溶ＩｇＥには存在しない。米国特許第５２５２４６７号明細書 は、そのような抗原性エピトープに対して特異的な抗体を産生する方法を開示し ている。米国特許第５２３１０２６号明細書は、そのような抗原性エピトープに 対して特異的なマウス−ヒト抗体をコードするDNAを開示している。 米国特許第４７１４７５９号明細書は、アレルギーを治療する、抗体あるいは 抗体断片と毒素とを結合させた形態の免疫毒素を開示している。 Prestaほか（J．Immunol．151:2623-2632(1993)）は、遊離ＩｇＥのＦｃεＲ Ｉへの結合を防止するが、ＦｃεＲＩ結合ＩｇＥには結合しないヒト化抗ＩｇＥ 抗体を開示している。同時に係属している国際公開第ＷＯ ９３／０４１７３号 明細書は、高親和性と低親和性ＩｇＥ受容体を区別して、それぞれに結合するポ リペプチドを開示している。 米国特許第５４２８１３３号明細書は、アレルギーの治療法として、抗ＩｇＥ 抗体、特にＢ細胞上のＩｇＥに結合するが好塩基球上のＩｇＥには結合しない抗 体を開示している。この文献は、そのような抗体を用いての喘息治療の可能性に 言及している。米国特許第５４２２２５８号明細書はそのような抗体をつくる方 法を開示している。 Tepperほかが（"Asthma Theory to Treatment"，July 15-17，1995で提供した "The Role of Mast cells and IgE in Murine Asthma"）は、マスト細胞もＩｇ Ｅも何れも、喘息のマウスモデルでアナフィラキシー、気道の反応過敏性、ある いは気道炎症に大きくは影響を及ぼさないことを開示している。 発明の概要 本発明は、アレルギー性鼻炎とアレルギー性喘息を含む、アレルギー疾患を治 療する方法であって、患者血清中の遊離ＩｇＥ値の平均が、少なくとも約１４日 間の負荷期間の終わりに、約５０ｎｇ／ｍｌ以下の値まで低減するのに十分なＩ ｇＥアンタゴニストを負荷投与し；ついで患者の血清中のベースライン遊離Ｉｇ Ｅ量（ＩＵ／ｍｌ）当り平均で約０．００００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／ 週ＩｇＥアンタゴニストを維持投与し、ここで患者血清中のベースライン遊離Ｉ ｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たりｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストの単位で、維 持投与量が負荷投与量よりも約3倍低い方法を提供する。 更に本発明は、アレルギー性鼻炎とアレルギー性喘息を含む、アレルギー疾患 を治療する方法であって、少なくとも約１４日の期間、患者血清中のベースライ ン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇ／週Ｉ ｇＥアンタゴニストを平均する負荷投与し、患者の血清中のベースライン遊離Ｉ ｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり平均約０．００００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ ／週ＩｇＥアンタゴニストを維持投与し、ここで維持投与量が負荷投与量の約１ ／３未満である方法を提供する。 また提供されるものは、アレルギー性鼻炎とアレルギー性喘息を含む、アレル ギー疾患を治療する方法であって、少なくとも約１４日の期間、負荷用量のＩｇ Ｅアンタゴニストを投与し、ついで患者の血清中の遊離ＩｇＥ濃度を約６００ｎ ｇ／ｍｌ以下の値に維持する量のＩｇＥアンタゴニスト維持投与し、ここで患者 の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、ｍｇ／ｋｇ／週Ｉ ｇＥアンタゴニストの単位で、維持投与量が負荷投与量の約１／３未満である方 法である。 図面の簡単な説明 図１は、抗ＩｇＥ抗体療法を受けている患者における遊離ＩｇＥの血清濃度を 示すグラフである。示された値は、遊離ＩｇＥデータが入手できる１２人の患者 に対する試験の０、７、１４、２８及び４２日での投与前及び投与２時間後の平 均±標準偏差（ＳＤ）遊離ＩｇＥ濃度である。平均及び標準偏差は対数変換遊離 ＩｇＥ濃度で計算した。 図２Ａ−Ｃは、抗ＩｇＥ抗体療法を受けるドナーの好塩基球上の内因性ＩｇＥ 及びＦｃεＲＩの発現量を表すグラフである。図２Ａ−Ｃは、１２人の治療患者 と２人の対照に対する結果を示し、データは酢酸塩バッファー「ストリッピング 」法で作成した。図２Ａは内因性ＩｇＥ抗体に対する結果を示す。図２Ｂは、完 全に感作された細胞に対するＩｇＥ測定の結果を示し、よって全受容体の密度を プロットする。図２Ｃは、ＢＰＯ特異的ＩｇＥの密度を示し、よって何も結合し ていない受容体の密度をプロットする。以下の実施例１で更に詳細に説明するよ うに、星印は、総ＩｇＥラジオイムノ分析により、ＩｇＥ量が測定できなかった ものの計算上での最大値を表す。白抜き記号は対照を示し、塗潰し記号は治療患 者を示す。 図３Ａ−Ｂは、フローサイトメトリーで決定した感作及び非感作好塩基球Ｉｇ Ｅの値をあらわすグラフである。図３Ａは、治療中の患者１２人の、３種の時点 における、内因性ＩｇＥの発現（感作なし）結果を示し、図３ＢはＩｇＥミエロ ーマ抗体で最初に感作された細胞に対する同様のデータを示す。 図４Ａ−Ｂは、測定開始時に最も高い血清ＩｇＥ値であった３人の患者につい て、治療中の最初の２週間について、内因性ＩｇＥ及びＦｃεＲＩの発現量をフ ローサイトメトリー測定したグラフである。図４Ａは、３人の異なる被験者に対 して前もって感作させていない場合（白抜き記号）と感作させた場合（塗潰し記 号）のＩｇＥの発現結果を示す。図４Ｂは抗ＦｃεＲＩα抗体、２９Ｃ６の結合 により決定したＦｃεＲＩ発現の結果を示す。図４Ａにおけるゼロの値は、ＦＩ ＴＣ接合正常ヤギＩｇＧによるバックグランドと比較し、検知不可能なＦｃεＲ Ｉ発現レベルをあらわす。図４Ｂにおける（ＦｃεＲＩα抗体と）無関係な対照 ＩｇＧに対する値は３−５であった。矢印で示した投与療法は以下の実施例１に 記載されている。 図５は治療前及び治療３ケ月に３種の分泌促進物質で誘発した好塩基球のヒス タミン放出応答を表すグラフである。図の左側の部分は、二つの時点；治療前（ 白抜きの円として表されている）及び３カ月の時点（塗潰した円として表されて いる）での抗ＩｇＥ抗体投与応答曲線を示す。右側のヒストグラムはＦＭＬＰと ダストダニ抗原（１０ＰＮＵ／ｍｌでのＤ．ファリネ（D．farinae））に対する 応答を示す。ボックスで示したプロットは、２つの時点での中央値の中央値±２ ５％を示す。 発明の詳細な記述 Ａ.定義 「アレルギー」及び「アトピー」なる用語及び全てのその文法的変形用語は、 アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシー、アレルギー性喘息を 含む、I型（Gell及びCoombs分類）過敏症反応で惹起されるあらゆる疾患を意味 するためにここでは同義に用いられる。 ここで用いる「喘息」という用語は、自然にあるいは治療で可逆的（ある患者 では完全にではないが）である気道閉塞、気道炎症、種々の刺激物への増大した 気道の反応過敏性を特徴とする肺疾患を意味する。ここで用いられている「アレ ルギー性喘息」は、患者が感受性の抗原を吸入したときの喘息応答を意味する。 ここで用いられる「早発型喘息応答」（ＥＡＲ）なる用語は、曝露約2時間内 での抗原に対する喘息性応答を意味する。ここで用いられる用語「遅発型喘息応 答」（ＬＡＲ）は曝露後約２から8時間以内における抗原に対する喘息性応答を 意味する。 ここで用いられる「アレルギー性鼻炎」なる用語は、そう痒、くしゃみ、鼻詰 まり、鼻水、及び鼻粘膜の炎症に伴う症状を含む全てのアレルゲン誘発性の鼻炎 症状を指す。 ここで用いられる「ＩｇＥアンタゴニスト」なる用語は、ＩｇＥの生物学的活 性を阻害する物質を指す。このようなアンタゴニストは、抗ＩｇＥ抗体、ＩｇＥ 受容体、抗ＩｇＥ受容体抗体、ＩｇＥ抗体の変異体、ＩｇＥ受容体に対するリガ ンド、及びこれらの断片を含むが、これらに限られるものではない。抗体アンタ ゴニストは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＧまたはＩｇＭクラスであり得る。変異体Ｉ ｇＥ受容体は、典型的には一つあるいはそれ以上のアミノ酸残基の置換もしくは 欠失を有する。ＩｇＥ受容体に対するリガンドは、ＩｇＥと抗受容体抗体、受容 体に結合し得る断片を含み、アミノ酸の置換及び欠失変異体、及び環化変異体を 含むが、これらに限られるものではない。 一般には、本発明のいくつかの実施態様では、ＩｇＥアンタゴニストは、Ｂ細 胞、マスト細胞、又は好塩基球上のその受容体へのＩｇＥの結合を、ＩｇＥ分子 上の受容体結合部位を遮断するか、その受容体を遮断するかの何れかにより、阻 止することで作用する。また、本発明のいくつかの実施態様では、ＩｇＥアンタ ゴニストは、可溶性ＩｇＥと結合し、血液循環により、それを除去することで作 用する。本発明のＩｇＥアンタゴニストは、また、Ｂ細胞上の膜結合性ＩｇＥに 結合して、Ｂ細胞のクローン群を除去することでも作用する。本発明のＩｇＥア ンタゴニストはＩｇＥ産生を阻害することでもまた作用し得る。好ましくは、本 発明のＩｇＥアンタゴニストは、マスト細胞又は好塩基球からのヒスタミン放出 を惹起しない。 ここで用いられる「治療」なる用語は、障害もしくは反応性病態生理学的病態 の症状を予防あるいは回復する治療法又は予防法を意味する。 ここで用いられる「患者血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当 たりのｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト」なる用語を、患者の血清１ミリリ ットル当りのベースライン遊離ＩｇＥ量をInternational Unit（国際単位）で表 した値に対する、週当り、患者の体重１キログラム当りで投与したＩｇＥアンタ ゴニストの平均量をミリグラムで表した薬剤投与量単位として定義する。ＩｇＥ のInternational Unitは２．４ｎｇ／ｍｌと定義されている。週当りという用語 は、必ずしも毎週投与することを意味するものではなく、むしろ治療期間に受領 した薬剤の総量を治療期間の週数で割って算定した、受領薬剤の平均週量を示す 。 ここで用いられている「ポリペプチド」は、一般に２つ以上のアミノ酸を持つ タンパク質及びペプチドを指す。 ここで用いられている「遊離ＩｇＥ」なる用語は、抗ＩｇＥ抗体のような、結 合相手と複合体を作っていないＩｇＥを指す。ここで用いられている「総ＩｇＥ 」なる用語は、遊離ＩｇＥ、及び、例えば抗ＩｇＥ抗体のような結合相手と複合 体を作ったＩｇＥの総量を指す。ここで用いられている「ベースラインＩｇＥ」 及び「ベースライン遊離ＩｇＥ」なる用語は、ＩｇＥアンタゴニストで治療する 前の患者血清中の遊離ＩｇＥ値を意味する。 ここで用いられている「ポリオール」なる用語は、炭素原子に結合したヒドロ キシル基を２つ以上もつ炭化水素、例えばポリエーテル（例えばポリエチレング リコール）、トレハロース、及び糖アルコール（例えばマンニトール）を示す。 ここで用いられている「ポリエーテル」なる用語は、少なくとも３つのエーテ ル結合を含む炭化水素を指す。ポリエーテルは他の官能基を含み得る。本発明を 実施するのに有用なポリエーテルはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。 Ｂ．一般的方法 本発明は、アトピー患者のＩｇＥでの治療が、治療患者の好塩基球上の高親和 性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）をダウンレギュレーションするという発明者の発 見から生じた。これらの意外で子期せぬ結果に基づいて、本発明者らは、異常に 多量のＩｇＥアンタゴニストの負荷投与で生じた、ＦｃεＲＩのダウンレギュレ ーションが、アトピー患者のＩｇＥ誘発アレルギー反応を阻止し続けるために必 要と思われるＩｇＥアンタゴニストのレベルを著しく低減すると決定した。した がって、発明者らは、ＩｇＥアンタゴニストによるアレルギー疾患の治療方法を 設計し開発した。この治療法では、血清薬剤が目標の濃度に達するまでの時間を 短くするために負荷投与した、通常よりも著しく多量のＩｇＥアンタゴニストが 、好塩基球上のＩｇＥ受容体をダウンレギュレートする（好塩基球ストリッピン グ）のに用いられ、ついで通常の負荷投与量で達成される、目的の血清薬剤の濃 度が平衡を維持するための典型的な維持投薬計画よりも、著しく低い薬剤量及び ／又は少ない薬剤処理で、維持投与の投薬計画を供給する。本発明の方法は、必 要とする薬剤の量及び／又は治療頻度を著しく低減させることで、ＩｇＥアンタ ゴニストによるアレルギー治療に影響を及ぼすコスト及びその他の負担を軽減す るという利点がある。 １．ＩｇＥアンタゴニスト 本発明の方法で用いられるＩｇＥアンタゴニストは、抗ＩｇＥ抗体、ＩｇＥ結 合タンパク質、可溶性ＩｇＥ受容体、抗ＩｇＥ受容体抗体、ＩｇＥ変異体及びＩ ｇＥ受容体に対する他の結合競合物質を含む。 ＩｇＥのポリクローナル抗体は、一般に、ＩｇＥとアジュバントの皮下（ｓｃ ）又は腹膣内（ｉｐ）への複数回注射により動物中に産生される。ＩｇＥ又はＩ ｇＥのＦｃ領域上の目的アミノ酸配列を含む断片と、免疫化される種で免疫原生 であるタンパク質、例えばキーホールリンペットヘモシアニン、清アルブミン、 ウシチログロブリン、又は大豆トリプシンインヒビターとを、二機能性剤又は誘 導体化剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル（システ イン残基を介しての接合）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（リジン残基を介し ての接合）、グルタールアルデヒド、無水琥珀酸、ＳＯＣｌ₂、又はＲ¹Ｎ＝Ｃ＝ ＮＲ（ここでＲとＲ¹は異るアルキル基）を用た接合は有用であり得る。 動物は、通常、完全フロイントアジュバントと１ｍｇ又は１μｇのＩｇＥを組 合せ、複数の部位に溶液を皮下注射することで細胞又は免疫原生接合体又はその 誘導体に対して免疫化される。１ケ月後、不完全フロイントアジュバント中で接 合体を原量の１／５から１／１０量、複数の部位に皮下注射し、動物を追加免疫 する。７日から１４日後に、動物から血液を採り、血清を検定して抗ＩｇＥ価を 調べる。力価が横ばいになるまで動物を追加免疫する。好ましくは、動物を同じ ＩｇＥとの接合体だが、タンパク質及び／又は架橋剤を変えた接合体で追加免疫 する。接合体はまた融合タンパク質として、組換え細胞培養液中で作ることもで きる。また、ミョウバンのような凝集剤を免疫応答増大のために用いることもで きる。 モノクローナル抗体は、免疫化動物からの脾臓細胞を回収し、通常の方法、例 えばミエローマ細胞との融合又はエプスタイン・バー（ＥＢ）ウィルスによる形 質転換で、当該細胞を不死化させ、目的の抗体を発現するクローンのスクリーニ ングにより調製される。KoehlerとMilstein，Eur．J．Immunol.，6:511(1976)に 最初に記載され、Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas，Elsevier，N .Y.，pp.563-681（1981）でHammeringほかにも記載されたハイブリドーマ法を、 多くの特異的抗原に対して高力価のモノクローナル抗体を分泌するハイブリッド 株化細胞の産生に広く適用した。 ハイブリッド株化細胞は、試験管内で細胞培地中に維持できる。連続株化細胞 を含む組成のヒポキサンチン−アミノプテリンチミジン（ＨＡＴ）培地中で、抗 体を作る株化細胞の選択及び／又は維持ができる。実際、ひとたびハイブリドー マ株化細胞が樹立されれば、栄養が十分な種々の培地上でそれを維持できる。更 に、ハイブリドーマ株化細胞は、液体窒素下での凍結と貯蔵を含む、多数の従来 の方法で貯蔵し、保存できる。凍結株化細胞は、モノクローナル抗体の合成と分 泌の再開をともなって、いつでも蘇生され培養され得る。 分泌された抗体は、沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティーク ロマトグラフィー等々のような常法で組織培養上清から回収される。ここに記載 た抗体は、例えばエタノールもしくはポリエチレングリコール沈殿法のような、 貯蔵血漿からこれら免疫グロブリンを精製するために今まで用いられてきた、あ りえれば、ＩｇＧ又はＩｇＭを精製するための常法でハイブリドーマ株化細胞か らまた回収される。精製抗体は無菌濾過される。 マウスモノクローナル抗体を通常は用いるが、本発明はこれに限定されるもの ではない；実際、ヒト抗体を使える。かかる抗体は、例えば、ヒトハイブリドー マを用いて取得できる（Coteほか，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy ，Alan R．Liss，p.77(1985)）。実際、本発明にあっては、動物抗原結合可変ド メインをヒト定常ドメインに結合させることによる、キメラ抗体の産生に対して 開発された技法（Cabillyほか,米国特許第４８１６５６７号明細書;Morrisonほ か，proc．Natl．Acad．Sci．81:6851(1984);Boulianncほか，Nature 312:643-6 46(1984);Neubergerほか，Nature 312:604(1984);Neubergerほか，Nature 314:2 68-270(1985);Takedaほか，Nature 314:452(1985);欧州特許ＥＰ１８４１８７; 欧州特許ＥＰ１７１４９６;欧州特許ＥＰ１７３４９４;国際出願ＰＣＴ ＷＯ ８ ６／０１５３３；Shawほか，J．Nat．Canc．Inst．80:1553-1559(1988);Morriso n，Science 229:1202-1207(1985);Oiほか，Bio Techniques，4:214(1986)）を使 える。「キメラ」抗体なる用語は、他のタンパク質の少なくとも一部（典型的に は免疫グロブリン定常ドメイン）に連結した抗体分子の抗原結合部位を少なくと も含むポリペプチドを記述するためにここでは用いられる。 一つの実施態様では、そのようなキメラ抗体はげっ歯類（又はヒト以外の）の 配列を約１／３含むので、ヒトにかなりの抗グロブリン応答を誘発しうる。例え ば、マウス抗ＣＤ３抗体ＯＫＴ３の場合には、生じる抗グロブリン応答の多くは 定常領域よりむしろ可変領域に対するものである（Jaffersほか，Transplantati on 41：572-578(1986)）。 ヒト化抗体はヒトにおけるどんな抗グロブリン免疫反応をも低減もしくは排除 するために用いられる。実際は、ヒト化抗体は、典型的には、抗原結合部位の形 成に直接関与する可変ドメインの高頻度可変領域である、相補性決定部位（ＣＤ Ｒ）のいくつかのアミノ酸残基、及びおそらくは、可変ドメイン内に僅かに保存 されている配列領域である枠組み構造領域（ＦＲ）のいくつかのアミノ酸を、げ っ歯類抗体中の類似部位の残基で置換した、ヒト抗体である。ヒト抗体の作成は 、Riechmannほか，Nature 332:323-327(1988)，Queenほか，Proc．Natl．Acad． Sci．USA 86:10029-10033(1989)，Coほか，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 88:286 9-2873(1991)，Gormanほか，Proc．Natl．Acad．Sci．88:4181-4185(1991)，Dau ghertyほか，Nucleic Acids Res．19:2471-2476(1991)，Brownほか，Proc．Natl ．Acad．Sci．USA 88:2663-2667(1991)，Junghansほか，Cancer Res．50:1495-1 502(1990)，Fendlyほか，Cancer Res．50:1550-1558(1990)及びＰＣＴ出願ＷＯ ８９／０６６９２及びＷＯ ９２／２２６５３に記載されている。 ある場合には、げっ歯類抗体からのＣＤＲをヒト枠組み構造中のヒトＣＤＲに 置換するだけで、高抗原結合親和性を移すのに十分だが（Jonesほか，Nature 32 1:522-525(1986);Verhoeyenほか，Science 239:1534-1536(1988)）、他の場合に は、一個（Riechmannほか、前掲）又は数個（Queenほか、前掲）のＦＲ残基を更 に置換する必要がある。前掲のCoほかを参照のこと。 本発明はトランスジェニック動物で産生されるヒト抗体の使用をも包含する。 この系では、興味ある抗体をコードするＤＮＡを単離し、動物宿主の生殖細胞中 に安定に取込む。抗体は動物で作られ、動物の血液あるいは他の体液から収集さ れる。また、目的の抗体を発現する株化細胞を動物宿主から単離し、試験管内で 抗体を産生するために使用でき、抗体を常法で細胞培地から収集できる。 抗ＩｇＥ抗体断片もまた本発明の方法で使える。その受容体とのＩｇＥ相互作 用を阻止あるいは乱しうる抗ＩｇＥ抗体のあらゆる断片がここでの用途に適して いる。 適切な抗ＩｇＥ抗体断片は、目的の抗体断片を発現しうるＤＮＡを、可変ドメ インの組み合わせライブラリーからスクリーニングで得ることができる。モノク ローナル抗体を生成せずに、抗体分子の抗原結合領域の組換えＤＮＡ版を作る、 これらの技法を、本発明の実施としてする。典型的には、免疫化動物から採られ た免疫系細胞から抗体特異的メッセンジャーＲＮＡ分子を抽出し、これらを相補 ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）に転写し、ｃＤＮＡを細菌の発現系中でクローン化する。「 ファージディスプレイ」ライブラリーはこのような技法の一例である。多数の興 味のある抗原を結合する候補を、迅速に生産かつスクリーニングできる。このよ うなＩｇＥ結合分子は、ここで定義、議論、請求されている「抗体」なる用語の 中に特に包含される。 いくつかの実施態様では、ＩｇＥアンタゴニストはＩｇＥ分子上のＩｇＥ受容 体結合部位に結合し、ＩｇＥ分子がＩｇＥ受容体に結合するのを防止する。他の 実施態様では、ＩｇＥアンタゴニストは、ＩｇＥ分子上のＩｇＥ受容体結合部位 に結合する抗ＩｇＥ抗体である。本発明の好適な実施態様は、同時係属出願ＷＯ ９３／０４１７３に開示されたモノクローナル抗体ＭＡＥ１１、ＭＡＥ１３、Ｍ ＡＥ１５及びＭＡＥ１７を用いる方法を含む。特に好ましいものは、国際出願公 開ＷＯ ９３／０４１７３の６８頁の表９に開示されている変異体８ｂを含む、 ＭＡＥ１１のヒト化版を用いる実施態様である。また、変異体８ｂは、前掲のPr estoほかでＭＡＥ１１のヒト化変異体１２として記載されており、以下の実施例 １に記載したｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５抗体と同一である。本発明の他の好ましい実 施態様では、例えばｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５のような、（Ｂ細胞）膜結合性ＩｇＥ に結合し得る抗体を用いている。いくつかの実施態様の本発明の方法では、Ｉｇ Ｅを産生するＢ細胞のクローンを欠失させ、血清ＩｇＥ値を抑制するか、他の機 構でＩｇＥ産生を阻害する抗体を用いる。 本発明の更なる実施態様では、可溶性ＩｇＥ受容体をＩｇＥアンタゴニストと して使える。ここで用いるのに適した可溶性受容体は、例えば、ＦｃεＲＩα鎖 の細胞外ドメイン（エクソドメイン）にＩｇＥ結合部位を含んでいる分子を含む 。ＦｃεＲＩのα鎖は、Blankほか，J．Biol．Chem.，266:2639-2646(1991)又は Quほか，J．Exp．Med.，167:1195の方法に従って、エクソドメインが可溶性タン パク質として組換え発現系中に分泌されるように遺伝的に修飾できる。 本発明は、また、抗ＩｇＥ抗体と可溶性受容体に加えて、ＩｇＥ結合ペプチド の使用をも包含する。ＩｇＥとその受容体との間の相互作用を乱しあるいは阻止 できるあらゆるＩｇＥ結合ペプチドが本用途に適している。 ＩｇＥと結合して、ＩｇＥ／受容体の相互作用を干渉するＩｇＥアンタゴニス ト、例えば抗ＩｇＥ抗体、その断片、可溶性ＩｇＥ受容体及び上述の他のＩｇＥ 結合ペプチドに加えて、本発明は、その受容体への結合に対してＩｇＥと競合し て、利用できるＩｇＥ受容体を少なくして、ＩｇＥ／受容体の相互作用を乱すＩ ｇＥアンタゴニストの使用をも包含する。 ＩｇＥ変異体は本発明の方法を用いた好適な受容体結合競合物質の一例である 。ＩｇＥ変異体は、一又は複数のアミノ酸置換及び／又は一又は複数のアミノ酸 欠失のような改変を有するＩｇＥの形態であり、改変したＩｇＥ分子はその受容 体への結合に対してＩｇＥと競合できる。 ＩｇＥ変異体の断片もまたここにおける用途に適している。その受容体への結 合でＩｇＥと競合し得るＩｇＥ変異体のあらゆる断片を、本発明の方法で使用で きる。 本発明は、ＩｇＥ変異体とその断片に加えて、ＩｇＥ受容体結合ペプチドの使 用をも包含する。ＩｇＥとその受容体との間の相互作用を乱し、あるいは阻止で きるあらゆるＩｇＥ受容体結合ペプチドが本用途に適している。 ２．ＩｇＥアンタゴニストを含む治療組成物 一般的に、本発明の主題の処方は、安定な形態の調製を損なわない量、および 、効果的で安全な製薬投与に適した量の他の成分を含むことができる。例えば、 当業者に良く知られた他の製薬的に許容される賦形剤は主題組成物の一部を形成 できる。これらは、例えば、塩、種々のバルク剤、付加的な緩衝剤、キレート剤 、抗酸化剤、共溶媒等々を含む；これらの特定の例はトリス−（ヒドロキシメチ ル）アミノエタン塩（「トリス緩衝液」）、及びエディテートニナトリウム（di sodium edetate）を含む。 本発明の一実施態様では、ＩｇＥアンタゴニスト製剤は緩衝液、塩、必要なら ばポリオール、また必要ならば保存料を含有する。 本発明の例示的製剤は、ｐＨ５．０−６．５で１０ｍＭの酢酸塩緩衝液、１０ ０−２００ｍＭ塩化ナトリウム及び約０．０１％ポリソルベート２０の中に約１ −１００ｍｇ／ｍｌＩｇＥアンタゴニストを含む液体製剤、より好ましくは、で １０ｍＭ酢酸塩緩衝液ｐＨ５．２、１４２ｍＭ塩化ナトリウム及び０．０１％ポ リソルベート２０の中に約５ｍｇ／ｍｌＩｇＥアンタゴニストを含む液体製剤で ある。本発明の他の実施態様では、製剤は、凍結乾燥され、投薬のために再構成 される。例えば、抗ＩｇＥ抗体は５ｍＭのヒスチジン、ｐＨ６．０と８８ｍＭの スクロース中に約２５ｍｇ／ｍｌで処方され、凍結乾燥され、水中で投薬用の１ ００ｍｇ／ｍｌの抗体に再構成できる。例えばスクロースとマンニトールを組合 せたもの等の混合糖も使用できる。 一実施態様で、本発明は、気道へのＩｇＥアンタゴニストの投与により、アレ ルギー性喘息を含むアレルギー疾患の治療方法を提供する。本発明は、製薬組成 物と治療製剤の気道への送達のために設計された広範囲の装置を用いた、ＩｇＥ アンタゴニストを含む製剤を考慮している。本発明の一観点では、ＩｇＥアンタ ゴニストをエアロゾル化又は吸入形態で投与する。ＩｇＥアンタゴニストは、分 散薬剤つまり分散剤と組合せて、乾燥粉末エアロゾル製剤として、あるいは希釈 剤と共に溶液又は分散液として投与できる。 適切な分散剤は、当分野で良く知られており、界面活性剤等を含むが、これに 限られるものではない。界面活性剤は、一般には液体エアロゾルを形成する溶液 の微粒化で起こるタンパク質の界面誘導凝集を低減するために、従来から用いら れている。そのような界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エス テルとアルコール、及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げら れる。用いられる界面活性剤の量は様々であり、一般には製剤重量の約０．００ １から４％の範囲内にある。特定の観点では、界面活性剤は、ポリオキシエチレ ンソルビタンモノオレエート又はソルビタントリオレエートである。 液体エアロゾル製剤は生理学的に許容可能な希釈剤中にＩｇＥアンタゴニスト と分散剤を含有する。本発明の乾燥粉末エアロゾル製剤は、細かく粒化させた固 形形態のＩｇＥアンタゴニストと分散剤とからなり、必要に応じてバルク剤、例 えばラクトース、ソルビトール、スクロース、又はマンニトール等々を粉末の分 散を容易にするために含む。液体あるいは乾燥粉末エアロゾル製剤の何れでも、 該製剤はエアロゾル化しなければならない。つまり、エアロゾル投与物が目的の 気管支及び／又は肺胞に確実に至るようにするために、製剤を液体又は固形粒子 に分解しなければならない。例えば、ここで提供される喘息の治療方法では、エ アロゾル化ＩｇＥアンタゴニストを気管支まで送達するのが好ましい。成人の呼 吸困難症候群を治療する本方法のような他の実施態様では、エアロゾル化ＩｇＥ アンタゴニストを肺胞まで送達するのが好ましい。一般には、薬剤粒子が肺気管 支又は肺胞に確実に達するように、質量の中央値での動的直径が５ミクロン（μ ｍ）かそれ以下である（Wearley，L.L.，Crit．Rev．in Ther．Drug Carrier Sy stems 8:333(1991)）。 送達体の構造については、液体製剤の噴霧、微粒化もしくはポンプエアロゾル 化、及び乾燥粉末製剤のエアロゾル化を含む（これらに限るものではない）従来 から知られているエアロゾル化の任意の形態を本発明の実施で使える。固形製剤 の投薬専用に設計された送達体が考えられる。液体もしくは乾燥粉末製剤のエア ロゾル化には、しばしば噴霧剤が必要となる。該噴霧剤は従来から一般に用いら れているどのような噴霧剤でもよい。有用な噴霧剤の例としては、トリフルオロ メタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、及び １，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む、クロロフルオロカーボン、ハイ ドロフルオロカーボン、ハイドロクロロフルオロカーボン、及び炭化水素、及び これらを組み合わせたものがある。 本発明の好適な観点では、エアロゾル化装置は、投与量計測吸入器である。投 与量計測吸入器は、投与に依存した可変量の投与よりも、むしろ投与時に特定量 を投与する。このような用量計測吸入器は液体エアロゾル製剤でも、固形粉末エ アロゾル製剤でも使える。 加圧用量計測吸入器と乾燥粉末吸入器のようなエアロゾル送達システムは、Ne wman，S.P.，Aerosols and the Lung，Clarke，S.W．Davia，D．編集pp．197-22 に記載されており、本発明に関して使える。 本発明のアンタゴニストの作用期間を制御するために他の製薬的方法を使える 。また、アンタゴニストは、例えばコアセルベーション法又は界面重合（例えば 、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ-（ メ チルメタクリレート）マイクロカプセル）で調製した、マイクロカプセル、コロ イド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マ イクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）、又はマクロエマルジョン中 に封入してもよい。このような技法はRemingtonのPharmaceutical Sciences（１ ６版，Osol，A.編1980）に開示されている。 ３． ＩｇＥアンタゴニストの治療投与 一般に、本発明は、好塩基球細胞表面上のＦｃεＲＩ受容体の発現を有意に抑 制するのに十分な期間、患者の血清ＩｇＥ値を低減するのに十分量のＩｇＥアン タゴニストの負荷投与により、ＩｇＥアンタゴニストを大幅に低減させた維持投 薬計画でアレルギー性症状の再発を防ぐのに十分である、患者のアレルギー疾患 を治療もしくは予防する方法を提供する。異常に高い負荷投与量に起因する好塩 基球ＩｇＥ受容体抑制は、アレルゲン特異的ＩｇＥとの相互作用でアレルギーカ スケードを惹起するのに利用される受容体密度を低減し、治療医師が、有意に低 い維持投与量を用いて、好塩基球が脱顆粒に必要なアレルゲン特異的血清ＩｇＥ 感作の閾値に達しないようにする。 いくつかの実施態様では、負荷投与量及び／又は維持投与量を患者のベースラ イン血清ＩｇＥ値に従って決定する。患者の血清ＩｇＥ値は典型的には従来から よく知られている標準的ＥＬＩＳＡ法で検定する。全血清ＩｇＥ値は商業的に利 用できる検定法、例えばAbbott Laboratoriesの総ＩｇＥ分析により測定できる 。遊離ＩｇＥ、例えば抗体に結合していないＩｇＥは、例えばＩｇＥ受容体が固 体の支持体に結合している捕獲型分析測定できる。ＩｇＥ上の受容体と結合する 部位又はその近傍に結合する抗ＩｇＥ抗体と結合したＩｇＥは、受容体との結合 が阻止され、よって遊離あるいは未結合ＩｇＥだけが本分析で固体の支持休に結 合した受容体と反応し得る。ＩｇＥがその受容体と結合していてもＩｇＥを認識 する抗ＩｇＥ抗体は、固体の支持体上の受容体に捕捉されるＩｇＥの検出に使え る。この抗ＩｇＥ抗体は、種々のレポーターシステムのどれでも、例えばアルカ リホスファターゼ等々で標識できる。 いくつかの実施態様で、本発明の方法は、患者の平均血清遊離ＩｇＥ値が負荷 期間の終わりに、５０ｎｇ／ｍｌ以下の値、あるいは３０ｎｇ／ｍｌ以下の値、 あるいは１６ｎｇ／ｍｌ以下の値、あるいは１０ｎｇ／ｍｌ以下の値、あるいは ６ｎｇ／ｍｌ以下の値まで低減するのに十分な、少なくとも約１４日、あるいは 少なくとも約２８日、あるいは少なくとも約４２日の期間、負荷用量のＩｇＥア ンタゴニストを投与し；ついで患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ ／ｍｌ）当たり、平均で約０．００００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あ るいは約０．０００２５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．００ ０８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト量を負荷投与してア レルギー疾患を治療する方法を提供する。他の実施態様では、維持投与量は、患 者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、約０．０００７ ５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．００１２５から０．００２ ４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．００１７５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週 ＩｇＥアンタゴニストの平均量である。好ましくは、維持投与量は、患者血清中 のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たりｍｇ／ｋｇ／週の単位で負荷 投与量よりも、少なくとも約3倍低いか、少なくとも約６倍低いか、少なくとも 約１２倍低いか、少なくとも約２５倍低いか、少なくとも約５０倍低い。これら の実施態様で、負荷処置に対する患者の血清の遊離ＩｇＥ応答は、上述のベース ライン血清遊離ＩｇＥ分析法に従って患者の血清遊離ＩｇＥを検定して決定でき る。 上記方法の実施で、患者の血清ＩｇＥ値は、患者の血清中のベースライン遊離 ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥ アンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．００７ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタ ゴニスト、あるいは少なくとも約０．０２１ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニス ト、あるいは約０．００３から０．０３０ｍｇ／ｋｇ／週のアンタゴニスト、あ るいは約０．００７から０．０２１ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストを所定 の期間負荷投与し、負荷期間の終わりに所定のレベルまで低減できる。しかしな がら、本発明は、本方法で与えられる維持投与量のレベルがＩｇＥ受容体の抑制 を実質的に維持し症状の再発を回避するのに十分となるように、好塩基球からＩ ｇＥ受容体を取り去るのに十分な他の負荷投与量の使用をも包含する。いくつか の実施態様では、前述の方法はアレルギー性鼻炎又はアレルギー性喘息を治療す るのに用いられる。 他の実施態様では、本発明の方法は、少なくとも約１４日、あるいは少なくと も約１４日から５６日、あるいは約２１日から５６日、あるいは約２８日から５ ６日、あるいは約３５日から５６日、あるいは約４２日から５６日、あるいは約 ４９日から５６日の期間、患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍ ｌ）当たり、平均すると、少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタ ゴニスト、あるいは少なくとも約０．００７ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニス ト、あるいは少なくとも約０．０２１ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あ るいは少なくとも約０．００３から０．０３０ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニ スト、あるいは約０．００７から０．００２１ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニ スト量を負荷投与し、ついで患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ ｍｌ）当たり、平均で、約０．００００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週Ｉｇ Ｅアンタゴニスト、あるいは約０．０００２５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週 ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．０００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／ 週ＩｇＥアンタゴニストを維持投与し、アレルギー疾患を治療する方法を提供す る。好ましくは、維持投与量は、患者血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ ／ｍｌ）当たりｍｇ／ｋｇ／週の単位で、負荷投与量よりも、少なくとも約3倍 少ないか、あるいは少なくとも約６倍少ないか、あるいは少なくとも約１２倍少 ないか、あるいは少なくとも約２５倍少ないか、あるいは少なくとも約５０倍少 ない。いくつかの実施態様では、これらの方法はアレルギー性鼻炎又はアレルギ ー性喘息を治療するのに用いられる。 本発明は、また、少なくとも約１４日、あるいは約２８から５６日、あるいは 約４２から５６日の期間、ＩｇＥアンタゴニストを負荷投与し、ついで約６００ ｎｇ／ｍｌ以下、あるいは約３００ｎｇ／ｍｌ以下、あるいは約１５０ｎｇ／ｍ ｌ以下、あるいは約７５ｎｇ／ｍｌ以下、あるいは約５０ｎｇ／ｍｌ以下の値に 患者の血清遊離ＩｇＥ濃度を維持する量のＩｇＥアンタゴニストを維持投与する 、アレルギー疾患の治療方法も包含する。ここで、負荷投与量は、患者血清中の ベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たりｍｇ／ｋｇ／週の単位で、維持 投与量を、少なくとも約3倍、あるいは少なくとも約６倍、あるいは少なくとも 約１２倍、あるいは少なくとも約２５倍、あるいは少なくとも約５０倍、越える 。いくつかの実施態様では、これらの方法がアレルギー性鼻炎又はアレルギー性 喘息を治療するために用いられる。 これらの実施態様で、用いられる典型的な負荷投与量は、患者の血清中のベー スライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋ ｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．００７ｍｇ／ｋｇ／週 ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．０２１ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥ アンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．００３から０．０３０ｍｇ／ｋｇ／ 週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．００７から０．００２１ｍｇ／ｋｇ／ 週ＩｇＥアンタゴニストである。しかしながら、本発明は、該方法で特定されて いる血清遊離ＩｇＥ値を供する維持投与量値がＩｇＥ受容体抑制を実質的に維持 して症状の再発を回避するのに十分であるように、好塩基球からＩｇＥ受容体を 取り去るのに十分な他の負荷投与量の使用も包含する。これらの方法の実施に適 した維持投与量は、患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当 たり、約０．００００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト 、あるいは約０．０００２５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニ スト、あるいは約０．０００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴ ニストの維持投与量を含む。他の実施態様では、維持投与量の平均は、患者の血 清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、約０．０００７５から ０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．００１２５から０．００２４ｍｇ ／ｋｇ／週、あるいは約０．００１７５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥ アンタゴニストとなる。維持処置に対する患者の血清の遊離ＩｇＥ応答は上述の ベースライン血清遊離ＩｇＥ分析法に従って血清遊離ＩｇＥを検定し決定できる 。 本発明は、少なくとも約１４日、あるいは約２８日、あるいは約４２日の期間 の間、負荷期間の終わりに５０ｎｇ／ｍｌ以下、あるいは３０ｎｇ／ｍｌ以下、 あるいは１６ｎｇ／ｍｌ以下、あるいは１０ｎｇ／ｍｌ以下、あるいは６ｎｇ／ ｍｌ以下まで患者の平均血清遊離ＩｇＥ値を低減するのに十分な量のＩｇＥアン タゴニストの負荷投与量を投与し、ついで患者の血清中のＩＵ／ｍｌＩｇＥに対 して、平均が約０．００００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０ ．０００２５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．０００８から０ ．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストの維持投与を含む、患者の気管 支内アレルゲン暴露に対する反応性を低減する方法をさらに提供する。他の実施 態様では、維持投与量の平均は、患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（Ｉ Ｕ／ｍｌ）当たり、約０．０００７５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるい は約０．００１２５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．００１７ ５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストとなる。好ましくは、 維持投与量は、患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり 、ｍｇ／ｋｇ／週の単位で、負荷投与量よりも、少なくとも約３倍低いか、少な くとも約６倍低いか、少なくとも約１２倍低いか、少なくとも約２５倍低いか、 少なくとも約５０倍低い。これらの実施態様では、負荷処置に対する患者の血清 遊離ＩｇＥ応答は、上述のベースライン遊離ＩｇＥ分析法に従って患者の血清遊 離ＩｇＥを検定し、決定できる。気管支内アレルゲン暴露に対する患者の反応性 は、Naclerioほか，”IN VIVO METHODS FOR THE STUDY OF ALLERGY Mucosal tes ts，techniques and interpretations”Allergy Principles ＆ Practice，Midd letonほか編，pp．613-627(1992)，の方法または以下の実施例２に記載されてい るようにして、決定できる。 気管支の反応過敏性を低減する上述の方法の実施で、患者の血清ＩｇＥ値を、 患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、少なくとも約 ０．００３ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．０ ０７ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．０２１ｍ ｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．００３から０． ０３０ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．００７から０．０ ０２１ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストを所定の期間の負荷投与し、負荷期 間の終わりに所定の値まで低減できる。しかし、本発明は、本方法で与えられる 維持投与量の値が、ＩｇＥ受容体の抑制を実質的に維持し症状の再発を回避する のに十分であるように、好塩基球からＩｇＥ受容体を取り去るのに十分な他の負 荷投与量の使用をも包含する。 本発明は、また、少なくとも約１４日、あるいは約１４日から５６日、ある いは約２１日から５６日、あるいは約２８から５６日、あるいは約３５日から約 ５６日、あるいは約４２から５６日、あるいは約４９日から５６日の期間の間、 患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、平均で、少な くとも約０．００３ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、少なくとも約０．０ ０７ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、少なくとも約０．０２１ｍｇ／ｋｇ ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．００３から０．０３０ｍｇ／ｋｇ／ 週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．００７から０．０２１ｍｇ／ｋｇ／週 ＩｇＥアンタゴニストを負荷投与し、ついで患者の血清中のベースライン遊離Ｉ ｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、平均で約０．００００８から０．００２４ｍｇ／ ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．０００２５から０．００２４ｍ ｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．０００８から０．００２４ ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストの維持投与による、気管支内アレルゲン曝 露に対する反応性の低減方法を提供する。他の実施態様では、維持投与量の平均 が、患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、約０．０ ００７５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．００１２５から０． ００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．００１７５から０．００２４ｍｇ／ｋ ｇ／週ＩｇＥアンタゴニストである。好ましくは、維持投与量は、患者血清中の ベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たりｍｇ／ｋｇ／週の単位で、負荷 投与量よりも、少なくとも３倍低いか、あるいは少なくとも６倍低いか、あるい は少なくとも１２倍低いか、あるいは少なくとも２５倍低いか、あるいは少なく とも５０倍低い。気管支内アレルゲン曝露に対する患者の反応性は上述のように 決定できる。 本発明は、また、少なくとも約１４日、あるいは約２８日から５６日、あるい は約４２日から５６日の期間ＩｇＥアンタゴニストを負荷投与し、ついで、患者 の血清遊離ＩｇＥ濃度を、約６００ｍｇ／ｍｌ以下、あるいは約３００ｍｇ／ｍ ｌ以下、あるいは約１５０ｍｇ／ｍｌ以下、あるいは約７５ｍｇ／ｍｌ以下、あ るいは約５０ｍｇ／ｍｌ以下の値に維持する量のＩｇＥアンタゴニストを維持投 与する患者の気管支内アレルゲン曝露に対する反応性を低減する方法を提供し、 ここで負荷投与量は、患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ） 当たり、ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストの単位で、少なくとも約３倍、あ るいは少なくとも約６倍、あるいは少なくとも約１２倍、あるいは少なくとも約 ２５倍、あるいは少なくとも約５０倍、維持投与量を超える。気管支内アレルゲ ン曝露に対する患者の反応性は上述のように決定できる。維持処置に対する患者 の血清遊離ＩｇＥ応答は、上述のベースライン血清遊離ＩｇＥ分析法に従って血 清遊離ＩｇＥを検定し、決定できる。 これらの実施態様で、用いられる典型的な負荷投与量は、患者の血清中のベー スライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋ ｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．００７ｍｇ／ｋｇ／週 ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．０２１ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥ アンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．００３から０．０３０ｍｇ／ｋｇ／ 週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．００７から０．００２１ｍｇ／ｋｇ／ 週ＩｇＥアンタゴニストである。しかしながら、本発明は、該方法で特定されて いる血清遊離ＩｇＥ値を供する維持投与量値がＩｇＥ受容体抑制を実質的に維持 して症状の再発を回避するのに十分であるように、好塩基球からＩｇＥ受容体を 取り去るのに十分な他の負荷投与量の使用も包含する。これらの方法の実施に適 した維持投与量は、患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当 たり、約０．００００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト 、あるいは約０．０００２５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニ スト、あるいは約０．０００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴ ニストである。他の実施態様では、維持投与量の平均は、患者の血清中のベース ライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、約０．０００７５から０．００２４ ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．００１２５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、 あるいは約０．００１７５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニス トとなる。 本発明は、少なくとも約１４日、あるいは約２８日、あるいは約４２日の期間 の間、負荷期間の終わりに５０ｎｇ／ｍｌ以下、あるいは３０ｎｇ／ｍｌ以下、 あるいは１６ｎｇ／ｍｌ以下、あるいは１０ｎｇ／ｍｌ以下、あるいは６ｎｇ／ ｍｌ以下の値まで患者の平均血清遊離ＩｇＥ値を低減するのに十分な量のＩｇＥ アンタゴニストを負荷投与し、ついで患者の血清中のＩＵ／ｍｌＩｇＥに対して 、平均が約０．００００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．０ ００２５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．０００８から０．０ ０２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストの維持投与を含む、患者の鼻腔内ア レルゲン曝露に対する反応性を低減する方法をさらに提供する。他の実施態様で は、維持投与量の平均は、患者の血清中のＩＵ／ｍｌＩｇＥに対して、約０．０ ００７５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．００１２５から０． ００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．００１７５から０．００２４ｍｇ／ｋ ｇ／週ＩｇＥアンタゴニストである。好ましくは、維持投与量は、患者の血清中 のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、ｍｇ／ｋｇ／週の単位で、 負荷投与量よりも、少なくとも約３倍低いか、少なくとも約６倍低いか、少なく とも約１２倍低いか、少なくとも約２５倍低いか、少なくとも約５０倍低い。こ れらの実施態様では、負荷処置に対する患者の血清遊離ＩｇＥ応答は、上述のベ ースライン遊離ＩｇＥ分析法に従って患者の血清遊離ＩｇＥを検定し、決定でき る。鼻腔内アレルゲン曝露に対する患者の反応性は、Naclerioほか，”IN VIVO METHODS FOR THE STUDY OF ALLERGY:Mucosal tests，techniques and interpret ations”Allergy Principles ＆ Practice，Middletonほか編，pp．595-613(199 2)，の方法または以下の実施例２に記載するように、決定できる。 鼻腔内アレルゲン曝露に対する反応性を低減する上述の方法の実施で、患者の 血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、少なくとも約０．０ ０３ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．００７ｍ ｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．０２１ｍｇ／ｋ ｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．００３から０．０３０ ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．００７から０．００２１ ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストを所定の期間の負荷投与し、患者の血清Ｉ ｇＥ値を負荷期間の終わりに所定の値まで低減できる。しかし、本発明は、本方 法で与えられる維持投与量の値が、ＩｇＥ受容体の抑制を実質的に維持し症状の 再発を回避するのに十分であるように、好塩基球からＩｇＥ受容体を取り去るの に十分な他の負荷投与量の使用をも包含する。 本発明は、また、少なくとも約１４日、あるいは約１４日から５６日、あるい は約２１日から５６日、あるいは約２８から５６日、あるいは約３５日から約５ ６日、あるいは約４２から５６日、あるいは約４９日から５６日の期間の間、患 者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、平均で少なくと も約０．００３ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、少なくとも約０．００７ ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、少なくとも約０．０２１ｍｇ／ｋｇ／週 ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．００３から０．０３０ｍｇ／ｋｇ／週Ｉ ｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．００７から０．００１ｍｇ／ｋｇ／週Ｉｇ Ｅアンタゴニストを負荷投与し、ついで患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ 量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、平均で、約０．００００８から０．００２４ｍｇ／ｋ ｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．０００２５から０．００２４ｍｇ ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．０００８から０．００２４ｍ ｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストを維持投与し、鼻腔内アレルゲン曝露に対す る反応性の低減方法を提供する。他の実施態様では、維持投与量の平均は、患者 の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、約０．０００７５ から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．００１ ２５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．０ ０１７５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストである。好まし くは、維持投与量は、患者血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当 たりｍｇ／ｋｇ／週の単位で、負荷投与量よりも、少なくとも３倍低いか、ある いは少なくとも６倍低いか、あるいは少なくとも１２倍低いか、あるいは少なく とも２５倍低いか、あるいは少なくとも５０倍低い。鼻腔内アレルゲン曝露に対 する患者の反応性は上述のように決定できる。 本発明は、また、少なくとも約１４日、あるいは約２８日から５６日、あるい は約４２日から５６日の期間ＩｇＥアンタゴニストを負荷投与し、ついで、患者 の血清遊離ＩｇＥ濃度を、約６００ｍｇ／ｍｌ以下、あるいは約３００ｍｇ／ｍ ｌ以下、あるいは約１５０ｍｇ／ｍｌ以下、あるいは約７５ｍｇ／ｍｌ以下、あ るいは約５０ｍｇ／ｍｌ以下の値に維持する量のＩｇＥアンタゴニストを維持投 与する患者の気管支内アレルゲン曝露に対する反応性を低減する方法を提供し、 ここで負荷投与量は、患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ） 当たり、ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストの単位で、少なくとも約３倍、あ るいは少なくとも約６倍、あるいは少なくとも約１２倍、あるいは少なくとも約 ２５倍、あるいは少なくとも約５０倍、維持投与量を超える。鼻腔内アレルゲン 曝露に対する患者の反応性を上述のように決定できる。維持処置に対する患者の 血清遊離ＩｇＥ応答は、上述のベースライン血清遊離ＩｇＥ分析法に従って血清 遊離ＩｇＥを検定し、決定できる。 これらの実施態様で、用いられる典型的な負荷投与量は、患者の血清中のベー スライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋ ｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．００７ｍｇ／ｋｇ／週 ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．０２１ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥ アンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．００３から０．０３０ｍｇ／ｋｇ／ 週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．００７から０．００２１ｍｇ／ｋｇ／ 週ＩｇＥアンタゴニストである。しかしながら、本発明は、該方法で特定されて いる血清遊離ＩｇＥ値を供する維持投与量値がＩｇＥ受容体抑制を実質的に維持 して症状の再発を回避するのに十分であるように、好塩基球からＩｇＥ受容体を 取り去るのに十分な他の負荷投与量の使用も包含する。これらの方法の実施に適 した維持投与量は、患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当 たり、約０．００００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト 、あるいは約０．０００２５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニ スト、あるいは約０．０００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴ ニストの維持投与量を含む。他の実施態様では、維持投与量の平均は、患者の血 清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、約０．０００７５から ０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．００１２５から０．００２４ｍｇ ／ｋｇ／週、あるいは約０．００１７５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥ アンタゴニストとなる。 本発明は、少なくとも約１４日、あるいは約２８日、あるいは約４２日の期間 の間、負荷期間の終わりに５０ｎｇ／ｍｌ以下、あるいは３０ｎｇ／ｍｌ以下、 あるいは１６ｎｇ／ｍｌ以下、あるいは１０ｎｇ／ｍｌ以下、あるいは６ｎｇ／ ｍｌ以下の値まで患者の平均血清遊離ＩｇＥ値を低減するのに十分な量のＩｇＥ アンタゴニストを負荷投与し、ついで患者の血清中のＩＵ／ｍｌＩｇＥに対して 、平均が約０．００００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．０ ００２５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．０００８から０．０ ０２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストの維持投与を含む、患者の皮膚刺激 （プリック）アレルゲン曝露に対する反応性を低減する方法をさらに提供する。 他の実施態様では、維持投与量は、患者の血清中のＩＵ／ｍｌＩｇＥに対して、 平均が約０．０００７５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．００ １２５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．００１７５から０．０ ０２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストとなる。好ましくは、維持投与量は 、患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、ｍｇ／ｋｇ ／週の単位で、負荷投与量よりも、少なくとも約３倍低いか、少なくとも約６倍 低いか、少なくとも約１２倍低いか、少なくとも約２５倍低いか、少なくとも約 ５０倍低い。これらの実施態様では、負荷処置に対する患者の血清遊離ＩｇＥ応 答は、上述のベースライン遊離ＩｇＥ分析法に従って患者の血清遊離ＩｇＥを検 定し、決定できる。鼻腔内アレルゲン曝露に対する患者の反応性は、Bousquetと Michel，”IN VIVO METHODS FOR THE STUDY OF ALLERGY:Skin tests，technique s and interpretation”Allergy Principles ＆ Practice，Middletonほか編，p p．573-594(1992)，の方法に従って決定できる。 皮膚刺激（プリック）アレルゲン曝露に対する反応性を低減する上述の方法の 実施で、患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、少な くとも約０．００３ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも 約０．００７ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０． ０２１ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．００３ から０．０３０ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．００７か ら０．００２１ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストを所定の期間負荷投与し、 患者の血清ＩｇＥ値を負荷期間の終わりに所定の値まで低減できる。しかし、本 発明は、本方法で与えられる維持投与量の値が、ＩｇＥ受容体の抑制を実質的に 維持し症状の再発を回避するのに十分であるように、好塩基球からＩｇＥ受容体 を取り去るのに十分な他の負荷投与量の使用をも包含する。 本発明は、また、少なくとも約１４日、あるいは約１４日から５６日、あるい は約２１日から５６日、あるいは約２８日から５６日、あるいは約３５日から５ ６日、あるいは約４２日から５６日、あるいは約４９日から５６日の期間の間、 患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、平均が、少な くとも約０．００３ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも 約０．００７ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０． ０２１ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．００３ から０．０３０ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．００７か ら０．００２１ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストを負荷投与し、ついで、患 者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、平均で、約０． ００００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約 ０．０００２５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるい は少なくとも約０．０００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニ ストを維持投与する、患者の皮膚刺激（プリック）アレルゲン曝露に対する反応 性を低減する方法を提供する。他の実施態様では、維持投与量の平均は、患者の 血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、約０．０００７５か ら０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．００１２５から０．００２４ｍ ｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．００１７５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週Ｉｇ Ｅアンタゴニストとなる。好ましくは、維持投与量は、患者の血清中のベースラ イン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト の単位で、負荷投与量よりも、少なくとも約３倍低いか、あるいは少なくとも約 ６倍低いか、あるいは少なくとも約１２倍低いか、あるいは少なくとも約２５倍 低いか、あるいは少なくとも約５０倍低い。皮膚刺激（プリック）アレルゲン曝 露に対する患者の反応性を上述のように、決定できる。 本発明は、また、少なくとも約１４日、あるいは約２８日から５６日、あるい は約４２日から５６日の期間ＩｇＥアンタゴニストを負荷投与し、ついで、患者 の血清遊離ＩｇＥ濃度を、約６００ｍｇ／ｍｌ以下、あるいは約３００ｍｇ／ｍ ｌ以下、あるいは約１５０ｍｇ／ｍｌ以下、あるいは約７５ｍｇ／ｍｌ以下、あ るいは約５０ｍｇ／ｍｌ以下の値に維持する量のＩｇＥアンタゴニストを維持投 与する患者の皮膚刺激（プリック）アレルゲン曝露に対する反応性を低減する方 法を提供し、ここで負荷投与量は、患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ ＩＵ／ｍｌ）当たり、ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストの単位で、少なくと も約３倍、あるいは少なくとも約６倍、あるいは少なくとも約１２倍、あるいは 少なくとも約２５倍、あるいは少なくとも約５０倍、維持投与量を超える。皮膚 刺激（プリック）アレルゲン曝露に対する患者の反応性は上述のように決定でき る。維持処置に対する患者の血清遊離ＩｇＥ応答は、上述のベースライン血清遊 離ＩｇＥ分析法に従って血清遊離ＩｇＥを検定し、決定できる。 これらの実施態様で、用いられる典型的な負荷投与量は、患者の血清中のベー スライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋ ｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．００７ｍｇ／ｋｇ／週 ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．０２１ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥ アンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．００３から０．０３０ｍｇ／ｋｇ／ 週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．００７から０．００２１ｍｇ／ｋｇ／ 週ＩｇＥアンタゴニストである。しかしながら、本発明は、該方法で特定されて いる血清遊離ＩｇＥ値を供する維持投与量値がＩｇＥ受容体抑制を実質的に維持 して症状の再発を回避するのに十分であるように、好塩基球からＩｇＥ受容体を 取り去るのに十分な他の負荷投与量の使用も包含する。これらの方法の実施に適 した維持投与量は、患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当 たり、約０．００００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト 、あるいは約０．０００２５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニ スト、あるいは約０．０００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴ ニストの維持投与量を含む。他の実施態様では、維持投与量の平均は、患者の血 清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、約０．０００７５から ０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．００１２５から０．００２４ｍｇ ／ｋｇ／週、あるいは約０．００１７５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥ アンタゴニストとなる。 本発明は、少なくとも約１４日、あるいは約２８日、あるいは約４２日の期間 、負荷期間の終わりに患者の血清中の好塩基球当りに発現するＦｃεＲＩ受容体 のベースライン平均数よりも、実質的に低いか、あるいは少なくとも約９０％低 いか、あるいは少なくとも約９５％低いか、あるいは少なくとも約９９％低い数 まで、患者の血清中の好塩基球当りに発現するＦｃεＲＩ受容体の平均数を低減 するのに十分な量のＩｇＥアンタゴニストを負荷投与し、ついで患者の血清中の 好塩基球当りに発現するＦｃεＲＩ受容体のベースライン平均数よりも、実質的 に低いか、あるいは少なくとも約９０％低いか、あるいは少なくとも約９５％低 いか、あるいは少なくとも約９９％低い数まで、患者の血清中の好塩基球当りに 発現するＦｃεＲＩ受容体の平均数を維持するのに必要な量のＩｇＥアンタゴニ ストの維持投与を含む、アトピー性患者の血清中の好塩基球当りに発現するＦｃ εＲＩ受容体の平均数を低減する方法をも包含し、ここで、負荷投与量は、患者 の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、ｍｇ／ｋｇ／週Ｉ ｇＥアンタゴニストの単位で、少なくとも約３倍、あるいは少なくとも約６倍、 あるいは少なくとも約１２倍、あるいは少なくとも約２５倍、あるいは少なくと も約５０倍、維持投与量を超える。これらの実施態様で、ベースラインと負荷及 び維持処置中の種々の点における患者のＦｃεＲＩ発現レベルは、前掲のMalvea uxらに記載されているように、あるいは以下の実施例１に記載されるように、決 定できる。 これらの実施態様で、用いられる典型的な負荷投与量は、患者の血清中のベー スライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、平均が、少なくとも約０．００３ ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．００７ｍｇ／ ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．０２１ｍｇ／ｋｇ／ 週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは少なくとも約０．００３から０．０３０ｍｇ ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約０．００７から０．００２１ｍｇ ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストである。これらの方法の実施に適した維持投与 量は、患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、約０． ００００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるいは約 ０．０００２５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト、あるい は約０．０００８から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストの維持 投与量を含む。他の実施態様では、維持投与量の平均は、患者の血清中のベース ライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり、約０．０００７５から０．００２４ ｍｇ／ｋｇ／週、あるいは約０．００１２５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週、 あるいは約０．００１７５から０．００２４ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニス トとなる。しかしながら、本発明は本方法で処方された好塩基球ＦｃεＲＩ発現 の抑制を奏させ維持し得る他の負荷投与量及び／又は維持投与量の使用をも包含 する。 典型的には、ＩｇＥアンタゴニストを、静脈内、皮下、筋肉内、もしくは腹腔 内注射、又は他の非経口経路、あるいは気管支内もしくは鼻腔内吸入により投与 する。他の適切な投与経路もまた本発明の範囲に包含される。カテーテルあるい は他の外科的管材料による移送も用いることはできるが、注射（静脈内、皮下も しくは筋肉内）が本発明におけるＩｇＥアンタゴニスト治療投与経路の第１の経 路である。その他の経路としては、経口投与用の懸濁液、錠剤、カプセル剤等、 液体製剤用の商業的に利用できる噴霧器、及び凍結乾燥もしくはエアロゾル化マ イクロカプセルの吸入、及び直腸又は膣投与用の座薬を含む。液体製剤は粉末製 剤から再構成した後に使える。ＩｇＥアンタゴニストは症状の発症前及び／又は 後に投与できる。 ここに記載しているように、本発明の方法で個々の患者に対して選択される特 定の負荷投与量、負荷投与期間、維持投与量、及び維持投与期間は、用いるＩｇ Ｅアンタゴニストの特性、例えば生体内血漿半減期、使用ＩｇＥアンタゴニスト の処方、治療される疾患、個々の患者の症状、関与する患者の臨床耐性等々を考 慮に入れて好ましい医療実務に従い、また医師の技量内で決定する。個々の患者 は、目的レベルの好塩基球剥離（ＩｇＥ受容体のダウンレギュレーション）を起 こすために異なったレベルの遊離ＩｇＥの除去を必要とすると理解される。また 、個々の患者の応答は、用いたＩｇＥアンタゴニストにより違いうる。従って、 個々の患者が、目的の効果を達成するために必要な薬剤量は異なる。このような 変動は治療する医師の技量の範囲内であり、ここに記載され請求された発明の範 囲内に包含される。個々の患者の間で必要となりうる用量絶対値の変動は別にし て、根底にある生物学は各患者に対して同じであり、本発明の方法で引き起こさ れ維持される好塩基球の剥離により、通常の治療法で必要とされるより顕著に少 ない薬剤を用いながら、臨床結果の改善が達成できる。 本発明はここに記載した方法に従う如何なるアレルギー疾患の治療をも包含す るが、好適な適応症はアレルギー性喘息とアレルギー性鼻炎を含む。アレルギー 性鼻炎、アレルギー性喘息及び他のアレルギー疾患の本治療法は、抗ヒスタミン 薬、テオフィリン、サルブタモール、ベクロメタゾン二プロピオン酸塩、クロモ グリク酸ナトリウム、コルチコイド（コルチステロイド）、抗炎症剤等々を含む 、アレルギー、喘息又は他のアレルギー疾患に対する既知の治療法と組み合わせ られる。 本発明の更なる詳細は、本発明の範囲を更に記載する次の実施例に見いだすこ とができる。本明細書を通して引用した全ての参考文献と、そこに引用されてい る文献とを、その全内容について、出典を明示して本明細書の一部とする。 実施例 実施例１ 材料と方法 緩衝液：１１０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ及び４０ｍＭのＮａＯＨを含 む２５ｍＭのＰＩＰＥＳのＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ−ビス−２−エタン スルホン酸）（Shigma Chemical Co.，St．Louis，MO）保存緩衝液で、ｐＨ７． ３に調整し、上記濃度の１０倍で貯蔵したもの。ＰＡＧ：０．００３％のヒト血 清アルブミン（ＨＳＡ）（Miles Laboratories Inc.，Elkhart，IN）と０．１％ グルコースを含むＰＩＰＥＳ（１Ｘ）。ＰＡＧＣＭ：１．０ｍＭのＣａＣｌ₂と １．０ｍＭのＭｇＣｌ₂とを混合したＰＡＧ。ＰＡＧ−ＥＤＴＡ：１．０ｍＭの エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を混合したＰＡＧ。酢酸塩溶出緩衝液 は、０．０５Ｍの酢酸ナトリウム、０．０８５ＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＥＤＴ Ａ及び０．０３％のＨＳＡをｐＨ７．３で含んでいた。 試薬：ポリクローナルヤギ抗ヒトＩｇＥを「Measurement of total serum imm un oglobulin E and allergen-spccific immunoglobulin E antibody」（第２版） ，Washington，D.C.:American Society of Microbiology(1980)，p800でAdkinso nに記述されたようにして調製した；これらの試験に用いられた抗体はＤＥ−５ ２クロマトグラフィーで調製したヤギ血清のＩｇＥ画分であった。ダストダニ抗 原（０．４％のフェノールを含む５０００タンパク窒素単位（ＰＮＵ）／ｍｌ） 、Ｄ．ファリネ（Farinae）（Miles,Inc.）が、本試験のドナーをスクリーニン グするために用いられる皮膚試験試薬として得られた。従って、この抗原は生理 食塩水を３回変え、最後にSpectro Por１００００MWCOカットオフチュービング （Spectrum Medical Industries，LosAngeles,CA）に用いる１ＸＰＩＰＥＳ緩衝 液に対して透析した。得られた抗原を３タイプのドナー、非放出体（抗ＩｇＥ抗 体によるＩｇＥ性ヒスタミン非放出）、非常に感受性の非アトピードナー及びダ ストダニ抗原に対して感受性のないアトピードナーで試験した。透析抗原は、こ れら３タイプのドナーで放出を誘発しなかったが、ダストダニアレルギー性ドナ ーの好塩基球に対しては有効な刺激であった。投与応答曲線の最適濃度はダスト ダニアレルギードナーに対しておよそ１０ＰＮＵ／ｍｌと決定した。ＦＭＬＰ（ ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン）はSigmaから得た。ベン ジルペニシロイル（ＢＰＯ）特異性ＩｇＥは、MacGlashan，J．Immunol.，130:2 337-2342(1983)に記載されたアフィニティー法でペニシリンアレルギー性患者の 血清から部分的に精製した。それはペニシリンに対して特異的なＩｇＧとＩｇＥ の双方の組み合わせであり、ＩｇＥの＞９５％がペニシリンハプテンに対して特 異的である。ＢＰＯ（１１）−ＨＳＡがMacGlashan，J.Immunol，127:2410-2414 (1981)に記載されたようにして調製された。精製ＩｇＥ−ＰＳミエローマがIshi zaka，Immunochemistry，7:687-702(1970)に記載されたようにして得られた。 患者：静脈内組換えヒトモノクローナル抗体Ｅ２５（ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５） の公開第１相治験に参加者を一般公募して１５人の患者を集めた。その患者全員 が多年生の鼻の疾患を煩っており、次の加入条件を満たしていた：１６−６５歳 の年齢範囲、女性に対しては、加入時に血清妊娠試験（βＨＣＧ）陰性と許容可 能な避妊法の使用、１９８３年版のMetropolitan Hcight and Weight Tableを用 いての身長に対する理想値の７０から１３０％の範囲内の体重、ヒョウヒダニ・ ファ リネ（farinae）又はヤケヒョウヒダニの何れかに対する陽性（＞５ｍｍの膨疹 ）の上皮膚（cpicutaneous）皮膚テスト、８５と５５０ＩＵ／ｍｌの範囲の血清 総ＩｇＥ及び安定した治療措置。１１人の患者がまた喘息を患っていた。過去に アナフィラキシーを煩ったことがある場合、鼻炎が顕著な季節性の悪化を伴って いた場合、試験開始前６週間以内に喘息治療で入院したり救急治療部を訪れた場 合、又は試験開始前の年に気管支喘息発作重積状態で機械的呼吸を必要とした場 合は、その被験者は除外した。また、ベースライン強制呼気一秒率（ＦＥＶ₁） が予想値の＜５０％であった個体、あるいは試験前の年にアレルギー免疫療法を 受けた個体、あるいは安全な試験結果に対して障害がありうる合理的な疑いが生 じた疾病の経歴を持つ個体は除外した。妊娠又は授乳もまた除外基準とした。 ９人の患者がｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５の負荷投与を受け、ついでＩＵ／ｍＬベー スラインＩｇＥ当り７．５μｇ／ｋｇ／週と等価な維持投与を続けて受けた。３ 人の患者が、ＩＵ／ｍＬベースラインＩｇＥ当り１５μｇ／ｋｇ／週の維持投与 を受けた。また、２個体の対照を試験に加えたが、これらドナーは受容体密度変 化だけをモニターした。つまり、彼らは如何なる形態の擬薬治療も受けなかった 。 細胞調製：二つのタイプの好塩基球調製法が用いられた。酸溶出による受容体 測定に対しては、静脈血を静脈穿刺で抜き取り、MacGlashan，J．Immunol.，124 :2519-2521(1980)に記載されたような、単一ステップパーコール勾配上で細胞を 分離した。簡単に言えば、血液をパーコール（比重＝１０８０ｘｇ）に対して遠 心分離し、ついで単核細胞層を回収し、ＥＤＴＡ生理食塩水、ＰＡＧ−ＥＤＴＡ で洗浄しｈ、ＰＡＧで２回洗浄し、以下に記載されているようにして用いられた 。フローサイトメトリー試験では、Warner，J．Immunol．Methods，105:107-110 (1987)に記載されているように、血液は、最終密度が１．０６５ｇ／ｍｌになる まで、パーコールで希釈し、密度１．０７９ｇ／ｍｌのパーコール上に重層した 。４５０ｘｇで15分間遠心分離した後、１．０６５パーコール／血漿上層と１． ０７９下層のパーコール層との間の界面を回収し、上記のように洗浄した。 一般的プロトコール：酸溶出による受容体測定では、洗浄した単核細胞を３つ の部分にわけ、２／９はヒスタミン放出用、２／９は内因性ＩｇＥ密度測定用 、及び次の５／９は感作（以下を参照）ＩｇＥ密度測定に用いた。ヒスタミン放 出用に予定された細胞は、好塩基球の内因性機能的応答への取扱いの影響を最小 にするために細胞の調製が終了して直ぐに誘発した。内因性ＩｇＥ密度の決定用 の細胞は、５ｍｌのＰＡＧ緩衝液に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベート し、その後に遠心分離し、１ｍｌの生理食塩水に再懸濁した。ＩｇＥ密度に対す る更なるプロセシングは以下に記載する。感作用の細胞は以下に示すように調製 した。 細胞誘発：ポリクローナル抗ＩｇＥ抗体に対する投与応答曲線か最適又は最大 放出値を得るために調べられた。放出に対して最適及び最適以下である（それぞ れ１０及び０．５ＰＮＵ／ｍｌ）と以前に示されたＤ．ファリネの２用量に対す る応答を含む。非ＩｇＥ性刺激に対する好塩基球の応答を決定し、この応答が治 療の間ずっと一定であるかを決定するために、細胞を１μＭのＦＭＬＰで誘発し た。細胞をＰＡＧＣＭに再懸濁し、３７℃で４５分間、終容積１．０ｍｌの刺激 で誘発した。独立に二回行われた全ての反応は４５分後に遠心分離で停止し、上 清をヒスタミン分析用に除去した。各実験で、１．６％の最終濃度の過塩素酸を 、全ヒスタミン量を決定するために、二本のチューブに加えた。ヒスタミンを、 SiraganianとBrodsky，J．Clin．Immunol，57:525-540(1976)の自動蛍光定量法 で検定し、ヒスタミン放出パーセントは、自発放出を双方から減算した後に、全 ヒスタミンに対する試料の比率から計算した。 感作：全受容体密度と空受容体密度の双方を決定するために用いられる細胞は 、ペニシリン−（ＢＰＯ）特異的ＩｇＥで最初に感作した。細胞は、１ｍＭのＥ ＤＴＡと１０μｇ／ｍｌのヘパリンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（Life Techn ol ogies，Gaithersberg，MD）中、３７℃で２０分の間５μｇ／ｍｌのＩｇＥ抗 体でインキュベートした（２５０μｌの最終容積）。この時間の間、この濃度の ＢＰＯ特異的ＩｇＥで感作すると、空の受容体が効率的に飽和し、したがって全 受容体の測定並びに空受容休密度の測定を可能にすることは、過去の研究で証明 されている（MacGlashan，J．Immunol.，130:2330-2336(1983)）。一度洗浄した 後、細胞を１ｍｌのキレートＦＣＳ（熱不活性化ウシ胎児血清中に５ｍＭのＥＤ ＴＡを含めたもの）上で層状化し、５分間遠心分離してその希釈感作緩衝液から 細胞 を素早く分離した。更に細胞をＰＡＧ中で２回洗浄し、５ｍｌのＰＡＧ緩衝液中 に再懸濁し、３７℃で６０分間インキュベートした。以前の研究で決定されたよ うに、それがＦｃεＲＩＩに対してであろうとＦｃγＲＩＩに対してであろうと 、低親和性受容体結合からのＩｇＥ溶出を容易にするために、このインキュベー シュン段階あるいは未感作細胞（上記を参照）に対して用いた工程を含む。遠心 分離後、ペレットが１ｍｌの生理食塩水中に再懸濁された。 酢酸塩溶出：細胞数を数えるために、生理食塩水（生理食塩水はＰＩＰＥＳの 緩衝能力を除去して、続く酢酸塩溶出への影響を低減する）中に懸濁した最終遠 心分離まえの細胞を、独立に二回採取した。感作し、遠心分離した細胞に、感作 段階からの持ち越し感染がないことを確実にするために、生理食塩水の上清を、 ＩｇＥ分析用の試料として保存した。これらの試料は何れも測定可能なＢＰＯ− 特異的ＩｇＥを含まなかった。ペレットはｐＨ７の氷冷酢酸塩緩衝液中に再懸濁 し、氷槽中で１０分間インキュベートした。内因性ＩｇＥ判定用の細胞の溶出容 積は、０．３５ｍｌで、全受容体及び空受容体に用いる細胞の最終溶出容積は０ ．７ｍｌであった。簡単な遠心分離（１５０００Ｘｇ）後、上清を除去し、１Ｎ のＮａＯＨで中和した。これらの試料は、後で全及び特異的ＩｇＥを"Measureme nt of total scrum immunoglobulin E and allcrgcn-specific immunoglobulinE antibody"，2nd ed.，Washington，D.C.:American Society of Microbiology(1 980)，p.800でAdkinsonにより記載されたような放射性免疫吸着試験（ＲＩＳＴ ）又は放射性アレルゲン吸着試験（ＲＡＳＴ）で測定するために即座に凍結した 。酸溶出は独立に二回おこなった。これらの試料に加えて、各試験日に酢酸塩緩 衝液で処理した（又は、対照は処理していない）ＩｇＥ試料をも含み、これら試 料も細胞溶出試料と共に凍結した。これら後者の試料は、酸処理と貯蔵がＩｇＥ の測定に影響を与えたかどうかを決定するために用いたが、影響は観察されなか った。溶出前の好塩基球量（Gilbert，Blood，46:279-286(1975)のアルシアンブ ルー染色法により決定される）もまた独立に二回測定した。この酢酸塩ストリッ プ法は単核細胞に結合したＩｇＥの量を決定するが、以前の研究は、好塩基球が 唯一でないにしてもストリップＩｇＥ抗体に対する主要寄与体であることを明ら かにしていた。 ＩｇＥ測定：溶出ＩｇＥは総ＩｇＥＲＩＳＴ（内因性ＩｇＥ又は全受容体測定 ）かＢＰＯ−ＲＡＳＴ（空受容体、以下を参照）の何れかで測定した。溶出前に 得られた細胞数（アルシアンブルー陽性細胞）により、受容体密度の計算ができ た（ＲＩＳＴ又はＲＡＳＴで測定したＩｇＥの量を細胞数で割ったものが好塩基 球当りのＩｇＥ分子として表される）。この一般的方法と酢酸塩溶出法はMacGla shan，J．Immunol.，127:2410-2414(1981);Conroy，J．Immunol.，118:1317-132 1(1977);MacGlashan，J．Immunol.，136:2231-2239(1986)で詳細に記載されてい る。 フローサイトメトリー：試験の間の様々な時点で、ヒト好塩基球は、Warncr， J．Immunol．Methods，105:107-110(1987)に記載されたようなパーコール密度勾 配遠心分離で１０ｍｌの静脈血から単離した。好塩基球純度は１％と９％の範囲 にあった（アルシアンブルー染色後の光学顕微鏡下での計数に基づく）。Bochne r，J．Immunol．Methods，125:265-271(1981)に記載したように、好塩基球上の 細胞表面ＩｇＥ及びＦｃεＲＩα鎖発現を定量化するために、光散乱特性を取り 込んでいるフローサイトメトリー法が用いられた。細胞表面ＩｇＥは、フルオレ ッセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）−接合ポリクローナルヤギＩｇＧ抗ヒ トＩｇＥ（Kirkegaard and Perry，Gaithersberg，MD）で検出した；ＦＩＴＣ− 接合ポリクローナル正常ヤギＩｇＥ（Kirkegaard and Perry）を対照として用い た。ＦｃεＲＩを十分に飽和させるために、分割一定分量の細胞を、免疫蛍光標 識化の前にＰＳＩｇＥミエローマ（１０μｇ／ｍｌ、３７℃，ＰＡＧ／ＥＤＴＡ ／ヘパリン緩衝液中で１５分、上記参照）で受動感作した。ＦｃεＲＩα鎖の細 胞表面の発現量は、Riske，J．Biol．Chem.，266:11245-11251(1991)に記載され たようにして得られたマウスＩｇＧ１抗ヒトＦｃεＲＩα鎖モノクローナル抗体 （２９Ｃ６）で検出し、無関係なマウスＩｇＧ１（Coulter，Hialcah，FL）での 標識化と比較した。２９Ｃ６抗体は、ＦｃεＲＩ占有により影響されないエピト ープを認識することが示された（Riske，J．Biol．Chem.，266:11245-11251(199 1)）。細胞の一定分割量を、Bochner，J．Immunol．Methods，125:265-271（198 9）に記載されたようにＦｃγＲに対する非特異的な結合を最小化するために、 ０．２％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むリン酸緩衝食塩水中で４ｍｇ／ ｍｌのヒトＩｇＧで標識した。モノクローナルの結合を、フィコエリトリン接合 ポリクローナルヤギ抗マウスＩｇＧ（Tago，Burlingame，CA）の飽和化濃度を用 いて検出した。フロ ーサイトメトリーのＥＰＩＣＳプロフィールが４８８ｎｍでの励起後の蛍光信号 を解析するために用いられた。好塩基球が適度の特有の前方及び側方散乱特性を 持つので、主に好塩基球である細胞集団を選択する「ビットマップ」ゲートの使 用が可能である。細胞はまた二重パーコール勾配を用いて濃縮したので、これら のビットマップは、主要混入物がリンパ球である、８０％好塩基球より一般に大 きい細胞集団を選択できる。単球もまた特有の前方／側方散乱特性でゲート制御 した。データは、標識細胞の平均蛍光マイナスＩｇＧ１対照の平均蛍光として表 した。留意点としては、未処理ドナーからの新鮮好塩基球の２００μｇ／ｍｌま でのＥ２５でのインキュベーションは、試験管内で、ＦＩＴＣ−抗ＩｇＥ又は２ ９Ｃ６抗体による好塩基球の標識化を変更せず、Ｅ２５が免疫蛍光標識と干渉し ないことを示唆した。ある試料では、１００μｌの全血を過塩素酸で処理し、ヒ スタミン量を上記のように分析した。これらの試料は、ＩｇＥ蛍光が検出できな くなってもヒスタミン量が測定可能かどうかを決定するために用いられた。 統計：幾つかの場合には単純な対ｔ−試験も適用したが、一般に、ノンパラメ トリックＭａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ順位序列統計を各データ集合について調べ た。 結果 ８５ＩＵ／ｍＬと５５０ＩＵ／ｍＬの間のベースライン血清ＩｇＥ濃度を持つ １２人のアトピー患者にｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５を静脈経路で投与した。試験参加 者のベースライン特性は図１に示す。全ての患者がこの試験期間中ｒｈｕＭＡｂ −Ｅ２５の規則的な投与を受けた。 表１：試験患者のベースライン特性 図1のデータは、１２人のアトピー患者に対しての治療の第１日目と治療開始後 ７，１４，２８及び４２日後におけるＩｇＥ投与前と投与２時間後の血清力価を 示す。遊離ＩｇＥ価は最初の投与後即座に降下し、その後は本質的に一定で、平 均的に治療前力価の１％であった。 受容体密度測定のプロトコールを治療開始直前と治療開始後３ヶ月の時点で実 施した。図２は測定した３種のパラメータに対する結果を示す。図２Ａは各患者 に対する好塩基球表面ＩｇＥ密度をプロットする。上記の方法の項で指摘したよ うに、この方法で測定できるＩｇＥは、好塩基球以外の細胞からは、あってもほ とんど生じないことを以前に確認した。治療前の平均は、好塩基球当りおよそ２ ５００００ＩｇＥ分子であった。３ヶ月の時点で、総ＩｇＥ ＲＩＳＴで測定し た、細胞から「剥離され」たＩｇＥの量は、ほとんどの治療患者で検出不可能だ った。好塩基球が数えられたので、ＩｇＥ密度の最大値を割り当てられた。総Ｉ ｇＥ ＲＩＳＴに対する標準曲線上の０．５１２ｎｇ／ｍｌ標準は最も少ない検 出可能な濃度を表わしていた（ブランクから≧２の標準偏差）。従って、この値 がＩｇＥ密度（ＩｇＥ量／好塩基球計数量）を計算する式の分子に用いられた。 図２で、「星印」はこのようにして計算したデータを表し、図２Ａのデータに対 して３ヶ月の時点での一治療ドナーを除く全てに当てはまる。３ヶ月データの殆 どは各患者の計算最大値だけを表しているので真の平均は計算できないが、この ようにして計算したデータの平均は好塩基球当りおよそ２２００ＩｇＥ分子であ り、９９％減少より大きかった（Mann-Whitney Uテストによるｐ＝．０００１） 。 図２Ｂは感作細胞に対する同様のデータ、すなわち空受容体を飽和した後のＩ ｇＥ密度の測定、従って全受容体密度の測定を示している。全ての試料が、「ス トリッピング」後に測定可能なＩｇＥを有しており、全受容体の検知可能な数を 示していることが分かる。感作前の平均受容体数はまた一細胞当りおよそ２５０ ０ ００ＩｇＥであった。これは、3ヶ月測定の時に一好塩基球当りおよそ８６００ ＩｇＥ受容体まで低減した。従って、治療後には、占有受容体よりも3倍以上多 く空受容体があったが、血清ＩｇＥ値と内因性好塩基球表面ＩｇＥ密度と同様、 全受容体密度は、およそ９７％と顕著に減少した（Mann-Whitney U，p=.0001） 。 図２Ｃは治療前と治療後の空受容体、すなわちＢＰＯ−ＲＡＳＴで測定される 感作細胞からの「剥離」ＩｇＥのデータを示している。感作に用いられるＩｇＥ はペニシリンにほぼ１００％特異的であったので、この測定は空受容体密度を決 定する。治療前に、この密度の平均は一好塩基球につきおよそ２７００個のＩｇ Ｅ受容体であり、治療後には平均が７１００個／好塩基球まで増加した。この増 加は統計的に有意であった（Mann-Whitney U，p=.0001）。平均値を用いた3ヶ月 時点での総受容体(図２Ｂ)と空受容体（図２Ｃ）の間の差は、図2Ａで得られた 最大推定値の直ぐ下の、およそ１５００個の内因性ＩｇＥ分子の値を示唆してい る。しかしながら、この受容体を測定する酢酸塩ストリップ法はおよそ２５％の 平均誤差が有るので、個々の実験から計算すると、３ヶ月での平均総受容体密度 ８６００個は±２２００個の標準偏差誤差が有るであろうことも指摘される。従 って、１５００個の差は慎重に解釈すべきである。治療前と３ヶ月の時点で、好 塩基球の数は有意には異ならず、３ヶ月計数量対治療前計数量の平均比率は１． ０６±．１１であった。 治療の間に３回、白血球のＩｇＥも、フローサイトメトリーで分析した。図３ に示したように、細胞は治療直前、治療開始後５週目、及び１０週目に試験され た。上記の方法の項に記載したようなフローサイトメトリーは、絶対的受容体測 定が好塩基球以外の細胞上、すなわち単球上でのＩｇＥの高親和性結合も評価し ていたという可能性を排除するための重要な対照を提供した。ＩｇＥの内因性発 現量又は総受容体発現量を決定するために、濃縮細胞が、ＩｇＥミエローマによ る前感作あり又はなしで調べられた。図３Ａから分かるように、５週間までに、 そして１０週まで持続して、殆どのドナーの細胞は殆ど内因性ＩｇＥを発現しな かった；殆どの陽性に染まったフローサイトメトリー分布は対照染色分布から区 別できなくなった（Mann-Whitney U，p=.0001）。これらの点は図ではゼロとし てプロットされている。興味深いことに、持続的に検出可能なＩｇＥ値（図３Ａ ） を示す被験者と、ＲＩＳＴで見出された、明確に検出可能なＩｇＥ値（図２Ａ） 被験者とは同じであった。受容体の総発現量（図３Ｂ、受動感作後）もまた急速 に減少したが、多くの患者で、５週目では検出可能であったか、１０週までにだ いたい検出不可能になった。好塩基球ＩｇＥを検出する、フローサイトメトリー 感度の以前の校正で、検出可能な最小発現量が好塩基球当り８０００−１０００ ０ＩｇＥ受容体であることが指摘される。従って、これらの発現の検知不能値は 図２に示されるデータと矛盾しない。確かに、感作後の正味の散発性陽性結果（ 患者間での）は、平均総受容体密度がフローサイトメーターに対する検出しきい 値に隣接するので、図２の空受容体データとも矛盾しない。 試験に参加した最後の三人の患者に対しては、ＩｇＥとＦｃεＲＩのダウンレ グレーションの動力学をより注意深く調べるため、治療最初の２週間にフローサ イトメトリー測定を数回行った。これらの３人の患者に対しては投与方法が僅か に異なっており、投与のタイミングは図４に示す。図４は、内因性ＩｇＥ密度と 総受容体の双方の減少が３人の患者全員についておよそ３日の半減期で生じたこ とを証明している。これらの実験では、総受容体発現量も抗ＦｃεＲＩαサブユ ニット抗体、２９Ｃ６を用いて更に直接決定でき、該抗体は占有及び空受容体の 双方に結合する（図４Ｂ）。抗ＦｃεＲＩにおける低減はＩｇＥミエローマで細 胞を最初に感作させることで得られる総受容体データとパラレルであった（図４ Ａ）。内因性ＩｇＥとＦｃεＲＩの双方が同様の割合で減少した。フローサイト メトリー分布は２週間の時間過程を通して単様性のままであった。 図５は、好塩基球上のこれらの変化の機能的因果関係を、いくつかの生理的な 刺激に応答して、ヒスタミンを分泌するその能力で測定した例を示している。好 塩基球は、治療前と治療中に、１）２種の用量、最適な用量と最適以下の用量の 、ダストダニ抗原Ｄ．ファリネ、２）ポリクローナルヤギ抗ＩｇＥ抗体、３）単 一濃度のＦＭＬＰ投与で評価した。ＦＭＬＰはＩｇＥ性放出とは、顕著に異るシ グナル伝達経路を持つ、別の受容休を通して作用するので、この刺激に対する応 答が治療の間に変化することは予期されず、確かに、図５の右側のヒストグラム に見られるように、変化しなかった。これに対して、ダストダニ抗原への応答（ 最適濃度に対するしを示している）は、およそ９０％減少した（後／前のメディ アン比は０．０９、Mann-Whitney Uで、ｐ＝．０００２）。事実、半数の患者 で、応答は本質的になかった。２０倍低い最適以下の濃度のダストダニ抗原に対 する応答は比例的に低いかゼロであった。これらの試験に使用した２つの対照の 応答は本質的に変化はなかった（後／前の比は０．８３±．２５（範囲、ｎ＝２ ））。抗ＩｇＥ抗体への応答もまた治療患者では減少したが、抗原と同じ程では なく、ピーク応答はおよそ４０％減少し(Mann-Whitney Uで、ｐ＝．０４６）、 投与応答曲線の性質に意味のある変化はなかった。ドナー好塩基球応答の間には 著しい可変性があり、あるドナーでは抗ＩｇＥ抗体に対する応答に殆ど変化がな いが、幾つかの場合には抗ＩｇＥへの応答は殆ど遮断された。抗ＩｇＥの最適濃 度（０．２μｇ／ｍｌ）とＢＰＯ（１１）−ＨＳＡの最適濃度の双方まで抗ＢＰ ＯＩｇＥ（受容体試験用）で感作した好塩基球の応答は、３ヶ月の時点で７人の 患者で決定した。平均では、ＢＰＯ−ＨＳＡに対するヒスタミン放出は７０±７ ％であり、天然の抗原感度、Ｄ．ファリネに対する治療前応答（７８±７％）と 本質的に同じであった。抗ＩｇＥ抗体に対する応答もまた５２±８％まで増加し 、これは抗ＩｇＥ抗体の最適濃度（５３±７％）に対する治療前応答と同じであ る。これらの試験は、治療した患者の好塩基球上に残る空受容体の数が感作した ときは抗原と抗ＩｇＥの双方に対して通常の応答を誘発するのに十分であったこ とを示している（以下の議論を参照）。上で見たように、３ヶ月のデータは一般 に最大の可能なＩｇＥ密度を表していただけであるので、残る（内因性）ＩｇＥ 密度に対して細胞の応答を適切に相関づけることはできなかった。しかしながら 、２つの事例的観測があった。先ず、好塩基球が観測可能な内因性ＩｇＥ密度（ 図１Ａ中の「９０」日における、唯一の円の点）を持っていた唯一の患者はダス トダニ抗原に対する応答がぎりぎりに低減したにすぎなかった唯一の患者でもあ った。第２に、推定した「最大」内因性ＩｇＥ密度が最も低かった（１４００− １５００個／好塩基球）２人の患者はまた抗ＩｇＥ抗体に強い応答を示したが、 ダストダニ抗原には乏しい応答しか示さなかった。 議論 これらの試験は、患者のＩｇＥの遊離循環力価が、治療前の僅かなフラクショ ンに達している期間、好塩基球上のＦｃεＲＩの顕著なダウンレギュレーション を証明している。好塩基球上のＦｃεＲＩ発現量の測定と、酢酸塩ストリッピン グとフローサイトメトリーによる絶対定量測定の双方とも同じ結論に達した。用 いられた対照の数は少なかったが、多くの以前の研究では、ＩｇＥとＦｃεＲＩ 密度が長期間にわたって比較的安定しており、せいぜい２−３倍、通常は本測定 法の誤差を越えない範囲での変動を示している（MacGlashan，J．All．Clin．Im munol.，91:605-615(1993)）。 遊離ＩｇＥ濃度が１ｎｇ／ｍｌ未満という条件下で、ＩｇＥ発現量の減少の動 力学は、ＦｃεＲＩに対する解離定数が、ラットＩｇＥ抗体とラットＦｃεＲＩ との相互作用に見出されたもの（Ｔ_1/2はおよそ５０−７０時間）に類似したス ケールであったことを示している（Kulczycki，J．Exp．Med.，140:1676-1695(1 974)）；Metzger，Immunochemistry，13:417-423(1976)）。データは、低血漿Ｉ ｇＥ濃度のためにＦｃεＲＩのアップレギュレーションを経験しなかった新しい 好塩基球と、元の好塩基球プールの置換を、この損失が表している可能性を裏付 けてはいない。治療の最初の数日内にとられた試料のフローサイトメトリー分布 が単様性であったという観察結果は、２つの好塩基球集団はなかったが、むしろ 存在している集団が均一にＩｇＥを失っていることを示唆している。 これらの観察結果は、受容体密度の観察した変化に関して、それらが機能変化 に関係しているので、幾つかの意味を持っている。過去の研究では、好塩基急が 多くの「予備」受容体を持つ指摘していた。典型的な患者からの好塩基球は、２ ０００の抗原特異的ＩｇＥ分子という細胞表面密度で抗原性刺激に対する半最大 応答を生じる（MacGlashan，J．Immunol.，91:605-615(1993)）。本試験で分か るように、ＩｇＥの開始密度はおよそ２５００００分子であり、総ＩｇＥに対す る抗原特異的ＩｇＥの比は（例えばブタクサアレルギー患者では）５０％と高く なり得るので、明らかに多くの「予備」ＩｇＥ分子がある。受容体密度の変化が ない状態で、好塩基球表面上の抗原特異的ＩｇＥの存在をこのＥＣ₅₀しきい値よ り有意に低い値まで低減するには、総ＩｇＥ価が少なくとも１００倍減少しなけ ればならないであろう。しかしながら、受容体のダウンレギュレーションにおけ る要因化は、ＩｇＥ価の減少をあまり強調する必要がないことを示唆している。 例として、次の条件：１）患者が２５００００ＦｃεＲＩ分子を自然に発現し、 ２ ）これがブタクサ抗原に対して２５％特異的なＩｇＥで占められ、３）半最大応 答に対して２０００分子の典型的な好塩基球感受性であり、４）ＩｇＥ価が減少 するのに応じて８３００のＦｃεＲＩ分子の最小値までログ線形外挿を用い、５ ）１００ｎｇ／ｍｌの開始総ＩｇＥ、及び６）１０¹⁰のＩｇＥ：ＦｃεＲＩに対 する平衡定数が抗原特異的ＩｇＥをＥＣ₅₀まで、あるいは細胞につき２０００分 子まで低減させるという条件で、受容体の変化なしに、０．６３ｎｇ／ｍｌ（１ ／１６０）までの血漿ＩｇＥ濃度の減少と、受容体の変化を伴って６．７ｎｇ／ ｍｌ（１／１５）までの減少を必要とし、すなわち約９９％の減少対約９０％の 減少を必要とする。従って、ＩｇＥ抗体濃度に対するＦｃεＲＩ発現量の感応性 は好塩基球の全体感応性をダウンレギュレートする治療法の能力を増強する。 実施例２ 擬似薬対照二重盲検試験を、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性喘息の患者に （Prestaほかでモノクローナル抗体ＭＡＥ１１のヒト化変異体として記載され、 また出願第０８／４０５６１７の６８頁の表９で変異体８ｂとして記載されてい る）抗ＩｇＥ組換えヒト化モノクローナル抗体Ｅ２５（ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５） を短期間高用量の負荷投与を行った後に、長期間投与する場合の安全性、製薬動 態学、製薬動力学及び効果を決定するために行なう。特に、目的は、ペレニアル （perennial）アレルギー性鼻炎又は喘息の患者に多量に負荷投与するｒｈｕＭ Ａｂ−Ｅ２５の安全性を評価し、ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５の用量を顕著に低減させ ても好塩基球ＦｃεＲＩの発現を抑制し臨床結果を維持できるかどうかの決定で ある。 試験はアレルギー性鼻炎又はアレルギー性喘息の経歴を持ち、ダストダニアレ ルゲンに対して皮膚刺激（プリック）テストが陽性である（５ｍｍより大きいｗ ｈｅａｌ及び紅斑）およそ１５０ないし２００人の患者を含む。排除基準は、ス クリーニングで予想ＦＥＶ１の５０％以下のＦＥＶ１、試験開始１４日前又は試 験の過程の間での局所鼻腔クロモリン又はコルチコステロイドの使用、妊娠女性 又は許容される避妊形態ではなく子供を妊娠している可能性のある女性、又は慢 性病（例えば真性糖尿病、高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、冠動脈疾 患（ＣＡＤ））である。 総血清ＩｇＥと遊離血清ＩｇＥの血清濃度をベースライン時および、試験期間 中の種々の時点で測定できる。総ＩｇＥは商業的に利用できるキット（IMx Tota l IgE，Abbot Laboratories，Abbott Park，IL）を用いて測定できる。血清遊離 ＩｇＥは固相ＥＬＩＳＡ法を用いて測定できる。高結合平坦底ポリスチレンプレ ート（Costar，Cambridge，MA）が、１００μｌのｐＨ９．６の炭酸塩バツファ ー中に含めた（Haak-Frendscho他，J．Immunol.，151:351(1993)に記載されてい るようにして得られた）１００ｎｇのヒトＩｇＥ受容体α鎖ＩｇＧキメラ（Ｆｃ εＲＩ−ＩｇＧ）を２−８℃で一晩かけてコートする。ついでこのプレートはリ ン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に混合した０．０５％のTween２０で洗浄し、２０ ０μｌの分析希釈剤（ＰＢＳ中に０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）[Inter gen Co.，Purchase，NY]／０．０５％Tween２０／０．０１％チメロサール（thi merosal）を含む）で１時間から２時間の間インキュベートする。プレートは、 使用するまでは密封して凍結する。続く分析段階は全て室温で行われる。ＥＬＩ ＳＡ法に対しては、プレートをとかして洗浄し、５０μｌの試料又は標準液をウ ェルプレート中の５０μｌの分析希釈液にそれぞれ二つづつ加え、１時間の間イ ンキュベートする。ＦｃεＲＩ−ＩｇＧは遊離ＩｇＥ（Ｅ２５と複合体を作って いないＩｇＥ）のみを捕捉する。プレートを洗浄し、分析希釈剤１００μｌ中に 入れた１００ｎｇのビオチン標識モノクローナル抗ヒトＩｇＥをウェルプレート に加えて、１時間の間インキュベートする。プレートを洗浄し、分析希釈剤で１ ／２０００に希釈した１００μｌのアビジン−西洋わさびペルオキシダーゼ（Ｈ ＲＰ）（Vcctor Laboratories，Burlingame，CA）をウェルプレートに加えて、 ３０分の間インキュベートする。プレートを洗浄し、ついでＰＢＳ中に０．４ｍ ｇ／ｍｌのｏ−フェニレンジアミンと４ｍＭのＨ₂Ｏ₂を含むもので発色させる。 呈色反応を、４．５ＮのＨ₂ＳＯ₄で停止させる。４９２ｎｍでの吸光度をＳＬＴ ＥＡＲ３４０ＡＴ（Research Triangle Park，NC）で測定する。遊離ＩｇＥの濃 度は、標準曲線から４−パラメーターログフィットを用いて計算される。 本試験の喘息試験では、主要効果変数は、試験薬投与後１日目と最終投与後に 、アレルゲンを吸入誘発気管支投与（ＥＡＲ）し、１時間以内に測定したＦＥＶ １値の変化である。ベースラインをアレルゲン希釈剤投与とアレルゲン投与との 試験薬投与前のＦＥＶ１応答レベルに対するパーセント変化の観察差異として定 義する。フォローアップを、試験薬の最終投与後のアレルゲン希釈剤投与とアレ ルゲン投与との試験薬投与前のＦＥＶ１応答レベルに対するパーセント変化の差 異として定義する。それぞれの場合で、２つの変数が導かれる：台形則で近似し た曲線下の面積（ＡＵＣ）と最大観測減少。治療効果は、ＡＵＣのベースライン とフォローアップの治療間比較及び最大増加に基づく。１日目と最終薬物投与後 の間のグループ間差をWilcoxon Rank総計テストで評価する。 ＬＡＲをＦＥＶ１の変化の主要効果変数（ＡＵＣと最大減少）と同様にして測 定する。 気管支吸入誘発テストは次のように実施できる。吸入に対するアレルゲンの初 期投与は予想式：ｙ＝０．６９ｘ＋０．１１から計算した以下の４回の２倍投与 であり、ここでｙ＝ｌｏｇ₁₀アレルゲンＰＤ₂₀ＦＥＶ１（ＦＥＶ１の２０％の低 下を引き起こすアレルゲン用量）とｘ＝ｌｏｇ₁₀メトコリンＰＤ₁₀（ＦＥＶ１の １０％の低下を引き起こすメトコリン用量）に皮膚アレルゲン感度を乗じたもの である。投与でＦＥＶ１ｇ２０％以上低下すると、更にアレルゲンは送られない 。ＦＥＶ１の投与による低下が１０％未満だと、投与は次の２倍段階等々に進む 。ＦＥＶ１を２０，３０，４５，６０，９０及び１２０分で測定し、吸入後７時 間まで１時間間隔で測定する。 フォローアップ気管支投与に対するアレルゲンの投与は、最初の投与の間にＦ ＥＶ１を２０％下げさせた用量より更に希釈した４回の２倍投与のアレルゲン濃 度で始まる。投与は、ＦＥＶ１が２０％下がるかアレルゲンが１日目に送られた ものよりも高い２倍量の濃度で送られるまで、２倍より濃い段階で進む。 本試験の鼻炎試験では、主要効果変数は、試験投薬投与後１日目と治療期間中 のさまざまな時間及び終投与後の、アレルゲン吸入誘発鼻腔内投与に対する鼻応 答の臨床症状スコアの変化である。鼻腔投与テストは次のように実施できる。微 粒化アレルゲン溶液は、最も低い濃度（最も高い希釈度）で開始して、各鼻粘膜 だけに適用され、徳鼻粘膜を越えて投与薬の一部も送られない。患者の寛容度に 基づいて、微粒化アレルゲン溶液は、以下の表２に列挙されている症状の発病が 出るまで、次に最も濃度の濃いもの（最も低い濃度から１０倍のベース増加）を 用いて再び適用される。通常は、最初の徴候は鼻腔うっ血又は不快に現れる 表２：鼻腔応答に対する臨床症状スコア ４点より大きいか等しい陽性の臨床投薬スコアの決定で、投薬処置は完了する。 陽性の臨床投薬スコアを４点（可能な最高スコアは８点）より大きいものとして 定義する。治療効果は、治療前、治療中及び治療後の鼻腔症状スコアの比較で評 価する。 本試験の双方おいて（喘息および鼻炎）、治療効果が試験薬剤での治療前、治 療中及び治療後の種々の時間に行ったアレルゲン−滴下皮膚刺激（プリック）試 験で検定する。 本試験の双方で、好塩基球が治療前、治療中及び治療後の種々の時間で患者か ら採取し、上記の実施例１に記載したように、ＦｃεＲＩの発現量を検定する。 本試験の双方で、患者が以下の表３に示したような次の２種の負荷処置又は擬 似薬の一つをランダムに受けるようにする。負荷投与量は、患者血清中のＩＵ／ ｍｌベースライン遊離ＩｇＥ当たりの投与ｍｇ／ｋｇ／週単位でＥ２５となる。 患者は負荷期間の間、静脈内又は皮下注射による一又は複数の投薬で負荷投与を 受けることができる。 表３:ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５の負荷投与 負荷投与を完了した後、各負荷群の患者は、以下の表４に示した維持投薬計画 の一つ（あるいは擬似薬）を受ける。負荷投与量は、患者血清中のベースライン 遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たりの投与ｍｇ／ｋｇ／週単位でＥ２５となる。 患者は、任意の都合良い用量と時間間隔の組み合わせ、例えぼ４週に一回、週用 量の４倍を投与といった、静脈内又は皮下注射による維持投与がうけられる。 表４：ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５の維持投薬計画 上述の、Ｅ２５でのアトピー患者の治療処置により、気管支吸入誘発、鼻腔暴 露、及びアレルゲンでの皮膚試験に対する反応性の低減、好塩基球ＦｃεＲＩの 発現抑制の維持、臨床結果の改善が期待できる。Description: FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a method for treating allergic diseases using an IgE antagonist including an anti-IgE antibody. BACKGROUND OF THE INVENTION Allergic rhinitis is the most common condition of atopic diseases (hay fever) affecting approximately 25% to 30% of the United States population. Ragweed is the most common cause of seasonal allergic rhinitis in North America, which is widespread throughout the temperate regions of the Western Hemisphere. Current treatments for treating the symptoms of allergic rhinitis include allergen avoidance, drug therapy (eg, antihistamines, sympathomimetics, topical and systemic corticoids (corticosteroids) and chromones), and immunotherapy. While many of these medications are useful, they only moderate or partially relieve symptoms and can have significant side effects. Traditional allergic immunotherapy can be used alone or in combination with these medications to alleviate the symptoms, but the effect is limited due to antigen specificity. Asthma is a common condition characterized by reversible airflow obstruction and airway hyperresponsiveness due to bronchial inflammation. How airway hyperresponsiveness occurs in predisposed individuals is not precisely understood, but many clinical asthmatic conditions manifest primarily an allergen-induced inflammatory response. In this regard, allergen exposure results in increased airway responsiveness in sensitized patients and, in allergic patients with asthma, further exacerbating and sustaining asthma symptoms. IgE plays a central role in a series of events leading to early and late airway responses to allergen exposure in allergic asthma. The interaction of the allergen with IgE bound to mast cells induces aggregation and cross-linking of the IgE receptor, releasing previously produced transmitters, such as histamine and tryptase, and prostaglandins, leukotrienes. Mast cell degranulation occurs with the synthesis and release of cytokines. It is believed that these proinflammatory mediators cause smooth muscle contraction and airway mucosal edema responsible for the immediate bronchoconstriction that characterizes the initial asthmatic response to allergen exposure. Airway hypersensitivity reactions can be induced in the laboratory by exposing patients with allergic asthma to a spray solution of an allergen extract. The concentration of the spray solution is determined by airway hypersensitivity to methacholine and skin test reactivity to the same allergen. This procedure is known as experimental aerosolized allergen exposure or bronchial inhalation induction. Bronchial inhalation induction is a useful and appropriate model for the study of anti-asthmatic drug therapy (Cockcroft et al., J. Allergy Clin. Immunol. 79: 734-40 (1987); Cresciolli et al., Ann. Allergy 66: 245-). 51 (1991); Ward et al., Am. Rev. Respir. Dis. 147: 518-23 (1993)). For example, beta agonists inhibit early asthmatic response (EAR) to allergens, but not late asthmatic response (LAR), and LAR is inhibited by a single inhaled administration of steroid, but EAR is It is known that it is not inhibited (Cockcroft et al., J. Allergy Clin. Immunol. 79: 734-40 (1987)). Theophylline and disodium crom oglycate attenuate both EAR and LAR responses to allergens (Cresciolli et al., Supra; Ward et al., Supra). Most drugs that have been shown to be effective in treating asthma have been shown to attenuate bronchial-induced airway responses by inhaled administration of antigen. Other allergic diseases, such as allergic rhinitis, occur when IgE antibodies bind to FcεRI receptors located on circulating basophils. Similar to the function of mast cells in allergic asthma, basophils release histamine and other mediators upon cross-linking of the allergen with an allergen-specific IgE antibody occupying the FcεRI receptor on the basophil cell surface. Mediates allergic diseases through the release of Malv eaux et al. Clin. Invest. 62: 176-181 (1978) reported a study of human basophil receptor density and showed an excellent correlation between the number of FcεRI receptors per basophil and total serum IgE levels. This and subsequent studies show that FcεRI densities in allergic and non-allergic individuals ^Four From 10 ⁶ Range. Symptoms of allergic rhinitis can be induced by intranasal administration of an allergen to a patient. There is a very significant correlation between nasal symptoms and nasal administration in rhinitis patients (Bousquet et al., J. Aller. Clin. Immunol., 85: 490-497 (1990)). Also, many drugs that have been shown to be effective in treating rhinitis attenuate the symptoms induced by nasal allergen administration. Nasal administration is a valuable model for demonstrating the effects of antiallergic medications (Naclerio et al., Arch. Otolaryngol., 110: 25-27 (1984); Bascom et al., J. Aller. Clin. Immunol., 81 : 580-589 (1988)). The idea of using anti-IgE antibodies for the treatment of allergies has been widely disclosed in the scientific literature. Representative examples of 2 and 3 are as follows. Baniyash and Eshhar (European Journal of Immunology 14: 799-807 (1984)) have demonstrated that intradermal injection of an anti-IgE monoclonal antibody prior to administration of an antigen can specifically inhibit passive cutaneous anaphylactic reactions; United States No. 4,714,759 discloses products and methods for treating allergies using antibodies specific for IgE; and Rup and Kahn (International Archives Allergy and Applied Immunology, 89: 387-393). (198 9)) discuss the prevention of the development of allergic reactions with monoclonal antibodies that inhibit mast cell-IgE sensitization. Anti-IgE antibodies that block IgE binding to IgE receptors on basophils cannot bind to receptor-bound IgE, but avoid histamine release, eg, Rup and Kahn (supra), (Molecular Immunology 25: 705-711, 1988) and Hook et al. (Federation of American Societies for Experimental Biology, 71st Annual Meeting, Abstract # 6008, 1987). IgE antagonists have been disclosed in the art in the form of receptors, anti-IgE antibodies, binding agents, or fragments thereof. For example, U.S. Pat. No. 4,962,035 discloses DNA encoding the alpha subunit of the mast cell IgE receptor or an IgE binding fragment thereof. Hook et al. (Federation Proceedings Vol. 40, No. 3, Abstract # 4177) show that one type binds to a common IgE determinant, the second type binds to a common IgE determinant, and the third type binds to IgE determinants. Disclosed are monoclonal antibodies to determinants that are hidden when on the surface of basophils. U.S. Pat. No. 4,940,782 discloses that IgE reacts with free IgE and thus inhibits binding of IgE to mast cells and reacts with IgE when bound to B cell membranes, but binds to mast cell Fc [epsilon] receptors. Disclosed are monoclonal antibodies that do not bind and do not block IgE binding to B cell receptors. U.S. Pat. No. 4,946,788 discloses purified IgE binding factors and fragments thereof, and monoclonal antibodies that react with the lymphocyte receptor for IgE and IgE binding factors, and derivatives thereof. U.S. Pat. No. 5,091,313 discloses antigenic epitopes associated with the extracellular segment of the domain that binds immunoglobulins to B cell membranes. The recognized epitope is present on B cells bound to IgE, but not on basophils, secretory IgE, or soluble IgE. U.S. Pat. No. 5,252,467 discloses a method for producing antibodies specific for such antigenic epitopes. U.S. Pat. No. 5,231,026 discloses DNA encoding a mouse-human antibody specific for such an antigenic epitope. U.S. Pat. No. 4,714,759 discloses an immunotoxin in the form of an antibody or antibody fragment conjugated to a toxin for treating allergy. Presta et al. (J. Immunol. 151: 2623-2632 (1993)) disclose humanized anti-IgE antibodies that prevent free IgE from binding to FcεRI but do not bind to FcεRI-bound IgE. Co-pending WO 93/04173 discloses polypeptides that distinguish between high affinity and low affinity IgE receptors and bind to each. U.S. Patent No. 5,428,133 discloses anti-IgE antibodies, particularly antibodies that bind to IgE on B cells but not IgE on basophils, as a method of treating allergy. This reference mentions the possibility of treating asthma with such antibodies. U.S. Patent No. 5,422,258 discloses a method for making such an antibody. Tepper et al. (“The Role of Mast Cells and IgE in Murine Asthma”, provided in “Asthma Theory to Treatment”, July 15-17, 1995), reported that both mast cells and IgE were anaphylactic in a mouse model of asthma. Does not significantly affect airway hyperresponsiveness or airway inflammation. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is a method of treating an allergic disease, including allergic rhinitis and allergic asthma, wherein the average of free IgE levels in the patient's serum is at least about 14 days at the end of the loading period. A sufficient dose of IgE antagonist to reduce to a value of 50 ng / ml or less is administered; and then, on average, from about 0.00008 to 0.0024 mg / mg of baseline free IgE (IU / ml) in the patient's serum. kg / week IgE antagonist is maintained, wherein the maintenance dose is about 3 mg / kg / week IgE antagonist per IU / ml of baseline free IgE in patient serum, Provides a twice lower way. Further, the present invention is a method of treating an allergic disease, including allergic rhinitis and allergic asthma, wherein the method comprises at least about 0% / baseline free IgE (IU / ml) in patient serum for a period of at least about 14 days. 0.003 mg / kg / week IgE antagonist loading average, maintaining an average of about 0.00008 to 0.0024 mg / kg / week IgE antagonist per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the patient's serum Administering, wherein the maintenance dose is less than about 1/3 of the loading dose. Also provided is a method of treating allergic diseases, including allergic rhinitis and allergic asthma, comprising administering a loading dose of an IgE antagonist for a period of at least about 14 days, and then administering Maintenance administration of an amount of the IgE antagonist that maintains the free IgE concentration at a value of about 600 ng / ml or less, where mg / kg / week IgE antagonist per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the patient's serum. In which the maintenance dose is less than about 1/3 of the loading dose. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 is a graph showing serum levels of free IgE in patients receiving anti-IgE antibody therapy. The values shown are the mean ± standard deviation (SD) free IgE concentration before and 2 hours post-dose on days 0, 7, 14, 28 and 42 of the study for 12 patients for which free IgE data was available. is there. Means and standard deviations were calculated as log transformed free IgE concentrations. 2A-C are graphs showing endogenous IgE and FcεRI expression levels on basophils of a donor receiving anti-IgE antibody therapy. Figures 2A-C show the results for 12 treated patients and 2 controls, and the data was generated with an acetate buffer "stripping" method. FIG. 2A shows the results for endogenous IgE antibodies. FIG. 2B shows the results of an IgE measurement on fully sensitized cells, thus plotting the density of all receptors. FIG. 2C shows the density of BPO-specific IgE, and thus plots the density of the unbound receptor. As described in more detail in Example 1 below, the asterisk indicates the calculated maximum value of the IgE amount that could not be measured by total IgE radioimmunoassay. Open symbols indicate controls, solid symbols indicate treated patients. FIGS. 3A-B are graphs showing the values of sensitized and non-sensitized basophil IgE determined by flow cytometry. FIG. 3A shows endogenous IgE expression (no sensitization) results at 12 time points for 12 patients on treatment, and FIG. 3B shows similar data for cells initially sensitized with IgE myeloma antibody. Is shown. FIGS. 4A and 4B are graphs obtained by measuring the expression levels of endogenous IgE and FcεRI of the three patients having the highest serum IgE values at the start of the measurement for the first two weeks during the treatment. FIG. 4A shows IgE expression results when three different subjects were not previously sensitized (open symbols) and sensitized (filled symbols). FIG. 4B shows the results of FcεRI expression determined by binding of the anti-FcεRIα antibody, 29C6. A value of zero in FIG. 4A represents an undetectable FcεRI expression level compared to the background with FITC conjugated normal goat IgG. The value for the irrelevant control IgG (with FcεRIα antibody) in FIG. 4B was 3-5. The administration therapy indicated by the arrow is described in Example 1 below. FIG. 5 is a graph showing the histamine release response of basophils induced by three secretagogues before and three months after treatment. The left part of the figure shows the anti-IgE antibody administration response curves at two time points; before treatment (represented as open circles) and at 3 months (represented as solid circles). . The histogram on the right shows the response to FMLP and dust mite antigen (D. farinae at 10 PNU / ml). The plots shown in the boxes show the median of the median at two time points ± 25%. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION A. Definitions The terms "allergy" and "atopic" and all grammatical variants thereof are defined as type I (Gell and Coombs), including allergic rhinitis, atopic dermatitis, anaphylaxis, allergic asthma. Classification) is used interchangeably herein to mean any disease caused by a hypersensitivity reaction. As used herein, the term "asthma" is characterized by airway obstruction, airway inflammation, and increased airway hypersensitivity to various irritants, which are spontaneously or therapeutically reversible (but not completely in some patients). Means lung disease. As used herein, "allergic asthma" refers to the asthmatic response when a patient inhales a sensitive antigen. As used herein, the term "early onset asthmatic response" (EAR) refers to an asthmatic response to an antigen within about 2 hours of exposure. As used herein, the term "late onset asthmatic response" (LAR) means an asthmatic response to an antigen within about 2 to 8 hours after exposure. As used herein, the term "allergic rhinitis" refers to all forms of allergen-induced rhinitis, including pruritus, sneezing, nasal congestion, runny nose, and symptoms associated with inflammation of the nasal mucosa. The term “IgE antagonist” as used herein refers to a substance that inhibits the biological activity of IgE. Such antagonists include, but are not limited to, anti-IgE antibodies, IgE receptors, anti-IgE receptor antibodies, variants of IgE antibodies, ligands for IgE receptors, and fragments thereof. The antibody antagonist can be of the IgA, IgD, IgG or IgM class. A variant IgE receptor typically has one or more amino acid residue substitutions or deletions. Ligands to the IgE receptor include, but are not limited to, IgE and anti-receptor antibodies, fragments that can bind to the receptor, amino acid substitution and deletion variants, and cyclization variants. In general, in some embodiments of the invention, the IgE antagonist blocks IgE binding to its receptor on B cells, mast cells, or basophils, at the receptor binding site on the IgE molecule. It works by blocking it, either by blocking its receptor. Also, in some embodiments of the present invention, the IgE antagonist acts by binding and removing soluble IgE by blood circulation. The IgE antagonists of the present invention also act by binding to membrane-bound IgE on B cells and eliminating the clonal population of B cells. The IgE antagonists of the present invention may also act by inhibiting IgE production. Preferably, the IgE antagonist of the invention does not provoke histamine release from mast cells or basophils. As used herein, the term "treatment" refers to a treatment or prophylaxis that prevents or ameliorates the symptoms of a disorder or reactive pathophysiological condition. As used herein, the term “mg / kg / week IgE antagonist per baseline amount of free IgE in patient serum (IU / ml)” refers to the amount of baseline free IgE per milliliter of patient serum as measured by International Unit. The mean amount of IgE antagonist administered per kilogram of patient body weight per week, relative to the value expressed in (units), is defined as the drug dosage unit in milligrams. The International Unit of IgE is defined as 2.4 ng / ml. The term weekly does not necessarily mean administration weekly, but rather refers to the average weekly dose of the drug received, calculated as the total amount of drug received during the treatment period divided by the number of weeks in the treatment period. As used herein, "polypeptide" generally refers to proteins and peptides having two or more amino acids. The term "free IgE" as used herein refers to IgE that is not complexed with a binding partner, such as an anti-IgE antibody. As used herein, the term “total IgE” refers to the total amount of free IgE and IgE complexed with a binding partner, such as, for example, an anti-IgE antibody. As used herein, the terms "baseline IgE" and "baseline free IgE" refer to free IgE levels in patient serum prior to treatment with an IgE antagonist. The term "polyol" as used herein refers to hydrocarbons having two or more hydroxyl groups attached to a carbon atom, such as polyethers (eg, polyethylene glycol), trehalose, and sugar alcohols (eg, mannitol). As used herein, the term "polyether" refers to a hydrocarbon containing at least three ether linkages. The polyether may contain other functional groups. Polyethers useful in practicing the present invention include polyethylene glycol (PEG). B. General Methods The present invention arose from the inventors' discovery that treatment of atopic patients with IgE down-regulates the high affinity IgE receptor (FcεRI) on basophils of treated patients. Based on these surprisingly unsuccessful results, we believe that down-regulation of FcεRI, resulting from abnormally high loading of IgE antagonists, continues to prevent IgE-induced allergic reactions in atopic patients. Has been determined to significantly reduce the levels of IgE antagonists that may be required. Accordingly, the inventors have designed and developed a method for treating allergic diseases with an IgE antagonist. In this therapy, significantly higher than normal IgE antagonists loaded to reduce the time it takes for the serum drug to reach the target concentration downregulate the IgE receptor on basophils. Drug dose, and / or significantly lower than the typical maintenance regimen used to achieve equilibrium with the serum drug of interest, to achieve equilibrium at normal loading doses. With low drug treatment, a maintenance dosing regimen is provided. The methods of the present invention have the advantage of significantly reducing the amount of drug required and / or the frequency of treatment, thereby reducing the costs and other burdens affecting allergy treatment with IgE antagonists. 1. IgE antagonists IgE antagonists for use in the methods of the present invention include anti-IgE antibodies, IgE binding proteins, soluble IgE receptors, anti-IgE receptor antibodies, IgE variants and other binding competitors for IgE receptors. Polyclonal antibodies to IgE are generally produced in animals by multiple subcutaneous (sc) or intraperitoneal (ip) injections of IgE and an adjuvant. A fragment comprising the amino acid sequence of interest on the IgE or IgE Fc region and a protein that is immunogenic in the species to be immunized, such as keyhole limpet hemocyanin, purified albumin, bovine thyroglobulin, or soybean trypsin inhibitor, Bifunctional or derivatizing agents such as maleimidobenzoylsulfosuccinimide ester (conjugation via cysteine residues), N-hydroxysuccinimide (conjugation via lysine residues), glutaraldehyde, succinic anhydride, SOCl _Two Or R ¹ N = C = NR (where R and R ¹ Conjugation with different alkyl groups) can be useful. Animals are usually immunized against cells or immunogenic conjugates or derivatives thereof by combining complete Freund's adjuvant with 1 mg or 1 μg of IgE and injecting the solution subcutaneously at multiple sites. One month later, animals are boosted with 1/5 to 1/10 the original volume of the conjugate subcutaneously in incomplete Freund's adjuvant at multiple sites. Seven to fourteen days later, blood is drawn from the animals and the serum is assayed for anti-IgE titers. The animals are boosted until the titer levels off. Preferably, the animals are boosted with a conjugate with the same IgE but with a different protein and / or cross-linker. Conjugates can also be made in recombinant cell culture as fusion proteins. Also, aggregating agents such as alum can be used to increase the immune response. Monoclonal antibodies are obtained by recovering spleen cells from immunized animals and immortalizing the cells by a conventional method, for example, fusion with myeloma cells or transformation with Epstein-Barr (EB) virus, and expressing the antibody of interest. It is prepared by screening clones. Koehler and Milstein, Eur. J. Immunol., 6: 511 (1976), and the hybridoma method described by Hammering et al. In Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas, Elsevier, N.Y., pp.563-681 (1981). It has been widely applied to the production of hybrid cell lines secreting high titers of monoclonal antibodies against many specific antigens. The hybrid cell line can be maintained in cell culture in vitro. In a hypoxanthine-aminopterin thymidine (HAT) medium having a composition containing a continuous cell line, a cell line that makes an antibody can be selected and / or maintained. In fact, once a hybridoma cell line has been established, it can be maintained on a variety of nutrient-rich media. In addition, the hybridoma cell lines can be stored and stored in a number of conventional ways, including freezing and storage under liquid nitrogen. The frozen cell line can be resuscitated and cultured at any time with the resumption of monoclonal antibody synthesis and secretion. The secreted antibody is recovered from the tissue culture supernatant by a conventional method such as precipitation, ion exchange chromatography, affinity chromatography and the like. The antibodies described herein have been used to purify these immunoglobulins from stored plasma, such as, for example, the ethanol or polyethylene glycol precipitation method, and, if possible, conventional methods for purifying IgG or IgM. From the hybridoma cell line. The purified antibody is sterile filtered. A mouse monoclonal antibody is typically used, but the invention is not so limited; in fact, human antibodies can be used. Such antibodies can be obtained, for example, using human hybridomas (Cote et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985)). Indeed, in the present invention, techniques developed for the production of chimeric antibodies by linking an animal antigen binding variable domain to a human constant domain (Cabilly et al., US Pat. No. 4,816,567; Morrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 81: 6851 (1984); Bouliannc et al., Nature 312: 643-646 (1984); Neuberger et al., Nature 312: 604 (1984); Neuberger et al. (1985); Takeda et al., Nature 314: 452 (1985); European Patent EP 184187; European Patent EP 171496; European Patent EP 173494; International Application PCT WO 86/01533; Shaw et al., J. Nat. -1559 (1988); Morrison, Science 229: 1202-1207 (1985); Oi et al., Bio Techniques, 4: 214 (1986)). The term "chimeric" antibody is used herein to describe a polypeptide that includes at least the antigen-binding site of an antibody molecule linked to at least a portion of another protein, typically an immunoglobulin constant domain. In one embodiment, such a chimeric antibody can elicit a significant anti-globulin response in humans because it contains about 1/3 of a rodent (or non-human) sequence. For example, in the case of the mouse anti-CD3 antibody OKT3, much of the generated antiglobulin response is directed to the variable region rather than the constant region (Jaffers et al., Transplantation 41: 572-578 (1986)). Humanized antibodies are used to reduce or eliminate any antiglobulin immune response in humans. In practice, humanized antibodies typically comprise a number of amino acid residues in the complementarity determining site (CDR), which are the hypervariable regions of the variable domain directly involved in forming the antigen binding site, and possibly A human antibody in which some amino acids of the framework region (FR), a sequence region slightly conserved within the variable domain, have been substituted with residues at analogous sites in rodent antibodies. Preparation of human antibodies is described by Riechmann et al., Nature 332: 323-327 (1988), Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 10029-10033 (1989), Co et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 286 9-2873 (1991), Gorman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 88: 4181-4185 (1991), Dau gherty et al., Nucleic Acids Res. 19: 2471-2476 (1991), Brown et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 2663-2667 (1991), Junghans et al., Cancer Res. 50: 1495-1 502 (1990), Fendly et al., Cancer Res. 50: 1550-1558 (1990) and PCT applications WO 89/06692 and WO 92/22653. In some cases, simply replacing the CDRs from a rodent antibody with human CDRs in the human framework increases the high antigen binding affinity. Transfer (Jones et al., Nature 32 1: 522-525 (1986); Verhoeyen et al., Science 239: 1534-1536 (1988)), but in other cases one (Riechmann et al., Supra) or several (Queen et al., Supra) require further substitution of the FR residue. See Co et al., Supra. The present invention also encompasses the use of human antibodies produced in transgenic animals. In this system, the DNA encoding the antibody of interest is isolated and stably incorporated into the germ cells of the animal host. Antibodies are made in animals and collected from animal blood or other body fluids. In addition, cell lines expressing the antibody of interest can be isolated from animal hosts and used to produce the antibody in vitro, and the antibody can be collected from the cell culture in a conventional manner. Anti-IgE antibody fragments can also be used in the methods of the invention. Any fragment of an anti-IgE antibody that can block or disrupt IgE interaction with its receptor is suitable for use herein. An appropriate anti-IgE antibody fragment can be obtained by screening a DNA capable of expressing the antibody fragment of interest from a combinatorial library of variable domains. These techniques of making a recombinant DNA version of the antigen-binding region of an antibody molecule without producing a monoclonal antibody are embodying the present invention. Typically, antibody-specific messenger RNA molecules are extracted from immune system cells taken from the immunized animal, transcribed into complementary DNA (cDNA), and the cDNA is cloned in a bacterial expression system. A "phage display" library is an example of such a technique. Candidates that bind a large number of antigens of interest can be rapidly produced and screened. Such IgE binding molecules are specifically included within the term "antibody" as defined, discussed and claimed herein. In some embodiments, the IgE antagonist binds to an IgE receptor binding site on the IgE molecule and prevents the IgE molecule from binding to the IgE receptor. In another embodiment, the IgE antagonist is an anti-IgE antibody that binds to an IgE receptor binding site on an IgE molecule. A preferred embodiment of the present invention comprises a method using the monoclonal antibodies MAE11, MAE13, MAE15 and MAE17 disclosed in co-pending application WO 93/04173. Particularly preferred is an embodiment using a humanized version of MAE11 comprising variant 8b disclosed in Table 9 on page 68 of WO 93/04173. Mutant 8b is also described as a humanized variant 12 of MAE11 in Presto et al., Supra, and is identical to the rhuMAb-E25 antibody described in Example 1 below. In another preferred embodiment of the invention, an antibody capable of binding to (B cell) membrane-bound IgE is used, such as, for example, rhuMAb-E25. In some embodiments, the methods of the invention employ antibodies that delete clones of B cells that produce IgE and suppress serum IgE levels or otherwise inhibit IgE production. In a further embodiment of the present invention, soluble IgE receptors can be used as IgE antagonists. Soluble receptors suitable for use herein include, for example, molecules that contain an IgE binding site in the extracellular domain (exodomain) of the FcεRIα chain. The α chain of FcεRI is described in Blank et al. Biol. Chem. 266: 2639-2646 (1991) or Qu et al. Exp. Med. , 167: 1195, can be genetically modified such that the exodomain is secreted as a soluble protein into the recombinant expression system. The present invention also encompasses the use of IgE binding peptides in addition to anti-IgE antibodies and soluble receptors. Any IgE binding peptide that can disrupt or block the interaction between IgE and its receptor is suitable for this application. In addition to IgE antagonists that bind to IgE and interfere with IgE / receptor interactions, such as anti-IgE antibodies, fragments thereof, soluble IgE receptors and other IgE binding peptides described above, the present invention provides It also encompasses the use of IgE antagonists that compete with IgE for binding to and reduce the available IgE receptor and disrupt the IgE / receptor interaction. IgE variants are an example of a suitable receptor binding competitor using the methods of the invention. An IgE variant is a form of IgE that has modifications, such as one or more amino acid substitutions and / or one or more amino acid deletions, wherein the modified IgE molecule competes with IgE for binding to its receptor. it can. Fragments of IgE variants are also suitable for use herein. Any fragment of an IgE variant that can compete with IgE for binding to its receptor can be used in the methods of the invention. The invention also encompasses the use of IgE receptor binding peptides in addition to IgE variants and fragments thereof. Any IgE receptor binding peptide that can disrupt or block the interaction between IgE and its receptor is suitable for this application. 2. Therapeutic Compositions Comprising IgE Antagonists In general, the formulations of the present subject matter will include amounts of other components that do not impair the preparation of a stable form, and that are suitable for effective and safe pharmaceutical administration. it can. For example, other pharmaceutically acceptable excipients well known to those skilled in the art can form part of the subject compositions. These include, for example, salts, various bulking agents, additional buffers, chelating agents, antioxidants, co-solvents, and the like; particular examples of which are tris- (hydroxymethyl) aminoethane salts ("Tris buffer "), And di sodium edetate. In one embodiment of the invention, the IgE antagonist formulation contains buffers, salts, polyols if necessary, and preservatives if necessary. An exemplary formulation of the invention has a pH of 5. 0-6. 5 at 10 mM acetate buffer, 100-200 mM sodium chloride and about 0. A liquid formulation comprising about 1-100 mg / ml IgE antagonist in 01% polysorbate 20; more preferably, a 10 mM acetate buffer pH 5. 2, 142 mM sodium chloride and 0.1. A liquid formulation containing about 5 mg / ml IgE antagonist in 01% polysorbate 20. In another embodiment of the invention, the formulation is lyophilized and reconstituted for dosing. For example, the anti-IgE antibody is 5 mM histidine, pH6. It can be formulated at about 25 mg / ml in 0 and 88 mM sucrose, lyophilized, and reconstituted in water to 100 mg / ml antibody for dosing. For example, a mixed sugar such as a combination of sucrose and mannitol can be used. In one embodiment, the invention provides a method of treating an allergic disease, including allergic asthma, by administering an IgE antagonist to the respiratory tract. The present invention contemplates formulations containing an IgE antagonist using a wide range of devices designed for delivery of pharmaceutical compositions and therapeutic formulations to the respiratory tract. In one aspect of the invention, the IgE antagonist is administered in aerosolized or inhaled form. The IgE antagonist can be administered in combination with a dispersing agent or dispersant, as a dry powder aerosol formulation, or as a solution or dispersion with a diluent. Suitable dispersants are well known in the art and include, but are not limited to, surfactants and the like. Surfactants are conventionally used to reduce the interface-induced aggregation of proteins, which generally occurs upon atomization of a solution that forms a liquid aerosol. Examples of such surfactants include polyoxyethylene fatty acid esters and alcohols, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. The amount of surfactant used can vary, and is generally about 0. 0% of the formulation weight. 00 is in the range of 1 to 4%. In certain aspects, the surfactant is polyoxyethylene sorbitan monooleate or sorbitan trioleate. Liquid aerosol formulations contain the IgE antagonist and the dispersant in a physiologically acceptable diluent. The dry powder aerosol formulation of the present invention comprises a finely granulated solid form of the IgE antagonist and a dispersant, and optionally a bulking agent such as lactose, sorbitol, sucrose, or mannitol to facilitate dispersion of the powder. To include. Whether in liquid or dry powder aerosol formulation, the formulation must be aerosolized. That is, the formulation must be broken down into liquid or solid particles to ensure that the aerosol dose reaches the intended bronchi and / or alveoli. For example, in the methods of treating asthma provided herein, it is preferred to deliver the aerosolized IgE antagonist to the bronchi. In other embodiments, such as the present methods of treating adult respiratory distress syndrome, it is preferred to deliver the aerosolized IgE antagonist to the alveoli. Generally, the dynamic diameter at the median mass is 5 microns (μm) or less to ensure that the drug particles reach the lung bronchi or alveoli (Wearley, L. et al. L. , Crit. Rev. in Ther. Drug Carrier Systems 8: 333 (1991)). The structure of the delivery vehicle can be any form of conventionally known aerosolization, including, but not limited to, atomization, atomization or pump aerosolization of a liquid formulation, and aerosolization of a dry powder formulation. Can be used in the practice of the invention. Delivery vehicles designed specifically for the administration of solid formulations are contemplated. Aerosolization of liquid or dry powder formulations often requires a propellant. The propellant may be any conventionally used propellant. Examples of useful propellants include chlorofluorocarbons, hydrofluorocarbons, hydrochlorofluorocarbons, and hydrocarbons, including trifluoromethane, dichlorodifluoromethane, dichlorotetrafluoroethanol, and 1,1,1,2-tetrafluoroethane. And combinations of these. In a preferred aspect of the present invention, the aerosolization device is a dose measuring inhaler. Dose metering inhalers dispense a specific amount at the time of administration, rather than a dose dependent variable amount. Such dose measuring inhalers can be used in liquid aerosol formulations as well as solid powder aerosol formulations. Aerosol delivery systems, such as pressurized dose metering inhalers and dry powder inhalers, are available from Newman, S .; P. , Aerosols and the Lung, Clarke, S. W. Davia, D. Edit pp. 197-22 and can be used in connection with the present invention. Other pharmaceutical methods can be used to control the duration of action of the antagonists of the invention. Antagonists may also be microcapsules, colloidal drug delivery systems (eg, liposomes, albumin) prepared, for example, by coacervation or interfacial polymerization (eg, hydroxymethylcellulose or gelatin microcapsules and poly- (methyl methacrylate) microcapsules). Microspheres, microemulsions, nanoparticles and nanocapsules) or macroemulsions. Such techniques are described in Remington's Pharmaceutical Sciences (16th Edition, Osol, A .; 1980). 3. Therapeutic Administration of IgE Antagonists In general, the present invention provides for the administration of an IgE antagonist in an amount sufficient to reduce serum IgE levels in a patient for a period of time sufficient to significantly suppress expression of the FcεRI receptor on the surface of basophil cells. Provided is a method of treating or preventing an allergic disease in a patient, wherein a loading regimen is sufficient to prevent recurrence of the allergic symptoms with a maintenance regimen that significantly reduces the IgE antagonist. Basophil IgE receptor suppression due to abnormally high loading doses reduces the receptor density used to trigger the allergic cascade by interacting with allergen-specific IgE, significantly reducing the need for treating physicians. Use a low maintenance dose to keep basophils from reaching the threshold for allergen-specific serum IgE sensitization required for degranulation. In some embodiments, the loading dose and / or the maintenance dose is determined according to the patient's baseline serum IgE value. A patient's serum IgE level is typically assayed by standard ELISA techniques well known in the art. Total serum IgE levels can be determined by commercially available assays, for example, Abbott Laboratories total IgE analysis. Free IgE, eg, IgE not bound to an antibody, can be determined by a capture assay, eg, where the IgE receptor is bound to a solid support. IgE bound to an anti-IgE antibody that binds to or near the receptor binding site on IgE is blocked from binding to the receptor, so that only free or unbound IgE binds to the solid support in this assay. May react with the receptor. Anti-IgE antibodies that recognize IgE even when IgE is bound to its receptor can be used to detect IgE captured by the receptor on a solid support. The anti-IgE antibody can be labeled with any of a variety of reporter systems, such as with alkaline phosphatase and the like. In some embodiments, the method of the present invention provides that the average serum free IgE value of the patient at the end of the loading period is less than 50 ng / ml, alternatively less than 30 ng / ml, or less than 16 ng / ml; Alternatively, a loading dose of an IgE antagonist is administered for a period of at least about 14 days, or at least about 28 days, or at least about 42 days, sufficient to reduce the value to 10 ng / ml or less, or 6 ng / ml or less. Then on average about 0,0 per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 00008-0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00025 to 0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00 08 to 0. Provided is a method for treating an allergic disease by loading and administering an amount of 0024 mg / kg / week IgE antagonist. In another embodiment, the maintenance dose is about 0.5 g / baseline free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 0007 5 to 0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00125 to 0. 002 4 mg / kg / week, or about 0.4 mg / kg / week. 00175 to 0. Average amount of 0024 mg / kg / week IgE antagonist. Preferably, the maintenance dose is at least about 3-fold lower or at least about 6-fold lower than the loading dose in mg / kg / week per baseline free IgE amount (IU / ml) in patient serum. , At least about 12 times lower, at least about 25 times lower, or at least about 50 times lower. In these embodiments, the patient's serum free IgE response to the loading treatment can be determined by assaying the patient's serum free IgE according to the baseline serum free IgE assay described above. In the practice of the above method, the patient's serum IgE level should be at least about 0. 003 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 007 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 021 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0. 003 to 0. 030 mg / kg / week of antagonist, or about 0.3 mg / kg / week. 007 to 0. 021 mg / kg / week IgE antagonist can be dosed for a predetermined period of time and reduced to a predetermined level at the end of the loading period. However, the present invention provides that basophils may be required to maintain IgE receptor levels such that the level of maintenance doses provided in this method is sufficient to substantially maintain suppression of the IgE receptor and avoid recurrence of symptoms. And the use of other loading doses sufficient to remove the In some embodiments, the foregoing methods are used to treat allergic rhinitis or allergic asthma. In other embodiments, the method of the invention comprises at least about 14 days, or at least about 14 to 56 days, or about 21 to 56 days, or about 28 to 56 days, or about 35 to 56 days. Alternatively, for a period of about 42 to 56 days, or about 49 to 56 days, an average of at least about 0,0 per baseline free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 003 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 007 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 021 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 003 to 0. 030 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.3 mg / kg / week. 007 to 0. A dose of 0021 mg / kg / week of IgE antagonist was administered and then, on average, about 0,0 per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 00008-0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week. 00025 to 0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week. 0008 to 0. Provided is a method for treating an allergic disease by maintaining and administering an IgE antagonist of 0024 mg / kg / week. Preferably, the maintenance dose is at least about 3-fold lower, or at least about 6-fold lower than the loading dose, in units of mg / kg / week per baseline free IgE level (IU / ml) in patient serum. Less, or at least about 12 times less, or at least about 25 times less, or at least about 50 times less. In some embodiments, these methods are used to treat allergic rhinitis or allergic asthma. The invention also provides that the IgE antagonist is challenged for at least about 14 days, alternatively about 28 to 56 days, or about 42 to 56 days, and then less than about 600 ng / ml, alternatively less than about 300 ng / ml, or The present invention also includes a method for treating an allergic disease, which comprises maintaining and administering an IgE antagonist in an amount that maintains the serum free IgE concentration of a patient to a value of about 150 ng / ml or less, or about 75 ng / ml or less, or about 50 ng / ml or less. Here, the loading dose is the unit of mg / kg / week per baseline free IgE (IU / ml) in the serum of the patient, and the maintenance dose is at least about 3 times, or at least about 6 times, or at least about 6 times. More than about 12 times, or at least about 25 times, or at least about 50 times. In some embodiments, these methods are used to treat allergic rhinitis or allergic asthma. In these embodiments, the typical loading dose used will be at least about 0,0 per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 003 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 007 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 021 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 003 to 0. 030 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.3 mg / kg / week 007 to 0. 0021 mg / kg / weekly IgE antagonist. However, the present invention is not limited to such a method that the maintenance dose value providing the serum free IgE value specified in the method is sufficient to substantially maintain IgE receptor suppression and avoid recurrence of symptoms. The use of other loading doses sufficient to remove the IgE receptor from the basophils is also encompassed. A suitable maintenance dose for practicing these methods is about 0,4 per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 00008-0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week. 00025 to 0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week. 0008 to 0. Includes maintenance dose of 0024 mg / kg / week IgE antagonist. In another embodiment, the average maintenance dose is about 0.5 mg / ml of baseline free IgE in patient serum. 00007-0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00125 to 0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00175 to 0. It becomes 0024 mg / kg / week IgE antagonist. The patient's serum free IgE response to maintenance treatment can be determined by assaying serum free IgE according to the baseline serum free IgE assay described above. The present invention provides that at the end of the loading period, for at least about 14 days, alternatively about 28 days, or even about 42 days, at the end of the loading period, not more than 50 ng / ml, alternatively not more than 30 ng / ml, alternatively not more than 16 ng / ml, alternatively not more than 10 ng / ml. Alternatively, a loading dose of an IgE antagonist is administered in an amount sufficient to reduce the patient's mean serum free IgE value to 6 ng / ml or less, and then an average of about 0 to IU / ml IgE in the patient's serum. . 00008-0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00025 to 0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 0008-0. Further provided is a method of reducing responsiveness of a patient to intrabronchial allergen exposure, comprising maintenance administration of a 0024 mg / kg / week IgE antagonist. In another embodiment, the average maintenance dose is about 0.5 mg / ml of baseline free IgE in patient serum. 00007-0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00125 to 0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. [0017] 5 to 0. It becomes 0024 mg / kg / week IgE antagonist. Preferably, the maintenance dose is at least about 3-fold lower, or at least about 6 times lower than the loading dose in mg / kg / week per baseline free IgE level (IU / ml) in the patient's serum. 2 times lower, at least about 12 times lower, at least about 25 times lower, or at least about 50 times lower. In these embodiments, the patient's serum free IgE response to the challenge treatment can be determined by assaying the patient's serum free IgE according to the baseline free IgE assay described above. The response of patients to intrabronchial allergen exposure is described in Naclerio et al., “IN VIVO METHODS FOR THE STUDY OF ALLERGY Mucosal tests, techniques and interpretations,” Allergy Principles & Practice, Midd leton et al., Ed. 613-627 (1992), or as described in Example 2 below. In the practice of the above-described method of reducing bronchial hypersensitivity, the patient's serum IgE level should be at least about 0. 4 per baseline free IgE level (IU / ml) in the patient's serum. 003 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 0.7 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 021 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 003 to 0. 030 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.3 mg / kg / week. 007 to 0. A dose of 021 mg / kg / week IgE antagonist can be administered for a predetermined period of time and reduced to a predetermined value at the end of the period of loading. However, the present invention provides that the maintenance dose values given in this method are sufficient to substantially maintain suppression of the IgE receptor and avoid recurrence of the symptoms from the basophil from the IgE receptor. And the use of other loading doses sufficient to remove the The present invention also relates to at least about 14 days, or about 14 to 56 days, or about 21 to 56 days, or about 28 to 56 days, or about 35 to about 56 days, or about 42 to 56 days; Alternatively, during a period of about 49 to 56 days, on average, at least about 0,0 per baseline free IgE amount (IU / ml) in the patient's serum. 003 mg / kg / week IgE antagonist, at least about 0.1 mg / kg / week. 0.07 mg / kg / week IgE antagonist, at least about 0.1 mg / kg / week. 021 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.1 mg / kg / week. 003 to 0. 030 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.3 mg / kg / week 007 to 0. A dose of 021 mg / kg / week IgE antagonist was administered, followed by an average of approximately 0,1 per baseline free IgE amount (IU / ml) in the patient's serum. 00008-0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week. 00025 to 0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week. 0008 to 0. Provided is a method of reducing responsiveness to intrabronchial allergen exposure by maintenance administration of a 24 mg / kg / week IgE antagonist. In another embodiment, the average maintenance dose is about 0.5 mg / ml of baseline free IgE in serum of the patient. 0 0075 to 0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00125 to 0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00175 to 0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist. Preferably, the maintenance dose is at least 3 times, or at least 6 times lower than the loading dose, in units of mg / kg / week per baseline free IgE level (IU / ml) in patient serum. Or at least 12 times lower, or at least 25 times lower, or at least 50 times lower. Patient responsiveness to intrabronchial allergen exposure can be determined as described above. The invention also provides that the IgE antagonist is loaded for a period of at least about 14 days, or about 28 to 56 days, or about 42 to 56 days, and then the patient's serum free IgE concentration is reduced to about 600 mg / ml or less. Response to Intrabronchial Allergen Exposure in Patients Administering an IgE Antagonist in an amount that maintains a value of up to about 300 mg / ml, or up to about 150 mg / ml, or up to about 75 mg / ml, or up to about 50 mg / ml. Wherein the loading dose is at least about 3-fold, in units of mg / kg / weekly IgE antagonist per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the serum of the patient, or At least about 6 times, or at least about 12 times, or at least about 25 times, or Least about 50 fold, greater than the maintenance dose. Patient responsiveness to intrabronchial allergen exposure can be determined as described above. A patient's serum free IgE response to maintenance treatment can be determined by assaying serum free IgE according to the baseline serum free IgE assay described above. In these embodiments, the typical loading dose used will be at least about 0,0 per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 003 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 007 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 021 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 003 to 0. 030 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.3 mg / kg / week 007 to 0. 0021 mg / kg / weekly IgE antagonist. However, the present invention is not limited to such a method that the maintenance dose value providing the serum free IgE value specified in the method is sufficient to substantially maintain IgE receptor suppression and avoid recurrence of symptoms. The use of other loading doses sufficient to remove the IgE receptor from the basophils is also encompassed. A suitable maintenance dose for practicing these methods is about 0,4 per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 00008-0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week. 00025 to 0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week. 0008 to 0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist. In another embodiment, the average maintenance dose is about 0.5 mg / ml of baseline free IgE in patient serum. 00007-0. 0024 mg / kg / week, or about 0. 00125 to 0. 0024 mg / kg / week, or about 00175 to 0. It becomes 0024 mg / kg / week IgE antagonist. The present invention provides that at the end of the loading period, for at least about 14 days, alternatively about 28 days, or even about 42 days, at the end of the loading period, not more than 50 ng / ml, alternatively not more than 30 ng / ml, alternatively not more than 16 ng / ml, alternatively not more than 10 ng / ml Alternatively, the patient is challenged with a sufficient amount of an IgE antagonist to reduce the average serum free IgE value of the patient to a value of 6 ng / ml or less, and then the mean is about 0,1 relative to the IU / ml IgE in the patient's serum. 00008-0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 0 0025 to 0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 0008 to 0. Further provided is a method of reducing responsiveness of a patient to intranasal allergen exposure, comprising maintenance administration of 0 024 mg / kg / week IgE antagonist. In another embodiment, the average maintenance dose is about 0. 4 relative to IU / ml IgE in the patient's serum. 0 0075 to 0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00125 to 0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00175 to 0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist. Preferably, the maintenance dose is at least about 3-fold lower, or at least about 6 times lower than the loading dose, in mg / kg / week per baseline free IgE level (IU / ml) in the patient's serum. Two-fold lower, at least about 12-fold lower, at least about 25-fold lower, or at least about 50-fold lower. In these embodiments, the patient's serum free IgE response to the challenge treatment can be determined by assaying the patient's serum free IgE according to the baseline free IgE assay described above. The response of patients to nasal allergen exposure is described in Naclerio et al., "IN VIVO METHODS FOR THE STUDY OF ALLERGY: Mucosal tests, techniques and interpretations," Allergy Principles & Practice, Middleton et al. 595-613 (1992), or as described in Example 2 below. In practicing the above-described method of reducing responsiveness to intranasal allergen exposure, at least about 0,0 per baseline amount of free IgE (IU / ml) in patient serum. 0.003 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.3 mg / kg / week. 007 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 021 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 003 to 0. 030 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0. 007 to 0. [0021] The mgE / kg / week IgE antagonist may be administered for a predetermined period of time, and the serum IgE level of the patient may be reduced to a predetermined value at the end of the period. However, the present invention provides that the maintenance dose values given in this method are sufficient to substantially maintain suppression of the IgE receptor and avoid recurrence of the symptoms from the basophil from the IgE receptor. And the use of other loading doses sufficient to remove the The invention also relates to at least about 14 days, or about 14 to 56 days, or about 21 to 56 days, or about 28 to 56 days, or about 35 to about 56 days, or about 42 to 56 days. Alternatively, for a period of about 49 to 56 days, an average of at least about 0.5 per baseline free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 003 mg / kg / week IgE antagonist, at least about 0.1 mg / kg / week. 007 mg / kg / week IgE antagonist, at least about 0.1 mg / kg / week. 021 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0. 003 to 0. 030 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.3 mg / kg / week IgE antagonist. 007 to 0. A dose of 001 mg / kg / week IgE antagonist was administered and then, on average, about 0,0 per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 00008-0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week IgE antagonist 00025 to 0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week. 0008 to 0. Maintain 0024 mg / kg / week IgE antagonist and provide a method of reducing responsiveness to intranasal allergen exposure. In another embodiment, the average maintenance dose is about 0.5 mg / ml of baseline free IgE in patient serum. From 00007 to 0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week. 001 25 to 0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week. 0 0175 to 0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist. Preferably, the maintenance dose is at least 3 times, or at least 6 times lower than the loading dose, in units of mg / kg / week per baseline free IgE level (IU / ml) in patient serum. Or at least 12 times lower, or at least 25 times lower, or at least 50 times lower. Patient responsiveness to intranasal allergen exposure can be determined as described above. The invention also provides that the IgE antagonist is loaded for a period of at least about 14 days, or about 28 to 56 days, or about 42 to 56 days, and then the patient's serum free IgE concentration is reduced to about 600 mg / ml or less. Response to Intrabronchial Allergen Exposure in Patients Administering an IgE Antagonist in an amount that maintains a value of up to about 300 mg / ml, or up to about 150 mg / ml, or up to about 75 mg / ml, or up to about 50 mg / ml. Wherein the loading dose is at least about 3-fold, in units of mg / kg / weekly IgE antagonist per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the serum of the patient, or At least about 6 times, or at least about 12 times, or at least about 25 times, or Least about 50 fold, greater than the maintenance dose. Patient responsiveness to intranasal allergen exposure can be determined as described above. A patient's serum free IgE response to maintenance treatment can be determined by assaying serum free IgE according to the baseline serum free IgE assay described above. In these embodiments, the typical loading dose used will be at least about 0,0 per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 003 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 007 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 021 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 003 to 0. 030 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.3 mg / kg / week 007 to 0. 0021 mg / kg / weekly IgE antagonist. However, the present invention is not limited to such a method that the maintenance dose value providing the serum free IgE value specified in the method is sufficient to substantially maintain IgE receptor suppression and avoid recurrence of symptoms. The use of other loading doses sufficient to remove the IgE receptor from the basophils is also encompassed. A suitable maintenance dose for practicing these methods is about 0,4 per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 00008-0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week. 00025 to 0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week. 0008 to 0. Includes maintenance dose of 0024 mg / kg / week IgE antagonist. In another embodiment, the average maintenance dose is about 0.5 mg / ml of baseline free IgE in patient serum. 00007-0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00125 to 0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00175 to 0. It becomes 0024 mg / kg / week IgE antagonist. The present invention provides that at the end of the loading period, for at least about 14 days, alternatively about 28 days, or even about 42 days, at the end of the loading period, not more than 50 ng / ml, alternatively not more than 30 ng / ml, alternatively not more than 16 ng / ml, alternatively not more than 10 ng / ml Alternatively, the patient is challenged with a sufficient amount of an IgE antagonist to reduce the average serum free IgE value of the patient to a value of 6 ng / ml or less, and then the mean is about 0,1 relative to the IU / ml IgE in the patient's serum. 00008-0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 0 0025 to 0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 0008 to 0. Further provided is a method of reducing responsiveness of a patient to skin irritation (prick) allergen exposure, comprising maintenance administration of 0.024 mg / kg / week IgE antagonist. In another embodiment, the maintenance dose is an average of about 0,1 to IU / ml IgE in the patient's serum. 00007-0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00 125 to 0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00175 to 0. 0 024 mg / kg / week IgE antagonist. Preferably, the maintenance dose is at least about 3-fold lower or at least about 6 times lower than the loading dose, in units of mg / kg / week per baseline free IgE level (IU / ml) in the serum of the patient. Two-fold lower, at least about 12-fold lower, at least about 25-fold lower, or at least about 50-fold lower. In these embodiments, the patient's serum free IgE response to the challenge treatment can be determined by assaying the patient's serum free IgE according to the baseline free IgE assay described above. Patient responsiveness to nasal allergen exposure was reviewed by Bousquet and Michel, “In VIVO METHODS FOR THE STUDY OF ALLERGY: Skin tests, techniques and interpretation,” Allergy Principles & Practice, Middleton et al. 573-594 (1992). In performing the above-described method of reducing responsiveness to skin irritation (prick) allergen exposure, at least about 0,0 per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 003 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 007 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 021 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 003 to 0. 030 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.3 mg / kg / week. 007 to 0. 0021 mg / kg / week IgE antagonist may be dosed for a predetermined period of time to reduce the patient's serum IgE level to a predetermined value at the end of the loading period. However, the present invention provides that the maintenance dose values given in this method are sufficient to substantially maintain suppression of the IgE receptor and avoid recurrence of the symptoms from the basophil from the IgE receptor. And the use of other loading doses sufficient to remove the The invention also relates to at least about 14 days, or about 14 to 56 days, or about 21 to 56 days, or about 28 to 56 days, or about 35 to 56 days, or about 42 to 56 days. Days, or a period of about 49 to 56 days, with an average of at least about 0.5 per baseline free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 003 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 007 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 021 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 003 to 0. 030 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.3 mg / kg / week. 007 to 0. A dose of 0021 mg / kg / week IgE antagonist was administered and then, on average, about 0. 0 per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 00008-0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week. 00025 to 0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0. 0008 to 0. Provided is a method of reducing responsiveness of a patient to skin irritation (prick) allergen exposure by maintaining and administering an 0024 mg / kg / week IgE antagonist. In another embodiment, the average maintenance dose is about 0.5 mg / ml of baseline free IgE in patient serum. 00007-0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00125 to 0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00175 to 0. It becomes 0024 mg / kg / week IgE antagonist. Preferably, the maintenance dose is at least about 3-fold lower than the loading dose, in units of mg / kg / week IgE antagonist per baseline amount of free IgE in the patient's serum (IU / ml), or At least about 6 times lower, or at least about 12 times lower, or at least about 25 times lower, or at least about 50 times lower. The responsiveness of a patient to skin irritation (prick) allergen exposure can be determined as described above. The invention also provides that the IgE antagonist is loaded for a period of at least about 14 days, alternatively about 28 to 56 days, or about 42 to 56 days, and then the patient's serum free IgE concentration is reduced to about 600 mg / ml or less. Or a skin irritation (prick) allergen of a patient who maintains and administers an IgE antagonist in an amount that maintains a value of about 300 mg / ml or less, or about 150 mg / ml or less, or about 75 mg / ml or less, or about 50 mg / ml or less. A method of reducing responsiveness to exposure is provided wherein the loading dose is at least about 3 mg / kg / week IgE antagonist per patient's serum free baseline IgE (IU / ml). Times, or at least about 6 times, or at least about 12 times, or at least about 25 times Or at least about 50 fold, greater than the maintenance dose. Patient responsiveness to skin irritation (prick) allergen exposure can be determined as described above. A patient's serum free IgE response to maintenance treatment can be determined by assaying serum free IgE according to the baseline serum free IgE assay described above. In these embodiments, the typical loading dose used will be at least about 0,0 per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 003 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 007 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 021 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 003 to 0. 030 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.3 mg / kg / week 007 to 0. 0021 mg / kg / weekly IgE antagonist. However, the present invention is not limited to such a method that the maintenance dose value providing the serum free IgE value specified in the method is sufficient to substantially maintain IgE receptor suppression and avoid recurrence of symptoms. The use of other loading doses sufficient to remove the IgE receptor from the basophils is also encompassed. A suitable maintenance dose for practicing these methods is about 0,4 per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 00008-0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week. 00025 to 0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week. 0008 to 0. Includes maintenance dose of 0024 mg / kg / week IgE antagonist. In another embodiment, the average maintenance dose is about 0.5 mg / ml of baseline free IgE in patient serum. 00007-0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00125 to 0. 0024 mg / kg / week, or about 0.2 mg / kg / week. 00175 to 0. It becomes 0024 mg / kg / week IgE antagonist. The present invention provides a method for treating at least about 14 days, or about 28 days, or about 42 days, wherein the end-load period is substantially less than the baseline average number of FcεRI receptors expressed per basophil in the serum of a patient. The average number of FcεRI receptors expressed per basophil in a patient's serum to an overall lower, or at least about 90% lower, or at least about 95% lower, or at least about 99% lower number Dose of the IgE antagonist and then substantially lower, or at least about 90% lower than the baseline average number of FcεRI receptors expressed per basophil in the patient's serum. FcεRI receptor expressed per basophil in the patient's serum, or to at least about 95% lower, or at least about 99% lower, A method of reducing the average number of Fc εRI receptors expressed per basophil in the serum of atopic patients, comprising the maintenance administration of an amount of an IgE antagonist required to maintain the average number of Here, the loading dose is at least about 3-fold, or at least about 6-fold, or at least about 6-fold, in units of mg / kg / week IgE antagonist per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the serum of the patient. About 12-fold, or at least about 25-fold, or at least about 50-fold, exceeds the maintenance dose. In these embodiments, the patient's FcεRI expression levels at baseline and at various points during the stress and maintenance treatments may be as described in Malvea ux et al., Supra, or as described in Example 1 below. Can be determined. In these embodiments, the typical loading dose used is an average of at least about 0,0 per baseline free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 003 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 007 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 021 mg / kg / week IgE antagonist, or at least about 0.1 mg / kg / week. 003 to 0. 030 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.3 mg / kg / week. 007 to 0. 0021 mg / kg / week IgE antagonist. A suitable maintenance dose for practicing these methods is about 0,4 per baseline amount of free IgE (IU / ml) in the patient's serum. 00008-0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week. 00025 to 0. 0024 mg / kg / week IgE antagonist, or about 0.2 mg / kg / week. 0008 to 0. Includes maintenance dose of 0024 mg / kg / week IgE antagonist. In another embodiment, the average maintenance dose is about 0.5 mg / ml of baseline free IgE in patient serum. 00007-0. 0024 mg / kg / week, or about 0. 00125 to 0. 0024 mg / kg / week, or about 00175 to 0. It becomes 0024 mg / kg / week IgE antagonist. However, the present invention also encompasses the use of other loading and / or maintenance doses that can produce and maintain suppression of basophil FcεRI expression formulated in the present methods. Typically, the IgE antagonist is administered by intravenous, subcutaneous, intramuscular, or intraperitoneal injection, or other parenteral routes, or by intrabronchial or intranasal inhalation. Other suitable routes of administration are also within the scope of the present invention. Injection (intravenous, subcutaneous or intramuscular) is the first route of IgE antagonist therapeutic administration in the present invention, although delivery by catheter or other surgical tubing can also be used. Other routes include commercially available nebulizers for liquid formulations, such as suspensions, tablets, capsules for oral administration, and inhalation of lyophilized or aerosolized microcapsules, and suppositories for rectal or vaginal administration including. Liquid formulations can be used after reconstitution from a powder formulation. An IgE antagonist can be administered before and / or after the onset of symptoms. As described herein, the particular loading dose, loading dose, maintenance dose, and maintenance dose selected for an individual patient in the methods of the invention will depend on the properties of the IgE antagonist used. It is determined according to preferred medical practice, taking into account, for example, in vivo plasma half-life, the formulation of the IgE antagonist used, the disease to be treated, the condition of the individual patient, the clinical resistance of the patient involved, etc. and is determined within the skill of a physician. It is understood that individual patients require the removal of different levels of free IgE to produce the desired level of basophil detachment (IgE receptor down regulation). Also, individual patient response may vary depending on the IgE antagonist used. Therefore, the amount of drug required for each patient to achieve the desired effect varies. Such variations are within the skill of the treating physician and are encompassed within the scope of the invention described and claimed herein. Apart from the variation in absolute dose that may be required between individual patients, the underlying biology is the same for each patient, and the basophil detachment caused and maintained in the method of the invention Improved clinical results can be achieved while using significantly less drug than is required by conventional therapies. Although the present invention includes the treatment of any allergic disease according to the methods described herein, suitable indications include allergic asthma and allergic rhinitis. This treatment for allergic rhinitis, allergic asthma and other allergic diseases includes antihistamines, theophylline, salbutamol, beclomethasone dipropionate, sodium cromoglycate, corticoids (corticosteroids), anti-inflammatory drugs, etc. , Combined with known treatments for asthma or other allergic diseases. Further details of the invention can be found in the following examples, which further describe the scope of the invention. All references and references cited throughout this specification are hereby incorporated by reference with respect to their entire contents. Example Example 1 Materials and Methods Buffer: PIPES (piperazine-N, N-bis-2-ethanesulfonic acid) of 25 mM PIPES containing 110 mM NaCl, 5 mM KCl and 40 mM NaOH (Shigma Chemical Co., St. Louis, MO) storage buffer, pH 7. Adjusted to 3 and stored at 10 times the above concentration. PAG: PIPES (1X) containing 0.003% human serum albumin (HSA) (Miles Laboratories Inc., Elkhart, IN) and 0.1% glucose. PAGCM: 1.0 mM CaCl _Two And 1.0 mM MgCl _Two PAG mixed with PAG-EDTA: PAG mixed with 1.0 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA). The acetate elution buffer contained 0.05 M sodium acetate, 0.085 M NaCl, 10 mM EDTA and 0.03% HSA at pH 7.3. Reagent: Polyclonal goat anti-human IgE is described in Adkinson in "Measurement of total serum immunoglobulin E and allergen-spccific immunoglobulin E antibody" (second edition), Washington, DC: American Society of Microbiology (1980), p800. The antibody used in these studies was the goat serum IgE fraction prepared by DE-52 chromatography. D. dust mite antigen (5000 protein nitrogen units (PNU) / ml containing 0.4% phenol); Farinae (Miles, Inc.) was obtained as a skin test reagent used to screen donors in this study. Thus, the antigen was dialyzed against 1X PIPES buffer used in Spectro Por 10000 MWCO cut-off tubing (Spectrum Medical Industries, LosAngeles, CA) with three changes of saline. The resulting antigen was tested with three types of donors, non-emitters (non-IgE histamine release by anti-IgE antibodies), very sensitive non-atopic donors and atopic donors insensitive to dust mite antigen. The dialysis antigen did not induce release in these three types of donors, but was an effective stimulus for basophils of dust mite allergic donors. The optimal concentration of the dose response curve was determined to be approximately 10 PNU / ml for dust mite allergic donors. FMLP (formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine) was obtained from Sigma. Benzylpenicilloyl (BPO) specific IgE is described in MacGlashan, J .; Immunol., 130: 2 337-2342 (1983), was partially purified from serum of a penicillin-allergic patient by the affinity method. It is a combination of both IgG and IgE specific for penicillin, with> 95% of IgE being specific for penicillin hapten. BPO (11) -HSA was prepared as described in MacGlashan, J. Immunol, 127: 2410-2414 (1981). Purified IgE-PS myeloma was obtained as described in Ishizaka, Immunochemistry, 7: 687-702 (1970). Patients: A total of 15 patients were recruited from the open phase 1 trial of intravenous recombinant human monoclonal antibody E25 (rhuMAb-E25). All of the patients suffered from perennial nasal disease and met the following recruitment conditions: age range of 16-65 years, acceptable for women with a negative serum pregnancy test (βHCG) at recruitment Use of a contraceptive method, weight in the range of 70 to 130% of the ideal value for height using the 1983 version of the Metropolitan Hcight and Weight Table, positive for either Dermatophagoides farinae or Dermatophagoides pteronyssinus (> 5 mm) Wheal) cpicutaneous skin test, serum total IgE in the range of 85 and 550 IU / ml and stable treatment regimen. Eleven patients also suffered from asthma. If you have experienced anaphylaxis in the past, if rhinitis is accompanied by marked seasonal deterioration, if you have been hospitalized for asthma treatment or visited the emergency department within 6 weeks before the start of the study, or started the study The subject was excluded if mechanical respiration was required during a previous year with status asthmaticus. The baseline forced expiration rate per second (FEV) ₁ ) Was <50% of the expected value, or had received allergic immunotherapy in the previous year, or had a history of illness that had reasonably suspected impairment of safe test results. Individuals with possession were excluded. Pregnancy or lactation were also excluded criteria. Nine patients received a loading dose of rhuMAb-E25 followed by a maintenance dose equivalent to 7.5 μg / kg / week per IU / mL baseline IgE. Three patients received a maintenance dose of 15 μg / kg / week per IU / mL baseline IgE. Also, two controls were added to the study, but these donors only monitored changes in receptor density. That is, they did not receive any form of placebo treatment. Cell preparation: Two types of basophil preparation were used. For receptor determination by acid elution, venous blood was drawn by venipuncture and described by MacGlashan, J. et al. Cells were separated on a single-step Percoll gradient as described in Immunol., 124: 2519-2521 (1980). Briefly, blood was centrifuged against Percoll (specific gravity = 1080 × g), then the mononuclear cell layer was collected, washed with EDTA saline, PAG-EDTA, washed twice with PAG, and Used as described in In flow cytometry studies, Warner, J. et al. Immunol. As described in Methods, 105: 107-110 (1987), blood was diluted with Percoll to a final density of 1.065 g / ml and layered on Percoll with a density of 1.079 g / ml. . After centrifugation at 450 xg for 15 minutes, 1.065 percoll / plasma upper layer and 1. The interface between the 079 lower Percoll layer was collected and washed as described above. General protocol: For receptor determination by acid elution, the washed mononuclear cells were divided into three parts, 2/9 for histamine release, 2/9 for endogenous IgE density measurement, and 5/9 for the next 5/9. Sensitization (see below) was used for IgE density measurements. Cells scheduled for histamine release were induced shortly after cell preparation was completed to minimize the impact of handling on the basophil's endogenous functional response. Cells for determination of endogenous IgE density were resuspended in 5 ml of PAG buffer, incubated at 37 ° C. for 30 minutes, then centrifuged and resuspended in 1 ml of saline. Further processing for IgE density is described below. Sensitive cells were prepared as described below. Cell induction: Dose response curves to polyclonal anti-IgE antibodies were examined to obtain optimal or maximum release values. The D.C. previously shown to be optimal and suboptimal for release (10 and 0.5 PNU / ml, respectively). Includes response to two doses of farine. Cells were challenged with 1 μM FMLP to determine the response of basophils to non-IgE stimuli and to determine if this response was constant throughout the treatment. The cells were resuspended in PAGCM and induced with a 1.0 ml final volume of stimulation at 37 ° C. for 45 minutes. All independent reactions were stopped by centrifugation after 45 minutes and the supernatant was removed for histamine analysis. In each experiment, a final concentration of 1.6% perchloric acid was added to two tubes to determine total histamine content. Histamine was obtained from Siraganian and Brodsky, J. et al. Clin. Assay by automated fluorimetry, Immunol, 57: 525-540 (1976) and percent histamine release was calculated from the ratio of sample to total histamine after subtracting spontaneous release from both. Sensitization: Cells used to determine both total receptor density and empty receptor density were first sensitized with penicillin- (BPO) -specific IgE. Cells were incubated with 5 μg / ml IgE antibody for 20 minutes at 37 ° C. in RPMI-1640 medium (Life Technologies, Gaithersberg, Md.) Containing 1 mM EDTA and 10 μg / ml heparin (250 μl). Final volume). During this time, sensitization with this concentration of BPO-specific IgE effectively saturates the empty receptor, thus allowing the measurement of total receptor as well as the determination of empty receptor densities in the past. Proven in research (MacGlashan, J. Immunol., 130: 2330-2336 (1983)). After washing once, cells were layered on 1 ml of chelating FCS (5 mM EDTA in heat-inactivated fetal calf serum), centrifuged for 5 minutes to remove cells from the dilution sensitization buffer. Quickly separated. The cells were further washed twice in PAG, resuspended in 5 ml PAG buffer, and incubated at 37 ° C. for 60 minutes. As determined in a previous study, whether it is for FcεRII or FcγRII, this incubation step or an additional step was performed to facilitate IgE elution from low affinity receptor binding. Steps used for sensitized cells (see above). After centrifugation, the pellet was resuspended in 1 ml of saline. Acetate elution: Cells prior to final centrifugation suspended in saline (saline removes the buffer capacity of PIPES and reduces its effect on subsequent acetate elution) for cell counting. Were independently collected twice. To ensure that sensitized and centrifuged cells were free of carry-on infection from the sensitization stage, saline supernatant was saved as a sample for IgE analysis. None of these samples contained measurable BPO-specific IgE. The pellet was resuspended in ice-cold acetate buffer at pH 7, and incubated for 10 minutes in an ice bath. The eluted volume of cells for endogenous IgE determination was 0.35 ml, and the final eluted volume of cells used for total and empty receptors was 0. It was 7 ml. After a brief centrifugation (15000 × g), the supernatant was removed and neutralized with 1N NaOH. These samples were later analyzed for total and specific IgE in "Measurement of total scrum immunoglobulin E and allcrgcn-specific immunoglobulin E antibody", 2nd ed., Washington, DC: American Society of Microbiology (1980), p. 800. Freeze immediately for measurement in a radioimmunoassay (RIST) or radioallergen adsorption test (RAST) as described by Adkinson. Acid elution was performed twice independently. In addition to these samples, each test day also included IgE samples treated with acetate buffer (or untreated controls), which were also frozen with the cell elution samples. These latter samples were used to determine if acid treatment and storage affected the measurement of IgE, but no effect was observed. The amount of basophils before elution (determined by the Alcian blue staining method of Gilbert, Blood, 46: 279-286 (1975)) was also independently measured twice. Although this acetate strip method determines the amount of IgE bound to mononuclear cells, previous studies have revealed that basophils are the major, if not the only, contributor to strip IgE antibodies. IgE measurement: Eluted IgE was measured by either total IgERIST (endogenous IgE or total receptor measurement) or BPO-RAST (empty receptor, see below). The number of cells obtained before elution (Alcian blue-positive cells) allowed the calculation of receptor density (the amount of IgE measured by RIST or RAST divided by the number of cells gave IgE molecules per basophil). Represented as). This general method and the acetate elution method are described in MacGlashan, J .; Immunol., 127: 2410-2414 (1981); Conroy, J. et al. Immunol., 118: 1317-132 1 (1977); MacGlashan, J. et al. Immunol., 136: 2231-2239 (1986). Flow Cytometry: At various times during the study, human basophils were obtained from Warncr, J. et al. Immunol. Methods, 105: 107-110 (1987), isolated from 10 ml of venous blood by Percoll density gradient centrifugation. Basophil purity was in the range of 1% and 9% (based on counting under an optical microscope after Alcian blue staining). Bochner, J .; Immunol. As described in Methods, 125: 265-271 (1981), flow cytometry incorporating light scattering properties was used to quantify cell surface IgE and FcεRIα chain expression on basophils. . Cell surface IgE was detected with fluorescein isothiocyanate (FITC) -conjugated polyclonal goat IgG anti-human IgE (Kirkegaard and Perry, Gaithersberg, MD); FITC-conjugated polyclonal normal goat IgE (Kirkegaard and Perry) as control. Was. To fully saturate the FcεRI, aliquots of the cells were removed with PSIgE myeloma (10 μg / ml, 37 ° C, 15 minutes in PAG / EDTA / heparin buffer, see above) prior to immunofluorescent labeling. I was sensitized. The expression level of the FcεRIα chain on the cell surface is described in Riske, J .; Biol. Chem., 266: 11245-11251 (1991), detected with a mouse IgG1 anti-human FcεRIα chain monoclonal antibody (29C6), and labeled with an irrelevant mouse IgG1 (Coulter, Hialcah, FL). And compared. The 29C6 antibody was shown to recognize an epitope unaffected by FcεRI occupancy (Riske, J. Biol. Chem., 266: 11245-11251 (1991)). A fixed aliquot of the cells was determined by Bochner, J. et al. Immunol. Methods, 125: 265-271 (198 9) to minimize non-specific binding to FcγR in phosphate buffered saline containing 0.2% bovine serum albumin (BSA). Labeled with 4 mg / ml human IgG. Monoclonal binding was detected using a saturating concentration of phycoerythrin-conjugated polyclonal goat anti-mouse IgG (Tago, Burlingame, CA). The flow cytometry EPICS profile was used to analyze the fluorescence signal after excitation at 488 nm. Because basophils have moderate and unique forward and side scatter properties, the use of "bitmap" gates to select cell populations that are primarily basophils is possible. Since the cells were also enriched using a double Percoll gradient, these bitmaps can select a cell population generally larger than 80% basophils, where the major contaminant is lymphocytes. Monocytes were also gated with unique forward / side scatter characteristics. Data were expressed as the mean fluorescence of labeled cells minus the mean fluorescence of the IgG1 control. Note that incubation of fresh basophils from untreated donors with E25 up to 200 μg / ml did not alter the labeling of basophils with FITC-anti-IgE or 29C6 antibodies in vitro, It was suggested that E25 did not interfere with the immunofluorescent label. In one sample, 100 μl of whole blood was treated with perchloric acid and histamine levels were analyzed as described above. These samples were used to determine if histamine levels could be measured even if IgE fluorescence could not be detected. Statistics: In general, nonparametric Mann Whitney U rank order statistics were examined for each data set, although in some cases a simple paired t-test was also applied. Results RhuMAb-E25 was administered intravenously to 12 atopic patients with baseline serum IgE concentrations between 85 and 550 IU / mL. The baseline characteristics of the test participants are shown in FIG. All patients received regular dosing of rhuMAb-E25 during this study. Table 1: Baseline characteristics of study patients The data in FIG. 1 shows the serum titers before and 2 hours after the administration of IgE on the first day of treatment and 7, 14, 28 and 42 days after the start of treatment for 12 atopic patients. Free IgE titers dropped immediately after the first dose and were essentially constant thereafter, averaging 1% of pre-treatment titers. The protocol for measuring receptor density was performed immediately before the start of treatment and three months after the start of treatment. FIG. 2 shows the results for the three parameters measured. FIG. 2A plots basophil surface IgE density for each patient. As pointed out in the method section above, it was previously confirmed that IgE, which can be measured by this method, hardly occurs from cells other than basophils. The average before treatment was approximately 250,000 IgE molecules per basophil. At three months, the amount of IgE "exfoliated" from the cells, as measured by total IgE RIST, was undetectable in most treated patients. Since basophils were counted, a maximum of the IgE density was assigned. The 0.512 ng / ml standard on the standard curve for total IgE RIST represented the least detectable concentration (≥2 standard deviations from blank). Therefore, this value was used for the numerator of the formula for calculating the IgE density (IgE amount / basophil count). In FIG. 2, the "star" represents the data calculated in this way and applies to all but one treatment donor at 3 months relative to the data of FIG. 2A. The true average cannot be calculated because most of the 3-month data represents only the calculated maximum for each patient, but the average of the data calculated in this way is approximately 2200 IgE molecules per basophil, a 99% reduction. It was large (p = .0001 according to Mann-Whitney U test). FIG. 2B shows similar data for sensitized cells, i.e., measurement of IgE density after saturation of empty receptor, and thus measurement of total receptor density. It can be seen that all samples have measurable IgE after "stripping", indicating a detectable number of all receptors. The average number of receptors before sensitization was also approximately 25,000 IgE per cell. This was reduced to approximately 8600 IgE receptors per basophil when measured at 3 months. Thus, after treatment, there were more than three times more empty receptors than occupied receptors, but as with serum IgE levels and endogenous basophil surface IgE densities, the total receptor density was remarkably about 97%. Decreased (Mann-Whitney U, p = .0001). FIG. 2C shows the data for “exfoliated” IgE from sensitized cells as measured by empty receptor, ie, BPO-RAST, before and after treatment. This measurement determines the empty receptor density since the IgE used for sensitization was almost 100% specific for penicillin. Prior to treatment, the average of this density was approximately 2700 IgE receptors per basophil and increased after treatment to an average of 7100 basophils. This increase was statistically significant (Mann-Whitney U, p = .0001). The difference between the total receptor (FIG. 2B) and the empty receptor (FIG. 2C) at three months using the mean is approximately 1500 intrinsic factors just below the maximum estimate obtained in FIG. 2A. Suggests a value for sex IgE molecules. However, since the acetate strip method for measuring this receptor has an average error of approximately 25%, the average total receptor density at 8 months at 8 months is ± 2200 standard deviation errors calculated from individual experiments. It is pointed out that there will be. Therefore, 1500 differences should be interpreted with caution. Before treatment and at 3 months, the number of basophils did not differ significantly, and the average ratio of 3-month counts to pre-treatment counts was 1. 06 ±. It was 11. Three times during the treatment, leukocyte IgE was also analyzed by flow cytometry. As shown in FIG. 3, cells were tested immediately prior to treatment, 5 weeks after treatment started, and 10 weeks. Flow cytometry, as described in the method section above, raises the possibility that absolute receptor measurements also assessed high affinity binding of IgE on cells other than basophils, ie, monocytes. An important control for exclusion was provided. To determine the endogenous or total receptor expression of IgE, enriched cells were examined with or without pre-sensitization with IgE myeloma. As can be seen from FIG. 3A, by 5 weeks and lasting up to 10 weeks, most donor cells did not express endogenous IgE; most positively stained flow cytometry distributions were the control staining distributions. (Mann-Whitney U, p = .0001). These points are plotted as zero in the figure. Interestingly, subjects with persistently detectable IgE values (FIG. 3A) and the clearly detectable IgE values found on RIST (FIG. 2A) were the same. Total receptor expression (FIG. 3B, after passive sensitization) also decreased rapidly, but was detectable by week 5 or largely undetectable by week 10 in many patients. Previous calibration of flow cytometry sensitivity to detect basophil IgE indicates that the minimum detectable expression level is 8000-1000 IgE receptor per basophil. Thus, these undetectable values of expression are consistent with the data shown in FIG. Indeed, the net sporadic positive results after sensitization (between patients) are consistent with the empty receptor data of FIG. 2 since the average total receptor density is close to the detection threshold for the flow cytometer. . For the last three patients who participated in the study, several flow cytometry measurements were made during the first two weeks of treatment to more closely examine the kinetics of IgE and FcεRI downregulation. The administration method is slightly different for these three patients and the timing of administration is shown in FIG. FIG. 4 demonstrates that both endogenous IgE density and total receptor reduction occurred with a half-life of approximately 3 days for all three patients. In these experiments, total receptor expression can also be determined directly using the anti-FcεRIα subunit antibody, 29C6, which binds to both occupied and empty receptors (FIG. 4B). The reduction in anti-FcεRI paralleled the total receptor data obtained by first sensitizing cells with IgE myeloma (FIG. 4A). Both endogenous IgE and FcεRI decreased at similar rates. The flow cytometry distribution remained uniform over the course of two weeks. FIG. 5 shows an example of the functional consequences of these changes on basophils, as measured by their ability to secrete histamine in response to several physiological stimuli. The basophils are administered before and during the treatment: 1) Dust mite antigen D.I. Farine, 2) polyclonal goat anti-IgE antibody, 3) single concentration FMLP administration. Since FMLP acts through another receptive pathway with significantly different signaling pathways from IgE-mediated release, the response to this stimulus is not expected to change during treatment, and indeed in FIG. No change, as seen in the histogram on the right. In contrast, the response to dust mite antigen (indicating the optimal concentration) was reduced by approximately 90% (median ratio before / after 0.09, Mann-Whitney U, p = .0002). . In fact, in half of the patients there was essentially no response. Responses to 20-fold lower suboptimal concentrations of dust mite antigen were proportionally lower or zero. The response of the two controls used in these tests was essentially unchanged (post / pre ratio was 0.83 ± .25 (range, n = 2)). Response to anti-IgE antibodies was also reduced in treated patients, but not as much as antigen, with a peak response reduced by approximately 40% (Mann-Whitney U, p = .046), implying the nature of the dose response curve. There was no change. There was significant variability between donor basophil responses, with some donors having little change in response to anti-IgE antibodies, but in some cases the response to anti-IgE was almost blocked. The response of basophils sensitized with anti-BPOigE (for receptor testing) to both the optimal concentration of anti-IgE (0.2 μg / ml) and the optimal concentration of BPO (11) -HSA was at 3 months. Decided on 7 patients. On average, histamine release for BPO-HSA is 70 ± 7%, indicating the natural antigen sensitivity, D.C. It was essentially the same as the pre-treatment response to Farine (78 ± 7%). The response to anti-IgE antibody also increased to 52 ± 8%, which is the same as the pre-treatment response to the optimal concentration of anti-IgE antibody (53 ± 7%). These studies show that the number of empty receptors remaining on basophils in treated patients, when sensitized, was sufficient to elicit a normal response to both antigen and anti-IgE (See discussion below). As seen above, the 3-month data generally only represented the maximum possible IgE density, so the cell response could not be properly correlated to the remaining (endogenous) IgE density. . However, there were two case studies. First, the only patients whose basophils had observable endogenous IgE density (the only circle dot at day “90” in FIG. 1A) had only a marginally reduced response to dust mite antigen. Was also the only patient. Second, the two patients with the lowest estimated "maximum" endogenous IgE density (1400-1500 / basophils) also showed a strong response to anti-IgE antibodies, but a poor response to dust mite antigen Only showed. Discussion These studies demonstrate a significant down-regulation of FcεRI on basophils while the free circulating titers of IgE in patients reach a small fraction before treatment. The same conclusion was reached both in the measurement of the expression level of FcεRI on basophils and in the absolute quantitative measurement by acetate stripping and flow cytometry. Although the number of controls used was small, many previous studies showed that IgE and FcεRI densities were relatively stable over time, at most 2-3 times, usually within the error of the assay. (MacGlashan, J. All. Clin. Immunol., 91: 605-615 (1993)). Under the condition that the concentration of free IgE is less than 1 ng / ml, the kinetics of the decrease in IgE expression is based on the fact that the dissociation constant for FcεRI is determined by the interaction between rat IgE antibody and rat FcεRI (T _1/2 (Approximately 50-70 hours) (Kulczycki, J. Exp. Med., 140: 1676-1695 (1974)); Metzger, Immunochemistry, 13: 417-423 ( 1976)). The data does not support the possibility that this loss represents a displacement of the original basophil pool with new basophils that did not experience up-regulation of FcεRI due to low plasma IgE concentrations. The observation that the flow cytometry distribution of the samples taken within the first few days of treatment was monotonic indicates that there were no two basophil populations, but rather that the existing populations had uniform IgE. Suggests you have lost. These observations have several implications for the observed changes in receptor density, as they are related to functional changes. Previous studies have pointed out that basophils have many "reserve" receptors. Basophils from a typical patient produce a half-maximal response to an antigenic stimulus at a cell surface density of 2,000 antigen-specific IgE molecules (MacGlashan, J. Immunol., 91: 605-615 (1993)). . As can be seen in this study, the starting density of IgE is approximately 250,000 molecules, and the ratio of antigen-specific IgE to total IgE can be as high as 50% (eg, in ragweed allergic patients), so clearly more "reserves" There are IgE molecules. In the absence of changes in receptor density, the presence of antigen-specific IgE on the surface of basophils was determined by this EC. ₅₀ To reduce to a value significantly below the threshold, the total IgE value would have to be reduced by at least 100 times. However, factoring in receptor down-regulation suggests that the decrease in IgE titers need not be emphasized much. By way of example, the following conditions: 1) the patient naturally expresses 250,000 FcεRI molecules, 2) which is occupied by 25% specific IgE for ragweed antigen, and 3) 2000 molecules typical for half maximal response Basophil sensitivity, 4) using log-linear extrapolation to a minimum of 8300 FcεRI molecules in response to decreasing IgE titers, 5) starting total IgE of 100 ng / ml, and 6) 10 ^Ten Equilibrium constant for IgE: FcεRI indicates that antigen-specific IgE is EC ₅₀ Or 2,000 ng per cell, with a decrease in plasma IgE concentration to 0.63 ng / ml (1/160) without receptor changes and 6.7 ng with receptor changes. Require a reduction to / ml (1/15), ie a reduction of about 99% versus about 90%. Thus, the sensitivity of FcεRI expression levels to IgE antibody concentration enhances the ability of the therapy to down-regulate the overall sensitivity of basophils. Example 2 A placebo-controlled double-blind study was performed on patients with allergic rhinitis or allergic asthma (described as a humanized variant of the monoclonal antibody MAE11 in Presta et al., And on page 68 of application 08/405617). Safety as a variant 8b) and safety and pharmacokinetics of a long-term administration of anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody E25 (rhuMAb-E25) after short-term high-dose loading Performed to determine pharmaceutical kinetics and efficacy. In particular, the aim was to evaluate the safety of rhuMAb-E25 in high dose administration to patients with perennial allergic rhinitis or asthma, and to significantly reduce the dose of rhuMAb-E25 to reduce basophil FcεRI. It is a decision whether expression can be suppressed and clinical results maintained. The test involves approximately 150 to 200 patients with a history of allergic rhinitis or allergic asthma and positive skin irritation (prick) tests for dust mite allergens (w heal and erythema greater than 5 mm). The exclusion criteria were: FEV1 <50% of expected FEV1 at screening, use of topical nasal cromolyn or corticosteroids 14 days prior to or during the course of the study, pregnancy in pregnant women or children rather than acceptable contraceptive forms Or a chronic disease (eg, diabetes mellitus, hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), coronary artery disease (CAD)). Serum concentrations of total and free serum IgE can be measured at baseline and at various times during the study. Total IgE can be measured using commercially available kits (IMx Total IgE, Abbot Laboratories, Abbott Park, IL). Serum free IgE can be measured using a solid-phase ELISA method. High binding flat bottom polystyrene plates (Costar, Cambridge, MA) were included in 100 μl of a pH 9.6 carbonate buffer (Haak-Frendscho et al., J. Immunol., 151: 351 (1993)). 100 ng of the human IgE receptor α-chain IgG chimera (obtained as above) (FcεRI-IgG) is coated overnight at 2-8 ° C. The plate was then washed with 0.05% Tween 20 mixed in phosphate buffered saline (PBS) and 200 μl of assay diluent (0.5% bovine serum albumin (BSA) in PBS [Intergen Co. , Purchase, NY] /0.05% Tween 20 / 0.01% thimerosal) for 1 hour to 2 hours. Plates are sealed and frozen until used. All subsequent analysis steps are performed at room temperature. For the ELISA method, the plate is washed, and 50 μl of sample or standard is added to each of 50 μl of the assay diluent in the well plate and incubated for 1 hour. FcεRI-IgG captures only free IgE (IgE not complexed with E25). The plate is washed and 100 ng of biotin-labeled monoclonal anti-human IgE in 100 μl of assay diluent is added to the well plate and incubated for 1 hour. The plate is washed and 100 μl of avidin-horseradish peroxidase (HRP) (Vcctor Laboratories, Burlingame, Calif.) Diluted 1/2000 in analytical diluent is added to the well plate and incubated for 30 minutes. The plate was washed and then 0.4 mg / ml o-phenylenediamine and 4 mM H2 in PBS. _Two O _Two And color development. The color reaction was performed with 4.5N H _Two SO _Four To stop. The absorbance at 492 nm is measured with SLT EAR340AT (Research Triangle Park, NC). The concentration of free IgE is calculated from a standard curve using a 4-parameter log fit. In the asthma test of this study, the main effect variable was the change in FEV1 value measured within 1 hour after inhalation-induced bronchial administration (EAR) of the allergen on day 1 and after the last administration of the test drug. Baseline is defined as the observed difference in percent change in FEV1 response level between administration of allergen diluent and allergen before administration of study drug. Follow-up is defined as the difference in percent change in FEV1 response level between the administration of the allergen diluent and the allergen after the last dose of the test drug, before the test drug. In each case, two variables are derived: the area under the curve approximated by the trapezoidal rule (AUC) and the maximum observed reduction. Therapeutic effects are based on AUC baseline and follow-up comparisons between treatments and on maximal increase. The differences between groups between day 1 and after the last drug administration are evaluated by the Wilcoxon Rank aggregate test. LAR is measured in the same way as the main effect variable of change in FEV1 (AUC and maximal decrease). The bronchial inhalation provocation test can be performed as follows. The initial dose of allergen for inhalation is the following four double doses calculated from the expected formula: y = 0.69x + 0.11, where y = log _Ten Allergen PD ₂₀ FEV1 (allergen dose causing a 20% reduction in FEV1) and x = log _Ten Metocholine PD _Ten (Metocholine dose that causes a 10% reduction in FEV1) multiplied by skin allergen sensitivity. If 1 g of FEV is reduced by 20% or more by administration, no further allergen is sent. If the decrease due to the administration of FEV1 is less than 10%, the administration proceeds to the next double stage and so on. FEV1 is measured at 20, 30, 45, 60, 90 and 120 minutes and at hourly intervals up to 7 hours after inhalation. Allergen administration for follow-up bronchial administration begins with four double dose allergen concentrations diluted further than the dose that reduced FEV1 by 20% during the first administration. Dosing proceeds in more than two-fold increments until FEV1 is reduced by 20% or the allergen is sent at twice the concentration that was sent on day 1. In the rhinitis study of this study, the primary effect variable is the change in the clinical symptom score of the nasal response to allergen inhalation-induced nasal administration at day 1 after study medication administration and at various times during the treatment period and at the end of treatment. . The nasal administration test can be performed as follows. The micronized allergen solution is applied only to each nasal mucosa, starting at the lowest concentration (highest dilution), and does not send any part of the administered drug across the nasal mucosa. Based on the patient's tolerance, the micronized allergen solution is then used at its highest concentration (10-fold base increase from lowest concentration) until the onset of the symptoms listed in Table 2 below. And apply again. Usually, the first signs appear to be nasal congestion or discomfort Table 2: Clinical symptom score for nasal response With the determination of a positive clinical medication score greater than or equal to 4 points, the medication treatment is complete. A positive clinical medication score is defined as greater than 4 points (the highest possible score is 8 points). The therapeutic effect is evaluated by comparing the nasal symptom scores before, during and after the treatment. In both studies (asthma and rhinitis), the therapeutic effect is assessed by an allergen-drip skin irritation (prick) test performed at various times before, during and after treatment with the test agent. In both studies, basophils are collected from patients at various times before, during and after treatment, and assayed for FcεRI expression as described in Example 1 above. In both studies, patients will randomly receive one of the following two loading treatments or placebos, as shown in Table 3 below. The loading dose will be E25 in mg / kg / week per IU / ml baseline free IgE in patient serum. The patient can receive the loading dose in one or more doses by intravenous or subcutaneous injection during the loading period. Table 3: Loading administration of rhuMAb-E25 After completing the loading dose, patients in each loading group will receive one (or placebo) of the maintenance regimen shown in Table 4 below. The loading dose will be E25 in mg / kg / week per dose of baseline free IgE (IU / ml) in patient serum. Patients will receive maintenance administration by intravenous or subcutaneous injection, such as administration of any convenient dose and time interval combination, for example, once every four weeks, four times the weekly dose. Table 4: Maintenance dosing regimen for rhuMAb-E25 The therapeutic treatment of atopic patients with E25 as described above can be expected to induce bronchial inhalation, reduce responsiveness to nasal exposure, and skin tests with allergens, maintain suppression of basophil FcεRI expression, and improve clinical results.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成９年９月１日（１９９７．９．１） 【補正内容】 請求の範囲 １． 患者のアレルギー性鼻炎とアレルギー性喘息からなる群から選ばれるアレ ルギー疾患を治療する方法で、 ａ）負荷期間の終わりに患者の平均血清遊離ＩｇＥ値を約５０ｎｇ／ｍｌ以下 の値まで低減するのに十分な負荷用量のＩｇＥアンタゴニストを、少なくとも約 １４日間投与し；ついで ｂ）平均が患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり約 ８ｘ１０^-5から２．４ｘ１０^-3ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストを維持投与 し、 維持投与量が患者血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たりｍ ｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト単位で、負荷投与量よりも少なくとも約３倍 低い方法。 ２． 負荷投与量が、負荷期間の終わりに患者の血清ＩｇＥ値を約３０ｎｇ／ｍ ｌ以下の平均値に低減するのに十分である請求項１に記載の方法。 ３． 負荷投与量が、負荷期間の終わりに患者の血清ＩｇＥ値を約１６ｎｇ／ｍ ｌ以下の平均値に低減するのに十分である請求項２に記載の方法。 ４． 負荷投与量が、負荷期間の終わりに患者の血清ＩｇＥ値を約１０ｎｇ／ｍ ｌ以下の平均値に低減するのに十分である請求項３に記載の方法。 ５． 負荷投与量が、負荷期間の終わりに患者の血清ＩｇＥ値を約６ｎｇ／ｍｌ 以下の平均値に低減するのに十分である請求項４に記載の方法。 ６． 患者のアレルギー性鼻炎とアレルギー性喘息からなる群から選ばれるアレ ルギー疾患を治療する方法で、 ａ）少なくとも約１４日の期間、平均が患者血清中のベースライン遊離ＩｇＥ 量（ＩＵ／ｍｌ）当たり少なくとも約３ｘ１０^-3ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴ ニストを負荷投与し、ついで ｂ）平均が患者血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり約８ ｘ１０^-5から２．４ｘ１０^-3ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストを維持投与し 、 維持投与量が負荷投与量の約１／３末満である方法。 ７． ＩｇＥアンタゴニストの維持投与量の平均が、患者の血清中のベースライ ン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり約０．０００２５から０．００２４ｍｇ／ ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストとなる請求項１又は６に記載の方法。 ８． ＩｇＥアンタゴニストの維持投与量の平均が、患者の血清中のベースライ ン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり約０．０００８から０．００２４ｍｇ／ｋ ｇ／週ＩｇＥアンタゴニストとなる請求項１又は６に記載の方法。 ９． ＩｇＥアンタゴニストの負荷投与量の平均が、患者血清中のベースライン 遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり少なくとも約０．００７ｍｇ／ｋｇ／週Ｉｇ Ｅアンタゴニストとなる請求項６に記載の方法。 １０． ＩｇＥアンタゴニストの負荷投与量の平均が少なくとも約０．０２１ｍ ｇ／ｋｇ／週となる請求項９に記載の方法。 １１． 患者のアレルギー性鼻炎とアレルギー性喘息からなる群から選 ばれるアレルギー疾患を治療する方法で、 ａ） 少なくとも約１４日の期間、負荷用量のＩｇＥアンタゴニストを投与し、 ついで、 ｂ） 患者の血清遊離ＩｇＥ濃度を約６００ｍｇ／ｍｌ以下の値に維持するＩｇ Ｅアンタゴニストの維持投与量を投与し、 負荷投与量が、患者血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト単位で、単位で少なくとも約３倍、維持投 与量を超える方法。 １２． 負荷投与量が、患者血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ） 当たりｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト単位で、少なくとも約６倍、維持投 与量を超える請求項１１に記載の方法。 １３． 負荷投与量が少なくとも１２倍維持投与量を超える請求項１２に記載の 方法。 １４． 負荷投与量が少なくとも２５倍維持投与量を超える請求項１３に記載の 方法。 １５． 負荷投与量が少なくとも５０倍維持投与量を超える請求項１４に記載の 方法。 １６． ＩｇＥアンタゴニストの維持投与量が約３００ｎｇ／ｍｌ以下の値に患 者の血清遊離ＩｇＥ濃度を維持する請求項１１に記載の方法。 １７． 患者の遊離ＩｇＥ濃度を約１５０ｎｇ／ｍｌ以下の値に維持する請求項 １６に記載の方法。 １８． 患者の遊離ＩｇＥ濃度を約７５ｎｇ／ｍｌ以下の値に維持する 請求項１７に記載の方法。 １９． 患者の遊離ＩｇＥ濃度を約５０ｎｇ／ｍｌ以下の値に維持する請求項１ ８に記載の方法。 ２０． 負荷投与量を１４−５６日の期間投与する請求項１、６及び１１の何れ か１項に記載の方法。 ２１． 期間が２１−５６日である請求項２０記載の方法。 ２２． 期間が２８−５６日である請求項２１記載の方法。 ２３． 期間が３５−５６日である請求項２２記載の方法。 ２４． 期間が４２−５６日である請求項２４記載の方法。 ２５． 期間が４９−５６日である請求項２４記載の方法。 ２６． ＩｇＥアンタゴニストが抗ＩｇＥ抗体である請求項１、６及び１１の何 れか１項に記載の方法。 ２７． 抗体がキメラである請求項２６記載の方法。 ２８． 抗体がヒト化されている請求項２７記載の方法。 ２９． 抗体がヒト抗体である請求項２６記載の方法。 ３０． 抗体がｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５である請求項２８記載の方法。 ３１． 抗体が可溶性ＩｇＥに結合し好塩基球上のＩｇＥ受容体へのＩｇＥの結 合を阻止する請求項２６記載の方法。 ３２． 抗体が膜結合性ＩｇＥに結合する請求項２６記載の方法。 ３３． ＩｇＥアンタゴニストからなる、患者のアレルギー性鼻炎とアレルギー 性喘息からなる群から選ばれるアレルギー疾患を治療する治療薬であって、 ａ）負荷期間の終わりに患者の平均血清遊離ＩｇＥ値を約５０ｎｇ／ｍｌ以下 の値まで低減するのに十分な負荷用量のＩｇＥアンタゴニストが、少なくとも約 １４日間投与され；ついで ｂ）平均が患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり約 ８ｘ１０^-5から２．４ｘ１０^-3ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストが維持投与 され、 維持投与量が患者血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たりｍ ｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト単位で、負荷投与量よりも少なくとも約３倍 低い方法で用いられる治療薬。[Procedure for Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Date of Submission] September 1, 1997 (1997.9.1) [Contents of Amendment] Claims 1. A method for treating an allergic disease selected from the group consisting of allergic rhinitis and allergic asthma in a patient, comprising: a) reducing the average serum free IgE level of the patient to a value of about 50 ng / ml or less at the end of the loading period. A sufficient loading dose of the IgE antagonist is administered for at least about 14 days; then b) the average is about 8 x 10 ^-5 to 2.4 x 10 ^-3 mg / kg per baseline free IgE amount (IU / ml) in the patient's serum / Weekly IgE antagonist, wherein the maintenance dose is at least about 3 times lower than the loading dose in mg / kg / week IgE antagonist units per baseline free IgE amount (IU / ml) in patient serum. . 2. 2. The method of claim 1, wherein the loading dose is sufficient to reduce the patient's serum IgE level to an average of about 30 ng / ml or less at the end of the loading period. 3. 3. The method of claim 2, wherein the loading dose is sufficient to reduce the patient's serum IgE level to an average of about 16 ng / ml or less at the end of the loading period. 4. 4. The method of claim 3, wherein the loading dose is sufficient to reduce the patient's serum IgE level at the end of the loading period to an average of about 10 ng / ml or less. 5. 5. The method of claim 4, wherein the loading dose is sufficient to reduce the patient's serum IgE level to an average of about 6 ng / ml or less at the end of the loading period. 6. A method for treating an allergic disease selected from the group consisting of allergic rhinitis and allergic asthma in a patient, comprising: a) for at least about 14 days, averaging at least per baseline amount of free IgE (IU / ml) in patient serum. Loaded with about 3 × 10 ⁻³ mg / kg / week IgE antagonist, then b) average about 8 × 10 ⁻⁵ to 2.4 × 10 ⁻³ mg / kg per baseline free IgE level (IU / ml) in patient serum A weekly maintenance dose of an IgE antagonist, wherein the maintenance dose is less than about 1/3 of the loading dose. 7. 7. The method of claim 1 or 6, wherein the average maintenance dose of the IgE antagonist is from about 0.00025 to 0.0024 mg / kg / week IgE antagonist per baseline free IgE (IU / ml) in the patient's serum. Method. 8. 7. The method of claim 1 or 6, wherein the average maintenance dose of the IgE antagonist is about 0.0008 to 0.0024 mg / kg / week IgE antagonist per baseline free IgE level (IU / ml) in the patient's serum. the method of. 9. 7. The method of claim 6, wherein the average loading dose of the IgE antagonist is at least about 0.007 mg / kg / week IgE antagonist per baseline free IgE amount (IU / ml) in the patient's serum. 10. 10. The method of claim 9, wherein the average loading dose of the IgE antagonist is at least about 0.021 mg / kg / week. 11. A method for treating an allergic disease selected from the group consisting of allergic rhinitis and allergic asthma in a patient, comprising: a) administering a loading dose of an IgE antagonist for a period of at least about 14 days; and b) serum free IgE of the patient. Administering a maintenance dose of an IgE antagonist that maintains the concentration at a value of about 600 mg / ml or less, wherein the loading dose is mg / kg / week IgE antagonist per baseline free IgE amount (IU / ml) in the patient's serum. A method wherein the maintenance dose is exceeded, at least about 3-fold, in units. 12. 12. The method of claim 11, wherein the loading dose exceeds the maintenance dose by at least about 6-fold, in mg / kg / week IgE antagonist units per baseline free IgE amount (IU / ml) in patient serum. 13. 13. The method of claim 12, wherein the loading dose is at least 12-fold greater than the maintenance dose. 14． 14. The method of claim 13, wherein the loading dose is at least 25 times greater than the maintenance dose. 15. 15. The method of claim 14, wherein the loading dose is at least 50 times greater than the maintenance dose. 16. 12. The method of claim 11, wherein the maintenance dose of the IgE antagonist maintains the serum free IgE concentration in the patient at a value of about 300 ng / ml or less. 17． 17. The method of claim 16, wherein the patient's free IgE concentration is maintained at a value of about 150 ng / ml or less. 18. 18. The method of claim 17, wherein the patient's free IgE concentration is maintained at a value of about 75 ng / ml or less. 19. 19. The method of claim 18, wherein the patient's free IgE concentration is maintained at a value of about 50 ng / ml or less. 20. 12. The method according to any one of claims 1, 6 and 11, wherein the loading dose is administered for a period of 14-56 days. 21. 21. The method of claim 20, wherein the time period is 21-56 days. 22. 22. The method of claim 21, wherein the time period is 28-56 days. 23. 23. The method of claim 22, wherein the time period is 35-56 days. 24. 25. The method of claim 24, wherein the period is between 42 and 56 days. 25. 25. The method of claim 24, wherein the time period is 49-56 days. 26. The method according to any one of claims 1, 6 and 11, wherein the IgE antagonist is an anti-IgE antibody. 27. 27. The method according to claim 26, wherein the antibody is chimeric. 28. 28. The method according to claim 27, wherein the antibody is humanized. 29. The method according to claim 26, wherein the antibody is a human antibody. 30. 29. The method according to claim 28, wherein the antibody is rhuMAb-E25. 31. 27. The method of claim 26, wherein the antibody binds soluble IgE and blocks IgE binding to an IgE receptor on basophils. 32. 27. The method of claim 26, wherein the antibody binds to membrane-bound IgE. 33. A therapeutic agent for treating an allergic disease selected from the group consisting of allergic rhinitis and allergic asthma in a patient, comprising an IgE antagonist, comprising: a) at the end of the loading period, a mean serum free IgE value of the patient of about 50 ng / ml. A loading dose of the IgE antagonist sufficient to reduce to the following value is administered for at least about 14 days; then b) the mean is about 8 × 10 ^-5 per baseline free IgE level (IU / ml) in the patient's serum 2.4 × 10 ⁻³ mg / kg / week IgE antagonist is maintained and the maintenance dose is mg / kg / week IgE antagonist unit per baseline free IgE amount (IU / ml) in patient serum, A therapeutic agent that is used in a manner that is at least about three times lower.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マックグレイシャン，ドナルド，ダブリ ュ．，ジュニア アメリカ合衆国 メリーランド 21093, ティモニウム，リックスウッド ロード 221番 (72)発明者 アデルマン，ダニエル， シー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94061, レッドウッド シティ，ウッドリーフ ア ヴェニュー 23番 (72)発明者 ライマン，ジェームス，ディー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94703, バークレー，ジェファーソン ナンバー５ 2315番──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 43/00 111 A61P 43/00 111 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, U, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL , PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN (72) Inventor MacGracian, Donald, Double. United States Maryland 21093, Timonium, Rixwood Road 221 (72) Inventor Adelman, Daniel, Sea. United States 94061, Redwood City, Woodleaf Avenue 23rd (72) Inventor Lyman, James, Dee United States California 94703, Berkeley, Jefferson Number 5 2315

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 患者のアレルギー性鼻炎とアレルギー性喘息からなる群から選ばれるアレ ルギー疾患を治療する方法で、 ａ）負荷期間の終わりに患者の平均血清遊離ＩｇＥ値を約５０ｎｇ／ｍｌ以下 の値まで低減するのに十分な負荷用量のＩｇＥアンタゴニストを、少なくとも約 １４日間投与し；ついで ｂ）平均が患者の血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり約 ８ｘ１０^-5から２．４ｘ１０^-3ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストを維持投与 し、 維持投与量が患者血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たりｍ ｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト単位で、負荷投与量よりも少なくとも約３倍 低い方法。 ２． 負荷投与量が、負荷期間の終わりに患者の血清ＩｇＥ値を約３０ｎｇ／ｍ ｌ以下の平均値に低減するのに十分である請求項１に記載の方法。 ３． 負荷投与量が、負荷期間の終わりに患者の血清ＩｇＥ値を約１６ｎｇ／ｍ ｌ以下の平均値に低減するのに十分である請求項２に記載の方法。 ４． 負荷投与量が、負荷期間の終わりに患者の血清ＩｇＥ値を約１０ｎｇ／ｍ ｌ以下の平均値に低減するのに十分である請求項３に記載の方法。 ５． 負荷投与量が、負荷期間の終わりに患者の血清ＩｇＥ値を約６ｎｇ／ｍｌ 以下の平均値に低減するのに十分である請求項４に記載の方法。 ６． 患者のアレルギー性鼻炎とアレルギー性喘息からなる群から選ばれるアレ ルギー疾患を治療する方法で、 ａ）少なくとも約１４日の期間、平均が患者血清中のベースライン遊離ＩｇＥ 量（ＩＵ／ｍｌ）当たり少なくとも約３ｘ１０^-3ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴ ニストを負荷投与し、ついで ｂ）平均が患者血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり約８ ｘ１０^-5から２．４ｘ１０^-3ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストを維持投与し 、 維持投与量が負荷投与量の約１／３未満である方法。 ７． ＩｇＥアンタゴニストの維持投与量の平均が、患者の血清中のベースライ ン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり約０．０００２５から０．００２４ｍｇ／ ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニストとなる請求項１又は６に記載の方法。 ８． ＩｇＥアンタゴニストの維持投与量の平均が、患者の血清中のベースライ ン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり約０．０００８から０．００２４ｍｇ／ｋ ｇ／週ＩｇＥアンタゴニストとなる請求項１又は６に記載の方法。 ９． ＩｇＥアンタゴニストの負荷投与量の平均が、患者血清中のベースライン 遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり少なくとも約０．００７ｍｇ／ｋｇ／週Ｉｇ Ｅアンタゴニストとなる請求項６に記載の方法。 １０． ＩｇＥアンタゴニストの負荷投与量の平均が少なくとも約０．０２１ｍ ｇ／ｋｇ／週となる請求項９に記載の方法。 １１． 患者のアレルギー性鼻炎とアレルギー性喘息からなる群から選ばれるア レルギー疾患を治療する方法で、 ａ） 少なくとも約１４日の期間、負荷用量のＩｇＥアンタゴニストを投与し、 ついで、 ｂ） 患者の血清遊離ＩｇＥ濃度を約６００ｍｇ／ｍｌ以下の値に維持するＩｇ Ｅアンタゴニストの維持投与量を投与し、 負荷投与量が、患者血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ）当たり ｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト単位で、単位で少なくとも約３倍、維持投 与量を超える方法。 １２． 負荷投与量が、患者血清中のベースライン遊離ＩｇＥ量（ＩＵ／ｍｌ） 当たりｍｇ／ｋｇ／週ＩｇＥアンタゴニスト単位で、少なくとも約６倍、維持投 与量を超える請求項１１に記載の方法。 １３． 負荷投与量が少なくとも１２倍維持投与量を超える請求項１２に記載の 方法。 １４． 負荷投与量が少なくとも２５倍維持投与量を超える請求項１３に記載の 方法。 １５． 負荷投与量が少なくとも５０倍維持投与量を超える請求項１４に記載の 方法。 １６． ＩｇＥアンタゴニストの維持投与量が約３００ｎｇ／ｍｌ以下の値に患 者の血清遊離ＩｇＥ濃度を維持する請求項１１に記載の方法。 １７． 患者の遊離ＩｇＥ濃度を約１５０ｎｇ／ｍｌ以下の値に維持する請求項 １６に記載の方法。 １８． 患者の遊離ＩｇＥ濃度を約７５ｎｇ／ｍｌ以下の値に維持する請求項１ ７に記載の方法。 １９． 患者の遊離ＩｇＥ濃度を約５０ｎｇ／ｍｌ以下の値に維持する請求項１ ８に記載の方法。 ２０． 負荷投与量を１４−５６日の期間投与する請求項１、６及び１１の何れ か１項に記載の方法。 ２１． 期間が２１−５６日である請求項２０記載の方法。 ２２． 期間が２８−５６日である請求項２１記載の方法。 ２３． 期間が３５−５６日である請求項２２記載の方法。 ２４． 期間が４２−５６日である請求項２４記載の方法。 ２５． 期間が４９−５６日である請求項２４記載の方法。 ２６． ＩｇＥアンタゴニストが抗ＩｇＥ抗体である請求項１、６及び１１の何 れか１項に記載の方法。 ２７． 抗体がキメラである請求項２６記載の方法。 ２８． 抗体がヒト化されている請求項２７記載の方法。 ２９． 抗体がヒト抗体である請求項２６記載の方法。 ３０． 抗体がｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５である請求項２８記載の方法。 ３１． 抗体が可溶性ＩｇＥに結合し好塩基球上のＩｇＥ受容体へのＩｇＥの結 合を阻止する請求項２６記載の方法。 ３２． 抗体が膜結合性ＩｇＥに結合する請求項２６記載の方法。[Claims] 1. A method for treating an allergic disease selected from the group consisting of allergic rhinitis and allergic asthma in a patient, comprising: a) reducing the average serum free IgE level of the patient to a value of about 50 ng / ml or less at the end of the loading period. A sufficient loading dose of the IgE antagonist is administered for at least about 14 days; then b) the average is about 8 x 10 ^-5 to 2.4 x 10 ^-3 mg / kg per baseline free IgE amount (IU / ml) in the patient's serum / Weekly IgE antagonist, wherein the maintenance dose is at least about 3 times lower than the loading dose in mg / kg / week IgE antagonist units per baseline free IgE amount (IU / ml) in patient serum. . 2. 2. The method of claim 1, wherein the loading dose is sufficient to reduce the patient's serum IgE level to an average of about 30 ng / ml or less at the end of the loading period. 3. 3. The method of claim 2, wherein the loading dose is sufficient to reduce the patient's serum IgE level to an average of about 16 ng / ml or less at the end of the loading period. 4. 4. The method of claim 3, wherein the loading dose is sufficient to reduce the patient's serum IgE level at the end of the loading period to an average of about 10 ng / ml or less. 5. 5. The method of claim 4, wherein the loading dose is sufficient to reduce the patient's serum IgE level to an average of about 6 ng / ml or less at the end of the loading period. 6. A method for treating an allergic disease selected from the group consisting of allergic rhinitis and allergic asthma in a patient, comprising: a) for at least about 14 days, averaging at least per baseline amount of free IgE (IU / ml) in patient serum. Loaded with about 3 × 10 ⁻³ mg / kg / week IgE antagonist, then b) average about 8 × 10 ⁻⁵ to 2.4 × 10 ⁻³ mg / kg per baseline free IgE level (IU / ml) in patient serum A weekly administration of an IgE antagonist, wherein the maintenance dose is less than about 1/3 of the loading dose. 7. 7. The method of claim 1 or 6, wherein the average maintenance dose of the IgE antagonist is from about 0.00025 to 0.0024 mg / kg / week IgE antagonist per baseline free IgE (IU / ml) in the patient's serum. Method. 8. 7. The method of claim 1 or 6, wherein the average maintenance dose of the IgE antagonist is about 0.0008 to 0.0024 mg / kg / week IgE antagonist per baseline free IgE level (IU / ml) in the patient's serum. the method of. 9. 7. The method of claim 6, wherein the average loading dose of the IgE antagonist is at least about 0.007 mg / kg / week IgE antagonist per baseline free IgE amount (IU / ml) in the patient's serum. 10. 10. The method of claim 9, wherein the average loading dose of the IgE antagonist is at least about 0.021 mg / kg / week. 11. A method for treating an allergic disease selected from the group consisting of allergic rhinitis and allergic asthma in a patient, comprising: a) administering a loading dose of an IgE antagonist for a period of at least about 14 days; and b) serum free IgE of the patient. Administering a maintenance dose of an IgE antagonist that maintains the concentration at a value of about 600 mg / ml or less, wherein the loading dose is mg / kg / week IgE antagonist per baseline free IgE amount (IU / ml) in the patient's serum. A method wherein the maintenance dose is exceeded, at least about 3-fold, in units. 12. 12. The method of claim 11, wherein the loading dose exceeds the maintenance dose by at least about 6-fold, in mg / kg / week IgE antagonist units per baseline free IgE amount (IU / ml) in patient serum. 13. 13. The method of claim 12, wherein the loading dose is at least 12-fold greater than the maintenance dose. 14． 14. The method of claim 13, wherein the loading dose is at least 25 times greater than the maintenance dose. 15. 15. The method of claim 14, wherein the loading dose is at least 50 times greater than the maintenance dose. 16. 12. The method of claim 11, wherein the maintenance dose of the IgE antagonist maintains the serum free IgE concentration in the patient at a value of about 300 ng / ml or less. 17． 17. The method of claim 16, wherein the patient's free IgE concentration is maintained at a value of about 150 ng / ml or less. 18. 18. The method of claim 17, wherein the patient's free IgE concentration is maintained at a value of about 75 ng / ml or less. 19. 19. The method of claim 18, wherein the patient's free IgE concentration is maintained at a value of about 50 ng / ml or less. 20. 12. The method according to any one of claims 1, 6 and 11, wherein the loading dose is administered for a period of 14-56 days. 21. 21. The method of claim 20, wherein the time period is 21-56 days. 22. 22. The method of claim 21, wherein the time period is 28-56 days. 23. 23. The method of claim 22, wherein the time period is 35-56 days. 24. 25. The method of claim 24, wherein the period is between 42 and 56 days. 25. 25. The method of claim 24, wherein the time period is 49-56 days. 26. The method according to any one of claims 1, 6 and 11, wherein the IgE antagonist is an anti-IgE antibody. 27. 27. The method according to claim 26, wherein the antibody is chimeric. 28. 28. The method according to claim 27, wherein the antibody is humanized. 29. The method according to claim 26, wherein the antibody is a human antibody. 30. 29. The method according to claim 28, wherein the antibody is rhuMAb-E25. 31. 27. The method of claim 26, wherein the antibody binds soluble IgE and blocks IgE binding to an IgE receptor on basophils. 32. 27. The method of claim 26, wherein the antibody binds to membrane-bound IgE.