JP2001114753A - Ｎ−アリールチオオキサミド誘導体 - Google Patents
Ｎ−アリールチオオキサミド誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 免疫、アレルギー反応に関与するＴ細胞及び
肥満細胞の活性化に関与しＣＤ４５抗原が有するチロシ
ンホスファターゼを阻害する、新規な作用機作を有する
薬剤を提供すること。 【解決手段】 式 ［式中、Ｒ1はＣ6-10アルキル基、Ｃ2-5アルコキシカル
ボニルＣ1-5アルキル基、フェニル基若しくはベンジル
オキシ基で置換されたフェニル基；チエニルＣ1-5アル
キル基；アダマンチルメチル基；１−Ｃ2-5アルコキシ
カルボニル−４−ピペリジル基；フェニルイミダゾリル
基；又は式 （式中、Ｒは水素原子又はＣ2-5アルコキシカルボニル
基を示し、Ｒ'はＣ1-5アルキル基を示す。）などで表さ
れる基を示し、Ｒ2はフェニル基；ハロゲン原子、Ｃ1-5
アルキル基、Ｃ1-5アルコキシ基及びフェニル基から選
ばれる１〜３個で置換されたフェニル基；又はナフチル
基を示す。］で表されるＮ−アリールチオオキサミド誘
導体。
肥満細胞の活性化に関与しＣＤ４５抗原が有するチロシ
ンホスファターゼを阻害する、新規な作用機作を有する
薬剤を提供すること。 【解決手段】 式 ［式中、Ｒ1はＣ6-10アルキル基、Ｃ2-5アルコキシカル
ボニルＣ1-5アルキル基、フェニル基若しくはベンジル
オキシ基で置換されたフェニル基；チエニルＣ1-5アル
キル基；アダマンチルメチル基；１−Ｃ2-5アルコキシ
カルボニル−４−ピペリジル基；フェニルイミダゾリル
基；又は式 （式中、Ｒは水素原子又はＣ2-5アルコキシカルボニル
基を示し、Ｒ'はＣ1-5アルキル基を示す。）などで表さ
れる基を示し、Ｒ2はフェニル基；ハロゲン原子、Ｃ1-5
アルキル基、Ｃ1-5アルコキシ基及びフェニル基から選
ばれる１〜３個で置換されたフェニル基；又はナフチル
基を示す。］で表されるＮ−アリールチオオキサミド誘
導体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はチロシン脱リン酸化
酵素阻害作用を有する化合物に関し、詳しくはＣＤ４５
抗原が有するチロシン脱リン酸化酵素阻害作用を有する
ことから、アレルギーの治療に有用な医薬品への利用が
期待される新規なＮ−アリールチオオキサミド誘導体に
関するものである。
酵素阻害作用を有する化合物に関し、詳しくはＣＤ４５
抗原が有するチロシン脱リン酸化酵素阻害作用を有する
ことから、アレルギーの治療に有用な医薬品への利用が
期待される新規なＮ−アリールチオオキサミド誘導体に
関するものである。
【０００２】
【従来の技術】蛋白質のチロシン残基の可逆的リン酸化
は細胞機能発現に関与する情報伝達系において重要な役
割を果たしている。情報伝達に関与する分子はそのチロ
シン残基のリン酸化状態により酵素活性を誘導、分子構
造を変化させる。このリン酸化状態はリン酸化酵素（キ
ナーゼ）及び脱リン酸化酵素（ホスファターゼ）により
制御されている。ヒト白血球共通抗原であるＣＤ４５
は、免疫、アレルギー反応に関与するＴ細胞や肥満細胞
の活性化に必要なシグナル伝達を調節する分子である。
従って、ＣＤ４５抗原が有するチロシンホスファターゼ
活性を阻害することにより、Ｔ細胞由来のIV型アレルギ
ー、ＩｇＥ由来のＩ型アレルギー、及び両者が関与する
皮膚炎などの免疫応答を初期段階で抑制することが可能
と考えられる。
は細胞機能発現に関与する情報伝達系において重要な役
割を果たしている。情報伝達に関与する分子はそのチロ
シン残基のリン酸化状態により酵素活性を誘導、分子構
造を変化させる。このリン酸化状態はリン酸化酵素（キ
ナーゼ）及び脱リン酸化酵素（ホスファターゼ）により
制御されている。ヒト白血球共通抗原であるＣＤ４５
は、免疫、アレルギー反応に関与するＴ細胞や肥満細胞
の活性化に必要なシグナル伝達を調節する分子である。
従って、ＣＤ４５抗原が有するチロシンホスファターゼ
活性を阻害することにより、Ｔ細胞由来のIV型アレルギ
ー、ＩｇＥ由来のＩ型アレルギー、及び両者が関与する
皮膚炎などの免疫応答を初期段階で抑制することが可能
と考えられる。
【０００３】これまでにチロシンホスファターゼ阻害剤
としてバナジウム酸ナトリウムやフェニル酸化砒素が報
告されており、ＩｇＥによる肥満細胞の脱顆粒反応を阻
害することが知られている。しかし、これらの化合物は
重金属による毒性が問題となっている。そこで、低分子
有機化合物の阻害剤が望まれている。
としてバナジウム酸ナトリウムやフェニル酸化砒素が報
告されており、ＩｇＥによる肥満細胞の脱顆粒反応を阻
害することが知られている。しかし、これらの化合物は
重金属による毒性が問題となっている。そこで、低分子
有機化合物の阻害剤が望まれている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、免疫、アレ
ルギー反応に関与するＴ細胞及び肥満細胞の活性化に関
与しＣＤ４５抗原が有するチロシンホスファターゼを阻
害する、新規な作用機作を有する薬剤を提供することを
目的とする。
ルギー反応に関与するＴ細胞及び肥満細胞の活性化に関
与しＣＤ４５抗原が有するチロシンホスファターゼを阻
害する、新規な作用機作を有する薬剤を提供することを
目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、ある種のチオオキサミド誘導体が前記課題を達
成できることを見出し、本発明を完成させた。すなわ
ち、本発明は式（Ｉ）
た結果、ある種のチオオキサミド誘導体が前記課題を達
成できることを見出し、本発明を完成させた。すなわ
ち、本発明は式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
【０００７】［式中、Ｒ1はＣ6-10アルキル基、Ｃ2-5ア
ルコキシカルボニルＣ1-5アルキル基、スチリル基、Ｃ
1-5アルコキシ置換スチリル基、フェニル基若しくはベ
ンジルオキシ基で置換されたフェニル基；Ｃ1-5アルコ
キシＣ1-5アルキル基；ジ(Ｃ1-5アルコキシ)Ｃ1-5アル
キル基；チエニルＣ1-5アルキル基；アダマンチルメチ
ル基；１−Ｃ2-5アルコキシカルボニル−４−ピペリジ
ル基；フェニルイミダゾリル基；Ｃ1-5アルキル基で置
換されたフェニルイミダゾリル基；Ｃ1-5アルコキシ基
の１〜３個で置換されたピリミジル基；ベンゾチアゾリ
ル基；又は式
ルコキシカルボニルＣ1-5アルキル基、スチリル基、Ｃ
1-5アルコキシ置換スチリル基、フェニル基若しくはベ
ンジルオキシ基で置換されたフェニル基；Ｃ1-5アルコ
キシＣ1-5アルキル基；ジ(Ｃ1-5アルコキシ)Ｃ1-5アル
キル基；チエニルＣ1-5アルキル基；アダマンチルメチ
ル基；１−Ｃ2-5アルコキシカルボニル−４−ピペリジ
ル基；フェニルイミダゾリル基；Ｃ1-5アルキル基で置
換されたフェニルイミダゾリル基；Ｃ1-5アルコキシ基
の１〜３個で置換されたピリミジル基；ベンゾチアゾリ
ル基；又は式
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、Ｒは水素原子又はＣ2-5アルコキ
シカルボニル基を示し、Ｒ'はＣ1-5アルキル基を示
す。）で表される基を示し、Ｒ2はフェニル基；ハロゲ
ン原子、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ1-5アルコキシ基及びフェ
ニル基から選ばれる１〜３個で置換されたフェニル基；
又はナフチル基を示す。］で表されるＮ−アリールチオ
オキサミド誘導体である。
シカルボニル基を示し、Ｒ'はＣ1-5アルキル基を示
す。）で表される基を示し、Ｒ2はフェニル基；ハロゲ
ン原子、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ1-5アルコキシ基及びフェ
ニル基から選ばれる１〜３個で置換されたフェニル基；
又はナフチル基を示す。］で表されるＮ−アリールチオ
オキサミド誘導体である。
【００１０】本発明において、Ｃ1-5アルキル基とは炭
素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味
し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペ
ンチル基、イソペンチル基などを挙げることができる。
Ｃ6-10アルキル基とは炭素原子数６〜１０の直鎖又は分
岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばヘキシル基、イソ
ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシ
ル基などを挙げることができる。Ｃ1-5アルコキシ基と
は炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基
を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基などを挙げることができる。
素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味
し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペ
ンチル基、イソペンチル基などを挙げることができる。
Ｃ6-10アルキル基とは炭素原子数６〜１０の直鎖又は分
岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばヘキシル基、イソ
ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシ
ル基などを挙げることができる。Ｃ1-5アルコキシ基と
は炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基
を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基などを挙げることができる。
【００１１】ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子である。Ｃ2-5アルコキシ
カルボニル基とは炭素原子数２〜５の直鎖又は分岐鎖状
のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、プロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボ
ニル基などを挙げることができる。Ｃ2-5アルコキシカ
ルボニルＣ1-5アルキル基とは前記アルコキシカルボニ
ル基が任意の位置に置換したＣ1-5アルキル基を意味
し、例えばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカル
ボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、プロポ
キシカルボニルメチル基、tert−ブトキシカルボニルメ
チル基などを挙げることができる。
子、臭素原子又はヨウ素原子である。Ｃ2-5アルコキシ
カルボニル基とは炭素原子数２〜５の直鎖又は分岐鎖状
のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、プロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボ
ニル基などを挙げることができる。Ｃ2-5アルコキシカ
ルボニルＣ1-5アルキル基とは前記アルコキシカルボニ
ル基が任意の位置に置換したＣ1-5アルキル基を意味
し、例えばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカル
ボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、プロポ
キシカルボニルメチル基、tert−ブトキシカルボニルメ
チル基などを挙げることができる。
【００１２】Ｃ1-5アルコキシ置換スチリル基とはＣ1-5
アルコキシ基がベンゼン環の任意の位置に置換したスチ
リル基を意味し、例えば４−メトキシスチリル基、４−
エトキシスチリル基、４−tert−ブトキシスチリル基な
どを挙げることができる。
アルコキシ基がベンゼン環の任意の位置に置換したスチ
リル基を意味し、例えば４−メトキシスチリル基、４−
エトキシスチリル基、４−tert−ブトキシスチリル基な
どを挙げることができる。
【００１３】Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル基とはＣ
1-5アルコキシ基が任意の位置に置換したＣ1-5アルキル
基を意味し、例えばメトキシメチル基、メトキシプロピ
ル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、プロポキ
シメチル基、２−エトキシプロピル基、tert−ブトキシ
メチル基、イソプロポキシプロピル基などを挙げること
ができる。ジ(Ｃ1-5アルコキシ)Ｃ1-5アルキル基とは２
つのＣ1-5アルコキシ基が同じ炭素に置換したＣ1-5アル
キル基を意味し、例えば２,２−ジメトキシエチル基、
２,２−ジエトキシエチル基、２,２−ジメトキシプロピ
ル基などを挙げることができる。チエニルＣ1-5アルキ
ル基とはチエニル基が置換したＣ1-5アルキル基を意味
し、例えばチエニルメチル基、チエニルエチル基、チエ
ニルプロピル基などを挙げることができる。
1-5アルコキシ基が任意の位置に置換したＣ1-5アルキル
基を意味し、例えばメトキシメチル基、メトキシプロピ
ル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、プロポキ
シメチル基、２−エトキシプロピル基、tert−ブトキシ
メチル基、イソプロポキシプロピル基などを挙げること
ができる。ジ(Ｃ1-5アルコキシ)Ｃ1-5アルキル基とは２
つのＣ1-5アルコキシ基が同じ炭素に置換したＣ1-5アル
キル基を意味し、例えば２,２−ジメトキシエチル基、
２,２−ジエトキシエチル基、２,２−ジメトキシプロピ
ル基などを挙げることができる。チエニルＣ1-5アルキ
ル基とはチエニル基が置換したＣ1-5アルキル基を意味
し、例えばチエニルメチル基、チエニルエチル基、チエ
ニルプロピル基などを挙げることができる。
【００１４】本発明化合物はJ.Chem.Soc.、2969頁(1959
年)に記載されている方法に準じ、以下の反応式に示す
方法によって合成することができる（式中、Ｒ1及びＲ2
は前記と同意義である）。
年)に記載されている方法に準じ、以下の反応式に示す
方法によって合成することができる（式中、Ｒ1及びＲ2
は前記と同意義である）。
【００１５】
【化５】
【００１６】化合物(ａ)とクロロアセチルクロリドを溶
媒中、塩基存在下で反応させて化合物(ｂ)を得たのち、
これを溶媒中、チオ硫酸ナトリウムと反応させて化合物
(ｃ)を得る。これを無溶媒又は溶媒中、一級アミンと反
応させて本発明化合物へと導くことができる。上記の反
応で塩基を用いる場合の塩基としては、例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、水酸化ナトリウム、ジムシルナトリウム、水
素化ナトリウム、ナトリウムアミド、tert−ブチルカリ
ウム等のアルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチル、アミンピリジン等のアミン類、酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム等を用いることができ、反応溶媒
としては、水、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール、tert−ブチルアルコール等のアルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、酢酸等の
それぞれ反応に不活性な溶媒を用いることができる。
媒中、塩基存在下で反応させて化合物(ｂ)を得たのち、
これを溶媒中、チオ硫酸ナトリウムと反応させて化合物
(ｃ)を得る。これを無溶媒又は溶媒中、一級アミンと反
応させて本発明化合物へと導くことができる。上記の反
応で塩基を用いる場合の塩基としては、例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、水酸化ナトリウム、ジムシルナトリウム、水
素化ナトリウム、ナトリウムアミド、tert−ブチルカリ
ウム等のアルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチル、アミンピリジン等のアミン類、酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム等を用いることができ、反応溶媒
としては、水、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール、tert−ブチルアルコール等のアルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、酢酸等の
それぞれ反応に不活性な溶媒を用いることができる。
【００１７】
【発明の効果】本発明の化合物は、ＣＤ４５抗原が有す
るチロシンホスファターゼの活性を阻害する作用を示
し、ヒト及び動物（農園動物を含む）におけるチロシン
ホスファターゼが関わる疾病、例えば免疫、各種アレル
ギー性疾患の治療剤として有用である。
るチロシンホスファターゼの活性を阻害する作用を示
し、ヒト及び動物（農園動物を含む）におけるチロシン
ホスファターゼが関わる疾病、例えば免疫、各種アレル
ギー性疾患の治療剤として有用である。
【００１８】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。
明する。
【００１９】実施例１ 化合物１の合成 （１）０℃（氷浴)で冷却した２−アミノビフェニル
(４.２３ｇ)の塩化メチレン(４０ｍｌ)溶液にトリエチ
ルアミン(４.１８ｍｌ)加え、さらにクロロアセチルク
ロリド(２.３９ｍｌ)の塩化メチレン(１０ｍｌ)溶液を
滴下し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物をクロロ
ホルム(１６０ｍｌ)で希釈した後、７％クエン酸水溶液
(７０ｍｌ)、水(７０ｍｌ×２回)で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた粗結晶を酢酸エチル／へキサンで再結晶し、無
色結晶の２−ビフェニルカルバモイルメチルクロリド
(４.７０ｇ)を得た。 融点 ９７.５〜９８.５℃
(４.２３ｇ)の塩化メチレン(４０ｍｌ)溶液にトリエチ
ルアミン(４.１８ｍｌ)加え、さらにクロロアセチルク
ロリド(２.３９ｍｌ)の塩化メチレン(１０ｍｌ)溶液を
滴下し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物をクロロ
ホルム(１６０ｍｌ)で希釈した後、７％クエン酸水溶液
(７０ｍｌ)、水(７０ｍｌ×２回)で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた粗結晶を酢酸エチル／へキサンで再結晶し、無
色結晶の２−ビフェニルカルバモイルメチルクロリド
(４.７０ｇ)を得た。 融点 ９７.５〜９８.５℃
【００２０】
【化６】
【００２１】（２）２−ビフェニルカルバモイルメチル
クロリド(４.６２ｇ)にエタノール(８０ｍｌ)加え、加
熱還流し溶解した。その溶液にチオ硫酸ナトリウム(５.
９５ｇ)を水(１２ｍｌ)に溶かした溶液を加え、３時間
加熱還流した。反応混合物を放冷した後、減圧濃縮し、
さらにエタノールで２回共沸し、粗結晶のソジウム２−
ビフェニルカルバモイルメチルチオスルフェートを得
た。
クロリド(４.６２ｇ)にエタノール(８０ｍｌ)加え、加
熱還流し溶解した。その溶液にチオ硫酸ナトリウム(５.
９５ｇ)を水(１２ｍｌ)に溶かした溶液を加え、３時間
加熱還流した。反応混合物を放冷した後、減圧濃縮し、
さらにエタノールで２回共沸し、粗結晶のソジウム２−
ビフェニルカルバモイルメチルチオスルフェートを得
た。
【００２２】
【化７】
【００２３】（３）ソジウム２−ビフェニルカルバモイ
ルメチルチオスルフェートのピリジン(４０ｍｌ)溶液に
１−ナフチルアミン(２.８０ｇ)を加え、３時間加熱還
流した。溶媒を留去後、酢酸エチル(４００ｍｌ)で希釈
し、１規定塩酸(１００ｍｌ)、飽和重曹水(１００ｍ
ｌ)、飽和食塩水(１００ｍｌ)で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３〜
５０％トルエン／ヘキサン勾配）で副生成物である硫黄
を取り除いた後、酢酸エチルで再結晶して黄色結晶の標
題化合物（表１中の化合物１）(４.７５ｇ)を得た。 融点 １６１.５〜１６２.５℃
ルメチルチオスルフェートのピリジン(４０ｍｌ)溶液に
１−ナフチルアミン(２.８０ｇ)を加え、３時間加熱還
流した。溶媒を留去後、酢酸エチル(４００ｍｌ)で希釈
し、１規定塩酸(１００ｍｌ)、飽和重曹水(１００ｍ
ｌ)、飽和食塩水(１００ｍｌ)で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３〜
５０％トルエン／ヘキサン勾配）で副生成物である硫黄
を取り除いた後、酢酸エチルで再結晶して黄色結晶の標
題化合物（表１中の化合物１）(４.７５ｇ)を得た。 融点 １６１.５〜１６２.５℃
【００２４】
【化８】
【００２５】対応する出発原料を用い実施例１と同様の
操作を行ない、表１に示す化合物を得た。表１に化合物
１を含め、合成された化合物の一覧を示す。
操作を行ない、表１に示す化合物を得た。表１に化合物
１を含め、合成された化合物の一覧を示す。
【００２６】
【表１】
【００２７】
【表２】
【００２８】
【表３】
【００２９】
【表４】
【００３０】
【表５】
【００３１】
【表６】
【００３２】
【表７】
【００３３】試験例［タンパク質脱リン酸化酵素ＣＤ４
５阻害作用］ タンパク質チロシン脱リン酸化酵素ＣＤ４５は培養細胞
Ball-１の細胞膜より調整した。ＣＤ４５を多量発現し
ているヒト白血病細胞Ball-１を３７℃で１０％仔牛血
清を含むRPMI1640培地にて５％炭酸ガスと水蒸気を飽和
させて培養器内で培養した。細胞を５×１０7個／mlに
調製し、２５ｍＭトリス塩酸(ｐＨ７.５)、２５ｍＭシ
ュークロース、０.１ｍＭエチレンジアミンテトラアセ
ティックアシドジソジウムソルト(EDTA)、５ｍＭ塩化マ
グネシウム、１ｍＭフェニルメチルスルフォニルフルオ
ライド(PMSF)の組成バッファーに懸濁後、細胞を超音波
破砕し、５分間遠心した上清を酵素溶液とした。
５阻害作用］ タンパク質チロシン脱リン酸化酵素ＣＤ４５は培養細胞
Ball-１の細胞膜より調整した。ＣＤ４５を多量発現し
ているヒト白血病細胞Ball-１を３７℃で１０％仔牛血
清を含むRPMI1640培地にて５％炭酸ガスと水蒸気を飽和
させて培養器内で培養した。細胞を５×１０7個／mlに
調製し、２５ｍＭトリス塩酸(ｐＨ７.５)、２５ｍＭシ
ュークロース、０.１ｍＭエチレンジアミンテトラアセ
ティックアシドジソジウムソルト(EDTA)、５ｍＭ塩化マ
グネシウム、１ｍＭフェニルメチルスルフォニルフルオ
ライド(PMSF)の組成バッファーに懸濁後、細胞を超音波
破砕し、５分間遠心した上清を酵素溶液とした。
【００３４】当該試験は、ＣＤ４５を含む酵素溶液に一
連の希釈倍率の測定対象物を加え、基質としてAttophos
TM Substrate（アマシャム社製）を用い、３７℃で３０
分間反応後AttophosTM Calibrator(アマシャム社製)を
加えて反応停止させた。反応液の蛍光強度を蛍光プレー
トリーダー（モデル：1420 ARVOTM：Wallac社製）で測
定して、これをホスファターゼ活性の指標とした。
連の希釈倍率の測定対象物を加え、基質としてAttophos
TM Substrate（アマシャム社製）を用い、３７℃で３０
分間反応後AttophosTM Calibrator(アマシャム社製)を
加えて反応停止させた。反応液の蛍光強度を蛍光プレー
トリーダー（モデル：1420 ARVOTM：Wallac社製）で測
定して、これをホスファターゼ活性の指標とした。
【００３５】結果 薬剤無添加時のタンパク質脱リン酸化酵素活性を１００
％としたとき、化合物を添加したときの５０％阻害活性
（ＩＣ50）を表２に示した。
％としたとき、化合物を添加したときの５０％阻害活性
（ＩＣ50）を表２に示した。
【００３６】
【表８】
【００３７】
【表９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/426 Ａ６１Ｋ 31/426 ４Ｈ００６ 31/428 31/428 31/4409 31/4409 31/505 31/505 Ａ６１Ｐ 37/00 Ａ６１Ｐ 37/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/56 Ｃ０７Ｄ 211/56 231/38 231/38 Ｚ Ａ 239/52 239/52 277/56 277/56 277/82 277/82 333/20 333/20 (72)発明者 濱口 卓也 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C023 CA02 4C033 AD03 AD15 AD17 AE14 AE17 4C054 AA02 CC09 DD01 EE01 FF30 4C086 AA03 BB02 BC21 BC36 BC42 BC82 BC84 MA01 NA14 ZB07 ZB13 ZC20 4C206 AA03 JA76 MA01 NA14 ZB07 ZB13 ZC20 4H006 AA01 AB20 TN10 TN30 TN60
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1はＣ6-10アルキル基、Ｃ2-5アルコキシカル
ボニルＣ1-5アルキル基、スチリル基、Ｃ1-5アルコキシ
置換スチリル基、フェニル基若しくはベンジルオキシ基
で置換されたフェニル基；Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキ
ル基；ジ(Ｃ1-5アルコキシ)Ｃ1-5アルキル基；チエニル
Ｃ1-5アルキル基；アダマンチルメチル基；１−Ｃ2-5ア
ルコキシカルボニル−４−ピペリジル基；フェニルイミ
ダゾリル基；Ｃ1-5アルキル基で置換されたフェニルイ
ミダゾリル基；Ｃ1-5アルコキシ基の１〜３個で置換さ
れたピリミジル基；ベンゾチアゾリル基；又は式 【化２】 （式中、Ｒは水素原子又はＣ2-5アルコキシカルボニル
基を示し、Ｒ'はＣ1-5アルキル基を示す。）で表される
基を示し、Ｒ2はフェニル基；ハロゲン原子、Ｃ1-5アル
キル基、Ｃ1-5アルコキシ基及びフェニル基から選ばれ
る１〜３個で置換されたフェニル基；又はナフチル基を
示す。］で表されるＮ−アリールチオオキサミド誘導
体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29700299A JP2001114753A (ja) | 1999-10-19 | 1999-10-19 | Ｎ−アリールチオオキサミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29700299A JP2001114753A (ja) | 1999-10-19 | 1999-10-19 | Ｎ−アリールチオオキサミド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001114753A true JP2001114753A (ja) | 2001-04-24 |
Family
ID=17840987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29700299A Pending JP2001114753A (ja) | 1999-10-19 | 1999-10-19 | Ｎ−アリールチオオキサミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001114753A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006521304A (ja) * | 2003-03-24 | 2006-09-21 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なオキサミド誘導体 |
-
1999
- 1999-10-19 JP JP29700299A patent/JP2001114753A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006521304A (ja) * | 2003-03-24 | 2006-09-21 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なオキサミド誘導体 |
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