JP2001072675A - Crystal of benzimidazole compound - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain the crystal of a benzimidazole compound having an antiulcer action. SOLUTION: The crystal of (S)-2- [[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2- pyridinyl]methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole or its salt. The crystal preferably has a powder X-ray diffraction pattern in which characteristic peaks appear at interplanar spacings (d) of 11.68, 6.78, 5.85, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.90, 3.69, 3.41, and 3.11 angstrom. The crystal may be a hydrate, preferably a 1.5 hydrate. The crystal is added to a medicine composition in an amount of 0.01 to 100 wt.% based on the total weight of the composition. The crystal is preferably orally administered as an antiulcer agent at a daily dose of 5 to 150 mg for an adult with one, two or three portions a day.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、抗潰瘍作用を有す
るベンズイミダゾール化合物の結晶に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a benzimidazole compound having an antiulcer activity.

【０００２】[0002]

【従来の技術】抗潰瘍作用を有する２−［［［３−メチ
ル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−
ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールまたはその塩は、特開昭６１−５０９７８号
等に報告されている。2. Description of the Related Art 2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-] has an antiulcer effect.
Pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof has been reported in JP-A-61-50978.

【０００３】[0003]

【発明が解決するための手段】２−［［［３−メチル−
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリ
ジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾールは、分子内にキラル硫黄を有し、２種の光学異性
体が存在する。本発明者は、鋭意探索した結果、２−
［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾールの（Ｓ）異性体を光学分割
し、結晶化することに成功し、この結晶が医薬として十
分満足できるものであることを初めて見出し、これらの
知見に基づいて、本発明を完成した。Means to be Solved by the Invention 2-[[[3-methyl-
4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole has chiral sulfur in the molecule and has two optical isomers. The present inventor has conducted a diligent search and found that 2-
[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl]-
The (S) isomer of 1H-benzimidazole was successfully optically resolved and crystallized, and it was found for the first time that the crystal was sufficiently satisfactory as a pharmaceutical, and the present invention was completed based on these findings. did.

【０００４】即ち、本発明は、（１）（Ｓ）−２−
［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶、（２）
（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶、（３）
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７
８、５．８５、５．７３、４．４３、４．０９、３．９
４、３．９０、３．６９、３．４１、３．１１オングス
トローム（Å）に特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折
パターンを有する前記（２）記載の結晶、（４）前記
（１）記載の結晶を含有してなる医薬組成物等に関す
る。That is, the present invention provides (1) (S) -2-
[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl]-
Crystal of 1H-benzimidazole or a salt thereof, (2)
(S) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole crystal, (3)
The lattice spacing (d) of powder X-ray diffraction is 11.68, 6.7
8, 5.85, 5.73, 4.43, 4.09, 3.9
4, 3.90, 3.69, 3.41, 3.11 angstroms (Å) having the powder X-ray diffraction pattern exhibiting a characteristic peak, the crystal according to (2), (4) the crystal according to (1). And a pharmaceutical composition comprising the crystals of

【０００５】「（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
ル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ルまたはその塩」の「塩」としては、例えば金属塩、有
機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられ、
生理学的に許容される塩が好ましい。金属塩としては、
例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などの
アルカリ土類金属塩などが挙げられる。有機塩基との塩
としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの
塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例え
ばアルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。（Ｓ）
−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶
は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。
該「水和物」としては、０．５水和物ないし５．０水和
物が挙げられる。このうち、０．５水和物、１．０水和
物、１．５水和物、２．０水和物、２．５水和物が好ま
しい。特に好ましくは１．５水和物である。"(S) -2-[[[3-methyl-4-
Examples of the “salt” of “(2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof include, for example, metal salts, salts with organic bases, and basic amino acids. And the like,
Physiologically acceptable salts are preferred. As metal salts,
Examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; and alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt. Examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine, and the like. Examples of the salt with a basic amino acid include salts with arginine, lysine and the like. (S)
Crystals of -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof are hydrates. And may be non-hydrated.
Examples of the “hydrate” include 0.5 hydrate to 5.0 hydrate. Of these, 0.5 hydrate, 1.0 hydrate, 1.5 hydrate, 2.0 hydrate and 2.5 hydrate are preferred. Particularly preferred is 1.5 hydrate.

【０００６】（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
ル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ルまたはその塩の結晶は、２−［［［３−メチル−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
ル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ルまたはその塩を光学分割に付すか、２−［［［３−メ
チル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２
−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ールを不斉酸化することにより（Ｓ）異性体を得た後、
これを結晶化させて得られる。光学分割の方法として
は、自体公知の方法が挙げられ、例えば、分別再結晶
法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられ
る。不斉酸化は、自体公知の方法が用いられる。「分別
再結晶法」としては、ラセミ体と光学活性な化合物
〔例、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、
（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネ
チルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニ
ン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）とで塩を形成
させ、これを分別再結晶法などによって分離し、所望に
より中和工程に付し、フリーの光学異性体を得る方法が
挙げられる。「キラルカラム法」としては、ラセミ体ま
たはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）
に付す方法が挙げられる。例えば液体クロマトグラフィ
ーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）ま
たはダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカ
ラムにラセミ体を添加し、水、緩衝液（例、リン酸緩衝
液）、有機溶媒（例、ヘキサン、エタノール、メタノー
ル、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ
酢酸、ジエチルアミン、トリエチルアミンなど）、また
はこれらの混合溶媒で展開して光学異性体を分離する方
法が挙げられる。例えばガスクロマトグラフィーの場
合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエル
サイセンス社製）などのキラルカラムを使用して分離す
る方法が挙げられる。「ジアステレオマー法」として
は、ラセミ体および光学活性な試薬を反応させ（好まし
くは、ベンズイミダゾール基の１位に光学活性な試薬を
反応させ）てジアステレオマーの混合物を得、次いで通
常の分離手段（例、分別再結晶、クロマトグラフィー法
等）により一方のジアステレオマーを得た後、化学反応
（例、酸加水分解反応、塩基性加水分解反応、加水素分
解反応等）に付して光学活性な試薬部位を切り離し、目
的とする光学異性体を得る方法が挙げられる。該「光学
活性な試薬」としては、例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキ
シ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、
（−）−メントキシ酢酸などの光学活性な有機酸；（１
Ｒ−エンド）−２−（クロロメトキシ）−１，３，３−
トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの光学
活性なアルコキシメチルハライドなどが挙げられる。(S) -2-[[[3-methyl-4-
The crystal of (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof is 2-[[[3-methyl-4-
(2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof may be subjected to optical resolution or 2-[[[3-methyl-4- (2,2 , 2-trifluoroethoxy) -2
-Pyridinyl] methyl] thio] -1H-benzimidazole was obtained by asymmetric oxidation to obtain the (S) isomer,
This is obtained by crystallization. Examples of the method of optical resolution include a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method, and the like. As the asymmetric oxidation, a method known per se is used. As the “fractional recrystallization method”, a racemic compound and an optically active compound [eg, (+)-mandelic acid, (−)-mandelic acid,
(+)-Tartaric acid, (-)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.) to form a salt, Separation by a crystallization method or the like, and if necessary, a neutralization step to obtain a free optical isomer. The "chiral column method" refers to a method for separating a racemate or a salt thereof into an optical isomer separation column (chiral column).
Is applied. For example, in the case of liquid chromatography, a racemic compound is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series manufactured by Daicel Corporation, and water, a buffer (eg, phosphate buffer), an organic solvent (eg, hexane) are added. , Ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, triethylamine, etc.) or a mixed solvent thereof to separate optical isomers. For example, in the case of gas chromatography, a separation method using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences Inc.) may be mentioned. In the “diastereomeric method”, a racemate and an optically active reagent are reacted (preferably, an optically active reagent is reacted at the 1-position of a benzimidazole group) to obtain a mixture of diastereomers, After obtaining one diastereomer by a separation means (eg, fractional recrystallization, chromatography, etc.), it is subjected to a chemical reaction (eg, acid hydrolysis, basic hydrolysis, hydrogenolysis, etc.). And separating the optically active reagent site to obtain the desired optical isomer. Examples of the “optically active reagent” include MTPA [α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid],
An optically active organic acid such as (-)-menthoxyacetic acid; (1
R-endo) -2- (chloromethoxy) -1,3,3-
And optically active alkoxymethyl halides such as trimethylbicyclo [2.2.1] heptane.

【０００７】２−［［［３−メチル−４−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］
スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその
塩は、特開昭６１−５０９７８号公報、ＵＳＰ ４，６
２８，０９８等に記載の方法またはこれらに準じた方法
により製造される。2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2
-Trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl]
Sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof is disclosed in JP-A-61-50978, US Pat.
28,098 or the like or a method analogous thereto.

【０００８】結晶化の方法としては、自体公知の方法が
挙げられ、例えば、溶液からの結晶化、蒸気からの結晶
化、溶融体からの結晶化が挙げられる。該「溶液からの
結晶化」の方法としては、例えば濃縮法、徐冷法、反応
法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法などが挙げ
られる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化
水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロ
ゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム
等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シク
ロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケト
ン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチ
ルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル
等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール等）、水などが用いられる。これ
らの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、
１：１ないし１：１００）で混合して用いられる。該
「蒸気からの結晶化」の方法としては、例えば気化法
（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法などが挙
げられる。該「溶融体からの結晶化」の方法としては、
例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜
法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング
法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相
エピタキシー法）などが挙げられる。得られた結晶の解
析方法としては、Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般
的である。さらに、結晶の方位を決定する方法として
は、機械的な方法または光学的な方法なども挙げられ
る。[0008] The crystallization can be carried out by a method known per se, such as crystallization from a solution, crystallization from a vapor, or crystallization from a melt. Examples of the method of “crystallization from a solution” include a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method, an electrolytic method), a hydrothermal growth method, and a flux method. Examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), and saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane, etc.) Etc.), ethers (eg, diethyl ether,
Diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), ketones (eg, acetone, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), acid amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.) ), Esters (eg, ethyl acetate, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), water and the like. These solvents may be used alone or in an appropriate ratio of two or more (eg,
1: 1 to 1: 100). Examples of the method of “crystallization from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, gas flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like. As the method of “crystallization from the melt”,
For example, a normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), a zone melting method (zone leveling method, a float zone method), a special growth method (VLS method, liquid phase epitaxy method) and the like can be mentioned. As a method of analyzing the obtained crystal, a method of crystal analysis by X-ray diffraction is generally used. Further, as a method of determining the crystal orientation, a mechanical method or an optical method may be used.

【０００９】かくして得られた（Ｓ）−２−［［［３−
メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−
２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾールまたはその塩の結晶（以下、「本発明の
結晶」と略記することもある）は、優れた抗潰瘍作用、
胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクターピ
ロリ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として
有用である。しかも、Ｓ体を結晶化することにより、安
定性が向上するだけでなく、取り扱いが容易になり、再
現性良く固体の医薬組成物に製造することができる。ま
た、本発明の結晶を投与した場合、作用の持続時間が短
くなり、その結果、長期投与が可能となる。The (S) -2-[[[3-
Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy)-
Crystals of 2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as “crystals of the present invention”) have excellent anti-ulcer activity,
It has a gastric acid secretion inhibitory effect, a mucosal protective effect, an anti-Helicobacter pylori effect, etc., and has low toxicity, so that it is useful as a pharmaceutical. Moreover, by crystallizing the S-form, not only the stability is improved, but also the handling is facilitated, and a solid pharmaceutical composition can be produced with good reproducibility. When the crystals of the present invention are administered, the duration of action is shortened, and as a result, long-term administration becomes possible.

【００１０】本発明の結晶は、哺乳動物（例、ヒト、サ
ル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラッ
ト、マウスなど）において、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、
十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン
（Zollinger-Ellison）症候群等）、胃炎、逆流性食道
炎、ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）、胃癌、胃ＭＡＬ
Ｔリンパ腫等の治療および予防、ヘリコバクター・ピロ
リ除菌、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃
炎による上部消化管出血の抑制、侵襲ストレス（手術後
に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする
脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起
こるストレス）による上部消化管出血の抑制、非ステロ
イド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術
後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予
防、麻酔前投与等に有用である。本発明の結晶は、毒性
が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬
理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば
錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散
剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、口
腔内崩壊錠、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤など
として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈
投与等）に安全に投与することができる。本発明の結晶
の本発明の医薬組成物の含有量は、組成物全体の約０．
０１ないし１００重量％である。該投与量は、投与対
象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば
抗潰瘍剤として、成人（６０ｋｇ）に対し経口的に投与
する場合、有効成分として約０．５〜１５００mg／日、
好ましくは約５〜１５０mg／日である。本発明の結晶
は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。The crystals of the present invention can be used in mammals (eg, humans, monkeys, sheep, cows, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.) in peptic ulcers (eg, gastric ulcers,
Duodenal ulcer, anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, etc.), gastritis, reflux esophagitis, NUD (Non Ulcer Dyspepsia), gastric cancer, gastric MAL
Treatment and prevention of T lymphoma, etc., eradication of Helicobacter pylori, suppression of peptic ulcer, acute stress ulcer and upper gastrointestinal bleeding due to hemorrhagic gastritis, invasive stress (major surgery and intensive care requiring intensive management after surgery) Suppression of upper gastrointestinal bleeding due to necessary cerebrovascular disorders, head trauma, multiple organ failure, stress caused by extensive burns), treatment and prevention of ulcers caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs; gastric hyperacidity due to postoperative stress It is useful for treatment and prevention of ulcers and administration before anesthesia. The crystals of the present invention have low toxicity, and can be used as they are or according to a method known per se, in the form of a pharmaceutical composition containing a pharmacologically acceptable carrier, such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, Safe for oral or parenteral (eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.) as capsules (including soft capsules), orally disintegrating tablets, liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, patches, etc. Can be administered. The content of the pharmaceutical composition of the present invention in the crystal of the present invention is about 0.5% of the whole composition.
01 to 100% by weight. The dose varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like. For example, when administered orally to an adult (60 kg) as an anti-ulcer agent, about 0.5 to 1500 mg / day as an active ingredient,
Preferably, it is about 5-150 mg / day. The crystals of the present invention may be administered once a day or divided into two or three times a day.

【００１１】本発明の医薬組成物の製造に用いられても
よい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材とし
て慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例
えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶
剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化
剤などがあげられる。また、必要に応じて、通常の防腐
剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料
などの添加物を用いることもできる。該「賦形剤」とし
ては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプ
ン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ
酸、酸化チタンなどが挙げられる。該「滑沢剤」として
は、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エ
ステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン
酸などが挙げられる。該「結合剤」としては、例えばヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、結晶セルロース、αデンプン、ポリビニ
ルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられ
る。The pharmacologically acceptable carriers that may be used in the production of the pharmaceutical composition of the present invention include various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients in solid pharmaceuticals. , Lubricants, binders, disintegrants, water-soluble polymers, basic inorganic salts; solvents in liquid preparations, dissolution aids, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc. . If necessary, usual additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, sour agents, foaming agents, and fragrances can also be used. Examples of the "excipient" include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, titanium oxide and the like. Examples of the "lubricant" include magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like. Examples of the "binder" include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose, α-starch, polyvinylpyrrolidone, gum arabic powder, gelatin, pullulan,
Low-substituted hydroxypropylcellulose;

【００１２】該「崩壊剤」としては、（１）クロスポビ
ドン、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−
旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などス
ーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチ
ルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、
（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信
越化学（株）製）、（５）コーンスターチ等が挙げられ
る。該「クロスポピドン」としては、ポリビニルポリピ
ロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノン
ホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル
−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架
橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例と
しては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスド
ンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１０（Ｉ
ＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰ社
製）などである。該「水溶性高分子」としては、例えば
エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプ
ロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがあ
る）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンな
ど〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載
することがある)、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリ
アクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギ
ン酸ナトリウム、グアーガムなど〕などが挙げられる。
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基
性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび
／またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ま
しくはマグネシウムの塩基性無機塩である。該ナトリウ
ムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが挙
げられる。該カリウムの塩基性無機塩としては、例え
ば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられ
る。該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、
重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネ
シウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグ
ネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウ
ム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ₆Ａｌ₂（ＯＨ）₁₆・Ｃ
Ｏ₃・４Ｈ₂Ｏ〕および水酸化アルミナ・マグネシウム、
好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げ
られる。該カルシウムの塩基性無機塩としては、例え
ば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げ
られる。Examples of the "disintegrant" include (1) crospovidone, (2) croscarmellose sodium (FMC-
Disintegrants called super disintegrants such as Asahi Kasei), carmellose calcium (Gotoku Yakuhin), (3) sodium carboxymethyl starch (eg, manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.),
(4) Low-substituted hydroxypropylcellulose (eg, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and (5) corn starch. The “crospopidone” includes a crosslinked polymer having a chemical name of 1-ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer, including those called polyvinyl polypyrrolidone (PVPP) and 1-vinyl-2-pyrrolidinone homopolymer. And specific examples thereof include Kollidon CL (manufactured by BASF), Polyplasdone XL (manufactured by ISP), and Polyplasdone XL-10 (I
SP) and polyplasdone INF-10 (ISP). Examples of the “water-soluble polymer” include ethanol-soluble water-soluble polymers [eg, cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose (hereinafter sometimes referred to as HPC), polyvinylpyrrolidone, etc.], ethanol-insoluble water-soluble polymers [For example, hydroxypropyl methylcellulose (hereinafter sometimes referred to as HPMC), cellulose derivatives such as methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, sodium alginate, guar gum and the like].
The “basic inorganic salt” includes, for example, sodium, potassium, magnesium and / or calcium basic inorganic salts. Preferred are basic inorganic salts of magnesium and / or calcium. More preferably, it is a basic inorganic salt of magnesium. Examples of the basic inorganic salt of sodium include, for example, sodium carbonate,
Examples include sodium hydrogen carbonate and disodium hydrogen phosphate. Examples of the basic inorganic salt of potassium include potassium carbonate and potassium hydrogen carbonate. Examples of the basic inorganic salt of magnesium include, for example,
Heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium metasilicate aluminate, magnesium silicate, magnesium aluminate, synthetic hydrotalcite [Mg ₆ Al ₂ (OH) ₁₆ · C
O ₃ · 4H ₂ O] and magnesium hydroxide alumina,
Preferably, heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide and the like are mentioned. Examples of the basic inorganic salt of calcium include precipitated calcium carbonate and calcium hydroxide.

【００１３】該「溶剤」としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。該
「溶解補助剤」としては、例えばポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香
酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレス
テロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、ク
エン酸ナトリウムなどが挙げられる。該「懸濁化剤」と
しては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レ
シチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、
モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分
子などが挙げられる。Examples of the "solvent" include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like. Examples of the "dissolution aid" include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Examples of the "suspension agent" include stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride,
A surfactant such as glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose,
Examples include hydrophilic polymers such as hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.

【００１４】該「等張化剤」としては、例えばブドウ
糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリ
ン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。該「緩衝剤」
としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸
塩などの緩衝液などが挙げられる。該「無痛化剤」とし
ては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。該
「防腐剤」としては、例えばパラオキシ安息香酸エステ
ル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネ
チルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げ
られる。該「抗酸化剤」としては、例えば亜硫酸塩、ア
スコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
該「着色剤」としては、例えば食用黄色５号、食用赤色
２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、
ベンガラなどが挙げられる。該「甘味剤」としては、例
えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウ
ム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げ
られる。該「酸味剤」としては、例えばクエン酸（無水
クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。該
「発泡剤」としては、例えば重曹などが挙げられる。該
「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよ
く、例えばレモン、ライム、オレンジ、メントール、ス
トロベリーなどが挙げられる。Examples of the "isotonizing agent" include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. The "buffer"
Examples thereof include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate. Examples of the "soothing agent" include benzyl alcohol and the like. Examples of the "preservative" include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Examples of the “antioxidant” include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
Examples of the “colorant” include food colors such as Food Yellow No. 5, Food Red No. 2, Food Blue No. 2, etc .;
Bengara and the like. Examples of the “sweetener” include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia, thaumatin and the like. Examples of the "acidity agent" include citric acid (citric anhydride), tartaric acid, malic acid and the like. Examples of the “blowing agent” include baking soda. The “flavor” may be any of synthetic and natural products, and includes, for example, lemon, lime, orange, menthol, strawberry and the like.

【００１５】本発明の結晶は、自体公知の方法に従い、
例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加
して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、
腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコ
ーティングすることにより経口投与製剤とすることがで
きる。腸溶性製剤とする場合、腸溶相と薬剤含有相との
間に両相の分離を目的として、自体公知の方法により中
間相を設けることもできる。本発明の結晶を口腔内崩壊
錠とする場合、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含
有する核を、本発明の結晶および塩基性無機塩で被覆
し、さらに水溶性高分子を含む被覆層で被覆して組成物
を得、得られた組成物をポリエチレングリコールを含有
する腸溶性被覆層で被覆し、クエン酸トリエチルを含有
する腸溶性被覆層で被覆し、ポリエチレングリコールを
含有する腸溶性被覆層で被覆し、さらにマンニトールで
被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、
成形する方法等が挙げられる。上記「腸溶性被覆層」と
しては、例えば、セルロースアセテートフタレート(Ｃ
ＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット
(Eudragit) Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;レーム社製）、コ
リコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポ
リキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など〕、カ
ルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系
腸溶性高分子基剤；メタアクリル酸共重合体〔例えば、
オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギット
ＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商
品名）など〕などの徐放性基剤；水溶性高分子；クエン
酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モ
ノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等
の一種または二種以上混合したものなどが挙げられる。
上記「添加剤」としては、例えば水溶性糖アルコール
（例、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還
元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリ
スリトールなど）、結晶セルロース（例、セオラスＫＧ
８０１、アビセルＰＨ １０１、アビセルＰＨ １０
２、アビセルＰＨ ３０１、アビセルＰＨ ３０２、アビ
セルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナト
リウム）など）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス（例、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２３、ＬＨ−
３３（信越化学（株））およびこれらの混合物など）な
どが用いられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味
剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤
なども用いられる。The crystals of the present invention can be produced according to a method known per se.
For example, an excipient, a disintegrant, a binder or a lubricant, etc. are added and compression-molded, and then, if necessary, taste masking,
An oral preparation can be prepared by coating with a method known per se for enteric or sustained purposes. In the case of an enteric preparation, an intermediate phase may be provided between the enteric phase and the drug-containing phase by a method known per se for the purpose of separating both phases. When the crystal of the present invention is made into an orally disintegrating tablet, for example, a core containing crystalline cellulose and lactose is coated with the crystal of the present invention and a basic inorganic salt, and further coated with a coating layer containing a water-soluble polymer. To obtain a composition, coating the obtained composition with an enteric coating layer containing polyethylene glycol, coating with an enteric coating layer containing triethyl citrate, and coating with an enteric coating layer containing polyethylene glycol. And further coated with mannitol to obtain fine granules, mixing the obtained fine granules and additives,
Molding methods and the like can be mentioned. Examples of the "enteric coating layer" include, for example, cellulose acetate phthalate (C
AP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, methacrylic acid copolymer (for example, Eudragit
(Eudragit) L30D-55 (trade name; manufactured by Reame), Kollicoat MAE30DP (trade name; manufactured by BASF), Polykid PA30 (trade name; manufactured by Sanyo Chemical Co., Ltd.), and carboxymethylethylcellulose, and water-based enteric solubility such as shellac Polymer base; methacrylic acid copolymer [for example,
Sustained release bases such as Eudragit NE30D (trade name), Eudragit RL30D (trade name), and Eudragit RS30D (trade name); water-soluble polymers; triethyl citrate, polyethylene glycol, acetylated monoglyceride, triacetin, castor oil And a mixture of two or more plasticizers.
Examples of the “additive” include water-soluble sugar alcohols (eg, sorbitol, mannitol, maltitol, reduced starch saccharified products, xylitol, reduced palatinose, erythritol, etc.), crystalline cellulose (eg, Theolus KG)
801, Avicel PH 101, Avicel PH 10
2, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (crystalline cellulose and carmellose sodium), low-substituted hydroxypropylcellulose (eg, LH-22, LH-32, LH-23, LH-
33 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. and mixtures thereof) and the like, and further, a binder, an acidulant, a foaming agent, a sweetener, a flavor, a lubricant, a colorant, a stabilizer, an excipient, a disintegrator Agents and the like are also used.

【００１６】本発明の結晶は、さらに他の１ないし３種
の活性成分と併用してもよい。該「他の活性成分」とし
ては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イ
ミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等
が挙げられる。このうち、抗ヘリコバクター・ピロリ活
性物質、イミダゾール系化合物等が好ましい。該「抗ヘ
リコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えばペニ
シリン系抗生物質（例、アモキシシリン、ベンジルペニ
シリン、ピペラシリン、メシリナム等）、セフェム系抗
生物質（例、セフィキシム、セファクロル等）、マクロ
ライド系抗生物質（例、エリスロマイシン、クラリスロ
マイシン等）、テトラサイクリン系抗生物質（例、テト
ラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン
等）、アミノグリコシド系抗生物質（例、ゲンタマイシ
ン、アミカシン等）、イミペネムなどが挙げられる。中
でもペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等
が好ましい。該「イミダゾール系化合物」としては、例
えばメトロニダゾール、ミコナゾール等が挙げられる。
該「ビスマス塩」としては、例えばビスマス酢酸塩、ビ
スマスクエン酸塩等が挙げられる。該「キノロン系化合
物」としては、例えばオフロキサシン、シプロキサシン
等が挙げられる。該「他の活性成分」と本発明の結晶と
を自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物
（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプ
セルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など）中に
製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化
し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与
してもよい。The crystals of the present invention may be used in combination with one to three other active ingredients. Examples of the “other active ingredient” include an anti-Helicobacter pylori active substance, an imidazole compound, a bismuth salt, and a quinolone compound. Among them, an anti-Helicobacter pylori active substance, an imidazole compound and the like are preferable. Examples of the “anti-Helicobacter pylori active substance” include penicillin antibiotics (eg, amoxicillin, benzylpenicillin, piperacillin, mecillinam, etc.), cephem antibiotics (eg, cefixime, cefaclor, etc.), macrolide antibiotics ( Examples include erythromycin, clarithromycin, etc.), tetracycline antibiotics (eg, tetracycline, minocycline, streptomycin, etc.), aminoglycoside antibiotics (eg, gentamicin, amikacin, etc.), imipenem and the like. Among them, penicillins and macrolides are preferred. Examples of the “imidazole compound” include metronidazole, miconazole and the like.
Examples of the “bismuth salt” include bismuth acetate, bismuth citrate and the like. Examples of the “quinolone compound” include ofloxacin, ciploxacin and the like. The "other active ingredient" and the crystal of the present invention are mixed according to a method known per se, and one pharmaceutical composition (for example, tablet, powder, granule, capsule (including soft capsule), liquid, injection, suppository) is prepared. Agents, sustained release agents, etc.) and may be used together, or each may be separately formulated and administered to the same subject simultaneously or with a time lag.

【００１７】[0017]

【発明の実施の形態】以下に、参考例および実施例を挙
げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明
を限定するものではない。以下の参考例、実施例におい
て、室温は、約１５〜３０℃を意味する。融点は、Ｍｉ
ｃｒｏ Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ａｐｐａｒａｔｕ
ｓ（柳本製作所製）を用いて測定し、補正していない数
値を示した。¹Ｈ−ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉ
ｎｉ−２００を用いて測定し、ＣＤＣｌ₃を溶媒として
用い、内部標準のテトラメチルシランからのケミカルシ
フトδ（ppm）を示した。ＩＲは、ＳＨＩＭＡＤＺＵ Ｆ
ＴＩＲ−８２００で測定した。ＵＶは、ＨＩＴＡＣＨＩ
Ｕ−３２００ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒで
測定した。旋光度〔α〕_Dは、ＤＩＰ−３７０ Ｄｉｇｉ
ｔａｌ ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（日本分光（ＪＡＳＣ
Ｏ）製）を用い、２０℃で測定した。光学純度の測定
は、キラルカラムを用いてＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲ
ＡＬＣＥＬ ＯＤ ４.６ｍｍφ×２５０ｍｍ、温度：約
２０℃、移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝８０／
２０またはヘキサン／２−プロパノール＝８５／１５、
流速：１.０ｍＬ／分、検出波長：２８５ｎｍ）により
行った。スルホキシドの絶対構造を決定するための結晶
のＸ線回折データは、Ｃｕ−Ｋ _α線を用い、四軸回折計
（ＲＩＧＡＫＵ ＡＦＣ５Ｒ）により測定した。直接法
で初期位相を決定し、ＳＨＥＬＸＬ−９３で構造を精密
化した。粉末Ｘ線回折は、Ｘ−ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄ
ｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ Ｒｉｇａｋｕ ＲＩＮＴ２
５００（ｕｌｔｒａＸ１８）Ｎｏ．ＰＸ−３を用いて測
定した。その他の本明細書中で記号は以下の意味を示
す。 ｓ：シングレット ｄ：ダブレット ｔ：トリプレット ｑ：クアルテット ｍ：マルチプレット bs：ブロードシングレット Ｊ：結合定数DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS Reference Examples and Examples will be given below.
The present invention will be described in more detail below.
Is not limited. In the following Reference Examples and Examples
Thus, room temperature means about 15-30 ° C. Melting point is Mi
cro Melting Point Apparatus
s (manufactured by Yanagimoto Seisakusho), uncorrected number
The value was shown.¹H-NMR is based on Varian Gemi
measured using ni-200, CDCl_ThreeAs a solvent
Chemicals from the internal standard tetramethylsilane
Δ (ppm). IR is SHIMADZUF
It was measured by TIR-8200. UV is HITACHI
 U-3200 Spectrophotometer
It was measured. Optical rotation [α]_DIs a DIP-370 Digi
tal polarimeter (JASCO
O)) at 20 ° C. Optical purity measurement
Is HPLC using a chiral column (column: CHIR
ALCEL OD 4.6mmφ × 250mm, temperature: about
20 ° C., mobile phase: hexane / 2-propanol = 80 /
20 or hexane / 2-propanol = 85/15,
Flow rate: 1.0 mL / min, detection wavelength: 285 nm)
went. Crystals for determining the absolute structure of sulfoxide.
X-ray diffraction data of Cu-K _αFour-axis diffractometer using X-ray
(RIGAKU AFC5R). Direct method
To determine the initial phase and SHELXL-93 to refine the structure
It has become. X-ray powder diffraction was performed using X-ray Powder D
ifractometer Rigaku RINT2
No. 500 (ultraX18) No. Measured using PX-3
Specified. Other symbols in this specification have the following meanings.
You. s: singlet d: doublet t: triplet q: quartet m: multiplet bs: broad singlet J: coupling constant

【００１８】[0018]

【実施例】参考例１ （Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｓ（−）−ラ
ンソプラゾール）の分取 ２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）
（ラセミ体）（３．９８ｇ）を、下記移動相（３３０ｍ
Ｌ）およびアセトニトリル（３７ｍＬ）に溶解し、ＨＰ
ＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ２０ｍｍφ×
２５０ｍｍ、温度：３０℃、移動相：ヘキサン／２−プ
ロパノール／エタノール＝２５５／３５／１０、流速：
１６ｍＬ／分、検出波長：２８５ｎｍ、１ショット：２
０−２５ｍｇ）にて分画した。保持時間が大きい光学異
性体の画分を集めて濃縮し、各ロットを集めてエタノー
ルに溶解し、０．４５μｍのフィルターで濾過し、濾液
にヘキサンを加えて再び乾固し、Ｓ（−）−ランソプラ
ゾール（１．５８ｇ，光学純度９２．６％ｅｅ）をアモ
ルファスとして得た。得られたアモルファスを、再度、
上記と同様に分画し、Ｓ（−）−ランソプラゾール
（０．９４ｇ，光学純度 ９９．０％ｅｅ）をアモルフ
ァスとして得た。 〔α〕_D＝−１７５．４°（ｃ＝１．００３％，ＣＨＣ
ｌ₃）EXAMPLES Reference Example 1 (S) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (S ( -)-Lansoprazole) 2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (lansoprazole)
(Racemate) (3.98 g) was transferred to the following mobile phase (330 m
L) and acetonitrile (37 mL).
LC (column: CHIRALCEL OD20mmφ ×
250 mm, temperature: 30 ° C., mobile phase: hexane / 2-propanol / ethanol = 255/35/10, flow rate:
16 mL / min, detection wavelength: 285 nm, 1 shot: 2
(0-25 mg). The fractions of the optical isomer having a long retention time were collected and concentrated. Each lot was collected and dissolved in ethanol, filtered through a 0.45 μm filter, hexane was added to the filtrate, and the filtrate was dried again to obtain S (−). -Lansoprazole (1.58 g, optical purity 92.6% ee) was obtained as amorphous. The obtained amorphous is again
Fractionation was performed in the same manner as described above to obtain S (-)-lansoprazole (0.94 g, optical purity 99.0% ee) as amorphous. [Α] _D = -175.4 ° (c = 1.003%, CHC
l ₃ )

【００１９】参考例２ （Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｓ（−）−ラ
ンソプラゾール）の分取 ランソプラゾール（ラセミ体）（３４．２ｇ）を、トリ
エチルアミン（０．２％）を含む２−プロパノール（１
７１０ｍＬ）およびヘキサン（１１４０ｍＬ）に溶解
し、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ５０
ｍｍφ×５００ｍｍ、温度：室温、移動相：ヘキサン／
２−プロパノール＝８５／１５、流速：６０ｍＬ／分、
検出波長：２８５ｎｍ、１ショット：約３００ｍｇ）に
て分画した。保持時間が大きい光学異性体の画分を集め
て濃縮し、各ロットを集めてエタノール（２５０ｍＬ）
に溶解し、トリエチルアミン（３ｍＬ）を添加後、０．
４５μｍのフィルターで濾過した。濾液を濃縮し、ヘキ
サンを加えて再び乾固し、Ｓ（−）−ランソプラゾール
（９．１５ｇ，光学純度 ９３．３％ｅｅ）をアモルフ
ァスとして得た。Reference Example 2 (S) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (S (- ) -Lansoprazole) lansoprazole (racemic) (34.2 g) was prepared using 2-propanol (1%) containing triethylamine (0.2%).
710 mL) and hexane (1140 mL) and HPLC (column: CHIRALCEL OD 50).
mmφ × 500mm, temperature: room temperature, mobile phase: hexane /
2-propanol = 85/15, flow rate: 60 mL / min,
(Detection wavelength: 285 nm, 1 shot: about 300 mg). The fraction of the optical isomer with the longest retention time is collected and concentrated, and each lot is collected and ethanol (250 mL)
And triethylamine (3 mL) was added.
Filtered through a 45 μm filter. The filtrate was concentrated, hexane was added thereto, and the residue was dried again to obtain S (-)-lansoprazole (9.15 g, optical purity 93.3% ee) as an amorphous.

【００２０】参考例３ （Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｓ（−）−ラ
ンソプラゾール）の分取 ランソプラゾール（ラセミ体）（４.１ｇ）を、下記移
動相（１００ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）に
溶解し、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ
５０ｍｍφ×５００ｍｍ、温度：３０℃、移動相：ヘキ
サン／２−プロパノール＝８５／１５、流速：６０ｍＬ
／分、検出波長：２８５ｎｍ、１ショット：２６０−３
００ｍｇ）にて分画した。保持時間が大きい光学異性体
の画分を集めて濃縮し、各ロットを集めてエタノールに
溶解し、０．４５μｍのフィルターで濾過し、濾液にヘ
キサンを加えて再び乾固し、Ｓ（−）−ランソプラゾー
ル（１．６ｇ）をアモルファスとして得た。得られたア
モルファスを、再度、上記と同様に分画し、Ｓ（−）−
ランソプラゾール（１．４３ｇ，光学純度 ９７.４％ｅ
ｅ）をアモルファスとして得た。Reference Example 3 (S) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (S (- ) -Lansoprazole) Lansoprazole (racemic) (4.1 g) was dissolved in the following mobile phase (100 mL) and ethanol (100 mL) and HPLC (column: CHIRALCEL OD)
50 mmφ × 500 mm, temperature: 30 ° C., mobile phase: hexane / 2-propanol = 85/15, flow rate: 60 mL
/ Min, detection wavelength: 285 nm, one shot: 260-3
00 mg). The fractions of the optical isomer having a long retention time were collected and concentrated. Each lot was collected and dissolved in ethanol, filtered through a 0.45 μm filter, hexane was added to the filtrate, and the filtrate was dried again to obtain S (−). -Lansoprazole (1.6 g) was obtained as amorphous. The obtained amorphous was fractionated again in the same manner as described above, and S (-)-
Lansoprazole (1.43 g, optical purity 97.4% e
e) was obtained as amorphous.

【００２１】実施例１ （Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｓ（−）−ラ
ンソプラゾール）の結晶 参考例３で得られたアモルファスのＳ(−）−ランソプ
ラゾール（４００ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶
解し、活性炭処理により脱色し、黄色アモルファス（３
２０ｍｇ）を得た。得られたアモルファス（４０ｍｇ）
をイソプロパノール（０．３ｍＬ）に溶解してｎ−ヘキ
サン（１ｍＬ）を加えた。冷蔵庫中に一週間放置して、
得られた単結晶のＸ線構造解析を行い、スルホキシドの
絶対配置はＳ配置であることが、フラックパラメータを
用いた判定法により判明した。Example 1 (S) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (S (- ) -Lansoprazole) crystals The amorphous S (-)-lansoprazole (400 mg) obtained in Reference Example 3 was dissolved in ethanol (20 mL), decolorized by activated carbon treatment, and the yellow amorphous (3
20 mg). The obtained amorphous (40mg)
Was dissolved in isopropanol (0.3 mL) and n-hexane (1 mL) was added. Leave it in the refrigerator for a week,
An X-ray structure analysis of the obtained single crystal was performed, and it was found that the absolute configuration of the sulfoxide was an S configuration by a determination method using a flux parameter.

【００２２】[0022]

【表１】 [Table 1]

【００２３】実施例２ （Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｓ（−）−ラ
ンソプラゾール）の結晶 参考例２で得られたアモルファスの（Ｓ）−２−
［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール（９．０４ｇ）をアセトン
（２５ｍＬ）に溶解し、軽く加温しながら水（１５ｍ
Ｌ）を加えた。室温で一晩放置後、水（１０ｍＬ）を加
え、超音波処理した。固体を濾取し、水（３５ｍＬ、２
５ｍＬ）で洗浄後、ジイソプロピルエーテル（１０ｍ
Ｌ）で洗浄した。減圧乾燥し、固体（８．５１ｇ）を得
た。得られた固体（８．４１ｇ）をアセトン（３０ｍ
Ｌ）に溶解し、濾過後、濾液にジイソプロピルエーテル
（５０ｍＬ）を加えた。小さな結晶を入れ、室温で一晩
放置した。析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエー
テル（１０ｍＬ）で３回洗浄した。減圧乾燥し、結晶
（６．３９ｇ）を得た。得られた結晶（６．３９ｇ）を
アセトン（３５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に加温溶解
し、室温で１時間放置した。析出した固体を濾取し、ア
セトン−水（１：４）（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥
することにより、固体（３．５４ｇ）を得た。得られた
固体（３．５４ｇ）をアセトン（４ｍＬ）に加熱溶解
し、ジイソプロピルエーテル（１４ｍＬ）を加えた。室
温で３０分間放置した後、超音波処理した。析出した結
晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル（６ｍＬ）で２回
洗浄した。減圧乾燥し、Ｓ（−）−ランソプラゾールの
結晶（３．３３ｇ，光学純度 ９９．４％ｅｅ）を得
た。 融点：１４６．０−１４７．０℃（分解） 元素分析 理論値：C：52.03，H：3.82，N：11.38，S：8.68，F：15.43，O:8.66 分析値：C：51.96，H：4.06, N：11.20，S：8.88，F：15.40 ¹ H-NMR：2.24(3H,s), 4.39(2H,q,J=7.8Hz), 4.72(1H,d,
J=13.9Hz), 4.87(1H,d,J=13.9Hz), 6.68(1H,d,J=5.8H
z), 7.27-7.37(2H,m), 7.48(1H,m), 7.79(1H,m), 8.36
(1H,d ,J=5.8Hz)． IR（νcm^-1）：3083,3036,2967,1584,1478,1441,1306,1
267,1163 UVmax（CHCl₃）：283.9 nm 〔α〕_D＝−１７９．１°（ｃ＝０．９９５％，ＣＨＣ
ｌ₃）Example 2 (S) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (S (- ) -Lansoprazole) crystal of the amorphous (S) -2- obtained in Reference Example 2.
[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl]-
1H-benzimidazole (9.04 g) was dissolved in acetone (25 mL), and water (15 m
L) was added. After standing at room temperature overnight, water (10 mL) was added and sonicated. The solid was collected by filtration and water (35 mL, 2
5 mL), and then washed with diisopropyl ether (10 m
L). Drying under reduced pressure gave a solid (8.51 g). The obtained solid (8.41 g) was mixed with acetone (30 m
L) and filtered, and then diisopropyl ether (50 mL) was added to the filtrate. Small crystals were added and left at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration and washed three times with diisopropyl ether (10 mL). The crystals were dried under reduced pressure to obtain crystals (6.39 g). The obtained crystals (6.39 g) were dissolved by heating in acetone (35 mL) and water (30 mL) and left at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration, washed with acetone-water (1: 4) (15 mL), and dried under reduced pressure to obtain a solid (3.54 g). The obtained solid (3.54 g) was dissolved by heating in acetone (4 mL), and diisopropyl ether (14 mL) was added. After standing at room temperature for 30 minutes, it was sonicated. The precipitated crystals were collected by filtration and washed twice with diisopropyl ether (6 mL). After drying under reduced pressure, crystals of S (-)-lansoprazole (3.33 g, optical purity 99.4% ee) were obtained. Melting point: 146.0-147.0 ° C (decomposition) Elemental analysis Theoretical value: C: 52.03, H: 3.82, N: 11.38, S: 8.68, F: 15.43, O: 8.66 Analysis value: C: 51.96, H: 4.06, N: 11.20, S: 8.88, F: 15.40 ¹ H-NMR: 2.24 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.72 (1H, d,
J = 13.9Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.9Hz), 6.68 (1H, d, J = 5.8H
z), 7.27-7.37 (2H, m), 7.48 (1H, m), 7.79 (1H, m), 8.36
(1H, d, J = 5.8Hz). IR (νcm ^-1 ): 3083,3036,2967,1584,1478,1441,1306,1
267,1163 UVmax (CHCl ₃ ): 283.9 nm [α] _D = -179.1 ° (c = 0.959%, CHC
l ₃ )

【００２４】[0024]

【表２】 [Table 2]

【００２５】実施例３ （Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｓ（−）−ラ
ンソプラゾール）１．５水和物の結晶 参考例２で得られたアモルファスの（Ｓ）−２−
［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール（１００ｍｇ）をアセトン
（２ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）を加えた。不溶物を
濾去後、アセトンをゆっくりと蒸発させた。小さな結晶
を入れ、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、
水（１ｍＬ）で２回洗浄し、ジイソプロピルエーテル
（１ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥することにより（Ｓ）
−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｓ（−）−ランソプ
ラゾール）１．５水和物の結晶（６２ｍｇ）を得た。 融点：８０．０−８４．０℃ 元素分析 理論値：C：48.48，H：4.32，N：10.60，S：8.09，F：14.38，O:14.13 分析値：C：48.48，H：4.28，N：10.67Example 3 (S) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (S (- ) -Lansoprazole) 1.5 hydrate crystals of amorphous (S) -2- obtained in Reference Example 2.
[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl]-
1H-benzimidazole (100 mg) was dissolved in acetone (2 mL) and water (2 mL) was added. After filtering off the insoluble matter, the acetone was slowly evaporated. Small crystals were added and left at room temperature overnight. The precipitated crystals are collected by filtration,
After washing twice with water (1 mL), washing with diisopropyl ether (1 mL), and drying under reduced pressure, (S)
-2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (S (-)-lansoprazole) 1.5 hydrate Crystals (62 mg) were obtained. Melting point: 80.0-84.0 ° C Elemental analysis Theoretical value: C: 48.48, H: 4.32, N: 10.60, S: 8.09, F: 14.38, O: 14.13 Analysis value: C: 48.48, H: 4.28, N ： 10.67

【００２６】[0026]

【表３】 [Table 3]

【００２７】[0027]

【発明の効果】本発明の結晶は、優れた抗潰瘍作用、胃
酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクターピロ
リ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有
用である。しかも、Ｓ体を結晶化することにより、安定
性が向上するだけでなく、取り扱いが容易になり、再現
性良く固体の医薬組成物に製造することができる。ま
た、本発明の結晶を投与した場合、作用の持続時間が短
くなり、その結果、長期投与が可能となる。Industrial Applicability The crystals of the present invention have excellent anti-ulcer action, gastric acid secretion inhibitory action, mucosal protective action, anti-Helicobacter pylori action and the like, and are useful as pharmaceuticals because of their low toxicity. Moreover, by crystallizing the S-form, not only the stability is improved, but also the handling is facilitated, and a solid pharmaceutical composition can be produced with good reproducibility. When the crystals of the present invention are administered, the duration of action is shortened, and as a result, long-term administration becomes possible.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC26 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 BC39 GA07 GA08 GA16 MA01 MA04 NA03 NA05 NA14 ZA66 ZA68 ZB26 ZB27 ZB35  ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page F term (reference) 4C063 AA01 BB08 CC26 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 BC39 GA07 GA08 GA16 MA01 MA04 NA03 NA05 NA14 ZA66 ZA68 ZB26 ZB27 ZB35

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
ル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ルまたはその塩の結晶。(1) (S) -2-[[[3-methyl-4-
(2,2,2-Trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof. 【請求項２】（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
ル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ルの結晶。(2) (S) -2-[[[3-methyl-4-
(2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole crystals. 【請求項３】粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．
６８、６．７８、５．８５、５．７３、４．４３、４．
０９、３．９４、３．９０、３．６９、３．４１、３．
１１オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ
線回折パターンを有する請求項２記載の結晶。3. The lattice spacing (d) of powder X-ray diffraction is 11.
68, 6.78, 5.85, 5.73, 4.43, 4.
09, 3.94, 3.90, 3.69, 3.41 and 3.
Powder X showing a characteristic peak at 11 Å
3. The crystal according to claim 2, which has a line diffraction pattern. 【請求項４】請求項１記載の結晶を含有してなる医薬組
成物。4. A pharmaceutical composition comprising the crystal according to claim 1.