JP2001039873A - Percutaneous absorption type therapeutic agent for dysuria - Google Patents
Percutaneous absorption type therapeutic agent for dysuriaInfo
- Publication number
- JP2001039873A JP2001039873A JP11218491A JP21849199A JP2001039873A JP 2001039873 A JP2001039873 A JP 2001039873A JP 11218491 A JP11218491 A JP 11218491A JP 21849199 A JP21849199 A JP 21849199A JP 2001039873 A JP2001039873 A JP 2001039873A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dysuria
- drug
- transdermal absorption
- weight
- therapeutic agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、有効成分を皮膚か
ら持続的かつ効率よく体内へ吸収させることができる経
皮吸収型排尿障害治療剤に関し、さらに詳しくは、塩酸
プロピベリンを有効成分とし、尿失禁、頻尿、尿意切迫
感などの排尿障害を治療するための経皮吸収型排尿障害
治療剤に関する。また、本発明は、塩酸プロピベリンを
有効成分とする経皮吸収型排尿障害治療用貼付剤に関す
る。[0001] The present invention relates to a transdermal absorption-type therapeutic agent for dysuria capable of continuously and efficiently absorbing an active ingredient from the skin into the body. More specifically, the present invention relates to a therapeutic agent comprising propiverine hydrochloride as an active ingredient. The present invention relates to a percutaneous absorption type dysuria therapeutic agent for treating dysuria such as incontinence, pollakiuria and urgency. The present invention also relates to a patch for treating transdermal absorption-type dysuria, which contains propiverine hydrochloride as an active ingredient.
【０００２】[0002]
【従来の技術】高齢化社会の到来により、尿失禁、頻
尿、尿意切迫感などの排尿障害を持つ患者が増大してお
り、患者自身はもとより、家族や看護人などにとっても
深刻な問題となっている。従来より、排尿障害の治療薬
として、テロリジン、オキシブチニン、フラボキサー
ト、プロピベリン、及びこれらの薬学的に許容される塩
（例えば、塩酸塩）などが知られており、一般に、経口
投与型製剤として製造・販売されている。しかしなが
ら、薬物を経口投与すると、腸管から吸収されて肝臓に
送られ、そこで初回通過効果を受けるため、生物学的利
用率が著しく低下する。また、これらの経口投与型製剤
は、ヒトの体内における半減期が比較的短い。2. Description of the Related Art With the advent of an aging society, the number of patients with urinary disorders such as urinary incontinence, frequent urination and urgency is increasing, which is a serious problem for not only the patients themselves but also their families and nurses. Has become. Hitherto, as therapeutic agents for dysuria, telolidine, oxybutynin, flavoxate, propiverine, and pharmaceutically acceptable salts thereof (eg, hydrochloride) and the like have been known. Sold. However, when the drug is administered orally, it is absorbed from the intestinal tract and sent to the liver where it undergoes a first-pass effect, which significantly reduces bioavailability. In addition, these oral administration preparations have a relatively short half-life in the human body.
【０００３】例えば、塩酸オキシブチニンを含有する経
口投与型製剤は、ヒトの体内における半減期が約１時間
と短く〔日本医薬品総覧：２７８〜２７９（１９９
４）〕、生物学的利用率も約２１％と低いことが報告さ
れている。したがって、該経口投与型製剤は、薬効を維
持するために、１日に少なくとも３回の経口投与が必要
である。塩酸テロリジンを含有する経口投与型製剤は、
ヒトの体内における半減期が約１０時間と比較的長いも
のの、生物学的利用率が低いことを勘案すると、１日に
２回程度の経口投与が必要である。しかも、薬物の有効
血中濃度を維持するために、１回ごとに比較的多量の経
口投与型製剤を経口投与する必要がある。[0003] For example, an orally administered preparation containing oxybutynin hydrochloride has a short half-life in the human body of about 1 hour [Japanese Pharmaceutical Review: 278-279 (199).
4)], it is reported that the bioavailability is as low as about 21%. Therefore, the oral administration-type preparation requires oral administration at least three times a day in order to maintain the efficacy. Oral dosage form containing telolidine hydrochloride,
Although the half-life in the human body is relatively long at about 10 hours, oral administration is required about twice a day in view of the low bioavailability. In addition, in order to maintain the effective blood concentration of the drug, it is necessary to orally administer a relatively large amount of an orally administered preparation each time.
【０００４】経口投与型製剤は、経口投与自体が多くの
患者にとって苦痛であるという問題がある。また、高齢
者や寝たきりの患者に対して、一定時間ごとに薬物を経
口投与させることは困難である。さらに、経口投与型製
剤は、肝臓に送られて代謝を受けるため、副作用が強い
という問題がある。注射による薬物の投与も、患者にと
って苦痛であり、しかもヒトの体内における薬効の持続
性に問題が残る。[0004] Oral dosage forms have the problem that oral administration itself is painful for many patients. Moreover, it is difficult to orally administer a drug to an elderly or bedridden patient at regular intervals. Furthermore, the oral administration preparation has a problem that it has strong side effects because it is sent to the liver and metabolized. Administration of the drug by injection is also painful for the patient, and there remains a problem in the persistence of the drug in the human body.
【０００５】前記の問題点を解決するために、排尿障害
の治療薬を経皮吸収型製剤とすることが考えられる。一
般に、経皮吸収型製剤は、有効成分を皮膚を通して体内
に吸収させるため、経口投与や注射による投与に比べて
患者の苦痛が少なく、肝臓での代謝を受けないため副作
用も軽減され、さらには、あまり分解を受けることなく
血流を通じて目的部位に到達することができるという利
点がある。また、経皮吸収型製剤を皮膚から持続的に吸
収させることができれば、１回の適用で長時間にわたっ
て薬効を持続させることが可能である。経皮吸収型製剤
は、外用剤として患者の皮膚面に適用するので、看護人
が容易に施薬することができる。特に、経皮吸収型製剤
を貼付剤とした場合には、粘着剤層で皮膚に貼付するだ
けで簡単に適用することができる。[0005] In order to solve the above-mentioned problems, it is conceivable that a therapeutic agent for dysuria is a transdermal preparation. In general, percutaneous absorption-type preparations absorb the active ingredient through the skin into the body, so that the patient suffers less pain compared to oral administration or administration by injection, and does not undergo metabolism in the liver, thereby reducing side effects. There is an advantage that the target site can be reached through the bloodstream without undergoing much decomposition. In addition, if the transdermal preparation can be continuously absorbed from the skin, it is possible to maintain the drug effect for a long time with one application. The transdermal preparation is applied to the skin of the patient as an external preparation, so that a nurse can easily administer the drug. In particular, when a transdermal preparation is used as a patch, it can be easily applied simply by sticking it to the skin with an adhesive layer.
【０００６】特開平４−２６６８２１号公報には、テロ
リジン、オキシブチニン、プロピベリン、フラボキサー
ト、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる有効
成分と、外用剤用基剤とからなる経皮吸収型頻尿・尿失
禁治療剤が提案されている。該公報には、前記の如き多
種類の有効成分とともに、外用剤用基剤として、水溶性
高分子化合物、脂溶性高分子化合物、脂肪酸及びその誘
導体、動植物性油脂、アルコール類、テルペン系化合
物、界面活性剤、水などが使用されることが記載されて
いる。このように、該公報には広範な種類の外用剤用基
剤が開示されているが、それらの中でも、動植物性油脂
であるハッカ油が経皮吸収促進剤として有効であること
が示されている。すなわち、該公報の表２には、塩酸テ
ロリジンを含有する経皮吸収型頻尿・尿失禁治療剤にお
いて、ハッカ油の濃度を１〜１０重量％とすることによ
り、有効成分の皮膚透過速度が良好となるのに対して、
ハッカ油を含有していない場合には、皮膚透過速度が極
めて劣悪となることが示されている。Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-266821 discloses a transdermal absorption system comprising an active ingredient comprising telolidine, oxybutynin, propiverine, flavoxate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a base for external preparation. Drugs for treating urine and urinary incontinence have been proposed. In this publication, together with the various active ingredients as described above, as a base for external preparations, water-soluble polymer compounds, fat-soluble polymer compounds, fatty acids and derivatives thereof, animal and vegetable oils and fats, alcohols, terpene compounds, It is described that a surfactant, water and the like are used. As described above, the gazette discloses a wide variety of bases for external preparations. Among them, mint oil, which is an animal and vegetable oil, is shown to be effective as a transdermal absorption enhancer. I have. That is, in Table 2 of this publication, the percutaneous absorption-type pollakiuria / urinary incontinence therapeutic agent containing telolidine hydrochloride has a skin permeation rate of the active ingredient of 1 to 10% by weight by adjusting the concentration of peppermint oil to 1 to 10% by weight. While it will be good,
It has been shown that when no mint oil is included, the skin penetration rate is very poor.
【０００７】上記公報の実施例３には、塩酸プロピベリ
ンを水に溶解し、これをハッカ油、グリセリン、ブタン
ジオール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポ
リアクリル酸ナトリウム、ゼラチン、ソルビタンモノオ
レエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
ト、及びクエン酸からなる各成分と均一に混練して製剤
を得たこと、そして、この製剤が１２５．３μｇ／ｃｍ
3 ・ｈｒの皮膚透過速度を示すこと（表１）が記載され
ている。このように、該公報には、ハッカ油が経皮吸収
促進剤として有効であり、また、基剤のアルコール類と
しては、主として、グリセリン、ブタンジオール、プロ
ピレングリコールなどの多価アルコールが有用であるこ
とが示されている。[0007] In Example 3 of the above publication, propiverine hydrochloride was dissolved in water, which was dissolved in peppermint oil, glycerin, butanediol, sodium carboxymethyl cellulose, sodium polyacrylate, gelatin, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan. A formulation was obtained by uniformly kneading with each component consisting of monooleate and citric acid, and the formulation was 125.3 μg / cm
It shows that the skin permeation rate is 3 · hr (Table 1). Thus, in this publication, mint oil is effective as a transdermal absorption enhancer, and as the base alcohol, polyhydric alcohols such as glycerin, butanediol, and propylene glycol are mainly useful. It has been shown.
【０００８】ところで、排尿障害の治療薬の中でも、塩
酸プロピベリンは、Ｃａ拮抗作用と抗ムスカリン作用に
より、優れた頻尿・尿失禁に対する治療効果を示す。し
かしながら、塩酸プロピベリンは、経皮吸収され難いと
いう問題があった。前記公報の表１には、塩酸プロピベ
リンを含有する製剤（実施例３）は、塩酸テロリジンを
含有する製剤（実施例１）に比べて、ハッカ油を含む外
用剤用基剤の組成が同じであるにもかかわらず、皮膚透
過速度が１／２程度と小さいことが示されている。経皮
吸収性が不十分であると、薬効を発揮するまでに長時間
を要するとともに、十分な有効血中濃度を持続的に得る
ことが困難となる。[0008] Among the therapeutic agents for dysuria, propiverine hydrochloride exhibits excellent therapeutic effects on pollakiuria and urinary incontinence due to its Ca antagonistic action and antimuscarinic action. However, propiverine hydrochloride has a problem that it is difficult to be absorbed percutaneously. In Table 1 of the above publication, the formulation containing propiverine hydrochloride (Example 3) has the same composition of the base for external preparation containing peppermint oil as compared with the formulation containing telolidine hydrochloride (Example 1). Despite this, the skin permeation rate is shown to be as small as about 1/2. If the transdermal absorbability is insufficient, it takes a long time to exert a drug effect, and it is difficult to continuously obtain a sufficient effective blood concentration.
【０００９】さらに、経皮吸収型製剤は、長時間にわた
って皮膚面に適用されるため、皮膚に紅斑、痂皮、浮腫
などの副作用がないこと、すなわち、皮膚刺激性の小さ
いことが求められる。そのため、経皮吸収型製剤におい
て、経皮吸収促進剤を含む外用剤用基剤の選択には、皮
膚刺激性の観点からの制約がある。近年、皮膚を通して
の薬物送達システムについて様々な研究結果が蓄積され
つつあるが、十分な有効血中濃度を長時間にわたって持
続させ、同時に、皮膚刺激性を低減することは極めて困
難な課題であり、一般化することまではできていない。
そのため、現在でも、一般に経皮吸収型製剤は、限られ
た薬物について製品化されているだけである。Further, since the transdermal preparation is applied to the skin surface for a long period of time, it is required that the skin has no side effects such as erythema, scab, edema, etc., that is, it has low skin irritation. Therefore, in a transdermal absorption-type preparation, there is a restriction from the viewpoint of skin irritation in selecting an external preparation base containing a transdermal absorption enhancer. In recent years, various research results have been accumulated on drug delivery systems through the skin, but it is extremely difficult to maintain a sufficient effective blood concentration for a long time and at the same time reduce skin irritation. It has not been generalized.
Therefore, at present, transdermal preparations are generally commercialized only for a limited number of drugs.
【００１０】より具体的に、経皮吸収型製剤では、第一
に薬物自体の物理化学的な性質による制約がある。例え
ば、水溶性の高い薬物は、脂溶性の高い薬物に比べて、
一般に経皮吸収性に劣る。経皮吸収性が不十分な薬物
は、優れた薬効を示すものであっても、満足できる経皮
吸収型製剤とすること自体、極めて困難な課題である。
第二に、外用剤用基剤には、薬物の経皮吸収性を阻害す
ることなく、むしろ促進する作用を有するとともに、皮
膚刺激性の少ないことが要求される。そのため、経皮吸
収促進剤を含む外用剤用基剤の選択には、実際には皮膚
刺激性の点での制約がある。第三に、薬物の経皮吸収性
は、他の成分との組み合わせにより変動することがある
が、特定の薬物に対して如何なる成分が経皮吸収促進作
用を示すかは予測することができない。しかも、経皮吸
収促進作用を示す物質であっても、その濃度によって作
用が異なることがある。したがって、満足できる経皮吸
収型排尿障害治療剤を得ることは、極めて困難な課題で
あった。More specifically, transdermal preparations are firstly limited by the physicochemical properties of the drug itself. For example, a highly water-soluble drug, compared to a fat-soluble drug,
Generally poor transdermal absorbability. Even if the drug has insufficient transdermal absorbability, even if it shows excellent medicinal properties, it is a very difficult task to obtain a satisfactory transdermal absorbable preparation itself.
Secondly, the base for external preparations is required to have a function of accelerating the transdermal absorption of the drug without impairing it and to have little skin irritation. Therefore, the selection of a base for external preparations containing a transdermal absorption enhancer is actually limited in terms of skin irritation. Third, the transdermal absorbability of a drug may fluctuate depending on the combination with other components, but it cannot be predicted which component has a transdermal absorption-promoting action for a specific drug. Moreover, even if the substance has a transdermal absorption promoting action, the action may vary depending on its concentration. Therefore, obtaining a satisfactory transdermal absorption type therapeutic agent for dysuria was an extremely difficult task.
【００１１】[0011]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、有効
成分を皮膚から持続的かつ効率よく体内へ吸収させるこ
とができる経皮吸収型排尿障害治療剤を提供することに
ある。より具体的に、本発明の目的は、優れた頻尿・尿
失禁に対する治療効果を示す塩酸プロピベリンを有効成
分とし、該有効成分を皮膚から持続的かつ効率よく体内
へ吸収させることができ、しかも皮膚刺激性が少ない経
皮吸収型排尿障害治療剤を提供することにある。本発明
の他の目的は、塩酸プロピベリンを有効成分とし、該有
効成分を皮膚から持続的かつ効率よく体内へ吸収させる
ことができ、しかも皮膚刺激性が少ない経皮吸収型排尿
障害治療用貼付剤を提供することにある。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a transdermal absorption-type therapeutic agent for dysuria, which allows the active ingredient to be continuously and efficiently absorbed from the skin into the body. More specifically, an object of the present invention is to make propiverine hydrochloride, which has an excellent therapeutic effect on urinary frequency and urinary incontinence, an active ingredient, to allow the active ingredient to be continuously and efficiently absorbed from the skin into the body, and An object of the present invention is to provide a transdermal absorption-type therapeutic agent for dysuria having little skin irritation. Another object of the present invention is to make propiverine hydrochloride as an active ingredient, to allow the active ingredient to be continuously and efficiently absorbed from the skin into the body, and to have a skin irritation with little skin irritation. Is to provide.
【００１２】本発明者らは、前記従来技術の問題点を克
服するために鋭意研究した結果、塩酸プロピベリンから
なる有効成分と外用剤用基剤とを含有する組成物からな
る経皮吸収型排尿障害治療剤において、経皮吸収促進剤
としてオレイルアルコールを特定濃度で含有させること
により、該有効成分の皮膚透過速度を飛躍的に高めるこ
とができ、しかも皮膚刺激性が殆どない経皮吸収型製剤
の得られることを見いだした。本発明の経皮吸収型製剤
では、塩酸プロピベリンを高濃度で含有させることがで
き、それによって、長時間にわたって薬効を持続させる
ことが可能となる。経皮吸収促進剤としてオレイルアル
コールとベンジルアルコールとを併用すると、薬物の皮
膚透過速度が定常状態に達するまでの時間（ラグタイ
ム）を短縮させることができる。The present inventors have conducted intensive studies to overcome the problems of the prior art, and as a result, have found that transdermal absorption type urination consisting of a composition containing an active ingredient composed of propiverine hydrochloride and a base for external preparations. In a therapeutic agent for a disorder, a specific concentration of oleyl alcohol as a percutaneous absorption enhancer can dramatically increase the permeation rate of the active ingredient into the skin, and furthermore, a percutaneous absorption-type preparation having almost no skin irritation Was found. In the transdermal absorption preparation of the present invention, propiverine hydrochloride can be contained at a high concentration, whereby the drug effect can be maintained for a long time. When oleyl alcohol and benzyl alcohol are used in combination as a transdermal absorption enhancer, the time until the skin permeation rate of the drug reaches a steady state (lag time) can be reduced.
【００１３】また、支持体とライナーとの間に薬物貯蔵
部を配置し、ライナー剥離後、支持体の端部（薬物貯蔵
部の周辺）に配置した粘着剤層により皮膚に貼付し、該
薬物貯蔵部から薬物を経皮吸収させるように構成した貼
付剤であって、その薬物貯蔵部に、前記の経皮吸収型製
剤を貯蔵することにより、薬効に優れ、かつ、皮膚面へ
の適用が容易な経皮吸収型排尿障害治療用貼付剤を得る
ことができる。本発明は、これらの知見に基づいて完成
するに至ったものである。Further, a drug reservoir is disposed between the support and the liner, and after the liner is peeled off, the drug is adhered to the skin by an adhesive layer disposed at an end of the support (around the drug reservoir). A patch configured to allow percutaneous absorption of a drug from a storage part, and by storing the percutaneous absorption-type preparation in the drug storage part, has excellent medicinal properties, and can be applied to the skin surface. An easy-to-use transdermal patch for treatment of dysuria can be obtained. The present invention has been completed based on these findings.
【００１４】[0014]
【課題を解決するための手段】かくして、本発明によれ
ば、塩酸プロピベリンからなる有効成分と外用剤用基剤
とを含有する組成物からなる経皮吸収型排尿障害治療剤
において、経皮吸収促進剤としてオレイルアルコール４
〜１５重量％を含有することを特徴とする経皮吸収型排
尿障害治療剤が提供される。また、本発明によれば、支
持体とライナーとの間に薬物貯蔵部とその周辺に粘着剤
層とが配置され、かつ、該薬物貯蔵部には、有効成分と
して塩酸プロピベリン、経皮吸収促進剤としてオレイル
アルコール４〜１５重量％、及びその他の外用剤用基剤
を含有する組成物からなる経皮吸収型排尿障害治療剤が
貯蔵されている経皮吸収型排尿障害治療用貼付剤が提供
される。Thus, according to the present invention, there is provided a transdermal absorption type therapeutic agent for dysuria comprising a composition comprising an active ingredient comprising propiverine hydrochloride and a base for external preparation. Oleyl alcohol 4 as accelerator
A transdermal absorption-type therapeutic agent for dysuria, characterized by containing 15% by weight. Further, according to the present invention, a drug reservoir is provided between the support and the liner, and an adhesive layer is disposed around the drug reservoir, and the drug reservoir has propiverine hydrochloride as an active ingredient, and percutaneous absorption promotion. A transdermal absorption-type dysuria treatment patch containing a composition containing 4 to 15% by weight of oleyl alcohol as an agent and a base for other external preparations is provided. Is done.
【００１５】さらに、本発明によれば、下記の如き好ま
しい実施の態様が提供される。 １． 塩酸プロピベリン０．１〜５０重量％、オレイル
アルコール４〜１５重量％、界面活性剤０．０１〜１重
量％、及び水を含有する組成物からなる前記の経皮吸収
型排尿障害治療剤。 ２． 経皮吸収促進剤としてベンジルアルコール０．１
〜１０重量％を更に含有する組成物からなる前記の経皮
吸収型排尿障害治療剤。 ３． 界面活性剤が、モノオレイン酸ポリオキシエチレ
ンソルビタンである前記の経皮吸収型排尿障害治療剤。Further, according to the present invention, the following preferred embodiments are provided. 1. The above-mentioned therapeutic agent for transdermal absorption-type dysuria comprising a composition containing 0.1 to 50% by weight of propiverine hydrochloride, 4 to 15% by weight of oleyl alcohol, 0.01 to 1% by weight of a surfactant, and water. 2. Benzyl alcohol 0.1 as a transdermal absorption enhancer
The therapeutic agent for transdermal absorption-type dysuria, which comprises a composition further containing 10 to 10% by weight. 3. The above-mentioned therapeutic agent for transdermal absorption-type dysuria, wherein the surfactant is polyoxyethylene sorbitan monooleate.
【００１６】４． 塩酸プロピベリン１５〜４５重量
％、オレイルアルコール５〜１０重量％、界面活性剤
０．０５〜０．５重量％、及び水を含有する組成物から
なる前記の経皮吸収型排尿障害治療剤。 ５． ベンジルアルコール３〜５重量％を更に含有する
組成物からなる前記の経皮吸収型排尿障害治療剤。 ６． 経皮吸収型排尿障害治療剤が、塩酸プロピベリン
０．１〜５０重量％、オレイルアルコール４〜１５重量
％、界面活性剤０．０１〜１重量％、及び水を含有する
組成物からなるものである前記の経皮吸収型排尿障害治
療用貼付剤。 ７． 経皮吸収型排尿障害治療剤が、経皮吸収促進剤と
してベンジルアルコール０．１〜１０重量％を更に含有
する組成物からなるものである前記の経皮吸収型排尿障
害治療用貼付剤。4. The above therapeutic agent for transdermal absorption-type dysuria, comprising a composition comprising 15 to 45% by weight of propiverine hydrochloride, 5 to 10% by weight of oleyl alcohol, 0.05 to 0.5% by weight of a surfactant, and water. 5. The above-mentioned therapeutic agent for transdermal absorption-type dysuria, which comprises a composition further containing 3 to 5% by weight of benzyl alcohol. 6. The therapeutic agent for percutaneous absorption-type dysuria comprises a composition containing 0.1 to 50% by weight of propiverine hydrochloride, 4 to 15% by weight of oleyl alcohol, 0.01 to 1% by weight of a surfactant, and water. The above-mentioned patch for transdermal absorption-type dysuria treatment. 7. The above-mentioned patch for percutaneous absorption-type dysuria treatment, wherein the transdermal absorption-type dysuria treatment agent comprises a composition further containing 0.1 to 10% by weight of benzyl alcohol as a percutaneous absorption-promoting agent.
【００１７】８． 界面活性剤が、モノオレイン酸ポリ
オキシエチレンソルビタンである前記の経皮吸収型排尿
障害治療用貼付剤。 ９． 経皮吸収型排尿障害治療剤が、塩酸プロピベリン
１５〜４５重量％、オレイルアルコール５〜１０重量
％、界面活性剤０．０５〜０．５重量％、及び水を含有
する組成物からなるものである前記の経皮吸収型排尿障
害治療用貼付剤。 １０． 経皮吸収型排尿障害治療剤が、ベンジルアルコ
ール３〜５重量％を更に含有する組成物からなるもので
ある前記の経皮吸収型排尿障害治療用貼付剤。 １１． 薬物貯蔵部とライナーとの間に薬物透過制御膜
が付加的に配置されている前記の経皮吸収型排尿障害治
療用貼付剤。8. The above-mentioned patch for transdermal absorption-type dysuria treatment, wherein the surfactant is polyoxyethylene sorbitan monooleate. 9. The therapeutic agent for transdermal absorption type dysuria comprises a composition containing 15 to 45% by weight of propiverine hydrochloride, 5 to 10% by weight of oleyl alcohol, 0.05 to 0.5% by weight of a surfactant, and water. The above-mentioned patch for transdermal absorption-type dysuria treatment. 10. The above-mentioned patch for percutaneous absorption-type dysuria treatment, wherein the transdermal absorption-type dysuria treatment agent comprises a composition further containing 3 to 5% by weight of benzyl alcohol. 11. The above-mentioned patch for transdermal absorption-type dysuria treatment, wherein a drug permeation control membrane is additionally arranged between the drug storage part and the liner.
【００１８】[0018]
【発明の実施の形態】本発明で有効成分として使用する
塩酸プロピベリンは、プロピベリン、すなわち、１−メ
チル−４−ピペリジルジフェニルプロポキシアセテート
の塩酸塩である。塩酸プロピベリンは、優れた頻尿・尿
失禁に対する治療効果を示すことが知られている。本発
明では、塩酸プロピベリンを経皮吸収型の外用剤として
製剤化する。本発明の外用剤は、塩酸プロピベリンから
なる有効成分と外用剤用基剤とを含有する組成物からな
る経皮吸収型排尿障害治療剤である。塩酸プロピベリン
は、組成物（経皮吸収型排尿障害治療剤）の全量基準
で、通常０．１〜５０重量％、好ましくは１〜４５重量
％の割合で使用される。本発明の製剤では、経皮吸収さ
れる薬物の有効血中濃度を長時間にわたって十分な水準
に維持するために、組成物中に塩酸プロピベリンを１０
重量％を越える濃度で存在させることができる。より具
体的に、塩酸プロピベリンを１５〜４５重量％の割合で
組成物中に配合することができ、それによって、十分に
満足できる結果を得ることが可能である。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Propiverine hydrochloride used as an active ingredient in the present invention is propiverine, that is, a hydrochloride of 1-methyl-4-piperidyldiphenylpropoxyacetate. Propiverine hydrochloride is known to exhibit excellent therapeutic effects on pollakiuria and urinary incontinence. In the present invention, propiverine hydrochloride is formulated as a transdermal absorption type external preparation. The external preparation of the present invention is a transdermal absorption type dysuria therapeutic agent comprising a composition containing an active ingredient composed of propiverine hydrochloride and a base for external preparation. Propiverine hydrochloride is used in a proportion of usually 0.1 to 50% by weight, preferably 1 to 45% by weight, based on the total amount of the composition (the therapeutic agent for transdermal absorption-type dysuria). In the preparation of the present invention, propiverine hydrochloride is contained in the composition in an amount of 10% in order to maintain the effective blood concentration of the drug transdermally absorbed at a sufficient level over a long period of time.
It can be present at a concentration greater than% by weight. More specifically, propiverine hydrochloride can be incorporated in the composition in a proportion of 15 to 45% by weight, whereby it is possible to obtain a sufficiently satisfactory result.
【００１９】外用剤用基剤としては、特に限定されず、
公知のものを使用することができるが、一般に、水を必
須成分として使用することが好ましい。水としては、通
常、蒸留水や脱イオン水などの精製水が用いられる。水
は、塩酸プロピベリンを均一に溶解ないしは分散させる
に足る量比で使用され、組成物全量基準で、通常１０〜
７０重量％、好ましくは２０〜６０重量％程度の割合で
使用される。粘度調整等のために、精製水に、例えば、
ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ゼラチン、カ
ゼイン、ポリエチレングリコール、天然多糖類などの水
溶性高分子化合物を含有させることができる。これらの
水溶性高分子化合物は、外用剤用基剤の一種でもあり、
それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて使用
することができる。水溶性高分子化合物は、組成物全量
基準で、通常２０重量％以下、好ましくは１５重量％以
下の割合で使用される。The base for external preparation is not particularly limited.
Although a known material can be used, it is generally preferable to use water as an essential component. As the water, purified water such as distilled water or deionized water is usually used. Water is used in an amount ratio sufficient to uniformly dissolve or disperse propiverine hydrochloride, and usually 10 to 10 based on the total amount of the composition.
It is used in a proportion of about 70% by weight, preferably about 20 to 60% by weight. For the purpose of viscosity adjustment, etc., in purified water, for example,
Water-soluble polymer compounds such as polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, gelatin, casein, polyethylene glycol, and natural polysaccharides can be contained. These water-soluble polymer compounds are also a kind of base for external preparations,
Each of them can be used alone or in combination of two or more. The water-soluble polymer compound is used in an amount of usually 20% by weight or less, preferably 15% by weight or less, based on the total amount of the composition.
【００２０】外用剤用基剤として、界面活性剤を含有さ
せることが好ましい。界面活性剤を含有させることによ
り、組成物中での各成分の分散性が向上し、経皮吸収性
も良好となる。界面活性剤としては、非イオン界面活性
剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界
面活性剤が挙げられる。これらの中でも、非イオン界面
活性剤が好ましく、モノオレイン酸ポリオキシエチレン
ソルビタンが特に好ましい。界面活性剤は、組成物全量
基準で、通常０．０１〜１重量％、好ましくは０．０５
〜０．５重量％の割合で使用される。It is preferable to include a surfactant as a base for external preparation. By including a surfactant, the dispersibility of each component in the composition is improved, and the transdermal absorbability is also improved. Examples of the surfactant include a nonionic surfactant, an anionic surfactant, a cationic surfactant, and an amphoteric surfactant. Among these, nonionic surfactants are preferred, and polyoxyethylene sorbitan monooleate is particularly preferred. The surfactant is used in an amount of usually 0.01 to 1% by weight, preferably 0.05 to 1% by weight based on the total amount of the composition.
Used at a rate of .about.0.5% by weight.
【００２１】その他の外用剤用基剤としては、特開平４
−２６６８２１号公報に記載されている脂溶性高分子化
合物（例えば、ゴム、シリコーン、ラノリン、ワセリ
ン、パラフィン）、脂肪酸及びその誘導体（脂肪酸エス
テル、脂肪酸金属塩など）、動植物性油脂（例えば、ハ
ッカ油、オリーブ油、ゴマ油など）、多価アルコール類
（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブタン
ジオールなど）、テルペン系化合物（例えば、メントー
ル、リモネン、ピネンなど）などが挙げられる。ただ
し、本発明においては、その他の外用剤用基剤は、必ず
しも必要ではなく、経皮吸収促進剤であるオレイルアル
コールの作用効果を阻害しない範囲内で、必要に応じて
使用される。Other bases for external preparations are disclosed in
-266821, fat-soluble polymer compounds (for example, rubber, silicone, lanolin, petrolatum, paraffin), fatty acids and derivatives thereof (fatty acid esters, fatty acid metal salts, etc.), animal and vegetable fats and oils (for example, peppermint oil) , Olive oil, sesame oil, etc.), polyhydric alcohols (eg, glycerin, propylene glycol, butanediol, etc.), terpene compounds (eg, menthol, limonene, pinene, etc.). However, in the present invention, other bases for external preparations are not necessarily required, and may be used as needed as long as the effects of oleyl alcohol, which is a transdermal absorption enhancer, are not inhibited.
【００２２】本発明では、塩酸プロピベリンの経皮吸収
促進剤としてオレイルアルコールを特定割合で経皮吸収
型排尿障害治療剤中に含有させる点に特徴を有する。広
範な種類のアルコール類を外用剤用基剤として使用する
こと自体は公知であるが、オレイルアルコールが塩酸プ
ロピベリンの経皮吸収促進剤として示す作用効果は極め
て顕著である。具体的に、経皮吸収促進剤としてオレイ
ルアルコールを使用すると、ハッカ油を使用した場合に
比べて、塩酸プロピベリンの皮膚透過速度が約２倍に向
上した経皮吸収型製剤を得ることができる。しかも、オ
レイルアルコールを含有する経皮吸収型製剤は、皮膚刺
激性を殆ど示さない。The present invention is characterized in that oleyl alcohol is contained as a percutaneous absorption enhancer for propiverine hydrochloride in a therapeutic agent for percutaneous absorption-type dysuria. Although it is known that a wide variety of alcohols are used as a base for external preparations, the effect of oleyl alcohol as a transdermal absorption enhancer of propiverine hydrochloride is extremely remarkable. Specifically, when oleyl alcohol is used as a transdermal absorption enhancer, a transdermal absorption-type preparation in which propiverine hydrochloride permeates the skin about twice as fast as when mint oil is used can be obtained. Moreover, the transdermal preparation containing oleyl alcohol shows almost no skin irritation.
【００２３】オレイルアルコールは、組成物全量基準
で、４〜１５重量％、好ましくは５〜１０重量％の割合
で使用される。オレイルアルコールの割合が低すぎる
と、塩酸プロピベリンに対して十分な経皮吸収促進作用
を示すことができない。また、オレイルアルコールの割
合が高すぎても、塩酸プロピベリンに対する経皮吸収促
進作用が低下する。Oleyl alcohol is used in a proportion of 4 to 15% by weight, preferably 5 to 10% by weight, based on the total amount of the composition. If the proportion of oleyl alcohol is too low, a sufficient transdermal absorption promoting effect on propiverine hydrochloride cannot be exhibited. Also, if the proportion of oleyl alcohol is too high, the effect of promoting percutaneous absorption on propiverine hydrochloride decreases.
【００２４】従来より、経皮吸収促進剤として、例え
ば、エタノール、プロピレングリコール、Ｎ−メチルピ
ロリドン、脂肪酸類、脂肪酸エステル類、テルペン類、
動植物性油脂類などが知られているが、これらの全てが
如何なる薬物に対しても経皮吸収促進作用を発揮するも
のではない。一方、特定の薬物に対する経皮吸収促進作
用を示す物質が見つかっても、皮膚刺激性などの副作用
があれば、使用することができない。さらに、特定の薬
物に対する経皮吸収促進作用を示す物質であっても、経
皮吸収促進作用は、該物質の濃度に依存することがあ
る。以上によれば、塩酸プロピベリンとオレイルアルコ
ールの特定割合との組み合わせには、経皮吸収性と皮膚
刺激性の点で、選択性と相乗効果が認められる。Conventionally, transdermal absorption enhancers include, for example, ethanol, propylene glycol, N-methylpyrrolidone, fatty acids, fatty acid esters, terpenes,
Animal and plant fats and oils are known, but not all of them exert a transdermal absorption promoting action on any drug. On the other hand, even if a substance exhibiting a percutaneous absorption promoting action for a specific drug is found, it cannot be used if it has side effects such as skin irritation. Furthermore, even if a substance exhibits a transdermal absorption promoting action for a specific drug, the transdermal absorption promoting action may depend on the concentration of the substance. According to the above, the combination of propiverine hydrochloride and the specific ratio of oleyl alcohol has selectivity and a synergistic effect in terms of transdermal absorption and skin irritation.
【００２５】本発明では、経皮吸収促進剤として、オレ
イルアルコールとベンジルアルコールとを併用すること
が、薬物の皮膚透過速度が定常状態に達するまでの時間
（ラグタイム）を短縮させる上で好ましい。経皮吸収型
製剤を皮膚に適用すると、図３に示すように、薬物の皮
膚透過速度は、最初は遅く、徐々に早くなり、やがて一
定の速度となる。皮膚への適用後の経過時間に対して、
累積透過量曲線が一定の傾斜角度αを示し始める点３１
から、その傾斜角度を時間軸に外挿した点３２をラグタ
イムと定義する。このラグタイムが短いほど、経皮吸収
型製剤の薬効が作用するまでの時間が短いことを示す。
一定の傾斜角度α（単位＝μｇ／ｃｍ3・ｈｒ）は、フ
ラックスと呼ばれ、薬物の皮膚透過速度を示す。経皮吸
収型製剤のフラックスが大きいほど、薬物の経皮吸収性
に優れることを示す。ベンジルアルコールは、組成物全
量基準で、通常０．１〜１０重量％、好ましくは３〜５
重量％の割合で使用される。ベンジルアルコールの割合
がこの範囲外であると、ラグタイムの短縮効果が小さく
なる。In the present invention, it is preferable to use oleyl alcohol and benzyl alcohol in combination as the transdermal absorption enhancer in order to reduce the time (lag time) until the skin permeation rate of the drug reaches a steady state. When the transdermal preparation is applied to the skin, as shown in FIG. 3, the drug permeation rate through the skin is initially low, gradually increases, and eventually becomes constant. For the elapsed time after application to the skin,
Point 31 at which the cumulative transmission curve begins to show a constant inclination angle α
Therefore, the point 32 obtained by extrapolating the inclination angle to the time axis is defined as a lag time. The shorter the lag time, the shorter the time until the medicinal effect of the transdermal absorption preparation acts.
The constant inclination angle α (unit = μg / cm 3 · hr) is called a flux and indicates a skin permeation rate of a drug. The higher the flux of the transdermal preparation, the better the transdermal absorbability of the drug. Benzyl alcohol is used in an amount of usually 0.1 to 10% by weight, preferably 3 to 5% by weight, based on the total amount of the composition.
Used in percentages by weight. When the proportion of benzyl alcohol is out of this range, the effect of shortening the lag time is reduced.
【００２６】本発明の経皮吸収型排尿障害治療剤は、通
常、塩酸プロピベリン０．１〜５０重量％、オレイルア
ルコール４〜１５重量％、界面活性剤０．０１〜１重量
％、及び水を含有する組成物から形成される。水は、他
の成分と合わせて１００重量％となる割合で使用され
る。したがって、水の量は、特に示さない場合、組成物
中での残量を表す。本発明の経皮吸収型排尿障害治療剤
は、好ましくは、塩酸プロピベリン１５〜４５重量％、
オレイルアルコール５〜１０重量％、界面活性剤０．０
５〜０．５重量％、及び水を含有する組成物から形成さ
れる。組成物中には、所望により、その他の公知の外用
剤用基剤を含有させることができる。例えば、粘度調整
などが必要とされる場合には、ポリビニルアルコールな
どの水溶性高分子化合物を含有させることができる。ま
た、組成物中には、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝
剤、カオリン、ベントナイト、酸化チタンなどの各種添
加剤を含有させることができる。The percutaneous absorption-type therapeutic agent for dysuria of the present invention usually comprises 0.1 to 50% by weight of propiverine hydrochloride, 4 to 15% by weight of oleyl alcohol, 0.01 to 1% by weight of a surfactant, and water. It is formed from the composition containing. Water is used in a ratio of 100% by weight in combination with other components. Thus, the amount of water, unless otherwise indicated, represents the balance in the composition. The therapeutic agent for transdermal absorption-type dysuria of the present invention is preferably 15 to 45% by weight of propiverine hydrochloride,
Oleyl alcohol 5 to 10% by weight, surfactant 0.0
It is formed from a composition containing 5 to 0.5% by weight and water. The composition may optionally contain other known bases for external preparations. For example, when viscosity adjustment or the like is required, a water-soluble polymer compound such as polyvinyl alcohol can be contained. Further, the composition may contain various additives such as a pH adjuster, a buffer, kaolin, bentonite, and titanium oxide, if necessary.
【００２７】本発明の経皮吸収型排尿障害治療剤は、不
織布などの基布上に展延し、露出面を剥離用フィルム
（ライナー）で保護することにより、外用剤とすること
ができる。また、本発明の経皮吸収型排尿障害治療剤
は、粘着剤層を備えた貼付剤とすることができる。この
ような貼付剤の具体例としては、図１及び図２に示す構
造を有するものを挙げることができる。図１は、本発明
の経皮吸収型排尿障害治療用貼付剤の一例を示す断面図
である。この貼付剤は、支持体（バッキング）１とライ
ナー５との間に、薬物貯蔵部２とその周辺に粘着剤層４
とが配置され、薬物貯蔵部２とライナー５との間には、
薬物透過制御膜３が配置された構造を有している。薬物
貯蔵部２には、本発明の経皮吸収型排尿障害治療剤が液
状で収容されている。The therapeutic agent for percutaneous absorption-type dysuria of the present invention can be used as an external preparation by spreading on a base cloth such as a nonwoven fabric and protecting the exposed surface with a release film (liner). The therapeutic agent for transdermal absorption-type dysuria of the present invention can be used as a patch having an adhesive layer. Specific examples of such a patch include those having the structure shown in FIGS. 1 and 2. FIG. 1 is a cross-sectional view showing an example of the patch for transdermal absorption-type dysuria treatment of the present invention. This patch is provided between the support (backing) 1 and the liner 5, the drug reservoir 2 and the adhesive layer 4 around the drug reservoir 2.
Is disposed, and between the drug reservoir 2 and the liner 5,
It has a structure in which the drug permeation control membrane 3 is arranged. The drug reservoir 2 contains the therapeutic agent for transdermal absorption-type dysuria of the present invention in a liquid state.
【００２８】図２は、本発明の経皮吸収型排尿障害治療
用貼付剤の他の一例を示す断面図である。この貼付剤
は、支持体（バッキング）６とライナー９との間に、薬
物貯蔵部７とその周辺に粘着剤層８とが配置された構造
を有している。図２の貼付剤の場合、薬物貯蔵部７に
は、フェルトなどの液体吸収性の材質からなる液体吸収
体に本発明の経皮吸収型排尿障害治療剤を吸収させたも
のが収容されている。これらの貼付剤は、使用時にライ
ナーを剥離して、粘着剤層により皮膚面に貼付すること
ができる。これらの貼付剤は、必要に応じて、不透過性
の袋に収納し、密封包装して保存することができる。薬
物貯蔵部７には、ポリビニルアルコール水溶液中に各成
分を均一に分散した経皮吸収型排尿障害治療剤を収容
し、極低温で凍結させた後、常温で解凍することによ
り、ゲル弾性体とすることもできる。FIG. 2 is a cross-sectional view showing another example of the patch for transdermal absorption type urination disorder treatment of the present invention. This patch has a structure in which a drug reservoir 7 and a pressure-sensitive adhesive layer 8 around the drug reservoir 7 are arranged between a support (backing) 6 and a liner 9. In the case of the patch of FIG. 2, the drug reservoir 7 contains a liquid absorbent made of a liquid-absorbable material such as felt, in which the therapeutic agent for transdermal absorption-type dysuria of the present invention is absorbed. . These patches can be adhered to the skin surface with an adhesive layer by peeling off the liner at the time of use. These patches can be stored in an impermeable bag, sealed, packaged, and stored as necessary. The drug storage unit 7 contains a transdermal absorption-type dysuria treatment agent in which each component is uniformly dispersed in an aqueous polyvinyl alcohol solution, is frozen at an extremely low temperature, and then thawed at room temperature to form a gel elastic body. You can also.
【００２９】支持体（バッキング）１，６は、皮膚面の
動きに追随し得る伸縮性のあるポリエチレン、ポリプロ
ピレン、ポリエステル、ポリカーボネート、エチレン・
メタクリル酸共重合体、ポリウレタンなどのポリマーか
らなるフィルムで構成することができ、それによって、
支持体を薬物不透過性とすることができる。フィルムと
しては、金属蒸着膜を形成したものや、アルミ箔と複合
化したものなども使用することができる。さらに、支持
体としては、多孔質体、発泡体、紙、フィルムをラミネ
ートした不織なども使用することができる。The supports (backings) 1 and 6 are made of stretchable polyethylene, polypropylene, polyester, polycarbonate, ethylene / ethylene which can follow the movement of the skin surface.
Methacrylic acid copolymer, can be composed of a film made of a polymer such as polyurethane, thereby,
The support can be drug impermeable. As the film, a film on which a metal vapor-deposited film is formed, a film combined with an aluminum foil, and the like can be used. Further, as the support, a porous body, a foam, a paper, a non-woven fabric laminated with a film, or the like can also be used.
【００３０】ライナー５，９としては、例えば、薬物不
透過性の各種プラスチックフィルムやラミネート紙など
が好適であり、シリコン処理したものが特に好ましい。
薬物透過制御膜３としては、微孔質ポリプロピレンなど
の微孔質膜、その他の薬物透過の制御が可能な膜材料が
使用される。本発明の経皮吸収型排尿障害治療剤は、経
皮吸収性に優れているため、排尿障害の程度や患者の状
況によっては、薬物の放出速度を調整することが望まし
い場合があり、薬物透過制御膜は、そのような要求に応
えるものである。As the liners 5 and 9, for example, various drug-impermeable plastic films and laminated paper are suitable, and those treated with silicon are particularly preferable.
As the drug permeation control membrane 3, a microporous membrane such as microporous polypropylene or another membrane material capable of controlling drug permeation is used. Since the therapeutic agent for percutaneous absorption-type dysuria of the present invention is excellent in percutaneous absorption, it may be desirable to adjust the release rate of the drug depending on the degree of dysuria and the condition of the patient, The control membrane meets such demands.
【００３１】粘着剤層４，８としては、ゴム系、アクリ
ル系、シリコン系などの粘着剤により形成することがで
きる。粘着剤層は、両面粘着テープを用いて形成するこ
ともできる。粘着剤層は、薬物貯蔵部を覆うことがない
ように、薬物貯蔵層の周辺に配置するが、必ずしも周辺
の全域に配置する必要はなく、部分的に配置してもよ
い。また、粘着剤層自体が薬物透過性を有するものであ
る場合には、粘着剤層を薬物貯蔵部を覆うように配置し
て、粘着剤層を介して薬物を透過させることも可能であ
る。The pressure-sensitive adhesive layers 4 and 8 can be formed of a rubber-based, acrylic-based, silicone-based pressure-sensitive adhesive, or the like. The pressure-sensitive adhesive layer can also be formed using a double-sided pressure-sensitive adhesive tape. The pressure-sensitive adhesive layer is arranged around the drug storage layer so as not to cover the drug storage section, but it is not always necessary to arrange the pressure-sensitive adhesive layer over the entire periphery and may be partially arranged. When the pressure-sensitive adhesive layer itself has drug permeability, the pressure-sensitive adhesive layer can be disposed so as to cover the drug storage portion, and the drug can be transmitted through the pressure-sensitive adhesive layer.
【００３２】[0032]
【実施例】以下、実施例及び比較例を挙げて、本発明を
より具体的に説明する。 ［実施例１］塩酸プロピベリン４０．０重量％、オレイ
ルアルコール５．０重量％、界面活性剤（モノオレイン
酸ポリオキシエチレンソルビタン）０．１重量％、及び
精製水５４．９重量％を均一に混練して、経皮吸収型製
剤を調製した。より具体的には、塩酸プロピベリンと精
製水とを均一に混合し、次いで、他の成分を添加して均
一に混合した。The present invention will now be described more specifically with reference to examples and comparative examples. Example 1 40.0% by weight of propiverine hydrochloride, 5.0% by weight of oleyl alcohol, 0.1% by weight of a surfactant (polyoxyethylene sorbitan monooleate), and 54.9% by weight of purified water were uniformly mixed. The mixture was kneaded to prepare a transdermal absorption preparation. More specifically, propiverine hydrochloride and purified water were uniformly mixed, and then other components were added and uniformly mixed.
【００３３】［実施例２〜５、及び比較例１〜４］表１
に示す各成分の種類と使用割合に代えたこと以外は、実
施例１と同様にして経皮吸収型製剤を調整した。[Examples 2 to 5, and Comparative Examples 1 to 4] Table 1
A percutaneous absorption-type preparation was prepared in the same manner as in Example 1, except that the types and use ratios of the respective components shown in were changed.
【００３４】＜性能評価＞上記の実施例１〜５及び比較
例１〜４で調整した各経皮吸収型製剤を用いて、以下の
皮膚透過試験及び皮膚刺激性試験を行った。 （１）薬物の皮膚透過試験 ヘアレスラット（オス、６週齢）の腹部皮膚を摘出し、
拡散セル（Ｆｒａｎｚ型）に装着した。塩酸プロピベリ
ンを含有する試料（経皮吸収型製剤）をドナー側に配置
し（皮膚上面に当接させる）、ポリエチレングリコール
４０００の４０％水溶液をレセプター側に充填し（水溶
液の上面を皮膚下面に当接させる）、セル温度３７℃で
実験を行った。２時間経過するごとに２４時間までレセ
プター溶液を一定量づつ採取し、塩酸プロピベリンの濃
度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定し
た。測定結果は、時間を横軸とし、塩酸プロピベリンの
累積透過量を縦軸とするグラフとしてプロットした。累
積透過量曲線が一定の傾斜角度を有する直線となる部分
の勾配αを算出し、フラックス（透過速度）を求めた。
また、勾配αの直線を外挿して、ラグタイムを求めた。<Performance Evaluation> Using the transdermal preparations prepared in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 4, the following skin penetration test and skin irritation test were performed. (1) Skin permeation test of drug The abdominal skin of a hairless rat (male, 6 weeks old) was excised,
It was mounted on a diffusion cell (Franz type). A sample containing propiverine hydrochloride (a transdermal preparation) is placed on the donor side (to be in contact with the upper surface of the skin), and a 40% aqueous solution of polyethylene glycol 4000 is filled on the receptor side (the upper surface of the aqueous solution is applied to the lower surface of the skin). ), And the experiment was performed at a cell temperature of 37 ° C. Every two hours, a predetermined amount of the receptor solution was collected up to 24 hours, and the concentration of propiverine hydrochloride was measured by high performance liquid chromatography (HPLC). The measurement results were plotted as a graph with time as the horizontal axis and the accumulated permeation amount of propiverine hydrochloride as the vertical axis. The gradient α of the portion where the cumulative transmission amount curve becomes a straight line having a certain inclination angle was calculated, and the flux (transmission speed) was obtained.
In addition, the lag time was obtained by extrapolating the straight line of the gradient α.
【００３５】（２）皮膚刺激性試験 被験物質投与前日にモルモットの腹部被毛を電気バリカ
ンで刈毛し、電気かみそりで剃毛した。各試料（経皮吸
収型製剤）を剃毛した腹部の健常皮膚にラテン方格によ
り４箇所（１．５ｃｍ×１．５ｃｍ／１箇所）に投与
し、リント布で被覆後、「シンシクタイ」〔ニチバン
（株）製〕及び粘着性布伸縮包帯〔「エラストポア」：
ニチバン（株）製〕で固定した。投与２４時間後に、試
料をリント布ごと除去し、除去直後、除去から２４時間
後、及び除去から４８時間後の皮膚反応を肉眼観察し
た。皮膚反応は、ドレイツ（Ｄｒａｉｚ）の基準に従っ
て評価した。試料除去直後と４８時間後の評点を合計
し、この合計を２で割って、皮膚一次刺激指数を算出し
た。皮膚刺激性は、以下の基準で評価した。 ○：皮膚一次刺激指数が０〜２（軽度の刺激物）、 △：皮膚一次刺激指数が３〜５（中程度の刺激物）、 ×：皮膚一次刺激指数が６以上（強度の刺激物）。皮膚反応の判定基準 Ａ．紅斑及び痂皮の形成 紅斑なし・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０ ごく軽度の紅斑（やっと認められる程度）・・・・・・・・ １ 明らかな紅斑・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２ 中程度から強い紅斑・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ３ 深紅色の強い紅斑に軽い痂皮症状（傷害は深部に）・・・・ ４ Ｂ．浮腫 紅斑なし・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０ ごく軽度の浮腫（やっと認められる程度）・・・・・・・・ １ 明らかな浮腫（周囲と明らかに区分）・・・・・・・・・・ ２ 中程度の浮腫（約１ｍｍ盛り上がっている）・・・・・・・ ３ 強い浮腫（１ｍｍ以上の盛り上がり、周囲にも広がる）・・ ４(2) Skin irritation test The day before administration of the test substance, the abdominal coat of a guinea pig was shaved with an electric clipper and shaved with an electric razor. Each sample (percutaneous absorption-type preparation) was administered to the shaved healthy skin of the abdomen at four places (1.5 cm × 1.5 cm / 1 place) in a Latin square, covered with a lint cloth, and then treated with “Shin Siktai” [ Nichiban Co., Ltd.] and adhesive cloth elastic bandage [“Elastopore”:
Nichiban Co., Ltd.]. Twenty-four hours after administration, the sample was removed together with the lint cloth, and skin reactions immediately after the removal, 24 hours after the removal, and 48 hours after the removal were visually observed. Skin reactions were evaluated according to Draiz's criteria. The scores immediately after sample removal and 48 hours later were summed, and this sum was divided by 2 to calculate the skin primary irritation index. Skin irritation was evaluated according to the following criteria. ：: Primary skin irritation index of 0 to 2 (mild irritant), Δ: Primary skin irritation index of 3 to 5 (medium irritant), ×: Primary skin stimulus index of 6 or more (strong irritant) . Criteria for skin reaction A. Erythema and crust formation No erythema ........................ 0 Very mild erythema (at a barely perceptible level) ..... 1 Obvious erythema ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 2 Medium to strong erythema ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 3 Crimson erythema with mild crusting (injury is deep) 4 B. Edema No erythema ······································································· 0. 2) Medium edema (elevated by about 1 mm) ... 3 Strong edema (elevated by 1 mm or more, spread to surrounding area)・ 4
【００３６】[0036]
【表１】 [Table 1]
【００３７】表１の結果から明らかなように、オレイル
アルコールを特定割合で含有する経皮吸収型排尿障害治
療剤は（実施例１〜５）、塩酸プロピベリンの皮膚透過
速度（フラックス）が極めて大きく、皮膚刺激性も殆ど
ないことがわかる。また、オレイルアルコールとベンジ
ルアルコールを併用すると（実施例４）、塩酸プロピベ
リンの皮膚透過速度が定常状態に達するまでの時間（ラ
グタイム）を短縮させることができる。これに対して、
オレイルアルコールを添加していない場合（比較例
１）、オレイルアルコールの割合が小さい場合（比較例
２）、その他の経皮吸収促進剤を使用した場合（比較例
３）には、塩酸プロピベリンの皮膚透過速度が極めて小
さい。経皮吸収促進剤としてハッカ油を用いた場合（比
較例４）は、塩酸プロピベリンの皮膚透過速度が少し大
きくなるものの、十分ではない。As is evident from the results in Table 1, the percutaneous absorption-type dysuria therapeutic agent containing oleyl alcohol in a specific ratio (Examples 1 to 5) has a very high permeation rate (flux) of propiverine hydrochloride through the skin. It can be seen that there is almost no skin irritation. When oleyl alcohol and benzyl alcohol are used in combination (Example 4), the time until the skin permeation rate of propiverine hydrochloride reaches a steady state (lag time) can be reduced. On the contrary,
When oleyl alcohol was not added (Comparative Example 1), when the ratio of oleyl alcohol was small (Comparative Example 2), and when other percutaneous absorption enhancers were used (Comparative Example 3), the skin of propiverine hydrochloride was used. The transmission speed is extremely low. When peppermint oil was used as the transdermal absorption enhancer (Comparative Example 4), the skin permeation rate of propiverine hydrochloride was slightly increased, but not sufficiently.
【００３８】［実施例６］ポリビニルアルコール１５重
量％を含む精製水５９．９重量％と塩酸プロピベリン３
０．０重量％とを均一に混合し、次いで、モノオレイン
酸ポリオキシエチレンソルビタン０．１重量％、及びオ
レイルアルコール１０重量％を添加して均一に混練し
て、経皮吸収型製剤を調製した。得られた経皮吸収型製
剤をフェルトに吸収させ、これを図２に示す薬物貯蔵部
７に収容して、貼付剤を作製した。支持体（バッキン
グ）としてエチレン・メタクリル酸共重合体フィルムを
使用し、ライナーとしてシリコン処理したポリエステル
フィルムを使用し、粘着剤層としてはアクリル系粘着剤
層を形成した両面粘着テープを使用した。フェルトの大
きさは、厚み２ｍｍ、直径３０ｍｍの円形であった。こ
のようにして得られた貼付剤を用いて、前記と同様にし
て、薬物の皮膚透過試験を行ったところ、皮膚透過速度
（フラックス）は、２６７．１μｇ／ｃｍ3 ・ｈｒであ
った。Example 6 59.9% by weight of purified water containing 15% by weight of polyvinyl alcohol and propiverine hydrochloride 3
0.0% by weight and then uniformly mixed with 0.1% by weight of polyoxyethylene sorbitan monooleate and 10% by weight of oleyl alcohol to prepare a transdermal preparation. did. The obtained percutaneous absorption type preparation was absorbed by felt, and this was stored in the drug storage section 7 shown in FIG. 2 to prepare a patch. An ethylene-methacrylic acid copolymer film was used as a support (backing), a silicon-treated polyester film was used as a liner, and a double-sided pressure-sensitive adhesive tape having an acrylic pressure-sensitive adhesive layer was used as a pressure-sensitive adhesive layer. The size of the felt was a circle having a thickness of 2 mm and a diameter of 30 mm. Using the patch thus obtained, a skin permeation test of the drug was carried out in the same manner as described above, and the skin permeation rate (flux) was 267.1 μg / cm 3 · hr.
【００３９】［実施例７］実施例６で調製した経皮吸収
型製剤を液状のままで図１に示す薬物貯蔵部２に収容し
て貼付剤を作製した。支持体（バッキング）としてエチ
レン・メタクリル酸共重合体フィルムを使用し、ライナ
ーとしてシリコン処理したポリエステルフィルムを使用
し、透過制御膜として微孔性アクリル系共重合体を使用
し、粘着剤層としてはアクリル系粘着剤層を形成した両
面粘着テープを使用した。薬物貯蔵部の大きさは、厚み
１ｍｍ、直径３０ｍｍの円形であった。このようにして
得られた貼付剤を用いて、前記と同様にして薬物の皮膚
透過試験を行ったところ、皮膚透過速度（フラックス）
は、１５１．４μｇ／ｃｍ3 ・ｈｒに低下しており、経
皮吸収性を制御できることがわかった。Example 7 A patch was prepared by containing the transdermal preparation prepared in Example 6 in a liquid state in the drug reservoir 2 shown in FIG. Using an ethylene-methacrylic acid copolymer film as a support (backing), using a silicon-treated polyester film as a liner, using a microporous acrylic copolymer as a permeation control film, and using an adhesive layer as a pressure-sensitive adhesive layer A double-sided pressure-sensitive adhesive tape having an acrylic pressure-sensitive adhesive layer was used. The size of the drug reservoir was a circle having a thickness of 1 mm and a diameter of 30 mm. Using the patch thus obtained, a skin permeation test of the drug was conducted in the same manner as described above, and the skin permeation rate (flux) was measured.
Decreased to 151.4 μg / cm 3 · hr, indicating that transdermal absorption could be controlled.
【００４０】[0040]
【発明の効果】本発明によれば、優れた頻尿・尿失禁に
対する治療効果を示す塩酸プロピベリンを有効成分と
し、該有効成分を皮膚から持続的かつ効率よく体内へ吸
収させることができ、しかも、皮膚刺激性が少ない経皮
吸収型排尿障害治療剤が提供される。また、本発明によ
れば、このような優れた諸特性を有する経皮吸収型排尿
障害治療剤を備えた貼付剤が提供される。本発明の経皮
吸収型製剤及び貼付剤は、適用が容易で、皮膚刺激の副
作用がなく、薬効が長時間持続するため、高齢化社会の
到来に伴う排尿障害を持つ患者の増大に対応することが
できる。According to the present invention, propiverine hydrochloride having an excellent therapeutic effect on pollakiuria and urinary incontinence is used as an active ingredient, and the active ingredient can be continuously and efficiently absorbed from the skin into the body. Further, there is provided a therapeutic agent for percutaneous absorption-type dysuria having little skin irritation. Further, according to the present invention, there is provided a patch provided with a therapeutic agent for transdermal absorption-type dysuria having such excellent properties. The percutaneous absorption-type preparation and the patch of the present invention are easy to apply, have no side effects of skin irritation, and have a long-lasting drug effect. be able to.
【図１】本発明の経皮吸収型排尿障害治療用貼付剤の一
例を示す断面図である。FIG. 1 is a cross-sectional view showing an example of a patch for transdermal absorption-type dysuria treatment of the present invention.
【図２】本発明の経皮吸収型排尿障害治療用貼付剤の他
の一例を示す断面図である。FIG. 2 is a cross-sectional view showing another example of the patch for transdermal absorption-type dysuria treatment of the present invention.
【図３】経皮吸収された薬物の累積透過量と時間との関
係を示すグラフである。FIG. 3 is a graph showing the relationship between the cumulative permeation amount of a drug transdermally absorbed and time.
１：支持体（バッキング） ２：薬剤貯蔵部 ３：透過制御膜 ４：粘着剤層 ５：ライナー ６：支持体（バッキング） ７：薬剤貯蔵部（フェルトに薬物液を吸収させたもの） ８：粘着剤層 ９：ライナー 1: Support (backing) 2: Drug storage unit 3: Permeation control membrane 4: Adhesive layer 5: Liner 6: Support (backing) 7: Drug storage unit (felt absorbing drug solution) 8: Adhesive layer 9: Liner
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA72 AA81 BB31 CC17 DD08 DD37 DD37N DD45 EE53 FF34 FF68 4C086 AA01 AA02 BC21 MA02 MA03 MA05 MA63 NA10 NA11 ZA81 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page F term (reference) 4C076 AA72 AA81 BB31 CC17 DD08 DD37 DD37N DD45 EE53 FF34 FF68 4C086 AA01 AA02 BC21 MA02 MA03 MA05 MA63 NA10 NA11 ZA81
Claims (2)
用剤用基剤とを含有する組成物からなる経皮吸収型排尿
障害治療剤において、経皮吸収促進剤としてオレイルア
ルコール４〜１５重量％を含有することを特徴とする経
皮吸収型排尿障害治療剤。1. A transdermal absorption type dysuria therapeutic agent comprising a composition containing an active ingredient composed of propiverine hydrochloride and a base for external preparation, containing 4 to 15% by weight of oleyl alcohol as a transdermal absorption enhancer. A transdermal absorption-type therapeutic agent for dysuria.
その周辺に粘着剤層とが配置され、かつ、該薬物貯蔵部
には、有効成分として塩酸プロピベリン、経皮吸収促進
剤としてオレイルアルコール４〜１５重量％、及びその
他の外用剤用基剤を含有する組成物からなる経皮吸収型
排尿障害治療剤が貯蔵されている経皮吸収型排尿障害治
療用貼付剤。2. A drug reservoir is provided between the support and the liner, and an adhesive layer is disposed around the drug reservoir. The drug reservoir has propiverine hydrochloride as an active ingredient and oleyl as a transdermal absorption enhancer. A transdermal absorption type dysuria treatment patch comprising a composition containing 4 to 15% by weight of alcohol and a base for other external preparations.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11218491A JP2001039873A (en) | 1999-08-02 | 1999-08-02 | Percutaneous absorption type therapeutic agent for dysuria |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11218491A JP2001039873A (en) | 1999-08-02 | 1999-08-02 | Percutaneous absorption type therapeutic agent for dysuria |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001039873A true JP2001039873A (en) | 2001-02-13 |
Family
ID=16720772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11218491A Pending JP2001039873A (en) | 1999-08-02 | 1999-08-02 | Percutaneous absorption type therapeutic agent for dysuria |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001039873A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005011683A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Transdermal absorption preparation |
| WO2006082888A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Percutaneous absorption preparation |
| WO2009119673A1 (en) * | 2008-03-25 | 2009-10-01 | 帝國製薬株式会社 | Transdermally absorbable preparation |
| US7943176B2 (en) | 2001-10-09 | 2011-05-17 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Oral dosage form for propiverine or its pharmaceutically acceptable salts with an extended release of the active ingredient |
-
1999
- 1999-08-02 JP JP11218491A patent/JP2001039873A/en active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7943176B2 (en) | 2001-10-09 | 2011-05-17 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Oral dosage form for propiverine or its pharmaceutically acceptable salts with an extended release of the active ingredient |
| WO2005011683A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Transdermal absorption preparation |
| JPWO2005011683A1 (en) * | 2003-08-04 | 2007-10-04 | 杏林製薬株式会社 | Transdermal preparation |
| JP5548329B2 (en) * | 2003-08-04 | 2014-07-16 | 杏林製薬株式会社 | Transdermal preparation |
| WO2006082888A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Percutaneous absorption preparation |
| JP5020061B2 (en) * | 2005-02-03 | 2012-09-05 | 杏林製薬株式会社 | Transdermal preparation |
| WO2009119673A1 (en) * | 2008-03-25 | 2009-10-01 | 帝國製薬株式会社 | Transdermally absorbable preparation |
| JPWO2009119673A1 (en) * | 2008-03-25 | 2011-07-28 | 帝國製薬株式会社 | Transdermal absorption preparation |
| JP5591685B2 (en) * | 2008-03-25 | 2014-09-17 | 帝國製薬株式会社 | Transdermal absorption preparation |
| US8974817B2 (en) | 2008-03-25 | 2015-03-10 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Transdermally absorbable preparation |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0561983B1 (en) | Systems for administering drugs transdermally using sorbitan esters as skin permeation enhancers | |
| CA2132865C (en) | Transdermal administration of oxybutynin | |
| KR100663163B1 (en) | Transdermal preparations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| JP3184534B2 (en) | Medicinal compound comprising N-substituted-o-toluidine derivative and transdermal preparation | |
| EP1121941B1 (en) | Sorbefacients and preparations for percutaneous absorption containing the same | |
| KR101601335B1 (en) | Transdermally absorbable preparation | |
| GB2273044A (en) | Medicinal patches for percutaneous administration | |
| WO1991002506A1 (en) | Biphasic transdermal drug delivery device | |
| AU2007200426A1 (en) | Transdermal delivery of lasofoxifene | |
| JP2569396B2 (en) | Transdermal drug patch | |
| JP5345813B2 (en) | Oxycodone transdermally absorbable pharmaceutical composition, pharmaceutical composition storage unit, and transdermally absorbable preparation using the same | |
| JPH09315964A (en) | Cataplasm for stiff shoulder and frozen shoulder syndrome | |
| JP2001039873A (en) | Percutaneous absorption type therapeutic agent for dysuria | |
| AU723018B2 (en) | Base composition for percutaneous absorption and percutaneously absorbable preparation containing the base composition | |
| EP2343963B1 (en) | Transdermal delivery | |
| JP2887548B2 (en) | Hydrous skin external patch with improved usability | |
| KR20080006960A (en) | Transdermal preparations containing hydrophobic non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| JP2006045099A (en) | Transdermal patch | |
| JP2852816B2 (en) | Dissolving agent and external preparation containing the dissolving agent | |
| JPH11335277A (en) | Percutaneously absorbable type plaster | |
| US20040037873A1 (en) | Norethindrone sustained release formulations and methods associated therewith | |
| JP3203056B2 (en) | Composition for transdermal absorption preparation of betahistine mesylate and transdermal absorption preparation | |
| JPS63238017A (en) | Water-based plaster for external use containing carteolol hydrochloride | |
| JPH05279254A (en) | Clonidine dermal administration pharmaceutical preparation | |
| JP2000344671A (en) | Percutaneous absorption cataplasm |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |