JP2001151668A - Percutaneous absorbefacient - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、経皮吸収製剤に関
し、具体的には、塩基性薬物の水溶性塩を経皮的に吸収
させて血中へ移行させるための経皮吸収製剤に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a transdermal absorption preparation, and more particularly, to a transdermal absorption preparation for percutaneously absorbing a water-soluble salt of a basic drug and transferring it to the blood.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来よりインドメタシン又はケトプロフ
ェン等の局所作用を目的とした経皮吸収製剤や、ニトロ
グリセリン、ステロイドホルモン又はニコチン等の薬物
を全身投与することを目的とした経皮吸収製剤が知られ
ている。しかしながら、これらの製剤は、経皮吸収の比
較的容易な脂溶性の薬物か、又は、薬効を発現するに必
要な経皮吸収量が少なくてすむ薬物において実用化され
ているに過ぎない。これに対し、水溶性でしかも比較的
多量の経皮吸収を必要とする薬物に関しては、水・メタ
ノール・ｌ−メントール（特開平６−４０８８８号公
報）、多価アルコール・脂肪酸・尿素・環状モノテルペ
ン（特開平１０−２３１２４８号公報）、アミノ酸誘導
体（特開平１０−２０４０００号公報、特開平４−２７
５２３４号公報）等の吸収促進剤が報告されているもの
の、皮膚刺激性が強く現れるか、又は経皮吸収量を十分
に高めることができないため、未だ実用化されるに至っ
ていない。しかしそのような、水溶性でしかも比較的多
量の経皮吸収を必要とする薬物についても、経皮吸収を
促進することは、局所作用を期待する場合には効果の増
強を、全身作用を期待する場合には薬物の血中濃度維持
による効果の持続や患者の便宜及びコンプライアンスの
向上を、それぞれ達成することとなり好ましい。2. Description of the Related Art Transdermal preparations for local action such as indomethacin or ketoprofen and transdermal preparations for systemic administration of drugs such as nitroglycerin, steroid hormone or nicotine have been known. ing. However, these preparations have only been put to practical use in fat-soluble drugs that are relatively easy to transdermally absorb or drugs that require a small amount of transdermal absorption necessary to exert their efficacy. On the other hand, for a drug which is water-soluble and requires a relatively large amount of transdermal absorption, water / methanol / l-menthol (JP-A-6-40888), polyhydric alcohol / fatty acid / urea / cyclic monosaccharide Terpenes (JP-A-10-231248), amino acid derivatives (JP-A-10-204000, JP-A-4-27)
No. 5234) have been reported, but have not yet been put to practical use because skin irritation appears strongly or transdermal absorption cannot be sufficiently increased. However, for such water-soluble drugs that require a relatively large amount of transdermal absorption, promoting percutaneous absorption enhances the effect when local action is expected and expects systemic action. In this case, it is preferable to maintain the effect of maintaining the blood concentration of the drug, and to improve the convenience and compliance of the patient, respectively.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】このような背景のもと
で、本発明は、種々の塩基性薬物の水溶性の塩につい
て、その経皮吸収を促進させた経皮吸収製剤を提供する
ことを目的とする。Under these circumstances, the present invention provides a percutaneous absorption preparation which promotes percutaneous absorption of water-soluble salts of various basic drugs. With the goal.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者等は、特定の水
中油型マイクロエマルジョンを基剤として、その中に水
溶性の塩基性薬物又はその水溶性の塩を均質に含有させ
ることにより、皮膚に適用したとき該薬物の経皮吸収を
顕著に高め得ることを見出し更に検討の結果、本発明を
完成させた。Means for Solving the Problems The present inventors have found that a specific oil-in-water microemulsion is used as a base and a water-soluble basic drug or a water-soluble salt thereof is homogeneously contained therein. The present inventors have found that transdermal absorption of the drug can be significantly enhanced when applied to the skin, and as a result of further studies, the present invention has been completed.
【０００５】すなわち本発明は、薬理活性成分としての
塩基性薬物の水溶性の塩を、プロピレングリコールと中
鎖脂肪酸とからなるモノエステル又はジエステル、中鎖
脂肪酸モノグリセリド、界面活性剤及び水を含んでなる
基剤マイクロエマルジョン中に均質に含有させたことを
特徴とする経皮吸収製剤を提供する。That is, the present invention provides a water-soluble salt of a basic drug as a pharmacologically active ingredient, comprising a monoester or diester composed of propylene glycol and a medium-chain fatty acid, a medium-chain fatty acid monoglyceride, a surfactant and water. A transdermally absorbable preparation characterized by being homogeneously contained in a base microemulsion.
【０００６】本発明の経皮吸収製剤においては、該プロ
ピレングリコールと中鎖脂肪酸とからなるモノエステル
又はジエステルは、該製剤中に１５〜３５重量％の比率
で含有されることが好ましい。In the transdermal preparation of the present invention, the monoester or diester comprising the propylene glycol and the medium-chain fatty acid is preferably contained in the preparation at a ratio of 15 to 35% by weight.
【０００７】また、該中鎖脂肪酸モノグリセリドは、該
製剤中に１５〜３０重量％の比率で含有されることが好
ましい。[0007] The medium-chain fatty acid monoglyceride is preferably contained in the preparation at a ratio of 15 to 30% by weight.
【０００８】[0008]
【発明の実施の形態】本明細書において、塩基性薬物と
は、第一級〜第三級アミンである薬物をいい、それらの
水溶性の塩としては、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩及
び、コハク酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が含まれ
る。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the present specification, a basic drug refers to a drug which is a primary to tertiary amine, and the water-soluble salts thereof include inorganic acids such as hydrochloride, sulfate and the like. Salts and organic acid salts such as succinates and maleates are included.
【０００９】本明細書において、「マイクロエマルジョ
ン」とは、水中に分散した油滴サイズが１４０ｎｍ以下
で、透明から半透明のエマルジョンをいう。In the present specification, the term "microemulsion" refers to a transparent to translucent emulsion having an oil droplet size of 140 nm or less dispersed in water.
【００１０】該界面活性剤の使用量としては、薬物を含
有させてもマイクロエマルジョンを十分安定に形成する
のに適した量であればよい。通常好ましくは、該製剤中
に０．１〜１０重量％の比率で含有される。[0010] The amount of the surfactant to be used may be an amount suitable for forming a microemulsion sufficiently stably even when a drug is contained. Usually, it is preferably contained in the preparation at a ratio of 0.1 to 10% by weight.
【００１１】該プロピレングリコールとのモノエステル
又はジエステルを構成する中鎖脂肪酸は、炭素数６〜１
２個の飽和脂肪酸であることが好ましい。そのようなエ
ステルとして特に好ましい例としては、モノラウリン酸
プロピレングリコール又はジカプリル酸プロピレングリ
コールが挙げられる。市販のモノラウリン酸プロピレン
グリコールの一例としては、リケマールPL-100（商標：
理研ビタミン（株））が挙げられる。また市販のジカプ
リル酸プロピレングリコールの一例としては、MIGLYOL8
40（商標：ミツバ貿易（株））が挙げられる。The medium-chain fatty acid constituting the monoester or diester with propylene glycol has 6 to 1 carbon atoms.
Preferably, it is two saturated fatty acids. Particularly preferred examples of such esters include propylene glycol monolaurate or propylene glycol dicaprylate. An example of a commercially available propylene glycol monolaurate is Rikemar PL-100 (trademark:
RIKEN Vitamin Co., Ltd.). An example of commercially available propylene glycol dicaprylate is MIGLYOL8
40 (trademark: Mitsuba Trading Co., Ltd.).
【００１２】該中鎖脂肪酸モノグリセリドを構成する脂
肪酸の好ましい範囲は、炭素数６〜１８の脂肪酸であ
る。そのような脂肪酸の特に好ましい例としては、カプ
リル酸が挙げられる。市販のカプリル酸モノグリセリド
の一例としてはMGK-P（商標：日光ケミカルズ（株））
が挙げられる。The preferred range of the fatty acid constituting the medium-chain fatty acid monoglyceride is a fatty acid having 6 to 18 carbon atoms. A particularly preferred example of such a fatty acid is caprylic acid. MGK-P (trademark: Nikko Chemicals Co., Ltd.) is an example of a commercially available caprylic acid monoglyceride
Is mentioned.
【００１３】また、該界面活性剤の好ましい例として
は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（HCO-60等）、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル（Span83 等）や、高級アルコール硫酸エステル塩
（ラウリル硫酸ナトリウム等）が挙げられ、これらは単
独で用いても、また組み合わせて用いてもよい。特に好
ましい例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60
（HCO-60：日光ケミカルズ（株））、セスキオレイン酸
ソルビタン（Span83：東京化成工業（株））、ラウリル
硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）が挙げられる。これらは単独
でも用いてもよいが、更に好ましくは、HCO-60又はSpan
83とラウリル硫酸ナトリウムとが併用される。Preferred examples of the surfactant include polyoxyethylene hydrogenated castor oil (HCO-60 and the like), sorbitan fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (Span83 and the like), and higher surfactants. Alcohol sulfate salts (such as sodium lauryl sulfate) may be mentioned, and these may be used alone or in combination. A particularly preferred example is polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60
(HCO-60: Nikko Chemicals Co., Ltd.), sorbitan sesquioleate (Span83: Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), and sodium lauryl sulfate (SDS). These may be used alone or more preferably, HCO-60 or Span
83 and sodium lauryl sulfate are used in combination.
【００１４】本発明の経皮吸収製剤中に含有させるのに
適した塩基性薬物の水溶性の塩としては、次のものが挙
げられるが、それらに限定されない： 塩酸オキシプロ
カイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラ
ブチル安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ブピカイ
ン、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン、塩酸トラマゾー
ル、塩酸ベンジダミン、塩酸レフェタミン、塩酸アミト
リプチリン、塩酸イミプラミン、塩酸クロルプロマジ
ン、塩酸デシプラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸
プロメタジン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ｄ
ｌ−イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸アロ
クラミド、塩酸モルヒネ、及び硫酸モルヒネ。これら
は、例えば 0.01〜10 重量％、更に好ましくは 0.5〜２
重量％の量で含有させることができる。Suitable water-soluble salts of basic drugs for inclusion in the percutaneous absorption preparations of the present invention include, but are not limited to: oxyprocaine hydrochloride, dibucaine hydrochloride, hydrochloric acid Tetracaine, diethylaminoethyl parabutyl benzoate hydrochloride, bupicaine hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, tramazol hydrochloride, benzidamine hydrochloride, refetamine hydrochloride, amitriptyline hydrochloride, imipramine hydrochloride, chlorpromazine hydrochloride, desipramine hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, promethazine hydrochloride, chlorpheni maleate Lamin, hydrochloric acid d
1-Isoproterenol, ephedrine hydrochloride, alloclamide hydrochloride, morphine hydrochloride, and morphine sulfate. These are, for example, 0.01 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 2% by weight.
It can be contained in an amount of% by weight.
【００１５】また本発明の製剤には、更に炭素数１〜３
の飽和第一級アルコール、すなわちメタノール、エタノ
ール、１−プロパノール及び／又は２−プロパノール、
特にエタノール又は２−プロパノールを含有させること
により、経皮吸収を更に高めることができる。その場
合、該アルコールの含有量は、１〜２０重量％であるこ
とが好ましく、２〜１０重量％であることが更に好まし
い。The preparation of the present invention may further contain 1 to 3 carbon atoms.
A saturated primary alcohol, i.e. methanol, ethanol, 1-propanol and / or 2-propanol,
In particular, by containing ethanol or 2-propanol, transdermal absorption can be further enhanced. In that case, the content of the alcohol is preferably 1 to 20% by weight, and more preferably 2 to 10% by weight.
【００１６】本発明の経皮吸収製剤には、所望により、
本発明の目的に反しない他の成分、例えば外用剤に通常
用いられる基剤成分、保存剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、
香料、着色剤等を含有させてもよい。The transdermal preparation of the present invention may optionally contain
Other components not contrary to the object of the present invention, for example, base components usually used in external preparations, preservatives, pH adjusters, stabilizers,
Flavors, coloring agents and the like may be contained.
【００１７】本発明の経皮吸収製剤は、基剤成分を容器
に秤取し、各成分が完全に溶解、混和し透明ないし半透
明のマイクロエマルジョンを形成するまで撹拌すること
により製造できる。The percutaneous absorption preparation of the present invention can be produced by weighing the base components in a container and stirring until the components are completely dissolved and mixed to form a transparent or translucent microemulsion.
【００１８】本発明の経皮吸収製剤は、従来、経皮吸収
性が乏しいか又は経皮吸収が全く期待できなかった種々
の塩基性薬物の水溶性の塩について、優れた経皮吸収を
可能にする。The percutaneous absorption preparation of the present invention is capable of excellent percutaneous absorption of various water-soluble salts of basic drugs which have been poorly percutaneously absorbable or in which no percutaneous absorption was expected. To
【００１９】[0019]
【実施例】以下、比較例及び実施例を挙げて本発明を更
に詳細に説明するが、これらは単なる例示であり、本発
明がこれらの実施例に限定されることは意図しない。以
下において、「％」は重量％（すなわち、ｗ／ｗ％）を
示す。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of comparative examples and examples, but these are merely examples, and it is not intended that the present invention be limited to these examples. In the following, “%” indicates% by weight (ie, w / w%).
【００２０】＜実施例１＞ MIGLYOL840・・・・・・44％ MGK-P ・・・・・・・・ 9％ 水・・・・・・・・・・37％ Span83・・・・・・・・ 4％ HCO-60・・・・・・・・ 6％ 上記の比率で各成分を容器に秤取し、攪拌してマイクロ
エマルジョンを調製した。塩酸モルヒネ0.1ｇをこのマ
イクロエマルジョンに溶解させて全量を 10 ｍｌとする
ことにより、塩酸モルヒネを 10 ｍｇ／ｍｌの濃度に含
有する経皮吸収製剤を調製した。<Example 1> MIGLYOL840 ・ ・ ・ ・ ・ ・ 44% MGK-P ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 9% Water ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 37% Span83 ・ ・ ・ ・ ・ ・... 4% HCO-60 ... 6% Each component was weighed into a container at the above ratio and stirred to prepare a microemulsion. A transdermal preparation containing morphine hydrochloride at a concentration of 10 mg / ml was prepared by dissolving 0.1 g of morphine hydrochloride in this microemulsion to make the total amount 10 ml.
【００２１】（皮膚透過試験）ラット（Wistar、雄、６
週齢）の腹部を除毛した後、その部分の皮膚を切除し
た。切除した皮膚を、正中線をはさんで両方の側を18ｍ
ｍφに打ち抜き、その皮膚片を Flow Through Diffusio
n Cell （図１を参照）に固定し、試験温度32℃にて、
ダルベッコＰＢＳ（−）（レセプター溶液）をレセプタ
ーセル側に約２ｍｌ／ｈｒで流しつつ、経皮吸収製剤0.
5ｍｌをドナーセル内に入れた（すなわち塩酸モルヒネ
0.005 ｇ／セル）。経皮吸収製剤をドナーセルに入れる
のと同時に、レセプター溶液のサンプリングを開始し、
４時間毎に24 時間にわたって試験を行った。サンプリ
ングしたレセプター溶液中の塩酸モルヒネ量はHPLCによ
り測定した。その測定結果より、塩酸モルヒネのラット
皮膚累積透過量を算出した。その結果（３検体の平均
値）を、比較例１及び比較例２と共に図２に示す。(Skin penetration test) Rats (Wistar, male, 6
After removing the hair of the abdomen (week old), the skin in that part was cut off. 18m on both sides of the excised skin, with the midline in between
mφ and cut the skin pieces into Flow Through Diffusio
n Cell (see Fig. 1)
While permeating Dulbecco's PBS (-) (receptor solution) at about 2 ml / hr to the receptor cell side, the transdermal absorption preparation was adjusted to 0.1 ml / hr.
5 ml was placed in the donor cell (ie morphine hydrochloride).
0.005 g / cell). At the same time that the transdermal preparation is placed in the donor cell, sampling of the receptor solution is started,
The test was performed every 4 hours for 24 hours. The amount of morphine hydrochloride in the sampled receptor solution was measured by HPLC. From the measurement results, the cumulative amount of morphine hydrochloride permeated through the rat skin was calculated. The results (average values of three samples) are shown in FIG. 2 together with Comparative Examples 1 and 2.
【００２２】HPLC測定条件は次の通りである。 検出器： ＵＶ 210ｎｍ カラム： Cosmosil Packed Column 5C18 (4.6×150ｍ
ｍ) カラム温度： 30℃ 移動相： ５ｍＭ ラウリル硫酸ナトリウム、50ｍＭ リ
ン酸緩衝液（ｐＨ2.1）：アセトニトリル＝７：３ 流速： 1.0ｍｌ／分 注入液量： 20μｌThe HPLC measurement conditions are as follows. Detector: UV 210nm Column: Cosmosil Packed Column 5C18 (4.6 × 150m
m) Column temperature: 30 ° C Mobile phase: 5 mM sodium lauryl sulfate, 50 mM phosphate buffer (pH 2.1): acetonitrile = 7: 3 Flow rate: 1.0 ml / min Injection volume: 20 μl
【００２３】＜実施例２＞ MIGLYOL840・・・・・・・・・30％ 水・・・・・・・・・・・・・24％ MGK-P ・・・・・・・・・・・30％ ＳＤＳ・・・・・・・・・・・ 5％ Span83・・・・・・・・・・・ 1％ ２−プロパノール・・・・・・10％ 上記の比率で各成分を容器に秤取し、実施例１と同様の
手順により、塩酸モルヒネを10ｍｇ／ｍｌの濃度に含有
する経皮吸収製剤を調製した。<Example 2> MIGLYOL840 30% water 24% MGK-P 30% SDS 5% Span83 1% 2-Propanol 10% Each component in a container at the above ratio It was weighed, and a transdermal absorption preparation containing morphine hydrochloride at a concentration of 10 mg / ml was prepared in the same manner as in Example 1.
【００２４】（皮膚透過試験）実施例１と同様の手順に
より、塩酸モルヒネのラット皮膚透過試験を行った。得
られた結果は、比較例１及び後述の実施例３と共に、図
３に示す。(Skin Permeation Test) According to the same procedure as in Example 1, morphine hydrochloride was subjected to a rat skin permeation test. The obtained results are shown in FIG. 3 together with Comparative Example 1 and Example 3 described later.
【００２５】（経皮吸収試験）ラット（Wistar、雄、７
週齢）をウレタン麻酔後、背位に固定し、腹部をバリカ
ン及びシェイバーにより除毛した。除毛した部分に、直
径20ｍｍの管を接着し、管内に経皮吸収製剤 0.5 ｍｌ
を入れ、蓋を閉じることによりカップ状にして固定し
た。こうして薬剤を投与後、０，１，３，５，８及び１
０時間後に頸静脈より0.3ｍｌずつ採血し、37℃にて１
時間そして４℃にて終夜放置後、遠心分離して血清を分
取した。得られた血清を 220 ｎｍのフィルターで濾過
後、HPLCにより血清中モルヒネ量を定量した。得られた
結果（各３検体の平均値）は、比較例１及び後述の実施
例３と共に図４に示す。(Percutaneous absorption test) Rat (Wistar, male, 7
Aged) was fixed in a dorsal position after urethane anesthesia, and the abdomen was shaved with a hair clipper and a shaver. A 20 mm diameter tube is adhered to the depilated part, and the percutaneous absorption preparation 0.5 ml is placed inside the tube.
, And the cup was fixed by closing the lid. Thus, after administration of the drug, 0, 1, 3, 5, 8 and 1
0 hours later, blood was collected from the jugular vein in a volume of 0.3 ml each, and 1 hour at 37 ° C.
After standing for 4 hours and overnight at 4 ° C., the serum was collected by centrifugation. After the obtained serum was filtered through a 220 nm filter, the amount of morphine in the serum was quantified by HPLC. The obtained results (average values of three samples) are shown in FIG. 4 together with Comparative Example 1 and Example 3 described later.
【００２６】HPLC測定条件は次の通りである。 検出器： ＵＶ 210ｎｍ、 ＥＣＤ 800ｍＶ 分析カラム： Capcell Pak C18 UG120 (2×250ｍｍ：
資生堂) カラム温度： 30℃ 分析用移動相： ５ｍＭラウリル硫酸ナトリウム、50ｍ
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）：アセトニトリル＝７
５：２５、５ｍｇ／ｌ ＥＤＴＡ 分析用移動相流速： 0.2ｍｌ／分 注入量： 0.03ｍｌ 前処理カラム： MF cartridge Ph-1（4×20ｍｍ：資生
堂） 濃縮カラム： Capcell Pak C18 UG120 (2×35ｍｍ：資
生堂) 前処理用移動相： ５ｍＭラウリル硫酸ナトリウム、５
ｍｇ／ｌ ＥＤＴＡ、50ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ7.5） 前処理移動相流速： 0.5ｍｌ／分（バルブ位置Ａ）、
0.3ｍｌ／分（バルブ位置Ｂ） バルブ切替え： ０〜3.7分（位置Ａ）、3.7〜7.8分
（位置Ｂ）、7.8〜35分（位置Ａ）The HPLC measurement conditions are as follows. Detector: UV 210 nm, ECD 800 mV Analysis column: Capcell Pak C18 UG120 (2 × 250 mm:
(Shiseido) Column temperature: 30 ℃ Mobile phase for analysis: 5mM sodium lauryl sulfate, 50m
M phosphate buffer (pH 6.0): acetonitrile = 7
5:25, 5 mg / l EDTA mobile phase flow rate for analysis: 0.2 ml / min Injection volume: 0.03 ml Pretreatment column: MF cartridge Ph-1 (4 × 20 mm: Shiseido) Concentration column: Capcell Pak C18 UG120 (2 × 35 mm) : Shiseido) Pretreatment mobile phase: 5 mM sodium lauryl sulfate, 5
mg / l EDTA, 50 mM phosphate buffer (pH 7.5) Pretreatment mobile phase flow rate: 0.5 ml / min (valve position A),
0.3 ml / min (valve position B) Valve switching: 0-3.7 minutes (position A), 3.7-7.8 minutes (position B), 7.8-35 minutes (position A)
【００２７】＜実施例３＞ MIGLYOL840・・・・・・・・・30％ 水・・・・・・・・・・・・・34％ MGK-P ・・・・・・・・・・・20％ ＳＤＳ・・・・・・・・・・・ 5％ Span83・・・・・・・・・・・ 1％ ２−プロパノール・・・・・・10％ 上記の比率で各成分を容器に秤取し、実施例１と同様の
手順により、塩酸モルヒネを10ｍｇ／ｍｌの濃度に含有
する経皮吸収製剤を調製した。Example 3 MIGLYOL840 30% Water 34% MGK-P 20% SDS 5% Span83 1% 2-Propanol 10% Each component in a container at the above ratio It was weighed, and a transdermal absorption preparation containing morphine hydrochloride at a concentration of 10 mg / ml was prepared in the same manner as in Example 1.
【００２８】（皮膚透過試験）本実施例の製剤について
の皮膚透過試験を、実施例１と同様の手順により行っ
た。得られた結果は、実施例２及び比較例１と共に、図
３に示す。(Skin Permeation Test) A skin permeation test for the preparation of this example was performed in the same procedure as in Example 1. The obtained result is shown in FIG. 3 together with Example 2 and Comparative Example 1.
【００２９】（経皮吸収試験）本実施例の製剤について
の経皮吸収試験を、実施例２と同様にして行った。得ら
れた結果を、実施例２及び比較例１と共に、図４に示
す。(Percutaneous Absorption Test) A percutaneous absorption test was performed on the preparation of this example in the same manner as in Example 2. The obtained result is shown in FIG. 4 together with Example 2 and Comparative Example 1.
【００３０】＜実施例４＞ リケマールPL-100・・・・・・35％ MGK-P ・・・・・・・・・・・21％ 水・・・・・・・・・・・・・30％ ２−プロパノール・・・・・・ 7％ Span83・・・・・・・・・・・ 2％ ＳＤＳ・・・・・・・・・・・ 5％ 上記の比率で各成分を容器に秤取し、実施例１と同様の
手順により、塩酸モルヒネを10ｍｇ／ｍｌの濃度に含有
する経皮吸収製剤を調製した。<Example 4> Riquemar PL-100 35% MGK-P 21% Water 30% 2-propanol 7% Span83 2% SDS 5% The above ratios are placed in a container. It was weighed, and a transdermal absorption preparation containing morphine hydrochloride at a concentration of 10 mg / ml was prepared in the same manner as in Example 1.
【００３１】（皮膚透過試験）本実施例の製剤について
の皮膚透過試験を、実施例１と同様にして行った。得ら
れた結果を、比較例１と共に、図５に示す。(Skin Permeation Test) A skin permeation test for the preparation of this example was carried out in the same manner as in Example 1. The obtained result is shown in FIG.
【００３２】（経皮吸収試験）本実施例の製剤について
の経皮吸収試験を、実施例２と同様にして行った。得ら
れた結果を、比較例１と共に、図６に示す。(Percutaneous Absorption Test) A percutaneous absorption test was performed on the preparation of this example in the same manner as in Example 2. The obtained result is shown in FIG.
【００３３】＜比較例１＞塩酸モルヒネ0.1ｇを秤取
し、精製水を加えて溶解させ全量を10ｍｌとすることに
より、塩酸モルヒネ10ｍｇ／ｍｌ水溶液を調製した。こ
の比較例につき、皮膚透過試験及び経皮吸収試験を、そ
れぞれ実施例１及び実施例２と同様に行った。得られた
結果を、図２〜６に実施例と共に示す。Comparative Example 1 Morphine hydrochloride (0.1 g) was weighed, purified water was added and dissolved to make the total amount 10 ml, thereby preparing a 10 mg / ml aqueous solution of morphine hydrochloride. For this comparative example, a skin permeation test and a percutaneous absorption test were performed in the same manner as in Examples 1 and 2, respectively. The obtained results are shown in FIGS.
【００３４】＜比較例２＞ MIGLYOL840・・・・・・・・・40％ MGK-P ・・・・・・・・・・・19％ 水・・・・・・・・・・・・・35％ Span83・・・・・・・・・・・ 4％ HCO-60・・・・・・・・・・・ 2％ 上記の比率で各成分を容器に秤取し、攪拌して白濁した
エマルジョンを調製した。塩酸モルヒネ0.1ｇをこのエ
マルジョンに溶解させ全量を10ｍｌとすることにより、
塩酸モルヒネを10ｍｇ／ｍｌの濃度に含有する製剤を調
製した。この比較例につき、経皮吸収試験を実施例１と
同様に行った。得られた結果を、実施例１及び比較例１
と共に、図２に示す。Comparative Example 2 MIGLYOL840 40% MGK-P 19% Water 35% Span83 4% HCO-60 2% Each component was weighed in a container at the above ratio, stirred and turned cloudy. An emulsion was prepared. By dissolving 0.1 g of morphine hydrochloride in this emulsion to make the total amount 10 ml,
A formulation containing morphine hydrochloride at a concentration of 10 mg / ml was prepared. For this comparative example, a transdermal absorption test was performed in the same manner as in Example 1. The obtained results are shown in Example 1 and Comparative Example 1.
2 is shown in FIG.
【００３５】＜結果＞図２〜６に示されるように、比較
例１及び２における塩酸モルヒネの24時間の皮膚累積透
過量は、それぞれ 64.7±34.3（平均±標準偏差）及び
255.1±102.6μｇ／ｃｍ2であった。これに対して、実
施例１〜４の製剤のそれは、それぞれ694.6±182.9、13
22.0±119.4、1684.1±34.4 及び 1324.7±166.7μｇ／
ｃｍ2であり、比較例１及び２に対して著しく高い皮膚
透過性を有していることが分かる。また、また皮膚に適
用したときの血中への塩酸モルヒネの移行性において
も、比較例１では適用後10時間まで測定しても全く検出
されないのとは対照的に、実施例２〜４では血中に確実
に移行しかつ移行量が時間と共にほぼ直線的に増大して
いることが確認された。適用開始から10時間後の時点で
みると、実施例２〜４において、塩酸モルヒネの血清中
濃度は、それぞれ 1306.3±227.6、1451.5±85.5 及び
630.1±81.0ｎｇ／ｍｌであった。<Results> As shown in FIGS. 2 to 6, the cumulative amount of morphine hydrochloride permeated through the skin in 24 hours in Comparative Examples 1 and 2 was 64.7 ± 34.3 (mean ± standard deviation), respectively.
It was 255.1 ± 102.6 μg / cm 2 . In contrast, that of the formulations of Examples 1-4 was 694.6 ± 182.9, 13
22.0 ± 119.4, 1684.1 ± 34.4 and 1324.7 ± 166.7 μg /
cm 2 , indicating that the skin permeability was significantly higher than Comparative Examples 1 and 2. In addition, in the transferability of morphine hydrochloride to blood when applied to the skin, in contrast to Comparative Example 1, which was not detected at all even when measured up to 10 hours after application, in Examples 2 to 4, It was confirmed that the transfer was sure to the blood and the transfer amount increased almost linearly with time. At 10 hours after the start of application, in Examples 2 to 4, the serum concentrations of morphine hydrochloride were 1306.3 ± 227.6, 1451.5 ± 85.5 and 1451.5 ± 85.5, respectively.
630.1 ± 81.0 ng / ml.
【００３６】[0036]
【発明の効果】本発明は、従来経皮的投与により十分な
血中移行を達成することの困難であった種々の塩基性薬
物の水溶性塩について、優れた血中移行を達成すること
を可能にする。従って、従来は経口投与や注射等によっ
てしか使用できなかった多くの薬物について、経皮的に
投与する新たな製剤形態を提供することができる。According to the present invention, it is possible to achieve excellent blood transfusion of various water-soluble salts of basic drugs, which were conventionally difficult to achieve sufficient blood transfusion by transdermal administration. enable. Therefore, it is possible to provide a new formulation for percutaneous administration of many drugs that can be used only by oral administration or injection.
【図１】 Flow Through Diffusion Cell の構造の概要
を示す平面図（Ａ）及び立面図（Ｂ）。FIG. 1 is a plan view (A) and an elevation view (B) showing the outline of the structure of a Flow Through Diffusion Cell.
【図２】 実施例１及び比較例１、２についての塩酸モ
ルヒネの皮膚累積透過量−時間曲線を示すグラフ。FIG. 2 is a graph showing morphine hydrochloride cumulative permeation amount-time curves of morphine hydrochloride for Example 1 and Comparative Examples 1 and 2.
【図３】 実施例２、３及び比較例１についての塩酸モ
ルヒネの皮膚累積透過量−時間曲線を示すグラフ。FIG. 3 is a graph showing the cumulative amount of morphine hydrochloride permeated skin-time curve for Examples 2, 3 and Comparative Example 1.
【図４】 実施例２、３及び比較例１についての経皮吸
収による塩酸モルヒネの血清中濃度−時間曲線を示すグ
ラフ。FIG. 4 is a graph showing serum concentration-time curves of morphine hydrochloride by transdermal absorption for Examples 2, 3 and Comparative Example 1.
【図５】 実施例４及び比較例１についての塩酸モルヒ
ネの皮膚累積透過量−時間曲線を示すグラフ。5 is a graph showing a morphine hydrochloride cumulative permeation amount-time curve of morphine hydrochloride for Example 4 and Comparative Example 1. FIG.
【図６】 実施例４及び比較例１についての経皮吸収に
よる塩酸モルヒネの血清中濃度−時間曲線を示すグラ
フ。FIG. 6 is a graph showing a serum concentration-time curve of morphine hydrochloride by transdermal absorption for Example 4 and Comparative Example 1.
１＝ドナーセル ２＝レセプターセル ３＝摘出皮膚 ４＝試験製剤 1 = donor cell 2 = receptor cell 3 = excised skin 4 = test preparation
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/245 Ａ６１Ｋ 31/245 ４Ｃ０８６ 31/416 31/416 ４Ｃ２０６ 31/4168 31/4168 31/439 31/439 31/4402 31/4402 31/445 31/445 31/47 31/47 31/5415 31/5415 31/55 31/55 47/14 47/14 Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ // Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26 213/38 213/38 215/22 215/22 223/28 223/28 231/56 231/56 Ｅ 233/24 233/24 489/04 489/04 (72)発明者 岡田 麗理子 兵庫県芦屋市岩園町19−22−106 (72)発明者 進藤 千尋 兵庫県神戸市垂水区西舞子８丁目20−34 Ｆターム(参考） 4C031 EA02 4C034 DU11 4C054 AA02 BB01 CC02 DD13 DD16 EE01 FF01 4C055 AA01 BA02 BA27 BB01 CA01 DA01 4C076 AA17 BB31 DD44F DD44N DD46F DD46N FF16 FF34 4C086 AA01 AA02 BC17 BC21 BC28 BC32 BC37 BC38 BC89 CB23 MA22 MA63 NA11 ZA89 4C206 AA01 AA02 FA01 FA03 FA08 FA10 FA38 GA07 GA22 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/245 A61K 31/245 4C086 31/416 31/416 4C206 31/4168 31/4168 31/439 31 / 439 31/4402 31/4402 31/445 31/445 31/47 31/47 31/5415 31/5415 31/55 31/55 47/14 47/14 A61P 43/00 121 A61P 43/00 121 // C07D 211/26 C07D 211/26 213/38 213/38 215/22 215/22 223/28 223/28 231/56 231/56 E 233/24 233/24 489/04 489/04 489/04 (72) Inventor Okada Reiko 19-22-106, Iwazono-cho, Ashiya-shi, Hyogo (72) Inventor Chihiro Shindo 8-term 20-34 Nishimaiko, Tarumizu-ku, Kobe, Hyogo F-term (reference) 4C031 EA02 4C034 DU11 4C054 AA02 BB01 CC02 DD13 DD16 EE01 FF01 4C055 AA01 BA02 BA27 BB01 CA01 DA01 4C076 AA17 BB31 DD44F DD44N DD46F DD46N FF16 FF34 4C086 AA01 AA02 BC17 BC21 BC28 B C32 BC37 BC38 BC89 CB23 MA22 MA63 NA11 ZA89 4C206 AA01 AA02 FA01 FA03 FA08 FA10 FA38 GA07 GA22
Claims (12)
の塩を、プロピレングリコールと中鎖脂肪酸とからなる
モノエステル又はジエステル、中鎖脂肪酸モノグリセリ
ド、界面活性剤及び水を含んでなる基剤マイクロエマル
ジョン中に均質に含有させたことを特徴とする経皮吸収
製剤。1. A base comprising a water-soluble salt of a basic drug as a pharmacologically active ingredient, comprising a monoester or diester comprising propylene glycol and a medium-chain fatty acid, a medium-chain fatty acid monoglyceride, a surfactant and water. A transdermally absorbable preparation characterized by being homogeneously contained in a microemulsion.
らなるモノエステル又はジエステルが該製剤中に１５〜
３５重量％の比率で含有されることを特徴とする、請求
項１の経皮吸収製剤。2. A monoester or diester comprising the propylene glycol and a medium-chain fatty acid is contained in the preparation in an amount of 15 to 15%.
The percutaneous absorption preparation according to claim 1, wherein the preparation is contained in a ratio of 35% by weight.
１５〜３０重量％の比率で含有されることを特徴とす
る、請求項１又は２の経皮吸収製剤。3. The percutaneous absorption preparation according to claim 1, wherein said medium chain fatty acid monoglyceride is contained in said preparation in a ratio of 15 to 30% by weight.
量％の比率で含有されることを特徴とする、請求項１な
いし３の何れかの経皮吸収製剤。4. The percutaneous absorption preparation according to claim 1, wherein the surfactant is contained in the preparation at a ratio of 0.1 to 10% by weight.
らなるモノエステル又はジエステルを構成する中鎖脂肪
酸が、炭素数６〜１２個の飽和脂肪酸である、請求項１
ないし４の何れかの経皮吸収製剤。5. The medium-chain fatty acid constituting the monoester or diester comprising propylene glycol and a medium-chain fatty acid is a saturated fatty acid having 6 to 12 carbon atoms.
Any of the percutaneous absorption preparations according to any one of Items 1 to 4.
らなるモノエステル又はジエステルがモノラウリン酸プ
ロピレングリコール又はジカプリル酸プロピレングリコ
ールである、請求項１ないし５の何れかの経皮吸収製
剤。6. The percutaneous absorption preparation according to claim 1, wherein the monoester or diester comprising the propylene glycol and the medium-chain fatty acid is propylene glycol monolaurate or propylene glycol dicaprylate.
鎖脂肪酸が、炭素数６〜１８の脂肪酸である、請求項１
ないし６の何れかの経皮吸収製剤。7. The medium-chain fatty acid constituting the medium-chain fatty acid monoglyceride is a fatty acid having 6 to 18 carbon atoms.
Any of the percutaneous absorption preparations according to any one of to 6 to 6.
ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレング
リコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル及び高級アルコール硫酸エステル塩よ
りなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１
ないし７の何れかの経皮吸収製剤。8. The surfactant is at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil, sorbitan fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and higher alcohol sulfate. , Claim 1
Any of the percutaneous absorption preparations according to any one of to 7 to 7.
鎖脂肪酸が、カプリル酸である、請求項１ないし８の何
れかの経皮吸収製剤。9. The percutaneous absorption preparation according to claim 1, wherein the medium-chain fatty acid constituting the medium-chain fatty acid monoglyceride is caprylic acid.
リル硫酸ナトリウムである請求項８又は９の経皮吸収製
剤。10. The percutaneous absorption preparation according to claim 8, wherein the higher alcohol sulfate is sodium lauryl sulfate.
１〜２０重量％の濃度でさらに含有することを特徴とす
る、請求項１ないし１０の何れかの経皮吸収製剤。11. The percutaneous absorption preparation according to claim 1, further comprising a saturated primary alcohol having 1 to 3 carbon atoms at a concentration of 1 to 20% by weight.
に許容し得る水溶性の塩が、塩酸オキシプロカイン、塩
酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチル安息
香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ブピカイン、塩酸プロ
カイン、塩酸リドカイン、塩酸トラマゾール、塩酸ベン
ジダミン、塩酸レフェタミン、塩酸アミトリプチリン、
塩酸イミプラミン、塩酸クロルプロマジン、塩酸デシプ
ラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン、
マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸アロクラミド、塩
酸ｄｌ−イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸
モルヒネ及び硫酸モルヒネよりなる群より選ばれるもの
である、請求項１ないし１０の経皮吸収製剤。12. The water-soluble basic drug or a pharmaceutically acceptable water-soluble salt thereof includes oxyprocaine hydrochloride, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, diethylaminoethyl parabutyl benzoate hydrochloride, bupicaine hydrochloride, procaine hydrochloride. , Lidocaine hydrochloride, tramazol hydrochloride, benzidamine hydrochloride, refetamine hydrochloride, amitriptyline hydrochloride,
Imipramine hydrochloride, chlorpromazine hydrochloride, desipramine hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, promethazine hydrochloride,
The percutaneous absorption preparation according to any one of claims 1 to 10, which is selected from the group consisting of chlorpheniramine maleate, alloclamide hydrochloride, dl-isoproterenol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, morphine hydrochloride, and morphine sulfate.
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|---|---|---|---|
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- 1999-11-22 JP JP33096299A patent/JP2001151668A/en not_active Withdrawn
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