JP2001081029A - Telomerase inhibitor - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトのテロメアDN
A合成にかかわるヒトテロメラーゼ活性阻害剤、及びテ
ロメラーゼ活性に関連し、かつその阻害作用が望まれる
疾患の治療に用いられる医薬に関する。The present invention relates to a human telomere DN
The present invention relates to a human telomerase activity inhibitor related to A synthesis and a medicament used for treating a disease related to telomerase activity and whose inhibitory action is desired.
【０００２】[0002]
【従来の技術】真核細胞の染色体の両末端には、染色体
の安定性維持に寄与するテロメアと呼ばれる構造体が存
在する。通常のDNAポリメラーゼによる線状DNAの複製で
は5'末端のDNAは複製されないため、線状染色体を持つ
真核細胞では細胞***ごとにテロメアが短縮する。この
ため、正常体細胞では一定回数しか***できない。2. Description of the Related Art At both ends of a chromosome of a eukaryotic cell, there is a structure called telomere which contributes to maintaining the stability of the chromosome. In normal DNA polymerase, linear DNA replication does not replicate the DNA at the 5 'end, so eukaryotic cells with linear chromosomes shorten telomeres with each cell division. Therefore, normal somatic cells can only divide a certain number of times.
【０００３】テロメラーゼは、テロメア長の伸張に関わ
る酵素で、生殖細胞やがん細胞などの持つ無限増殖能を
担保する。がん細胞の持つテロメラーゼ活性を抑制でき
れば、がん細胞の増殖をある範囲内で留めることが可能
となる。[0003] Telomerase is an enzyme involved in elongation of telomere length, and guarantees the infinite growth ability of germ cells and cancer cells. If the telomerase activity possessed by cancer cells can be suppressed, the growth of cancer cells can be kept within a certain range.
【０００４】テロメラーゼ活性の測定は、Greiderら (C
ell 43: 405-)により初めて原生動物であるテトラヒメ
ナ由来のテロメラーゼを用いて行われた。ヒトの細胞で
は、テロメラーゼ活性がテトラヒメナに比べて非常に弱
いため、ヒト由来のテロメラーゼ活性の測定は困難を極
めたが、 ポリメラーゼ連鎖反応を組み合わせたTRAP法
の開発により(Kim et al., Science 266: 2011-2015, 1
994)、検出感度が大きく改善された。今日では、いくつ
かのグループからさまざまなTRAP法の改良版 (Kim et a
l., Nucleic Acids Research 25: 2595-2597, 1997; Wr
ight et al., Nucleic Acids Research 23: 3794-3795,
1995; Ohyashiki et al., Jpn. J. Cancer Res. 87: 3
29-331, 1996; Krupp et al., Nucleic Acids Research
25: 919-921, 1997)が報告されているだけでなく、ポ
リメラーゼ連鎖反応による増幅を行わずに直接的にテロ
メラーゼ反応産物量を定量する新たな測定系 (Sun et a
l., Biochemstry 38: 4037-4044, 1999; Uehara et a
l., BioTechniques 26: 552-558, 1999; Lackey, Anal.
Biochem. 263: 57-61, 1998)も報告されている。[0004] The measurement of telomerase activity is described in Greider et al. (C
ell 43: 405-) for the first time using telomerase from the protozoan Tetrahymena. In human cells, telomerase activity was extremely weak compared to that of Tetrahymena, so it was extremely difficult to measure telomerase activity derived from humans.However, with the development of the TRAP method combining polymerase chain reaction (Kim et al., Science 266). : 2011-2015, 1
994), the detection sensitivity was greatly improved. Today, several groups have improved on various TRAP methods (Kim et a
l., Nucleic Acids Research 25: 2595-2597, 1997; Wr
ight et al., Nucleic Acids Research 23: 3794-3795,
1995; Ohyashiki et al., Jpn. J. Cancer Res. 87: 3
29-331, 1996; Krupp et al., Nucleic Acids Research
25: 919-921, 1997), and a new assay system (Sun et a) for directly quantifying the amount of telomerase reaction product without amplification by polymerase chain reaction.
l., Biochemstry 38: 4037-4044, 1999; Uehara et a
l., BioTechniques 26: 552-558, 1999; Lackey, Anal.
Biochem. 263: 57-61, 1998) has also been reported.
【０００５】テロメラーゼを標的とした薬剤としてテロ
メラーゼ阻害剤が考えられ、これまでにアンチセンスDN
Aやペプチド核酸をもとにしたもの(Norton et al., Nat
ureBiotechnology 14: 615-619)、テロメア末端のグア
ニン四量体構造と相互作用するもの(Sun et al., J Me
d. Chem. 40: 2113-2116, 1997; Perry et al., J Med.
Chem. 41: 3253-3260, 1998)、ピリジン系化合物(特開
平11-49676, 特開平11-49678, 特開平11-49769, 特開平
11-49777)、緑茶由来のカテキン(Naasani et al., 249:
391-396, 1998)や、その他のもの(特開平11-35457, 特
開平10-298079)などが提案されている。[0005] Telomerase inhibitors have been considered as drugs targeting telomerase, and antisense DN
A and peptide nucleic acids (Norton et al., Nat
ureBiotechnology 14: 615-619), which interacts with the telomere terminal guanine tetramer structure (Sun et al., J Me
d. Chem. 40: 2113-2116, 1997; Perry et al., J Med.
Chem. 41: 3253-3260, 1998), pyridine compounds (JP-A-11-49676, JP-A-11-49678, JP-A-11-49769, JP-A-11-49769)
Catechin derived from green tea (Naasani et al., 249:
391-396, 1998) and others (JP-A-11-35457, JP-A-10-298079).
【０００６】しかしながら、Sharmaら(Annals of Oncol
ogy 8: 1063-1074, 1997)が詳しく説明しているよう
に、テロメラーゼに極めて特異的で、単剤でも他の既存
の制がん剤と組み合わせても毒性が低く、経口投与可能
で、かつ既存の薬剤耐性株に有効であるような理想的な
テロメラーゼ阻害剤は未だ報告されていないし、テロメ
ラーゼを標的とした薬剤は未だ医薬として開発されてい
ない。However, Sharma et al. (Annals of Oncol)
ogy 8: 1063-1074, 1997), is highly specific for telomerase, has low toxicity when used alone or in combination with other existing anti-cancer drugs, is orally available, and An ideal telomerase inhibitor that is effective against existing drug-resistant strains has not yet been reported, and a drug targeting telomerase has not yet been developed as a drug.
【０００７】一方、Spiro[benzo[1,2-b:5,4-c']dipyran
-2(3H),2'(3'H)-naphthofuran]骨格を有する化合物は既
に多くの種類が知られている。On the other hand, Spiro [benzo [1,2-b: 5,4-c '] dipyran
Many types of compounds having a [-2 (3H), 2 '(3'H) -naphthofuran] skeleton are already known.
【０００８】この化合物には、一般式（III）で示したS
piro[benzo[1,2-b:5,4-c']dipyran-2(3H),2'(3'H)-naph
tho[1,2-b]furan]と一般式（IV）で示したSpiro[benzo
[1,2-b:5,4-c']dipyran-2(3H),2'(3'H)-naphtho[2,3-b]
furan]の２種類の異性体が存在する。This compound includes S represented by the general formula (III)
piro [benzo [1,2-b: 5,4-c '] dipyran-2 (3H), 2'(3'H) -naph
Spiro [benzo represented by tho [1,2-b] furan] and general formula (IV)
[1,2-b: 5,4-c '] dipyran-2 (3H), 2'(3'H) -naphtho [2,3-b]
furan].
【化3】 Embedded image
【化4】 [Formula 4]
【０００９】上記一般式（III）の骨格を有する化合物
としては、γ-rubromycin（Brockmann & Zeeck, Chem.
Ber. 103: 1709-1726, 1970）、purpuromycin（Coronel
li etal., J Antibiotics 27: 161-168, 1974）、4-O-a
cetylpurpuromycin、4-chloro-purpuromycin、7-carbox
y-purpuromycin、4-flioro-purpuromycin、4-hydrogens
ulphate-purpuromycin、4,9',10-tris-O-(methylsulfon
yl)-purpuromycin、4-chloro-4-desoxy-9',10-bis-O-(m
ethylsulfonyl)-purpuromycin、4, 9', 10-triacetyl-4
-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-purpuromycin、4, 9',
10-tris-O-acethyl-purpuromycin、4, 9', 10-tris-O-
acethyl-4-O-(methylsulfonyl)-purpuromycin (Trani e
t al., IL FARMACO 51: 503-512, 1996)、griseorhodin
A、C及びG（Eckardt et al., J Antibiotics 31: 970-
973, 1978; Stroshane et al.,J Antibiotics 32: 197-
204, 1979）、dideoxygriseorhodin C (Suetsuna & Osa
jima, Agric. Biol. Chem. 53: 241-242, 1989)、7, 8-
dideoxy-6-oxo-griseorhodin C (Panzone et al., J An
tibiotics 50: 665-670, 1997)、heliquinomycin（Chin
o et al., J Antibiotics 49: 752-757. 1996）、7'-me
thylamino-γ-rubromycin、7'-amino-γ-rubromycin、
7'-ethylaminopurpuromycin（特開平07-502030）などが
知られている。As the compound having the skeleton represented by the general formula (III), γ-rubromycin (Brockmann & Zeeck, Chem.
Ber. 103: 1709-1726, 1970), purpuromycin (Coronel
li etal., J Antibiotics 27: 161-168, 1974), 4-Oa
cetylpurpuromycin, 4-chloro-purpuromycin, 7-carbox
y-purpuromycin, 4-flioro-purpuromycin, 4-hydrogens
ulphate-purpuromycin, 4,9 ', 10-tris-O- (methylsulfon
yl) -purpuromycin, 4-chloro-4-desoxy-9 ', 10-bis-O- (m
ethylsulfonyl) -purpuromycin, 4, 9 ', 10-triacetyl-4
-O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -purpuromycin, 4, 9 ',
10-tris-O-acethyl-purpuromycin, 4, 9 ', 10-tris-O-
acethyl-4-O- (methylsulfonyl) -purpuromycin (Trani e
t al., IL FARMACO 51: 503-512, 1996), griseorhodin
A, C and G (Eckardt et al., J Antibiotics 31: 970-
973, 1978; Stroshane et al., J Antibiotics 32: 197-
204, 1979), dideoxygriseorhodin C (Suetsuna & Osa
jima, Agric. Biol. Chem. 53: 241-242, 1989), 7, 8-
dideoxy-6-oxo-griseorhodin C (Panzone et al., J An
tibiotics 50: 665-670, 1997), heliquinomycin (Chin
o et al., J Antibiotics 49: 752-757. 1996), 7'-me
thylamino-γ-rubromycin, 7'-amino-γ-rubromycin,
7'-ethylaminopurpuromycin (JP-A-07-502030) and the like are known.
【００１０】また、一般式（IV）の骨格を有する化合物
としてはβ-rubromycin（Brockmann& Zeeck, Chem. Be
r. 103: 1709-1726, 1970）などが報告されている。[0010] Compounds having the skeleton of the general formula (IV) include β-rubromycin (Brockmann & Zeeck, Chem. Be.
r. 103: 1709-1726, 1970).
【００１１】これらの化合物の中には広いスペクトラム
において抗菌活性を有するもの、培養細胞の増殖阻害活
性を示すもの、ヒト免疫不全ウイルス逆転写酵素の阻害
活性を示すもの、DNAヘリカーゼ阻害活性を示すもの等
があることは知られているが、テロメラーゼ阻害活性を
有することについては知られていなかった。Among these compounds, those having an antibacterial activity in a broad spectrum, those having a growth inhibitory activity on cultured cells, those having a human immunodeficiency virus reverse transcriptase inhibitory activity, and those having a DNA helicase inhibitory activity And the like, but not known to have telomerase inhibitory activity.
【００１２】[0012]
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、鋭意、研
究を進めた結果、上記の一般式（III）及び（IV）の骨
格を有する骨格を有する一連の化合物がテロメラーゼ活
性を特異的にかつ有効に阻害することを見出した。SUMMARY OF THE INVENTION As a result of intensive studies, the present inventors have found that a series of compounds having a skeleton having the skeletons of the above-mentioned general formulas (III) and (IV) specifically regulate telomerase activity. And found to inhibit it effectively.
【００１３】本発明は、かかる知見に基づきなされたも
ので、本発明の目的は、テロメラーゼ活性を特異的にか
つ有効に阻害する新たなテロメラーゼ阻害剤及びテロメ
ラーゼ阻害作用が望まれる疾患の治療に用いる医薬を提
供することにある。The present invention has been made based on such findings, and an object of the present invention is to use a novel telomerase inhibitor which specifically and effectively inhibits telomerase activity and a treatment for a disease in which telomerase inhibitory action is desired. It is to provide a medicine.
【００１４】[0014]
【課題を解決するための手段】本発明の一つは、Spiro
[benzo[1,2-b:5,4-c']dipyran-2(3H), 2'(3'H)-naphtho
furan]骨格を有する化合物、特には、下記一般式（Ｉ）
または（ＩＩ）で表される化合物SUMMARY OF THE INVENTION One aspect of the present invention is a Spiro
[benzo [1,2-b: 5,4-c '] dipyran-2 (3H), 2'(3'H) -naphtho
furan] having a skeleton, particularly, a compound represented by the following general formula (I)
Or a compound represented by (II)
【化5】 （但し、上記式中、R1、R2は水素あるいは水酸基である
が、同時に水酸基とはならない。またはR1とR2でオキソ
（カルボニル基）となっても良い。R3、R4、R5、R6は水
素あるいは水酸基であるが、R3とR4、R5とR6は同時に水
酸基とはならない。もしくはR3とR5がエポキシ酸素とな
って、R4とR6は水素でも良い。R7はメチル基又はメトキ
シカルボニル基である。）、或いはその薬理的に許容さ
れる塩の1種または2種以上を有効成分とすることからな
るテロメラーゼ阻害剤である。[Formula 5] (However, in the above formula, R 1, R 2 is a hydrogen or a hydroxyl group, not a hydroxyl group at the same time. Or R 1 and R 2 in which may become an oxo (carbonyl group) .R 3, R 4, R 5 and R 6 are hydrogen or a hydroxyl group, but R 3 and R 4 , R 5 and R 6 are not simultaneously a hydroxyl group, or R 3 and R 5 are epoxy oxygens, and R 4 and R 6 are R 7 may be a methyl group or a methoxycarbonyl group.) Or a telomerase inhibitor comprising one or more pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient.
【００１５】また、他の本発明は、上記化合物及びその
薬理的に許容される塩を有効成分とするテロメラーゼ阻
害剤としての医薬およびテロメラーゼ活性が関連し、か
つテロメラーゼ阻害作用が望まれる疾患の治療に用いる
医薬に関するものである。Further, the present invention relates to a medicament as a telomerase inhibitor comprising the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a treatment for a disease in which telomerase activity is desired and telomerase inhibitory activity is desired. The present invention relates to a medicine used for:
【００１６】[0016]
【発明の実施の形態】本発明においては、上記一般式
（III）及び（IV）に示すようなSpiro[benzo[1,2-b:5,4
-c']dipyran-2(3H),2'(3'H)-naphthofuran]骨格を有す
る化合物であれば用いることができる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the present invention, Spiro [benzo [1,2-b: 5,4
-c '] dipyran-2 (3H), 2'(3'H) -naphthofuran].
【００１７】すなわち、実施例に示すようにβ-Rubromy
cinのスピロケタール部分が開環した構造を有するα-Ru
bromycinはほとんどテロメラーゼ阻害活性を示さないこ
とから、本発明のSpiro[benzo[1,2-b:5,4-c']dipyran-2
(3H),2'(3'H)-naphthofuran]骨格を有する化合物のテロ
メラーゼ阻害活性に最も重要な構造はスピロケタール構
造と推測される。また、この最も重要な構造であるスピ
ロケタール環の上にヒドロキシ基やエポキシ基といった
置換基を有する一連の化合物においてβ-Rubromycinと
ほぼ同等のテロメラーゼ阻害活性が観察されたことも実
施例に例示したとおりである。テロメラーゼ阻害活性を
示すのに重要な構造（スピロケタール）の周辺の骨格に
各種置換基が許容されるならば、スピロケタールから離
れた骨格部分にも各種置換基が許容されると考えるのが
妥当であり、上記Spiro[benzo[1,2-b:5,4-c']dipyran-2
(3H),2'(3'H)-naphthofuran]骨格に各種置換基が置換し
た化合物においてもテロメラーゼ阻害活性を示すための
必要な構造上の要件は満たされると推測される。That is, as shown in the Examples, β-Rubromycin
α-Ru having a structure in which the spiroketal moiety of cin is opened
Since bromycin shows almost no telomerase inhibitory activity, the Spiro [benzo [1,2-b: 5,4-c '] dipyran-2 of the present invention
The most important structure for the telomerase inhibitory activity of the compound having a (3H), 2 '(3'H) -naphthofuran] skeleton is assumed to be a spiroketal structure. Also, as exemplified in the Examples, it was observed that a series of compounds having a substituent such as a hydroxy group or an epoxy group on the spiroketal ring, which is the most important structure, had almost the same telomerase inhibitory activity as β-Rubromycin. It is. If various substituents are allowed in the skeleton around the structure (spiroketal) that is important for exhibiting telomerase inhibitory activity, it is reasonable to think that various substituents are also allowed in the skeleton part away from the spiroketal. The above Spiro [benzo [1,2-b: 5,4-c '] dipyran-2
It is presumed that a compound in which various substituents are substituted on the (3H), 2 '(3'H) -naphthofuran] skeleton also satisfies the structural requirement for exhibiting telomerase inhibitory activity.
【００１８】従って、テロメラーゼ阻害活性の発現に最
も重要な構造であるスピロケタール構造を含むSpiro[be
nzo[1,2-b:5,4-c']dipyran-2(3H),2'(3'H)-naphthofura
n]骨格を有する化合物であれば、本発明に用いることが
できる。Therefore, Spiro [be containing a spiroketal structure which is the most important structure for the expression of telomerase inhibitory activity.
nzo [1,2-b: 5,4-c '] dipyran-2 (3H), 2'(3'H) -naphthofura
Any compound having an [n] skeleton can be used in the present invention.
【００１９】しかし、特には、前述した既知の化合物、
すなわち、γ-rubromycin、purpuromycin、4-O-acetylp
urpuromycin、4-chloro-purpuromycin、7-carboxy-purp
uromycin、4-flioro-purpuromycin、4-hydrogensulphat
e-purpuromycin、4,9',10-tris-O-(methylsulfonyl)-pu
rpuromycin、4-chloro-4-desoxy-9',10-bis-O-(methyls
ulfonyl)-purpuromycin、4,9',10-triacetyl-4-O-(tetr
ahydro-2H-pyran-2-yl)-purpuromycin、4,9',10-tris-O
-acethyl-purpuromycin、4,9',10-tris-O-acethyl-4-O-
(methylsulfonyl)-purpuromycin、griseorhodin A、C及
びG、dideoxygriseorhodin C、7,8-dideoxy-6-oxo-gris
eorhodin C、heliquinomycin、7'-methylamino-γ-rubr
omycin、7'-amino-γ-rubromycin、7'-ethylaminopurpu
romycin、β-rubromycinなどを用いることが、入手が容
易で、好適である。なお、上記一般式（Ｉ）と（ＩＩ）
は一見全く異なった構造を有するように見えるが、スピ
ロケタールを形成するフェノール性水酸基の一つがメト
キシ基に変わっただけの互変異性体である。However, in particular, the known compounds mentioned above,
That is, γ-rubromycin, purpuromycin, 4-O-acetylp
urpuromycin, 4-chloro-purpuromycin, 7-carboxy-purp
uromycin, 4-flioro-purpuromycin, 4-hydrogensulphat
e-purpuromycin, 4,9 ', 10-tris-O- (methylsulfonyl) -pu
rpuromycin, 4-chloro-4-desoxy-9 ', 10-bis-O- (methyls
(ulfonyl) -purpuromycin, 4,9 ', 10-triacetyl-4-O- (tetr
ahydro-2H-pyran-2-yl) -purpuromycin, 4,9 ', 10-tris-O
-acethyl-purpuromycin, 4,9 ', 10-tris-O-acethyl-4-O-
(methylsulfonyl) -purpuromycin, griseorhodin A, C and G, dideoxygriseorhodin C, 7,8-dideoxy-6-oxo-gris
eorhodin C, heliquinomycin, 7'-methylamino-γ-rubr
omycin, 7'-amino-γ-rubromycin, 7'-ethylaminopurpu
It is preferable to use romycin, β-rubromycin, or the like because it is easily available. The above general formulas (I) and (II)
Is a tautomer in which one of the phenolic hydroxyl groups forming the spiroketal is changed to a methoxy group, although it appears to have a completely different structure.
【００２０】また、該化合物の薬理的に許容される塩の
好適な例としては、薬理的に許容される酸との塩である
塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、コ
ハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、グ
ルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩が、及び薬理的に許容されるカチオンを含む塩で
あるナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩を例示で
きる。Preferred examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound include hydrochloride, sulfate, acetate, hydrobromide, and phosphorus which are salts with a pharmacologically acceptable acid. Sodium salt, succinate, maleate, fumarate, citrate, gluconate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, and salts containing pharmaceutically acceptable cations Salts, potassium salts, and calcium salts can be exemplified.
【００２１】本発明に用いる上記Spiro[benzo[1,2-b:5,
4-c']dipyran-2(3H),2'(3'H)-naphthofuran]骨格を有す
る化合物は、放線菌の主に二次代謝産物として知られて
おり、たとえばStreptomyces californicusやActinopla
nes ianthinogenesなどの放線菌を培養することによ
り、容易に生産することができる。この生産物は、放線
菌あるいはその培養上清から種々の有機溶媒によって抽
出することができ、薄相クロマトグラフィー、シリカカ
ラムクロマトグラフィーや逆相クロマトグラフィーまた
は再結晶によって精製することにより、純粋な化合物と
して得られる。また、幾つかの化合物は放線菌により生
産されるこれらの化合物を原料とした化学合成により得
ることができる。The above Spiro [benzo [1,2-b: 5,
4-c '] dipyran-2 (3H), 2'(3'H) -naphthofuran] compounds having a skeleton are known mainly as secondary metabolites of actinomycetes, such as Streptomyces californicus and Actinopla
It can be easily produced by culturing actinomycetes such as Nesianthinogenes. This product can be extracted from actinomycetes or its culture supernatant with various organic solvents, and purified by thin-phase chromatography, silica column chromatography, reverse-phase chromatography or recrystallization to obtain a pure compound. Is obtained as Some compounds can be obtained by chemical synthesis using these compounds produced by actinomycetes as raw materials.
【００２２】また、該Spiro[benzo[1,2-b:5,4-c']dipyr
an-2(3H),2'(3'H)-naphthofuran]骨格を有する化合物の
薬理的に許容される塩は、Spiro[benzo[1,2-b:5,4-c']d
ipyran-2(3H),2'(3'H)-naphthofuran]骨格を有する化合
物と対応する酸又は塩基とを混合し、再結晶などの手段
により調製することができる。The Spiro [benzo [1,2-b: 5,4-c '] dipyr
A pharmacologically acceptable salt of a compound having an-2 (3H), 2 ′ (3′H) -naphthofuran] skeleton is Spiro [benzo [1,2-b: 5,4-c ′] d
[ipyran-2 (3H), 2 ′ (3′H) -naphthofuran]] can be prepared by mixing a compound having a skeleton with a corresponding acid or base and recrystallization or the like.
【００２３】本発明のSpiro[benzo[1,2-b:5,4-c']dipyr
an-2(3H),2'(3'H)-naphthofuran]骨格は縮合多環構造で
あるので、置換基によっては溶解性や膜透過性に必ずし
も優れない場合がある。この様な例としてたとえばフェ
ノール性水酸基を複数有する化合物が挙げられる。実際
放線菌からの単離が報告されている多くのSpiro[benzo
[1,2-b:5,4-c']dipyran-2(3H),2'(3'H)-naphthofuran]
骨格を有する化合物は複数のフェノール性水酸基を有す
る。The Spiro [benzo [1,2-b: 5,4-c '] dipyr of the present invention
The an-2 (3H), 2 ′ (3′H) -naphthofuran] skeleton has a condensed polycyclic structure, and therefore may not always have excellent solubility and membrane permeability depending on the substituent. Examples of such an example include a compound having a plurality of phenolic hydroxyl groups. In fact, many Spiro [benzos have been reported to be isolated from actinomycetes.
[1,2-b: 5,4-c '] dipyran-2 (3H), 2'(3'H) -naphthofuran]
The compound having a skeleton has a plurality of phenolic hydroxyl groups.
【００２４】この様な場合にフェノール性水酸基に炭素
数５以下の脂肪酸エステルまたは炭酸エステルを導入し
てプロドラッグとすることで溶解性や膜透過性を改善す
ることができる。In such a case, solubility and membrane permeability can be improved by introducing a fatty acid ester or carbonic ester having 5 or less carbon atoms into the phenolic hydroxyl group to form a prodrug.
【００２５】またはフェノール性水酸基と糖とがＯ−グ
リコシド結合を形成した配糖体に誘導することで溶解性
や膜透過性を改善することも可能である。もしくはフェ
ノール性水酸基を炭素数５以下の１個又は２個のアルキ
ル基に置換されていてもよいアミノアルキル化すること
で溶解性や膜透過性を改善することも可能である。Alternatively, the solubility and membrane permeability can be improved by inducing a glycoside in which a phenolic hydroxyl group and a sugar form an O-glycoside bond. Alternatively, the solubility and membrane permeability can be improved by aminoalkylating the phenolic hydroxyl group, which may be substituted with one or two alkyl groups having 5 or less carbon atoms.
【００２６】また、本発明のテロメラーゼ阻害剤として
7'-methylamino-γ-rubromycin、7'-amino-γ-rubromyc
in、7'-ethylaminopurpuromycinの様なspiro[benzo[1,2
-b:5,4-c']dipyran-2(3H),2'(3'H)-naphthofuran]骨格
に炭素数５以下の１個又は２個のアルキル基に置換され
ていてもよいアミノ基が直接導入された化合物を選択す
ることにより溶解性、膜透過性低下の問題を回避するこ
とも可能である。The telomerase inhibitor of the present invention
7'-methylamino-γ-rubromycin, 7'-amino-γ-rubromyc
spiro [benzo [1,2, such as in, 7'-ethylaminopurpuromycin
-b: 5,4-c '] dipyran-2 (3H), 2'(3'H) -naphthofuran] amino which may be substituted by one or two alkyl groups having 5 or less carbon atoms in the skeleton By selecting a compound into which a group is directly introduced, it is possible to avoid the problem of a decrease in solubility and membrane permeability.
【００２７】上記Spiro[benzo[1,2-b:5,4-c']dipyran-2
(3H),2'(3'H)-naphthofuran]骨格を有する化合物又はそ
の薬理的に許容される塩は、1種で用いても良く、２種
以上を組み合わせてもよい。また、この化合物を単独で
投与しても良いが、適宜製剤添加物を加えて用いること
がより好ましい。The above Spiro [benzo [1,2-b: 5,4-c '] dipyran-2
The compound having a (3H), 2 ′ (3′H) -naphthofuran] skeleton or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used alone or in combination of two or more. In addition, this compound may be administered alone, but it is more preferable to use it by appropriately adding a formulation additive.
【００２８】例えば、本発明のSpiro[benzo[1,2-b:5,4-
c']dipyran-2(3H),2'(3'H)-naphthofuran]骨格を有する
化合物又はその薬理的に許容される塩とラクトース、で
んぷんなどの賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タル
クなどの滑沢剤、その他常用の添加剤を混合し、錠剤と
することができる。For example, the Spiro [benzo [1,2-b: 5,4-
c '] dipyran-2 (3H), 2'(3'H) -naphthofuran] a compound having a skeleton or a pharmaceutically acceptable salt thereof and lactose, excipients such as starch, magnesium stearate, talc, etc. Lubricants and other commonly used additives can be mixed into tablets.
【００２９】また錠剤以外にも、丸薬、散剤、液剤、懸
濁剤といった種々の形態とすることができ、経口剤をは
じめ、注射剤、外用剤など種々の剤形で使用することが
できる。In addition to tablets, it can be in various forms such as pills, powders, solutions and suspensions, and can be used in various forms such as oral preparations, injections and external preparations.
【００３０】本発明のテロメラーゼ阻害剤は、染色体末
端のテロメア配列の付加反応を抑制するために用いら
れ、テロメラーゼが関連し、かつテロメラーゼ阻害作用
が望まれる疾患の治療に用いられる。たとえば、テロメ
ラーゼ活性が亢進し、過剰増殖細胞で見出されるタイプ
の過剰増殖性疾患で、がん、乾癬、マルファン症候群な
どを含む。The telomerase inhibitor of the present invention is used for suppressing the addition reaction of a telomere sequence at the chromosome end, and is used for treating a disease in which telomerase is related and a telomerase inhibitory action is desired. For example, hyperproliferative diseases of the type that have increased telomerase activity and are found in hyperproliferative cells, including cancer, psoriasis, Marfan syndrome, and the like.
【００３１】本発明のテロメラーゼ阻害剤は、ヒトを含
む哺乳動物に適用することもできるし、線状染色体を持
ち、その維持にテロメラーゼを必要とする線虫、酵母、
真菌、原生動物などの増殖抑制剤としても用いることが
できる。The telomerase inhibitor of the present invention can be applied to mammals including humans, nematodes having a linear chromosome and requiring telomerase for its maintenance, yeast,
It can also be used as a growth inhibitor for fungi, protozoa and the like.
【００３２】本発明のSpiro[benzo[1,2-b:5,4-c']dipyr
an-2(3H),2'(3'H)-naphthofuran]骨格を有する化合物ま
たはその薬理的に許容される塩の用量は、患者の性別、
年齢、体重、疾患の種類、症状などに応じて適宜定める
ものであるが、一般に、１日当たり0.01〜100 mg/kgの
範囲で、単回または数回に分けて投与することができ
る。The Spiro [benzo [1,2-b: 5,4-c '] dipyr of the present invention
an-2 (3H), 2 ′ (3′H) -naphthofuran] The dose of a compound having a skeleton or a pharmaceutically acceptable salt thereof depends on the sex of the patient,
The dose may be appropriately determined according to the age, body weight, type of disease, symptom, and the like. In general, the dose can be administered in the range of 0.01 to 100 mg / kg per day, in single or divided doses.
【００３３】[0033]
【実施例】以下に、具体例を挙げ、本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるもの
ではない。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to specific examples, but the present invention is not limited to the following examples.
【００３４】（実施例１）テロメラーゼ活性および化合
物によるその阻害活性は、Kimらにより提案された方法
(Science 266: 2011-2015, 1994およびNucleic Acids R
esearch 25: 2595-2597 1997)に従って測定した。ただ
し、テロメラーゼ反応後にクロロホルムによる抽出を行
って、反応溶液から化合物を除いた後に、ポリメラーゼ
連鎖反応によるテロメラーゼ反応産物の増幅を行った。Example 1 Telomerase activity and its inhibitory activity by compounds were determined by the method proposed by Kim et al.
(Science 266: 2011-2015, 1994 and Nucleic Acids R
esearch 25: 2595-2597 1997). However, after the telomerase reaction, extraction with chloroform was performed to remove the compound from the reaction solution, and then the telomerase reaction product was amplified by the polymerase chain reaction.
【００３５】また、テロメラーゼを含む細胞抽出液は、
ヒト骨髄白血病細胞株であるK-562から、Zhuらにより提
案された方法（Proceeding of National Academy of Sc
ience USA 93: 6091-6095, 1996）に準じて調製した。The cell extract containing telomerase is
From K-562, a human myeloid leukemia cell line, the method proposed by Zhu et al. (Proceeding of National Academy of Sc
ience USA 93: 6091-6095, 1996).
【００３６】種々の濃度の表１に示した被験化合物を存
在させたときのテロメラーゼ活性を測定し、被験化合物
を何も加えないときのテロメラーゼ活性と比較して、50
％の活性を示す被験化合物の濃度 (IC50)を測定した。
この結果を表1に示した。The telomerase activity in the presence of various concentrations of the test compounds shown in Table 1 was measured and compared with the telomerase activity when no test compound was added.
The concentration (IC 50 ) of the test compound showing the% activity was measured.
Table 1 shows the results.
【００３７】この表1から明らかなように、β-rubromyc
inのスピロケタールを開環したα-rubromycinはテロメ
ラーゼ活性の阻害作用が非常に弱いことから、本発明の
Spiro[benzo[1,2-b:5,4-c']dipyran-2(3H),2'(3'H)-nap
hthofuran]骨格を有する化合物のスピロケタール構造が
テロメラーゼ阻害作用において極めて重要であることが
分かる。As apparent from Table 1, β-rubromyc
α-rubromycin in which the spiroketal of in is opened has a very weak inhibitory effect on telomerase activity.
Spiro [benzo [1,2-b: 5,4-c '] dipyran-2 (3H), 2'(3'H) -nap
It can be seen that the spiroketal structure of the compound having the [hthofuran] skeleton is extremely important in the telomerase inhibitory action.
【００３８】[0038]
【表１】 [Table 1]
【００３９】（実施例２）ヒト1型トポイソメラーゼ（T
opoGEN, Inc., Ohio, USA）に対する化合物の阻害活性
を、Topoisomerase I Assay Kit (TopoGEN, Inc., Ohi
o, USA)を用いて、測定した。Example 2 Human type 1 topoisomerase (T
opoGEN, Inc., Ohio, USA) using the Topoisomerase I Assay Kit (TopoGEN, Inc., Ohi
o, USA).
【００４０】種々の濃度の表2に示した被験化合物を存
在させたときのトポイソメラーゼ活性を測定し、被験化
合物を何も加えないときのトポイソメラーゼ活性と比較
して、50％の活性を示す被験化合物の濃度 (IC50)を測
定した。この結果を表２に示した。The topoisomerase activity in the presence of various concentrations of the test compound shown in Table 2 was measured, and the test compound showing 50% of the activity compared to the topoisomerase activity when no test compound was added. Concentration (IC 50 ) was measured. The results are shown in Table 2.
【００４１】[0041]
【表2】 [Table 2]
【００４２】これらの実施例１および２により、本発明
のSpiro[benzo[1,2-b:5,4-c']dipyran-2(3H),2'(3'H)-n
aphthofuran]骨格を有する化合物はテロメラーゼ活性を
選択的にかつ有効に、しかも強く阻害することが確認さ
れた。また、高濃度域においては、トポイソメラーゼを
阻害することから、トポイソメラーゼに関わる細胞増殖
の抑制効果を併せて期待できる。According to Examples 1 and 2, Spiro [benzo [1,2-b: 5,4-c '] dipyran-2 (3H), 2'(3'H) -n
[Aphthofuran] skeleton was confirmed to selectively, effectively and strongly inhibit telomerase activity. In addition, in the high concentration region, since it inhibits topoisomerase, an effect of suppressing cell proliferation related to topoisomerase can be expected.
【００４３】（製剤例）本発明のSpiro[benzo[1,2-b:5,
4-c']dipyran-2(3H),2'(3'H)-naphthofuran]骨格を有す
る化合物を有効成分とする経口錠剤の製剤例を表3に示
した。一例として、purpuromycinの粉末ならびに薬理的
に許容される添加剤粉体などを用い、常法により下記の
組成からなる錠剤を調製した。(Formulation Example) Spiro [benzo [1,2-b: 5,
Table 3 shows preparation examples of oral tablets containing a compound having a 4-c '] dipyran-2 (3H), 2'(3'H) -naphthofuran] skeleton as an active ingredient. As an example, tablets having the following composition were prepared by a conventional method using purpuromycin powder and pharmacologically acceptable additive powder.
【００４４】[0044]
【表3】 [Table 3]
【００４５】[0045]
【発明の効果】本発明のSpiro[benzo[1,2-b:5,4-c']dip
yran-2(3H),2'(3'H)-naphthofuran]骨格を有する化合物
またはその薬理的に許容される塩を用いれば、細胞の無
限増殖能に関わるといわれているテロメラーゼ活性を阻
害するため、テロメラーゼが関連し、かつテロメラーゼ
阻害作用が望まれる疾患の治療を行うことができる。EFFECT OF THE INVENTION Spiro [benzo [1,2-b: 5,4-c '] dip of the present invention
yran-2 (3H), 2 '(3'H) -naphthofuran] -based compounds or pharmacologically acceptable salts inhibit telomerase activity, which is said to be involved in the infinite proliferation of cells Therefore, it is possible to treat a disease in which telomerase is related and a telomerase inhibitory action is desired.
フロントページの続き (72)発明者 横山 明久 埼玉県戸田市新曽南三丁目17番35号 株式 会社ジャパンエナジ−内 (72)発明者 尾田 真子 埼玉県戸田市新曽南三丁目17番35号 株式 会社ジャパンエナジ−内 Ｆターム(参考） 4C071 AA04 BB02 CC13 EE05 FF17 HH05 LL01 4C086 AA01 AA02 BA17 CA01 MA01 MA04 NA05 NA14 ZA89 ZA96 ZB26 ZC20 Continued on the front page (72) Inventor Akihisa Yokoyama 3-17-35 Niisonanami, Toda City, Saitama Prefecture Japan Energy Co., Ltd. F-term (reference) in Japan Energy 4C071 AA04 BB02 CC13 EE05 FF17 HH05 LL01 4C086 AA01 AA02 BA17 CA01 MA01 MA04 NA05 NA14 ZA89 ZA96 ZB26 ZC20
Claims (4)
H), 2'(3'H)-naphthofuran]骨格を有する化合物、また
はその薬理的に許容される塩の1種または2種以上を有効
成分とすることを特徴とするテロメラーゼ阻害剤。[Claim 1] Spiro [benzo [1,2-b: 5,4-c '] dipyran-2 (3
[H), 2 ′ (3′H) -naphthofuran] A telomerase inhibitor comprising, as an active ingredient, one or more compounds having a skeleton or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
される化合物、或いはその薬理的に許容される塩の1種
または2種以上を有効成分とすることを特徴とするテロ
メラーゼ阻害剤。 【化1】 【化2】 （但し、上記式中、R1、R2は水素あるいは水酸基である
が、同時に水酸基とはならない。またはR1とR2でオキソ
（カルボニル基）となっても良い。R3、R4、R5、R6は水
素あるいは水酸基であるが、R3とR4、R5とR6は同時に水
酸基とはならない。もしくはR3とR5がエポキシ酸素とな
って、R4とR6は水素でも良い。R7はメチル基又はメトキ
シカルボニル基である。）2. A telomerase inhibitor comprising as an active ingredient one or more compounds represented by the following general formula (I) or (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Agent. [Formula 1] [Formula 2] (However, in the above formula, R 1, R 2 is a hydrogen or a hydroxyl group, not a hydroxyl group at the same time. Or R 1 and R 2 in which may become an oxo (carbonyl group) .R 3, R 4, R 5 and R 6 are hydrogen or a hydroxyl group, but R 3 and R 4 , R 5 and R 6 are not simultaneously a hydroxyl group, or R 3 and R 5 are epoxy oxygens, and R 4 and R 6 are R 7 may be a methyl group or a methoxycarbonyl group.
は２に記載の医薬。3. The medicament according to claim 1, which is a telomerase inhibitor.
ラーゼ阻害作用が望まれる疾患の治療に用いる請求項３
に記載の医薬。4. The method according to claim 3, which is used for treating a disease associated with telomerase activity and for which a telomerase inhibitory effect is desired.
The medicament according to item 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25521299A JP2001081029A (en) | 1999-09-09 | 1999-09-09 | Telomerase inhibitor |
Applications Claiming Priority (1)
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| JP25521299A JP2001081029A (en) | 1999-09-09 | 1999-09-09 | Telomerase inhibitor |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=17275587
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| JP25521299A Pending JP2001081029A (en) | 1999-09-09 | 1999-09-09 | Telomerase inhibitor |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112409372A (en) * | 2020-11-05 | 2021-02-26 | 哈药慈航制药股份有限公司 | Rubicin analogue, preparation method and application thereof |
-
1999
- 1999-09-09 JP JP25521299A patent/JP2001081029A/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112409372A (en) * | 2020-11-05 | 2021-02-26 | 哈药慈航制药股份有限公司 | Rubicin analogue, preparation method and application thereof |
| CN112409372B (en) * | 2020-11-05 | 2023-08-15 | 哈药慈航制药股份有限公司 | Yuxithromycin analogue, preparation method and application thereof |
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