JP2001354666A

JP2001354666A - 新規糖脂質誘導体

Info

Publication number: JP2001354666A
Application number: JP2000175320A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Tomiyama; 泰冨山; Takashi Yanagisawa; 隆柳沢; Masayuki Futamura; 雅之二村; Atsushi Noda; 淳野田; Takeshi Tomiyama; 剛冨山
Original assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date: 2000-06-12
Filing date: 2000-06-12
Publication date: 2001-12-25
Anticipated expiration: 2020-06-12
Also published as: GB2365863A; US20020032158A1; GB2365863B; GB0114280D0; DE10128250B4; US6635622B2; DE10128250A1; JP4410913B2

Abstract

(57)【要約】【課題】優れた抗腫瘍剤、及び免疫賦活剤として有用な
新規糖脂質誘導体を提供することを目的とする。【解決手段】一般式（Ｉ）：【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗腫瘍剤及び免疫
賦活剤として有用な新規糖脂質誘導体、その製造方法及
びその製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】糖脂質は細胞の分化、増殖、神経細胞の
成長等に重要な役割を担っている（Hakomoriら,Annu.Re
v.Biochem.1981,50,733〜764.及びMoritaら,Glycosphin
golipids.1985,59〜82, Elsevier Science Publishing
Co., New York.）。また、Moritaら（J.Med.Chem.1991,
38,2176.）及びKawanoら（Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 19
98,95,5690.）はα−ガラクトシルセラミドが強力な抗
腫瘍活性や免疫賦活活性を有することを報告している。
更にKawanoら（Sience.1997, 278,1626〜1629.）及びSa
kaiら（J.Med.Chem.1999,42,1836〜1841.）はα−ガラ
クトシルセラミドは、β−ガラクトシルセラミドに比
べ、その抗腫瘍活性や免疫賦活活性が強力であることを
報告している。

【０００３】しかし、ガラクトシルセラミドを医薬とし
て体内投与するとリソゾーム等に存在するガラクトシダ
ーゼなどの酵素により、グルコシド結合が加水分解され
ることが予想される（Chenら,Biochem.Biophys.Acta.19
93,1170,53〜61.）。グルコシダーゼ代謝に安定な糖誘
導体として、グルコシド結合の酸素を炭素に変換したＣ
−配糖体が知られている。（Linhardtら,Tetrahedron.1
998,54,9913〜9959.;Levyら,The Chemistry of C-Glyco
sides. Pergamon:Oxford,1995.及びPostemaら,C-Glycos
ide Synthesis. CRC Press:Boca Raton,1995.）更に、
グルコシド結合の酸素原子を硫黄原子に置換したＳ−配
糖体（Rahmanら,In Studies in NaturalProducts Chemi
stry.Elsevier:New York,1991;vol.8,pp315〜357.及び
Defayeら,J.Carbohydr.Chem.(UK)1998,30,159〜166.）
や、グルコシド結合の酸素原子を窒素原子に置換したＮ
−配糖体（Stunkelら,Prog.Leukocyte Biol.1989,9,575
〜579.）も知られている。

【０００４】現在までに、ガラクトシルセラミドのグル
コシド結合の酸素を炭素に変換した、Ｃ−配糖体合成と
しては、β−Ｃ−ガラクトシルセラミド（β−体）の合
成が報告されているのみである（Dondoniら,J.Org.Che
m.1991,64,5557〜5564.）。しかしながら、α−Ｃ−ガ
ラクトシルセラミド（α−体）の合成は報告がない。α
−Ｃ、Ｎ、Ｓ−グルコシド結合を有するα−体である糖
脂質誘導体合成は、α−ガラクトシダーゼにより分解さ
れるα−Ｏ−ガラクトシドよりも有用性が期待される。
すなわち、強力な抗腫瘍活性や免疫賦活作用を有し、更
にグルコシダーゼ代謝、酸・塩基に安定で、且つ室温で
長期保存できる等である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、強力な抗腫
瘍活性や、免疫賦活作用を有し、グルコシダーゼ代謝、
酸・塩基に安定で、且つ室温で長期保存できるα−Ｃ、
Ｎ、Ｓ−グルコシド結合を有する糖脂質誘導体を、すな
わち、既知化合物に比べ高い抗腫瘍活性や免疫賦活作用
を有し、且つ室温で長期保存することができ、更に長時
間作用持続型の新規糖脂質誘導体を提供することを目的
とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規糖脂
質誘導体について抗腫瘍剤、免疫賦活剤の創製を目的に
研究を行った結果、一般式（Ｉ）で示される新規誘導体
が優れた抗腫瘍作用、免疫賦活作用を有することを見い
出し、本発明を完成させるに至った。本発明は次式の一
般式（Ｉ）

【０００７】

【化１６】

【０００８】で示される化合物又はその薬学的に許容し
得る塩を有効成分として含有する医薬組成物である。

【０００９】

【発明の実施の形態】以下に本発明の化合物を例示する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。また、
それ等の化学構造式と分析値を表１〜３に示す。（１）（３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−Ｎ−ヘキサ
コサノイルアミノ−４’，５’−ジヒドロキシ−ノナデ
カン−α−Ｃ−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物１）（２）（３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−Ｎ−ヘキサ
コサノイルアミノ−４’，５’−ジヒドロキシ−１’−
（Ｅ／Ｚ）−ノナデカン−α−Ｃ−Ｄ−ガラクトピラノ
シド（化合物２）（３）（３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−Ｎ−ペンタ
コサンスルホニルアミノ−４’，５’−ジヒドロキシ
−ノナデカン−α−Ｃ−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合
物３）（４）（５’Ｓ，６’Ｓ，７’Ｒ）−６’，７’−ジヒ
ドロキシ−５’−Ｎ−（ヘキサコサノイルアミノ）−
（Ｅ／Ｚ）−ヘニコス−３’−エニル α−Ｃ−Ｄ−ガ
ラクトピラノシド（化合物４）（５）（５’Ｓ，６’Ｓ，７’Ｒ）−６’，７’−ジヒ
ドロキシ−５’−Ｎ−（テトラコサノイルアミノ）−
（Ｅ／Ｚ）−ヘニコス−３’−エニル α−Ｃ−Ｄ−ガ
ラクトピラノシド（化合物５）（６）（５’Ｓ，６’Ｓ，７’Ｒ）−６’，７’−ジヒ
ドロキシ−５’−Ｎ−（ヘキサコサノイルアミノ）−ヘ
ニコサン−α−Ｃ−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物
６）（７）（５’Ｓ，６’Ｓ，７’Ｒ）−６’，７’−ジヒ
ドロキシ−５’−Ｎ−（テトラコサノイルアミノ）−ヘ
ニコサン−α−Ｃ−Ｄ−ガラクトピラノシド（化合物
７）（８）（２’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｒ）−３’，４’−ジヒ
ドロキシ−２’−Ｎ−（ヘキサコサノイルアミノ）−オ
クタデカン−１’−チオ−イル−α−Ｓ−Ｄ−ガラクト
ピラノシド（化合物８）（９）（３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−Ｎ−ヘキサ
コサノイルアミノ−４’，５’−ジヒドロキシ−ノナデ
カン−α−Ｃ−Ｄ−（６−Ｏ−スルホン酸）−ガラクト
ピラノシド（化合物９）（１０）（３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−Ｎ−ヘキ
サコサノイルアミノ−４’，５’−ジヒドロキシ−ノナ
デカン−α−Ｃ−Ｄ−（６−Ｏ−メチレンカルボン
酸）−ガラクトピラノシド（化合物１０）（１１）（３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−Ｎ−ヘキ
サコサノイルアミノ−４’，５’−ジヒドロキシ−ノナ
デカン−α−Ｃ−Ｄ−ガラクツロン酸（化合物１１）

【００１０】

【表１】

【００１１】

【表２】

【００１２】

【表３】

【００１３】以下に本発明の化合物（Ｉ）の製造方法の
例を説明するが、本発明はこれらに限定されない。ま
た、各符号は前記と同じである。（Ａ）セラミド部の合成Ｉ．セラミド前駆体（Ａ-１）はＤ−Galactoseを出発原
料としてSchmidtらの方法（Liebigs Ann.1995,755〜76
4）により得られる。化合物（Ａ-１）の一級水酸基をト
リチル化、続いて二級水酸基をベンジル化して化合物
（Ａ-２）とする。

【００１４】

【化１７】

【００１５】（式中、Ｗ₁は炭素数８〜１６の炭素鎖で
あり、不飽和部を含む場合もある。）化合物（Ａ-２）
のアジド基を接触還元又はトリフェニルホスフィンと水
により、還元してアミノ化合物（Ａ-３）とし、

【００１６】

【化１８】

【００１７】生じたアミノ基を塩基存在下、アミド化又
はスルホニル化することにより、各々化合物（Ａ-
４）、（Ａ-５）を得る。また、（Ａ-３）を縮合剤（例
えば、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−
エチルカルボジイミドハイドロクロライド等）の存在下
でアミド化することにより化合物（Ａ-４）を得ること
もできる。

【００１８】

【化１９】

【００１９】化合物（Ａ-４）、（Ａ-５）に酸を作用さ
せ、トリチル基を脱保護して化合物（Ａ-６）、（Ａ-
７）とし、生じた一級水酸基を酸化（例えばスワン酸化
（J.Org.Chem.1978,43,2482）等）することでアルデヒ
ド化合物（Ａ-８）或いは（Ａ-９）を得る。

【００２０】

【化２０】

【００２１】II．化合物（Ａ-２）に酸を作用させ、ト
リチル基を脱保護した後、アジド基を還元（例えばＰＰ
ｈ₃／Ｈ₂Ｏ等）することで化合物（Ａ-１０）を得る。
化合物（Ａ-１０）のアミノ基をＢｏｃ基で保護し、次
いで一級水酸基を酸化（例えばスワン酸化（J.Org.Che
m.1978,43,2482.等）することでアルデヒド化合物（Ａ-
１１）を得る。

【００２２】

【化２１】

【００２３】III．化合物（Ａ-１２）の一級水酸基をメ
タンスルホニル化又はブロム化し、化合物（Ａ-１３）
を得る。

【００２４】

【化２２】

【００２５】（Ｂ）糖部の合成文献既知のα−ガラクトシルシアノ体（Ｂ-１）をLopex
ら（J.Carbohydr.Chem.1987,6,273〜279.）の製法によ
りシアノ基を還元してアルコール化合物（Ｂ-２）を得
る。但し、化合物（Ｂ-２）の合成はこの方法に限らな
い。

【００２６】

【化２３】

【００２７】化合物（Ｂ-２）の一級水酸基をトルエン
スルホニル化、続いてヨウ素化を行い、化合物（Ｂ-
３）とした後、トリフェニルホスフィンと反応させ化合
物（Ｂ-４）を得た。

【００２８】

【化２４】

【００２９】化合物（Ｂ-４）に塩基（例えばブチルリ
チウム、フッ化カリウム等）を作用させ、化合物（Ｂ-
５）を得た。

【００３０】

【化２５】

【００３１】（Ｃ）糖部とセラミド部とのカップリング
反応Ｉ．（Ａ）で得られたセラミド化合物（Ａ-８）と（Ａ-
９）を（Ｂ）で得られた化合物（Ｂ-５）とウィテッヒ
反応させ、化合物（Ｃ-１）又は（Ｃ-２）とした後、液
体アンモニア中、ナトリウムを作用させ化合物（Ｃ-
３）又は（Ｃ-４）とする。さらに続いて接触還元し、
化合物（Ｃ-５）又は（Ｃ-６）とするか、もしくは化合
物（Ｃ-１）或いは（Ｃ-２）を直接接触還元し、化合物
（Ｃ-５）又は（Ｃ-６）を得る。

【００３２】

【化２６】

【００３３】

【化２７】

【００３４】II．（Ａ）で得られたセラミド化合物（Ａ
-１１）と、（Ｂ）で得られた化合物（Ｂ-５）をウィテ
ッヒ反応させ化合物（Ｃ-７）とした後、液体アンモニ
ア中、ナトリウムを作用させ化合物（Ｃ-８）をとす
る。更に続いて接触還元し、化合物（Ｃ-９）とする
か、もしくは化合物（Ｃ-７）を直接接触還元し、化合
物（Ｃ-９）を得る。

【００３５】

【化２８】

【００３６】化合物（Ｃ-８）又は（Ｃ-９）に酸を作用
させ脱保護基し、化合物（Ｃ-１０）或いは（Ｃ-１１）
とした後、アミノ基を塩基存在下でアミド化、又はスル
ホニル化して化合物（Ｃ-３）又は（Ｃ-４）或いは（Ｃ
-５）又は（Ｃ-６）とする。

【００３７】

【化２９】

【００３８】

【化３０】

【００３９】III．（Ａ）で得られたセラミド化合物
（Ａ-１３）と、糖誘導体（Ｃ-１２）或いは（Ｃ-１
３）とを例えばＣｓ₂ＣＯ₃のような塩基の存在下で、グ
ルコシデーション反応させ、化合物（Ｃ-１４）或いは
（Ｃ-１５）とする。

【００４０】

【化３１】

【００４１】化合物（Ｃ-１４）或いは（Ｃ-１５）を脱
保護基し化合物（Ｃ-１６）或いは（Ｃ-１７）とした
後、アミノ基を塩基存在下でアミド化、又はスルホニル
化して（Ｃ-１８）、（Ｃ-１９）或いは（Ｃ-２０）、
（Ｃ-２１）とした後、場合により（Ｃ-１８）或いは
（Ｃ-１９）は酸化を行い、（Ｃ-２２）或いは（Ｃ-２
３）とする。

【００４２】

【化３２】

【００４３】

【化３３】

【００４４】（Ｄ）糖部の一級水酸基の修飾Ｉ．請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物にお
いて、Ｒが−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈの時には、化合物（Ｄ-
１）に対し、ピリジン溶液中、ＳＯ₃・Ｐｙを作用さ
せ、化合物（Ｄ-２）とする。

【００４５】

【化３４】

【００４６】II．請求項１記載の一般式（Ｉ）で示され
る化合物において、Ｒが−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈのとき
には、化合物（Ｄ-１）に対し、ＮａＯＨ存在下ＢｒＣ
Ｈ₂ＣＯ₂Ｈを作用させ化合物（Ｄ-３）とする。

【００４７】

【化３５】

【００４８】III．請求項１記載の一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物において、Ｒが−ＣＯ₂Ｈの時には、化合物
（Ｄ-１）の一級水酸基を酸化剤（例えばＴＥＭＰＯ＝
２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキ
シ、フリーラジカル等）によりカルボン酸へ酸化するこ
とで化合物（Ｄ-４）とする。

【００４９】

【化３６】

【００５０】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又
はその薬理学的に許容し得る塩は、１種又は２種以上を
有効成分として、ヒト又は哺乳動物に投与することがで
きる。また、本発明の化合物は、そのままで或いは公知
の製剤技術により、注射剤、粉剤、顆粒剤、錠剤、カプ
セル剤、トローチ、ドライシロップ、リポゾーム製剤な
どに製剤化されることができる。具体的な本発明化合物
の投与量、投与回数は患者の症状、年齢、体重等により
適量が決定されなければならない。

【００５１】（試験例）以下に抗腫瘍活性、免疫賦活活性についての薬理試験例
を挙げる。１．リンパ球混合培養反応ＢＡＬＢ／ｃマウスの脾臓より取り出した脾臓細胞を１
０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ１６４０培養液を用いて各々
２×１０⁶個／ｍＬに調整した。９６穴プレートを用い
上記両細胞浮遊液各１００μＬ／ｗｅｌｌ及びサンプル
（１０μＬ／ｗｅｌｌ）を加え、３日間３７℃，５％Ｃ
Ｏ₂の条件下で培養を行った後、３Ｈ−チミジン（３Ｈ
−ＴｄＲ）０．５μＣｉ／ｗｅｌｌを加えた。そして６
時間後に細胞のハーベストを行い、液体シンチレーショ
ンカウンターにより³Ｈ−ＴｄＲの取り込みを測定し
た。すなわち、マウス脾臓リンパ球ＤＮＡ合成を測定し
た。その結果を次表に示す。

【００５２】

【表４】

【００５３】２．Ｂ１６マウスメラノーマ細胞肺転移抑
制作用７週令のＣ５７ＢＬ／６マウスに経代培養したＢ１６マ
ウスメラノーマ細胞（５×１０５ｃｅｌｌｓ）を尾静脈
から注射した。翌日、各種濃度に調製した化合物溶液を
尾静脈から注射し、Ｂ１６マウスメラノーマ細胞注射１
４日後に麻酔下にて肺を摘出した。肺に形成された結節
数を計測し、化合物を投与しない対照と比較して、転移
抑制作用を評価した。その結果を次表に示す。

【００５４】

【表５】

【００５５】

【実施例】以下、実施例及び参考例により、本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により
何ら限定されるものではない。参考例１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−１−Ｏ−トリフェ
ニルメチル−１，３，４−オクタデカントリオール（化
合物１５）の製造例

【００５６】

【化３７】

【００５７】（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−１，
３，４−オクタデカントリオール４９１ｍｇをピリジン
１５ｍＬに溶解し、トリフェニルメチルクロライド４３
９ｍｇ、ジメチルアミノピリジン５ｍｇを加え、７０℃
で８時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加えて希釈
し、酢酸エチル層を水洗い、飽和炭酸ナトリウム、飽和
食塩水で洗い、芒硝で乾燥後溶媒を留去する。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１）で精製して（化合物１５）
４２１ｍｇを得る。 Mass (ESI) m/z : 609 [(M+Na+H)⁺]. IR (neat、cm~¹) : 3412、2908、2848、1449、1215、1071.¹ H-NMR (CDCl₃):0.88(t、3H、J=7.32、6.35Hz)、1.24〜1.56
(m、26H)、1.81(d、1H、J=5.37Hz)、2.35(d、1H、J=5.37Hz)、3.
40〜3.66(m、5H)、7.23〜7.48(m、15). 参考例２（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−１−Ｏ−トリフェ
ニルメチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−１，３，４−
オクタデカントリオール（化合物１６）の製造例

【００５８】

【化３８】

【００５９】（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−１−
Ｏ−トリフェニルメチル−１，３，４−オクタデカント
リオール（化合物１５）５８６ｍｇをジメチルホルムア
ミド５ｍＬに溶解し、０℃で撹拌する。そこへ水酸化ナ
トリウム１０５ｍｇを加え、室温で４０分間撹拌する。
次にベンジルブロミド０．２５ｍＬを滴下し、室温で１
８時間撹拌する。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗い、飽和食塩水で洗い、芒硝で乾
燥後溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３
０：１）で精製して（化合物１６）を５７４ｍｇ得る。 Mass (ESI) m/z : 783 [(M⁺+Ｈ₂Ｏ+H⁺-1)⁺]. IR (neat、cm~¹) : 2914、2848、 1449、1086、1029、744.¹ H-NMR (CDCl₃):0.88(t、3H、J=7.32、6.35Hz)、1.23〜1.54
(m、26H)、3.34〜3.76(m、5H)、4.41〜4.58(m、4H)、7.07〜7.
45(m、25H). 参考例３（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−１−Ｏ−トリフェ
ニルメチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−１，３，４−
オクタデカントリオール（化合物１７）の製造例

【００６０】

【化３９】

【００６１】（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−１−
Ｏ−トリフェニルメチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−
１，３，４−オクタデカントリオール（化合物１６）１
５３ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解し、０℃で
撹拌し、そこへリチウムアルミニウムハイドロライド１
１ｍｇを加え３０分間撹拌し、室温まで昇温し２時間撹
拌する。反応液に氷水を加え、セライトろ過する。ろ液
を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、芒硝で乾燥
後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製し、（化合物１７）１０４ｍｇを得る。 Mass (ESI) m/z : 739 [(M⁺+H+1)⁺]. IR (neat、cm~¹) : 3052、3022、2914、1737、1449.¹ H-NMR (CDCl₃):0.88(t、3H、J=6.83、6.89Hz)、1.24〜1.63
(m、(ＣＨ₂)₁₃)、3.13〜3.14(m、2H)、3.46〜3.66(m、3H)、4.
39〜4.67(m、4H)、7.10〜7.42(m、25H). 参考例４（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ヘキサコサノイルアミ
ノ）−１−Ｏ−トリフェニルメチル−３，４−ジ−Ｏ−
ベンジル−１，３，４−オクタデカントリオール（化合
物１８）の製造例

【００６２】

【化４０】

【００６３】セロチン酸５６ｍｇをジメチルホルムアミ
ド４ｍＬに溶解し、そこへ１−ハイドロキシ−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾールモノハイドレイト２１ｍｇ，Ｎ−エチ
ルモルホリン０．０２ｍＬ，１−〔３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミドハイドロク
ロライド２７ｍｇを加え室温で１時間撹拌する。そこへ
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−１−Ｏ−トリフェ
ニルメチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−１，３，４−
オクタデカントリオール（化合物１７）１０４ｍｇ加
え、室温で４時間撹拌した後、６０℃にて２時間撹拌す
る。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、５％塩酸、水
洗い、５％水酸化ナトリウム、水洗い、飽和塩化アンモ
ニウム、飽和食塩水で洗い、芒硝で乾燥後、溶媒を留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し
て、（化合物１８）１３５ｍｇを得る。 Mass (ESI) m/z : 1157 [(M+K+H)⁺]. IR (neat、cm~¹) : 3022、2902、2848、1656、1494、1452.¹ H-NMR (CDCl₃):0.88(t、6H、J=6.83、6.84Hz)、1.24〜1.57
(m、72H)、1.92(t、2H、J=7.81、7.33Hz)、3.29(dd、1H)、4.28
(m、1H)、3.46〜3.49(m、2H)、3.83(dd、1H、J=6.84、2.93Hz)、
4.99〜4.80(abq+S、4H、J=11.71、11.72Hz)、5.58(d、1H、J=
8.79Hz)、7.20〜7.38(m、25H). 参考例５（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ペンタコサンスルホンア
ミド）−１−Ｏ−トリフェニルメチル−３，４−ジ−Ｏ
−ベンジル−１，３，４−オクタデカントリオール（化
合物１９）の製造例

【００６４】

【化４１】

【００６５】（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−１−
Ｏ−トリフェニルメチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−
１，３，４−オクタデカントリオール（化合物１７）５
１４ｍｇをＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却
してトリエチルアミン０．１５ｍＬとペンタコサニルス
ルホニルクロリド３１４ｍｇを加えて室温に戻し、１２
時間撹拌する。反応液に水を加えてクロロホルム抽出
（５０ｍＬ×２）して芒硝で脱水する。ろ過し、濃縮し
てシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して（化合物１９）
５３０ｍｇを無色油状物として得る。 IR (neat、cm~¹) : 3274、2908、1452、1323、1215、1140、106
8、753.¹ H-NMR (CDCl₃):0.88(6H、t、CH₃)、1.18〜1.65(72H、m、Ｃ
Ｈ₂)、2.80(2H、m、ＣＨ₂)、3.42(2H、d、ＣＨ₂)、3.62(1H、m、C
H)、3.79〜3.80(2H、m、CH)、4.41〜4.71(5H、m、ベンジル位、
NH)、7.22〜7.39(25H、m、芳香環）. 参考例６（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ヘキサコサノイルアミノ−
３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−１，３，４−オクタデカン
トリオール（化合物２０）の製造例

【００６６】

【化４２】

【００６７】（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ヘキサコサ
ノイルアミノ）１−Ｏ−トリフェニルメチル−３，４−
ジ−Ｏ−ベンジル−１，３，４−オクタデカントリオー
ル（化合物１８）１１７ｍｇをメタノール１．５ｍＬに
溶解し、トルエンスルホン酸１０ｍｇを加え室温で３時
間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し飽和重
槽水に注ぐ。有機層を分取し、水洗い、乾燥後、溶媒を
留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製
して（化合物２０）５８ｍｇを無色結晶として得る。融
点６７−６８℃ Mass (ESI) m/z : 877 [(M+H+1)⁺]. IR (neat、cm~¹) : 3460、2908.¹ H-NMR (CDCl₃):0.88(t、6H、J=6.84,6.35Hz)、1.25〜1.69
(m、72H)、1.97〜2.02(m、2H)、3.05〜3.07(m、1H)、3.59〜3.
62(m、2H)、3.68〜3.72(m、2H)、3.98〜4.01(m、1H)、4.14〜
4.16(m、1H)、4.45〜4.72(abq、2H、J=11.71、11.23Hz)、4.64
(abq、2H、J=11.23、11.24Hz)、6.04(d=1H、J=8.31Hz)、7.28
〜7.39(m、10H). 参考例７（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ヘキサコサノイルアミノ−
３，４−ジベンジルオキシ−オクタデカナール（化合物
２１）の製造例

【００６８】

【化４３】

【００６９】オキザリッククロライド０．４５ｍＬを塩
化メチレン３ｍＬに溶解し、−７８℃で冷却する。次に
ジメチルスルホキシド０．１５ｍＬを加え、２０分間撹
拌する。そこへ（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ヘキサコサ
ノイルアミノ−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−１，３，４
−オクタデカントリオール（化合物２０）２６３ｍｇの
塩化メチレン溶液２ｍＬを滴下し、１時間撹拌する。次
に−７８℃でトリエチルアミン０．４２ｍＬを滴下し、
室温まで昇温させ、室温で３０分間撹拌する。反応液を
氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を
水洗い、飽和食塩水で洗い、芒硝で乾燥後、溶媒を留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して
（化合物２１）１８９ｍｇを得る。 Mass (ESI) m/z : 875 [(M+H+1)⁺]. IR (neat、cm~¹) : 3382、2902、1710、1499、1048、741.¹ H-NMR (CDCl₃):0.88(t、6H、J=6.83,6.35Hz)、1.25〜1.71
(m、72H)、1.99〜2.02(m、2H)、3.60(q、1H)、3.92(dd、H、J=5.
37、2.44Hz)、4.49〜4.61(2abq、4H)、4.93(dd、1H、J=7.32、
2.44Hz)、6.04(d、1H、J＝7.32Hz)、7.26〜7.36(m、10H)、9.6
6(S、1H). 参考例８（化合物２２）の製造例

【００７０】

【化４４】

【００７１】（化合物１６）１．４８ｇの塩化メチレン
／水（２：１）溶液１２ｍＬに、ｐ−トルエンスルホン
酸３８０ｍｇを加え、室温で１６時間撹拌する。反応液
を酢酸エチル３０ｍＬにて抽出、水洗、脱水、芒硝にて
乾燥後、減圧濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン／水
（５：１）１５ｍＬに溶解し、トリフェニンホスフィン
７００ｍｇを加え、加熱還流２時間行う。反応液を減圧
濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝２０：１）にて精製し（化合物２
２）を５２０ｍｇ得る。 Mass (ESI) m/z : 497 [M⁺].¹ H-NMR (CDCl₃):0.88(3H、t、J=11.8Hz)、1.18〜1.36(24H、
m)、1.42〜1.73(2H、m)、3.40〜3.65(5H、m)、4.27〜4.70(4
H、m)、7.21〜7.38(10H、m). 参考例９（化合物２３）の製造例

【００７２】

【化４５】

【００７３】（化合物２２）１．０ｇのテトラヒドロフ
ラン溶液１０ｍＬに、氷冷撹拌下トリエチルアミン０．
３３ｍＬ、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート）０．５５ｍ
Ｌを加え、４時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣
を酢酸エチル３０ｍＬにて抽出、水洗、脱水、芒硝にて
乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１）で精製し（化合物２３）を９６０ｍｇ得る。 Mass (ESI) m/z : 585 [(M+H)⁺].¹ H-NMR (CDCl₃):0.88(3H、m)、1.26〜1.30(24H、m)、1.43(9
H、s)、1.64〜1.70(2H、m)、2.80(1H、bs)、3.64〜4.05(5H、
m)、4.53〜4.75(4H、m)、5.10(1H、m)、7.27〜7.38(10H、m). 参考例１０（化合物２４）の製造例

【００７４】

【化４６】

【００７５】ジメチルスルホキシド０．７７ｍＬの塩化
メチレン溶液１０ｍＬに−７８℃撹拌下、２Ｍオキザリ
ルクロリドの塩化メチレン溶液４．０ｍＬを滴下する。
１５分間撹拌した後、（化合物２３）１．１７ｇの塩化
メチレン溶液１０ｍＬを滴下し、３０分間撹拌する。こ
れにトリエチルアミン２．１ｍＬを滴下し、室温まで昇
温する。反応液を氷水中にあけ、酢酸エチル３０ｍＬに
て抽出、水洗、脱水、芒硝にて乾燥後、減圧濃縮を行
い、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し（化合
物２４）を６８０ｍｇ得る。 Mass (ESI) m/z : 583 [M⁺].¹ H-NMR (CDCl₃):0.87(3H、m)、1.27〜1.31(24H、m)、1.44(9
H、s)、3.64〜4.08(5H、m)、4.55〜4.72(4H、m)、7.27〜7.40
(10H、m)、9.83(1H、s). 参考例１１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ベンジルオキシ−２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メタンスル
ホニルオキシ−オクタデカン（化合物２５）の製造例

【００７６】

【化４７】

【００７７】（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ベンジル
オキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−オ
クタデカントリオール（化合物２３）１００ｍＬをピリ
ジン２ｍＬに溶解し、室温にてメタンスルホニルクロリ
ド１５μＬを加えて３時間撹拌する。酢酸エチル５０ｍ
Ｌで希釈し、飽和硫酸銅水溶液で２回洗浄して、芒硝で
脱水する。ろ過し、濃縮してシリカゲリカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で
精製し、（化合物２５）１０８ｍｇを無色油状物として
得る。 Mass (ESI) m/z : 676 [M+H]⁺.¹ H-NMR (CDCl₃):0.88(3H、t、)、1.26〜1.68(35H、m)、2.88
(3H、S)、3.59(1H、m)3.67(1H、m)、4.05(1H、m、)4.43(2H、m)、
4.51〜4.82(5H、m)、7.29〜7.36(10H、m). 参考例１２ α−（２，３，４，６−テトラベンジルガラクトピラノ
シル）メチルホスホニウムヨーダイドの製造例（化合物
Ｂ−４）

【００７８】

【化４８】

【００７９】α−２，３，４，６−テトラベンジルガラ
クトピラノシルメタノール（Ｂ−２）５．２ｇ４Ａモレ
キュラーシーブス１０ｇのベンゼン溶液１２０ｍＬにト
リフェニルホスフィン３．７ｇ、イミダゾール１．９
ｇ、ヨウ素３．６ｇを加え、室温にて１時間撹拌する。
反応液にエーテル１５０ｍＬを加えろ過、ろ液を減圧濃
縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、α−
（２，３，４，６−テトラベンジルガラクトピラノシ
ル）メチルヨーダイド２．７ｇを得る。これとトリフェ
ニルホスフィン１．５７ｇのアセトニトリル溶液２０ｍ
Ｌを１８時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）
にて精製し、（化合物Ｂ−４）２．７ｇを得る。 Mass (ESI) m/z : 944 [M+Ｈ₂Ｏ]. IR (neat、cm~¹) : 3004、2914、1584、1452、1357、1215、102
6、915.¹ H-NMR (CDCl₃):3.30(1H、t、J=8.2Hz)、3.42(1H、dd、J=8.
2、2.8Hz)、3.97〜4.83(15H、m)、7.17〜7.86(35H、m). 実施例１化合物２６の製造例

【００８０】

【化４９】

【００８１】α−（２，３，４，６−テトラベンジルガ
ラクトピラノシル）メチルホスホニウムヨーダイド（Ｂ
−４）５２０ｍｇのテトラヒドロフラン：ヘキサメチル
ホスホリックトリアミド（２：１）溶液３０ｍＬに、４
Ａモレキュラーシーブス５００ｍｇを加え、−４０℃で
撹拌下、ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液０．３５ｍＬを滴下
し、３０分間撹拌する。これに（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−
２−ヘキサコサノイルアミノ−３，４−ジベンジルオキ
シ−オクタデカナール（化合物２１）４９０ｍｇのテト
ヒドロフラン溶液４．０ｍＬを滴下し、−１０℃まで昇
温する。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中にあ
け、酢酸エチル３０ｍＬ×２回抽出する。水洗い、脱水
乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて
精製し、（化合物２６）１１０ｍｇを得る。 Mass (ESI) m/z : 1397 [M⁺+1].¹ H-NMR (CDCl₃):0.89(6H、t、J=7.2Hz)、1.10〜1.82(76H、
m)、1.58〜1.65(2H、m)、3.40(1H、dd、J=4.8、8.2Hz)、3.52〜
3.64(2H、m)、3.88(1H、dd、J=4.6、10.2Hz)、3.80〜5.10(14
H、m)、6.09(1H、d、J=8.8Hz)、6.63(2H、m)、7.11〜7.36(30H、
m). 実施例２（３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−Ｎ−ヘキサコサノ
イルアミノ−４’，５’，−ヒドロキシノナデカン−α
−Ｃ−Ｄ−ガラクトジラノシド（化合物１）の製造例

【００８２】

【化５０】

【００８３】（化合物２６）１１０ｍｇのエタノール溶
液１０ｍＬに、２０％水酸化パラジウム２０ｍｇ、４−
メチルシクロヘキセン１．０ｍＬを加え、水素気流下６
時間加熱還流を行う。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃
縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、（化合物
１）２．１ｍｇを得る。 Mass (ESI) m/z : 855 [M⁺-H]. 実施例３化合物５の製造例

【００８４】

【化５１】

【００８５】５０ｍＬのナス型フラスコに液体アンモニ
アを取り、（−７８℃冷却）そこへ（化合物２７）（１
００ｍｇ／Ｅｔｈｅｒ２ｍＬ）５ｍＬ入れる。次にＮａ
を加え、青色になるまで加え、そのまま１時間−７８℃
で撹拌する。塩化アンモニウムの粉末を加え、室温で放
置する。ＴＨＦ３０ｍＬを加えろ過し、濃縮する。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯ
Ｈ＝１０：１）で精製し、（化合物５）を３５ｍｇ（収
率５４．３％）得る。融点＝４４−４６℃IR (neat、cm~
¹) : 3400、2930、2860、1638、1100. 実施例４化合物７の製造例

【００８６】

【化５２】

【００８７】５０ｍＬのナス型フラスコに（化合物５）
２５ｍｇ、ＴＨＦ２ｍＬ、５％パラジウム−炭素１ｍｇ
で水素気流下、室温で４０分撹拌する。反応液をろ過
し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して（化合
物７）１０ｍｇ（収率４０％）を白色結晶として得る。
融点＝１４２−１４４℃ Mass (ESI) m/z : 855 [M⁺-2]. IR (neat、cm~¹) : 3352、2902、1593、1467、1206. 参考例１３化合物２８の製造例

【００８８】

【化５３】

【００８９】２，３，４，６−テトラ−０−アセチル−
１−チオ−α−Ｄ−ガラクトピラノース（Ｃ−７）７０
ｍｇをＤＭＦ５ｍＬに溶解し、室温で炭酸セシウム６３
ｍｇとメタンスルホニル体（化合物２５）１０８ｍｇを
加えて８０℃にて３時間撹拌する。酢酸エチル５０ｍＬ
で希釈し、水で洗浄（２回）して、芒硝で脱水する。ろ
過し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、
（化合物２８）２８ｍｇを無色油状物として得る。 Mass (ESI) m/z : 944 [M+H]⁺. IR (neat、cm~¹) : 3370、2914、1746、1497、1368、1224、116
4、1053、750.¹ H-NMR (CDCl₃):0.88(3H、t)、1.26〜1.64(35H、m、ＣＨ₂)、
1.99〜2.09(12H、m)、2.88〜3.12(2H、m)、3.56〜5.67(15H、
m)、7.26〜7.36(10H、m). 参考例１４化合物２９の製造例

【００９０】

【化５４】

【００９１】（化合物２８）２８ｍｇをＴＨＦ２ｍＬに
溶解し、１０％塩酸水溶液１ｍＬを加えた後、５％パラ
ジウム−炭素２０ｍｇを加えて水素気流下、室温で６時
間撹拌する。触媒をセライトろ過にてろ別した後、ＴＨ
Ｆで洗浄し、ろ液を芒硝で脱水する。ろ過し、濃縮して
（化合物２９）１６ｍｇを淡黄色油状物として得た。得
られた化合物をそのまま次の反応に用いた。実施例５化合物８の製造例

【００９２】

【化５５】

【００９３】（化合物２９）１６ｍｇをＴＨＦ２ｍＬに
溶解し室温で１０％水酸化カリウム水溶液１ｍＬを加え
て１時間撹拌する。反応液を０℃に冷却した後、酸クロ
リド（化合物３０）０．４ｍＬを加えて１５分撹拌す
る。ＴＨＦ１０ｍＬで希釈し、芒硝で脱水した後、ろ過
し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、（化合物
８）７ｍｇを無色結晶で得た。 Mass (ESI) m/z : 875[M+H]⁺. 実施例６化合物９の製造例

【００９４】

【化５６】

【００９５】（化合物１）１４ｍｇのピリジン溶液０．
５ｍＬに三酸化イオウピリジン錯体７．６ｍｇを加え、
室温で１６時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を
カラム（水：メタノール＝９８：２）にて精製し、（化
合物９）を８ｍｇ得る。 Mass (ESI) m/z : 925[M+H] 実施例７化合物１０の製造例

【００９６】

【化５７】

【００９７】（化合物１）１．６ｍｇのテトラヒドロフ
ラン溶液１．０ｍＬに氷冷撹拌下水素化ナトリウム１ｍ
ｇを加え、室温にて３０分間撹拌する。これにブロモ酢
酸１ｍｇを加え、６０℃まで加湿し、４時間撹拌する。
反応液に飽和塩化アンモニア水２００ｍＬを加え、反応
液を減圧濃縮する。残渣をショートカラムにて精製し、
（化合物１０）を０．８ｍｇを得る。 Mass (ESI) m/z : 914[M+H]. 実施例８

【００９８】

【化５８】

【００９９】（化合物１）４．５ｍｇのアセトニトリル
溶液１ｍＬに氷冷撹拌下、２，２，６，６−テトラメチ
ル−１−ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ），
次亜塩素酸ナトリウム、臭化カリウムを加え、室温で２
時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、ショートカラムに
て精製し、化合物１１を２．８ｍｇ得た。 Mass (ESI) m/z : 869[M+H]⁺.¹ H-NMR (CDCl₃):0.90(6H,m),1.19〜1.42(76H,m),1.58(4
H,m),1.70(2H,m),3.48〜4.33(8H,m) 実施例９（化合物２）は実施例３に従い、合成することができ
る。実施例１０（化合物３）は参考例５、６、７、及び実施例１、２に
従い、合成することができる。実施例１１〜１２（化合物４）及び（化合物６）は、実施例１、２、３に
従い合成することができる。

【０１００】

【発明の効果】本発明の新規糖脂質誘導体は高い抗腫瘍
活性や免疫賦活作用を有し、グルコシダーゼ代謝、酸・
塩基に安定で、且つ室温で長期保存できる。そして、悪
性腫瘍の予防、治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 37/04 Ａ６１Ｐ 37/04 Ｃ０７Ｈ 5/06 Ｃ０７Ｈ 5/06 5/10 5/10 (72)発明者冨山剛長野県埴科郡坂城町大字坂城1113番地Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 CC05 4C062 AA18 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA07 EA05 MA01 MA04 ZB09 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】で示される化合物または薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】一般式（ａ）：【化２】で示される化合物と、次式の一般式（ｂ）：【化３】で示される化合物を塩基の存在下でウィテッヒ反応を行
い、次式の一般式（ｃ）：【化４】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｘ、Ｚ、Ｗ、ｂは前記と同じ
である。）で示される化合物となし、次いでこの一般式
（ｃ）の化合物の脱保護基を行うことを特徴とする一般
式（ｄ）：【化５】（式中、Ｒ₀、Ｘ、Ｚ、Ｗ、ｂは前記と同じである。）
で示される請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項３】前記の一般式（ａ）で示される化合物と、
次式の一般式（ｆ）：【化６】（式中、Ｒ₂、Ｗは前記と同じである。Ｂｏｃはｔ−ブ
チルオキシカルボニル基を表す。）で示される化合物を
塩基の存在下でウィテッヒ反応を行い、次式の一般式
（ｇ）：【化７】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｗ、ｂは前記と同じである。
Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基を表す。）で示
される化合物となし、次いで脱Ｂｏｃ化した後、アミド
化又はスルホニル化を行い、さらに脱保護基を行うこと
を特徴とする次式の一般式（ｄ）：【化８】（式中、Ｒ₀、Ｘ、Ｚ、Ｗ、ｂは前記と同じである。）
で示される請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項４】前記の一般式（ｇ）で示される化合物にＰ
ｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）₂等のパラジウム触媒を用い接
触還元を行い、次いで脱Ｂｏｃ化した後、アミド化又は
スルホニル化を行うことを特徴とする次式の一般式
（ｅ）：【化９】（式中、Ｘ₁は炭素数１１〜２５の飽和炭素鎖であり、
更に水酸基を含む場合もある。Ｗ₂は炭素数９〜１７の
飽和炭素鎖であり、更に水酸基を含む場合もある。
Ｒ₀、Ｚ、ｂは前記と同じである。）で示される請求項
１記載の化合物の製造方法。
【請求項５】一般式（ｈ）：【化１０】（式中、Ｒ₁、Ｒ₅は前記と同じであり、Ａは−ＳＨ基又
は−ＮＨ₂基を表す。）で示される化合物と次式の一般
式（ｉ）：【化１１】（式中、Ｒ₂、Ｗは前記と同じであり、Ｂはメタンスル
ホニルオキシ基、ハロゲン等の脱離基、Ｂｏｃはｔ−ブ
チルオキシカルボニル基を表す。）で示される化合物を
塩基存在下グリコシデーション反応させ、次式の一般式
（ｊ）：【化１２】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｗは前記と同じであり、Ｑは
−Ｓ−又は−ＮＨ−を表す。）で示される化合物とな
し、次いで脱Ｂｏｃ化した後、アミド化又はスルホニル
化を行い、さらに脱保護基を行うことを特徴とする次式
の一般式（ｋ）：【化１３】（式中、Ｒ₀、Ｘ、Ｚ、Ｗ、Ｑは前記と同じである。）
で示される請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項６】一般式（ｌ）：【化１４】（式中、Ｒ₀、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗは前記と同じである。）
で示される化合物に２，２，６，６−テトラメチル−１
−ピペリジニルオキシラジカル酸化（ＴＥＭＰＯ酸
化）、スルホン化又はカルボキシメチル化を行うことを
特徴とする一般式（ｍ）：【化１５】（式中、Ｒ₀、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗは前記と同じである。Ｒ₆
は−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ又は−ＣＨ₂ＯＳ
Ｏ₃Ｈ基を表す。）で示される請求項１記載の化合物の
製造方法。
【請求項７】一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬
学的に許容し得る塩を有効成分として含有する抗腫瘍
剤。
【請求項８】一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬
学的に許容し得る塩を有効成分として含有する免疫賦活
剤。