JP2001072605A

JP2001072605A - 経皮経粘膜吸収促進剤組成物

Info

Publication number: JP2001072605A
Application number: JP28858099A
Authority: JP
Inventors: Kimiko Inoue; 季未子井上; Norio Iida; 教雄飯田; Manabu Hattori; 学服部; Noboru Ichinose; 昇一ノ瀬
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 1999-09-03
Filing date: 1999-09-03
Publication date: 2001-03-21

Abstract

(57)【要約】【課題】生理活性物質を効果的に皮膚及び粘膜を
通して吸収させ、十分な薬理効果を与える組成物の提
供。【解決手段】Ｎ−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキ
サミド誘導体からなる経皮経粘膜吸収促進剤、又は生理
活性物質との併用による経皮経粘膜吸収促進型組成物か
らなる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】生理活性物質の経皮経粘膜の
吸収性を促進させ、安全性にも優れた経皮経粘膜吸収促
進剤および該経皮経粘膜吸収剤を含む経皮経粘膜吸収型
組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】生理活
性物質の投与方法としては、従来から経口投与、皮下投
与、皮内投与などが行われている。これらの投与法にお
いては、消化管を経由するため消化管障害を引き起こす
場合があり、更に血中薬物濃度が治療域にある時間が短
い上、血中濃度が毒性域まで達するという好ましくない
事態を招く事が多い。このためかかる問題を解決する目
的で、経皮経粘膜投与法が試みられている。しかしなが
ら、皮膚及び粘膜は外部の環境から生体への異物の進入
を防ぐバリアーとしての役割があるため、かかる物質の
経皮経粘膜の吸収速度は遅く、本来の効果を十分発揮で
きないものが多く、有効に吸収させることはきわめて難
しい。そこで、近年各種生理活性物質の経皮経粘膜吸収
性を改善する目的で経皮経粘膜吸収剤の開発が行われて
いる。このような経皮経粘膜吸収剤として、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ドデ
シルアザシクロヘプタン−２−オン、ミリスチン酸イソ
プロピルなどの脂肪酸エステル類、メントールなどのテ
ルペン類などが知られているが、いずれも経皮吸収促進
効果及び安全性の両面から十分なものではなかった。

【０００３】したがって、本発明は、優れた経皮経粘膜
吸収促進効果を示し、かつ安全性の高い経皮経粘膜吸収
促進剤、並びにこのものを配合した経皮経粘膜吸収型組
成物を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成するため種々の検討を重ねた結果、Ｎ−置換−ｐ−
メンタン−３−カルボキサミドおよびその誘導体が生理
活性物質の経皮経粘膜の吸収を著しく促進させるという
ことを見出した。

【０００５】即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わ
されるＮ−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド誘
導体からなる経皮経粘膜吸収促進剤を提供する。

【化２】［上記式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基またはア
ルケニル基を表わす］また、本発明は、生理活性物質とＮ−置換−ｐ−メンタ
ン−３−カルボキサミド誘導体を含有することからなる
経皮経粘膜吸収促進型組成物を提供する。

【０００６】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明のＮ−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキ
サミド誘導体は、冷却効果付与剤として用いられている
ものであるが、経皮経粘膜吸収促進剤としての知見は、
本発明者らが初めて見出したものである。

【０００７】上記式（Ｉ）において、Ｒとしては、例え
ば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等の
アルキル基、エチニル基、プロペニル基、ブチニル基等
のアルケニル基、が挙げられるが、特にメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が好適である。

【０００８】本発明のＮ−置換−ｐ−メンタン−３−カ
ルボキサミド誘導体は、相当するアシドクロライド（ｐ
−メンタン−３−カルボン酸にチオニルクロライドを作
用させて得られる）に、適当量のモノ置換アミン化合物
を反応させる、通常の方法によって得られる。この反応
は、例えばアルカリ存在下、室温でスムーズに反応が進
行する。

【０００９】本発明のＮ−置換−ｐ−メンタン−３−カ
ルボキサミド誘導体は、幾何学異性と光学異性とを示
し、原料および製法によって一種の幾何学的異性体また
は光学的異性体からなるか、あるいは幾何学的異性体ま
たは光学的異性体の混合物からなる。本発明のＮ−置換
−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド誘導体は、幾何学
的・光学的構造の違いにより経皮経粘膜吸収促進効果の
高さに違いはあるものの、いずれも経皮経粘膜吸収促進
効果を示す。

【００１０】本発明の経皮経粘膜吸収促進型組成物にお
けるＮ−置換−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド誘導
体の含有量は、生理活性物質の種類、量、および製剤に
より特に限定されるものではないが、十分な吸収促進効
果が認められ、製剤化が可能であるために製剤の全量に
対して０．００１〜２０重量％が好ましく、０．００１
〜１０重量％がより好ましく、０．００２〜５重量％が
特に好ましい。

【００１１】本発明に用いられる生理活性物質として
は、例えば創傷治癒剤、抗生物質、化学療法剤、抗真菌
剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド系抗炎症剤、
抗ヒスタミン剤、制ガン剤、向精神薬、局所麻酔剤、抗
パーキンソン病剤、性ホルモン剤、抗発汗剤、サンスク
リーン剤、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、
充血除去剤、血管拡張剤、血管補強剤、筋弛緩剤、制吐
剤、乾癬治療剤、皮膚軟化剤、皮膚緩和剤、プロスタグ
ランジン類、ペプチドホルモン類、糖尿病治療剤、多糖
類、植物抽出エキスおよび精油類、アミノ酸類、ビタミ
ン類、酵素類、静菌・殺菌・消毒剤などが挙げられる
が、これらに限定されるものではなく、またこれらの２
種類以上を配合して用いることもできる。

【００１２】［創傷治癒剤］アラントインおよびその誘
導体、グリチルリチン酸およびその塩、グリチルレチン
酸およびその誘導体、ε−アミノカプロン酸、甘草、紫
根、アズレン、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化ベ
ルベリン、硫酸ベルベリン、塩化リゾチーム、ヒノキチ
オール、アロエなどが挙げられる。これらは通常製剤全
体の０．００１〜１０重量％含有される。

【００１３】［抗生物質］ペニシリンＧ、ペニシリン
Ｖ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、アン
ピシリン、ヘタシリン、シクラシリン、アモキシシリ
ン、カルベニシリン、スルベニシリン等のペニシリン系
抗生物質。セファロリジン、セファロチン、セファゾリ
ン、セファログリシン、セファレキシン等のセファロス
ポリン系抗生物質。ストレプトマイシン、カナマイシ
ン、ジベカシン、ゲンタマイシン、フラジオマイシン等
のアミノグルコシド系抗生物質。オキシテトラサイクリ
ン、テトラサイクリン、ジメチルクロルテトラサイクリ
ン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン等のテトラサイ
クリン系抗生物質。エリスロマイシン、ロイコマイシ
ン、ジョサマイシン等のマクロライド系抗生物質。リン
コマイシン、クリンダマイシン等のリンコマイシン系抗
生物質。クロラムフェニコール、ミカマイシン、グラミ
シジン、グラミシジンＳ、カプレオマイシン、サイクロ
セリン、エンビオマイシン、リファンピシン、ナイスタ
チン、トリコマイシン、アムホテリシンＢ、グリセオフ
ルビン、バリオチン、ピロールニトリン、シッカニン、
ニトロフラントイン、５−ヨード−２−デオキシウリジ
ン、セファメジン、フォスフォノマイシン、Ｎ−ホルム
イミドイルチェナマイシン１水和物などが挙げられる。
これらは通常製剤全体の０．０１〜１０重量％含有され
る。

【００１４】［化学療法剤］酢酸マフェニド、スルファ
ジアジン、スルファジアジン銀、スルファメトキサゾー
ルナトリウム、スルフィソミジン、スルフィソミジンナ
トリウム等の外用サルファ剤などが挙げられる。これら
は通常製剤全体の１〜５０重量％含有される。［抗真菌剤］ナフチオメート、クロトリマゾール、グリ
セオフルビン、シッカニン、トリコマイシン、ナイスタ
チン、ピロールニトリン、エキサラミド、塩酸クロコナ
ゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸
オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、ミコナゾー
ル、チオコナゾール、トルシクラート、バリオテン、ハ
ロプロジン、フェニルヨードウンデシレート、ビフォナ
ゾール、ナフティフィン、ケトコナゾール、オクトピロ
ックス、シクロピロックス、オラミンなどが挙げられ
る。これらは通常製剤全体の０．００１〜２０重量％含
有される。

【００１５】［非ステロイド系抗炎症剤］サリチル酸と
その塩類、アスピリンなどのサリチル酸誘導体、アセト
アミノフェン、アミノピリン、アンチピリン、オキシフ
ェンブタゾン、スルピリン、インドメタシン、ジクロフ
ェナクナトリウム、イブプロフェン、スリンダック、ナ
プロキセン、ケトプロフェン、エトフェナメート、サリ
チルアミド、トリエタノールアミンサリチレート、フル
フェナム酸とその塩類及びその誘導体、メクロフェナム
酸とその塩類及びその誘導体、コルヒチン、ブフェキサ
マク、フェルビナク、ロキソプロフェン、フェンブフェ
ン、ジフルニサル、アルクロフェナック、フェニルブタ
ゾン、メフェナム酸とその塩類及びその誘導体、フェノ
プロフェン、ベンダザック、ピロキシカム、フルルビプ
ロフェン、ザルトプロフェン、エトドラクなどが挙げら
れる。これらは通常製剤全体の０．０１〜１０重量％含
有される。［ステロイド系抗炎症剤］アムシノイド、吉草酸プレド
ニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸ベータメタ
ゾン、酢酸ベータメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ジプ
ロピオン酸ベータメタゾン、デキサメタゾン、トリアム
シノロンアセトニド、リルシノニド、ヒドロコルチゾ
ン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノニド、フルオシ
ノロンアセトニド、フルオトメトロン、フルドロキシコ
ルチド、プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾー
ル、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、メチ
ルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセテート、
酪酸ヒドロコルチゾン等が挙げられる。これらは通常製
剤全体の０．０１〜１０重量％含有される。

【００１６】［抗ヒスタミン剤］塩酸ジフェンヒドラミ
ン、マレイン酸クロルフェニラミン（ｄ体、ｄｌ体）、
塩酸イソチペンジル、タンニン酸ジフェンヒドラミン、
ジフェンヒドラミン、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミ
ン、ジメンヒドリナート、塩酸メクリジン、酒石酸アリ
メマジン、塩酸プロメタジン、プロメタジン、メタキジ
ン、塩酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、
塩酸イプロヘプチン、塩酸ホモクロルシクリジン、塩酸
シプロヘプタジン、テオクル酸ジフェニルピラリン、塩
酸トリプロリジン、ナパジシル酸メブヒドリン、マレイ
ン酸ジメチンデン等が挙げられる。これらは通常製剤全
体の０．００１〜２重量％含有される。

【００１７】［制ガン剤］５−フルオロウラシル、６−
メルカプトプリン、メトトレキサート、ブレオマイシ
ン、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン、カルボコ
ン、アクチノマイシンＣ、ダウノルビシン、ネオカルチ
ノスタチン、クロモマイシンＡ、Ｌ−アスパラギナー
ゼ、ピシバニール、ビンプラスチン、ビンクリスチン等
が挙げられる。これらは通常製剤全体の０．０１〜１０
重量％含有される。［向精神薬］クロルプロマジン、レセルピン、クロルジ
アゼポキシド等が挙げられる。これらは通常製剤全体の
０．１〜２０重量％含有される。

【００１８】［局所麻酔剤］アミノ安息香酸エチル、塩
酸テトラカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、塩
酸リドカイン、塩酸オキシブプロカイン、塩酸ブピバカ
イン、テーカイン、塩酸メピバカイン、塩酸プロピトカ
イン、オキセサゼイン等が挙げられる。これらは通常製
剤全体の０．０１〜１０重量％含有される。

【００１９】［抗パーキンソン病剤］Ｌ−ドーパ、クロ
ルゾキサゾン等が挙げられる。これらは通常製剤全体の
０．１〜２０重量％含有される。［性ホルモン剤］エストロゲン、アンドロゲン、エスト
ラジオール及びその誘導体、テストステロン及びその誘
導体、プロゲステロン等が挙げられる。これらは通常製
剤全体の０．０１〜１０重量％含有される。［抗発汗剤］プロパンテリンブロマイド、スコポラミ
ン、第４級アシロキシメチルアンモニウム塩等が挙げら
れる。これらは通常製剤全体の０．０１〜２０重量％含
有される。

【００２０】［サンスクリーン剤］ｐ−アミノ安息香
酸、ｐ−ジメチルアミノ安息香酸あるいはそれらのアル
キルエステル等が挙げられる。これらは通常製剤全体の
０．１〜２０重量％含有される。［抗アレルギー剤］ジプロヘプタジンハイドロクロライ
ド、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、ケトチ
フェン等が挙げられる。これらは通常製剤全体の０．０
１〜２０重量％含有される。［抗不整脈剤］アセブトロール、アルプレノロール、イ
ンデノロール、カルテオロール、ブクモロール、ブフェ
トロール、ブプラノロール、プロプラノロール、ピンド
ロール等が挙げられる。これらは通常製剤全体の０．１
〜２０重量％含有される。［抗高血圧剤］レセルピン、レシナミンなどのラウロル
フィアアルカロイド類。クロニジン、プラゾシン、ナシ
ル酸ジヒドロエルゴトキシン、メチクラン、メチルドー
パ、グアネチジン、ベタニジン等が挙げられる。これら
は通常製剤全体の０．１〜２０重量％含有される。

【００２１】［充血除去剤］エピネフリン、塩酸エピネ
フリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸エフェドリン、
塩酸ナファゾリンなどが挙げられる。これらは通常製剤
全体の０．０００１〜１重量％含有される。［血管拡張剤］エフロキサート、エタフェノン、オキシ
フェドリン、カルボクロメン、ジラゼプ、ジルチアゼ
ム、トリメタジジン、四硝酸ペンタエリスリトール、ジ
ピリダモール、硝酸イソソルビド、トラピジル、ニトロ
グリセリン、ニフェジピン、プレニラミン、モルシドミ
ン、リン酸トロールニトラート、イノシトールヘキサニ
コチネート、イソクスプリン、ナイリドリン、クエン酸
ニカメタート、シクランデレート、シンナリジン、ニコ
チニックアルコール、ヘプロニカートなどが挙げられ
る。これらは通常製剤全体の０．１〜２０重量％含有さ
れる。［血管補強剤］ルチン等が挙げられる。これらは通常製
剤全体の０．１〜２０重量％含有される。［筋弛緩剤］ジアゼパム等が挙げられる。これらは通常
製剤全体の０．１〜２０重量％含有される。［制吐剤］クロルプロマジン等が挙げられる。これらは
通常製剤全体の０．１〜２０重量％含有される。［乾癬治療剤］メトキサレン等が挙げられる。これらは
通常製剤全体の０．１〜２０重量％含有される。［皮膚軟化剤あるいは皮膚緩和剤］ヒドロキノン、尿
素、ヘパリン、コンドロイチン硫酸等が挙げられる。こ
れらは通常製剤全体の０．０１〜２０重量％含有され
る。

【００２２】［プロスタグランジン類］プロスタグラン
ジンＦ_２α、プロスタサイクリン、プロスタグランジン
Ｅ_１、プロスタグランジンＥ_２、７−チアプロスタグラ
ンジンＥ_１、１６，１７，１８、１９，２０−ペンタノ
ル−１５−シクロペンチル−７−チアプロスタグランジ
ンＥ_１、１６，１６−ジメチル−７−チアプロスタグラ
ンジンＥ_１、１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ
グランジンＥ_１、１６，１７，１８、１９，２０−ペン
タノル−１５−シクロヘキシル−Δ^２−７−チアプロス
タグランジンＥ_１、１６，１６−ジメチル−Δ^２−７−
チアプロスタグランジンＥ_１、７−フルオロプロスタサ
イクリン、５−フルオロプロスタサイクリン、１６，１
７，１８、１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキ
シルプロスタサイクリン、１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−１５−シクロペンチルプロスタサイク
リン等が挙げられる。これらは通常製剤全体の０．０１
〜１０重量％含有される。［ペプチドホルモン］インシュリン、アンジオテンシ
ン、バゾプレッシン、フェリプレシン、プロチレリン、
ゴナドトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン、プロ
ラクチン、ソマトロピン、サイロトロピン、黄体形成ホ
ルモン、カルシトニン、カリクレイン、パラサイリン、
グルカゴン、オキシトシン、ガストリン、セクレチン、
血清性性腺刺激ホルモン等が挙げられる。これらは通常
製剤全体の０．０１〜１０重量％含有される。

【００２３】［糖尿病治療薬］グリベンクラミド、グリ
クラジド等が挙げられる。これらは通常製剤全体の０．
０１〜１０重量％含有される。

【００２４】［多糖類］ヘパリン、コンドロイチン硫酸
ナトリウム等が挙げられる。これらは通常製剤全体の
０．０１〜２０重量％含有される。［植物抽出エキスおよび精油類］植物抽出物としては、
ベタイン、アシタバエキス、アセンヤクエキス、アボガ
ドエキス、アマチャエキス、アルテア（ビロウドアオ
イ）エキス、アルニカエキス、アルモンドエキス、アロ
エエキス、アロエ液汁末、イチョウエキス、イラクサエ
キス、ウイキョウエキス、ウコンエキス、エイジツエキ
ス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オウレンエキ
ス、オトギリソウエキス、オドリコソウエキス、オラン
ダカラシエキス、カッコンエキス、カモミラ（カミツ
レ）エキス、カワラヨモギエキス、カンゾウエキス、キ
ューカンバーエキス、キョウニンエキス、キイチゴエキ
ス、キウイエキス、キナエキス、クチナシエキス、クマ
ザサエキス、クララ（クジン）エキス、クルミ殻エキ
ス、クレマティス（コボタンヅル）エキス、クワ（ソウ
ハクヒ）エキス、グレープフルーツエキス、ゲンチアナ
エキス、ゲンノショウコエキス、紅茶エキス、コンフリ
ー（ヒレハリソウ）エキス、ゴボウエキス、サイシンエ
キス、サボンソウエキス、サンザシエキス、サンショウ
エキス、シャクヤクエキス、ショウブ根エキス、シイタ
ケエキス、シコンエキス、シソエキス、シナノキ（セイ
ヨウボダイジュ）エキス，シモツケソウエキス、シラカ
バ（バーチ）エキス、ジオウエキス、スイカズラエキ
ス、スギナエキス、セージ（サルビア）エキス、セイヨ
ウキズタ（アイビー）エキス，セイヨウサンザシエキ
ス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウネズエキス、セ
イヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、セ
イヨウヤドリギエキス、センキュウエキス、センブリエ
キス、ゼニアオイ（ウスベニアオイ）エキス、タイソウ
（ナツメ）エキス、タイム（ワイルドザイム、タチジャ
コウソウ）エキス、チャエキス、チャ乾留液、チョウジ
エキス、チンピエキス、ツボクサエキス、トウキエキ
ス、トウキンセンカエキス、トウニンエキス、トウヒエ
キス、トマトエキス、トルメンチラエキス、ドクダミエ
キス、ニンジンエキス、ニンニクエキス、ノバラエキ
ス、ハマメリス（ウィッチヘーゼル）水、ハマメリス抽
出液、バラエキス、パセリエキス、ヒキオコシ（延命
草）エキス、ビワ葉エキス、フキタンポポエキス、ブク
リョウエキス、ブドウ葉エキス、ヘチマエキス、ベニバ
ナエキス、ホップエキス、ボタンエキス、マツエキス、
マロニエ（セイヨウトチノキ）エキス、ムクロジエキ
ス、メリッサエキス、メリロートエキス、モモ葉エキ
ス、ヤグルマギクエキス、ユキノシタエキス、ユリエキ
ス、ヨウ化ニンニクエキス、ヨクイニンエキス、ヨモギ
エキス、ラベンダーエキス、油溶性ヨクイニンエキス、
カンゾウ抽出末、カンゾウフラボノイド、コメヌカ発酵
エキスが挙げられる。また、カプサイシンや、トウガラ
シエキス等の生薬軟エキス、オオバク乾燥エキス等の生
薬乾燥エキス、センブリ流エキス等の生薬流エキス、ア
ルニカチンキ等の生薬チンキ、ハッカ油、ケイ皮油等の
精油が挙げられる。これらは通常製剤全体の０．００１
〜１０重量％含有される。

【００２５】［アミノ酸類］Ｌ−アスパラギン酸及びそ
の塩、アミノエチルスルホン酸が挙げられる。これらは
通常製剤全体の０．０１〜１０重量％含有される。［ビタミン類］パンテノール、シアノコバラミン、１，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３、１α−ヒドロキシビ
タミンＤ_３、１，２，４−ジヒドロキシビタミンＤ_３、
２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３、１α，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ_３−２６，２３−ラクトン、２
５−ヒドロキシビタミンＤ_３−２６，２３−ラクトン、
パルミチン酸レチノール等のビタミンＡ、ビタミンＥ、
酢酸トコフェロール、ビタミンＫ、フラビンアデニンジ
ヌクレオチド、塩酸ピリドキシン等のビタミンＢ群、ビ
タミンＣ、ビタミンＦ、ビタミンＰ、ビタミンＵ、カル
ニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、α−リポ酸、
オロット酸、及びその誘導体等が挙げられる。これらは
通常製剤全体の０．００１〜１０重量％含有される。

【００２６】［酵素製剤］トリプシン、パパイン、プロ
テアーゼ、リゾチーム、ストレプトキナーゼ、プラスミ
ン、ウロキナーゼ、ヒアルロニターゼ、α−キモトリプ
シン、セラチオペプチダーゼ、ブロメライン、セミアル
カリペプチターゼ等が挙げられる。これらは通常製剤全
体の０．０１〜１０重量％含有される。［静菌・殺菌・消毒剤］ヨウ素、ポンピドンヨード、ジ
ョードヒドロキシプロパン、塩化ベンザルコニウム、塩
化ベンゼトニウム、塩化メチルロザニリン、ヘキサクロ
ロフェン、クロルヘキシジン、ベンゾイルパーオキサイ
ドトルナフテート、ビオゾール、ホモスルファミン、セ
チルピリジニウムクロライド、スルファイソミジン、ス
ルファジアミン、フェノール等が挙げられる。これらは
通常製剤全体の０．００１〜２０重量％含有される。

【００２７】本発明の経皮経粘膜吸収促進型組成物に
は、本発明の目的を損なわない範囲で、各種添加剤、例
えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル、ポロクサマー等の界面活性剤、シリコーン油、
ひまし油、流動パラフィン、スクワラン等の油分、エタ
ノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、グ
リセリン、１，３−ブチレングリコール、ソルビトー
ル、ＮＭＦ成分、ヒアルロン酸ナトリウムなどの保湿
剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調
整剤、香料、色素、紫外線吸収・散乱剤、マカタイト、
スメクタイト等の無機粉体、硬化剤、ダービリア等の海
藻抽出物、安定剤、充填剤などを添加することができ
る。

【００２８】本発明の経皮経粘膜吸収型組成物の剤型は
特に制限はなく、従来使用されている剤型、例えば液
剤、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、スプレー、テ
ープ剤、パック、パウダー、パップ剤等、任意の剤型と
することができる。

【００２９】

【発明の効果】本発明によれば、生理活性物質を効果的
に経皮経粘膜吸収させて、十分な薬理効果の発揮をさせ
ることができ、かつ製剤化時においても問題の無い経皮
経粘膜吸収促進型組成物を得ることができる。

【００３０】

【実施例】次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明
する。本発明は、下記実施例に特に限定されるものでは
ない。なお、以下の組成において％は重量％を意味す
る。

【００３１】上記成分のうち、ポリオキシエチレン（１０）ノニルフ
ェニルエーテル及びグリチルリチン酸モノアンモニウム
を精製水に溶解した後、エタノール中にＮ−エチル−ｐ
−メンタン−３−カルボキサミド及びインドメタシンを
溶解したものを混合、溶解し、水酸化ナトリウムで製剤
のｐＨを５．０に調整し、皮膚外用剤として透明ローシ
ョン剤を得た。

【００３２】上記成分のうち、ポリオキシエチレン（２１）ラウリル
エーテルを精製水に溶解後、エタノール中に濃グリセリ
ン、パラベン類、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カル
ボキサミド、Ｉ−メントールを溶解したものを添加、混
合する。これにカルボキシビニルポリマーを分散後、水
酸化ナトリウムで中和し、皮膚外用剤として透明ゲル剤
を得た。

【００３３】上記成分のうち、白色ワセリン及びステアリルアルコー
ルを７５℃に加温して溶解した後、攪拌しながらあらか
じめ他の成分を精製水に溶かして７５℃に加温した液を
加え、固まるまでよくかき混ぜて軟膏を得た。

【００３４】上記成分を混合し、クリームを調製した。

【００３５】各成分を混合し、ペースト状になるまでニーダーで十分
混合し、貼付剤組成物とした。得られた貼付剤組成物を
不織布上に１０００ｇ／ｍ^２になるように均一に塗布し
て、ポリエチレンフィルムを施し、貼付剤を調製した。

【００３６】［試験例１］経皮透過実験あらかじめ毛刈りしたラットの腹部剥離皮膜を用い、フ
ランツ型拡散セル（拡散有効膜面積７．０６５ｃｍ^２）
に、角質層側がドナー相、真皮側がレセプター相になる
ように装着し、実施例及び比較例の経皮吸収実験を行っ
た。レセプター相溶液はｐＨ６．８のリン酸等張緩衝液
とした。温度は３７度とし、実験開始後、１，２，３，
４，６，８，２４時間後にレセプター液をサンプリング
し、ＨＰＬＣにより定量してレセプター相中の薬剤の量
を測定した。実施例１〜５及び比較例１〜５の組成物に
おいて、経皮透過実験を行った結果を表１に示す。表中
の数値は皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）を表わす。

【００３７】

【表１】

【００３８】表１より、実施例１〜５では、比較例１〜
５に比べて顕著に高い薬物の透過を示し、吸収促進効果
が認められた。

【００３９】予めプロピレングリコールにＮ−エチル−ｐ−メンタン
−３−カルボキサミドを溶解させたもの及び他の成分を
滅菌精製水に溶かし、塩酸にてｐＨを５．５に調整後全
量を１００ｍＬとし、ろ過して点眼剤を調製した。

【００４０】［試験例２］経粘膜吸収促進効果両目の充血している被験者に対して、片目に実施例６、
反対の目に比較例６の点眼剤を同時に点眼し、充血の改
善度合いを４段階（◎：非常に改善した、〇：ほぼ改善
した、△：やや改善した、×：改善していない）で評価
した。評価結果を表２に示す。

【００４１】

【表２】

【００４２】以下に、本発明の経皮経粘膜吸収促進型組
成物の、他の実施例を示す。＜実施例７＞ソフトコンタクト用点眼剤アミノエチルスルホン酸１．０ｇＬ−アスパラギン酸カリウム０．２５ｇ塩化ナトリウム０．３ｇホウ酸０．６ｇホウ砂０．０７ｇエデト酸ナトリウム０．１ｇソルビン酸カリウム０．１ｇＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド０．００５ｇプロピレングリコール０．５ｇ予めプロピレングリコールにＮ−エチル−ｐ−メンタン
−３−カルボキサミドを溶解させたもの及び他の成分を
滅菌精製水に溶かし、塩酸にてｐＨを５．５に調整後全
量を１００ｍＬとし、ろ過して点眼剤を調製した。

【００４３】＜実施例８＞洗眼剤塩酸ピリドキシン０．０１ｇ塩化ベルベリン０．００１５ｇグリチルリチン酸二カリウム０．０２５ｇマレイン酸クロルフェニラミン０．００３ｇホウ酸１．５ｇメチルパラベン０．０３ｇ塩化ベンザルコニウム０．００３ｇＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド０．０３ｇｄｌ−カンフル０．０１ｇクロロブタノール０．３ｇプロピレングリコール１．０ｇ予めプロピレングリコールにクロロブタノール、Ｎ−エ
チル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、ｄｌ−カン
フルを溶解させたもの及び他の成分を滅菌精製水に溶か
し、全量を１００ｍＬとし、ろ過して洗眼剤を調製し
た。

【００４４】＜実施例９＞点鼻剤グリチルリチン酸二カリウム０．２ｇマレイン酸クロルフェニラミン０．１ｇリン酸水素カリウム０．３ｇ塩化ベンザルコニウム０．０１ｇＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド０．０１ｇプロピレングリコール０．５ｇ予めプロピレングリコールにＮ−エチル−ｐ−メンタン
−３−カルボキサミドを溶解させたもの及び他の成分を
滅菌精製水に溶かし、全量を１００ｍＬとし点鼻剤を調
製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者一ノ瀬昇東京都墨田区本所１丁目３番７号ライオン株式会社内Ｆターム(参考） 4C076 AA07 AA09 AA12 AA16 AA72 BB24 BB25 BB31 CC05 DD05 DD09 DD19 DD23 DD30 DD34 DD38 DD45 DD46 DD49 DD51 DD52 DD65 DD70 EE09 EE32 FF34

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表わされるＮ−置換
−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド誘導体からなる経
皮経粘膜吸収促進剤【化１】［上記式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基またはア
ルケニル基を表わす］
【請求項２】生理活性物質とＮ−置換−ｐ−メンタン
−３−カルボキサミド誘導体を含有することからなる経
皮経粘膜吸収促進型組成物