【発明の詳細な説明】
ベラパミル誘導体製造のための新規中間体
技術分野
本発明はエナンチオマーに富んだベラパミルおよびその関連化合物の製造にお
ける新規化合物およびそれらの利用に関する。
背景技術
ベラパミル（Ｉ）は現在臨床ではラセミ体として使用されており、高血圧の治
療に広く使用されている。ベラパミルの反対のエナンチオマーは異なる生物学的
活性を有する。(Ｓ)-エナンチオマー（レボベラパミル）は優れたカルシウムチ
ャンネル拮抗薬活性を有する（ドイツ公開公報ＤＥ-Ａ-２０５９９２３号）が、
(Ｒ)-エナンチオマー（デキストロベラパミル）は高い生体適用性に加えてナト
リウムチャンネルおよび他の細胞ポンプ作用を持ち、排出速度が遅い点で異なる
。これらの違いは臨床面で重要であるかも知れず、例えば(Ｒ)-エナンチオマー
は、癌の化学療法での多剤耐性の逆転（reversal）のために有用であるかも知れ
ない〔エリアソン（Ｅｌｉａｓｏｎ）著、インターナショナル・ジャーナル・オ
ブ・キャンサー、第46巻、第113頁（1990）を参照〕；この場合には（Ｓ）-エナ
ンチオマーとの混合による血圧降下作用は好ましくないであろう。
したがって、単一エナンチオマーまたはエナンチオマーに富んだベラパミルま
たはその同族体化合物を製造する効果的な製造方法が求められている。高度に非
対称な物を導入して第４級キラル中心を構成することは困難であるから、これは
挑戦的な努力を要するものである。このような化合物へのいくつかの合成経路は
公表されているが、種々の理由のため、大部分は大規模製造には不適当である。
例えば、(Ｓ)-1,2-プロパンジオールを出発物質とする(Ｓ)-ベラパミルの合成
には１１の工程が必要であるが、最終骨格の結合を作るのに必要なのはそのうち
の３工程だけである;テオドール(Ｔｈｅｏｄｏｒｅ)およびネルソン(Ｎｅｌｓｏ
ｎ)著、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ、第52巻、第1309頁（198
7）参照。古典的分割を経るより短い経路で進行する国際公開ＷＯ-Ａ-９７
２９０８１号に開示された方法があり、この方法には４-シアノ-４-(３,４-ジメ
トキシフェニル)-５-メチルヘキサン酸（II；ベラパミル酸）の分割が含まれる
。このような方法は、より好ましい原子を使用することと無駄になるものの量が
少ないためベラパミルそのものの分割（ドイツ公開公報ＤＥ-Ａ-３７２３６８４
号および国際公開ＷＯ-Ａ-９３１６０３５号公報に開示されている）よりも潜在
的に有利である。エナンチオマーに富んだ化合物（II）のベラパミル（Ｉ）への
転換のための文献による方法論およびベラパミル同族体への相当する方法では不
可避的に化合物（II）をエナンチオマーに富んだアルコール（III）またはエナ
ンチオマーに富んだアルデヒド（IV）へ還元することを要する。
アルコール（III）を経由して進める方法には、Ｏ-スルホニル誘導体またはア
ルキルハライドのどちらかへの転換とそれに続くベラパミル（Ｉ）へのアミノ化
が含まれ、これには高温（英国特許第１３６７６７７号参照）、長い反応時間（
上記のテオドールおよびネルソン著を参照）、または有害な溶媒ヘキサメチルホ
スホラミド（米国特許出願第４９４０７８０号）の使用が必要であろう。
化合物（II）から大規模にアルデヒド（IV）経由で進めるには、アルコール（
III）経由の還元-酸化操作または酸クロライド形成操作のどちらかの操作と、そ
れに続くローゼンムント反応との２工程を必要とする。化合物（IV）のラセミ同
族体は、この厄介な酸化レベルの調節を要することなく利用できるが、使用する
プロトコルは、例えばドイツ公開公報ＤＥ-Ａ-２６３１２２２号に記載されてい
るようにエナンチオマーに富んだ化合物を調製するには不適当である。
上記のような理由により、エナンチオマーに富んだ化合物（II）をエナンチオ
マーに富んだベラパミル（Ｉ）に変換するためのより新しいプロトコルを確立す
ることが求められている。
発明の開示発明の要旨
本発明の第１の面は、エナンチオマーに富んだ形（ＲまたはＳ）を持っていて
もよい下記の式（V）で表される新規化合物に関し、式中、Ａｒ1およびはＡｒ2
は２０以下の炭素原子を有する置換基を有してもよい芳香族基または複素芳香族
基から独立に選ばれ、ＡｋはＣ1-20のアルキル基、およびＲは水素原子または
Ｃ1-20のアルキル基である。
本発明の第２の面は、エナンチオマーに富んだ形（ＲまたはＳ）を有してもよ
い下記式（VI）の化合物の調製方法に関するものであり、上で定義した式（V）
の化合物の化学的選択（chemoselective）還元を含む。アミドとニトリル基は還
元剤に対する感受性が類似していると一般的に記載されている〔例えば、ジェイ
・マーチ（Ｊ.Ｍａｒｃｈ）著、アドバンスト・オーガニック・ケミストリ、第
４版、ウィリー編（1992）、ウィリー出版、第1206-1209頁、を参照〕が、本発
明の方法ではニトリル基の還元は、ほとんどまたはまったく観察されないことは
驚くべきことである。発明の詳細な説明
本明細書では、エナンチオマーに富むとは、一方のエナンチオマー（Ｒまたは
Ｓ）が他方よりも少なくとも５０％過剰、好ましくは少なくとも７０％過剰、よ
り好ましくは更に過剰、例えば少なくとも８０％または９０％過剰であることを
意味する。したがってこの言葉はまた、エナンチオマー的に純粋、即ち単一異性
体物質を含むことをも意図している。
式（V）の化合物は適当なカルボン酸を、標準反応条件下で適当な１級または2
級アミンと反応させて調製してもよい。
化合物（V）の置換基は上記で定義した。Ｒがアルキル基の場合、ＲはＡｋ基
と同じでもよいし異なってもよい。好ましくはＲとＡｋは独立にＣ1-12アルキル
基から選ばれ、Ｒはより好ましくはメチル基である。
本発明の特に好ましいひとつの態様では、ベラパミル（Ｉ）は、Ａｒ1とＡｒ2
がともに３,４-ジメトキシフェニル基で、Ａｋがイソプロピル基、Ｒがメチル基
である化合物（V）を還元して調製される。もうひとつの特に好ましい態様では
、ベラパミルは、Ａｒ1とＡｒ2がともに３,４-ジメトキシフェニル基で、Ａｋが
イソプロピル基、Ｒが水素である化合物（V）を還元し、次いでＮ-メチル化して
調製される；Ｎ-メチル化工程がない場合はエナンチオマーに富んだ形でもよい
ノルベラパミルへのルートを提供する。
化合物（V）の必要とする化学的選択還元を効果的に行うために、金属ハイド
ライド試薬およびボランベース試薬を含む多数の試薬が適している。
好適な金属ハイドライド試薬にはリチウムアルミニウムハイドライドのようなア
ルミノハイドライド試薬が含まれる。好適なボランベース試薬には、ジメチルサ
ルファイドまたはテトラヒドロフランのどちらかとボランとの予め形成されたコ
ンプレックスが含まれる。これに代わるものとして、およびより経済的なものと
して、ボランは、典型的にはナトリウムボロハイドライドを塩化水素のような酸
性試薬と反応させてその場で生成してもよい。
エナンチオマーに富んだベラパミルを調製する本発明の特別の利点は、完全な
ベラパミル骨格を含む、Ｒ-またはＳ-エナンチオマーに富んだエナンチオマー中
間体が、エナンチオマーに富んだ４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-
５-メチルヘキサン酸（II；ベラパミル酸）とホモベラトリルアミン（VII；Ｒ＝
Ｃ1-20アルキル）とを、前者中で厄介な酸化レベル調整を行うことなく反応させ
て調製することができる点である。更に、化合物（II）と（VII）とをカップリ
ングさせてアミド（VI）を調製する反応は約等モル量の反応剤を使用することが
できる穏やかな条件下で縮合することにより行なうことができる。
本発明を更に以下の実施例を用いて説明する。実施例 アミドの調製 実施例１：４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５,Ｎ-ジメチル-Ｎ-（ ２-フェニルエチル）ヘキサンアミド
４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５-メチルヘキサン酸５.０g（
０.０１７２モル）とＮ-メチルフェネチルアミン２.３２ｇ、２.５０ｍｌ（０.
０１７２モル）を３-ニトロフェニルボロニックアシッド(boronic acid)（〜１
モル％）３０ｍｇの存在で、トルエン８０ｍｌ中で還流した。生成した水をディ
ーンおよびスターク装置を用いて除去した。終夜加熱した後ＧＣ／ＭＳ解析を行
った結果、酸（ＲＴ＝２５．０７分）のアミド（ＲＴ＝３８.３３分、ｍ／ｚ＝
４０８）への変換が完全に行われていることが分かった。冷却後、トルエン溶液
を１.０規定のカセイソーダ溶液１００ｍｌで洗浄した。塩基性の水層は１００
ｍｌのトルエンで再抽出した。有機層は集めて１００ｍｌの水で洗浄した。有機
層をＭｇＳ０4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、黄緑色の油状物として実質
的
に定量的な収率でアミドを得た。
ＩＲ（液状薄層）ν（Ｃ＝Ｏ）＝１６４９．９ｃｍ-1 実施例２：４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-Ｎ-〔２-（３,４-ジメ トキシ-フェニル）エチル〕-５,Ｎ-ジメチルヘキサンアミド
実施例１の方法を用いて４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５-メ
チルヘキサン酸５.０g（０.０１７２モル）とＮ-メチルホモベラトリルアミン３
．３５ｇ、３.１７ｍｌ（０.０１７２モル）を３-ニトロフェニルボロニックア
シッド（〜１モル％）３０ｍｇの存在でカップリングした。これから最終的に７
.１７ｇ（８９.１％）の黄橙色の油状物が得られた。１０ｍｌのＴＢＭＥと５ｍ
ｌのガソリン（６０-８０）を加えて結晶化させ、５.８１ｇ（７２.２％）のベ
ージュ色固体を得た。
Ｍｐ＝９２.１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）ν（Ｃ＝Ｏ）＝１６３６.３ｃｍ-1 実施例３：（Ｓ）-４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-Ｎ-〔２-（３ ４-ジメトキシフェニル）エチル〕-５,Ｎ-ジメチルヘキサンアミド
(Ｓ)-４-シアノ-３-（３,４-ジメトキシフェニル）-５-メチルヘキサン酸（３
４７.５ｇ、１.１９モル）を触媒としての３-ニトロフェニルボロニックアシッ
ド（０.９９ｇ、０.００５当量）の存在でキシレン（１.７５Ｌ）中で還流して
Ｎ-メチルホモベラトリルアミン（２５５.８ｇ、１.１当量）と反応させた。反
応により生じた水はディーン-スタークトラップを用いて連続して除去した。２
４時間還流後、ＨＰＬＣ分析と水除去率（理論値の９８％を越えた）との両方か
ら判断して、反応は実質的に完了した。次に反応混合物を水（５００ｍｌ）を添
加して、それからｐＨを塩酸（３５％、約２０ｍｌ）で１.５に調整して未反応
のアミンを除いた。下部の水層を分離し、有機層をｐＨ１.５で洗浄し、次いで
アルカリ（ｐＨ１１）で洗浄して未反応のベラパミル酸を除いた（４７重量／重
量％のＮａＯＨ４.８ｇを要した）。最終水洗後、有機層を減圧下で７３２ｇに
部分濃縮した。得られた油状残留物をキシレンで希釈して結晶化した；生成物は
濾過、キシレン洗浄および乾燥して収率８８％で単離した。
Ｍｐ＝９５.５℃。アミドの還元 ｉ）ボラン試薬を用いる還元 実施例４：４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５,Ｎ-ジメチル-Ｎ-（ ２-フェニルエチル）ヘキサンアミドの還元
４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５,Ｎ-ジメチル-Ｎ-（２-フェ
ニルエチル）ヘキサンアミド１.５０ｇ（３.６８ｍｍｏｌ）を０℃の窒素中で１
０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に入れた。この溶液にボランジメチルサルファイドコンプ
レックス０.３５０ｇ、０.４４０ｍｌ（４.６０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下
した。室温で１８時間撹拌後に５９％が４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェ
ニル）-５,Ｎ-ジメチル-Ｎ-（２-フェニルエチル）ヘキシルアミンに転換してい
ることがＧＣ／ＭＳ解析によって示された。２時間還流後に転換率は７１％に向
上した。室温にして３時間後に２当量のＢＨ3・ＤＭＳを用いた結果、アミンヘ
の転換率は８７％に改良された。アミンを蓚酸塩（Ｍｐ＝１.１３６℃）に転換
した。実施例５：４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-Ｎ-〔２-（３,４-ジメ トキシ-フェニル）エチル〕-５,Ｎ-ジメチルヘキサンアミドの還元
実施例４の方法を用いて、２当量のＢＨ3・ＤＭＳおよび１.０ｇの４-シアノ-
４-（３,４-ジメトキシフェニル）-Ｎ-〔２-（３,４-ジメトキシ-フェニル）エ
チル〕-５,Ｎ-ジメチルヘキサンアミド（２.１４ｍｍｏｌ）を窒素中で０℃の乾
燥ＴＨＦ１０ｍｌ中に取った。注射器を用いて０.３２５ｇ、０.４１ｍｌのボラ
ンジメチルサルファイドコンプレックス（４.２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温
で５時間撹拌後ＧＣ／ＭＳ解析によってベラパミルへの完全な転換を確認し、ベ
ラパミルを蓚酸塩（Ｍｐ＝１４０.０℃）に転換した。実施例６：その場で生成したボランによる４-シアノ-４-（３,４−ジメトキシフ ェニル）-Ｎ-〔２-（３,４-ジメトキシ-フェニル）エチル〕-５,Ｎ-ジメチルヘ キサンアミドの還元
５.０ｇのアミド（１０．７ｍｍｏｌ）と１．０１ｇのナトリウムボロハイド
ライド（２６．７ｍｍｏｌ）を窒素中０℃の１，２-ジメトキシエタン１５ｍｌ
の中に懸濁した。この懸濁液に１,２-ジメトキシエタン中に吹き込んだ気体ＨＣ
１の
０.７７Ｍ溶液３５ｍｌを加えた。室温で４時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳにより反応
が完了していることを確認した。６.０Ｍの塩酸２５ｍｌを加えて反応を止めた
。抽出を行って、粗ベラパミル塩酸塩５.１ｇを得た。これを５０ｍｌの酢酸エ
チルから再結晶して融点１２９.３℃の白色固体を得た。実施例７：その場で生成したボランによる(Ｓ)-４-シアノ-４-（３,４-ジメトキ シフェニル）-Ｎ-〔２-（３,４-ジメトキシフェニル）エチル〕-５,Ｎ-ジメチル ヘキサンアミドの還元
実施例８に記載したと同じ方法を用いて、１００ｍｌの１,２-ジメトキシエタ
ン中の単一エナイチオマーのアミド（３８．３ｍｍｏｌ）１７．９ｇとナトリウ
ムボロハイドライド（３.６２ｇ、９５.８ｍｍｏｌ）の懸濁液に１,２-ジメトキ
シエタンに吹き込んだＨＣｌガスの４.１７Ｍ溶液２３ｍｌを添加した。反応は
１．２５時間後に完了した。６.０Ｍ塩酸５０ｍｌで反応を止め、抽出および再
結晶（酢酸イソプロピル１００ｍｌ）を行って(Ｓ)-ベラパミル塩酸塩１３.１ｇ
を得た。ii ）リチウムアルミニウムハイドライドを用いる還元 実施例８：４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５,Ｎ-ジメチル-Ｎ-（ ２-フェニルエチル）ヘキサンアミドの還元
実施例４および５に記載したと同じ方法を用いて、１.０ｇのアミド（２.４５
ｍｍｏｌ）窒素下０℃で１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に取り入れた。この溶液に注射
器により１.０Ｍ(のＬｉＡｌＨ4のＴＨＦ（２.７０ｍｍｏｌ）溶液２.７０ｍｌ
を加えた。室温で１８時間撹拌を続けた。酢酸エチル５ｍｌを加え、次いで水性
処理して０.７８ｇ（７８％）の黄緑色の油状物（４-シアノ-４-（３,４-ジメト
キシフェニル）-５,Ｎ-ジメチル-Ｎ-（２-フェニルエチル）ヘキシルアミン）を
得、これを蓚酸塩に転換した。実施例９：４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-Ｎ-〔２-（３,４-ジメ トキシ-フェニル）エチル〕-５,Ｎ-ジメチルヘキサンアミドの還元
実施例６の方法を用いて、１.０ｇのアミド（２.１４ｍｍｏｌ）の１０ｍｌの
乾燥ＴＨＦ中の溶液に、ＴＨＦ（２.３５ｍｍｏｌ）中の１.０ＭのＬｉＡｌＨ4
溶液２.３５ｍｌを加えた。終夜撹拌後、酢酸エチル５ｍｌを添加して反応を停
止した。標準操作を行って黄緑色の油状物（ベラパミル）０.７５８ｇ（７８.０
％）を得、これを蓚酸塩に転換した。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
New intermediates for the production of verapamil derivatives
Technical field
The present invention relates to the production of enantiomerically enriched verapamil and related compounds.
New compounds and their use in pharmaceuticals.
Background art
Verapamil (I) is currently used as a racemate in the clinic and is used for the treatment of hypertension.
Widely used in medical treatment. The opposite enantiomer of verapamil is a different biological
Have activity. (S) -enantiomer (Revoverapamil) is an excellent calcium salt
Having channel antagonist activity (DE-A-2059923),
The (R) -enantiomer (dextroverapamil) is not only
Differs in slowing down efflux, with lumium channels and other cell pumping effects
. These differences may be of clinical significance, for example, the (R) -enantiomer
May be useful for reversal of multidrug resistance in cancer chemotherapy
No [Eliasson, International Journal O
B. Cancer, Vol. 46, p. 113 (1990)]; in this case (S) -Ena
The hypotensive effect by mixing with the enantiomer would not be preferred.
Therefore, single enantiomers or enantiomerically enriched verapamil or
There is also a need for an effective production method for producing a homologous compound thereof. Highly non-
Since it is difficult to introduce a symmetric object to construct a quaternary chiral center,
It takes a challenging effort. Some synthetic routes to such compounds are
Although published, they are largely unsuitable for large-scale production for various reasons.
For example, synthesis of (S) -verapamil starting from (S) -1,2-propanediol
Requires 11 steps, of which only one is needed to make the final backbone bond
Only three steps; Theodore and Nelson
n), Journal of Organic Chemistry, Vol. 52, p. 1309 (198
See 7). International Publication WO-A-97 on a shorter path through classical division
There is a method disclosed in U.S. Pat. No. 2,9081,811, which includes 4-cyano-4- (3,4-dimension).
Includes resolution of (Toxiphenyl) -5-methylhexanoic acid (II; verapamylic acid)
. Such a method uses more preferred atoms and reduces the amount of waste.
Verapamil itself is divided because it is small (DE-A-3732684)
And disclosed in WO-A-9316035).
It is economically advantageous. Of enantiomer-enriched compound (II) to verapamil (I)
Literature methodologies for conversion and corresponding methods to verapamil homologues are not
Evidently, compound (II) is converted to enantiomer-enriched alcohol (III) or enantiomer.
Requires reduction to the enantiomer-rich aldehyde (IV).
Methods proceeding via alcohol (III) include O-sulfonyl derivatives or alcohols.
Conversion of ruquil halide to either, followed by amination to verapamil (I)
Which include high temperatures (see GB 1367677), long reaction times (see
See Theodor and Nelson, supra), or the harmful solvent hexamethylphos.
The use of suphoramide (US Pat. No. 4,940,780) may be required.
To proceed from compound (II) on a large scale via aldehyde (IV), an alcohol (
III) either the reduction-oxidation operation or the acid chloride formation operation via
It requires two steps, followed by the Rosenmund reaction. Racemic compound (IV)
Tribes are available without the need to control this cumbersome oxidation level, but
The protocol is described, for example, in DE-A-263 12 222.
Thus, it is not suitable for preparing enantiomer-enriched compounds.
For the reasons described above, the enantiomerically enriched compound (II) is
Establish Newer Protocol for Conversion to Mer-Rich Verapamil (I)
Is required.
Disclosure of the inventionSummary of the Invention
A first aspect of the invention is to have an enantiomerically enriched form (R or S)
A novel compound represented by the following formula (V):1And is ArTwo
Is an aromatic or heteroaromatic group which may have a substituent having 20 or less carbon atoms
Independently selected from the group1-20And R is a hydrogen atom or
C1-20Is an alkyl group.
A second aspect of the invention may have an enantiomerically enriched form (R or S).
A process for the preparation of a compound of the formula (VI):
Chemoselective reduction of the compound of formula (I). Amide and nitrile groups are returned
Are generally described as having similar susceptibility to the active ingredient (e.g., Jay
・ J. March, Advanced Organic Chemistry, No.
4th Edition, Willie (1992), Willie Publishing, pp. 1206-1209]
It is clear that little or no reduction of the nitrile group is observed in the clear method
That is surprising.Detailed description of the invention
As used herein, enantiomerically enriched refers to one enantiomer (R or
S) is at least 50% in excess of the other, preferably at least 70% in excess,
More preferably, an excess, eg, at least 80% or 90% excess
means. Thus, the term also refers to enantiomerically pure, ie,
It is also intended to contain body material.
Compounds of formula (V) can be prepared by reacting the appropriate carboxylic acid with the appropriate primary or secondary under standard reaction conditions.
It may be prepared by reacting with a secondary amine.
The substituents of compound (V) have been defined above. When R is an alkyl group, R is an Ak group
May be the same or different. Preferably, R and Ak are independently C1-12Alkyl
And R is more preferably a methyl group.
In one particularly preferred embodiment of the invention, verapamil (I) comprises Ar1And ArTwo
Are 3,4-dimethoxyphenyl groups, Ak is an isopropyl group, and R is a methyl group
Is prepared by reducing compound (V). In another particularly preferred embodiment
, Verapamil is Ar1And ArTwoAre both 3,4-dimethoxyphenyl groups, and Ak is
Reduction of the compound (V) in which R is hydrogen, followed by N-methylation
Prepared; in the absence of an N-methylation step, may be in enantiomerically enriched form
Provides a route to Norverapamil.
In order to effectively perform the chemical selective reduction required for compound (V), metal hydride
Numerous reagents are suitable, including ride reagents and borane-based reagents.
Suitable metal hydride reagents include those such as lithium aluminum hydride.
Luminohydride reagents are included. Suitable borane-based reagents include dimethylsa
A preformed core of either sulfide or tetrahydrofuran with borane
Complex. As an alternative and more economical
Borane typically converts sodium borohydride to an acid such as hydrogen chloride.
It may be produced in situ by reacting with a sexual reagent.
A particular advantage of the present invention for preparing enantiomer-enriched verapamil is that
In the R- or S-enantiomer-rich enantiomer containing the verapamil skeleton
The intermediate is enantiomerically enriched 4-cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl)-
5-methylhexanoic acid (II; verapamylic acid) and homoveratrylamine (VII; R =
C1-20Alkyl) without the cumbersome oxidation level adjustment in the former
In that it can be prepared by Further, the compounds (II) and (VII) are coupled.
The reaction to prepare amide (VI) by using
It can be carried out by condensing under mild conditions as possible.
The present invention is further described using the following examples.Example Preparation of amide Example 1: 4-cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -5, N-dimethyl-N- ( 2-phenylethyl) hexaneamide
5.0 g of 4-cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-methylhexanoic acid (
0.0172 mol) and 2.32 g of N-methylphenethylamine, 2.50 ml (0.5%).
0172 mol) with 3-nitrophenylboronic acid (~ 1)
(Mol%) in the presence of 30 mg and refluxed in 80 ml of toluene. Water generated
And Stark apparatus. GC / MS analysis after heating overnight
As a result, the acid (RT = 25.07 min) amide (RT = 38.33 min, m / z =
408) was found to be completely converted. After cooling, toluene solution
Was washed with 100 ml of 1.0N caustic soda solution. 100 basic aqueous layers
Re-extracted with ml of toluene. The organic layer was collected and washed with 100 ml of water. Organic
Layer MgS0FourDried over, filtered and evaporated to dryness to give a yellow-green oil.
Target
The amide was obtained in quantitative yield.
IR (liquid thin layer) ν (C = O) = 1649.9 cm-1 Example 2: 4-cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [2- (3,4-dimethyl Toxyl-phenyl) ethyl] -5, N-dimethylhexaneamide
Using the method of Example 1, 4-cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-
5.0 g (0.0172 mol) of tylhexanoic acid and N-methylhomoberatrilylamine 3
. 35 g, 3.17 ml (0.0172 mol) was added to 3-nitrophenylboronic acid.
Coupling was in the presence of 30 mg of side (〜1 mol%). From now on, finally 7
.17 g (89.1%) of a yellow-orange oil were obtained. 10ml TBME and 5m
l of gasoline (60-80) is added to crystallize, and 5.81 g (72.2%) of
An orange solid was obtained.
Mp = 92.1 <0> C.
IR (KBr tablet) ν (C = O) = 1636.3 cm-1 Example 3: (S) -4-cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [2- (3 4-Dimethoxyphenyl) ethyl] -5, N-dimethylhexaneamide
(S) -4-cyano-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-methylhexanoic acid (3
47.5 g, 1.19 mol) as a catalyst for 3-nitrophenylboronic acid.
Refluxed in xylene (1.75 L) in the presence of a solvent (0.99 g, 0.005 eq)
Reaction with N-methyl homoveratrylamine (255.8 g, 1.1 eq). Anti
The resulting water was continuously removed using a Dean-Stark trap. 2
After 4 hours reflux, both HPLC analysis and water removal (> 98% of theory)
Judging from this, the reaction was substantially complete. Next, water (500 ml) was added to the reaction mixture.
And then the pH was adjusted to 1.5 with hydrochloric acid (35%, about 20 ml) and unreacted
Amine was removed. Separate the lower aqueous layer, wash the organic layer at pH 1.5, then
Unreacted verapamylic acid was removed by washing with an alkali (pH 11) (47 weight / weight).
4.8 g of% NaOH were required). After the final washing, the organic layer was reduced to 732 g under reduced pressure.
Partially concentrated. The oily residue obtained was crystallized by dilution with xylene;
It was isolated by filtration, washing with xylene and drying in a yield of 88%.
Mp = 95.5 ° C.Amide reduction i) Reduction using borane reagent Example 4: 4-cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -5, N-dimethyl-N- ( Reduction of 2-phenylethyl) hexaneamide
4-cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -5, N-dimethyl-N- (2-fe
Nylethyl) hexaneamide (1.50 g, 3.68 mmol) in nitrogen at 0 ° C.
Placed in 0 ml of dry THF. The borane dimethyl sulfide comp
Rex 0.350 g, 0.440 ml (4.60 mmol) was added dropwise over 5 minutes
did. After stirring at room temperature for 18 hours, 59% is 4-cyano-4- (3,4-dimethoxyphene).
Nyl) -5, N-dimethyl-N- (2-phenylethyl) hexylamine
Was shown by GC / MS analysis. After refluxing for 2 hours, the conversion rate increases to 71%.
Up. After 3 hours at room temperature, 2 equivalents of BHThree・ As a result of using DMS,
Has been improved to 87%. Convert amine to oxalate (Mp = 1.136 ° C)
did.Example 5: 4-cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [2- (3,4-dimethyl Toxyl-phenyl) ethyl] -5, N-dimethylhexaneamide
Using the method of Example 4, two equivalents of BHThreeDMS and 1.0 g of 4-cyano-
4- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl)
Tyl] -5, N-dimethylhexaneamide (2.14 mmol) was dried in nitrogen at 0 ° C.
Take up in 10 ml of dry THF. 0.325 g, 0.41 ml of mortar using a syringe
Dimethyl sulfide complex (4.28 mmol) was added. room temperature
After stirring for 5 hours, complete conversion to verapamil was confirmed by GC / MS analysis.
Rapamil was converted to oxalate (Mp = 140.0 ° C.).Example 6: 4-Cyano-4- (3,4-dimethoxypropane) with borane generated in situ Enyl) -N- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) ethyl] -5, N-dimethyl Reduction of xanamide
5.0 g of amide (10.7 mmol) and 1.01 g of sodium borohydride
Ride (26.7 mmol) in nitrogen at 0 ° C. in 1,2-dimethoxyethane 15 ml
Suspended in The gaseous HC blown into this suspension in 1,2-dimethoxyethane
One
35 ml of a 0.77 M solution was added. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction was performed by GC / MS.
Has been completed. The reaction was stopped by adding 25 ml of 6.0 M hydrochloric acid.
. Extraction gave 5.1 g of crude verapamil hydrochloride. This is added to 50 ml of acetic acid
Recrystallization from chill gave a white solid with a melting point of 129.3 ° C.Example 7: (S) -4-cyano-4- (3,4-dimethoxy) with borane generated in situ (Ciphenyl) -N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -5, N-dimethyl Reduction of hexaneamide
Using the same method as described in Example 8, 100 ml of 1,2-dimethoxyethanol
G of a single enantiomeric amide (38.3 mmol) in sodium chloride
1,2-Dimethoxy is added to a suspension of muborohydride (3.62 g, 95.8 mmol).
23 ml of a 4.17 M solution of HCl gas which had been blown into cytethane was added. The reaction is
Completed after 1.25 hours. The reaction was quenched with 50 ml of 6.0 M hydrochloric acid, extracted and re-
Crystallization (isopropyl acetate 100 ml) was performed and (S) -verapamil hydrochloride 13.1 g was obtained.
I gotii ) Reduction using lithium aluminum hydride Example 8: 4-cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -5, N-dimethyl-N- ( Reduction of 2-phenylethyl) hexaneamide
Using the same method as described in Examples 4 and 5, 1.0 g of amide (2.45
mmol) taken up in 10 ml of dry THF at 0 ° C. under nitrogen. Inject into this solution
1.0M (LiAlH)Four2.70 ml of THF (2.70 mmol) solution
Was added. Stirring was continued at room temperature for 18 hours. Add 5 ml of ethyl acetate, then add aqueous
Upon treatment, 0.78 g (78%) of a yellow-green oil (4-cyano-4- (3,4-dimethoate) was obtained.
(Xyphenyl) -5, N-dimethyl-N- (2-phenylethyl) hexylamine)
This was converted to the oxalate.Example 9: 4-cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [2- (3,4-dimethyl Toxyl-phenyl) ethyl] -5, N-dimethylhexaneamide
Using the method of Example 6, 10 ml of 1.0 g amide (2.14 mmol)
To a solution in dry THF was added 1.0 M LiAlH in THF (2.35 mmol).Four
2.35 ml of the solution were added. After stirring overnight, the reaction was stopped by adding 5 ml of ethyl acetate.
Stopped. A standard operation was performed to obtain 0.758 g (78.0 g) of a yellow-green oily substance (verapamil).
%), Which was converted to the oxalate.
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イギリス、シービー４・４ダブリューイ
ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ
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