JP2001294538A - Ultrasonic wave contrast medium and method for producing the same - Google Patents
Ultrasonic wave contrast medium and method for producing the sameInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】この発明は、超音波画像診断
において診断画像のコントラストを増強するために使用
される超音波造影剤に関する。さらに詳しくは、長寿命
で均一安定な微小気泡から成る超音波造影剤の表面に磁
性体を結合させた超音波造影剤に関するものである。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to an ultrasonic contrast agent used for enhancing the contrast of a diagnostic image in ultrasonic diagnostic imaging. More specifically, the present invention relates to an ultrasonic contrast agent in which a magnetic substance is bonded to the surface of an ultrasonic contrast agent composed of microbubbles that are long-lived and uniformly stable.
【０００２】[0002]
【従来の技術】超音波は、医学的画像診断の分野で広く
利用されている。超音波を利用した医学診断画像とは、
超音波プローブより超音波を人体内に送信し、人体組織
で反射された超音波信号を再び超音波プローブで受信す
ることによって再構成された画像を言う。つまり、超音
波プローブから得られた超音波信号のもつ情報を超音波
診断装置に送り、そこで画像作成処理を行い、診断装置
のモニタ上に画像が出力される。この画像によって、医
師等は人体内部の組織の様子を観察することができる。
人体は、組織によってそれぞれ異なる音速や減衰あるい
は散乱という音響特性を持っている。超音波プローブで
受信された超音波信号は、人体組織の後方散乱特性によ
って生じたものであり、モニタに出力された画像は、検
査中の人体組織の音響特性を表示していることになる。
一方、異常のある組織は音響特性が異なるために、モニ
タに表示された画像から容易に検出することができる。
さらに超音波診断装置は安価で、かつ人体に対して安全
であるという利点を有する。2. Description of the Related Art Ultrasound is widely used in the field of medical diagnostic imaging. What is a medical diagnostic image using ultrasound?
An image reconstructed by transmitting an ultrasonic wave from an ultrasonic probe into a human body and receiving an ultrasonic signal reflected by human tissue again by the ultrasonic probe. That is, information of the ultrasonic signal obtained from the ultrasonic probe is sent to the ultrasonic diagnostic apparatus, where an image creating process is performed, and an image is output on a monitor of the diagnostic apparatus. This image allows a doctor or the like to observe the state of the tissue inside the human body.
The human body has different acoustic properties such as sound speed, attenuation, and scattering depending on the tissue. The ultrasonic signal received by the ultrasonic probe is generated by the backscattering characteristics of the human body tissue, and the image output to the monitor indicates the acoustic characteristics of the human body tissue under examination.
On the other hand, abnormal tissues can be easily detected from an image displayed on a monitor since the tissues have different acoustic characteristics.
Further, the ultrasonic diagnostic apparatus has the advantages of being inexpensive and safe for the human body.
【０００３】超音波の音響特性を表す音響インピーダン
スは、異なる物質の境界面（例えば固体と液体の界面、
液体と気体の界面等）で大きく変化する。したがって、
この境界面からの超音波信号を用いれば鮮明な診断画像
を得ることができる。そのために、単純気泡、コーティ
ングされた気泡、コロイド状懸濁液、エマルジョン等の
さまざまな材料が超音波造影剤として研究されてきた
が、その中でも微小気泡超音波造影剤は、周囲の生体組
織と著しく音響インピーダンスが異なるため、超音波の
散乱特性に優れ、従来、散乱特性が微弱で他の臓器の映
像に埋もれ、検出が困難だった血流画像や微細な癌組織
などについて、より鮮明な画像を得ることができること
から、血流診断の向上や癌の早期発見に大きく期待され
ている。このような造影剤を用いたコントラストエコー
法は、近年、心臓の造影技術において進歩しており（心
コントラストエコー法）、心腔内の血流や心腔壁の運動
を仔細に観察できるようになった。さらに、カテーテル
を介して選択的に右あるいは左の冠状動脈に直接造影剤
を注入することにより、心筋潅流の様子を評価すること
も可能である。[0003] The acoustic impedance, which represents the acoustic characteristics of ultrasonic waves, is defined by the interface between different materials (for example, the interface between a solid and a liquid,
At the interface between liquid and gas). Therefore,
A clear diagnostic image can be obtained by using an ultrasonic signal from this boundary surface. For this purpose, various materials such as simple bubbles, coated bubbles, colloidal suspensions, and emulsions have been studied as ultrasonic contrast agents. The acoustic impedance is remarkably different, so the ultrasonic wave scattering characteristics are excellent, and the scattering characteristics are weak and were buried in the images of other organs, making it more difficult to detect blood flow images and minute cancer tissues that were difficult to detect. Therefore, it is greatly expected to improve blood flow diagnosis and early detection of cancer. The contrast echo method using such a contrast agent has recently been advanced in the art of cardiac imaging (cardiac contrast echo method) so that the blood flow in the heart chamber and the motion of the heart chamber wall can be observed in detail. became. Furthermore, it is also possible to evaluate the state of myocardial perfusion by selectively injecting a contrast agent directly into the right or left coronary artery via a catheter.
【０００４】微小気泡からなる超音波造影剤としては、
例えば特開平８−３２５１６５号公報に示すように、気
泡のコーティング剤、すなわち気泡と水との界面に配向
吸着する薬剤として界面活性剤を用いることにより、長
期安定な微小気泡を作製した例が報告されている。[0004] Ultrasonic contrast agents composed of microbubbles include:
For example, as shown in Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-325165, there has been reported an example in which a long-term stable microbubble is produced by using a surfactant as a coating agent for a bubble, that is, a drug which is oriented and adsorbed at an interface between the bubble and water. Have been.
【０００５】一方、今までに開発された超音波造影剤の
体内への投与方法については、多くの方法が提案されて
いる。これらの方法の中で最も一般的に使われている方
法は静脈内への投与である。これは、できるだけ人体に
障害を与えない方法で心臓の疾患、例えば心筋梗塞や心
臓の血流に乱流が生じている部位などを造影することが
望まれていたからである。例えば、心コントラストエコ
ー法において造影剤を末梢静脈より投与した場合、造影
剤は静脈を流れて右心房に入り、右心室から肺動脈を経
て肺の毛細血管床に至る。その後、肺静脈を経て左心房
に入り、左心室から冠状動脈及び全身に分布する。[0005] On the other hand, many methods of administering an ultrasonic contrast agent to the body, which have been developed so far, have been proposed. The most commonly used of these methods is intravenous administration. This is because it has been desired to image a heart disease, for example, a site where myocardial infarction or turbulence occurs in the blood flow of the heart, by a method that does not hurt the human body as much as possible. For example, when a contrast medium is administered from a peripheral vein in the cardiac contrast echo method, the contrast medium flows through the vein, enters the right atrium, and reaches the capillary bed of the lung from the right ventricle via the pulmonary artery. Thereafter, it enters the left atrium via the pulmonary vein, and is distributed from the left ventricle to the coronary arteries and the whole body.
【０００６】しかしながら、上記の微小気泡からなる造
影剤は造影効果は大きいが、造影剤を人体内の関心のあ
る観察部位、例えば腫瘍や癌などという疾患のある部位
に集中的に誘導できないために過剰の造影剤を必要とし
ていた。そのため、最少使用量の造影剤で大きな造影効
果を得るという目的のために、観察部位に集中させるこ
とができ、人体にとってより安全な造影剤の開発が強く
望まれている。造影剤のこのような用途を実現するため
には、人体内の観察部位に集中的に誘導することができ
る機能を備えた造影剤を開発する必要がある。[0006] However, the above-mentioned contrast agent comprising microbubbles has a large contrast effect, but cannot be intensively guided to a site of interest in the human body, for example, a site having a disease such as a tumor or cancer. Excess contrast agent was required. Therefore, there is a strong demand for the development of a contrast agent that can be concentrated on the observation site and that is safer for the human body for the purpose of obtaining a large contrast effect with the least amount of the contrast agent used. In order to realize such a use of the contrast agent, it is necessary to develop a contrast agent having a function capable of intensively guiding a contrast agent to an observation site in a human body.
【０００７】この問題を解決するために、気体が内包さ
れた粒子の表面にフェライト磁性層を作製し、人体に対
して安全な磁界を利用することで、人体内の観察部位に
集中的に誘導することができる超音波造影剤が提案され
ている（特開平５−２６２６７３号公報）。この造影剤
を使用することで、従来の造影剤に比べて少ない使用量
で大きな造影効果が得られる反面、気体が内包された粒
子として中空ガラスビーズや中空プラスチックビーズを
使用するため、これらの粒子は超音波診断装置による診
断後も壊れずに人体内に残ってしまうという問題があっ
た。また、血管系に用いられるものは粒径が１０μｍ以
下であることが望まれるが、これらの粒子の粒径は数十
μｍ程度であるため、その用途が泌尿器系のトレーサに
限られるという問題があった。本発明は、上記従来の欠
点を解決するためになされたもので、その目的は人体内
の腫瘍や癌などの疾患のある観察部位を標的とし、そこ
に選択的に集中させることができる超音波造影剤を提供
することである。[0007] In order to solve this problem, a ferrite magnetic layer is formed on the surface of particles containing gas, and a magnetic field safe for the human body is used so that the ferrite magnetic layer is intensively guided to an observation site in the human body. An ultrasonic contrast agent which can be used has been proposed (Japanese Patent Laid-Open No. Hei 5-26267). By using this contrast agent, a large contrast effect can be obtained with a smaller amount of use compared to conventional contrast agents, but since hollow glass beads or hollow plastic beads are used as particles containing gas, these particles are used. However, there is a problem that it remains in the human body without being broken even after diagnosis by an ultrasonic diagnostic apparatus. In addition, it is desired that the particles used for the vascular system have a particle size of 10 μm or less. However, since the particle size of these particles is about several tens μm, there is a problem that their use is limited to urological tracers. there were. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention has been made to solve the above-mentioned conventional drawbacks, and its object is to target an observation site having a disease such as a tumor or cancer in the human body, and to selectively focus the ultrasonic wave there. To provide a contrast agent.
【０００８】[0008]
【課題を解決するための手段】本発明による超音波造影
剤は、脂肪酸のナトリウム塩によってコーティングされ
た微小気泡の表面に磁性体を結合させた構造から成る。
本発明の微小気泡を作製するために使用可能な脂肪酸の
ナトリウム塩は、炭素原子６〜１８個をもち、飽和［Ｃ
Ｈ３（ＣＨ２）ｎＣＯＯＮａ、式中、ｎは４〜１６の整
数である］または不飽和の直鎖または分岐鎖であること
ができる。使用に適する脂肪酸のナトリウム塩の具体例
としては、カプロン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリ
ウム、オレイン酸ナトリウム、ヘキサン酸ナトリウム、
ステアリン酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、イソ
ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウムおよ
びラウリン酸ナトリウムが挙げられ、これらの脂肪酸の
ナトリウム塩は単独又は混合物の形で使用する。The ultrasonic contrast agent according to the present invention has a structure in which a magnetic substance is bonded to the surface of microbubbles coated with a sodium salt of a fatty acid.
Sodium salts of fatty acids that can be used to make the microbubbles of the present invention have from 6 to 18 carbon atoms and are saturated [C
H 3 (CH 2) n COONa , wherein, n can be straight-chain or branched integer is or unsaturated 4 to 16. Specific examples of sodium salts of fatty acids suitable for use include sodium caproate, sodium myristate, sodium oleate, sodium hexanoate,
Examples include sodium stearate, sodium caprate, sodium isostearate, sodium palmitate and sodium laurate, the sodium salts of these fatty acids being used alone or in a mixture.
【０００９】また、該微小気泡に結合させる無機磁性体
とは、フェロあるいはフェリ磁性を示す強磁性体を指
し、フェロ磁性体としては、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉおよびそ
の合金、ＣｒＯ２等酸化物が、フェリ磁性体としては、
スピネル型フェライト（ＭｎＦｅ２Ｏ４、Ｆｅ３Ｏ４、
γ−Ｆｅ２Ｏ３、ＮｉＺｎＦｅ４Ｏ６、ＺｎＦｅ２Ｏ４
等）、ガーネット（Ｙ３Ｆｅ６Ｏ１２等）が挙げられ
る。The inorganic magnetic material to be bonded to the microbubbles refers to a ferromagnetic material exhibiting ferro or ferrimagnetism. Examples of the ferromagnetic material include Fe, Co, Ni and alloys thereof, and oxides such as CrO 2. , As a ferrimagnetic material,
Spinel type ferrite (MnFe 2 O 4 , Fe 3 O 4 ,
γ-Fe 2 O 3 , NiZnFe 4 O 6 , ZnFe 2 O 4
Garnet (Y 3 Fe 6 O 12 and the like).
【００１０】さらに、該微小気泡に結合させる磁性体と
して、有機磁性体を使用することもできる。有機磁性体
としては、例えば特開平６−２５１９２４号公報に示す
ように、水素と炭素の構成比が１．７以上を有する有機
化合物のグラファイト化途上にある無定形炭化物を製造
する過程において、その化合物として有機ホウ素化合物
又は有機リン化合物を用いて、不活性ガス雰囲気又は真
空下で加熱することにより、金属ニッケル並の磁性を有
する無定形炭化物からなる例が報告されている。この方
法により得られた有機磁性体は、高い飽和磁化値を有す
るという特徴に加えて、軽量、高い安定性、重金属を含
まない等の特徴を有しているので、医用材料として応用
することができる。Furthermore, an organic magnetic material can be used as the magnetic material to be bonded to the microbubbles. As the organic magnetic material, for example, as shown in JP-A-6-251924, in the process of producing an amorphous carbide in the course of graphitization of an organic compound having a composition ratio of hydrogen and carbon of 1.7 or more, There has been reported an example in which an organic boron compound or an organic phosphorus compound is used as a compound and the material is heated in an inert gas atmosphere or under vacuum to form an amorphous carbide having magnetic properties comparable to that of metallic nickel. The organic magnetic material obtained by this method has features such as light weight, high stability, and free of heavy metals in addition to the feature of having a high saturation magnetization value, so that it can be applied as a medical material. it can.
【００１１】一般に、前記脂肪酸のナトリウム塩でコー
ティングされた微小気泡は、その表面上で外側を向いて
配列している脂肪酸の親水基であるカルボキシル基がＣ
ＯＯ−に電離していることによる負の界面電荷を持って
いる。Generally, the microbubbles coated with the sodium salt of a fatty acid have a carboxyl group, which is a hydrophilic group of a fatty acid arranged outwardly on the surface thereof, and has a C group.
OO − has a negative interface charge due to ionization.
【００１２】一方、前記の無機磁性体や有機磁性体を微
小気泡の表面に結合させるためには、近接する磁性体ど
おしが磁気力や分子間力により合体し、凝集するのを防
ぎ、その分散性を向上することが必要である。そのため
に磁性体の表面を脂肪酸のナトリウム塩でコーティング
し、その静電気的反発と弾性的反発を利用することによ
って、磁性体どおしの合体、凝集を防ぐ。しかし、脂肪
酸のナトリウム塩でコーティングすると、前記の微小気
泡と同様に、磁性体の表面上で外側を向いて配列してい
る脂肪酸の親水基であるカルボキシル基がＣＯＯ−に電
離することによって磁性体も負の界面電荷を持つことに
なる。On the other hand, in order to bond the above-mentioned inorganic magnetic substance or organic magnetic substance to the surface of the microbubbles, it is necessary to prevent adjacent magnetic substances from coalescing and aggregating due to magnetic force or intermolecular force, It is necessary to improve the dispersibility. For this purpose, the surface of the magnetic material is coated with a sodium salt of a fatty acid, and the electrostatic repulsion and the elastic repulsion are used to prevent the magnetic materials from coalescing and coagulating. However, when coated with a sodium salt of a fatty acid, a carboxyl group, which is a hydrophilic group of a fatty acid arranged outwardly on the surface of the magnetic material, is ionized to COO − , similarly to the microbubbles described above. Also have a negative interface charge.
【００１３】結果として、微小気泡と磁性体の両方とも
負の界面電荷を持つことになり、このままではお互いに
静電気的反発によって、微小気泡の表面に磁性体を結合
させることはできない。そこで本発明ではその問題を解
決するために、図１に示すように２価の陽イオンを仲介
物として微小気泡の表面に磁性体を結合させた。本発明
の仲介物として使用に適する２価の陽イオンの具体例と
しては、カルシウムイオンとマグネシウムイオンが挙げ
られる。As a result, both the microbubbles and the magnetic substance have negative interface charges, and the magnetic substance cannot be bonded to the surface of the microbubbles by electrostatic repulsion with each other as it is. Therefore, in the present invention, in order to solve the problem, as shown in FIG. 1, a magnetic material is bonded to the surface of the microbubble using a divalent cation as an intermediary. Specific examples of divalent cations suitable for use as mediators in the present invention include calcium and magnesium ions.
【００１４】該微小気泡の表面には磁性体が結合してい
るので、人体に対して安全な磁界を利用して、人体内の
腫瘍や癌という観察部位に集中的に微小気泡を誘導する
ことができる。そのため、従来の造影剤に比べて少ない
使用量で大きな造影効果を得ることができるので、人体
に与えるダメージが少なく、また医師等はより正確に疾
患を超音波診断画像で観察し、診断することが可能にな
る。Since a magnetic substance is bonded to the surface of the microbubbles, the microbubbles are intensively guided to an observation site such as a tumor or cancer in the human body using a magnetic field safe for the human body. Can be. Therefore, a large contrast effect can be obtained with a smaller amount of use than conventional contrast agents, so that damage to the human body is small, and a doctor or the like should observe and diagnose a disease more accurately with an ultrasonic diagnostic image. Becomes possible.
【００１５】脂肪酸のナトリウム塩を含有する水溶液を
撹拌装置によって撹拌することによって、脂肪酸のナト
リウム塩でコーティングされた微小気泡を作製する。一
方、無機磁性体又は有機磁性体を脂肪酸のナトリウム塩
を含有する水溶液に入れ、攪拌装置によって攪拌するこ
とによって、脂肪酸のナトリウム塩でコーティングされ
た磁性体を作製する。作製した微小気泡含有懸濁液の中
にその磁性体を入れた混合液を作製する。一方、２価の
陽イオンを含有する水溶液を作製し、その中に前記の微
小気泡と磁性体の混合液を入れ、撹拌装置を使って低動
力で撹拌しながら微小気泡の表面に２価の陽イオンを仲
介物として磁性体を結合させることによって、表面に磁
性体が結合した微小気泡からなる超音波造影剤を作製す
ることができる。The aqueous solution containing the sodium salt of the fatty acid is stirred by a stirrer to produce microbubbles coated with the sodium salt of the fatty acid. On the other hand, an inorganic magnetic substance or an organic magnetic substance is placed in an aqueous solution containing a sodium salt of a fatty acid, and stirred by a stirrer to produce a magnetic substance coated with a sodium salt of a fatty acid. A mixed liquid containing the magnetic substance in the prepared microbubble-containing suspension is prepared. On the other hand, an aqueous solution containing a divalent cation is prepared, and the mixed solution of the microbubbles and the magnetic material is put in the aqueous solution, and the divalent cation is stirred on the surface of the microbubbles with low power using a stirrer. By bonding a magnetic substance using a cation as an intermediary, an ultrasonic contrast agent composed of microbubbles having a magnetic substance bonded to the surface can be produced.
【００１６】[0016]
【発明の実施の形態】以下、図面を参照して本発明の実
施例を説明するが、本発明を限定するものではない。DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS Hereinafter, embodiments of the present invention will be described with reference to the drawings, but the present invention is not limited thereto.
【００１７】実施例１乾燥粉末状のステアリン酸ナトリ
ウム５０ｍｇを１００ｍｌの蒸留水に添加した。その
後、ホモジナイザーを用いてこの水溶液を３０秒間低撹
拌した。この時のホモジナイザーの撹拌パワーレベル
は、「１」（５，０００ｒｐｍ）である。そして、３０
秒の撹拌の後、２分間撹拌を停止して水溶液を放置し
た。その後、再度上記撹拌、すなわち３０秒間撹拌パワ
ーレベル「１」（５，０００ｒｐｍ）で、この水溶液を
撹拌した。次に、ホモジナイザーの撹拌パワーレベルを
「５」（１５，０００ｒｐｍ）に上げ、この水溶液を更
に３分間撹拌した。尚、上記ホモジナイザーの撹拌パワ
ーレベルは、１〜１０段階まである。Example 1 50 mg of sodium stearate as a dry powder was added to 100 ml of distilled water. Thereafter, the aqueous solution was low-stirred for 30 seconds using a homogenizer. At this time, the stirring power level of the homogenizer is “1” (5,000 rpm). And 30
After stirring for 2 seconds, stirring was stopped for 2 minutes and the aqueous solution was left. Thereafter, the aqueous solution was again stirred at the above-mentioned stirring, that is, at a stirring power level “1” (5,000 rpm) for 30 seconds. Next, the stirring power level of the homogenizer was increased to "5" (15,000 rpm), and the aqueous solution was further stirred for 3 minutes. The homogenizer has a stirring power level of 1 to 10 stages.
【００１８】尚、蒸留水の量は１００ｍｌに限るもので
はなく、発泡状態に応じて適宜水溶液の容積を増加させ
てもよい。Incidentally, the amount of distilled water is not limited to 100 ml, and the volume of the aqueous solution may be appropriately increased according to the foaming state.
【００１９】上記の低動力で所定時間撹拌する低撹拌工
程と、大動力で撹拌する高撹拌工程との２段階の撹拌工
程からなる段階撹拌工程は、既に特開平８−３２５１６
５号公報で報告されている。血管内に注入され、血流に
よって肺に運ばれても、肺の中の微細な血管を通過する
ことができる直径（１〜８μｍ）の微小気泡を多く含有
する懸濁液をこの方法により効率よく大量に生成させる
ことができる。この微小気泡含有懸濁液を５０ｍｌのビ
ュレットに取り、吸引口を下にした状態で１時間放置し
た。放置しておくとビュレットの内部で気泡は水よりも
比重が軽いので、吸引口先端とは反対側の上層に浮上
し、その結果、微小気泡含有懸濁液は、微小気泡部分と
液体部分に分離する。さらに直径の大きな気泡は比重が
小さいので、ビュレットの上方に短時間で浮上する一
方、直径の小さい気泡は大きな気泡に比べ比重が大きい
ので、浮上するのに時間を要する。そのため、ビュレッ
ト上方の微小気泡部分は気泡の大きさに応じて分離して
いることになる。The above-described two-stage stirring process, which is a low-power stirring process for stirring for a predetermined time with a low power and a high-power stirring process for stirring with a large power, is already described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-32516.
No. 5 is reported. A suspension containing a large number of microbubbles of diameter (1-8 μm) that can be injected into blood vessels and carried through the small blood vessels in the lungs even when transported to the lungs by the bloodstream is efficiently treated by this method. Can be produced in large quantities. This microbubble-containing suspension was placed in a 50 ml buret, and left for 1 hour with the suction port facing down. If left untreated, the air bubbles inside the buret will have a lower specific gravity than water, so they will float up in the upper layer on the side opposite to the tip of the suction port. To separate. Further, bubbles having a large diameter have a small specific gravity, so that they float above the burette in a short time. On the other hand, bubbles having a small diameter have a large specific gravity as compared with large bubbles, and therefore, it takes time to float. Therefore, the microbubble portion above the burette is separated according to the size of the bubble.
【００２０】１時間経過後、まずビュレット吸引口先端
付近の微小気泡の含まれていない液体部分だけを放出す
る。その結果、ビュレット内部には微小気泡と若干の液
体だけが残っていることになる。次に、ビュレット吸引
口先端付近の直径の小さい微小気泡のみを先端から別容
器に放出すれば、所望の微小気泡（例えば１〜８μｍ）
が得られる。すなわち、ビュレット内での微小気泡含有
懸濁液の放置時間と、ビュレットからの気泡の放出割合
によって、自在に気泡の直径を制御することができる。
この気泡と水との比重差及び気泡サイズによる比重差を
利用して気泡の大きさを分離する浮力分離工程について
は、特開平８−３２５１６５号公報に示されている。After one hour, only the liquid portion containing no microbubbles near the tip of the burette suction port is discharged. As a result, only microbubbles and some liquid remain in the burette. Next, by releasing only small-diameter microbubbles near the tip of the burette suction port from the tip to another container, desired microbubbles (eg, 1 to 8 μm)
Is obtained. That is, the diameter of the bubbles can be freely controlled by the standing time of the suspension containing the microbubbles in the burette and the rate of release of the bubbles from the burette.
Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-325165 discloses a buoyancy separation step for separating the size of bubbles by utilizing the difference in specific gravity between bubbles and water and the difference in specific gravity depending on the bubble size.
【００２１】尚、上記微小気泡の製造方法では、一例と
して脂肪酸のナトリウム塩としてステアリン酸ナトリウ
ムを用いたが、本発明の微小気泡を作製するために使用
可能な脂肪酸のナトリウム塩は、炭素原子６〜１８個を
もち、飽和［ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＯＯＮａ、式中、ｎ
は４〜１６の整数である］または不飽和の直鎖または分
岐鎖であることができる。使用に適する脂肪酸のナトリ
ウム塩の具体例としては、カプロン酸ナトリウム、ミリ
スチン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ヘキサン
酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、カプリン酸ナ
トリウム、イソステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸
ナトリウムおよびラウリン酸ナトリウムが挙げられ、こ
れらの脂肪酸のナトリウム塩は単独又は混合物の形で使
用する。In the above-described method for producing microbubbles, sodium stearate is used as an example of the sodium salt of the fatty acid. However, the sodium salt of the fatty acid that can be used for preparing the microbubbles of the present invention has 6 carbon atoms. 〜18, saturated [CH 3 (CH 2 ) n COONa, where n
Is an integer from 4 to 16] or may be an unsaturated straight or branched chain. Specific examples of sodium salts of fatty acids suitable for use include sodium caproate, sodium myristate, sodium oleate, sodium hexanoate, sodium stearate, sodium caprate, sodium isostearate, sodium palmitate and sodium laurate. The sodium salts of these fatty acids are used alone or in a mixture.
【００２２】微小気泡の表面に結合させる磁性体として
は、スピネル型フェライトのマグネタイト（Ｆｅ
３Ｏ４）を用いた。近接するマグネタイトどおしが磁気
力や分子間力により合体し、凝集するのを防ぐために、
マグネタイトの表面を脂肪酸のナトリウム塩でコーティ
ングし、その静電気的反発と弾性的反発を利用すること
によって、合体、凝集を防ぐ。そのために、マグネタイ
ト２ｇを０．１％濃度のラウリン酸ナトリウム水溶液１
００ｍｌ中に入れ、８０℃で６０分間、マグネチックス
ターラーで撹拌しながら、マグネタイトの表面をラウリ
ン酸ナトリウムでコーティングした。その後、そのマグ
ネタイトを蒸留水で洗浄し、余剰のラウリン酸ナトリウ
ムを除去した。As a magnetic substance to be bonded to the surface of the microbubbles, spinel-type ferrite magnetite (Fe
3 O 4 ) was used. To prevent adjacent magnetites from coalescing and aggregating due to magnetic or intermolecular forces,
Coating and coagulation are prevented by coating the surface of magnetite with a sodium salt of a fatty acid and utilizing its electrostatic repulsion and elastic repulsion. For this purpose, 2 g of magnetite was added to a 0.1% sodium laurate aqueous solution 1
The solution was placed in 00 ml, and the surface of the magnetite was coated with sodium laurate while stirring with a magnetic stirrer at 80 ° C. for 60 minutes. Thereafter, the magnetite was washed with distilled water to remove excess sodium laurate.
【００２３】浮力分離工程によって取り出した平均粒径
約８μｍの微小気泡含有懸濁液に前記したラウリン酸ナ
トリウムで表面をコーティングしたマグネタイトを入れ
た。一方、乾燥粉末状の塩化カルシウム４ｇを１００ｍ
ｌの蒸留水に溶かした塩化カルシウム水溶液を作製し
た。この塩化カルシウム水溶液１０ｍｌの中に、前記の
微小気泡とマグネタイトの混合液０．２ｍｌを入れ、シ
ーソー回転式ローターを用いてゆっくり攪拌すること
で、図１に示すように脂肪酸のナトリウム塩４でコーテ
ィングされた微小気泡１の表面に２価の陽イオン２であ
るカルシウムイオンを仲介物とし、脂肪酸のナトリウム
塩４でコーティングされた磁性体３としてマグネタイト
を結合させた。微小気泡の表面に結合していないマグネ
タイトは、容器の底に沈殿するので、容器上方の微小気
泡が含まれる懸濁液をピペットなどで取り出すことによ
って、除去することができる。The magnetite whose surface was coated with sodium laurate was placed in the suspension containing microbubbles having an average particle size of about 8 μm taken out by the buoyancy separation step. On the other hand, 4 g of dry powdered calcium chloride
An aqueous solution of calcium chloride dissolved in 1 l of distilled water was prepared. 0.2 ml of the mixture of the microbubbles and magnetite is placed in 10 ml of the aqueous calcium chloride solution, and the mixture is slowly stirred using a seesaw rotary rotor to coat with the sodium salt 4 of the fatty acid as shown in FIG. Magnetite was bonded to the surface of the microbubbles 1 as a magnetic material 3 coated with a sodium salt 4 of a fatty acid using calcium ions as divalent cations 2 as a mediator. Since magnetite not bound to the surface of the microbubbles precipitates at the bottom of the container, it can be removed by removing the suspension containing the microbubbles above the container with a pipette or the like.
【００２４】また、上記の実施例では磁性体としてスピ
ネル型フェライトのマグネタイト（Ｆｅ３Ｏ４）を用い
たが、本発明で使用可能な磁性体とはフェロあるいはフ
ェリ磁性を示す強磁性体を指し、フェロ磁性体として
は、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉおよびその合金、ＣｒＯ２等酸化
物が、フェリ磁性体としては、スピネル型フェライト
（ＭｎＦｅ２Ｏ４、Ｆｅ３Ｏ４、γ−Ｆｅ２Ｏ３、Ｎｉ
ＺｎＦｅ４Ｏ６、ＺｎＦｅ２Ｏ４等）、ガーネット（Ｙ
３Ｆｅ６Ｏ１２等）が挙げられる。In the above embodiment, magnetite of spinel type ferrite (Fe 3 O 4 ) was used as the magnetic material, but the magnetic material usable in the present invention refers to a ferromagnetic material showing ferro or ferrimagnetism. As ferromagnetic materials, Fe, Co, Ni and alloys thereof, oxides such as CrO 2 , and as ferrimagnetic materials, spinel ferrites (MnFe 2 O 4 , Fe 3 O 4 , γ-Fe 2 O 3 , Ni
ZnFe 4 O 6 , ZnFe 2 O 4 and the like, garnet (Y
3 Fe 6 O 12 ).
【００２５】実施例２２価の陽イオンとしてマグネシウ
ムイオンを用いることもできる。乾燥粉末状の塩化マグ
ネシウム４ｇを１００ｍｌの蒸留水に溶かした塩化マグ
ネシウム水溶液を作製した。この塩化マグネシウム水溶
液１０ｍｌの中に、前記の微小気泡とマグネタイトの混
合液０．２ｍｌを入れ、シーソー回転式ローターを用い
てゆっくり攪拌することで、微小気泡の表面に２価の陽
イオンであるマグネシウムイオンを仲介物としてマグネ
タイトを結合させた。EXAMPLE 2 Magnesium ions can also be used as the divalent cation. An aqueous magnesium chloride solution was prepared by dissolving 4 g of dry powdered magnesium chloride in 100 ml of distilled water. Into 10 ml of this aqueous solution of magnesium chloride, 0.2 ml of the above-mentioned mixture of microbubbles and magnetite was put, and the mixture was stirred slowly using a seesaw rotary rotor so that magnesium, which is a divalent cation, was added to the surface of the microbubbles. The magnetite was bound using ions as mediators.
【００２６】実施例３微小気泡の表面に結合する磁性体
として有機磁性体を用いることもできる。有機磁性体と
しては、例えば特開平６−２５１９２４号公報に示す有
機リン化合物及び／又は有機ホウ素化合物の熱分解によ
り得られたリン及び／又はホウ素を含有し、かつ水素を
含有する無定形炭化物や、特開平８−４５７１４号公報
に示すトリアリールメタン構造を有する前駆体を加熱脱
水素反応して得られる有機磁性体が報告されている。近
接する有機磁性体どおしが磁気力や分子間力により合体
し、凝集するのを防ぐために、有機磁性体の表面を脂肪
酸のナトリウム塩でコーティングし、その静電気的反発
と弾性的反発を利用することによって、合体、凝集を防
ぐ。そのために、有機磁性体２ｇを０．１％濃度のラウ
リン酸ナトリウム水溶液１００ｍｌ中に入れ、８０℃で
６０分間、マグネチックスターラーで撹拌しながら、有
機磁性体の表面をラウリン酸ナトリウムでコーティング
した。その後、その有機磁性体を蒸留水で洗浄し、余剰
のラウリン酸ナトリウムを除去した。Embodiment 3 An organic magnetic material can be used as the magnetic material to be bonded to the surface of the microbubbles. Examples of the organic magnetic substance include an amorphous carbide containing phosphorus and / or boron obtained by thermal decomposition of an organic phosphorus compound and / or an organic boron compound described in JP-A-6-251924 and containing hydrogen. JP-A-8-45714 discloses an organic magnetic material obtained by subjecting a precursor having a triarylmethane structure to a thermal dehydrogenation reaction. The surface of the organic magnetic material is coated with a sodium salt of a fatty acid, and its electrostatic and elastic repulsions are used to prevent adjacent organic magnetic materials from coalescing and aggregating due to magnetic and intermolecular forces. By doing so, coalescence and aggregation are prevented. To this end, 2 g of the organic magnetic material was placed in 100 ml of a 0.1% aqueous solution of sodium laurate, and the surface of the organic magnetic material was coated with sodium laurate while stirring with a magnetic stirrer at 80 ° C. for 60 minutes. Thereafter, the organic magnetic material was washed with distilled water to remove excess sodium laurate.
【００２７】表面に磁性体が結合している微小気泡を外
部磁場で誘導することが可能であるか実験を行った。図
２は、前記製造方法で作製した微小気泡１を蒸留水６に
入れたときの様子を示す。微小気泡１の表面には無機磁
性体として黒色のマグネタイトが一面に結合しているた
め、本来、白色である微小気泡が黒くなっている。しか
し、マグネタイトの密度は３ｇ／ｃｍ３以上であるのに
もかかわらず、微小気泡の持つ浮力によって容器上方に
浮遊している。An experiment was conducted to determine whether microbubbles having a magnetic substance bonded to the surface can be induced by an external magnetic field. FIG. 2 shows a state in which the microbubbles 1 produced by the above-described production method are put in distilled water 6. Since black magnetite as an inorganic magnetic material is bonded to the entire surface of the microbubbles 1, the originally white microbubbles are blackened. However, despite the density of the magnetite being 3 g / cm 3 or more, the magnetite floats above the container due to the buoyancy of the microbubbles.
【００２８】図３は、その容器の底に約１００ガウスの
磁力を持つ円盤状の磁石７を置いたときの様子を示す。
微小気泡１の表面に結合しているマグネタイトが容器の
下に置いた磁石によって引き寄せられることによって、
磁石を置く前は容器の上方に浮遊していた微小気泡１
が、容器の下方に向かって誘導されているのがわかる。
これによって、本発明による微小気泡は人体に対して安
全な磁界を利用して、人体内の腫瘍や癌などの観察部位
に集中的に誘導することができる可能性を有することを
確認することができた。FIG. 3 shows a state where a disk-shaped magnet 7 having a magnetic force of about 100 Gauss is placed on the bottom of the container.
By the magnetite bound to the surface of the microbubble 1 being attracted by the magnet placed under the container,
Microbubbles 1 floating above the container before placing the magnet
However, it can be seen that it is guided toward the lower part of the container.
This confirms that the microbubbles according to the present invention have a possibility of being intensively guided to an observation site such as a tumor or cancer in a human body by using a magnetic field safe for the human body. did it.
【００２９】微小気泡の表面に無機磁性体や有機磁性体
が結合したことによる影響を調べるために、図４に示す
実験システムを使って超音波の減衰定数の経時変化を測
定した。測定には中心周波数が３．５ＭＨｚの超音波プ
ローブ８を使用した。また、水槽９内の脱気水１０の温
度は測定の間、２４℃で一定に保った。脱気水１０を満
たした測定容器１１に本発明からなる微小気泡１を入
れ、透過法で得られた超音波の受信信号から減衰定数を
求めた。実験は、表面に無機磁性体のマグネタイトを結
合させた微小気泡、表面に有機磁性体を結合させた微小
気泡及び磁性体が結合していない通常の微小気泡につい
て行った。図５にそれぞれの微小気泡について得られた
減衰定数の経時変化を示す。これをみると、それぞれの
減衰定数の経時変化にはほとんど違いがないことがわか
った。この結果から、微小気泡の表面に無機磁性体や有
機磁性体を結合させることによる影響はほとんどないこ
とが確認できた。In order to examine the influence of the binding of the inorganic magnetic substance and the organic magnetic substance to the surface of the microbubbles, the change with time of the attenuation constant of the ultrasonic wave was measured using the experimental system shown in FIG. An ultrasonic probe 8 having a center frequency of 3.5 MHz was used for the measurement. The temperature of the degassed water 10 in the water tank 9 was kept constant at 24 ° C. during the measurement. The microbubbles 1 according to the present invention were placed in a measuring vessel 11 filled with degassed water 10, and an attenuation constant was determined from a received ultrasonic signal obtained by a transmission method. The experiment was performed on microbubbles having a surface to which an inorganic magnetic material magnetite was bonded, microbubbles having an organic magnetic material bonded to the surface, and ordinary microbubbles having no magnetic material bonded thereto. FIG. 5 shows the change with time of the attenuation constant obtained for each microbubble. From this, it was found that there was almost no difference in the change over time of each attenuation constant. From these results, it was confirmed that there was almost no effect due to the bonding of the inorganic magnetic substance or the organic magnetic substance to the surface of the microbubbles.
【００３０】[0030]
【発明の効果】本発明は、以上説明したような形態で実
施され、以下に記載されるような効果を奏する。The present invention is embodied in the form described above and has the following effects.
【００３１】本発明による超音波造影剤は、微小気泡の
表面に磁性体が結合しているので、人体に対して安全な
磁界を利用して、人体内の腫瘍や癌という観察部位に集
中的に微小気泡を誘導することができる。そのため、従
来の造影剤に比べて少ない使用量で大きな造影効果を得
ることができるので、人体に与えるダメージが少なく、
また医師等はより正確に疾患を超音波診断画像で観察
し、診断することが可能になる。In the ultrasonic contrast agent according to the present invention, since a magnetic substance is bonded to the surface of a microbubble, a magnetic field safe for the human body is used to concentrate on an observation site such as a tumor or cancer in the human body. Can induce microbubbles. As a result, a large contrast effect can be obtained with a smaller amount of use than a conventional contrast agent, so that damage to the human body is small,
In addition, a doctor or the like can more accurately observe and diagnose a disease with an ultrasonic diagnostic image.
【００３２】また、本発明による超音波造影剤の製造方
法は、脂肪酸のナトリウム塩でコーティングされて負の
界面電荷を持っている微小気泡と、脂肪酸のナトリウム
塩でコーティングすることで負の界面電荷を持っている
磁性体を２価の陽イオンを仲介物として利用すること
で、強固に結合させることができる。Further, the method for producing an ultrasonic contrast agent according to the present invention is characterized in that microbubbles coated with a sodium salt of a fatty acid and having a negative interfacial charge are coated with a sodium salt of a fatty acid to produce a negative interfacial charge. By using a magnetic material having a divalent cation as an intermediary, a strong binding can be achieved.
【図１】本発明の実施の形態に係る超音波造影剤の構成
図である。FIG. 1 is a configuration diagram of an ultrasonic contrast agent according to an embodiment of the present invention.
【図２】本発明の実施の形態に係る超音波造影剤を容器
内の蒸留水に混合したときの様子を示す図である。FIG. 2 is a diagram showing a state when an ultrasonic contrast agent according to an embodiment of the present invention is mixed with distilled water in a container.
【図３】本発明の実施の形態に係る超音波造影剤を容器
内の蒸留水に混合し、容器の底に磁石を置いたときの様
子を示す図である。FIG. 3 is a diagram showing a state where an ultrasonic contrast agent according to an embodiment of the present invention is mixed with distilled water in a container and a magnet is placed on the bottom of the container.
【図４】本発明の実施の形態に係る超音波造影剤の減衰
定数の経時変化を測定するための実験システム図であ
る。FIG. 4 is an experimental system diagram for measuring a temporal change of an attenuation constant of an ultrasonic contrast agent according to an embodiment of the present invention.
【図５】本発明の実施の形態に係る超音波造影剤の減衰
定数の経時変化を示すグラフである。FIG. 5 is a graph showing a change with time of the attenuation constant of the ultrasonic contrast agent according to the embodiment of the present invention.
１ 微小気泡 ２ ２価の陽イオン ３ 磁性体 ４ 脂肪酸のナトリウム塩 ５ 容器 ６ 蒸留水 ７ 磁石 ８ 超音波プローブ ９ 水槽 １０ 脱気水 １１ 測定容器 １２ コンピュータ １３ パルサーレシーバー １４ オシロスコープ DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Microbubble 2 Divalent cation 3 Magnetic substance 4 Fatty acid sodium salt 5 Container 6 Distilled water 7 Magnet 8 Ultrasonic probe 9 Water tank 10 Deaerated water 11 Measurement container 12 Computer 13 Pulsar receiver 14 Oscilloscope
Claims (12)
グされた微小気泡の表面に磁性体を結合させたことを特
徴とする超音波造影剤。An ultrasonic contrast agent comprising a magnetic substance bound to the surface of microbubbles coated with a sodium salt of a fatty acid.
記脂肪酸のナトリウム塩が、炭素原子６〜１８個を有す
ることを特徴とする超音波造影剤。2. The ultrasonic contrast agent according to claim 1, wherein the sodium salt of the fatty acid has 6 to 18 carbon atoms.
記脂肪酸のナトリウム塩が、カプロン酸ナトリウム、ミ
リスチン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ヘキサ
ン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、カプリン酸
ナトリウム、イソステアリン酸ナトリウム、パルミチン
酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム及びそれらの混合
物より成る群から選ばれることを特徴とする超音波造影
剤。3. The ultrasonic contrast agent according to claim 2, wherein the sodium salt of the fatty acid is sodium caproate, sodium myristate, sodium oleate, sodium hexanoate, sodium stearate, sodium caprate, sodium isostearate. , An ultrasonic contrast agent selected from the group consisting of sodium palmitate, sodium laurate and mixtures thereof.
記磁性体が無機磁性体又は有機磁性体であることを特徴
とする超音波造影剤。4. An ultrasonic contrast agent according to claim 1, wherein said magnetic substance is an inorganic magnetic substance or an organic magnetic substance.
記無機磁性体がフェロ又はフェリ磁性を示す強磁性体で
あることを特徴とする超音波造影剤。5. An ultrasonic contrast agent according to claim 4, wherein said inorganic magnetic material is a ferromagnetic material exhibiting ferro or ferrimagnetism.
記フェロ磁性を示す強磁性体がＦｅ、Ｃｏ、Ｎｉ及びそ
れらの合金、又はそれらの酸化物より成る群から選ばれ
ることを特徴とする超音波造影剤。6. An ultrasonic contrast agent according to claim 5, wherein the ferromagnetic material exhibiting ferromagnetism is selected from the group consisting of Fe, Co, Ni, alloys thereof, and oxides thereof. Ultrasound contrast agent.
記フェリ磁性を示す強磁性体がスピネル型フェライト又
はガーネットであることを特徴とする超音波造影剤。7. An ultrasonic contrast agent according to claim 5, wherein said ferromagnetic material exhibiting ferrimagnetism is spinel ferrite or garnet.
記スピネル型フェライトがＭｎＦｅ２Ｏ４、Ｆｅ
３Ｏ４、γ−Ｆｅ２Ｏ３、ＮｉＺｎＦｅ４Ｏ６、ＺｎＦ
ｅ２Ｏ４及びそれらの混合物より成る群から選ばれるこ
とを特徴とする超音波造影剤。8. The ultrasonic contrast agent according to claim 7, wherein said spinel type ferrite is MnFe 2 O 4 , Fe
3 O 4 , γ-Fe 2 O 3 , NiZnFe 4 O 6 , ZnF
ultrasound contrast agent, characterized in that it is selected from e 2 O 4 and the group consisting of mixtures thereof.
小気泡の表面に磁性体を結合させるための仲介物とし
て、２価の陽イオンを用いることを特徴とする超音波造
影剤の製造方法。9. The method for producing an ultrasonic contrast agent according to claim 1, wherein a divalent cation is used as an intermediary for binding a magnetic substance to the surface of the microbubbles. Method.
において、使用する２価の陽イオンがカルシウムイオン
又はマグネシウムイオンであることを特徴とする超音波
造影剤の製造方法。10. The method for producing an ultrasonic contrast agent according to claim 9, wherein the divalent cation used is a calcium ion or a magnesium ion.
において、微小気泡の表面に結合させる磁性体をあらか
じめ脂肪酸のナトリウム塩でコーティングすることを特
徴とする超音波造影剤の製造方法。11. The method for producing an ultrasonic contrast agent according to claim 9, wherein a magnetic substance to be bonded to the surface of the microbubbles is coated in advance with a sodium salt of a fatty acid.
外部磁場によって制御することができることを特徴とす
る超音波造影剤。12. The ultrasonic contrast agent according to claim 1, wherein
An ultrasonic contrast agent which can be controlled by an external magnetic field.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000149009A JP2001294538A (en) | 2000-04-12 | 2000-04-12 | Ultrasonic wave contrast medium and method for producing the same |
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| JP2001294538A true JP2001294538A (en) | 2001-10-23 |
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| JP (1) | JP2001294538A (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007023027A (en) * | 2005-06-15 | 2007-02-01 | Toda Kogyo Corp | Raw medicine for magnetic particle-containing medicine |
| JP2009502395A (en) * | 2005-08-03 | 2009-01-29 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | Ultrasound monitoring and feedback for magnetic hyperthermia |
| CN110613960A (en) * | 2019-09-17 | 2019-12-27 | 杭州电子科技大学 | Preparation method and application of magnetic demulsifier capable of simultaneously realizing efficient oil-water separation of O/W and W/O emulsions |
-
2000
- 2000-04-12 JP JP2000149009A patent/JP2001294538A/en active Pending
Cited By (4)
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| CN110613960A (en) * | 2019-09-17 | 2019-12-27 | 杭州电子科技大学 | Preparation method and application of magnetic demulsifier capable of simultaneously realizing efficient oil-water separation of O/W and W/O emulsions |
| CN110613960B (en) * | 2019-09-17 | 2022-07-26 | 杭州电子科技大学 | Preparation method and application of magnetic demulsifier capable of simultaneously realizing efficient oil-water separation of O/W and W/O emulsions |
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