JP2000512268A - Formulation containing fine particles for inhalation - Google Patents

Formulation containing fine particles for inhalation

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JP2000512268A JP09541766A JP54176697A JP2000512268A JP 2000512268 A JP2000512268 A JP 2000512268A JP 09541766 A JP09541766 A JP 09541766A JP 54176697 A JP54176697 A JP 54176697A JP 2000512268 A JP2000512268 A JP 2000512268A
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イアン、ジョセフ、スミス
チェリル、バネッサ、ロジャーソン
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アンダリス、リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 治療的薬剤および界面活性剤を含む、５０μｍサイズの微粒子。この微粒子はＨＦＣ推進剤と共に均一に配合できる。   (57) [Summary] 50 μm sized microparticles containing a therapeutic agent and a surfactant. These fine particles can be uniformly blended with the HFC propellant.

Description

【発明の詳細な説明】 吸入用微粒子含有配合物発明の分野 本発明は、計量投与吸入器による投薬に適する微粒子の形態の薬剤配合物に関 するものである。発明の背景 気道へ投与される薬剤は、乾燥粉末吸入器で使用する場合は乾燥状態に配合さ れ、または加圧計量投与吸入器（ｐＭＤＩ）の手段で送達される溶液もしくは懸 濁物として配合される。ｐＭＤＩの懸濁物／配合物は通常、呼吸可能な粒子サイ ズの微粉状薬剤、オレイン酸、レシチンまたはSpanR 85等の界面活性剤、およ び推進剤（propellant）を含む。従来、推進剤はＰ１１、Ｐ１２またはＰ１１４ 等のクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）であった。ＣＦＣは界面活性剤に対する 良好な溶剤ではあるが、これらの使用は環境への大きな懸念材料を抱えている。 適切な推進剤の代替品には、ヒドロフルオロアルカンＨＦＡ１３４ａおよびＨＦ Ａ２２７が包含されるが、ＨＦＡ中への界面活性剤の溶解性は乏しく、これが最 終懸濁物特性に反映する。 ＨＦＡへの界面活性剤の溶解性は飽和炭化水素およびＥＰ−Ａ−第0372777号 開示の例えばエタノール等アルコールの使用により増加されてきた。別法として 、界面活性剤を薬剤粒子表面上に吸着させてもよい。しかし界面活性剤は推進剤 中への溶解性に限度があり、したがって、懸濁計量投与吸入器の場合には、薬剤 粒子表面上への界面活性剤の十分な吸着を達成して安定な制御凝集沈殿系を促進 することが困難である。 本発明の目的は、界面活性剤の溶解性の乏しさ、およびこれに起因する上記薬 剤の懸濁不安定性の欠点を回避することにある。発明の概要 この度、呼吸可能サイズ範囲で、界面活性剤を含む新規薬剤粒子の生成手法と してスプレー乾燥が有用であることを見いだした。これによると粒子表面上に界 面活性剤の局部的高濃度が提供されて粒子相互間に適切な反発力を創ることがで きる。一層具体的には、配合を通じて（すなわち、量および界面活性剤の種類、 ｐＨ等）反発力を均衡させると、粒子がフアンデルワールス力で引き付けられて いる場合、静電的、立体的およびエントロピー的反発力のために粒子が互いに接 近できない。かかる環境下では、凝集物が形成される。この沈降物は容量が大き く、かつその均衡引力が比較的弱いので、この凝集物は容易に分散される。 本発明微粒子（microparticles）は、治療用薬剤と界面活性剤とを含む。スプ レー乾燥の使用によると、界面活性剤が薬剤のマトリックスおよび必要または所 望に応じて壁形成性賦形剤を通じて均一に分布した生成物が提供できる。この微 粒子は、計量投与吸入器用の、例えばＨＦＡ等の推進剤を用いて配合できる。本発明の説明 本発明に用いる全ての成分は従来のものであることができる。吸入器投与によ る治療用薬剤はＷＯ−Ａ−第9608914号公報に例示がある。適切な界面活性剤に は、オレイン酸、レシチン、およびソルビタントリオレエートが包含され、これ らは従来の計量投与吸入器に使用される。適切な界面活性剤の種類と例の十分な リストはＥＰ−Ａ−第0372777号公報に開示があり、関連薬剤の記載もある。 スプレー乾燥法および壁形成性材料（一例はＨＳＡ、すなわちヒト血清アルブ ミン）はＷＯ−Ａ−第9218164号およびＷＯ−Ａ−第9608914号に完全な記載があ る。この材料は水溶性でもよく、かつ一般には主に水溶性であるが、このことは 必須要件ではない。これらの手法および材料ならびにここに記載の生成微粒子の 特性は、本発明での使用に好適である。かくして例えば、この微粒子は５０μ ｍ以下例えば少なくとも１μｍ、好ましくは０．５から５μｍのサイズである。 これらは例えば所望範囲以内で９０質量％を上回る狭いサイズ範囲を有すること ができる。したがって界面活性剤は本質的に既知マイクロカプセル中の追加成分 である。界面活性剤の使用量は推進剤中での微粒子の好結果の配合を第一に考慮 して選択し、全ての必要パラメーターは過度の実験なしに当業者により選択でき る。界面活性剤の典型的量は薬剤重量基準で０．０１から１５％、好ましくは少 なくとも０．０５％、通常は１０％以下、好ましくは５％以下、最も好ましくは ２．５％までである。界面活性剤が小量過ぎ、または過剰であると、配合が一層 困難になる。上記マイクロカプセル中の薬剤量は、配合（formulation）と生産 の容易さを基準に選択し、かつ当業者であれば容易に決定可能である。吸入用配 合物中の薬剤量は、通常、所望効果が得られるような従前からの使用量と同じ、 例えばｐＭＤＩの作動（actuation）当り２５０μｇまで（またはそれを上回る ）である。 次の実施例は本発明を説明するものである。実施例 モデル薬剤物質としてサルブタモールスルフェートを選択し、かつｐＭＤＩで 通常用いる３種の界面活性剤、すなわちレシチン、オレイン酸およびソルビタン トリオレエートを用いて微粒子を形成した。界面活性剤対薬剤の比は０．０５か ら５％ｗ／ｗであった。 現在市販のサルブタモールのｐＭｄＩは作動当り１００μｇサルブタモール塩 基当量を含む。しかし、ｐＭＤＩ生成物の作動当りの典型的服量は２５−２５０ μｇ範囲にあり、これを上回ることもあり得る。したがって本発明研究において は、プラスチック被覆壜中で、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７を用いて作動 当り２５、１２５および２５０μｇで配合物を調製した。 これらを最初の調剤および２０℃で６ケ月貯蔵後の調剤につき視覚試験で 評価した。特に、異なった濃度の界面活性剤間の示差凝集沈殿（differential f locculation）挙動、ならびに上部空間（head space）および壁薬剤析出の様子 を調べた。 ＨＦＡ１３４ａ推進剤およびオレイン酸を用いた１２５μｇ生成物の試料は、 プライミング挙動、１回ショット薬剤送達、微細粒子服用量、および呼気服用量 挙動も調査した。 小型スプレー乾燥器中でマイクロカプセルのバッチを調製した。重要なプロセ スパラメーターを表Ａ1（オレイン酸使用）、表Ａ2（トリオレエート使用）、表 Ａ3（レシチン）に示す。 表Ａ1 表Ａ2 表Ａ3 界面活性剤濃度に応じて、スプレー乾燥溶液の全固形分含量は２４．１−２５ ．１％Ｗ／Ｖの範囲であった。高濃度界面活性剤溶液を得るために、共溶剤とし てスプレー乾燥供給原料中にエタノールを添加した。入り口温度１４０℃、およ び溶液供給速度４ｇ／分を全てのバッチに適用した。供給原料は窒素下に維持し た。 調製マイクロカプセルを顕微鏡下に調べた。顕微鏡写真から、これらのマイク ロカプセルは全てのバッチで類似のサイズが観察された。これらのマイクロカプ セルはアセトン中の懸濁および音波処理後、Coulter LSを用いてサイズ分類した 。 これらのマイクロカプセルの平均容量メジアン直径は４．３μｍ（３．８−４ ．８範囲）であった。もしｐＭＤＩ配合用の一層小さなサイズ分類微粒子が所望 であれば、スプレー乾燥供給原料の全固形分含量を低減させる必要がある。 Bespak BK 357バルブで密閉した、公称５０μｌ計量容量のプラスチック被覆 ガラス壜中での加圧計量投与吸入器を調製した。適切な重量のマイクロカプセル を壜（作動当り２５、１２５、および２５０μｇの場合、それぞれ５、２５、ま たは５０ｍｇ）中に置き、ＨＦＡ１３４ａの１２ｇまたはＨＦＡ２２７の１４． １ｇを添加した。これにより、壜当り公称２００作動が得られた。 製造後１週間で、壜の各系列を震盪し、次いで黒色を背景に静置した。震盪直 後、および１分、１０分、３０分、２０時間および１週間後に写真撮影した。表 Ｂ１および表Ｂ２に、ＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７それぞれの場合の３０ 分静置後の濁度評点を示す。試料の濁度は０から＋＋＋＋＋目盛りで評点し、こ の場合の０は上清が完璧に透明であり、＋＋＋＋＋は上清が最も濁っていること を示している。このＨＦＡ１３４ａ懸濁物はＨＦＡ２２７懸濁物に比べ、その系 列を通じて一層大きな度合いの示差沈降挙動を与えた。表Ｂ1 表Ｂ2 ３０分後で懸濁物中に残留する粒子が得られることは、かかるシステムの良好 な物理的安定性を示している。一般的には濁った溶液がより良く機能する。 界面活性剤０．０５、０．５、１．２５、２．５および５％ｗ／ｗを含むサル ブタモール／オレイン酸配合物１２５μｇを次の計画に従って調べた： 用いた上記作動器（actuator）はBespakから入手し、直径０．５３ｍｍのジェ ットオリフイスを有していた。 作動１から８の場合の、薬剤作動およびショット重量結果を図１に示すが、こ の場合、ショット数（1から８）に対して作動器外の（ex-actuator）サルブタモ ール（０−４００μｇ）のプロットである。グラフ上、◆は０．０５％、■は０ ．５％、▲は１．２５％、ｘは２．５％、および＊は５％を示す。予期どうり、 各試料の最初の作動では低ショット重量を与え、作動器外の低い薬剤含有量に該 当した。視覚試験（０．０５％および２．５％）で最大濁度の上清を示した試料 が、目標に近い最も一致した服用量（dosing）を示した。 作動当りの薬剤含有量を個々の作動１から８および９６から１００の場合で調 査した。これらデータは服用量均一性の尺度として使用できる。プライミングシ ョットとしての作動１から３の除外後、試料に亙るアクチユエータ沈着は６．４ から３４．９μｇの範囲、すなわち目標服用量の５−２８％であった。この研究 の主目的は，異なった配合物を比較することにあったので、全服用量の変化性は 良好なコンパレータになる得ると思われる。 図２は、オレイン酸％（０．０５−５）に対する変動（０−６０）の係数％の グラフである。図３は、オレイン酸％（０．０５−５）に対する作動当りサルブ タモールの範囲（０−４００μｇ）のグラフである。最高濁度評点を有する０． ５％配合物が均一な服用量を与えた。 ｐＭＤＩから放射される薬剤粒度分布を、Astra Draco多段インピンジャーを 用いて評価した。このインピンジャーの４段階は空気流量６０リットル／分で１ ．７、３．１、６．８および１３．４μｍのカットオフ直径を有する。パック開 始時点（作動１１から２０）およびパック終点近く（作動１５０から１５９）で 粒度分布を評価した。０．０５、０．５、１．２５％ｗ／ｗオレイン酸試料の場 合、分布はパック開始および終点では類似している。 ５．０％ｗ／ｗオレイン酸配合の場合の作動当りの薬剤は、パック開始と終点 間で著しい差異がある（それぞれ２８６μｇおよび８８μｇ）。分布形状も異な り、このことはパック終点で放出される薬剤はパク開始時点で放出される薬剤よ りも一層大きいサイズであることを暗示している。 消耗までの服用量の研究では、ショット重量の下降は作動１６０に次いで起こ り、ショット重量１０％下降の観察後に作動当りの薬剤を測定した。このパック の使用を通じての作動当りの薬剤に対する結果を図４から８に示す。 図４はショット数に対するオレイン酸それぞれ０．０５、０．５、１．２５、 ２．５および５％の場合の、アクチユエータからのサルブタモール（μｇ）の各 グラフである。各場合で、◆はアクチユエータ外を示し、■はショット重量を示 す。Description: FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to pharmaceutical formulations in particulate form suitable for dispensing by metered dose inhalers. BACKGROUND OF THE INVENTION Drugs administered to the respiratory tract are formulated dry when used in a dry powder inhaler, or as a solution or suspension delivered by means of a pressurized metered dose inhaler (pMDI). You. The suspension / formulation of pMDI usually contains a respirable particle size micronized drug, a surfactant such as oleic acid, lecithin or Span R 85, and a propellant. Conventionally, the propellant has been a chlorofluorocarbon (CFC) such as P11, P12 or P114. Although CFCs are good solvents for surfactants, their use has significant environmental concerns. Suitable propellant alternatives include the hydrofluoroalkanes HFA134a and HFA227, but the poor solubility of the surfactant in HFA reflects the final suspension properties. The solubility of surfactants in HFA has been increased by the use of saturated hydrocarbons and alcohols such as ethanol as disclosed in EP-A-0 372 777. Alternatively, the surfactant may be adsorbed on the drug particle surface. However, surfactants have limited solubility in propellants, and thus, in the case of suspension metered dose inhalers, achieve sufficient adsorption of the surfactant onto the drug particle surface to achieve stable control. It is difficult to promote coagulation sedimentation systems. It is an object of the present invention to avoid the disadvantages of poor solubility of surfactants and the resulting suspension instability of the above-mentioned agents. SUMMARY OF THE INVENTION Spray drying has now been found to be useful as a technique for generating novel drug particles containing surfactants in the respirable size range. This provides a localized high concentration of surfactant on the surface of the particles to create a suitable repulsion between the particles. More specifically, balancing the repulsion through formulation (ie, amount and type of surfactant, pH, etc.) results in electrostatic, steric and entropy when the particles are attracted by Van der Waals forces. The particles cannot approach each other due to the repulsive force. Under such circumstances, aggregates are formed. Since the sediment is large in volume and relatively weak in its attractive force, the agglomerates are easily dispersed. The microparticles of the present invention include a therapeutic agent and a surfactant. The use of spray drying can provide a product in which the surfactant is uniformly distributed through the drug matrix and, if necessary or desired, the wall-forming excipient. The microparticles can be formulated with a propellant for metered dose inhalers, such as, for example, HFA. Description of the Invention All components used in the present invention can be conventional. An example of a therapeutic drug by inhaler administration is described in WO-A-9608914. Suitable surfactants include oleic acid, lecithin, and sorbitan trioleate, which are used in conventional metered dose inhalers. A complete list of suitable surfactant types and examples is disclosed in EP-A-0 372 777, which also describes related drugs. Spray drying and wall forming materials (one example is HSA, ie human serum albumin) are fully described in WO-A-9218164 and WO-A-9608914. The material may be water-soluble and is generally primarily water-soluble, but this is not a requirement. These techniques and materials as well as the properties of the resulting microparticles described herein are suitable for use in the present invention. Thus, for example, the microparticles have a size of 50 μm or less, for example at least 1 μm, preferably 0.5 to 5 μm. They can have a narrow size range, for example, greater than 90% by weight within the desired range. Thus, surfactants are essentially additional components in known microcapsules. The amount of surfactant used is selected primarily considering the successful blending of the microparticles in the propellant, and all necessary parameters can be selected by those skilled in the art without undue experimentation. Typical amounts of surfactant are from 0.01 to 15%, preferably at least 0.05%, usually 10% or less, preferably 5% or less, most preferably up to 2.5% by weight of drug. If the amount of the surfactant is too small or excessive, the compounding becomes more difficult. The amount of drug in the microcapsules is selected based on formulation and ease of production, and can be easily determined by those skilled in the art. The amount of drug in the inhalation formulation is usually the same as that used in the past to achieve the desired effect, for example up to (or more than) 250 μg per pMDI actuation. The following examples illustrate the invention. Example Model Salbutamol sulfate was selected as a drug substance and microparticles were formed using three surfactants commonly used in pMDI, namely lecithin, oleic acid and sorbitan trioleate. The ratio of surfactant to drug was between 0.05 and 5% w / w. The pMdI of currently commercially available salbutamol contains 100 μg salbutamol base equivalent per run. However, typical doses per actuation of the pMDI product are in the range of 25-250 μg and could be higher. Thus, in the present study, formulations were prepared at 25, 125 and 250 μg per run using HFA134a or HFA227 in plastic coated bottles. They were evaluated by visual examination for the initial preparation and after storage for 6 months at 20 ° C. In particular, the differential flocculation behavior between different concentrations of surfactants and the appearance of headspace and wall drug deposition were investigated. A sample of the 125 μg product using HFA134a propellant and oleic acid was also investigated for priming behavior, single shot drug delivery, fine particle dose, and expiration dose behavior. Batches of microcapsules were prepared in a small spray dryer. Important process parameters are shown in Table A1 (using oleic acid), Table A2 (using trioleate), and Table A3 (lecithin). Table A1 Table A2 Table A3 Depending on the surfactant concentration, the total solids content of the spray dried solution is 24.1-25. It was in the range of 1% W / V. Ethanol was added as a co-solvent in the spray-dried feed to obtain a concentrated surfactant solution. An inlet temperature of 140 ° C. and a solution feed rate of 4 g / min were applied to all batches. The feed was kept under nitrogen. The prepared microcapsules were examined under a microscope. From micrographs, similar sizes were observed for these microcapsules in all batches. These microcapsules were sized using a Coulter LS after suspension in acetone and sonication. The mean volume median diameter of these microcapsules was 4.3 μm (3.8-4.8 range). If smaller sized particulates for pMDI formulation are desired, the total solids content of the spray dried feed needs to be reduced. A pressurized metered dose inhaler was prepared in a nominally 50 μl metered volume plastic coated glass bottle sealed with a Bespak BK 357 valve. Place microcapsules of appropriate weight in bottles (5, 25, or 50 mg for 25, 125, and 250 μg per run, respectively), 12 g of HFA134a or 14 g of HFA227. 1 g was added. This resulted in a nominal 200 operations per bottle. One week after manufacture, each series of bottles was shaken and then settled against a black background. Photographs were taken immediately after shaking and at 1, 10, 30, 30 hours, 20 hours and 1 week. Tables B1 and B2 show turbidity scores after standing for 30 minutes in the case of HFA134a and HFA227, respectively. The turbidity of the samples was scored on a scale from 0 to +++++, where 0 indicates that the supernatant was perfectly clear and +++++ indicates that the supernatant was most turbid. This HFA134a suspension provided a greater degree of differential settling behavior throughout the series than the HFA227 suspension. Table B1 Table B2 Obtaining particles that remain in suspension after 30 minutes indicates good physical stability of such a system. In general, cloudy solutions work better. 125 μg of a salbutamol / oleic acid formulation containing the surfactants 0.05, 0.5, 1.25, 2.5 and 5% w / w were tested according to the following scheme: The actuator used was obtained from Bespak and had a jet orifice 0.53 mm in diameter. The drug actuation and shot weight results for actuations 1 to 8 are shown in FIG. 1 where the ex-actuator salbutamol (0-400 μg) was compared to the number of shots (1 to 8). It is a plot. In the graph, ◆ is 0.05%, ■ is 0. 5%, ▲ indicates 1.25%, x indicates 2.5%, and * indicates 5%. As expected, the first run of each sample gave a low shot weight, corresponding to a low drug content outside the actuator. The sample showing the highest turbidity supernatant in the visual tests (0.05% and 2.5%) showed the closest matching dosing near the target. The drug content per run was investigated for individual runs 1 to 8 and 96 to 100. These data can be used as a measure of dose uniformity. After exclusion of runs 1 to 3 as priming shots, actuator deposition over the sample ranged from 6.4 to 34.9 μg, ie 5-28% of the target dose. Since the main purpose of this study was to compare different formulations, it is likely that the variability of the total dose could be a good comparator. FIG. 2 is a graph of% coefficient of variation (0-60) versus% oleic acid (0.05-5). FIG. 3 is a graph of the range of salbutamol per run (0-400 μg) versus% oleic acid (0.05-5). 0 with the highest turbidity rating. The 5% formulation gave a uniform dose. The drug particle size distribution emitted from pMDI was evaluated using an Astra Draco multi-stage impinger. The four stages of this impinger were performed at an air flow rate of 60 liters / min. It has cut-off diameters of 7, 3.1, 6.8 and 13.4 μm. The particle size distribution was evaluated at the start of the pack (runs 11 to 20) and near the end of the pack (runs 150 to 159). For the 0.05, 0.5, 1.25% w / w oleic acid samples, the distribution is similar at the pack start and end points. The drug per actuation for the 5.0% w / w oleic acid formulation is significantly different between the pack start and end points (286 μg and 88 μg, respectively). The distribution is also different, implying that the drug released at the end of the pack is of a larger size than the drug released at the beginning of the pack. In the dose-to-wear study, shot weight reduction occurred following actuation 160 and drug per actuation was measured after observing a 10% shot weight decrease. The results for the drug per actuation through use of this pack are shown in FIGS. FIG. 4 is a graph of salbutamol (μg) from the activator for oleic acid at 0.05, 0.5, 1.25, 2.5 and 5%, respectively, versus shot number. In each case, ◆ indicates the outside of the actuator, and シ ョ ッ ト indicates the shot weight.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年６月２２日（１９９８．６．２２） 【補正内容】 請求の範囲 １． 壁が治療用薬剤および界面活性剤を含む、５０μｍサイズまでのマイク ロカプセル。 ２． 壁が壁形成性材料も含む、請求項１記載のマイクロカプセル。 ３． 諸成分が少なくとも主に水溶性である、請求項１または２記載のマイク ロカプセル。 ４． ０．５から１０μｍサイズである、請求項１から３のいずれか１項記載 のマイクロカプセル。 ５． スプレー乾燥により得ることができる、請求項１から４のいずれか１項 記載のマイクロカプセル。 ６． 請求項１から５のいずれか記載のマイクロカプセルと推進剤との均一配 合物。 ７． 推進剤がヒドロフルオロカーボンである、請求項６記載の配合物。 ８． 請求項６または７記載の配合物を含む計量投与吸入器。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Submission date] June 22, 1998 (1998.6.22) [Correction contents]                             The scope of the claims   1. Microphone up to 50 μm in size, with walls containing therapeutic agent and surfactant Lo capsule.   2. The microcapsule according to claim 1, wherein the wall also comprises a wall-forming material.   3. 3. The microphone according to claim 1, wherein the components are at least mainly water-soluble. Lo capsule.   4. 4. The composition according to claim 1, which has a size of 0.5 to 10 μm. Microcapsules.   5. 5. The composition according to claim 1, which can be obtained by spray drying. The microcapsule as described.   6. A uniform distribution of the microcapsules according to claim 1 and a propellant. Compound.   7. The formulation of claim 6, wherein the propellant is a hydrofluorocarbon.   8. A metered dose inhaler comprising the formulation according to claim 6.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, S D, SZ, UG), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ , MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ , BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GB, GE, GH, HU, IL, IS, J P, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR , LS, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SD, SG, S I, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ , VN, YU

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 治療用薬剤および界面活性剤を含む、最高５０μｍサイズの微粒子。 ２． 壁形成性材料も含む、請求項１記載の微粒子。 ３． 諸成分が少なくとも主に水溶性である、請求項１または２記載の微粒子 。 ４． ０．５から１０μｍサイズである、請求項１から３のいずれか記載の微 粒子。 ５． スプレー乾燥により得られる、請求項１から４のいずれか記載の微粒子 。 ６． 請求項１から５のいずれか記載の微粒子および推進剤の均一配合物。 ７． 推進剤がヒドロフルオオロカーボンである、請求項６記載の配合物。 ８． 請求項６または７記載の配合物を含む計量投与吸入器。[Claims]   1. Fine particles up to 50 μm in size, including therapeutic agents and surfactants.   2. The microparticle of claim 1, further comprising a wall-forming material.   3. 3. The microparticle according to claim 1, wherein the components are at least mainly water-soluble. .   4. 4. The fine particle according to claim 1, which has a size of 0.5 to 10 μm. particle.   5. Fine particles according to any one of claims 1 to 4, obtained by spray drying. .   6. A homogeneous blend of fine particles and a propellant according to any of claims 1 to 5.   7. The formulation of claim 6, wherein the propellant is a hydrofluorocarbon.   8. A metered dose inhaler comprising the formulation according to claim 6.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9616237D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Norton Healthcare Ltd Aerosol formulations
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6086376A (en) * 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
EP1767195A3 (en) * 1998-08-25 2007-04-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
ES2289823T3 (en) * 1998-08-25 2008-02-01 Advanced Inhalation Research, Inc. STABLE PROTEIC FORMULATIONS DRIED BY ATOMIZATION.
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
MXPA04005865A (en) 2001-12-19 2004-09-13 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8828477D0 (en) * 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
GB9107628D0 (en) * 1991-04-10 1991-05-29 Moonbrook Limited Preparation of diagnostic agents
US5508023A (en) * 1994-04-11 1996-04-16 The Center For Innovative Technology Pharmaceutically acceptable agents for solubilizing, wetting, emulsifying, or lubricating in metered dose inhaler formulations which use HFC-227 propellant
GB9410222D0 (en) * 1994-05-21 1994-07-06 Glaxo Wellcome Australia Ltd Medicaments
CZ92497A3 (en) * 1994-09-29 1997-08-13 Andaris Ltd Micro-particles of water soluble material intended for use in therapy or diagnosis, inhaling apparatus containing such particles and application of a therapeutical agent

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