JP2001278865A - Method for producing 4-aminoquinolines - Google Patents
Method for producing 4-aminoquinolinesInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬中間体として
有用な４−アミノキノリン類（４−アミノキノリンとそ
の誘導体）の製造方法に関する。The present invention relates to a method for producing 4-aminoquinolines (4-aminoquinoline and derivatives thereof) useful as pharmaceutical intermediates.
【０００２】[0002]
【従来の技術】４−アミノキノリン類の製造方法に関し
ては、例えば、２位にメチル基および６位にアセトアミ
ド基を有する誘導体である６−アセトアミド−４−アミ
ノキナルジンの製造について、対応する４−メトキシシ
キノリン誘導体である６−アセトアミド−４−メトキシ
キナルジンを無溶媒で酢酸アンモニウムと反応させてア
ミノ化する方法が報告されている(M.G. Pratt et al.
J. Am. Chem. Soc., 70,4065 (1948))。しかし、この方
法は酢酸アンモニウムをアミノ化剤兼反応溶媒として使
用するため、酢酸アンモニウムを出発物質に対して15モ
ル倍程度と非常に多量に使用する必要がある上、仕込み
時には反応系が固体であるので、反応操作が厄介であ
り、反応温度において酢酸アンモニウムが溶解しても、
反応混合物は粘稠性が高く、攪拌しにくいため、反応を
円滑に進行させることができない。2. Description of the Related Art With regard to a method for producing 4-aminoquinolines, for example, the corresponding method for producing 6-acetamido-4-aminoquinaldine which is a derivative having a methyl group at the 2-position and an acetamido group at the 6-position is described. A method for amination by reacting 6-acetamido-4-methoxyquinaldine, which is a -methoxyshiquinoline derivative, with ammonium acetate without a solvent has been reported (MG Pratt et al.
J. Am. Chem. Soc., 70 , 4065 (1948)). However, since this method uses ammonium acetate as an aminating agent and a reaction solvent, it is necessary to use ammonium acetate in a very large amount of about 15 mol times the starting material, and the reaction system is solid at the time of charging. Therefore, the reaction operation is troublesome, and even if ammonium acetate is dissolved at the reaction temperature,
The reaction mixture has high viscosity and is difficult to stir, so that the reaction cannot proceed smoothly.
【０００３】４−アミノキノリン類は、例えば、国際特
許出願公開WO99/49492号において、医薬合成の中間体と
して使用することが示されている。しかし、この公報で
も、上記のPratt et al に開示された合成方法をそのま
ま利用しており、やはり出発物質の15モル倍の酢酸アン
モニウムを反応させている。[0003] 4-Aminoquinolines have been shown, for example, in WO 99/49492 to be used as intermediates in pharmaceutical synthesis. However, in this publication, the synthesis method disclosed in Pratt et al is used as it is, and ammonium acetate is reacted at a molar ratio of 15 times the starting material.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、４−メトキ
シキノリン化合物を酢酸アンモニウムと反応させてアミ
ノ化することによる４−アミノキノリン化合物の製造に
おいて、酢酸アンモニウムの使用量が著しく少なくてす
み、反応操作性の向上が可能な方法を提供することを課
題とする。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a method for producing a 4-aminoquinoline compound by reacting a 4-methoxyquinoline compound with ammonium acetate and aminating the same, so that the amount of ammonium acetate used can be significantly reduced. It is an object to provide a method capable of improving reaction operability.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、溶媒を使
用して上記課題を解決することに着目して検討を重ねた
結果、特定の溶媒を使用すると、酢酸アンモニウムの使
用量を減らして容易な反応操作により高収率で４−アミ
ノキノリン化合物を製造できることを究明し、本発明を
完成させた。Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have repeatedly studied focusing on solving the above-mentioned problems by using a solvent, and as a result, when a specific solvent is used, the amount of ammonium acetate used is reduced. The present inventors have determined that a 4-aminoquinoline compound can be produced in high yield by a simple and easy reaction operation, and completed the present invention.
【０００６】具体的には、反応溶媒としてジメチルホル
ムアミド (ＤＭＦ) のようなアミド溶媒を使用する。ア
ミド溶媒は本発明の反応系を均一にする作用に優れてお
り、反応系の均一性が高まる結果、反応が容易に進行
し、アミノ化剤である酢酸アンモニウムの使用量も低減
するものと思われる。Specifically, an amide solvent such as dimethylformamide (DMF) is used as a reaction solvent. It is thought that the amide solvent is excellent in the action of homogenizing the reaction system of the present invention, and as a result of increasing the uniformity of the reaction system, the reaction easily proceeds and the amount of ammonium acetate as an aminating agent is also reduced. It is.
【０００７】ここに、本発明は、４−メトキシキノリン
またはその誘導体をアミド溶媒中で酢酸アンモニウムと
反応させることを特徴とする、４−アミノキノリンまた
はその誘導体の製造方法である。Here, the present invention is a process for producing 4-aminoquinoline or a derivative thereof, which comprises reacting 4-methoxyquinoline or a derivative thereof with ammonium acetate in an amide solvent.
【０００８】[0008]
【発明の実施の形態】本発明に係る方法で用いる出発物
質は４−メトキシキノリンまたはその誘導体である。４
−メトキシキノリン誘導体は、アミノ化反応に不活性な
任意の置換基で置換された４−メトキシキノリンの誘導
体を包含する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The starting material used in the process according to the invention is 4-methoxyquinoline or a derivative thereof. 4
-Methoxyquinoline derivatives include derivatives of 4-methoxyquinoline substituted with any substituent that is inert to the amination reaction.
【０００９】代表的な４−メトキシキノリン誘導体は、
キノリン環の２位に低級アルキル基を有し、場合により
５〜８位に低級アルキル基、アミノ基およびアセトアミ
ド基から選ばれた置換基を有する化合物である。ここ
で、低級アルキル基とは炭素数１〜４のアルキル基を意
味し、直鎖でも分岐鎖でもよい。A typical 4-methoxyquinoline derivative is
It is a compound having a lower alkyl group at the 2-position of the quinoline ring and optionally having a substituent selected from a lower alkyl group, an amino group and an acetamido group at the 5- to 8-positions. Here, the lower alkyl group means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which may be linear or branched.
【００１０】出発物質が４−メトキシキノリンまたは上
記誘導体である場合の本発明の方法の反応式を次に示
す。The reaction scheme of the process of the present invention when the starting material is 4-methoxyquinoline or the above derivative is shown below.
【００１１】[0011]
【化１】 式中、R1は水素または低級アルキル基を意味し、R2は水
素、低級アルキル基、アミノ基(-NH2)またはアセトアミ
ド基（-NHCOCH3）を意味する。R1および／またはR2が低
級アルキル基を意味する場合、低級アルキル基は好まし
くはメチル基またはエチル基である。Embedded image In the formula, R 1 represents hydrogen or a lower alkyl group, and R 2 represents hydrogen, a lower alkyl group, an amino group (—NH 2 ) or an acetamido group (—NHCOCH 3 ). When R 1 and / or R 2 represent a lower alkyl group, the lower alkyl group is preferably a methyl group or an ethyl group.
【００１２】上記(1) 式で示される４−メトキシキノリ
ン化合物は、対応する４−ヒドロキシキノリン化合物を
ジメチル硫酸と反応させることにより合成することがで
きる。この反応の原料である４−ヒドロキシキノリン化
合物は、例えば、対応するアニリン化合物（R2が水素以
外の場合にはR2置換基を有するアニリン誘導体、例え
ば、ｐ−アミノアセトアニリド＜＝ｐ−アセトアミアニ
リン＞）をアセト酢酸エチルと反応させ、得られたβ−
アニリノクロトン酸エチルを閉環させることにより合成
することができる。これ以外の合成法も勿論可能であ
る。The 4-methoxyquinoline compound represented by the above formula (1) can be synthesized by reacting the corresponding 4-hydroxyquinoline compound with dimethyl sulfate. The 4-hydroxyquinoline compound as a raw material of this reaction is, for example, a corresponding aniline compound (an aniline derivative having an R 2 substituent when R 2 is other than hydrogen, for example, p-aminoacetanilide <= p-acetamido). Aniline>) was reacted with ethyl acetoacetate, and the resulting β-
It can be synthesized by closing the ring of ethyl anilinocrotonate. Of course, other synthesis methods are also possible.
【００１３】本発明において好ましい出発物質は、上記
(1) 式においてR1がメチル基である化合物、即ち、４−
メトキシキナルジンまたはその誘導体である。中でも、
R2がアセトアミド基である誘導体、即ち、６−アセトア
ミド−４−メトキシキナルジンが出発物質として特に好
ましい。これは、この化合物から本発明の方法で得られ
た生成物である６−アセトアミド−４−アミノキナルジ
ンが、医薬の中間体として有用性が高いからである。後
述する実施例では、この場合の反応について例示する
が、４−メトキシキノリン自体または上記以外の他の誘
導体を出発物質とした場合にも、同様に反応を進めるこ
とができる。The preferred starting materials in the present invention are
(1) a compound in which R 1 is a methyl group, that is, 4-
Methoxyquinaldine or a derivative thereof. Among them,
Derivatives in which R 2 is an acetamido group, ie, 6-acetamido-4-methoxyquinaldine, are particularly preferred as starting materials. This is because 6-acetamido-4-aminoquinaldine, a product obtained from this compound by the method of the present invention, is highly useful as a pharmaceutical intermediate. In the examples described later, the reaction in this case is exemplified. However, the reaction can be similarly proceeded when 4-methoxyquinoline itself or another derivative other than the above is used as a starting material.
【００１４】本発明によれば、出発物質の４−メトキシ
キノリンまたはその誘導体を、アミド溶媒中で酢酸アン
モニウムと反応させてアミノ化し、４−アミノキノリン
またはその誘導体を製造する。According to the present invention, the starting material 4-methoxyquinoline or a derivative thereof is aminated by reacting it with ammonium acetate in an amide solvent to produce 4-aminoquinoline or a derivative thereof.
【００１５】酢酸アンモニウムの使用量は、出発物質の
４−メトキシキノリンまたはその誘導体に対するモル比
で３〜10倍の範囲が好ましく、より好ましくは４〜７倍
である。酢酸アンモニウムの使用量が少なすぎると転化
率が低下し、多すぎると酢酸アンモニウムが残るだけで
経済的ではない。The amount of ammonium acetate used is preferably 3 to 10 times, more preferably 4 to 7 times, the molar ratio of the starting material to 4-methoxyquinoline or a derivative thereof. If the amount of ammonium acetate used is too small, the conversion decreases, and if it is too large, ammonium acetate remains, which is not economical.
【００１６】反応溶媒としてはアミド溶媒を使用する。
アミド溶媒の代表例はジメチルホルムアミドおよびジメ
チルアセトアミドであり、いずれを使用してもよい。ア
ミド溶媒の使用量は、出発物質の４−メトキシキノリン
化合物に対する質量比で３〜７倍の範囲が好ましく、よ
り好ましくは４〜６倍である。An amide solvent is used as a reaction solvent.
Representative examples of amide solvents are dimethylformamide and dimethylacetamide, any of which may be used. The amount of the amide solvent to be used is preferably 3 to 7 times, more preferably 4 to 6 times, the mass ratio of the starting material to the 4-methoxyquinoline compound.
【００１７】反応温度は115 ℃以上、還流温度以下とす
ることが好ましく、より高温の方が反応の進行が速い。
従って、還流温度かそれに近い温度で反応させることが
有利である。反応時間は通常は２〜５時間程度である。
反応方式については特に制限はないが、原料すべてを反
応容器に入れて反応温度まで昇温させるのでよい。もち
ろん、連続式で反応を行うこともできる。The reaction temperature is preferably from 115 ° C. to the reflux temperature, and the higher the temperature, the faster the reaction.
Therefore, it is advantageous to carry out the reaction at or near the reflux temperature. The reaction time is usually about 2 to 5 hours.
Although there is no particular limitation on the reaction system, all the raw materials may be put into a reaction vessel and heated to the reaction temperature. Of course, the reaction can be performed in a continuous manner.
【００１８】反応終了後、反応液から生成物の４−アミ
ノキノリンまたはその誘導体を回収するには、反応液に
水を加え、析出した結晶を濾取すればよい。必要に応じ
て、回収された生成物を水からの再結晶といった適当な
方法で精製する。この生成物は、遊離塩基の形態ではな
く、酸と反応させて適当な酸付加塩の形態で回収するこ
とも可能である。After completion of the reaction, to recover the product 4-aminoquinoline or a derivative thereof from the reaction solution, water may be added to the reaction solution, and the precipitated crystals may be collected by filtration. If necessary, the recovered product is purified by a suitable method such as recrystallization from water. This product can be reacted with an acid instead of the free base form and recovered in the form of a suitable acid addition salt.
【００１９】[0019]
【実施例】攪拌機、温度計、および還流冷却器を備えた
100 mlのガラス製フラスコに、６−アセトアミド−４−
メトキシキナルジン [上記(1) 式でR1がメチル基、R2が
アセトアミド基である化合物] 24 g (111 mmol) と酢酸
アンモニウム52.8 g (555mmol) と溶媒のジメチルホル
ムアミド130 g(出発物質に対する質量比で5.4 倍)とを
入れ、加熱攪拌して内部温度を 120〜130 ℃まで昇温さ
せ、この温度で３時間反応を行った。EXAMPLE A stirrer, thermometer, and reflux condenser were provided.
In a 100 ml glass flask, add 6-acetamido-4-
Methoxyquinaldine [Compound in which R 1 is a methyl group and R 2 is an acetamido group in the above formula (1)] 24 g (111 mmol), ammonium acetate 52.8 g (555 mmol), and dimethylformamide 130 g (based on the starting material) (5.4 times by mass ratio), and the mixture was heated and stirred to raise the internal temperature to 120 to 130 ° C., and the reaction was carried out at this temperature for 3 hours.
【００２０】反応終了後、得られた反応液中の６−アセ
トアミド−４−アミノキナルジンの量を、この化合物の
精製品を標品とするＬＣ／絶対検量線法により定量して
反応収率を求めたところ、粗生成物の収率は75.0モル％
であった。この反応液に対して水1000 gを加え、析出し
た結晶を濾過により回収し、この結晶を水から再結晶さ
せることにより、純度94.5％の６−アセトアミド−４−
アミノキナルジン16.5g (収率73.4モル％) を得た。After completion of the reaction, the amount of 6-acetamido-4-aminoquinaldine in the obtained reaction solution is quantified by LC / absolute calibration method using a purified product of this compound as a standard, and the reaction yield is determined. Was determined, the yield of the crude product was 75.0 mol%
Met. 1000 g of water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, and the crystals were recrystallized from water to give 64.5% pure 6-acetamido-4-.
16.5 g (yield 73.4 mol%) of aminoquinaldine was obtained.
【００２１】反応を無溶媒で行った場合には、前述した
国際特許出願公開WO99/49492号に記載されているよう
に、酢酸アンモニウムを出発物質の15モル倍と多量に使
用し、135 ℃の温度で４時間反応させた場合で、水洗し
た粗生成物の収率は68％である。従って、本発明によ
り、酢酸アンモニウムの使用量を１／３に低減させて、
より短い反応時間でより高い収率を得ることができた。When the reaction is carried out in the absence of a solvent, as described in the aforementioned International Patent Application Publication No. WO 99/49492, ammonium acetate is used in a large amount of 15 mol times the starting material, and the reaction is carried out at 135 ° C. When reacted at the temperature for 4 hours, the yield of the crude product washed with water is 68%. Therefore, according to the present invention, the amount of ammonium acetate used can be reduced to 1/3,
Higher yields could be obtained with shorter reaction times.
【００２２】比較のために、溶媒としてキシレンを使用
した以外は上記と同様に反応させた場合の反応成績 (粗
生成物の収率) を、実施例の結果と一緒に、次の表１に
示す。反応温度は溶媒の沸点に応じて表１に示すように
変化させた。For comparison, the reaction results (yield of crude product) when the reaction was carried out in the same manner as described above except that xylene was used as the solvent, together with the results of the examples, are shown in Table 1 below. Show. The reaction temperature was varied as shown in Table 1 according to the boiling point of the solvent.
【００２３】[0023]
【表１】 表１からわかるように、他の溶媒を使用した場合には、
本発明ほど高い収率を得ることはできない。[Table 1] As can be seen from Table 1, when other solvents were used,
No higher yields can be obtained as in the present invention.
【００２４】[0024]
【発明の効果】本発明により、４−メトキシキノリンま
たはその誘導体に従来より少ない量のアミノ化剤を反応
させて、良好な操作性で円滑に反応を進めながら、目的
とする４−アミノキノリンまたはその誘導体を効率的に
収率よく製造することが可能となる。Industrial Applicability According to the present invention, 4-methoxyquinoline or a derivative thereof is reacted with a smaller amount of an aminating agent than before, and the reaction proceeds smoothly with good operability. It becomes possible to produce the derivative efficiently and with good yield.
Claims (1)
をアミド溶媒中で酢酸アンモニウムと反応させることを
特徴とする、４−アミノキノリンまたはその誘導体の製
造方法。1. A method for producing 4-aminoquinoline or a derivative thereof, which comprises reacting 4-methoxyquinoline or a derivative thereof with ammonium acetate in an amide solvent.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000091755A JP2001278865A (en) | 2000-03-29 | 2000-03-29 | Method for producing 4-aminoquinolines |
Applications Claiming Priority (1)
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| JP2000091755A JP2001278865A (en) | 2000-03-29 | 2000-03-29 | Method for producing 4-aminoquinolines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| JP2001278865A true JP2001278865A (en) | 2001-10-10 |
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| JP2000091755A Withdrawn JP2001278865A (en) | 2000-03-29 | 2000-03-29 | Method for producing 4-aminoquinolines |
Country Status (1)
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- 2000-03-29 JP JP2000091755A patent/JP2001278865A/en not_active Withdrawn
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