JP2001163860A - (S)−N−tert−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボキシアミドの製造方法 - Google Patents
(S)−N−tert−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボキシアミドの製造方法Info
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Abstract
3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアミドを
製造する方法を提供する。 【解決手段】 有機不活性溶媒中において、tert-ブチ
ルアミンを下式 【化1】 のN-カルボキシ無水物とを、−30℃より低い出発温度に
おいて反応させる。
Description
ル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシア
ミドの新規製造方法に関する。その構造式は以下に示す
とおりであり、
間体であり、特にHIVによる感染症の治療及び予防に
用いることができる。
どの前記抗ウイルス医薬において、(S)-N-tert-ブチル-
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアミ
ドは直接用いられていないが、従来は水素化されてN-te
rt-ブチルデカヒドロ-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カ
ルボキシアミドを形成し、その構造式は以下に示すとお
りであり、
活性な誘導体に転化される。
性な化合物が開示されており、その構造式は以下に示す
とおりであり、
(S)-カルボキシアミドから得られるデカヒドロイソキノ
リン残基はすぐに同定される。これらのうち、最も重要
な誘導体であり、下式
ている。
ドロキノリン基を含む他の抗ウイルス医薬はNelfinavir
であり、その構造式を以下に示す。
塩の形態で、特にメシル化塩の形態で用いられている。
酸を酢酸エチル中でホスゲンと反応させて下式
(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-3-カルボキシアミドの製造方法が記載されている。
と直接反応され、次いで水素化されてN-tert-ブチルデ
カヒドロ-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシア
ミドを与える。しかし、米国特許第5,587,481号に開示
されている方法には、収率が低いこと、及び毒性があり
危険性の高いガスであるホスゲンを用いるという無視す
ることのできない欠点がある。
ドロイソキノリン-3-カルボン酸の対応するNCAへの
転化をトリホスゲンにより行う、同様の合成が記載され
ている。トリホスゲンはホスゲンとは異なり、毒性ガス
ではなく、安全に実行することができ、従って操作コス
ト及びプラントコストを低くすることができ、またトリ
ホスゲンは固体化合物であり、より正確に用いることが
でき、従って気体反応体を過剰に用いるための起こるで
あろう2次反応が起こらないため、この反応の利点は明
確である。
ルで高収率において得ることを可能にする、ジオキサン
中で(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボ
ン酸をトリホスゲンと反応させることを特徴とする、
(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-3-カルボキシアミドの合成方法が記載されている。
-00/00494はいずれも、NCAとtert-ブチルアミンの間
の反応を−20℃より高い出発温度において行うことを特
徴としている。
tert-ブチルアミンとNCAの間の反応を−30℃より低
い、好ましくは−50℃より低い出発温度で行うことによ
り、従来の方法により反応を行うことにより得られるよ
りも高い収率及び純度で(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テ
トラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアミドが製造さ
れることが見出された。これが本発明の目的である。
らかとなるように、本発明により行われる反応は、−20
℃より高い出発温度において反応を行うことにより得ら
れるよりも15〜20%高い収率において(S)-N-tert-ブチ
ル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシア
ミドを得ることを可能にする。さらに、従来の方法によ
り行われるtert-ブチルアミンとNCAの間の反応は下
式
方法により反応を行った場合にはこの副生成物の量がか
なり低下する。
は、NCA1モルに対して1〜10モル、好ましくは3〜
5モルのtert-ブチルアミンを用いて、不活性有機溶
媒、好ましくはトルエン、THF、ジオキサン、塩化メ
チレン中で行われる。
リットルの溶媒中に懸濁される。次いでこうして得られ
た懸濁液を−50℃より低い、好ましくは−80〜−50℃、
さらにより好ましくは−75〜−65℃の温度に冷却する。
次いでtert-ブチルアミンを加え、温度を−50℃より低
い、好ましくは−55℃より低い温度に保つ。次いでこの
温度を室温まで高め、反応が終了するまでこの温度を保
つ。
載されている多くの方法によって行ってよい。好ましい
方法はWO-A-00/00494に記載されており、(3S)-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸を、+20〜+8
5℃の温度において0.3〜1.2当量のトリホスゲンと、0.5
〜1.5mol/lの出発濃度においてジオキサン中で反応させ
る。
得られたNCAを反応器から単離せず、前回の反応の溶
媒を蒸発させ、次いで反応溶媒、好ましくはトルエンに
NCAを直接懸濁し、通常、500kgの(3S)-1,2,3,4-テト
ラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸に対して3000〜500
0リットル、好ましくは3500〜4500リットルの溶媒を用
いる。次いでこの反応混合物を約−70℃に冷却し、この
溶液にtert-ブチルアミンを20〜40分かけて温度を−55
℃に保ちながら滴加する。次いで20〜40分かけて温度を
約−20℃に高め、次いで20〜40分かけて+15〜+20℃に
高める。次いでこの温度を約2時間維持し、その後水を
加えて反応を急冷する。
(通常は水酸化ナトリウム)の添加により酸性の水から
沈殿させることにより最終生成物を単離する。
トラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアミドを、米国
特許第5,256,783号、5,587,481号、EP-A-751128及びWO-
A-00/00494に記載されているような従来の方法によって
N-tert-ブチルデカヒドロ-(4aS,8aS)-イソキノリン-3
(S)-カルボキシアミドに水素化する。この反応は通常、
有機極性溶媒、好ましくはアルコール、さらに好ましく
はイソプロパノール中で、不均一相中の還元触媒、好ま
しくはアルミナ上に担持されたロジウムの存在下で行わ
れる。本発明のこれら及び他の態様は以下の実施例より
明らかとなるであろう。
(40ml、K.F.=0.02%、これはKarl Fischer法により計算
した水分含量を意味する)を3当量のtert-ブチルアミ
ンと反応させた結果を示している。この反応は、表のD
列に示す時間の間、B列に示す温度に保って行い、但
し、テスト8の温度のみは最初の1時間は−40℃に保
ち、次の3時間は室温に高めた。収率はHPLCにより
もとめた。
-ブチルアミンとNCAの間の反応を−20℃より低い出
発温度において行うと、−20℃より高い出発温度におい
て行うよりも収率が大いに高く、二量体副生成物の比率
が低下する。
ル)を2時間かけて還流しながらジオキサン(300ml)中
の(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン
酸(100g、0.564モル)の懸濁液に滴加した。この混合物
を攪拌しながら完全に溶解するまで還流した(100℃)。
次いでこの溶液を+75〜+85℃に10分間冷却し、真空
中、2時間30分で蒸留させ、濃厚ではあるが攪拌可能な
ペーストが得られるまで+40℃の温度に保った。次いで
残留物を100mlのトルエンで2回取り除き、蒸発させて
攪拌可能なペーストを得た。これを再び500mlのトルエ
ンに入れ、−50℃に冷却し、次いでt-ブチルアミン(180
ml、1.709モル)を不活性雰囲気において攪拌しながら30
分かけて加えた。
の温度を2時間保ち、700mlの水を加えた。次いで有機
相を水(800ml)及び30%HCl(pH=1)で抽出し、3
0%NaOHの添加により水相に沈殿させ、濾過し、水
洗し、真空中で乾燥させた。112.4gの生成物が得られ
た。
施例2の反応を繰り返した。この結果を以下に示す。
還流まで加熱したジオキサン(500kg)中の(3S)-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(500kg)の混合
物に、2時間かけて攪拌しながら加えた。この温度で1
時間後、延滞を+40℃に冷却し、蒸発させて残留物を残
した。この残留物をトルエン(300L)に2回入れ、蒸発さ
せて残留物を残し、これを再びトルエン(3500L)に入れ
た。
し、温度を−55℃に保ちつつ30分かけてtert-ブチルア
ミン(900L)の溶液を加えた。次いで温度を−20℃に30分
かけて高め、さらに30分かけて+15〜+20℃に高め、次
いで2時間保った。
より急冷し、有機相を水(3000L)及び30%HCl(345L)
で抽出し、2400Lの水で希釈し、カーボンで処理し、濾
過し、pH11まで30%NaOHにより塩基性にした。こ
うして得られた個体を濾過し、水洗し、乾燥して、白色
結晶粉末として524.4kgの(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアミドが得ら
れた(収率80%、二量体1〜2%、純度>97%(HPLC)、
力価>98%)。
2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアミド
を約180リットルのイソプロパノールに溶解し、次いで
+75℃の温度で3〜4時間、Rh/Al2O3(5%、8kg)上
で5バール(5×105パスカル)にて水素化した。次い
で触媒を濾過し、イソプロパノールで洗浄した。溶媒を
蒸発させ、原料をヘプタンに入れ、溶媒を蒸発させ、原
料を再びヘプタン(120L)に入れ、+0〜+5℃に1時間
冷却した。濾過し、ヘプタンにより洗浄することによ
り、白色結晶粉末(融点113〜115℃)として最終生成物
を得た。収率は88%であった。
Claims (20)
- 【請求項1】 有機不活性溶媒中におけるtert-ブチル
アミンと下式 【化1】 のN-カルボキシ無水物との反応を含み、この反応を−30
℃より低い出発温度において行うことを特徴とする、
(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-3-カルボキシアミドの製造方法。 - 【請求項2】 前記出発温度が−50℃よりも低いことを
特徴とする、請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 前記出発温度が−80〜−50℃、好ましく
は−75〜−65℃であることを特徴とする、請求項2記載
の方法。 - 【請求項4】 前記有機不活性溶媒が、トルエン、TH
F、ジオキサン及びCH2Cl2から選ばれることを特徴
とする、請求項1記載の方法。 - 【請求項5】 前記有機不活性溶媒がトルエンであるこ
とを特徴とする、請求項4記載の方法。 - 【請求項6】 前記N-カルボキシ無水物を1〜10当量の
tert-ブチルアミンと反応させることを特徴とする、請
求項1記載の方法。 - 【請求項7】 前記N-カルボキシ無水物を3〜5当量の
tert-ブチルアミンと反応させることを特徴とする、請
求項6記載の方法。 - 【請求項8】 前記反応を、1kgのN-カルボキシ無水物
に対して5〜10リットルの有機不活性溶媒中で行うこと
を特徴とする、請求項1記載の方法。 - 【請求項9】 (a)トルエン中の前記N-カルボキシ無水
物の溶液を−75〜−65℃に冷却し、(b)tert-ブチルアミ
ンをこの溶液に20〜40分かけて温度を−55℃以下に保ち
ながら滴加し、(c)次いでこの温度を約−20℃に20〜40
分高め、次いで(d)次いで+15〜+20℃に20〜40分高
め、そして(e)反応が終了するまでそのままに維持す
る、請求項1記載の方法。 - 【請求項10】 前記N-カルボキシ無水物が、不活性有
機溶媒中での(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-
3-カルボン酸とトリホスゲンの間の反応から得られる、
請求項1〜9のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項11】 前記不活性溶媒がジオキサンであるこ
とを特徴とする、請求項10記載の方法。 - 【請求項12】 前記(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノリン-3-カルボン酸とトリホスゲンの間の反応が+2
0〜+105℃の温度、好ましくは還流下において行われる
ことを特徴とする、請求項10記載の方法。 - 【請求項13】 (3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リン-3-カルボン酸を0.5〜1.5mol/lの出発濃度で用いる
ことを特徴とする、請求項10記載の方法。 - 【請求項14】 (3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リン-3-カルボン酸を0.3〜1.2当量のトリホスゲンと反
応させることを特徴とする、請求項10記載の方法。 - 【請求項15】 前記N-カルボキシ無水物を、500kgの
(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
に対して3000〜5000リットル、好ましくは3500〜4500リ
ットルの溶媒に懸濁させることを特徴とする、請求項1
0記載の方法。 - 【請求項16】 得られた(S)-N-tert-ブチル-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアミドを触媒
による水素化によってN-tert-ブチルデカヒドロ-(4aS,8
aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミドに転化する、
請求項1〜15のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項17】 前記触媒による水素化を、アルミナ上
に担持されたロジウムの存在下でイソプロパノール中に
おいて行うことを特徴とする、請求項16記載の方法。 - 【請求項18】 請求項1〜17のいずれか1項に記載
の方法を含むことを特徴とする、抗ウイルス医薬及び対
応する含塩誘導体の製造方法。 - 【請求項19】 前記抗ウイルス医薬が以下の2つの化
合物であることを特徴とする、請求項18記載の方法。 【化2】 - 【請求項20】 前記塩誘導体がメシル化塩であること
を特徴とする、請求項12記載の方法。
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