JP2001114699A - Angiogenesis inhibitor comprising compound having chymase inhibitory effect as active ingredient - Google Patents
Angiogenesis inhibitor comprising compound having chymase inhibitory effect as active ingredientInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明はキマーゼ阻害作用を
有する化合物を有効成分とする血管新生阻害剤に関する
ものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an angiogenesis inhibitor comprising a compound having a chymase inhibitory activity as an active ingredient.
【０００２】[0002]
【従来の技術】血管新生（angiogenesis）とは、既存の
血管から新しい血管ネットワーク、すなわち新生血管が
形成される現象である。血管新生は生体における種々の
生理的および病的状態でみられる。生理的な血管新生
は、黄体形成や胎盤形成の際に、また病的状態における
血管新生は、炎症、創傷治癒、腫瘍の増殖などで認めら
れている。2. Description of the Related Art Angiogenesis is a phenomenon in which a new blood vessel network, ie, a new blood vessel, is formed from existing blood vessels. Angiogenesis is found in various physiological and pathological conditions in living organisms. Physiological angiogenesis has been observed during lutealization and placenta formation, and angiogenesis in pathological conditions has been observed in inflammation, wound healing, tumor growth and the like.
【０００３】眼球の組織構築上最も重要な特徴は、組織
の透明性であり、血管新生が一度惹起されれば、その透
明性が障害され、著しい視機能障害が起こる。眼科領域
において、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性症、未熟児網膜
症などのさまざまな疾患が、血管新生病の範疇に入ると
考えられ、眼内血管新生性疾患と呼ばれている（眼科，
40, 1677-1683 (1998)）。[0003] The most important feature in the tissue structure of the eyeball is the transparency of the tissue. Once angiogenesis is induced, the transparency is impaired, resulting in marked visual impairment. In the field of ophthalmology, various diseases such as diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, retinopathy of prematurity are considered to fall into the category of neovascular diseases, and are called intraocular neovascular diseases (ophthalmology,
40 , 1677-1683 (1998)).
【０００４】血管新生病（angiogenic diseases ）とし
ては、眼内血管新生性疾患の他、固形がん、慢性関節リ
ウマチ、乾せん（psoriasis ）、粥状動脈化巣における
血管新生、虚血性心疾患や動脈硬化症に伴う側副血行路
形成、血管腫、カポジ肉腫などが挙げられるが、固形が
んを対象とする研究が最も進んでいる（最新医学，53,
2671-2678 (1998)）。また、血管新生は創傷の治癒過程
において起こることもよく知られている。[0004] Angiogenic diseases include, in addition to intraocular neovascular diseases, solid tumors, rheumatoid arthritis, psoriasis, angiogenesis in atherosclerotic foci, ischemic heart disease and arterial diseases. Sclerosis-associated collateral formation, hemangiomas, Kaposi's sarcoma, etc., but the most advanced studies on solid tumors are being conducted (Latest Medicine, 53 ,
2671-2678 (1998)). It is also well known that angiogenesis occurs during the wound healing process.
【０００５】一方、キマーゼは、心血管系の組織をはじ
め、消化管、皮膚、肺、関節（滑膜）などの全身の組織
に存在し、心血管病変、炎症、免疫機能、組織構築改変
などの生理機能の発揮に関与していることが報告されて
いる（医学のあゆみ，174, 743-747 (1995) ）。また、
キマーゼは、動脈硬化、心筋梗塞、心不全、経皮的冠動
脈形成術（ＰＴＣＡ）後の血管再狭窄などの発生（血管
と内皮, 5,461-468(1995) ）、糖尿病合併症（Biol. Ch
em. Hoppe-Seyler , 369, Suppl. 299-305(1988) ）、
アレルギー性疾患（J. Biochem.，103, 820-822(1988)
）、喘息（J. Pharmacol. Exp. Ther., 244, 133-137
(1988) ）、慢性関節リウマチ（Ann. Rheum. Dis., 56,
151-161 (1997)）などに関与していることが報告され
ている。[0005] On the other hand, chymase is present in systemic tissues such as the digestive tract, skin, lungs, joints (synovium), as well as in the tissues of the cardiovascular system. Has been reported to be involved in the exertion of the physiological function of thyroids (Ayumi of Medicine, 174 , 743-747 (1995)). Also,
Chymase has been shown to cause arteriosclerosis, myocardial infarction, heart failure, vascular restenosis after percutaneous coronary angioplasty (PTCA) (vascular and endothelium, 5 , 461-468 (1995)), and diabetic complications (Biol. Ch.
em. Hoppe-Seyler, 369 , Suppl. 299-305 (1988)),
Allergic disease (J. Biochem., 103 , 820-822 (1988)
), Asthma (J. Pharmacol. Exp. Ther., 244 , 133-137)
(1988)), rheumatoid arthritis (Ann. Rheum. Dis., 56 ,
151-161 (1997)).
【０００６】しかしながら、キマーゼと血管新生、特
に、眼内血管新生との関係についての報告は未だなされ
ていない。[0006] However, no report has been made on the relationship between chymase and angiogenesis, particularly intraocular neovascularization.
【０００７】[0007]
【発明が解決しようとする課題】上記のように、キマー
ゼと血管新生との関係は、未だ詳細には解明されておら
ず、キマーゼ阻害作用を有する化合物の血管新生に及ぼ
す影響についての研究は非常に興味ある課題である。ま
た、血管新生が関与する疾患の治療剤の研究としては、
がん等の治療を目的とした薬物に関する研究が数多く行
われているが、眼内血管新生性疾患の治療を目的とした
薬物の研究は少なく、この分野における薬物の研究開発
が望まれている。As described above, the relationship between chymase and angiogenesis has not yet been elucidated in detail, and studies on the effect of a compound having a chymase inhibitory effect on angiogenesis have been very difficult. It is an interesting issue. Research on therapeutic agents for diseases involving angiogenesis,
There are many studies on drugs for the treatment of cancer and the like, but few studies on drugs for the treatment of intraocular neovascular diseases, and research and development of drugs in this field are desired. .
【０００８】[0008]
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者等は種
々の化学構造を有するキマーゼ阻害作用を有する化合物
と血管新生との関係について鋭意研究を行ったところ、
それらのキマーゼ阻害作用を有する化合物が共通して血
管新生を阻害することを見出した。すなわち、キマーゼ
阻害作用を有する化合物が、血管新生阻害作用を示し、
血管新生が関与する疾患、特に糖尿病網膜症、黄斑変性
症、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、血管新生緑内障な
どの眼内血管新生性疾患の予防または治療剤として期待
されることを見出した。The inventors of the present invention have conducted intensive studies on the relationship between a compound having various chemical structures and having a chymase inhibitory action and angiogenesis.
It has been found that those compounds having a chymase inhibitory activity commonly inhibit angiogenesis. That is, a compound having a chymase inhibitory action exhibits an angiogenesis inhibitory action,
It has been found that it is expected to be used as a preventive or therapeutic agent for intraocular neovascular diseases such as angiogenesis-related diseases, particularly diabetic retinopathy, macular degeneration, retinal vein occlusion, retinopathy of prematurity, and neovascular glaucoma. .
【０００９】[0009]
【発明の実施の形態】本発明は、キマーゼ阻害作用を有
する化合物を有効成分とする血管新生阻害剤に関するも
のである。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention relates to an angiogenesis inhibitor comprising a compound having a chymase inhibitory activity as an active ingredient.
【００１０】本発明におけるキマーゼ阻害作用を有する
化合物の化学構造については何ら制限はないが、例を挙
げるとキモスタチン、ジフェニル（α−アミノアルキ
ル）ホスホン酸のペプチド誘導体（Biochemistry, 30,
485-493 (1991)）などのペプチド性キマーゼ阻害剤；ト
リアジン誘導体（特開平８−２０８６５４号公報）、複
素環式アミド化合物（特開平１０−７６６１号公報）、
フェノールエステル誘導体（特開平１０−８７５６７号
公報）、チアジンまたはピラジン誘導体（特願平１１―
２１０９０７号）などの非ペプチド性キマーゼ阻害剤が
挙げられる。[0010] The chemical structure of the compound having a chymase inhibitory activity in the present invention is not limited at all. For example, chymostatin, a peptide derivative of diphenyl (α-aminoalkyl) phosphonic acid (Biochemistry, 30 ,
485-493 (1991)); triazine derivatives (JP-A-8-208654); heterocyclic amide compounds (JP-A-10-7661);
Phenol ester derivatives (JP-A-10-87567), thiazine or pyrazine derivatives (Japanese Patent Application No.
210907) and other non-peptidic chymase inhibitors.
【００１１】具体的な化合物の例示をすると、キモスタ
チン、Suc-Val-Pro-HNCH(CH2Ph)P(O)(OPh)2等のジフェ
ニル（α−アミノアルキル）ホスホン酸のペプチド誘導
体（Biochemistry, 30, 485-493 (1991)）；５−（４−
クロロベンジルスルフィニル）−８−ヒドロキシイミダ
ゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン等のトリア
ジン誘導体（特開平８−２０８６５４号公報）；２−
［１，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシスクシニルアミノ
−２−（３−メチルフェニル）−６−オキソ−１−ピリ
ミジニル］−Ｎ−［１−ベンジル−３，３−ジフルオロ
−２−オキソ−３−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバ
モイル］プロピル］アセタミド等の複素環式アミド化合
物（特開平１０−７６６１号公報）；（Ｓ）−１−［４
−（３−インドリルアセトキシ）ベンゾイル］ピロリジ
ン−２−カルボン酸等のフェノールエステル誘導体（特
開平１０−８７５６７号公報）；（３Ｓ）−３−［（３
Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２−オキ
ソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラ
ジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−２−オキソ
−４−フェニル酪酸 イソプロピルエステル、臭化 １
−ベンジル−３−［（２Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−ベ
ンジル−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−
１，３−オキサゾール−２−イル）−２−オキソエチル
カルバモイルメチル］−２−イソプロピル−３−オキソ
−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
ピラジニルカルボニル］ピリジニウム、臭化 ３−
［（２Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−
（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキ
サゾール−２−イル）−２−オキソエチルカルバモイル
メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピラジニルカ
ルボニル］−１−カルバモイルメチルピリジニウム、ヨ
ウ化４−［（２Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−ベンジル−
２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−
オキサゾール−２−イル）−２−オキソエチルカルバモ
イルメチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フ
ェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピラジニ
ルカルボニル］−１−メチルピリジニウム等のピラジン
誘導体（特願平１１―２１０９０７号）などが挙げられ
る。Illustrative examples of specific compounds include peptide derivatives of diphenyl (α-aminoalkyl) phosphonic acid such as chymostatin, Suc-Val-Pro-HNCH (CH 2 Ph) P (O) (OPh) 2 (Biochemistry , 30 , 485-493 (1991)); 5- (4-
Triazine derivatives such as chlorobenzylsulfinyl) -8-hydroxyimidazo [1,2-d] [1,2,4] triazine (JP-A-8-208654);
[1,6-Dihydro-5-hydroxysuccinylamino-2- (3-methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-oxo-3- Heterocyclic amide compounds such as [N- (carboxymethyl) carbamoyl] propyl] acetamide (JP-A-10-7661); (S) -1- [4]
Phenol ester derivatives such as-(3-indolylacetoxy) benzoyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid (JP-A-10-87567); (3S) -3-[(3
R) -4-Isobutyryl-3-isopropyl-2-oxo-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl] methylcarbonylamino-2-oxo-4-phenylbutyric acid isopropyl ester, odor Chemical 1
-Benzyl-3-[(2R) -4-[(1S) -1-benzyl-2- (4,4-dimethyl-4,5-dihydro-
1,3-Oxazol-2-yl) -2-oxoethylcarbamoylmethyl] -2-isopropyl-3-oxo-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-
Pyrazinylcarbonyl] pyridinium, 3-bromide
[(2R) -4-[(1S) -1-benzyl-2-
(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl) -2-oxoethylcarbamoylmethyl] -2-isopropyl-3-oxo-5-phenyl-1,2,3,3 4-tetrahydro-1-pyrazinylcarbonyl] -1-carbamoylmethylpyridinium, 4-[(2R) -4-[(1S) -1-benzyl-iodide]
2- (4,4-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-
Oxazol-2-yl) -2-oxoethylcarbamoylmethyl] -2-isopropyl-3-oxo-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-pyrazinylcarbonyl] -1-methylpyridinium and the like (Japanese Patent Application No. 11-210907).
【００１２】後述の薬理試験の項で詳細に説明するが、
in vivoの血管新生評価モデルとして、汎用されている
アッセイ系の１つであるニワトリ漿尿膜（chorioallant
oic membrane：ＣＡＭ）法を用いて検討した結果、キマ
ーゼ阻害作用を有する化合物が血管新生に対して阻害効
果を有することを見いだした。As described in detail in the section on pharmacological test described below,
As an in vivo angiogenesis evaluation model, one of the widely used assay systems, the chorioallantois (chorioallant
As a result of examination using an oic membrane (CAM) method, it was found that a compound having a chymase inhibitory action had an inhibitory effect on angiogenesis.
【００１３】本発明はキマーゼ阻害作用を有する化合物
が、化学構造とは関係なく、血管新生阻害作用を発揮す
るところに特徴があり、血管新生阻害の強弱は本発明の
有用性に影響を与えるものではない。The present invention is characterized in that a compound having a chymase inhibitory action exerts an angiogenesis inhibitory action irrespective of its chemical structure, and the strength of angiogenesis inhibition affects the usefulness of the present invention. is not.
【００１４】本発明は、血管新生が関与する疾患の予防
または治療剤を提供するものであり、その疾患の例とし
ては、眼内血管新生性疾患、固形がん、慢性関節リウマ
チ、乾せん（psoriasis ）、粥状動脈化巣における血管
新生、虚血性心疾患や動脈硬化症に伴う側副血行路形
成、血管腫、カポジ肉腫などが挙げられる。ところで、
これらの血管新生が関与する疾患の治療剤の研究として
は、がん等の治療を目的とした薬物の研究は数多く行わ
れているが、眼内血管新生性疾患を対象とした薬物の研
究は少なく、本発明の主なる目的は、この眼内血管新生
性疾患に有用な薬物を提供することにある。無論、本発
明は血管新生が関与する疾患に広く適用できるものであ
り、眼内血管新生性疾患に対象が限定されるものではな
い。The present invention provides an agent for preventing or treating a disease involving angiogenesis, and examples of the disease include intraocular neovascular disease, solid cancer, rheumatoid arthritis, psoriasis (psoriasis). ), Angiogenesis in atherosclerotic lesions, collateral circulation formation associated with ischemic heart disease and arteriosclerosis, hemangiomas, Kaposi's sarcoma and the like. by the way,
Many researches on drugs for the treatment of these angiogenesis-related diseases have been conducted on drugs for the treatment of cancer and the like. At least, a main object of the present invention is to provide a drug useful for this intraocular neovascular disease. Of course, the present invention is widely applicable to diseases involving angiogenesis, and is not limited to intraocular neovascular diseases.
【００１５】眼内血管新生性疾患では、血管新生そのも
のが病勢を左右する決定因子となりうるため、血管新生
を抑制することによってこれら疾患の予防および治療が
可能となる（炎症と免疫, 4, 343-349 (1996) ）ことか
ら、本試験結果は、キマーゼ阻害作用を有する化合物
が、血管新生が関与する疾患、特に糖尿病網膜症、黄斑
変性症、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、血管新生緑内
障などの眼内血管新生性疾患の予防剤または治療剤とし
て有用であることを示すものである。In the case of intraocular neovascular diseases, angiogenesis itself may be a determinant affecting the disease state, and thus, by suppressing angiogenesis, these diseases can be prevented and treated (inflammation and immunity, 4 , 343). -349 (1996)) indicates that the compounds having chymase inhibitory activity are useful for diseases involving angiogenesis, especially diabetic retinopathy, macular degeneration, retinal vein occlusion, prematurity retinopathy, angiogenesis It shows that it is useful as a prophylactic or therapeutic agent for intraocular neovascular diseases such as glaucoma.
【００１６】眼内血管新生は、部位別に、網膜血管新生
および硝子体内血管新生、虹彩血管新生、脈絡膜血管新
生に分類される。Intraocular neovascularization is classified by site into retinal neovascularization, intravitreal neovascularization, iris neovascularization, and choroidal neovascularization.
【００１７】網膜血管新生および硝子体内血管新生を伴
う眼内血管新生性疾患として、糖尿病網膜症、網膜中心
静脈閉塞症、未熟児網膜症等の眼内血管新生性疾患が挙
げられる。Intraocular neovascular diseases associated with retinal neovascularization and intravitreal neovascularization include intraocular neovascular diseases such as diabetic retinopathy, central retinal vein occlusion, and retinopathy of prematurity.
【００１８】虹彩血管新生を伴う眼内血管新生性疾患と
して、網膜中心静脈閉塞症、糖尿病網膜症、網膜中心動
脈閉塞症、頸動脈疾患、ぶどう膜炎、眼内腫瘍等の眼内
血管新生性疾患が挙げられる。Intraocular neovascular diseases accompanied by iris neovascularization include central retinal vein occlusion, diabetic retinopathy, central retinal artery occlusion, carotid artery disease, uveitis, and intraocular neovascular diseases such as intraocular tumors. Disease.
【００１９】脈絡膜血管新生を伴う眼内血管新生性疾患
として、加齢黄班変性症（老人性円板状黄班変性症）、
網膜色素線条症、高度近視、眼ヒストプラズマ症（pres
umedocular histoplasmosis；POHS）、脈絡膜破裂、突
発性脈絡膜新生血管等の眼内血管新生性疾患が挙げられ
る。Age-related macular degeneration (senile discoid macular degeneration) includes intraocular neovascular diseases accompanied by choroidal neovascularization.
Retinitis pigmentosa, severe myopia, ocular histoplasmosis (pres
umedocular histoplasmosis (POHS), choroid rupture, sudden choroidal neovascularization, and other intraocular neovascular diseases.
【００２０】キマーゼ阻害作用を有する化合物は、経口
でも、非経口でも投与することができる。投与剤型とし
ては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼
剤等が挙げられる。これらは汎用されている技術を用い
て調製することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶セルロー
ス、デンプン、植物油等の増量剤；ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤；カルボキシメ
チルセルロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコー
ティング剤；ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じ
て加えて、上記化合物を製剤化すればよい。点眼剤であ
れば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤；リ
ン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤；ポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポ
リオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の
界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム
等の安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防
腐剤等を必要に応じて用いて、上記化合物を製剤化する
ことができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあ
ればよいが、４〜８の範囲が好ましい。また、眼軟膏で
あれば、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される
基剤を用いて調製することができる。The compound having a chymase inhibitory action can be administered orally or parenterally. Dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, injections, eye drops and the like. These can be prepared using commonly used techniques. For example, tablets, capsules,
For oral preparations such as granules and powders, bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch and vegetable oil; lubricants such as magnesium stearate and talc; binders such as hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone; carboxymethylcellulose calcium A disintegrating agent such as low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, a coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, and silicone resin; a filming agent such as a gelatin film may be added as necessary to formulate the compound. For eye drops, tonicity agents such as sodium chloride and concentrated glycerin; buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate; polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and the like The above compound can be formulated using a surfactant, a stabilizer such as sodium citrate, sodium edetate or the like; a preservative such as benzalkonium chloride or paraben, if necessary. The pH may be within the range acceptable for ophthalmic preparations, but is preferably in the range of 4 to 8. In the case of an eye ointment, it can be prepared using a commonly used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
【００２１】投与量は症状、年令、剤型等によって適宜
選択できるが、点眼剤であれば０．０００１〜５％（ｗ
／ｖ）、好ましくは０．００１〜３％（ｗ／ｖ）、特に
好ましくは０．００１〜１％（ｗ／ｖ）のものを１日１
〜数回点眼すればよい。また、経口剤であれば通常１日
当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍ
ｇを１回または数回に分けて投与すればよい。The dose can be appropriately selected depending on the condition, age, dosage form, etc., and in the case of eye drops, 0.0001 to 5% (w
/ V), preferably 0.001 to 3% (w / v), particularly preferably 0.001 to 1% (w / v) per day.
It may be instilled several times. In the case of an oral preparation, it is usually 0.1 to 5000 mg, preferably 1 to 1000 m per day.
g may be administered once or in several divided doses.
【００２２】以下に、製剤例および薬理試験の結果を示
すが、これらの実施例は本発明をよりよく理解するため
のものであり、本発明の範囲を限定するものではない。The following are preparation examples and pharmacological test results, but these examples are for better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.
【００２３】[0023]
【実施例】［製剤例］本発明の経口剤、点眼剤および注
射剤の一般的な製剤例を以下に示す。EXAMPLES [Formulation Examples] General formulation examples of the oral preparations, eye drops and injections of the present invention are shown below.
【００２４】 １）カプセル剤 処方（１５０ｍｇ中） キマーゼ阻害作用を有する化合物 ５．０ｍｇ 乳糖 １４５．０ｍｇ1) Capsule Formulation (in 150 mg) Compound having a chymase inhibitory effect 5.0 mg Lactose 145.0 mg
【００２５】キマーゼ阻害作用を有する化合物と乳糖の
混合比を変えることにより、キマーゼ阻害作用を有する
化合物の成分量が１０．０ｍｇ／カプセル、３０．０ｍ
ｇ／カプセル、５０．０ｍｇ／カプセル、１００．０ｍ
ｇ／カプセルのカプセル剤も調製できる。By changing the mixing ratio of the compound having chymase inhibitory action and lactose, the amount of the compound having chymase inhibitory action was 10.0 mg / capsule, 30.0 m
g / capsule, 50.0mg / capsule, 100.0m
g / capsule capsules can also be prepared.
【００２６】 ２）点眼剤（１０ｍｌ中） キマーゼ阻害作用を有する化合物 １ｍｇ 濃グリセリン ２５０ｍｇ ポリソルベート８０ ２００ｍｇ リン酸二水素ナトリウム二水和物 適量 １Ｎ水酸化ナトリウム 適量 １Ｎ塩酸 適量 滅菌精製水2) Eye drops (in 10 ml) Compound having chymase inhibitory action 1 mg concentrated glycerin 250 mg polysorbate 80 200 mg sodium dihydrogen phosphate dihydrate qs 1N sodium hydroxide qs 1N hydrochloric acid qs Sterile purified water
【００２７】キマーゼ阻害作用を有する化合物と添加物
量を適宜変更することにより、キマーゼ阻害作用を有す
る化合物の濃度が、０．０００１％、０．００１％、
０．００５％、０．０５％、０．１％、０．５％、１．
０％、３．０％、５．０％（ｗ／ｖ）である点眼剤も調
製できる。By appropriately changing the amount of the compound having the chymase inhibitory action and the amount of the additive, the concentration of the compound having the chymase inhibitory action can be reduced to 0.0001%, 0.001%,
0.005%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1.
Ophthalmic solutions at 0%, 3.0%, 5.0% (w / v) can also be prepared.
【００２８】 ３）注射剤（１００ｍｌ中） キマーゼ阻害作用を有する化合物 １０．０〜１００．０ｍｇ １Ｎ水酸化ナトリウム 適量 １Ｎ塩酸 適量 生理食塩水 適量3) Injection (in 100 ml) Compound having chymase inhibitory action 10.0 to 100.0 mg 1N sodium hydroxide qs 1N hydrochloric acid qs Physiological saline qs
【００２９】［薬理試験］ １．漿尿膜法による血管新生阻害効果 血管新生に及ぼす薬物の阻害効果を測定するため汎用さ
れるin vivo 血管新生評価モデルの１つとして、受精卵
胚を用いたニワトリ漿尿膜（ＣＡＭ）法（Biochem. Bio
phys. Res. Commun., 174 , 1070-1076 (1991)）が報告
されている。そこで、上記文献に記載された方法を参考
にして、キマーゼ阻害作用を有する化合物の血管新生に
対する阻害効果について検討した。[Pharmacological test] Angiogenesis inhibitory effect by chorioallantoic membrane method One of the in vivo angiogenesis evaluation models widely used to measure the inhibitory effect of a drug on angiogenesis is a chicken chorioallantoic membrane (CAM) method using a fertilized egg embryo ( Biochem. Bio
phys. Res. Commun., 174 , 1070-1076 (1991)). Therefore, the inhibitory effect on angiogenesis of a compound having a chymase inhibitory effect was examined with reference to the method described in the above-mentioned literature.
【００３０】（投与用ペレットの調製） １． メチルセルロース４０００ｃP （０．１ｇ）を滅
菌精製水（１０ｍｌ）に溶解し、１％メチルセルロース
溶液とする。(Preparation of pellet for administration) Methylcellulose 4000 cP (0.1 g) is dissolved in sterilized purified water (10 ml) to obtain a 1% methylcellulose solution.
【００３１】２． 被験化合物をエタノール／滅菌精製
水（１／１）で溶解し、２４μｍｏｌ／ｍｌの被験化合
物溶液を調製する。2. The test compound is dissolved in ethanol / sterile purified water (1/1) to prepare a 24 μmol / ml test compound solution.
【００３２】３． ２４μｍｏｌ／ｍｌの被験化合物溶
液（０．２０ｍｌ）と１％メチルセルロース溶液（０．
２０ｍｌ）を混合し、被験化合物混合液（１２μｍｏｌ
／ｍｌ）とする。3. 24 μmol / ml test compound solution (0.20 ml) and 1% methylcellulose solution (0.
20 ml) and mix the test compound mixture (12 μmol)
/ Ml).
【００３３】４． 被験化合物混合液（１０μｌ）を直
径３ｍｍのパラフィンフィルム上で風乾し、被験化合物
ペレットを得る（０．１２μｍｏｌ／ペレット）。4. The test compound mixture (10 μl) is air-dried on a paraffin film having a diameter of 3 mm to obtain a test compound pellet (0.12 μmol / pellet).
【００３４】（実験方法） １． 受精後３日齢の孵化卵（ホワイトレグホン）入荷
後、直ちに卵殻表面を７０％エタノールで洗浄・消毒し
た。これら孵化卵を空気相を上にして６穴の培養プレー
トに３個づつ立てた後、ＣＯ2 インキュベーター（３７
℃、湿度９５％、ＣＯ2 濃度５％）内で２０分間培養し
た。(Experimental Method) Immediately after the arrival of the hatched eggs (White Leghorn) three days old after fertilization, the eggshell surface was immediately washed and disinfected with 70% ethanol. These embryonated eggs are erected three times on a 6-well culture plate with the air phase facing upward, and then placed in a CO 2 incubator (37).
° C., 95% humidity and incubated for 20 minutes at 5% CO 2) in the.
【００３５】２． ＣＯ2 インキュベーターから孵化卵
を取り出し、クリーンベンチ内で孵化卵の空気相上部の
卵殻に約１ｃｍ四方の穴をあけた。2. The hatched eggs were removed from the CO 2 incubator, and a hole of about 1 cm square was made in the eggshell above the air phase of the hatched eggs in a clean bench.
【００３６】３． 引き続き殻膜を卵黄膜から注意深く
剥離した。卵殻上の穴を直径１３ｍｍの培養シャーレで
覆った後、孵化卵をＣＯ2 インキュベーターに再搬入
し、１日間培養した。3. Subsequently, the shell membrane was carefully detached from the yolk membrane. After covering the hole on the eggshell with a culture dish having a diameter of 13 mm, the hatched eggs were re-transported to a CO 2 incubator and cultured for 1 day.
【００３７】４． ４日齢孵化卵の胚漿尿膜上（既存血
管の少ないところ）にパラフィンフィルム上の被験化合
物ペレットをその薬物面が胚漿尿膜に接着するように静
置した。4. A test compound pellet on a paraffin film was allowed to stand on the embryo chorioallantoic membrane (where there were few existing blood vessels) of the 4-day-old embryon egg so that the drug surface adhered to the embryo chorioallantoic membrane.
【００３８】５． この孵化卵を再びＣＯ2 インキュベ
ーターに搬入し２日間培養した。5. The hatched eggs were again transported to a CO 2 incubator and cultured for 2 days.
【００３９】６． １０％イントラリピッド（血管造影
剤）約１ｍｌを６日齢孵化卵の胚漿尿膜内に注入し、実
体顕微鏡（×１０）にてペレット周囲の血管形成を観察
した。血管新生が認められない場合を陽性とし、血管新
生阻害率(％)は以下の式により算出した。6. About 1 ml of 10% intralipid (angiographic agent) was injected into the embryo chorioallantoic membrane of 6-day-old embryonated eggs, and angiogenesis around the pellet was observed with a stereoscopic microscope (× 10). The case where no angiogenesis was observed was regarded as positive, and the angiogenesis inhibition rate (%) was calculated by the following formula.
【００４０】血管新生阻害率(％)＝［（陽性を示した孵
化卵数）／（試験に供した孵化卵数）］×１００Angiogenesis inhibition rate (%) = [(number of hatched eggs showing positive) / (number of hatched eggs subjected to test)] × 100
【００４１】（結果）被験化合物としてキモスタチン、
（３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イ
ソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，
４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニ
ルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸 イソプロピ
ルエステル（化合物１−１）、臭化 １−ベンジル−３
−［（２Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−
（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキ
サゾール−２−イル）−２−オキソエチルカルバモイル
メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピラジニルカ
ルボニル］ピリジニウム（化合物２−１）、臭化３−
［（２Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−
（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキ
サゾール−２−イル）−２−オキソエチルカルバモイル
メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５−フェニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピラジニルカ
ルボニル］−１−カルバモイルメチルピリジニウム（化
合物２−２）、ヨウ化 ４−［（２Ｒ）−４−［（１
Ｓ）−１−ベンジル−２−（４，４−ジメチル−４，５
−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−
オキソエチルカルバモイルメチル］−２−イソプロピル
−３−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ピラジニルカルボニル］−１−メチルピリ
ジニウム（化合物２−３）、Suc-Val-Pro-HNCH(CH2Ph)P
(O)(OPh)2 （化合物Ａ）、５−（４−クロロベンジルス
ルフィニル）−８−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｄ］
［１，２，４］トリアジン（化合物Ｂ）、２−［１，６
−ジヒドロ−５−ヒドロキシスクシニルアミノ−２−
（３−メチルフェニル）−６−オキソ−１−ピリミジニ
ル］−Ｎ−［１−ベンジル−３，３−ジフルオロ−２−
オキソ−３−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイ
ル］プロピル］アセタミド（化合物Ｃ）、（Ｓ）−１−
［４−（３−インドリルアセトキシ）ベンゾイル］ピロ
リジン−２−カルボン酸（化合物Ｄ）を用いた実験結果
（投与量：０．１２μｍｏｌ／卵）を表１に示す。(Results) As the test compound, chymostatin was used.
(3S) -3-[(3R) -4-isobutyryl-3-isopropyl-2-oxo-6-phenyl-1,2,3,3
4-tetrahydropyrazin-1-yl] methylcarbonylamino-2-oxo-4-phenylbutyric acid isopropyl ester (compound 1-1), 1-benzyl-3 bromide
-[(2R) -4-[(1S) -1-benzyl-2-
(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl) -2-oxoethylcarbamoylmethyl] -2-isopropyl-3-oxo-5-phenyl-1,2,3,3 4-tetrahydro-1-pyrazinylcarbonyl] pyridinium (compound 2-1), 3-bromide
[(2R) -4-[(1S) -1-benzyl-2-
(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl) -2-oxoethylcarbamoylmethyl] -2-isopropyl-3-oxo-5-phenyl-1,2,3,3 4-tetrahydro-1-pyrazinylcarbonyl] -1-carbamoylmethylpyridinium (compound 2-2), 4-[(2R) -4-[(1
S) -1-benzyl-2- (4,4-dimethyl-4,5
-Dihydro-1,3-oxazol-2-yl) -2-
Oxoethylcarbamoylmethyl] -2-isopropyl-3-oxo-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-pyrazinylcarbonyl] -1-methylpyridinium (compound 2-3), Suc-Val -Pro-HNCH (CH 2 Ph) P
(O) (OPh) 2 (Compound A), 5- (4-chlorobenzylsulfinyl) -8-hydroxyimidazo [1,2-d]
[1,2,4] triazine (compound B), 2- [1,6
-Dihydro-5-hydroxysuccinylamino-2-
(3-Methylphenyl) -6-oxo-1-pyrimidinyl] -N- [1-benzyl-3,3-difluoro-2-
Oxo-3- [N- (carboxymethyl) carbamoyl] propyl] acetamide (compound C), (S) -1-
Table 1 shows the experimental results (dose: 0.12 μmol / egg) using [4- (3-indolylacetoxy) benzoyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid (compound D).
【００４２】なお、（特願平１１―２１０９０７号）記
載の化合物（化合物１−１、化合物２−１、化合物２−
２、化合物２−３）は後述の製造参考例の方法により、
化合物ＡはBiochemistry, 30, 485-493 (1991)に記載の
方法により、化合物Ｂは特開平８−２０８６５４号公報
に記載の方法により、化合物Ｃは特開平１０−７６６１
号公報に記載の方法により、化合物Ｄは特開平１０−８
７５６７号公報に記載の方法により、各々合成した。The compounds described in (Japanese Patent Application No. 11-210907) (compound 1-1, compound 2-1 and compound 2-
2, compound 2-3) is prepared by the method of Production Reference Example described below.
Compound A was prepared by the method described in Biochemistry, 30 , 485-493 (1991), compound B was prepared by the method described in JP-A-8-208654, and compound C was prepared by the method described in JP-A-10-76661.
Compound D was obtained by the method described in JP-A-10-8
Each compound was synthesized by the method described in JP-A-7567.
【００４３】[0043]
【表１】 [Table 1]
【００４４】表１に示したように、被験化合物は、いず
れも血管新生阻害作用を示した。As shown in Table 1, all of the test compounds showed angiogenesis inhibitory action.
【００４５】上記のことから、キマーゼ阻害作用を有す
る化合物が、血管新生阻害作用を有していることが明ら
かとなった。From the above, it has been clarified that a compound having a chymase inhibitory action has an angiogenesis inhibitory action.
【００４６】［製造参考例］ 参考例１ （２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸 イソプロピルエステル（原料化合物１−
１）の製造Reference Example for Production Reference Example 1 (2RS, 3S) -3-amino-2-hydroxy-4-
Phenylbutyric acid isopropyl ester (raw material compound 1-
Production of 1)
【化１】 Embedded image
【００４７】１−１） （２Ｓ）−２−アミノ−３−フ
ェニル−１−プロパノール（１．００ｇ）のテトラヒド
ロフラン（１５ｍｌ）溶液に二炭酸ジ−tert −ブチル
（１．４４ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を
滴下し、３０分間攪拌する。次いで、反応溶液を減圧濃
縮し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精
製する。（２Ｓ）−２−（tert −ブトキシカルボニ
ル）アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（１．７
０ｇ）を得る。1-1) To a solution of (2S) -2-amino-3-phenyl-1-propanol (1.00 g) in tetrahydrofuran (15 ml) was added di-tert-butyl dicarbonate (1.44 g) in tetrahydrofuran (5 ml). ) The solution is added dropwise and stirred for 30 minutes. Next, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography. (2S) -2- (tert-butoxycarbonyl) amino-3-phenyl-1-propanol (1.7
0 g).
【００４８】ｍｐ ９５．２−９６．７℃ [ α] D 20 −２６．９° （ｃ＝１．０，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1 ）３３５５，１６８８，１５２
９，１４４４，１３６７，１３１６，１２７０，１２５
２，１１６９，１００６，７０２Mp 95.2-96.7 ° C. [α] D 20 −26.9 ° (c = 1.0, methanol) IR (KBr, cm −1 ) 3355, 1688, 152
9, 1444, 1367, 1316, 1270, 125
2,1169,1006,702
【００４９】１−２） （２Ｓ）−２−（tert- ブトキ
シカルボニル）アミノ−３−フェニル−１−プロパノー
ル（５．００ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍ
ｌ）溶液にトリエチルアミン（１７ｍｌ）を加える。次
いで、反応溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（１１．１
ｇ）を加え４０分間攪拌する。反応溶液に水を加え、ジ
エチルエーテルで抽出する。抽出液を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧濃縮し、得られる残留物をシリカゲルカラムク
ロマトで精製する。（２Ｓ）−２−（tert −ブトキシ
カルボニル）アミノ−３−フェニルプロパナール（４．
４８ｇ）を得る。1-2) Dimethyl sulfoxide (100 m) of (2S) -2- (tert-butoxycarbonyl) amino-3-phenyl-1-propanol (5.00 g)
l) To the solution is added triethylamine (17 ml). Next, the sulfur trioxide pyridine complex (11.1) was added to the reaction solution.
g) and stir for 40 minutes. Water is added to the reaction solution, and extracted with diethyl ether. The extract is washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and a saturated saline solution in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel column chromatography. (2S) -2- (tert-butoxycarbonyl) amino-3-phenylpropanal (4.
48 g) are obtained.
【００５０】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1 ）１７３１，１６
７２，１５６１IR (KBr, cm -1 ) 1731, 16
72,1561
【００５１】１−３） 氷冷下、（２Ｓ）−２−（tert
−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニルプロパ
ナール（２．００ｇ）と水（２０ｍｌ）の懸濁液に亜硫
酸水素ナトリウム（０．９２ｇ）の水（５ｍｌ）溶液を
加えた後、室温まで昇温し一晩攪拌する。反応溶液に酢
酸エチル（１００ｍｌ）を加え１時間攪拌後、シアン化
カリウム（０．５８ｇ）の水（５ｍｌ）溶液を加え、さ
らに４時間攪拌する。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮し、（２ＲＳ，３Ｓ）−３−（tert
−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニルブタンニトリル（１．１８ｇ）を得る。1-3) Under ice cooling, (2S) -2- (tert
A solution of sodium bisulfite (0.92 g) in water (5 ml) was added to a suspension of -butoxycarbonyl) amino-3-phenylpropanal (2.00 g) and water (20 ml), and the mixture was heated to room temperature. Stir overnight. Ethyl acetate (100 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour. Then, a solution of potassium cyanide (0.58 g) in water (5 ml) was added, and the mixture was further stirred for 4 hours. The reaction solution was extracted with ethyl acetate,
The extract is washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to give (2RS, 3S) -3- (tert.
-Butoxycarbonyl) amino-2-hydroxy-4
Phenylbutanenitrile (1.18 g) is obtained.
【００５２】１−４） 氷冷下、（２ＲＳ，３Ｓ）−３
−（tert −ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタンニトリル（１．００ｇ）のイ
ソプロパノール（４０ｍｌ）溶液を塩化水素で飽和後、
室温まで昇温し一晩攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し、
得られる残留物に０．１Ｎ塩酸を加え、室温で２０分攪
拌する。反応溶液をジエチルエーテルで洗浄後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、系内を塩基性とし、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し、
標記化合物（原料化合物１−１、０．５４ｇ）を得る。1-4) (2RS, 3S) -3 under ice cooling
A solution of-(tert-butoxycarbonyl) amino-2-hydroxy-4-phenylbutanenitrile (1.00 g) in isopropanol (40 ml) was saturated with hydrogen chloride,
Warm to room temperature and stir overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure,
0.1N hydrochloric acid is added to the obtained residue, and the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. After washing the reaction solution with diethyl ether, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added to make the system basic, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure,
The title compound (starting compound 1-1, 0.54 g) is obtained.
【００５３】参考例２ ［（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプロピル−２
−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロピラジン−１−イル］酢酸 エチルエステル（原料化
合物２−１）の製造Reference Example 2 [(3R) -4-isobutyryl-3-isopropyl-2]
-Oxo-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl] acetic acid ethyl ester (starting compound 2-1)
【化２】 Embedded image
【００５４】２−１） メタノール（２１０ｍｌ）を−
１５℃に冷却後、塩化チオニル（５５．４ｍｌ）を滴下
し、２０分間攪拌する。反応溶液にＤ−バリン（２５
ｇ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応溶液を減圧濃縮
し、得られる残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を
析出させる。析出した結晶をろ取し、Ｄ−バリン メチ
ルエステル 塩酸塩（３５．１７ｇ）を得る。2-1) Methanol (210 ml)
After cooling to 15 ° C., thionyl chloride (55.4 ml) was added dropwise and stirred for 20 minutes. Add D-valine (25
g) and stir at room temperature overnight. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and diethyl ether is added to the obtained residue to precipitate crystals. The precipitated crystals are collected by filtration to obtain D-valine methyl ester hydrochloride (35.17 g).
【００５５】ｍｐ １６２．５−１６６．０℃ [α] D 20 −２４．０° （ｃ＝２．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1 ）３４６３，２９７５，１９８
１，１７４０，１５９５，１５０８Mp 162.5-166.0 ° C. [α] D 20 −24.0 ° (c = 2.0, methanol) IR (KBr, cm −1 ) 3463, 2975, 198
1,1740,1595,1508
【００５６】２−２） Ｄ−バリン メチルエステル
塩酸塩（３．３６ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）懸
濁液にジイソプロピルエチルアミン（７．６６ｍｌ）と
２−ブロモアセトフェノン（４．２ｇ）を加え、一晩加
熱還流する。反応溶液を室温まで放冷し、ジエチルエー
テルを加え、０．１Ｎ塩酸で抽出する。抽出液に炭酸水
素ナトリウムを加え、系内を塩基性とし、酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧濃縮し、（２Ｒ）−２−（２
−オキソ−２−フェニルエチル）アミノイソ吉草酸 メ
チルエステル（４．４７ｇ）を得る。2-2) D-valine methyl ester
Diisopropylethylamine (7.66 ml) and 2-bromoacetophenone (4.2 g) are added to a suspension of the hydrochloride (3.36 g) in methylene chloride (100 ml), and the mixture is heated under reflux overnight. The reaction solution is allowed to cool to room temperature, added with diethyl ether, and extracted with 0.1N hydrochloric acid. Sodium bicarbonate is added to the extract to make the system basic, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure to give (2R) -2- (2
-Oxo-2-phenylethyl) aminoisovaleric acid methyl ester (4.47 g) is obtained.
【００５７】ｍｐ ４１．５−４６．０℃ [α] D 20 ＋３３．６° （ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1 ）３３３３，３０８５，３０２
９，３０００，２９７１，２９５４，１７２７，１６８
５，１５９６Mp 41.5-46.0 ° C. [α] D 20 + 33.6 ° (c = 1.0, methanol) IR (KBr, cm −1 ) 3333, 3085, 302
9,3000,2971,954,1727,168
5,1596
【００５８】２−３） 氷冷下、（２Ｒ）−２−（２−
オキソ−２−フェニルエチル）アミノイソ吉草酸 メチ
ルエステル（１７．８ｇ）の酢酸エチル（１７０ｍｌ）
溶液に炭酸ナトリウム（１６．６ｇ）の水（６０ｍｌ）
溶液を加えたのち、塩化イソブチリル（１３．５ｇ）の
酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液を加える。室温まで昇温し
一晩攪拌する。反応溶液を分液し、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し、（２Ｒ）−２
−［Ｎ−イソブチリル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニ
ルエチル）］アミノイソ吉草酸 メチルエステル（２
３．０ｇ）を得る。2-3) Under ice-cooling, (2R) -2- (2-
Ethyl acetate (170 ml) of oxo-2-phenylethyl) aminoisovaleric acid methyl ester (17.8 g)
Sodium carbonate (16.6 g) in water (60 ml)
After addition of the solution, a solution of isobutyryl chloride (13.5 g) in ethyl acetate (30 ml) is added. Warm to room temperature and stir overnight. The reaction solution is separated, and the organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure to give (2R) -2
-[N-isobutyryl-N- (2-oxo-2-phenylethyl)] aminoisovaleric acid methyl ester (2
3.0 g) are obtained.
【００５９】 [α] D 20 ＋５９．１° （ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1 ）１７３２，１６９７，１６４
８，１４５０[Α] D 20 + 59.1 ° (c = 1.0, methanol) IR (KBr, cm −1 ) 1732, 1697, 164
8,1450
【００６０】２−４） （２Ｒ）−２−［Ｎ−イソブチ
リル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）］アミ
ノイソ吉草酸 メチルエステル（２２．８ｇ）のメタノ
ール（１６０ｍｌ）溶液をアンモニアガスで飽和後、封
管し６日間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮し、（２Ｒ）
−２−［Ｎ−イソブチリル−Ｎ−（２−オキソ−２−フ
ェニルエチル）］アミノイソ吉草酸アミド（２１．７
ｇ）を得る。2-4) A methanol (160 ml) solution of (2R) -2- [N-isobutyryl-N- (2-oxo-2-phenylethyl)] aminoisovaleric acid methyl ester (22.8 g) was treated with ammonia gas. , And then sealed and stirred for 6 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and (2R)
-2- [N-isobutyryl-N- (2-oxo-2-phenylethyl)] aminoisovaleramide (21.7
g).
【００６１】２−５） （２Ｒ）−２−［Ｎ−イソブチ
リル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）］アミ
ノイソ吉草酸アミド（２１．７ｇ）のトルエン（３００
ｍｌ）溶液に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物
を加え、４５時間加熱還流する。反応溶液を室温まで放
冷し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。反応溶液を減
圧濃縮し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマト
で精製する。（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプ
ロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロピラジン（１７．０ｇ）を得る。2-5) (2R) -2- [N-isobutyryl-N- (2-oxo-2-phenylethyl)] aminoisovaleramide (21.7 g) in toluene (300)
ml) The solution is added with a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid monohydrate and heated to reflux for 45 hours. The reaction solution is allowed to cool to room temperature and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography. (3R) -4-isobutyryl-3-isopropyl-2-oxo-6-phenyl-1,2,3,4-
Obtain tetrahydropyrazine (17.0 g).
【００６２】[α] D 20 −４０１．６° （ｃ＝０．５
１，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1 ）３２１８，３１０４，１６
８２，１４６７，１４４６[Α] D 20 −401.6 ° (c = 0.5
1, methanol) IR (Film, cm -1 ) 3218, 3104, 16
82,1467,1446
【００６３】２−６） 氷冷下、（３Ｒ）−４−イソブ
チリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル
−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（１７．０
ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に６０％
水素化ナトリウム（２．６１ｇ）を加え３０分間攪拌す
る。反応溶液にブロモ酢酸エチル（６．６ｍｌ）を加え
た後、室温まで昇温し３時間攪拌する。反応溶液を酢酸
エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧濃縮し、標記化合物（原料化合物２
−１、２２．１ｇ）を得る。2-6) Under ice-cooling, (3R) -4-isobutyryl-3-isopropyl-2-oxo-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazine (17.0)
g) in tetrahydrofuran (200 ml) solution
Add sodium hydride (2.61 g) and stir for 30 minutes. After adding ethyl bromoacetate (6.6 ml) to the reaction solution, the mixture is heated to room temperature and stirred for 3 hours. The reaction solution is diluted with ethyl acetate and a saturated aqueous ammonium chloride solution is added. The organic layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure to give the title compound (starting compound 2
-1, 22.1 g).
【００６４】ｍｐ ６９．５−７４．０℃ [α] D 20 −１６５．５° （ｃ＝０．５２，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1 ）１７５５，１６８４，１４５
５Mp 69.5-74.0 ° C. [α] D 20 -165.5 ° (c = 0.52, methanol) IR (KBr, cm −1 ) 1755, 1684, 145
5
【００６５】以下、参考例２と同様に操作し、下記化合
物を得る。Thereafter, the same operation as in Reference Example 2 was carried out to obtain the following compound.
【００６６】・ ［（３Ｒ）−３−イソプロピル−２
−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イ
ル］酢酸 tert −ブチルエステル（原料化合物２−
２）[(3R) -3-isopropyl-2]
-Oxo-6-phenyl-4- (3-pyridylcarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl] acetic acid tert-butyl ester (starting compound 2-
2)
【化３】 Embedded image
【００６７】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1 ）２９７２，２
９３０，１７４２，１６９０，１６７４，１６４９，１
３８７，１２３０，１１５５，７５６，７０２IR (Film, cm -1 ) 2972,2
930,1742,1690,1674,1649,1
387, 1230, 1155, 756, 702
【００６８】・［（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オ
キソ−６−フェニル−４−（４−ピリジルカルボニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］
酢酸tert −ブチルエステル（原料化合物２−３）[[(3R) -3-isopropyl-2-oxo-6-phenyl-4- (4-pyridylcarbonyl)]
-1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl]
Acetic acid tert-butyl ester (raw material compound 2-3)
【化４】 Embedded image
【００６９】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1 ）１７４１，１
６９０，１３８８，１２３０，１１５５，７５６IR (Film, cm -1 ) 1741,1
690, 1388, 1230, 1155, 756
【００７０】参考例３ （３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イ
ソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，
４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニ
ルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸 イソプロピ
ルエステル（化合物１−１）の製造Reference Example 3 (3S) -3-[(3R) -4-isobutyryl-3-isopropyl-2-oxo-6-phenyl-1,2,3,3
Production of 4-tetrahydropyrazin-1-yl] methylcarbonylamino-2-oxo-4-phenylbutyric acid isopropyl ester (Compound 1-1)
【化５】 Embedded image
【００７１】３−１） 氷冷下、［（３Ｒ）−４−イソ
ブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イ
ル］酢酸 エチルエステル（原料化合物２−１、２３．
９ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化リ
チウム水溶液（１４０ｍｌ）を加え、２時間攪拌する。
反応溶液にジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加えたの
ち、６Ｎ塩酸を加えて系内を酸性とし、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧濃縮し、［（３Ｒ）−４−イソ
ブチリル−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イ
ル］酢酸（２１．７ｇ）を得る。3-1) [(3R) -4-Isobutyryl-3-isopropyl-2-oxo-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl] acetic acid ethyl ester under ice-cooling (Starting compounds 2-1 and 23.
To a solution of 9 g) in ethanol (150 ml) was added a 1N aqueous solution of lithium hydroxide (140 ml), and the mixture was stirred for 2 hours.
After adding diethyl ether (200 ml) to the reaction solution, 6N hydrochloric acid is added to make the system acidic, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure to obtain [(3R) -4-isobutyryl-3-isopropyl-2-oxo-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl] acetic acid (21.7 g).
【００７２】[α] D 20 −１５８．８° （ｃ＝０．５
３，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1 ）３５００−２８００，１７４
４，１６８７[Α] D 20 -158.8 ° (c = 0.5
3, methanol) IR (KBr, cm -1 ) 3500-2800, 174
4,1687
【００７３】３−２） ［（３Ｒ）−４−イソブチリル
−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル）］酢酸
（３５３ｍｇ）の塩化メチレン（３．５ｍｌ）溶液にＮ
−メチルモルホリン（１７０μｌ）、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（１８０ｍｇ）、（２ＲＳ，３Ｓ）−３−
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸 イソプロ
ピルエステル（原料化合物１−１、２４２ｍｇ）を加え
る。反応溶液を氷冷し、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（２３５ｍ
ｇ）を加え、一晩攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加
え、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水、
０．１Ｎ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧濃縮し、得られる残留物をシ
リカゲルカラムクロマトで精製する。（２ＲＳ，３Ｓ）
−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−４−イソブチリル
−３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチル
カルボニルアミノ−４−フェニル酪酸 イソプロピルエ
ステル（５７３ｍｇ）を得る。3-2) [(3R) -4-isobutyryl-3-isopropyl-2-oxo-6-phenyl-1,
2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl)] acetic acid (353 mg) in methylene chloride (3.5 ml).
-Methylmorpholine (170 μl), hydroxybenzotriazole (180 mg), (2RS, 3S) -3-
Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid isopropyl ester (raw material compound 1-1, 242 mg) is added. The reaction solution was cooled on ice, and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (235 m
g) and stir overnight. Ethyl acetate was added to the reaction solution, a 0.1N aqueous sodium hydroxide solution, saturated saline,
It wash | cleans in order of 0.1N hydrochloric acid and a saturated salt solution, and is dried with anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel column chromatography. (2RS, 3S)
-2-hydroxy-3-[(3R) -4-isobutyryl-3-isopropyl-2-oxo-6-phenyl-1,
2,3,4-Tetrahydropyrazin-1-yl] methylcarbonylamino-4-phenylbutyric acid isopropyl ester (573 mg) is obtained.
【００７４】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1 ）３３３８，１
７３２，１６８２，１５３７，１３９１，１２２７，１
１０６IR (Film, cm -1 ) 3338,1
732, 1682, 1537, 1391, 1227, 1
106
【００７５】３−３） （２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロ
キシ−３−［（３Ｒ）−４−イソブチリル−３−イソプ
ロピル−２−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニルア
ミノ−４−フェニル酪酸 イソプロピルエステル（５３
８ｍｇ）の塩化メチレン（５．０ｍｌ）溶液にデス・マ
ーチン酸化試薬（１．１９ｇ）を加え、室温で２時間攪
拌する。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５
ｍｌ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加
えて、１０分間攪拌する。反応溶液を酢酸エチルで抽出
する。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し、得
られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。
標記化合物（化合物１−１、４３９ｍｇ）を得る。3-3) (2RS, 3S) -2-hydroxy-3-[(3R) -4-isobutyryl-3-isopropyl-2-oxo-6-phenyl-1,2,3,4-
Tetrahydropyrazin-1-yl] methylcarbonylamino-4-phenylbutyric acid isopropyl ester (53
To a solution of 8 mg) in methylene chloride (5.0 ml) was added Dess-Martin oxidation reagent (1.19 g), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (5
ml) and a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate (5 ml), and the mixture is stirred for 10 minutes. The reaction solution is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel column chromatography.
The title compound (Compound 1-1, 439 mg) is obtained.
【００７６】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1 ）３３２４，１
７２７，１６８２，１５２４，１３９０，１２２７IR (Film, cm -1 ) 3324,1
727, 1682, 1524, 1390, 1227
【００７７】参考例４ 臭化 １−ベンジル−３−［（２Ｒ）−４−［（１Ｓ）
−１−ベンジル−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジ
ヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−オキ
ソエチルカルバモイルメチル］−２−イソプロピル−３
−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−ピラジニルカルボニル］ピリジニウム（化合物
２−１）の製造Reference Example 4 1-benzyl-3-[(2R) -4-[(1S) bromide
-1-benzyl-2- (4,4-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl) -2-oxoethylcarbamoylmethyl] -2-isopropyl-3
Preparation of -oxo-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-pyrazinylcarbonyl] pyridinium (compound 2-1)
【化６】 Embedded image
【００７８】４−１） 氷冷下、［（３Ｒ）−３−イソ
プロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリ
ジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラ
ジン−１−イル］酢酸 tert −ブチルエステル（原料
化合物２−２、５０．０ｇ）の酢酸エチル（６０ｍｌ）
溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（１７３ｍｌ）を
加え、室温で１６時間攪拌する。反応溶液を減圧濃縮
し、得られる結晶をろ取し、［（３Ｒ）−３−イソプロ
ピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジル
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン
−１−イル］酢酸（２６．６ｇ）を得る。4-1) [(3R) -3-Isopropyl-2-oxo-6-phenyl-4- (3-pyridylcarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrazine-1- Il] acetic acid tert-butyl ester (raw material compound 2-2, 50.0 g) in ethyl acetate (60 ml)
A 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (173 ml) is added to the solution, and the mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were collected by filtration and [(3R) -3-isopropyl-2-oxo-6-phenyl-4- (3-pyridylcarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydro Pyrazin-1-yl] acetic acid (26.6 g) is obtained.
【００７９】ｍｐ ２３０−２４０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1 ）３０５６，２９６５，２８７
９，１６８２，１６０３，１５４３，１４６５，１４４
８Mp 230-240 ° C IR (KBr, cm -1 ) 3056, 2965, 287
9,1682,1603,1543,1465,144
8
【００８０】４−２） ［（３Ｒ）−３−イソプロピル
−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカル
ボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１
−イル］酢酸（２６．５ｇ）の塩化メチレン（５００ｍ
ｌ）溶液にＮ−メチルモルホリン（１６．１ｍｌ）、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（１４．１ｇ）およびＬ−
フェニルアラニノール（１１．６ｇ）を加える。反応溶
液を氷冷し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド 塩酸塩（１６．１ｇ）を加
え、１７時間攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加え、
飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−イソ
プロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリ
ジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラ
ジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−３−フェニ
ル−１−プロパノール（３６．８ｇ）を得る。4-2) [(3R) -3-isopropyl-2-oxo-6-phenyl-4- (3-pyridylcarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrazine-1
-Yl] acetic acid (26.5 g) in methylene chloride (500 m
l) Add N-methylmorpholine (16.1 ml), hydroxybenzotriazole (14.1 g) and L-
Add phenylalaninol (11.6 g). The reaction solution is cooled on ice and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3
-Ethylcarbodiimide hydrochloride (16.1 g) is added and stirred for 17 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution,
Wash with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure, and (2S) -2-[(3R) -3-isopropyl-2-oxo-6-phenyl-4- (3-pyridylcarbonyl) -1,2,3,4. [Tetrahydropyrazin-1-yl] methylcarbonylamino-3-phenyl-1-propanol (36.8 g) is obtained.
【００８１】[α] D 20 −１２１．７° （ｃ＝０．９
７，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1 ）３３２７，２９６２，２９
２７，１６６９，１６４４，１４４６[Α] D 20 -121.7 ° (c = 0.9
7, methanol) IR (Film, cm -1 ) 3327, 2962, 29
27,1669,1644,1446
【００８２】４−３） （２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３
−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３
−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−３−
フェニル−１−プロパノール（３６．７ｇ）のジメチル
スルホキシド（４００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン
（６０ｍｌ）を加える。反応溶液に三酸化硫黄ピリジン
錯体（３４．２ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌する。
氷冷下、反応溶液に水を加えて１時間攪拌後、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、
水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧濃縮し、（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３
−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３
−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−３−
フェニルプロパナール（３７．５ｇ）を得る。4-3) (2S) -2-[(3R) -3
-Isopropyl-2-oxo-6-phenyl-4- (3
-Pyridylcarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl] methylcarbonylamino-3-
To a solution of phenyl-1-propanol (36.7 g) in dimethyl sulfoxide (400 ml) is added triethylamine (60 ml). A sulfur trioxide pyridine complex (34.2 g) is added to the reaction solution, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes.
Under ice cooling, water was added to the reaction solution, stirred for 1 hour, and extracted with ethyl acetate. The extract is saturated aqueous ammonium chloride solution,
Wash with water and saturated saline in this order, and dry over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, (2S) -2-[(3R) -3
-Isopropyl-2-oxo-6-phenyl-4- (3
-Pyridylcarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl] methylcarbonylamino-3-
Obtain phenylpropanal (37.5 g).
【００８３】[α] D 20 −１０６．５° （ｃ＝０．９
９，クロロホルム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1 ）３３２６，２９６３，２９
２５，１６６８，１６４３，１５８８，１５３９，１４
４６[Α] D 20 -106.5 ° (c = 0.9
9, chloroform) IR (Film, cm -1 ) 3326, 2963, 29
25, 1668, 1643, 1588, 1539, 14
46
【００８４】４−４） （２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３
−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３
−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−３−
フェニルプロパナール（３７．４ｇ）を水（４４０ｍ
ｌ）に懸濁し、亜硫酸水素ナトリウム（２６．３ｇ）、
酢酸エチル（１１００ｍｌ）を加え，３０分間攪拌す
る。反応溶液にシアン化カリウム（１４．３ｇ）を加
え，１９時間攪拌する。反応溶液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し、得られる残留物
をシリカゲルカラムクロマトで精製する。（２ＲＳ，３
Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３Ｒ）−３−イソプロ
ピル−２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジル
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン
−１−イル］メチルカルボニルアミノ−４−フェニルブ
タンニトリル（２１．６ｇ）を得る。4-4) (2S) -2-[(3R) -3
-Isopropyl-2-oxo-6-phenyl-4- (3
-Pyridylcarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl] methylcarbonylamino-3-
Phenylpropanal (37.4 g) was added to water (440 m).
l), sodium bisulfite (26.3 g),
Add ethyl acetate (1100 ml) and stir for 30 minutes. Potassium cyanide (14.3 g) is added to the reaction solution and stirred for 19 hours. Water is added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel column chromatography. (2RS, 3
S) -2-Hydroxy-3-[(3R) -3-isopropyl-2-oxo-6-phenyl-4- (3-pyridylcarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl] Methylcarbonylamino-4-phenylbutanenitrile (21.6 g) is obtained.
【００８５】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1 ）３３５６，２
９５６，１６６２，１６４８，１５４０，１４５０，１
４２６IR (Film, cm -1 ) 3356,2
956,1662,1648,1540,1450,1
426
【００８６】４−５） 窒素雰囲気下、氷冷しながら、
エタノール（２．６ｍｌ）のクロロホルム（４ｍｌ）溶
液に塩化アセチル（１．５９ｍｌ）を滴下する。氷冷
下、１時間撹拌したのち、（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−３−［（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキ
ソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メ
チルカルボニルアミノ−４−フェニルブタンニトリル
（４７９ｍｇ）のクロロホルム（６ｍｌ）溶液を加え
る。室温で１時間攪拌したのち、反応溶液を減圧濃縮す
る。得られる残留物を１，２−ジクロロエタン（６ｍ
ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３７２μｌ）、２−
アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１５３μｌ）
を加え、１日加熱還流する。室温まで放冷し、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し、得られる残留物
をシリカゲルカラムクロマトで精製する。（１ＲＳ，２
Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−
１，３−オキサゾール−２−イル）−２−［（３Ｒ）−
３−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−４−
（３−ピリジルカルボニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピラジン−１−イル］メチルカルボニルアミノ−
３−フェニル−１−プロパノール（２５２ｍｇ）を得
る。4-5) Under ice-cooling under a nitrogen atmosphere,
Acetyl chloride (1.59 ml) is added dropwise to a solution of ethanol (2.6 ml) in chloroform (4 ml). After stirring for 1 hour under ice cooling, (2RS, 3S) -2-hydroxy-3-[(3R) -3-isopropyl-2-oxo-6-phenyl-4- (3-pyridylcarbonyl)-
A solution of 1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl] methylcarbonylamino-4-phenylbutanenitrile (479 mg) in chloroform (6 ml) is added. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution is concentrated under reduced pressure. The resulting residue was treated with 1,2-dichloroethane (6 m
l), triethylamine (372 μl), 2-
Amino-2-methyl-1-propanol (153 μl)
And heat to reflux for 1 day. Cool to room temperature and extract with ethyl acetate. The extract is washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel column chromatography. (1RS, 2
S) -1- (4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-
1,3-Oxazol-2-yl) -2-[(3R)-
3-isopropyl-2-oxo-6-phenyl-4-
(3-pyridylcarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl] methylcarbonylamino-
This gives 3-phenyl-1-propanol (252 mg).
【００８７】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1 ）３３２４，２
９６６，１６７３，１６４４IR (Film, cm -1 ) 3324,2
966,1673,1644
【００８８】４−６） （１ＲＳ，２Ｓ）−１−（４，
４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾー
ル−２−イル）−２−［（３Ｒ）−３−イソプロピル−
２−オキソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−
イル］メチルカルボニルアミノ−３−フェニル−１−プ
ロパノール（２２９ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶
液にデス・マーチン酸化試薬（３１９ｍｇ）を加え、室
温で２時間攪拌する。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（２０ｍｌ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液
（２０ｍｌ）を加えて、１０分間攪拌する。反応溶液を
酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧濃縮し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製する。（２Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−
４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）
−２−［（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−６
−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］メチル
カルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン
（１０５ｍｇ）を得る。4-6) (1RS, 2S) -1- (4,
4-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl) -2-[(3R) -3-isopropyl-
2-oxo-6-phenyl-4- (3-pyridylcarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrazine-1-
To a solution of [yl] methylcarbonylamino-3-phenyl-1-propanol (229 mg) in methylene chloride (5 ml) was added Dess-Martin oxidation reagent (319 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction solution are added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml) and a saturated aqueous sodium thiosulfate solution (20 ml), and the mixture is stirred for 10 minutes. The reaction solution is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
After concentration under reduced pressure, the resulting residue is purified by silica gel column chromatography. (2S) -1- (4,4-dimethyl-
4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)
-2-[(3R) -3-isopropyl-2-oxo-6
-Phenyl-4- (3-pyridylcarbonyl) -1,
2,3,4-Tetrahydropyrazin-1-yl] methylcarbonylamino-1-oxo-3-phenylpropane (105 mg) is obtained.
【００８９】[α] D 20 −１０４．９° （ｃ＝１．
０，ジメチルスルホキシド） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1 ）３３２５，３０２３，２９
６９，１７２３，１６７８，１６４２，１５８９，１５
１７，１４４７[Α] D 20 -104.9 ° (c = 1.
0, dimethyl sulfoxide) IR (Film, cm -1 ) 3325,3023,29
69, 1723, 1678, 1642, 1589, 15
17,1447
【００９０】４−７） （２Ｓ）−１−（４，４−ジ
メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２
−イル）−２−［（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オ
キソ−６−フェニル−４−（３−ピリジルカルボニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル］
メチルカルボニルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプ
ロパン（６１ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍｌ）溶
液に臭化ベンジル（３５７μｌ）を加え、一晩攪拌す
る。減圧濃縮し、得られる残留物にジエチルエーテルを
加え結晶を析出させる。析出した結晶をろ取し、標記化
合物（化合物２−１、６１ｍｇ）を得る。4-7) (2S) -1- (4,4-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-2
-Yl) -2-[(3R) -3-isopropyl-2-oxo-6-phenyl-4- (3-pyridylcarbonyl)
-1,2,3,4-tetrahydropyrazin-1-yl]
Benzyl bromide (357 μl) is added to a solution of methylcarbonylamino-1-oxo-3-phenylpropane (61 mg) in acetonitrile (1.5 ml), and the mixture is stirred overnight. After concentration under reduced pressure, diethyl ether is added to the obtained residue to precipitate crystals. The precipitated crystals are collected by filtration to give the title compound (Compound 2-1, 61 mg).
【００９１】ｍｐ１３５−１５０℃ [α] D 20 −１１０．１° （ｃ＝１．０，ジメチルス
ルホキシド） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1 ）３４００，３１８８，３０３
１，２９６６，１７２５，１６７４，１４５５，１４４
６Mp 135-150 ° C. [α] D 20 -110.1 ° (c = 1.0, dimethyl sulfoxide) IR (KBr, cm −1 ) 3400, 3188, 303
1,966,1725,1674,1455,144
6
【００９２】以下、参考例４と同様に操作し、下記化合
物を得る。Thereafter, the same operation as in Reference Example 4 was carried out to obtain the following compound.
【００９３】・ 臭化 ３−［（２Ｒ）−４−［（１
Ｓ）−１−ベンジル−２−（４，４−ジメチル−４，５
−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−
オキソエチルカルバモイルメチル］−２−イソプロピル
−３−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ピラジニルカルボニル］−１−カルバモイ
ルメチルピリジニウム（化合物２−２）-Bromide 3-[(2R) -4-[(1
S) -1-benzyl-2- (4,4-dimethyl-4,5
-Dihydro-1,3-oxazol-2-yl) -2-
Oxoethylcarbamoylmethyl] -2-isopropyl-3-oxo-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-pyrazinylcarbonyl] -1-carbamoylmethylpyridinium (compound 2-2)
【化７】 Embedded image
【００９４】ｍｐ１１０．０℃ [α] D 20 −１０３．１° （ｃ＝０．９８，ジメチル
スルホキシド） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1 ）３１６５，２９６８，１６７
４Mp 110.0 ° C. [α] D 20 -103.1 ° (c = 0.98, dimethyl sulfoxide) IR (KBr, cm −1 ) 3165, 2968, 167
4
【００９５】・ ヨウ化 ４−［（２Ｒ）−４−
［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（４，４−ジメチル−
４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）
−２−オキソエチルカルバモイルメチル］−２−イソプ
ロピル−３−オキソ−５−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−ピラジニルカルボニル］−１−メチ
ルピリジニウム（化合物２−３）-Iodide 4-[(2R) -4-
[(1S) -1-benzyl-2- (4,4-dimethyl-
4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)
-2-oxoethylcarbamoylmethyl] -2-isopropyl-3-oxo-5-phenyl-1,2,3,4-
Tetrahydro-1-pyrazinylcarbonyl] -1-methylpyridinium (compound 2-3)
【化８】 Embedded image
【００９６】ｍｐ１３０−１６４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1 ）３４２２，３０３１，１６７
７，１５２０，１４４８，１４０４，１３４９，１２７
８，７５６，７０２Mp 130-164 ° C. IR (KBr, cm −1 ) 3422, 3031, 167
7, 1520, 1448, 1404, 1349, 127
8,756,702
【００９７】[0097]
【発明の効果】したがって、キマーゼ阻害作用を有する
化合物は血管新生阻害作用を有しており、血管新生が関
与する疾患、特に糖尿病網膜症、黄斑変性症、網膜静脈
閉塞症、未熟児網膜症、血管新生緑内障などの眼内血管
新生性疾患の予防または治療剤として有用であることが
期待される。Therefore, the compound having a chymase inhibitory action has an angiogenesis inhibitory action, and is particularly useful for diseases involving angiogenesis, such as diabetic retinopathy, macular degeneration, retinal vein occlusion, prematurity retinopathy, It is expected to be useful as a prophylactic or therapeutic agent for intraocular neovascular diseases such as neovascular glaucoma.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/53 Ａ６１Ｋ 31/53 31/664 31/664 38/00 Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｚ // Ｃ０７Ｄ 239/47 241/08 241/08 403/12 403/12 413/14 413/14 487/04 １４４ 487/04 １４４ Ａ６１Ｋ 37/02 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/53 A61K 31/53 31/664 31/664 38/00 A61P 27/02 A61P 27/02 43 / 00 111 43/00 111 C07D 239/47 Z // C07D 239/47 241/08 241/08 403/12 403/12 413/14 413/14 487/04 144 487/04 144 A61K 37/02
Claims (5)
成分とする血管新生阻害剤。1. An angiogenesis inhibitor comprising a compound having a chymase inhibitory activity as an active ingredient.
記載の阻害剤。2. The method of claim 1, wherein the neovascularization is intraocular neovascularization.
The inhibitor as described.
１記載の阻害剤。3. The inhibitor according to claim 1, wherein the neovascularization is choroidal neovascularization.
成分とする眼内血管新生性疾患治療剤。4. A therapeutic agent for an intraocular neovascular disease comprising a compound having a chymase inhibitory activity as an active ingredient.
は黄斑変性症である請求項４記載の治療剤。5. The therapeutic agent according to claim 4, wherein the intraocular neovascular disease is diabetic retinopathy or macular degeneration.
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|---|---|---|---|
| JP2000243554A JP2001114699A (en) | 1999-08-12 | 2000-08-11 | Angiogenesis inhibitor comprising compound having chymase inhibitory effect as active ingredient |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004060373A1 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for wet age-related macular degeneration |
| WO2005018672A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Teijin Pharma Limited | Drug containing chymase inhibitor as the active ingredient |
-
2000
- 2000-08-11 JP JP2000243554A patent/JP2001114699A/en not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004060373A1 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for wet age-related macular degeneration |
| WO2005018672A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Teijin Pharma Limited | Drug containing chymase inhibitor as the active ingredient |
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