JP2000511882A - N-formylhydroxylamine compounds useful as ACE inhibitors and / or NEP inhibitors - Google Patents

N-formylhydroxylamine compounds useful as ACE inhibitors and / or NEP inhibitors

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JP2000511882A JP09537168A JP53716897A JP2000511882A JP 2000511882 A JP2000511882 A JP 2000511882A JP 09537168 A JP09537168 A JP 09537168A JP 53716897 A JP53716897 A JP 53716897A JP 2000511882 A JP2000511882 A JP 2000511882A
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ローブル，ジェフリー・エイ
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ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本発明はＡＣＥ阻害剤及び／あるいはＮＥＰ阻害剤として有用なN−ホルミルヒドロキシルアミン化合物を提供する。本発明のN-ホルミルヒドロキシルアミン化合物は、下記式（Ｉ）で示され、 式中、RとR1は明細書の記載と同意義および、Aはアミノ酸由来のジペプチド或いは立体配座的に制限されたジペプチド擬似体である。 (57) SUMMARY The present invention provides N-formylhydroxylamine compounds useful as ACE inhibitors and / or NEP inhibitors. The N-formylhydroxylamine compound of the present invention is represented by the following formula (I): In the formula, R and R 1 are as defined in the description, and A is a dipeptide derived from an amino acid or a dipeptide mimetic restricted in conformation.

Description

【発明の詳細な説明】 ＡＣＥ阻害剤及び／またはＮＥＰ阻害剤として有用な N −ホルミルヒドロキシルアミン化合物 発明の概要 本発明はアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害活性及び/または中性エンドペプ チダーゼ(NEP)阻害活性を有する新規な化合物並びにそれらの化合物の製造方法 に関する。本発明はまた、そういったACE及び/またはNEP阻害化合物或いはそれ らの医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物及び該組成物を用いる方法にも 関連する。 本発明化合物は、下記式（Ｉ）で示されるものであり、それらの医薬的に許容し うる塩をも含有する。 式中、Xは0もしくは1； Rは水素原子、アルキル、アルケニル、アリール-(CH2)p-、ヘテロアリール-(C H2)p-、シクロヘテロアルキル-(CH2)p-、或いは Rはそれが結合する炭素原子と合して、任意にベンゼン環に縮合しうる3員〜7 員環を形成； R1は水素原子或いは-COR2（R2はアルキル、アリール-(CH2)p-、シクロヘテロ アルキル-(CH2)p-、ヘテロアリール-(CH2)p-、アルコキシ或いはシクロアルキル -(CH2)p-）； ｐは0或いは１〜8の整数；及び Aは１個もしくは２個の非タンパク性(non-proteinogenic)アミノ酸由来のジペ プチドもしくは以下に記載の立体配座的に制限されたジペプチド擬似体、或いは Aは構造式A(1)：のジペプチド誘導体、 ここで、R1a、R1b、R2a及びR2bは独立して水素原子、アルキル、アリールー(CH2 )p-、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル-(CH2)p-、ヘテロアリール-(CH2)p -、ビフェニルメチルから選ばれ、または R1aとR1b、或いはR2aとR2bはそれらが結合する炭素原子と合して、任意にベン ゼン環に縮合しうる3員〜7員環を形成；及び は、一個のヘテロ原子を含有した任意の５員もしくは６員環を指称し、かつ、水 素原子、アルキル、アリール-(CH2)p-もしくはシクロアルキル-(CH2)p-、シクロ ヘテロアルキル−(CH2)p-もしくはシクロヘテロアリール-(CH2)p-であるR5置換 基（記載どおり）を任意に含有してよく； R3は水素原子、アルキルもしくはアリール-(CH2)p-； R4はヒドロキシル基(OH)、O-アルキル、O-(CH2)p-アリール、もしくはNR1(R2) であり、R1及びR2独立して水素原子、アルキル、もしくはアリール-(CH2)p-もし くはヘテロアリール-(CH2)p-であって、但し、上記式；A(1)中、 の少なくとも一つは天然のα-アミノ酸以外、すなわちバリン、ロイシン、フェ ニルアラニン、チロシン、セリン、システイン、スレオニン、メチオニン、アス パラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシン或いはプロリン以外でなければ ならない。 加えて、Aは以下の構造式A(2)を有する立体配座的に制限されたジペプチド擬 似体であってよく、かつ非タンパク性ジペプチドである。 従って、式Ｉの化合物は式： および を包含する。 語句“立体配座的に制限されたジペプチド擬似体”とは、従来のジペプチド： の属性を有し、かつ、回転自由を制限する付加的結合に基づき、高い生物学的性 質を有する構造骨格を指称する。 A(2)のジペプチド擬似体の具体例としては以下に列挙する立体配座的に制限さ れたジペプチド擬似体のいずれかが包含される。 なお、or及びandはそれぞれ、「または」及び「および」と訳す（以下、同様） 、Heterocy leは「ヘテロ環」と訳す A(5)に関しては、R11及びR12は独立して水素原子、アルキル、置換アルキル、 アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル-(CH2)m-、アリール-(CH2)m-、置 換アリール-(CH2)m-及びヘテロアリール-(CH2)m-から選ばれるか、またはR11及 びR12はそれらが結合した炭素原子と合して3〜7炭素数の飽和シクロアルキル環 を形成、またはR11及びR12はそれらが結合した炭素原子と合してケト置換基、す な わち を形成； A(13)に関しては、R8、R9及びR7は独立して水素原子、アルキル、置換アルキ ル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル-(CH2)m-、アリール-(CH2)m- 、置換アリール-(CH2)m-及びヘテロアリール-(CH2)m-から選ばれ； R10及びR6は独立して水素原子、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換 アルケニル、シクロアルキル-(CH2)m-、アリール-(CH2)m-、置換アリール-(CH2)m -及びヘテロアリール-(CH2)m-から選ばれるか、またはR6及びR10はそれらが結 合した炭素原子と合して3〜7炭素数の飽和シクロアルキル環を形成、或いはR6及 びR8はそれらが結合した炭素原子と合して3〜7炭素数の飽和シクロアルキル環を 形成、或いはR9及びR10はそれらが結合した炭素原子と合して3〜7炭素数の飽和 シクロアルキル環を形成； mは0もしくは1〜6の整数； R4はヒドロキシル基(OH)、O-アルキル、O-(CH2)m-ヘテロアリール、或いはNR1(R2)； R1及びR2は独立して水素原子、アルキル、アリール(CH2)p-、アリールもしく はヘテロアリール； R14は水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、もしくはフェニル； R15は水素原子、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはフェニル； R16はアルキル或いはアリール-(CH2)m-； R17は水素原子、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シ クロアルキル-(CH2)m-、アリール-(CH2)m-、置換アリール-(CH2)m-或いはヘテロ アリール-(CH2)m-； R18は水素原子、アルキルもしくはアルケニル、またR18及びR17はそれらが結 合した炭素原子及び窒素原子と合して、５員或いは６員環の飽和なN-含有環を形 成； R19は水素原子もしくはアルキルであり、またA(4)中のR19及びX(CH)はそれら が結合した炭素原子と合して、炭素原子から成る芳香環を形成してもよい（A(15 )のように）。 出発化合物H-A(1)及びH-A(2)は文献に記載されており、或いは公知製造方法を 部分修正することで得る。例えば、式H-A(1)或いはH-A(2)［ここで、A(1)或いは A(2)は式A(5)、A(13)、A(16)、A(21)と同意義、Y（存在する場合）はCH2］の出 発化合物は、Thorsett等によるJ.Med.Chem.,29,p.251-260(1988)、Harris等によ る米国特許公報4,587,050、4,587,238、4,629,787及びヤナギサワ等による米国 特許公報4,734,410に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)［ここで、A(1)或いはA(2)は式A(3)及びA(13)と同意義 、YはS(O)n］の出発化合物は、ヤナギサワ等によるJ.Med.Chem.,30,p.1984-1991 (1987)及び31,p.422-428(1988)、Karanewskyによる米国特許公報4,460,579、Che ung等による米国特許公報4,594,341及びヤナギサワ等による米国特許公報4,699, 905に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)［ここで、A(1)或いはA(2)は式A(5)と同意義］の出発化 合物は、Karanewskyによる米国特許公報4,460,579、及び4,711,884に開示されて いる。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式A(3)（Yは-CH2-）及び A(21)と同意義]の出発化合物は、Watthey等によるJ.Med.Chem.,28,p.1511-1516( 1985)、及びWatthey等による米国特許公報4,410,520、4,470,988、4,473,575、4 ,537,885及び4,575,503並びに、Parsons等によるBiochemical＆Biophysical Res earch Comm.,117,p.108-113(1983)及び米国特許公報4,873,235に開示されている 。） 式H-A(1)或いはH-A(２)[ここでA(1)或いはA(2)は式(3)と同意義、Yは硫黄原子 もしくは酸素原子]の出発化合物は、Slade等によるJ.Med.Chem.,28,p.1517-1521 (1985)及び米国特許公報4,477,464及びイトウ等によるChem.Pharm.Bull.,34,p.1 128-1147(1986)及び34,p.2078-2089(1986)、並びにスギハラ等による米国特許公 報4,548,932（この場合、Yは酸素原子）及びカタカミ等による米国特許公報4,53 9,150（この場合、Yは硫黄原子）に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式(16)と同意義]の出発化合 物は対応する出発化合物[A(1)或いはA(2)は式A(3)と同意義]を還元することによ り得られる。 式H-A(1)或いはH-A(２)[ここで、A(1)いはA(2)は式A(22)と同意義]の出発化合 物は、Flynn等による米国特許公報4,973,585に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式(10)と同意義、Yは硫黄原 子(S)、-SOもしくは-SO2]の出発化合物は、Harris等及びPatchett等によるそれ ぞれ米国特許公報4,415,496及び4,617,301に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式A(10)（YはCH2）または式 A(23)（X2はCH2）と同意義]の出発化合物は、ThorsettによるActual.Chim.Ther. ,13,p.257-268(1986)に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式A(11)、A(19)及びA(20)と 同意義]の化合物は、Attwood等によるFederation of European Biochemical Stu dies 165,p.201-206(1984)及び米国特許公報4,512,994並びにNatoff等によるDru gs of The Future,12,p.475-483(1987)に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式A(12)と同意義]の出発化 合物は、Huang等による米国特許公報4,465,679に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)はA(式18)と同意義］の出発化 合物は、Bolos等によるTetrahedron，48，p.9567-9576(1992)に開示されている 。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式A(4)及びA(15)と同意義] の出発化合物は、欧州特許出願0629627A2に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式A(9)は同意義]の出発化合 物は、、米国特許出願番号100,408(ファイル HA611a)に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式A(7)及びA(8)と同意義]の 出発化合物は、欧州特許出願481,522（Flynn等による）及び欧州特許出願053436 3A2（Warshawsky等による）に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式A(14)と同意義]の出発化 合物は、米国特許出願番号153,854(ファイル HA615)に開示されている。 式H-A(1)或いはH-A(2)[ここで、A(1)或いはA(2)は式M17)は同意義]の出発化合物 は、欧州特許出願0599444A1（Barrish等による）に開示されている。 加えて、本発明によれば、治療上有効量の化合物Ｉ及び該化合物Ｉ用の医薬的 に許容しうる担体を含む医薬組成物が提供される。 かかる医薬組成物は、高血圧及び/或いはうっ血性心不全といった心臓血管の 治療に有用であろう。 更に、本発明によれば、ヒトや犬、猫を含めた哺乳類に対し、治療上有効量の 上記組成物を投与する工程を含む、高血圧及び/或いはうっ血性心不全といった 心臓血管病の治療方法が提供される。発明の詳細な説明 語句“アルキル”或いは“低級アルキル”とは、炭素数１０以下、好ましくは 炭素数６以下の直鎖或いは枝分かれ炭素鎖を指称し、ヒドロキシ、アミノ、アル キル、シクロアルキル、アリール、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、-NH(低 級アルキル)、-N(低級アルキル)2、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボ キシもしくはヘテロアリールを含めた一個、二個或いは三個の置換基を任意に含 有していてもよい。 語句“アルケニル”とは、一個或いは二個の二重結合を有する炭素数３〜１０ の直鎖或いは枝分かれ炭素鎖、好ましくは一個の二重結合を有する炭素数３〜５ の直鎖の炭素鎖を指称し，アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、 アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、-NH(低級アルキル)、-N(低級アル キル)2、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシもしくはヘテロアリー ルを含めた一、二或いは三個の置換基で任意に置換されていてもよい。 語句“アルコキシ”もしくは“低級アルコキシ”、並びに“アルキルチオ”も しくは“低級アルキルチオ”とは、酸素原子もしくは硫黄原子に上述のアルキル い基が結合したものを指称する。 語句“シクロアルキル”とは、炭素数３〜７の飽和環を指称する。 語旬“ハロ”とは、クロロ、ブロモ、フルオロ及びヨードを指称する。 語句“アリール”とは、炭素数６〜１０の芳香族基、好ましくはフェニル、1- ナフチル及び2-ナフチルを指称し、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ 、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、-SO2NH2、アミノ-NH(低級アルキル)、-N( 低級アルキル)2、二及び三置換フェニル、1-ナフチル，或いは2-ナフチルから選 ばれる一、二或いは三個の置換基を任意に含んでもよく、ここで置換基は好まし くはメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、ヒドロキシ及びアミノから選ばれる 。 語句“ヘテロアリール”とは、酸素原子及び硫黄原子の一個もしくは二個、及 び／或いは一個から四個の窒素原子を含有する（但し、環中のヘテロ原子の総数 は４以下）５員或いは６員の不飽和環を指称し、アルキル、アリール、シクロア ルキル、アルコキシ或いはハロを含む一、二或いは三個の置換基で任意に置換さ れていてもよい。ヘテロアリール環は、適当な炭素原子或いは窒素原子を経由し て結合している。好適なヘテロアリール基は、2-、3-或いは4-ピリジル、4-イミ ダゾリル、4-チアゾリル、2-及び3-チエニル並びに2-及び3-フリルを包含する。 また、語句“ヘテロアリール”とは上述の酸素原子、硫黄原子及び窒素原子を含 有する５或いは６員環がベンゼン或いはピリジル環に縮合した二環式環も指称す る。好適な二環式環は２-及び３-インドリル並びに４-及び５-キノリニルである 。単環或いは二環性のヘテロアリール環はまた、低級アルキル、ハロ、ヒドロキ シ、ベンジル、或いはシクロヘキシルメチルによって適当な炭素原子上で更に置 換さ れていてもよい。また、単環或いは二環性の環が適当なN-原子を有するならば、 そういった窒素原子は、 ２,４-ジニトロフェニル、低級アルキル、ベンジル、或いはベンズヒドリル等の N−保護基で置換されていてもよい。 本発明の式Ｉの化合物は、下記反応式Ｉで概説するように製造することができ る（Xは０もしくは１の場合）。反応式Ｉ 反応式Ｉに示すとおり、酸２を適切に0-保護された（例えばPG1はベンジル、p -メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、トリチル、ベンズヒドリル等）ヒ ドロキシルアミンと反応させて、付加体3を得る。化合物3を直接アミンH-A(1)或 いはH-A(2)とカップリング反応させて分離しうるジアステレオマー混合物を得る か、または好ましくは化合物3を従来の技法を用いて、光学的にインリッチ(enri ched)にするかあるいは精製して、3*を得る。 引き続いて、H-A(1)或いはH-A(2)とカップリング反応させて、4をジアステレオ 的にインリッチ或いは純粋な形で得る。 4中のヒドロキシルアミンの窒素原子とホルミル化剤との反応により5を得る。こ の段階で一方或いは両方の保護基を、続けて或いは同時に脱離することにより、 本発明化合物IAを得る。例えば、PG1がベンジル、R4が0-ベンジルであるならば 、両方の保護基は水素化分解反応によって脱離されうる。PG1がベンジル及びR4 が0-メチル、もしくは0-エチルならば、PG1基は水素化分解によって脱離され、 エステル基は塩基による加水分解によって酸に変換されうる。THP或いはトリチ ルといったPG1基は、プロトン性溶媒中塩酸或いはトリフルオロ酢酸などの強酸 で処理することによって脱離されうる。 別法として、本発明化合物のIAは、下記反応式IIで示される手段により得るこ ともできる（Xは０もしくは１の場合）。反応式II 反応式IIに示したとおり、化合物3をホルミル化剤4aでホルミル化することによ り、酸化合物7を得る。この酸化合物はA(1)或いはA(2)と直接にカップリング反 応させるか、或いは光学分割することにより、7*を得、次いでカッップリング反 応をして化合物5を得る。次いで化合物5を上記に示したとおり、本発明化合物IA に変換する。 本発明の式Ｉの化合物は一つ以上の不斉中心を有する。従って、これらの化合 物はジアステレオマーの形態或いはそれらの混合物として存在し、そういった形 態のすべてが本発明の範囲内である。上記の製造プロセスで出発物質としてラセ ミ体、エナンチオマー、或いはジアステレオマーを用いることができる。ジアス テレオマー化合物を製造するとき、それらは従来のクロマトグラフィー或いは分 別再結晶法によって分離可能である。 本発明の式Ｉの化合物は、医薬的に許容しうる塩の形態で単離可能である。こ の目的に適当な塩は、ナトリウム及びカリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム 及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、並びにアルギニン、リシンなどの アミノ酸由来の塩が挙げられる。これらの塩は、以下の手順によって得られる。 すなわち、酸形態の該化合物を目的のイオンを与える当量の塩基と、塩が沈殿す る媒体或いは水性の媒体中で反応させ、次いで凍結乾燥する。 本発明の式Ｉの化合物は、アンギオテンシン変換酵素及び／成いは中性エンド ペプチダーゼの阻害剤である。従って、式Ｉの化合物（及びそれらの医薬的に許 容しうる塩を包含）は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤或いは中性エンドペプ チダーゼ阻害剤が有用であることが明らかな生理学的な症状の治療に有用である 。かかる症状としては、心臓血管病、特に高血圧、うっ血性心不全、腎臓疾患、 肝硬変、並びに鎮痛性活性が挙げられる。式Ｉの化合物はまた、マトリックス金 属プロテアーゼ、例えばゼラチナーゼ、コラゲナーゼ及びストロミリシン(strom ylysin)といった他の金属プロテアーゼの阻害剤でもあり、従って骨関節症、リ ュウマチ性関節炎、転移腫瘍及び血管形成の治療において有用である。 式Ｉの化合物或いはそれらの医薬的に許容可能な塩の一種以上を、一日あたり 約１〜100mg/体重（kg）、好ましきは約１〜50mg/体重（kg）の量で投与するこ とにより、ヒトなどの咄乳類宿主において、利尿、ナトリウム***増加及び血圧 降下をもたらす。式Ｉの化合物は経口投与が好ましいが、皮下、筋肉内及び静脈 注射等の非経口ルートも用いることができる。一日あたりの投与量は一回、或い は一日を通して投与すべき服用量を二回から四回に分けることも可能である。 式ＩのACE及び／或いはNEP阻害剤は、ヒトANF99−126と組み合わせて投与可能 である。そういった組み合わせは、式Ｉの阻害剤を約1〜100mg/体重（kg）で、 及びヒトANF99−126を約0.001〜0.1mg/体重（kg）で含有する。 式ＩのACE及び／或いはNEP阻害剤は、医薬的に活性な他の物質と組み合わせて 投与可能である。例えば、カルシウムチャンネルブロッカー、カリウムチャンネ ルアクチベーター、コレステロール減少剤等が挙げられる。 式ＩのACE及び／或いはNEP阻害剤、またはそれらの医薬的に許容しうる塩並び に他の医薬的に許容しうる成分を、上述の医薬用途用に配合することができる。 経口投与に適当な組成物は、錠剤、カプセル剤及びエリキシル剤を包含し、非経 口投与に適当な組成物は、無菌溶液及び懸濁液を包含する。活性成分の約10〜50 0mgを許容医薬実務で要求される単位投与剤形で、生理学的に許容しうるビヒク ル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、芳香剤等と共に配合する。 本発明の好適な化合物は式Ｉにおいて、 R1が水素原子、 Xが1、 Rがアルキル或いはアリールアルキル、並びに R1a及びR1bがそれぞれ独立してメチルもしくはエチル等のアルキル、或いはベ ンジル等のアリールアルキル、または R1a及びR1bがそれらが結合している炭素原子と合して3員から７員環、好まし くは５員環を形成、または R1a及び/或いはR1bがビフェニルメチレンで、その他が水素原子 の場合である。 また、好適なものとしてAがA(1)、好ましくは式： が非タンパク性アミノ酸、R3が水素原子、メチルもしくはエチルといったアルキ ル、フェニルといったアリール、或いはベンジルといったアリールアルキル、 R2a及びR2bが独立して、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル(R2a 及びR2bの少なくとも一つは水素原子以外である）、或いはR2a及びR2bがそれ らが結合している炭素原子と合して3員から７員環、好ましくは５員環或いは６ 員環を形成する 場合の化合物である。 また、AがA(2)であり、Ｒ4が水酸基である化合物も好適である。 以下に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例を表す。 実施例１ 化合物：の製造 A. A(1). BOC−L−セリン(24.3g、0.118mol)/乾燥ジメチルホルムアミド（25ml）溶液を 、冷却した(0℃、氷−塩浴)60％水素化ナトリウム（10.1g、0.25mol）/乾燥ジメ チルホルムアミド（200ml）の懸濁液に1.0時間かけて滴下し、攪拌を0℃で泡立 ちが収まるまで（約2.0時問）続けた。反応混合物を１−フルオロ−２−ニトロ ベンゼン(14.3ml、0.13mol)で20分間かけて滴下処理し、0℃、アルゴン下で4.0 時間攪拌し、次いで氷−水（750ml）に注ぎ、エーテル(Et2O、2x100ml) で抽出した。水層を６N塩酸（70l）でｐＨ1.0とし、酢酸エチル（3x500ml）で抽 出し、併せた有機抽出液を食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム) し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥した。粗生成混合物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、溶出液：ジクロロメタン/メタノー ル/酢酸=100/5/0.2）を行うことにより精製し、1H-NMR)13C−NMRスペクトルデー タが一致した濃厚な黄色シロップ状の表題化合物（27.222g、70.7％）を得た。T LC:Rf0.27(シリカゲル；ジクロロメタン/メタノール/酢酸＝100/5/0.5;UV、PMA) 。 A(2). 上記A(1)化合物(27.1g、83mmo1)/乾燥メタノール（500ml)溶液を10%パラジウ ム/炭素（900mg）で処理し、2.0時間水素化（40psi）した。反応混合物をミリ細 孔単位のセライト(Celite、登録商標）パッドを通してろ過し、そのパッドをメ タノール（5x100ml）で十分に洗浄した。その暗色濾液を乾固するまで蒸発させ 、真空下で乾燥したところ暗色固体を得た。粗生成物をジクロロメタン/ヘキサ ン（1/4）でトリチュレートしたところ、1H-NMR、13C−NMRスペクトルデータが 一致した淡黄褐色固体の表題化合物（17.69g、71%)を得た。TLC：Rf0.15(シリカ ゲル；ジクロロメタン/メタノール/酢酸=20/1/1；UV)。 A(3). 上記A(2)化合物(16.69g、56.3mmol)/乾燥ジメチルホルムアミド（121ml）溶液 を1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド(10.64g、55.5mmol) で処理し、室温で3.0時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル （2x492mmol）と1.ON炭酸水素ナトリウム（492m）間に分配し、併せた有機抽出 液を水（3x492ml）及び食塩水(492ml)で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム） し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥した。粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（メルク社、溶出液：酢酸エチル/ヘキサン混合液＝1 /4、1/2、1/1）を行うことにより精製し、1H-NMR、13C−NMRスペクトルデータが 一致した、帯灰白色結晶の表題化合物（10.5g、72.4％）を得た。TLC：Rf0.40( シリカゲル；酢酸エチル/ヘキサン＝1/4；UV)。 B. 上記A込化合物(640mg、2.30mmo1)/乾燥テトラヒドロフラン（12ml)溶液を0℃ でLiN(TMS)2(テトラヒドロフラン中、1.0M、2.60ml、2.60mmol)、続いて約30秒 後、ベンジルブロモアセテート(475μｌ、687mg、3.0mmol)で処理した。25分後 、混合物を飽和塩化アンモニウムで反応を抑え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出 した。酢酸エチル抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ 過し、ストリップしたところ、黄色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグ ラフィー（メルク社SiO2、溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝3/7）を行うことによ り精製し、無色油状／泡状の表題化合物（967mg、98%）を得た。 C. 上記B化合物(960mg、2.25mmol)/1，４−ジオキサン（4ml)溶液を室温で4.0M塩 酸／1，4−ジオキサン(6ml)で処理した。3時間後、混合物を真空下で濃縮し、エ ーテルでトリチュレートしたところ固体を得、更にストリップしたところ表題化 合物（858mg、理論値の105%）を得た。m.p．152-155℃。 D. D(1). ベンジルマロン酸(23.06g、0．12mol)/水（200m）溶液を37%ホルムアルデヒド 溶液（278.4ml）及び40%水性ジメチルアミン（(CH3)2NH）(35ml、0.31mol)で処 理し、室温、アルゴン下、一晩攪拌した。透明な溶液を内部温度が90℃になるま で2.0時間加熱し（そのとき、気体の発生が止まった）、冷却し、12N塩酸(20ml) でｐＨ1.0にまで酸性とした。白色沈殿物をろ別し、水で洗浄し（3x25ml）、真 空下で乾燥したところ、1H-NMR、13C−NMRスペクトルデータが一致した白色固体 の表題化合物（12.85g、66.6％）を得た。TRC：Rf0.63(シリカゲル；ジクロロメ タン/メタノール＝9/1；UV)。m.p．66-68℃。 D(2). 上記D(1)化合物(8.9g、54.9mmol)及び0-ベンジルヒドロキシルアミン(26.7g、 0.23mol)/無水エタノール(9.Oml)溶液を７日間加熱還流し、室温まで冷却し、乾 固するまで蒸発させた。残渣のシロップを1.ON水酸化ナトリウム溶液（55ml）に 溶解し、15分間攪拌し、次いで酢酸エチル（4x18ml）で抽出した。有機層を水 洗し（3x10ml）、水性抽出液を併せ、l.ON塩酸（62ml)でpH2.0に酸性とした。酸 性の水層を酢酸エチル（5x75ml）で抽出し、併せた有機抽出液を水洗し(2ｘ30ml )、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真空下で 乾燥した。粗生成物（3.93g、25.1%）をエーテル/ヘキサン(1/4、2x25ml)でトリ チュレートし、得られたすべての固体をジクロロメタンに溶解し、ろ過し、不溶 性の沈殿をジクロロメタンで洗浄した。透明なろ液を蒸発させ、真空下で乾燥し たところ、1H-NMR及び13C−NMRスペクトルデータが一致した不透明な無色固体と して表題化合物を得た。 TLC：Rf0.33(シリカゲル；ジクロロメタン/メタノール＝9/1；UV、PMA)。 m.p．69-71℃。 D(3). ギ酸（17.5m）と無水酢酸（Ac2O）(1.75ml)の冷却した(0℃、氷−塩浴）混合 物を20分間攪拌し、上記D(2)化合物(1.Og、3.5mmol)で処理し、攪拌を0℃で更に 3.0時間続けた。反応混合物を乾固するまでストリップさせ、エーテル(2x25ml) 、トルエン(20ml)及びヘキサン(2x50ml)から蒸発させ、真空下で乾燥したところ 、1H-NMR及び13C−NMRスペクトルデータが一致した濃厚シロップ状の表題化合物 (1.096g、100%粗収率）を得た。 TLC：Rf0.23(シリカゲル；ジクロロメタン/メタノール＝9/1；UV、PMA)。 D(4). 上記D(3)化合物(366mg、l.19mmol)/ジクロロメタン(9ml)溶液を0℃で、ヒドロ キシベンゾトリアゾール(HOBT)水和物(210mg)、続けてエチルアルミニウムジク ロライド(EDAC、230mg、1.20mmol)で処理した。20分後、混合物を上記Cのアミン 塩酸塩3(390mg、1.07mmol）、続けて４−メチルモルホリン(200μｌ、184mg、1. 8mmol）で処理した。混合物を0℃で1時間、室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸 エチルと5%織酸水素カリウム(KHSO4)間に分配した。酢酸エチル抽出液を水、50% 飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥(NaSO4)し、ろ過し 、ストリップした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（メルク社Si02、溶出 液：50%〜60％%酢酸エチル/ヘキサン）を行うことにより精製し、白色泡状の表 題化合物（550mg、84%）を得、このものはNMR及びHPLCにより１：１のジアステ レオマー混合物であることがわかった。 E．異性体A 上記D化合物(535mg、0.87mmol)/メタノール(10ml)溶液を、10%パラジウム/炭 素（123mg）を用いて室温で2.75時間水素化（風船を装備）した。溶媒をセライ トろ過し、濾液をストリップしたところ、表題異性体Aと異性体B： のジアステレオマー混合物を得た。 その残渣/メタノール溶液をエーテルでトリチュレートしたところ、ジアステ レオマー混合物(350mg)を得た。本混合物（約255mg）を分取HPLC（YMC S5ODS， 30x250mm カラム；流速25ml/分、220nmで検出；40%B溶媒混合物(AとB)から100% Bで直線勾配による溶出（溶媒A:90%水/10%メタノール/0．１%トリフルオロ酢酸( TFA)、溶媒B：10%水/90%メタノール/0.1%TFA）、表題異性体A tR＝14.4分；分 離を三回行った）。目的のフラクションをストリップし、酢酸エチルで共沸、次 いで酢酸エチルに再度溶解し、エーテルでトリチュレートしたところ帯灰白色固 体の表題異性体A(105.5mg）を得た。 MS：(M+NH4)+459； (M-H)- 440。 HPLC YMC S3 ODSカラム(6.0x150mm)；20分かけて、40%B溶媒混合物(AとB)か ら100%Bで直線勾配による溶出（溶媒A:90%水/10%メタノール/0.2%リン酸、溶媒B ：0%水/90%メタノール/0.2%リン酸）；流速1.5ml/分、220nmで検出、ｔR＝9.67 分（96.0%）。 元素分析（C22H23N3O7・1.6水・0.1酢酸エチル・0.1エーテル）： 理論値；C,56.29;H,5.80；N,8.64、 実測値；C,56.21;H,5.15；N,8.29。実施例２ 化合物： の製造 実施例1/Eの異性体Aと異性体B(1：1ジアステレオマー混合物、535mg、0.87mmol) /メタノール(10ml)溶液を、10%パラジウム/炭素（123mg）を用いて室温で2.75時 間水素化（風船を装備）した。溶媒をセライトろ過し、濾液をストリップしたと ころ異性体A及びBのジアステレオマー混合物を得た。残渣のメタノール溶液をエ ーテルでトリチュレートしたところジアステレオマー混合物(350mg)を得た。本 混合物（約255mg）を分取HPLC(YMC S5 ODS，30x250mm カラム；流速25ml/分 、220nmで検出；40%B溶媒混合物(AとB)から100%Bを30分かけて直線勾配(溶媒A:9 0%水/10%メタノール/0.1%TFA、溶媒B：10%水/90%メタノール/0.1%TFA)、異性体B ｔR=18.6分；分離を３回行った）による分離を行なった。目的のフラクション をストリップし、酢酸エチルで共沸、次いで酢酸エチルに再び溶解、エーテルで トリチュレートしたところ、帯灰白色固体の異性体B(88.0mg)を得た。 MS:（M+NH4）+459； (M-H)- 440。 HPLC YMC S3 ODSカラム(6.0x150mm)；20分かけて40%B溶媒混合物(AとB)から1 00%Bで直線勾配による溶出（溶媒A:90%水/10%メタノール/0.2%リン酸、溶媒B：0 %水/90%メタノール/0.2%リン酸）；流速1.5ml/分、220nmで検出、tR＝13.8分（9 4.0%）。 元素分析(C22H23N3O7・1.5水・0.2エーテル)： 理論値：C,56.66;H,5.84；N,8.69、 実測値：C,56.84;H,5.22；N,8.42。実施例３ 化合物： の製造 A.(１R,2S)-(−)−エフェドリン塩 実施例1/D(1)の化合物： (2.563mg、8.98mmol)/アセトニトリル(20ml)溶液を、(1R,2S)−(−)−エフェド リン(1.522mg，9.2mmol）で処理し、均一になるまで攪拌した。溶媒のほとんど を回転蒸発により除去し、残渣をエーテル(25ml)に溶解し、混合物が僅かに濁る まで数回に分けてヘキサン(16ml)で処理した。溶液に種を入れ、室温で一晩静置 した。沈殿物をろ過して集め、エーテル/ヘキサン（1/1）ですすぎ、乾燥したと ころ、白色結晶(2.101mg)([α]D＝−16.4°(c0.6、ジクロロメタン))を得た。固 体(2.087mg)をジクロロメタンに溶解し、濃縮し、エーテル(18ml)及びヘキサン( 8m1)で希釈し、種を入れた。沈殿物をろ過して集め、エーテル/ヘキサン（1/1） で洗浄し、続いてヘキサンで洗浄したところ、表題化合物(l.995mg)を得、この ものは一方の異性体においてはジアステレオ的にインリッチであったが、ジアス テレオ的に純粋でなかった([α]D＝−17.0°(c0.6、ジクロロメタン))。 m.p．110-114℃。 その固体をアセトニトリルから再結晶を繰り返すことにより、X-線結晶構造解析 に適当なものを得た。m.p．117−119℃。([α]D＝−19.7°(c0.4、ジクロロメタ ン))。 B. B(1). L-(+)-ヒドロキシノルロイシン(75g、509.6mmol)及び炭酸ナトリウム(54g、50 9.6mmol)／水(900ml)の攪拌した溶液を室温、アルゴン下で、N-エトキシ-カルボ ニル-フタルイミド(111.7g，509.6mmol)で処理した。2.0時間攪拌後、生成した 溶液をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を氷浴下で冷却し、６N塩酸溶 液を用いて注意深くｐＨ=3にまで酸性とした。沈殿化した白色固体をろ過し、真 空下で五酸化リン(P2O5)を用いて乾燥したところ、B(1)化合物（124.5g）を得た (収率88.1%)。 m.p．162℃。 B(2). 上記B(1)化合物(124.5g、0.449mol)及び炭酸セシウム(73.2g、0.225mol)/DMF( 1.25L)の攪拌したスラリーに、室温、アルゴン下で、臭化ベンジル(98.4g，0.57 5mol)を加えた。2.5時間後、生成した溶液を酢酸エチル(3.0L)に注ぎ、水洗(３ 回）し、5%塩化化リチウム（LiCl）溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マ グネシウム）し、真空下で蒸発させたところ油状の表題化合物(142g)を得た(収 率86.1%)。 B(3). 攪拌、冷却した(-78℃、ドライアイス-IPA浴)、塩化オキサリル溶液(ジクロロ メタン中、2.0M溶液、16.3ml、32.6mmol)にアルゴン下で、ジメチルスルホキシ ド(4.64ml、65.32mmol)／乾燥ジクロロメタン(10ml)溶液を滴下した。滴下が完 結後その溶液を−78℃で15分間攪拌し、次いで上記B(2)化合物(10g、27.22mmol) /乾燥ジクロロメタン(70ml)溶液で処理し、更に−78℃で15分間攪拌し、ゆっく りとトリエチルアミン(16ml)で処理した。生成した溶液を−78℃で15分間攪拌し 、徐々に0℃まで昇温し、酢酸エチル/エーテル(1：1、500ml)に注ぎ、1.0N塩酸 溶液、水及び食塩水で洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、真空下で蒸発し たところ淡黄色油状の表題化合物(10g)を得た(収率100%)。 B(4). 攪拌、冷却した(0℃、氷浴)、上記B(3)化合物(10.1g、27.64mmol)/乾燥ジクロ ロメタン(100ml)溶液をアルゴン下で、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中、2 .0M溶液、23.4ml、46.8mmol)溶液で処理した。生成した溶液を45分間攪拌し、飽 和塩化アンモニウム溶液(100ml)で反応を抑え(発泡)、エーテル/水(1/1、400ml) 間に分配した。有機層を分離し、水層を再び酢酸エチル(2x150ml)で抽出した。 有機抽出液を併せて食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、真空下 で蒸発したところガム状の表題化合物（10.3g）を得た(収率98.7%)。 TLC：シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝6/4、Rf＝0.42、UV及びPMA。B(5). 攪拌、冷却した(-78℃、ドライアイス−IPA浴)、塩化オキサリル溶液(ジクロ ロメタン中、2.0M溶液、257.3ml、514.6mmol)にアルゴン下で、ジクロロメタン( 300ml)を加えた。この溶液に、ジメチルスルホキシド(80.4g、1.03mol)／乾燥ジ クロロメタン(30ml)溶液を滴下した。滴下が完結後、反応混合物を−78℃で20分 間攪拌し、次いで上記B(4)化合物(151g、395.88mmol)／乾燥ジクロロメタン(700 ml)溶液で処理し、更に−78℃で20分間攪拌し、ゆっくりとトリエチルアミン（3 00ml）で処理した。生成した溶液を−78℃で15分間攪拌し、徐々に0℃まで昇温 し、酢酸エチル/エーテル(1/1、３L)に注ぎ、1.0N塩酸溶液、水及び食塩水で洗 浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、真空下で蒸発したところ黄色油状の表 題化合物（149.4g）を得た(収率99.5%)。 TLC：シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝6/4、Rf＝0.5、UV及びPMA。 B(6). 冷却(−78℃、ドライアイス−IPA浴)、攪拌した塩化チタン(iv)(112.05g、590 .65mmol)/ジクロロメタン(1.5L)溶液をアルゴン下で、塩化メチルマグネシウム （テトラヒドロフラン中、3M溶液、196.9ml、590.65mmol)で処理した。その黒色 溶液を−35℃まで昇温し、上記B(5)化合物(149.4g、393.77mmol)の溶液を滴下し た。滴下が完結後、生成した溶液を0℃まで昇温し、0℃で２時間攪拌し、飽和塩 化アンモニウム溶液で反応を抑えた。ジクロロメタン層を分離した。水層 をジクロロメタン(2x700ml)で抽出した。ジクロロメタン抽出液を併せて、食塩 水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、真空下で蒸発させた。黒色残渣 をシリカゲルのパッド（E.メルク社、230-400メッシュ、900g、溶出液：酢酸エ チル/ヘキサン＝1/1）に通して溶出したところ、TLC上単一の黄色油状の表題化 合物(144.8g)を得た(収率93%)。 TLC：シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/1、Rf＝0.4、UV及びPMA。 B(7). 攪拌した上記B(6)化合物(44.3g、364.89mmol)及びアジドトリメチルシラン(63 .06g、547.34mmol)／乾燥ジクロロメタン(2.2L)溶液を室温、アルゴン下で、ボ ロン トリフルオリド ジエチルエーテラート（67.32g、474.36mmol）で処理し た。５日間攪拌後、生成した溶液に水(1.5L)を加え、反応を抑えた。有機層を分 離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マ グネシウム）し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（E.メルク社、230-400メッシュ、700g、溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/ 3）で精製したところ、TLC上単一の淡黄色油状の表題化合物（124.9g）を得た( 収率81.3%)。 TLC：シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝3/7、Rf=0.5、UV及びPMA。 B(8). 上記B(7)化合物(124.8g、296.81mmol)及び10％パラジウム/炭素（32g）/乾燥 ジメチルホルムアミド(2.0L)溶液を、24時間水素化した。反応完結後、アルゴン を反応混合物にバブルして過剰の水素を除去し、硫化メチル(2.6ml)をパラジウ ム毒として加えた。この溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物（46. 74g）、続いてエチル-3-(3-ジメチルアミノ)-プロピルカルボジイミド・塩酸塩( 68.74g)を加えた。生成した溶液を室温、アルゴン下で、3.5時間攪拌し、酢酸エ チル(2L)で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を0.5N塩酸溶液、飽 和炭酸水ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し 、真空下で蒸発させ、ガム質を得た。このものをエーテル/ヘキサン（2/1）でト リチュレートしたところ、TLC上単一の白色固体の表題化合物(74.5g)を得た(収 率87.7%)。 TLC：シリカゲル、酢酸エチル/ジクロロメタン＝3/7、Rf＝0.35、UV及びPMA。 B(9). 上記B(8)化合物(74.5g、260.19mmol)／メタノール(900ml)とジクロロメタン(2 50ml)混合の攪拌溶液を室温、アルゴン下で、ヒドラジン・一水和物(18.24g、36 4.26mmol)で処理した。48時間後、固体をろ過して除き、ろ液を真空下で蒸発さ せ、固体(41g)を得た。 上記の固体(41g)/ジクロロメタン(2L)の攪拌溶液に室温、アルゴン下で、トリ エチルアミン(50ml)及び塩化トリフェニルメチル(83.41g)を加えた。1.5時間後 、生成したスラリー物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥（無 水硫酸マグネシウム）し、真空下で蒸発させたところガム質を得た。このものを エーテル-ペンタンでトリチュレートしたところ、白色固体の表題化合物（100.1 g）を得た(収率96.5%)。 TLC：シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝6/4、Rf＝0.53、UV及びPMA。B(10). 攪拌した、上記B(9)化合物(50g、125mmol)/乾燥テトラヒドロフラン(1020ml) 溶液に室温、アルゴン下で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトヒ ドロフラン中、1.0M溶液、627.3ml、627.3mmol)溶液とエチルブロモアセタート( 104.8g、627.3mmol)/テトラヒドロフラン(523ml)溶液を1.0時間かけて同時に（ 同速度で）加えた。完全に加え終わった後、その溶液を30時間攪拌し、飽和塩化 アンモニウム溶液(1.OL)で反応を抑え、酢酸エチル(3x700ml)で抽出した。酢酸 エチル抽出液を併せて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥 （無水硫酸マグネシウム）し、真空下で蒸発させたところ黒色油状物を得た。こ の実験を同スケールで繰り返し、同様の結果を得た。その黒色油状物を併せて、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（E.メルク社、230-400メッシュ、1.6kg、 溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/4）による精製を行ったところ、淡黄色油状物 を得た。このものを乾燥ジクロロメタン(2L)に溶解し、トリフルオロ酢酸(78ml) で処理した。溶液を室温、アルゴン下で1.0時間攪拌し、次いで真空下30℃で蒸 発させた。残渣を1.0N塩酸溶液（400ml）で希釈し、エーテル（2x400ml）で洗浄 した。水層を固体の炭酸水素ナトリウムで注意深くｐＨ=7-8に中和し（発泡）、 ジクロロメタン(3x1.2L)で抽出した。ジクロロメタン抽出液を併せて、乾燥（無 水硫酸ナトリウム）し、真空下で蒸発させたところ，TLC上単一の淡褐色油状の 表題化合物(51.5g)を得た(収率84.7%)。 TLC：シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/酢酸＝8/1/1、Rf＝0.3、PMA及び ニンヒドリン。 C. 上記A化合物(641mg、1.42mmol)を酢酸エチルと5%KH2PO4（リン酸でpH2.5に調 節）間に分配した。各層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。貯めた酢酸 エチル抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、ストリッ プしたところ油状物を得た（推定1.42mg）。油状物をジクロロメタン(10ml)に溶 解し、生成した溶液を上記Ｂアミン（364mg、l.50mmol）／ジクロロメタン(2ml) で処理し、0℃に冷却した。混合物を引き続いて、HOBT水和物(l95mg)、続いてED AC(285mg、1.48mmol)で処理した。0℃で45分間、室温で45分間攪拌後、混合物を 酢酸エチル及び5%KH2PO4(リン酸でpH2.5に調節）間に分配した。酢酸エチル抽出 液を水、50%飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥(硫酸ナ トリウム)し、ろ過し、ストリップした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー （E.メルク社、SiO2、溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝7/3）による精製を行った ところ、ジアステレオ的に純粋な化合物として表題化合物(427mg、59％、TLC Rf 0.37（溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝8/2）)を得た。加えて、少ない方のジア ステレオマーをそのカラムより単離（66mg、9%、TLC：Rf 0.27（酢酸エチル/ヘ キサン＝8/2）した。このもののNMRは表題化合物の異性体と一致した。 D. 無水酢酸(500μｌ)を0℃でギ酸(5.0ml)に加え、混合物を30分間攪拌した。こ の溶液の約2.6mlを、上記Ｃ化合物(208mg、0.413mmol)/テトラヒドロフラン（1. 1ml）溶液に0℃で加えた。30分後、溶媒のほとんどを回転蒸発させることによっ て除去し、残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム間に分配した。酢酸エ チル抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、ストリップし たところ油状泡状の表題化合物(2l6mg、97%)を得、このものは更に精製すること なく次の反応に直接用いた。 TLC：Rf＝0.37(酢酸エチル)。 HPLC YMC S3 ODS カラム（6.0x150mm）；40%B溶媒混合物(AとB)から100%Bで 20分かけて直線勾配による溶出、（溶媒A:90%水/10%メタノール/0.2%リン酸；溶 媒B:0%水/90%メタノール/0.2%リン酸）、流速1.5ml/分、220nmで検出；tR＝17.2 分（100％）)。 E. 上記D化合物(216mg、0.402mmol)/無水エタノール(5ml)溶液を、10%パラジウム /炭素（33mg）を用いて室温で2時間水素化した(風船装備)。混合物をセライトろ 過し、ストリップし、酢酸エチル／エーテル／ヘキサンで二回共沸させたところ 、帯灰白色の泡状の表題化合物（174mg、97%）を得た。 TLC：Rf＝0.33(酢酸/酢酸エチル＝5/95)。 HPLC YMC S3 ODS カラム（6.0ｘ150mm）；40%B溶媒混合物(AとB)から100%B で20分かけて直線勾配による溶出、（溶媒A:90%水/10%メタノール/0.2%リン酸； 溶媒B:0%水/90%メタノール/0.2%リン酸）、流速1.5ml/分、220nmで検出；tR＝12 .8分（100％））。 F. 攪拌した、上記E化合物(168mg、0.376mmol)/メタノール(3ml)溶液を、室温で １N水酸化ナトリウム水溶液（3ml）で処理した。3.5時間後、更に１N水酸化ナト リウム水溶液（3ml）を加えた。総計6時間後、混合物を5%硫酸水素カリウム（KH SO4）で酸性とし、酢酸エチルで二回抽出した。その酢酸エチル抽出液を食塩水 で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、ストリップした。残渣を少量の メタノール及び酢酸エチルに溶解し、エーテル/ヘキサンでトリチュレートする ことによって、帯灰白色固体/泡状の表題化合物(134mg、86%)を得た。 （[α]D＝＋18.0°（c0.5,ジクロロメタン）。 TLC Rf0.10（酢酸/酢酸エチル＝5/95）。 HPLC YMC S3 ODS カラム（6.0x150mm）；40%B溶媒混合物(AとB)から100%Bで 20分かけて直線勾配による溶出、（溶媒A90%水/10%メタノール/0.2%リン酸；溶 媒B:0%水/90%メタノール/0.2%リン酸）、流速1.5ml/分、220nmで検出；tR＝9.00 分（>97.4%）)。 元素分析（C21H29N3O6・0.75水・0.3エーテル）: 理論値:C,58.57;H,7.42;N,9.23、 実測値:C,58.31;H,7.20;N,8.99。実施例４ [S-(R*,R*)]-3-[[3-(ホルミルヒドロキシアミノ)-1-オキソ-2-（フェニルメチル ）プロピル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-１H-ベンズアゼピン-1-酢 酸の製造 A. A(1). 固体アジ化ナトリウム(26.0g、0.2mol)を、上部にスタラーを備えた三ツ口丸 底フラスコに入れ、温水(26ml)でペースト状にし、クロロホルム（160ml）層と し、0℃(氷-塩浴)まで冷却した。混合物を10分かけて濃硫酸(11.2ml、0.5当量) で滴下処理し、更に10分間攪拌、次いで無水硫酸ナトリウムを入れたフラスコに デカントした。その乾燥させた溶液を漏斗に詰めたグラスウールを通して、500m l丸底フラスコにろ過した。アリコート(aliquot、1.0ml)を、指示薬としてフェ ノールフタレインを用い、1.0N水酸化ナトリウムで滴定したところ、規定度1.7N のアジ化水素酸を得た。 テトラロン(15.94g、0.108mol)をアジ化水素酸溶液(0.136mol或いは1.25当量) に加え、40-45℃に加熱（油浴）、次いで36.0N硫酸(28.7ml、5当量)で1.0時間か けて滴下処理した（最初の30分間は滴下毎に、激しい発砲が起こった）。反応混 合物を室温まで冷却し、水(720ml)に注ぎ、５分間攪拌した。そして溶液を 酢酸エチル(3x250ml)で抽出し、併せた有機抽出液を食塩水(100ml)で洗浄し、乾 燥(無水硫酸マグネシウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥し た。粗生成物(17.819g)を、ジクロロメタン(70ml)及びヘキサン(400ml)から再結 晶し、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが一致した帯灰白色沈殿物（10.017g 、融点：138−140℃）の表題化合物を得た。 その母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、240g、溶出液：酢 酸エチル/ヘキサン＝1/4）で精製したところ、別途5.058g量を得た(総収量＝15. 075g、85.6%)。 TLC：Rf 0.37（シリカゲル；酢酸エチル/ヘキサン＝１／１；UV）。 A(2). 上記A(1)化合物(1.0g、6.20mmol)/乾燥クロロホルム(15ml)溶液を、0℃(氷-塩 浴)まで冷却し、五塩化リン(1.5g、7.20mmol)、続いてヨウ素（15mg）で処理し 、0℃でアルゴン下で30分間攪拌した。黄色溶液を臭素(0.39mlもしくは1.2g、7. 51mmol)で処理し、室温まで昇温させ、アルゴン下4.0時間加熱還流した。そして 、混合物を氷-水(20g)に注ぎ、攪拌し、各層を分離し、水層をクロロホルム（25 ml）で洗浄した。併せた有機抽出液を水（5.0ml）で洗浄し、乾燥(無水硫酸マグ ネシウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥した。粗生成混合 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、70g、溶出液：酢酸エチ ル/ヘキサン＝1/9）で精製したところ、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが 一致した帯灰白色沈殿物(1．137g、融点：170-172℃、70.1%)の表題化合物を得 た。TLC：Rf0.13（シリカゲル；酢酸エチル/ヘキサン＝1/4；UV）。 A(3). 上記A(2)化合物(936mg、3.9mmol)及びアジ化ナトリウム(300mg、4.6mmol)/乾 燥ジメチルスルホキシド(20ml)溶液を、60℃（油浴）、アルゴン下で6.0時間攪 拌した。反応混合物を室温まで冷却し、冷水(l25ml)に注ぎ、15分間攪拌し、ろ 過し、形成した固体を水で洗浄した。粗生成物を真空下、60℃で24時間ドライエ ライト（drierite）で乾燥したところ、1H-NMR及び13C-NMRが一致した帯灰白色 固体の表題の化合物(725mg、融点：150-152℃、91.9%)を得た。TLC：Rf 0.58（ シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/4、次いで1/1；UV）。 A(4). 上記A(3)化合物(10.858g、53.7mmol)/乾燥テトラヒドロフラン(100ml)溶液を 、臭化テトラブチルアンモニウム（Bu4NBr）(1.791g、5.56mmol)及び粉末水酸化 カリウム(3.937g、70.2mmol)、次いでブロモ酢酸エチル（6.8ml、61.3mmol）で 処理した。反応混合物を室温、アルゴン下で、1.5時間攪拌し、次いで水（196ml ）及びジクロロメタン（2x375ml）間に分配した。併せた有機抽出液を水（2x196 m1）及び食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固 するまで蒸発させ、真空下で乾燥した。粗生成物を先の工程の粗生成混合物(2.9 36g、12.86mmolスケール)と併せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メル ク社、溶出液：トルエン/酢酸エチル＝98/2及び酢酸エチル/ヘキサン＝1/9）で 精製を行ったところ、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが一致した固体の表 題の化合物(15.48g、93.5%)を得た。 TLC：Rf 0.63（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=1/2、UV）。 A(5). 上記A(4)化合物(8.95g、31.0mmol)/無水エタノール(50ml)溶液を、10%パラジ ウム/炭素（443mg）で処理し、最初の1.5時間は30分毎にパール・ボトル（Parr bottle）をガス抜きながら、3.5時間水素化(45psi)した。混合物をミリ細孔単位 のセライトパッドを通してろ過し、該パッドを無水エタノール(50ml)で十分に洗 浄した。透明ろ液を乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥したところ、IH-NMR及 び13C-NMRスペクトルデータが一致した濃厚黄色シロップ状の表題化合物（7.929 g、97.5%）を得た。 TLC：Rf 0.45（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=9/1、UV）。 A(6). 上記A(5)化合物(14.8g、56.4mmol)及びL-酒石酸(8.50g)/熱無水エタノール(11 8ml)溶液を、0℃で一晩、室温で３日間、次いで0℃で更に２日間放置した。形成 した固体を無水エタノール(118ml)から二回以上再結晶を行い、ばらつきのない 比旋光度が得られるまで該再結晶を行った。二回目の再結晶からの沈殿物（6.31 9g）を酢酸エチル(100ml)に懸濁し、10%水酸化アンモニウム(12ml)で処理し、５ 分間攪拌した。有機層を分離し、10%水酸化アンモニウム(10ml)及び食塩水(15ml )で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真 空下で乾燥したところ、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが一致した白色固 体の表題化合物(3.927g、融点：105−107℃、26.5%)を得た。 [α]D＝-277°（c0.99、エタノール）、TLC：Rf 0.45（シリカゲル、ジクロロ メタン/メタノール＝9/1、UV）。 B. 実施例3/Aエフェドリン塩(414mg、0.93mmol)を、５％第一リン酸カリウム（KH2 PO4、pH2.5に調節、4.0ml）と酢酸エチル（2x20ml）間に分配し、有機抽出液を 併せて、食塩水(4.0ml)で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固 するまで蒸発させ真空下で乾燥したところ、透明のシロップである実施例4/A化 合物の遊離酸（286.6mg、100%粗収率）を得た。 上記遊離酸(286.6mg、0.93mmol)/乾燥ジクロロメタン(6.0ml)溶液を0℃(氷−塩 浴)まで冷却し、上記の遊離アミン(271mg)/乾燥ジクロロメタン溶液、HOBT水和 物(126.1mg、0.93mmol)及びEDAC(185.4mg、0.97mmol)で連続的に処理した。反応 混合物を０℃で1.0時間、室温で2.0時間攪拌し、次いで酢酸エチル(2x20ml)及び 水(4.0ml)間に分配した。その有機抽出液を5%KH2PO4（pH2.5に調節；4.0ml）、 水(4.0ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（4.0ml）及び食塩水（4.0ml）で洗浄 し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真空下で 乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、70g、 溶出液：酢酸エチル/ヘキサン混合物＝1/3及び1/1）で精製を行ったところ、純 粋な表題化合物(202mg)及び純粋でない生成物を得た。二回目のクロマトグラフ ィーにより、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが一致したシロップ状の表題 化合物(総計：292.1mg、59.3%)を得た。 TLC：Rf 0.32（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/1、UV）。 C. 冷却したギ酸溶液(5.0ml)を無水酢酸（Ac2O、0.5ml）で処理し、0℃で30分間 攪拌した。上記B化合物(288mg、0.54mmol)/乾燥テトラヒドロフラン(1.5ml)溶液 を0℃(氷-塩浴)まで冷却し、上記の無水酢酸/ギ酸混合物(3.4ml)で処理し、次い で0℃で1.0時間攪拌した。反応混合物を乾固するまで蒸発させ、残渣のシロップ を酢酸エチル(40ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(5.0ml)及び食塩水(5.0m l)で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、ト ルエンから蒸発させ、真空下で乾燥したところ、1H-NMR及び13C-NMRスペクトル データが一致したシロップ状の表題化合物（311.3mg、100%粗収率）を得た。TLC :Rf 0.18（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/1、UV）。 D. 上記C化合物(311mg)/メタノール(10ml)溶液を、10%パラジウム/炭素(53mg)で 処理し、室温で2.0時間水素化した(風船装備)。反応混合物をメタノール(10ml) で希釈し、ミリ細孔単位のセライトパッドを通してろ過し、該パッドをメタノー ル(3x10ml)で十分に洗浄した。透明ろ液を乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥 したところ、1H-NMR及び13C-NMRデータが一致したシロップ状の表題化合物（256 .7mg、100%粗収率）を得た。TLC：Rf 0.25（シリカゲル、ジクロロメタン/メタ ノール＝9/1、UV）。 E. [S-(R*，R*)]-3-［［3-（ホルミルヒドロキシアミノ）-1-オキソ-2-（フェ ニルメチル）プロピル］アミノ］-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズア ゼピン-1-酢酸 上記D化合物(256.7mg)/メタノール(3.5ml)溶液を、1.0N水酸化ナトリウム（2 ．17ml、4当量）で処理し、室温、アルゴン下で１時間攪拌した。反応混合物を5 %KHSO4（9.45ml）を用いてpH1.0にし、酢酸エチル（40ml）で抽出し、有機抽出 液を食塩水（5.0ml）で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固す るまで蒸発させ、真空下で乾燥した。粗生成物をジクロロメタン/ヘキサン（1/4 、25ml）及びヘキサン（20ml）でトリチュレートし、真空下で乾燥したところ、 MS、IR、1H-NMR及び分析データが一致したアモルファス状の帯灰白色の固体（21 5.6mg、90.4%）の表題化合物を得た。TLC：Rf 0.30（シリカゲル、酢酸エチル/ 酢酸=95/5、UV）。 [α]D＝-332.8°（c0.558,メタノール）。 HPLC：ｔR＝5.21分(95.8%、R異性体)；tR＝9.58分(3.59%、S異性体)；YMCS3 OD S-A 150x6mm)；220nm、流速＝1.5ml/分；56%(10%水/90%メタノール/0.2%リン酸 )/44%（90%水/10%メタノール/0.2%リン酸）、無勾配(isocratic)。 元素分析（C23H25N3O6）： 理論値：C,62.86;H,5.73；N,9.56、 実測値：C,62.88;H,5.98；N,9.20。実施例５ 化合物： の製造 A. Ｌ-ヒドロキシノルロイシン（2.0g、13.6mmol）/乾燥メタノール（70ml）溶液 を、透明の黄色溶液が得られるまで、塩化水素ガスで飽和させた。反応混合物を 室温まで冷却し、2.0時間攪拌し、乾固するまで蒸発させ、シロップをトルエン （100ml）から一回蒸発させ、次いで真空下で蒸発させたところ、黄色油状物の エステルを得た。該粗エステルを乾燥ジクロロメタン（50ml）及び乾燥ジメチル ホルムアミド（15ml）に溶解し、N-メチルモルホリン（NMM、2.5ml、22.7mmol） で処理し、0℃まで冷却した（氷-塩浴）。混合物をN-フタロイル-L-フェニルア ラニン（4.0g、13.6mmol）、HOBT水和物（1.89g、13.99mmol）及びEDAC（2.87g 、14.98mmol）で処理し、0℃で25分間、室温で2.0時間攪拌した。 反応混合物を酢酸エチル（2x200ml）及び水（60ml）間に分配し、有機抽出液 を併せて、0.5N塩酸（60ml）、水（60ml）、1/2飽和炭酸水素ナトリウム（60ml ）及び食塩水（60ml）で連続的に洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し 、乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥した。粗生成混合物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（メルク社、200g、溶出液：酢酸エチル）による精製を行っ たところ、シロップ状の目的の生成物（4.0g）を得た。その純粋でないフラクシ ョンについて再度クロマトグラフィーによる精製を行なって別途321mgを得るこ とにより、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが一致した表題化合物（4.32g、 73%）を得た。 TLC：Rf 0.43（シリカゲル、酢酸エチル、UV）。 B. 塩化オキサリル（1.02ml、11.7mmol）/乾燥ジクロロメタン（56ml）溶液を、- 78℃まで冷却（ドライアイス−アセトン浴）し、乾燥ジメチルスルホキシド（1. 67ml、21.6mmol）/ジクロロメタン（2.0ml）溶液で処理し、-78℃で20分間攪拌 した。混合物を上記A化合物（4.29g、9.78mmol）/乾燥ジクロロメタン（22ml） 溶液で処理し、-78℃で更に15分間攪拌し、トリエチルアミン（8.4ml）で処理し た。その反応混合物を-78℃で5.0分間攪拌し、45分間かけて室温まで昇温させ、 次いで酢酸エチル（200ml）及び0.5N塩酸（2x20ml）間に分配した。有機層を食 塩水（40ml）で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸 発させ、真空下で乾燥したところ、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが一致 した濃厚シロップ状の表題化合物（4.428g、100%粗収率）を得た。 TLC：Rf 0.73（シリカゲル、酢酸エチル、UV）。 C. 上記B化合物（4.428g、9.78mmol）及びトリフルオロ酢酸（0.20ml、2.6mmol） /乾燥ジクロロメタン（62ml）混合物を、アルゴン下で2.0時間加熱還流した。反 応混合物を室温まで冷却し、1/2飽和炭酸水素ナトリウム（20ml）及び食塩水（2 0ml）で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ 、真空下で乾燥した。粗生成混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ ルク社、200g、溶出液：ジクロロメタン/酢酸エチル＝9/1）による精製を行った ところ、シロップ状の目的の生成物を得た。該シロップをエーテル/ヘキサン（2 /1,60ml）でトリチュレートしたところ、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが 一致した白色沈殿物の表題化合物（2.92g、72%；融点：141-143℃）を得た。 TLC：Rf 0.67（シリカゲル、ジクロロメタン/酢酸エチル＝9/1、UV）。 D. 上記C化合物（2.923g、6.99mmol）/乾燥ジクロロメタン（14ml）溶液を、トリ フリック酸（4．15ml、6.7当量）で処理し、生成した黄色溶液を室温で20時間攪 拌した。次いで、反応混合物を氷-水（100ml）に注ぎ、酢酸エチル（3x100ml） で抽出し、有機抽出液を併せて、水（2x25ml）及び食塩水（25ml）で洗浄し、乾 燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥した 。粗生成混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、溶出液：酢 酸エチル/ヘキサン＝1/1；2/1及び酢酸エチル/酢酸＝100/1）による精製を行っ た。目的のフラクションを集め、乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥したとこ ろ、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが一致した固体泡状の純粋でない表題 化合物（1.238g、42%）を得た。TLC：Rf 0.73（シリカゲル、酢酸エチル/酢酸 ＝95/5、UV）。 E. 上記D化合物（1.238g、3.06mmol）/乾燥ジメチルホルムアミド（3.5ml）溶液 を、臭化ベンジル（0.35ml、2.94mmol）及び炭酸セシウム（Cs2CO3、450mg、1.3 8mmol）で連続的に処理し、次いで室温で3.0時間攪拌した。混合物を酢酸エチル （50ml）で希釈し、水（5.0ml）、0.5N塩酸（5.0ml）及び食塩水（5.0ml）で洗 浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真空 下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、溶 出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/3）による精製を行ったところ、1H-NMR及び13C- NMRスペクトルデータが一致したシロップ状の表題化合物（586.4mg、39%）を得 た。TLC:Rf 0.45（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/1、UV）。 F. 上記E化合物（586mg、1．18mmol）/乾燥メタノール（15ml）溶液を、ヒドラジ ン（NH2NH2）水和物（66μｌ、1.2当量）で処理し、室温で48時間攪拌した。反 応混合物をエーテル（50ml）で希釈し、ミリ細孔単位でろ過し、固体をエーテル （40ml）で十分に洗浄した。透明溶液を乾固するまで蒸発させ、得られた固体を ジクロロメタン（90ml）に懸濁し、溶液をミリ細孔単位でろ過し、固体をジクロ ロメタン（40ml）で十分に洗浄した。有機抽出液を併せて食塩水（15ml）で洗浄 し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させたところ、1H -NMRスペクトルが一致した濃厚シロップ状の表題化合物（351mg、82%）を得た。 TLC：Rf 0.42（ジクロロメタン/メタノール＝9/1、UV、ニンヒドリン）。 G. 実施例3/Aエフェドリン塩（538mg、1.2mmol）を、5%KH2PO4（pH2.5に調節；5. 4ml）及び酢酸エチル（2x22ml）間に分配し、有機抽出液を併せて食塩水 （5.4ml）で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発 させ、真空下で乾燥したところ、透明シロップ状のエフェドリン塩の遊離酸（32 3mg、100%粗収率）を得た。 上記遊離酸/乾燥ジクロロメタン（8.0ml）溶液を、0℃（氷-塩浴）まで冷却し 、上記F化合物（351mg、0.96mmol）/乾燥ジクロロメタン（2.0ml）溶液、HOBT水 和物（163mg、1.2mmol）及びEDAC（240mg、1.25mmol）で連続的に処理した。反 応混合物を0℃で1.0時間、室温で1.5時間攪拌し、次いで酢酸エチル（40ml）及 び水（5.0ml）間に分配した。有機抽出液を5% KH2PO4（pH2.5に調節；5.0ml）、 水（5.0ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（5.0ml）及び食塩水（5.0ml）で洗浄し 、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、真空下で乾燥 した。粗生成物（810mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、 溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/3）による精製を行ったところ、1H-NMR及び13 C-NMRスペクトルデータが一致した固体泡状の純粋な表題化合物(494mg、65%)を 得た。 TLC：Rf 0.45（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/1、UV）。 H. ギ酸（5.0ml）の冷却溶液（0℃、氷-塩浴）を、無水酢酸（0.5ml）で処理し、 0℃で30分間攪拌した。上記G化合物（493mg、0.78mmol）/乾燥テトラヒドロフラ ン（2.2ml）溶液を0℃（氷-塩浴）まで冷却し、上記の無水酢酸/ギ酸混合物（4. 9ml）で処理し、0℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を乾固するまで蒸発させ、 エーテル（50ml）から蒸発させ、残渣のシロップを酢酸エチル（60ml）に溶解し 、飽和炭酸水素ナトリウム（7.0ml）及び食塩水（7.0ml）で洗浄し、乾燥(無水 硫酸ナトリウム)し、ろ過し、乾固するまで蒸発させ、トルエンから蒸発さ せ、真空下で乾燥したところ、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルデータが一致した シロップ状の表題化合物(558.3mg、粗収率：100%)を得た。 TLC：Rf 0.2（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/1、UV）。 I. 上記Ｈ化合物（535mg、0.78mmol）/メタノール（15ml）溶液を、10%パラジウ ム/炭素（83mg）で処理し、室温で4.0時間水素化した（風船装備）。反応混合物 をメタノール（15ml）で希釈し、ミリ細孔単位のセライトパッドを通してろ過し 、該パッドをメタノール（3x15ml）で十分に洗浄した。透明ろ液を乾固するまで 蒸発させ、真空下で乾燥したところ、シロップ（354.8mg）を得、このものをジ クロロメタン/ヘキサン（1/5、30ml）及びヘキサン（25ml）でトリチュレートし 、次いで真空下で乾燥した。表題化合物を帯灰白色の固体泡状で得た（348.5mg 、90%）。 TLC：Rf 0.38（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール＝9/1、UV）。 MS(M+H)+＝480 [α]D＝+44.6°（c0.52,メタノール）。 HPLC：tR＝11.72分(95.9%)；YMC S3 ODS-A 150x6mm；220nm、流速＝1.5ml/分 ；55%(10%水/90%メタノール/0.2%リン酸)/45%(90%水/10%メタノール/0.2%リン酸 ）、無勾配(isocratic)。 元素分析（C26H29N3O6・0.4水・0.14ヘキサン）： （有効分子量＝497.08）： 理論値：C,64.63;H,6.83；N,8.46、 実測値：C,64.24;H,6.43；N,8.12。 以下に示す実施例は、前述の詳細な説明及び前記実施例に記載の手順を用いて製 造しうる、本発明化合物の追加具体例である。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION             Useful as ACE inhibitors and / or NEP inhibitors N -Formylhydroxylamine compound Summary of the Invention   The present invention relates to angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitory activity and / or neutral endopeptin. Novel compounds having tidase (NEP) inhibitory activity and methods for producing those compounds About. The present invention also relates to such ACE and / or NEP inhibiting compounds or Pharmaceutical compositions containing pharmaceutically acceptable salts thereof and methods of using the compositions are also provided. Related. The compounds of the present invention are represented by the following formula (I), and their pharmaceutically acceptable It also contains a salt. Wherein X is 0 or 1;   R is a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, aryl- (CHTwo)p-, Heteroaryl- (C HTwo)p-, Cycloheteroalkyl- (CHTwo)p-Or   R is a 3-membered to 7-membered atom which, together with the carbon atom to which it is attached, can be optionally fused to a benzene ring Forming a member ring;   R1Is a hydrogen atom or -CORTwo(RTwoIs alkyl, aryl- (CHTwo)p-, Cyclohetero Alkyl- (CHTwo)p-, Heteroaryl- (CHTwo)p-, Alkoxy or cycloalkyl -(CHTwo)p-);   p is 0 or an integer from 1 to 8;   A is a dipe derived from one or two non-proteinogenic amino acids A peptide or a conformationally restricted dipeptide mimetic as described below, or   A is the structural formula A (1):A dipeptide derivative of Where R1a, R1b, R2aAnd R2bIs independently a hydrogen atom, alkyl, aryl- (CHTwo )p-, Cycloalkyl, cycloheteroalkyl- (CHTwo)p-, Heteroaryl- (CHTwo)p -, Selected from biphenylmethyl, or   R1aAnd R1bOr R2aAnd R2bTogether with the carbon atom to which they are attached, optionally Forming a 3- to 7-membered ring which can be fused to a zen ring; and Refers to any 5- or 6-membered ring containing one heteroatom, and Element atom, alkyl, aryl- (CHTwo)p-Or cycloalkyl- (CHTwo)p-, Cyclo Heteroalkyl- (CHTwo)p-Or cycloheteroaryl- (CHTwo)p-RFiveReplace Optionally containing a group (as described);   RThreeIs a hydrogen atom, alkyl or aryl- (CHTwo)p-;   RFourIs a hydroxyl group (OH), O-alkyl, O- (CHTwo)p-Aryl or NR1(RTwo) And R1And RTwoIndependently, a hydrogen atom, alkyl, or aryl- (CHTwo)p-if Or heteroaryl- (CHTwo)p-With the proviso that, in the above formula; A (1), At least one is not a natural α-amino acid, ie, valine, leucine, Nylalanine, tyrosine, serine, cysteine, threonine, methionine, as Other than paraginic acid, glutamic acid, arginine, lysine or proline No.   In addition, A is a conformationally restricted dipeptide pseudomorph having the following structural formula A (2): It may be an analog and is a non-proteinaceous dipeptide.   Thus, the compound of formula I has the formula:         and Is included.   The phrase “conformationally restricted dipeptide mimetic” refers to a conventional dipeptide: High biological properties based on the additional bond that has the attributes of Refers to a structural skeleton having quality.   Specific examples of the dipeptide mimetic of A (2) include the conformationally restricted ones listed below. Any of the described dipeptide mimetics are included. Or and and are translated as "or" and "and" respectively (the same applies hereinafter) Translates Heterocy le as "heterocycle"  For A (5), R11And R12Is independently a hydrogen atom, alkyl, substituted alkyl, Alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkyl- (CHTwo)m-, Aryl- (CHTwo)m- Substituted aryl- (CHTwo)m-And heteroaryl- (CHTwo)m-Selected from or R11Passing And R12Is a saturated cycloalkyl ring having 3 to 7 carbon atoms in combination with the carbon atom to which they are attached. Or R11And R12Is a keto substituent, in combination with the carbon atom to which they are attached, What Wachi Form;   For A (13), R8, R9And R7Is independently a hydrogen atom, alkyl, substituted alkyl Alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkyl- (CHTwo)m-, Aryl- (CHTwo)m- , Substituted aryl- (CHTwo)m-And heteroaryl- (CHTwo)m-Selected from;   RTenAnd R6Is independently a hydrogen atom, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted Alkenyl, cycloalkyl- (CHTwo)m-, Aryl- (CHTwo)m-, Substituted aryl- (CHTwo)m -And heteroaryl- (CHTwo)m-Selected from or R6And RTenAre they tied Combined with a combined carbon atom to form a saturated cycloalkyl ring of 3 to 7 carbon atoms, or R6Passing And R8Represents a saturated cycloalkyl ring having 3 to 7 carbon atoms in combination with the carbon atom to which they are attached. Formation or R9And RTenIs 3 to 7 carbon atoms saturated with the carbon atom to which they are attached Forming a cycloalkyl ring;   m is 0 or an integer of 1 to 6;   RFourIs a hydroxyl group (OH), O-alkyl, O- (CHTwo)m-Heteroaryl,Or NR1(RTwo);   R1And RTwoIs independently a hydrogen atom, alkyl, aryl (CHTwo)p-Aryl Is heteroaryl;   R14Is a hydrogen atom, lower alkyl, cycloalkyl, or phenyl;   R15Is a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkoxy, or phenyl;   R16Is alkyl or aryl- (CHTwo)m-;   R17Is a hydrogen atom, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, Chloroalkyl- (CHTwo)m-, Aryl- (CHTwo)m-, Substituted aryl- (CHTwo)m-Or hetero Aryl- (CHTwo)m-;   R18Is a hydrogen atom, alkyl or alkenyl, and R18And R17Are they tied Combined with the combined carbon and nitrogen atoms to form a 5- or 6-membered saturated N-containing ring. Formation;   R19Is a hydrogen atom or an alkyl, and R in A (4)19And X (CH) are May form an aromatic ring consisting of a carbon atom together with the carbon atom bonded thereto (A (15 )like).   The starting compounds H-A (1) and H-A (2) are described in the literature or It is obtained by partially modifying. For example, the formula H-A (1) or H-A (2) [where A (1) or A (2) is synonymous with formulas A (5), A (13), A (16), A (21); Y (if present) is CHTwoOut of The starting compound is described by Thorsett et al. In J. Med.29, p. 251-260 (1988), by Harris et al. U.S. Pat.Nos. 4,587,050, 4,587,238, 4,629,787 and U.S. Pat. It is disclosed in Patent Publication 4,734,410.   Formula H-A (1) or H-A (2) [where A (1) or A (2) is the same as Formulas A (3) and A (13)] , Y is S (O)nThe starting compound described in J. Med. Chem., By Yanagisawa et al.30, p.1984-1991 (1987) and31, p. 422-428 (1988); U.S. Patent Publication 4,460,579 by Karanewsky; Che U.S. Pat.No. 4,594,341 to U.S. Pat. 905.   Starting of formula HA- (1) or HA- (2) where A (1) or A (2) is as defined in formula A (5) Compounds are disclosed in U.S. Patent Publications 4,460,579 and 4,711,884 by Karanewsky. I have.   Formula H-A (1) or H-A (2) [where A (1) or A (2) is a formula A (3) (Y is -CHTwo-)as well as A (21) has the same meaning as described in J. Med. Chem.28, p.1511-1516 ( 1985), and U.S. Patent Publications 4,410,520, 4,470,988, 4,473,575, 4 by Watthey et al. Biochemical & Biophysical Res by Parsons et al., 537,885 and 4,575,503 earch Comm.,117, p. 108-113 (1983) and U.S. Patent Publication 4,873,235. . )   Formula H-A (1) or H-A (2) [where A (1) or A (2) is the same as formula (3), and Y is a sulfur atom Or an oxygen atom], according to Slade et al., J. Med. Chem.,28, p.1517-1521 Chem. Pharm.Bull., (1985) and U.S. Patent Publications 4,477,464 and Ito et al.34, p.1 128-1147 (1986) and34, p.2078-2089 (1986), and U.S. Patent Publications by Sugihara et al. 4,548,932 (where Y is an oxygen atom) and U.S. Pat. 9,150 (where Y is a sulfur atom).   A starting compound of the formula H-A (1) or H-A (2), wherein A (1) or A (2) is as defined in the formula (16) Is reduced by reducing the corresponding starting compound [A (1) or A (2) is as defined for formula A (3)]. Can be obtained.   Starting compound of the formula H-A (1) or H-A (2), wherein A (1) or A (2) is the same as formula A (22) The material is disclosed in US Patent Publication 4,973,585 to Flynn et al.   Formula H-A (1) or H-A (2) [where A (1) or A (2) is the same as in Formula (10), and Y is sulfur atom Child (S), -SO or -SOTwoThe starting compound of Harris et al. And that of Patchett et al. These are disclosed in U.S. Pat. Nos. 4,415,496 and 4,617,301, respectively.   Formula H-A (1) or H-A (2) [where A (1) or A (2) is a formula A (10) (Y is CHTwo) Or expression A (23) (XTwoIs CHTwo)], The actual compound by Thorsett. ,13, p.257-268 (1986).   Formula H-A (1) or H-A (2) [where A (1) or A (2) is represented by Formulas A (11), A (19) and A (20) Are the compounds of the Federation of European Biochemical Stu by Attwood et al. dies165pp. 201-206 (1984) and U.S. Patent Publication 4,512,994 and Dru by Natoff et al. gs of The Future,12, p.475-483 (1987).   Starting of formula HA- (1) or HA- (2) where A (1) or A (2) is as defined in formula A (12) The compound is disclosed in U.S. Pat. No. 4,465,679 to Huang et al.   Starting of formula HA- (1) or HA- (2), where A (1) or A (2) is the same as A (formula 18) The compound is Tetrahedron, by Bolos et al.48, P.9567-9576 (1992). .   Formula H-A (1) or H-A (2) [where A (1) or A (2) is the same as formulas A (4) and A (15)] Are disclosed in European Patent Application 0629627A2.   A starting compound of the formula H-A (1) or H-A (2) where A (1) or A (2) is the same as A (9) The product is disclosed in U.S. Patent Application No. 100,408 (file HA611a).   Formula H-A (1) or H-A (2) wherein A (1) or A (2) is the same as formulas A (7) and A (8) The starting compounds are described in European Patent Application 481,522 (by Flynn et al.) And European Patent Application 053436. 3A2 (by Warshawsky et al.).   Starting of formula HA- (1) or HA- (2) where A (1) or A (2) is as defined in formula A (14) The compound is disclosed in US Patent Application No. 153,854 (file HA615). Starting compound of formula HA- (1) or HA- (2), wherein A (1) or A (2) is the same as formula M17) Are disclosed in European Patent Application 0599444A1 by Barrish et al.   In addition, according to the present invention, there is provided a therapeutically effective amount of a compound I and a pharmaceutical agent for said compound I. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier is provided.   Such a pharmaceutical composition may be used for cardiovascular diseases such as hypertension and / or congestive heart failure. Will be useful for treatment.   Further, according to the present invention, humans, dogs, mammals including cats, a therapeutically effective amount of Including administering the composition, such as hypertension and / or congestive heart failure. Methods for treating cardiovascular disease are provided.Detailed description of the invention   The phrase "alkyl" or "lower alkyl" refers to those having 10 or less carbon atoms, preferably A straight or branched carbon chain having 6 or less carbon atoms is designated as hydroxy, amino, Kill, cycloalkyl, aryl, halo, trifluoromethyl, cyano, -NH (low Lower alkyl), -N (lower alkyl)Two, Lower alkoxy, lower alkylthio, carbo Optionally contains one, two or three substituents, including xy or heteroaryl. You may have.   The term “alkenyl” refers to a group having 3 to 10 carbon atoms having one or two double bonds. Linear or branched carbon chain, preferably 3 to 5 carbon atoms having one double bond Refers to the linear carbon chain of alkyl, aryl, cycloalkyl, hydroxy, Amino, halo, trifluoromethyl, cyano, -NH (lower alkyl), -N (lower alkyl kill)Two, Lower alkoxy, lower alkylthio, carboxy or heteroaryl May be optionally substituted with one, two or three substituents, including   The phrase "alkoxy" or "lower alkoxy", as well as "alkylthio" Or "lower alkylthio" refers to the above alkyl at the oxygen or sulfur atom Refers to a group to which a group is bonded.   The term "cycloalkyl" refers to a saturated ring having 3 to 7 carbon atoms.   The term “halo” refers to chloro, bromo, fluoro and iodo.   The phrase "aryl" refers to an aromatic group having 6 to 10 carbon atoms, preferably phenyl, 1- Refers to naphthyl and 2-naphthyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, halo , Hydroxy, trifluoromethyl, -SOTwoNHTwo, Amino-NH (lower alkyl), -N ( (Lower alkyl)TwoSelected from phenyl, di- and trisubstituted phenyl, 1-naphthyl, It may optionally contain one, two or three substituents, wherein the substituents are preferably Is selected from methyl, methoxy, methylthio, halo, hydroxy and amino .   The term “heteroaryl” refers to one or two oxygen and sulfur atoms, and Containing 1 to 4 nitrogen atoms (provided that the total number of heteroatoms in the ring is Refers to a 5- or 6-membered unsaturated ring, and includes alkyl, aryl, cycloa Optionally substituted with one, two or three substituents, including alkyl, alkoxy or halo It may be. Heteroaryl rings may be linked via the appropriate carbon or nitrogen atom. Are combined. Preferred heteroaryl groups are 2-, 3- or 4-pyridyl, 4-imid Includes dazolyl, 4-thiazolyl, 2- and 3-thienyl and 2- and 3-furyl. The term “heteroaryl” includes the above-mentioned oxygen, sulfur and nitrogen atoms. Also refers to a bicyclic ring in which a 5- or 6-membered ring is fused to a benzene or pyridyl ring You. Preferred bicyclic rings are 2- and 3-indolyl and 4- and 5-quinolinyl . Monocyclic or bicyclic heteroaryl rings may also be lower alkyl, halo, hydroxy. Further positioned on the appropriate carbon atom by di, benzyl or cyclohexylmethyl. Exchanged It may be. Also, if the monocyclic or bicyclic ring has an appropriate N-atom, Such a nitrogen atom 2,4-dinitrophenyl, lower alkyl, benzyl or benzhydryl It may be substituted with an N-protecting group.   The compounds of Formula I of the present invention can be prepared as outlined in Scheme I below. (X is 0 or 1).Reaction Formula I   As shown in Scheme I, acid 2 is suitably 0-protected (eg, PG1Is benzyl, p -Methoxybenzyl, tetrahydropyranyl, trityl, benzhydryl, etc. Reaction with droxylamine gives adduct 3. Compound 3 is directly converted to amine H-A (1) or Or H-A (2) to obtain a separable diastereomer mixture Alternatively, or preferably, compound 3 is enriched optically (enri) using conventional techniques. ched) or refined to 3*Get. Subsequently, a coupling reaction is performed with H-A (1) or H-A (2) to convert 4 into a diastereomer. Obtained in inrich or pure form. Reaction of the nitrogen atom of hydroxylamine in 4 with a formylating agent gives 5; This By removing one or both protecting groups successively or simultaneously at the step The compound IA of the present invention is obtained. For example, PG1Is benzyl, RFourIs 0-benzyl , Both protecting groups can be removed by a hydrogenolysis reaction. PG1Is benzyl and RFour If is 0-methyl or 0-ethyl, PG1The group is eliminated by hydrogenolysis, Ester groups can be converted to acids by hydrolysis with a base. THP or Trichi PG such as1The group is a strong acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in a protic solvent. Can be desorbed.   Alternatively, IA of the compound of the present invention can be obtained by the means shown in the following reaction formula II. (X is 0 or 1).Reaction formula II As shown in Reaction Formula II, compound 3 was formylated with formylating agent 4a. Thus, an acid compound 7 is obtained. This acid compound reacts directly with A (1) or A (2). Or by optical resolution,*And then anti-coupling Reaction gives compound 5. Compound 5 was then replaced with Compound IA of the present invention as described above. Convert to   The compounds of the formula I according to the invention have one or more asymmetric centers. Therefore, these compounds An object exists as a diastereomer or a mixture thereof, and All of the aspects are within the scope of the present invention. In the above manufacturing process, Mimic, enantiomeric, or diastereomeric forms can be used. Jias When preparing the teleomeric compounds, they can be obtained by conventional chromatography or separation. It can be separated by another recrystallization method.   The compounds of the formula I according to the invention can be isolated in the form of pharmaceutically acceptable salts. This Suitable salts for the purpose of the above are alkali metal salts such as sodium and potassium, calcium And alkaline earth metal salts such as magnesium and arginine and lysine And salts derived from amino acids. These salts are obtained by the following procedure. That is, the salt is precipitated with an equivalent amount of a base that gives the compound in an acid form the target ion. And then freeze-dried.   The compounds of formula I according to the invention can be used for angiotensin converting enzyme and / or neutral endo It is a peptidase inhibitor. Accordingly, the compounds of formula I (and their pharmaceutically acceptable Acceptable salts) are angiotensin converting enzyme inhibitors or neutral endopeptin Useful for the treatment of physiological conditions where a tidase inhibitor proves useful . Such symptoms include cardiovascular disease, especially hypertension, congestive heart failure, kidney disease, Cirrhosis, as well as analgesic activity. The compound of formula I may also be a matrix gold Genus proteases such as gelatinases, collagenases and stromyricin (strom It is also an inhibitor of other metalloproteases such as Useful in the treatment of rheumatoid arthritis, metastatic tumors and angiogenesis.   One or more compounds of the formula I or their pharmaceutically acceptable salts per day It should be administered in an amount of about 1 to 100 mg / body weight (kg), and preferably about 1 to 50 mg / body weight (kg). In diabetic hosts such as humans, diuresis, increased sodium excretion and blood pressure Bring down. The compounds of formula I are preferably administered orally, but are subcutaneous, intramuscular and intravenous. Parenteral routes such as injection can also be used. One dose per day, or It is also possible to divide the dose to be administered throughout the day from two to four times.   ACE and / or NEP inhibitors of Formula I can be administered in combination with human ANF99-126 It is. Such a combination may comprise about 1-100 mg / kg of body weight of the inhibitor of formula I, And human ANF99-126 at about 0.001-0.1 mg / body weight (kg).   The ACE and / or NEP inhibitors of the formula I can be combined with other pharmaceutically active substances. It can be administered. For example, calcium channel blockers, potassium channels Luactivators, cholesterol-lowering agents and the like.   ACE and / or NEP inhibitors of formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof Other pharmaceutically acceptable ingredients can be formulated for the above-mentioned pharmaceutical uses. Compositions suitable for oral administration include tablets, capsules and elixirs. Compositions suitable for buccal administration include sterile solutions and suspensions. About 10-50 of the active ingredient 0 mg in a unit dosage form required by acceptable pharmaceutical practice, in physiologically acceptable vehicles , Carriers, excipients, binders, preservatives, stabilizers, fragrances and the like.   Preferred compounds of the present invention are represented by Formula I: R1Is a hydrogen atom, X is 1, R is alkyl or arylalkyl, and   R1aAnd R1bAre independently alkyl such as methyl or ethyl, or Arylalkyl such as benzyl, or   R1aAnd R1bIs a 3 to 7 membered ring, preferably in combination with the carbon atom to which they are attached, Or a 5-membered ring, or   R1aAnd / or R1bIs biphenylmethylene and the others are hydrogen atoms Is the case.   Also preferably, A is A (1), preferably of the formula: Is a non-protein amino acid, RThreeIs hydrogen atom, alkyl such as methyl or ethyl Aryl, such as phenyl, phenyl, or arylalkyl, such as benzyl,   R2aAnd R2bAre independently a hydrogen atom, an alkyl, an aryl, an arylalkyl (R2a And R2bAt least one is other than a hydrogen atom), or R2aAnd R2bBut it Together with the carbon atom to which they are attached, a 3- to 7-membered ring, preferably a 5- or 6-membered ring Form a member ring It is a compound of the case.   A is A (2) and RFourAre also suitable.   The following examples represent preferred embodiments of the present invention.   Example 1 Compound:Manufacturing of   A.   A (1).   BOC-L-serine (24.3 g, 0.118 mol) / dry dimethylformamide (25 ml) solution Cooled (0 ° C., ice-salt bath) 60% sodium hydride (10.1 g, 0.25 mol) / dry Add dropwise to the suspension of tilformamide (200 ml) over 1.0 hour, and stir at 0 ° C. We continued until the time stopped (about 2.0 hours). The reaction mixture is 1-fluoro-2-nitro Treated dropwise with benzene (14.3 ml, 0.13 mol) over 20 minutes, 0 ° C, 4.0 under argon. And then poured into ice-water (750 ml), ether (Et.TwoO, 2x100ml) Extracted. The aqueous layer was adjusted to pH 1.0 with 6N hydrochloric acid (70 l) and extracted with ethyl acetate (3 × 500 ml). The combined organic extracts were washed with brine (100 ml) and dried (anhydrous sodium sulfate). And filtered, evaporated to dryness and dried under vacuum. Crude product mixture to silica Gel column chromatography (Merck, eluent: dichloromethane / methanol) Acetic acid / 100/5 / 0.2).1(H-NMR)13C-NMR spectrum data A thick yellow syrup of the title compound was obtained (27.222 g, 70.7%). T LC: Rf0.27 (silica gel; dichloromethane / methanol / acetic acid = 100/5 / 0.5; UV, PMA) .   A (2).   The above A (1) compound (27.1 g, 83 mmol) / dry methanol (500 ml) solution was added to 10% palladium Treated with carbon / carbon (900 mg) and hydrogenated (40 psi) for 2.0 hours. Millimetric reaction mixture Filter through a perforated Celite® pad and remove the pad. Washed thoroughly with tanol (5 × 100 ml). The dark filtrate was evaporated to dryness After drying under vacuum, a dark solid was obtained. Dilute the crude product with dichloromethane / hex (1/4)1H-NMR,13C-NMR spectrum data A matched pale tan solid title compound (17.69 g, 71%) was obtained. TLC: Rf0.15 (silica Gel; dichloromethane / methanol / acetic acid = 20/1/1; UV).   A (3).   The above A (2) compound (16.69 g, 56.3 mmol) / dry dimethylformamide (121 ml) solution To 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide (10.64 g, 55.5 mmol) And stirred at room temperature for 3.0 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture. (2x492mmol) and 1.ON sodium bicarbonate (492m) and combined organic extraction Wash the solution with water (3x492ml) and brine (492ml) and dry (anhydrous magnesium sulfate) And filtered, evaporated to dryness and dried under vacuum. Silica gel crude product Column chromatography (Merck, eluent: ethyl acetate / hexane mixture = 1 / 4, 1/2, 1/1)1H-NMR,13C-NMR spectrum data The title compound (10.5 g, 72.4%) was obtained as a consistent grayish white crystal. TLC: Rf0.40 ( Silica gel; ethyl acetate / hexane = 1/4; UV).   B.   The above A-containing compound (640 mg, 2.30 mmol) / dry tetrahydrofuran (12 ml) solution was added at 0 ° C. With LiN (TMS)Two(1.0 M in tetrahydrofuran, 2.60 ml, 2.60 mmol), followed by about 30 seconds Thereafter, it was treated with benzyl bromoacetate (475 μl, 687 mg, 3.0 mmol). 25 minutes later The mixture was quenched with saturated ammonium chloride, diluted with water and extracted with ethyl acetate did. The ethyl acetate extract was washed with water and brine, dried (sodium sulfate) and filtered. And stripped to give a yellow oil. Flash column chromatography Raffy (Merck SiOTwo, Eluent: ethyl acetate / hexane = 3/7) The title compound (967 mg, 98%) was obtained as a colorless oil / foam.   C.   The above compound B (960 mg, 2.25 mmol) / 1,4-dioxane (4 ml) solution was added at room temperature to a 4.0 M salt. Treated with acid / 1,4-dioxane (6 ml). After 3 hours, the mixture was concentrated in vacuo and Trituration with ether gave a solid, which was further stripped to give the title A compound (858 mg, 105% of theory) was obtained. m.p. 152-155 ° C.   D.  D (1).   A solution of benzylmalonic acid (23.06 g, 0.12 mol) / water (200 m) in 37% formaldehyde Solution (278.4 ml) and 40% aqueous dimethylamine ((CHThree)TwoNH) (35ml, 0.31mol) And stirred overnight at room temperature under argon. Remove the clear solution until the internal temperature reaches 90 ° C. For 2.0 hours (at which time gas evolution ceased), cooled and 12N hydrochloric acid (20 ml) And acidified to pH 1.0. The white precipitate was filtered off, washed with water (3x25ml), After drying under the air,1H-NMR,13White solid with consistent C-NMR spectrum data The title compound (12.85 g, 66.6%) was obtained. TRC: Rf0.63 (silica gel; dichlorome Tan / methanol = 9/1; UV). m.p. 66-68 ° C.   D (2).   The D (1) compound (8.9 g, 54.9 mmol) and 0-benzylhydroxylamine (26.7 g, (0.23 mol) / absolute ethanol (9.0 mL) was heated under reflux for 7 days, cooled to room temperature, and dried. Evaporated until solid. The residual syrup was added to 1.ON sodium hydroxide solution (55 ml). Dissolve, stir for 15 minutes, then extract with ethyl acetate (4 × 18 ml). Organic layer with water Washed (3 × 10 ml), combined the aqueous extracts and acidified to pH 2.0 with 1.ON hydrochloric acid (62 ml). acid The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (5 × 75 ml) and the combined organic extracts were washed with water (2 × 30 ml). ), Dry (anhydrous sodium sulfate), filter, evaporate to dryness and Dried. The crude product (3.93 g, 25.1%) was triturated with ether / hexane (1/4, 2x25 ml). Triturate and dissolve all the resulting solids in dichloromethane, filter, and dissolve The acidic precipitate was washed with dichloromethane. Evaporate the clear filtrate and dry under vacuum Where1H-NMR and13An opaque colorless solid with consistent C-NMR spectral data To give the title compound. TLC: Rf0.33 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9/1; UV, PMA). m.p. 69-71 ° C.   D (3).   Formic acid (17.5m) and acetic anhydride (AcTwoO) (1.75ml) cooled (0 ° C, ice-salt bath) mixed The mixture was stirred for 20 minutes, treated with the D (2) compound (1.Og, 3.5 mmol) and stirring was further continued at 0 ° C. Lasted 3.0 hours. The reaction mixture was stripped to dryness and ether (2x25ml) Evaporated from toluene (20ml) and hexane (2x50ml) and dried under vacuum ,1H-NMR and13Concentrated syrupy title compound with consistent C-NMR spectral data (1.096 g, 100% crude yield). TLC: Rf0.23 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9/1; UV, PMA).   D (4).   The above D (3) compound (366 mg, 1.19 mmol) / dichloromethane (9 ml) solution was hydrolyzed at 0 ° C. Xybenzotriazole (HOBT) hydrate (210 mg), followed by ethyl aluminum Treated with chloride (EDAC, 230 mg, 1.20 mmol). After 20 minutes, mix the mixture with the amine of C above. Hydrochloride 3 (390 mg, 1.07 mmol) followed by 4-methylmorpholine (200 μl, 184 mg, 1. 8 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 2 hours. Acetic acid Ethyl and 5% potassium hydrogen borohydride (KHSOFour). Ethyl acetate extract in water, 50% Wash successively with saturated sodium bicarbonate and brine, dry (NaSOFour) And filter , Stripped. Flash column chromatography (Merck Si0Two, Elution Liquid: 50% to 60 %% ethyl acetate / hexane) to obtain a white foamy table. The title compound (550 mg, 84%) was obtained, which was analyzed by NMR and HPLC for a 1: 1 diastereomer. It was found to be a rheomeric mixture.   E. Isomer A   The above D compound (535 mg, 0.87 mmol) / methanol (10 ml) solution was added to 10% palladium / charcoal. Hydrogenation with hydrogen (123 mg) at room temperature for 2.75 hours (equipped with a balloon). Solvent And the filtrate was stripped to give the title isomer A and isomer B: A diastereomeric mixture of was obtained.   When the residue / methanol solution was triturated with ether, A rheomeric mixture (350 mg) was obtained. This mixture (about 255 mg) was subjected to preparative HPLC (YMC S5ODS, 30x250mm column; flow rate 25ml / min, detection at 220nm; 100% from 40% B solvent mixture (A and B) Elution by linear gradient with B (solvent A: 90% water / 10% methanol / 0.1% trifluoroacetic acid ( TFA), solvent B: 10% water / 90% methanol / 0.1% TFA), title isomer AtR= 14.4 minutes; minutes Three times). Strip the desired fractions and azeotrope with ethyl acetate. Redissolved in ethyl acetate and triturated with ether. The title isomer A (105.5 mg) was obtained. MS: (M + NHFour)+459; (M-H)-  440. HPLC YMC S3 ODS column (6.0x150mm); 40% B solvent mixture (A and B) over 20 minutes Elution with a linear gradient with 100% B (solvent A: 90% water / 10% methanol / 0.2% phosphoric acid, solvent B : 0% water / 90% methanol / 0.2% phosphoric acid); flow rate 1.5 ml / min, detection at 220 nm, tR= 9.67 Minutes (96.0%). Elemental analysis (Ctwenty twoHtwenty threeNThreeO7・ 1.6 water ・ 0.1 ethyl acetate ・ 0.1 ether): Theoretical, C, 56.29; H, 5.80; N, 8.64; Found: C, 56.21; H, 5.15; N, 8.29.Example 2   Compound: Manufacturing of Isomer A and Isomer B of Example 1 / E (1: 1 mixture of diastereomers, 535 mg, 0.87 mmol) / Methanol (10 ml) solution using 10% palladium / carbon (123 mg) at room temperature for 2.75 hours Hydrogenation (equipped with balloons). The solvent was filtered through celite and the filtrate was stripped. A diastereomer mixture of isomers A and B was obtained. Ethanol solution of the residue Trituration with ether gave a diastereomer mixture (350 mg). Book Preparative HPLC (YMC S5 ODS, 30x250mm column; flow rate 25ml / min) , Detection at 220 nm; linear gradient (solvent A: 9) from 40% B solvent mixture (A and B) to 100% B over 30 minutes 0% water / 10% methanol / 0.1% TFA, solvent B: 10% water / 90% methanol / 0.1% TFA), isomer B   tR= 18.6 minutes; separation was performed three times). The desired fraction And azeotrope with ethyl acetate, then redissolve in ethyl acetate, add ether Trituration gave isomer B (88.0 mg) as an off-white solid. MS: (M + NHFour)+459; (M-H)-  440. HPLC YMC S3 ODS column (6.0 × 150 mm); 1% from 40% B solvent mixture (A and B) over 20 minutes Elution with a linear gradient at 00% B (solvent A: 90% water / 10% methanol / 0.2% phosphoric acid, solvent B: 0 % Water / 90% methanol / 0.2% phosphoric acid); flow rate 1.5 ml / min, detected at 220 nm, tR= 13.8 minutes (9 4.0%). Elemental analysis (Ctwenty twoHtwenty threeNThreeO7・ 1.5 water ・ 0.2 ether): Theory: C, 56.66; H, 5.84; N, 8.69; Found: C, 56.84; H, 5.22; N, 8.42.Example 3 Compound: Manufacturing of   A. (1R, 2S)-(−)-ephedrine salt   Compound of Example 1 / D (1): (2.563 mg, 8.98 mmol) / acetonitrile (20 ml) solution was treated with (1R, 2S)-(−)-ephed Treated with phosphorus (1.522 mg, 9.2 mmol) and stirred until homogeneous. Most of the solvent Is removed by rotary evaporation, the residue is dissolved in ether (25 ml) and the mixture becomes slightly turbid The mixture was treated several times with hexane (16 ml). Seed the solution and leave at room temperature overnight did. The precipitate was collected by filtration, rinsed with ether / hexane (1/1) and dried. Rollers, white crystals (2.101 mg) ([α]D= -16.4 ° (c0.6, dichloromethane)). Solid (2.087 mg) was dissolved in dichloromethane, concentrated, and ether (18 ml) and hexane ( 8 ml) and seeded. The precipitate is collected by filtration and ether / hexane (1/1) And then washed with hexane to give the title compound (l.995 mg). Was diastereomerically enriched in one isomer, It was not teleo-pure ([α]D= -17.0 ° (c0.6, dichloromethane)). m.p. 110-114 ° C. X-ray crystal structure analysis by repeating recrystallization of the solid from acetonitrile A suitable one was obtained. m.p. 117-119 ° C. ([α]D= -19.7 ° (c0.4, dichlorometa )). B.   B (1).   L-(+)-hydroxynorleucine (75 g, 509.6 mmol) and sodium carbonate (54 g, 50 9.6 mmol) / water (900 ml) was stirred at room temperature under argon for N-ethoxy-carbo. Treated with nyl-phthalimide (111.7 g, 509.6 mmol). Formed after stirring for 2.0 hours The solution was filtered through a pad of celite. Cool the filtrate in an ice bath and dissolve in 6N hydrochloric acid. The solution was carefully acidified to pH = 3. The precipitated white solid is filtered and Phosphorus pentoxide (PTwoOFive) To give the B (1) compound (124.5 g) (Yield 88.1%). m.p. 162 ° C. B (2).   The above B (1) compound (124.5 g, 0.449 mol) and cesium carbonate (73.2 g, 0.225 mol) / DMF ( 1.25 L) of benzyl bromide (98.4 g, 0.57 5 mol) was added. After 2.5 hours, the resulting solution was poured into ethyl acetate (3.0 L) and washed with water (3. Twice), washed with 5% lithium chloride (LiCl) solution and brine, and dried (anhydrous sulfuric acid). Gnesium) and evaporated under vacuum to give the title compound (142 g) as an oil (yield Rate 86.1%).   B (3).   Stir and cool (-78 ° C, dry ice-IPA bath), oxalyl chloride solution (dichloro Methanesulfonate, 2.0 M solution in methane, 16.3 ml, 32.6 mmol) under argon. (4.64 ml, 65.32 mmol) / dry dichloromethane (10 ml) solution was added dropwise. Drip is complete After binding, the solution was stirred at −78 ° C. for 15 minutes, and then the above B (2) compound (10 g, 27.22 mmol) / Dry dichloromethane (70ml) solution, further stir at -78 ° C for 15 minutes, slowly The mixture was treated with triethylamine (16 ml). The resulting solution was stirred at -78 ° C for 15 minutes. The temperature was gradually raised to 0 ° C., poured into ethyl acetate / ether (1: 1, 500 ml), and 1.0N hydrochloric acid was added. Wash with solution, water and brine, dry (anhydrous magnesium sulfate) and evaporate under vacuum As a result, the title compound (10 g) was obtained as a pale yellow oil (yield: 100%). B (4).   Stirred and cooled (0 ° C, ice bath), the above B (3) compound (10.1 g, 27.64 mmol) / dry dichloromethane Methane (100 ml) solution under argon with trimethylaluminum (2 in hexane) .0M solution, 23.4 ml, 46.8 mmol) solution. The resulting solution is stirred for 45 minutes, Suppress the reaction with foamed ammonium chloride solution (100 ml) (foam), ether / water (1/1, 400 ml) Dispensed between. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted again with ethyl acetate (2x150ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried (anhydrous magnesium sulfate) and vacuum Then, the title compound (10.3 g) was obtained in the form of a gum (yield 98.7%). TLC: silica gel, ethyl acetate / hexane = 6/4, Rf= 0.42, UV and PMA.B (5).   Stir and cool (-78 ° C, dry ice-IPA bath), oxalyl chloride solution (dichloromethane) Dichloromethane, 2.0 M solution, 257.3 ml, 514.6 mmol) under argon. 300 ml) was added. To this solution was added dimethyl sulfoxide (80.4 g, 1.03 mol) / Chloromethane (30 ml) solution was added dropwise. After the addition is completed, the reaction mixture is kept at -78 ° C for 20 minutes. And then the above B (4) compound (151 g, 395.88 mmol) / dry dichloromethane (700 ml) solution, further stirred at −78 ° C. for 20 minutes, and slowly added triethylamine (3. 00 ml). Stir the resulting solution at -78 ° C for 15 minutes and gradually raise the temperature to 0 ° C And poured into ethyl acetate / ether (1/1, 3 L) and washed with 1.0 N hydrochloric acid solution, water and brine Clean, dry (anhydrous magnesium sulfate) and evaporate under vacuum to a yellow oily surface. The title compound (149.4 g) was obtained (99.5% yield). TLC: silica gel, ethyl acetate / hexane = 6/4, Rf= 0.5, UV and PMA. B (6).  Cooled (-78 ° C, dry ice-IPA bath), stirred titanium (iv) chloride (112.05 g, 590 .65 mmol) / dichloromethane (1.5 L) solution under argon with methylmagnesium chloride (36.9M solution in tetrahydrofuran, 196.9 ml, 590.65 mmol). Its black The solution was heated to −35 ° C., and a solution of the above B (5) compound (149.4 g, 393.77 mmol) was added dropwise. Was. After the addition was completed, the resulting solution was heated to 0 ° C and stirred at 0 ° C for 2 hours. The reaction was quenched with ammonium chloride solution. The dichloromethane layer was separated. Water layer Was extracted with dichloromethane (2x700ml). Combine the dichloromethane extract and add Washed with water, dried (anhydrous magnesium sulphate) and evaporated under vacuum. Black residue To a silica gel pad (E. Merck, 230-400 mesh, 900 g, eluent: acetate Elution through chill / hexane = 1/1) yielded a single yellow oil on TLC A compound (144.8 g) was obtained (93% yield). TLC: silica gel, ethyl acetate / hexane = 1/1, Rf= 0.4, UV and PMA. B (7).   The stirred B (6) compound (44.3 g, 364.89 mmol) and azidotrimethylsilane (63 .06 g, 547.34 mmol) / dry dichloromethane (2.2 L) solution at room temperature under argon. Ron trifluoride diethyl etherate (67.32 g, 474.36 mmol) Was. After stirring for 5 days, water (1.5 L) was added to the resulting solution to suppress the reaction. Separate the organic layer Separate, wash with saturated sodium bicarbonate solution, water and brine, and dry (over anhydrous sulfuric acid). Gnesium) and evaporated under vacuum. The residue is purified by silica gel column chromatography. E. (E. Merck, 230-400 mesh, 700 g, eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / Purification in 3) gave the title compound (124.9 g) as a single pale yellow oil on TLC ( Yield 81.3%). TLC: silica gel, ethyl acetate / hexane = 3/7, Rf= 0.5, UV and PMA. B (8).   The above B (7) compound (124.8 g, 296.81 mmol) and 10% palladium / carbon (32 g) / dry The dimethylformamide (2.0 L) solution was hydrogenated for 24 hours. After completion of the reaction, argon To the reaction mixture to remove excess hydrogen and add methyl sulfide (2.6 ml) Mu poison added. 1-Hydroxybenzotriazole hydrate (46. 74g), followed by ethyl-3- (3-dimethylamino) -propylcarbodiimide hydrochloride ( 68.74 g) was added. The resulting solution was stirred at room temperature under argon for 3.5 hours, Diluted with chill (2 L) and filtered through a pad of celite. The filtrate was washed with a 0.5N hydrochloric acid solution. Wash with sodium bicarbonate solution and brine, dry (anhydrous magnesium sulfate) Evaporated under vacuum to give a gum. This is treated with ether / hexane (2/1) Ritulation provided a single white solid of the title compound (74.5 g) on TLC. Rate 87.7%). TLC: silica gel, ethyl acetate / dichloromethane = 3/7, Rf= 0.35, UV and PMA. B (9).   The above B (8) compound (74.5 g, 260.19 mmol) / methanol (900 ml) and dichloromethane (2 Hydrazine monohydrate (18.24 g, 36 ml) at room temperature under argon at room temperature. 4.26 mmol). After 48 hours, the solids are filtered off and the filtrate is evaporated under vacuum. To give a solid (41 g).   To a stirred solution of the above solid (41 g) / dichloromethane (2 L) at room temperature under argon Ethylamine (50 ml) and triphenylmethyl chloride (83.41 g) were added. 1.5 hours later The resulting slurry was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, and dried (no Magnesium sulfate) and evaporated in vacuo to give a gum. This one Trituration with ether-pentane gave the title compound as a white solid (100.1 g) was obtained (96.5% yield). TLC: silica gel, ethyl acetate / hexane = 6/4, Rf= 0.53, UV and PMA.B (10).   Stirred, the above B (9) compound (50 g, 125 mmol) / dry tetrahydrofuran (1020 ml) Lithium bis (trimethylsilyl) amide (tetrahydrofuran) was added to the solution at room temperature under argon. 1.0 M solution in drofuran, 627.3 ml, 627.3 mmol) solution and ethyl bromoacetate ( 104.8 g, 627.3 mmol) / tetrahydrofuran (523 ml) solution simultaneously over 1.0 hour ( At the same speed). After complete addition, the solution was stirred for 30 hours and saturated The reaction was quenched with ammonium solution (1.OL) and extracted with ethyl acetate (3x700ml). Acetic acid The combined ethyl extracts were washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried (Anhydrous magnesium sulfate) and evaporated under vacuum to give a black oil. This Was repeated on the same scale, and similar results were obtained. Together with the black oil, Silica gel column chromatography (E. Merck, 230-400 mesh, 1.6 kg, Eluent: Purification with ethyl acetate / hexane = 1/4) yielded a pale yellow oil I got This was dissolved in dry dichloromethane (2 L) and trifluoroacetic acid (78 ml) Processed. The solution was stirred at room temperature under argon for 1.0 hour, then evaporated at 30 ° C under vacuum. Fired. Dilute the residue with 1.0N hydrochloric acid solution (400ml) and wash with ether (2x400ml) did. Carefully neutralize the aqueous layer with solid sodium bicarbonate to pH = 7-8 (foaming) Extracted with dichloromethane (3 × 1.2 L). Combine the dichloromethane extracts and dry (no Sodium sulfate) and evaporated in vacuo to a single light brown oil on TLC. The title compound (51.5 g) was obtained (84.7% yield). TLC: silica gel, dichloromethane / methanol / acetic acid = 8/1/1, Rf= 0.3, PMA and Ninhydrin. C.   Compound A (641 mg, 1.42 mmol) in ethyl acetate and 5% KHTwoPOFour(Adjusted to pH 2.5 with phosphoric acid Verses). The layers were separated and the aqueous layer was back-extracted with ethyl acetate. Acetic acid stored The ethyl extract was washed with brine, dried (sodium sulfate), filtered and stripped. This gave an oil (estimated 1.42 mg). Dissolve the oil in dichloromethane (10 ml) After dissolution, the resulting solution was dissolved in the above B amine (364 mg, 1.50 mmol) / dichloromethane (2 ml). And cooled to 0 ° C. The mixture was followed by HOBT hydrate (l95mg), followed by ED Treated with AC (285 mg, 1.48 mmol). After stirring at 0 ° C for 45 minutes and at room temperature for 45 minutes, the mixture was Ethyl acetate and 5% KHTwoPOFour(Adjusted to pH 2.5 with phosphoric acid). Ethyl acetate extraction Wash the solution successively with water, 50% saturated sodium bicarbonate and brine and dry (Na 2 SO 4). Thorium), filtered and stripped. Flash chromatography of the residue (E. Merck, SiOTwo, Eluent: ethyl acetate / hexane = 7/3) However, the title compound (427 mg, 59%, TLC Rf 0.37 (eluent: ethyl acetate / hexane = 8/2) was obtained. In addition, the less Zia Isolate the stereomer from the column (66 mg, 9%, TLC: Rf  0.27 (Ethyl acetate / He Xan = 8/2). Its NMR was consistent with the isomer of the title compound. D.   Acetic anhydride (500 μl) was added to formic acid (5.0 ml) at 0 ° C. and the mixture was stirred for 30 minutes. This About 2.6 ml of the solution of the above compound C (208 mg, 0.413 mmol) / tetrahydrofuran (1. 1 ml) solution at 0 ° C. After 30 minutes, most of the solvent is rotary evaporated. And the residue was partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate. Acetic acid The chill extract was washed with brine, dried (sodium sulfate), filtered and stripped. This gave the title compound as an oily foam (21 mg, 97%), which was required for further purification. And used directly in the next reaction. TLC: Rf= 0.37 (ethyl acetate). HPLC YMC S3 ODS column (6.0x150mm); 100% B from 40% B solvent mixture (A and B) Elution by linear gradient over 20 minutes (solvent A: 90% water / 10% methanol / 0.2% phosphoric acid; Medium B: 0% water / 90% methanol / 0.2% phosphoric acid), flow rate 1.5 ml / min, detection at 220 nm; tR= 17.2 Minutes (100%)). E.   The above D compound (216 mg, 0.402 mmol) / absolute ethanol (5 ml) solution was added to 10% palladium. / Carbon (33 mg) at room temperature for 2 hours (balloon equipped). Celite filter the mixture Passed, stripped and azeotroped twice with ethyl acetate / ether / hexane This gave the title compound (174 mg, 97%) as an off-white foam. TLC: Rf= 0.33 (acetic acid / ethyl acetate = 5/95). HPLC YMC S3 ODS column (6.0 x 150 mm); 40% B solvent mixture (A and B) to 100% B Elution with a linear gradient over 20 minutes with (Solvent A: 90% water / 10% methanol / 0.2% phosphoric acid; Solvent B: 0% water / 90% methanol / 0.2% phosphoric acid), flow rate 1.5 ml / min, detection at 220 nm; tR= 12 .8 minutes (100%)). F.   The stirred E compound (168 mg, 0.376 mmol) / methanol (3 ml) solution was added at room temperature. Treated with a 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml). 3.5 hours later, additional 1N hydroxide An aqueous solution of lithium (3 ml) was added. After a total of 6 hours, the mixture was quenched with 5% potassium hydrogen sulfate (KH SOFour) And extracted twice with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with saline , Dried (sodium sulfate), filtered and stripped. Small amount of residue Dissolve in methanol and ethyl acetate and triturate with ether / hexane This afforded the title compound (134 mg, 86%) as an off-white solid / foam. ([Α]D= + 18.0 ° (c0.5, dichloromethane). TLC Rf0.10 (acetic acid / ethyl acetate = 5/95). HPLC YMC S3 ODS column (6.0x150mm); 100% B from 40% B solvent mixture (A and B) Elution by linear gradient over 20 minutes (solvent A 90% water / 10% methanol / 0.2% phosphoric acid; Medium B: 0% water / 90% methanol / 0.2% phosphoric acid), flow rate 1.5 ml / min, detection at 220 nm; tR= 9.00 Minutes (> 97.4%)). Elemental analysis (Ctwenty oneH29NThreeO6・ 0.75 water ・ 0.3 ether): Theory: C, 58.57; H, 7.42; N, 9.23, Found: C, 58.31; H, 7.20; N, 8.99.Example 4 [S- (R *, R *)]-3-[[3- (formylhydroxyamino) -1-oxo-2- (phenylmethyl ) Propyl] amino] -2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-benzazepine-1-vinegar Acid production A. A (1).   Solid sodium azide (26.0 g, 0.2 mol) was added to Mitsuguchi Maru with a stirrer on top. Put into a bottom flask, make a paste with warm water (26ml), and add chloroform (160ml) layer And cooled to 0 ° C. (ice-salt bath). The mixture is concentrated over 10 minutes with concentrated sulfuric acid (11.2 ml, 0.5 equivalent) , And stirred for another 10 minutes, and then placed in a flask containing anhydrous sodium sulfate. Decanted. The dried solution is passed through glass wool packed in a funnel, 500 m l Filtered into a round bottom flask. Aliquot (aliquot, 1.0 ml) was used as an indicator Using norphthalein, titration with 1.0N sodium hydroxide gave a normality of 1.7N. Of hydrazoic acid was obtained.   Tetralone (15.94 g, 0.108 mol) in hydrazic acid solution (0.136 mol or 1.25 equivalent) And heated to 40-45 ° C (oil bath), then with 36.0N sulfuric acid (28.7ml, 5eq) for 1.0 hour (Every drop during the first 30 minutes caused a violent firing). Reaction mixture The mixture was cooled to room temperature, poured into water (720ml) and stirred for 5 minutes. And the solution Extract with ethyl acetate (3x250ml), wash the combined organic extracts with brine (100ml), dry Dry (anhydrous magnesium sulfate), filter, evaporate to dryness and dry under vacuum. Was. The crude product (17.819 g) was reconstituted from dichloromethane (70 ml) and hexane (400 ml). Crystallize,1H-NMR and13An off-white precipitate (10.017 g) whose C-NMR spectrum data was consistent Mp: 138-140 ° C). The mother liquor was subjected to silica gel column chromatography (Merck, 240 g, eluent: vinegar) Purification with ethyl acetate / hexane = 1/4) gave another 5.058 g (total yield = 15. 075g, 85.6%).   TLC: Rf  0.37 (silica gel; ethyl acetate / hexane = 1/1; UV). A (2).   A solution of the above A (1) compound (1.0 g, 6.20 mmol) / dry chloroform (15 ml) was added at 0 ° C. (ice-salt Bath) and treated with phosphorus pentachloride (1.5 g, 7.20 mmol) followed by iodine (15 mg). Stirred at 0 ° C. under argon for 30 minutes. Bromine (0.39 ml or 1.2 g, 7. 51 mmol), heated to room temperature, and heated to reflux under argon for 4.0 hours. And , The mixture was poured into ice-water (20 g), stirred, the layers were separated, and the aqueous layer was chloroform (25 g). ml). The combined organic extracts are washed with water (5.0 ml) and dried (anhydrous magnesium sulfate). Nesium), filtered, evaporated to dryness and dried under vacuum. Crude mixture The product is purified by silica gel column chromatography (Merck, 70 g, eluent: ethyl acetate) / Hexane = 1/9)1H-NMR and13C-NMR spectrum data The title compound was obtained as a matched grayish white precipitate (1.137 g, melting point: 170-172 ° C, 70.1%). Was. TLC: Rf0.13 (silica gel; ethyl acetate / hexane = 1/4; UV). A (3).   The above A (2) compound (936 mg, 3.9 mmol) and sodium azide (300 mg, 4.6 mmol) / dry A solution of the dried dimethyl sulfoxide (20 ml) was stirred at 60 ° C. (oil bath) under argon for 6.0 hours. Stirred. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into cold water (125 ml), stirred for 15 minutes, and filtered. The solid formed was washed with water. Dry the crude product under vacuum at 60 ° C for 24 hours. After drying with light (drierite)1H-NMR and13Grayish white with matching C-NMR The title compound was obtained as a solid (725 mg, mp: 150-152 ° C, 91.9%). TLC: Rf  0.58 ( Silica gel, ethyl acetate / hexane = 1/4, then 1/1; UV). A (4).   The above A (3) compound (10.858 g, 53.7 mmol) / dry tetrahydrofuran (100 ml) solution , Tetrabutylammonium bromide (BuFourNBr) (1.791 g, 5.56 mmol) and powdered hydroxide Potassium (3.937 g, 70.2 mmol) followed by ethyl bromoacetate (6.8 ml, 61.3 mmol) Processed. The reaction mixture was stirred at room temperature under argon for 1.5 hours and then water (196 ml) ) And dichloromethane (2 x 375 ml). Combine the organic extracts with water (2x196 m1) and brine (100 ml), dried (anhydrous sodium sulfate), filtered and evaporated to dryness And evaporated under vacuum. The crude product was mixed with the crude product from the previous step (2.9 36 g, 12.86 mmol scale) and silica gel column chromatography (mel Eluent: toluene / ethyl acetate = 98/2 and ethyl acetate / hexane = 1/9) After purification,1H-NMR and13Table of solids with consistent C-NMR spectral data The title compound (15.48 g, 93.5%) was obtained. TLC: Rf  0.63 (silica gel, ethyl acetate / hexane = 1/2, UV). A (5).   The above A (4) compound (8.95 g, 31.0 mmol) / absolute ethanol (50 ml) solution was added to 10% Treated with carbon / carbon (443 mg) every 30 minutes for the first 1.5 hours. The bottle was hydrogenated (45 psi) for 3.5 hours while degassing. Millipore units of the mixture Through a pad of celite, and wash the pad thoroughly with absolute ethanol (50 ml). Was cleaned. The clear filtrate was evaporated to dryness and dried under vacuum. And13The title compound in the form of a thick yellow syrup having the same C-NMR spectrum data (7.929) g, 97.5%). TLC: Rf  0.45 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9/1, UV). A (6).   The above A (5) compound (14.8 g, 56.4 mmol) and L-tartaric acid (8.50 g) / hot anhydrous ethanol (11 8 ml) solution was left at 0 ° C. overnight, at room temperature for 3 days, then at 0 ° C. for another 2 days. Formation The solid was recrystallized twice from absolute ethanol (118 ml), The recrystallization was performed until a specific rotation was obtained. Precipitate from the second recrystallization (6.31 9g) was suspended in ethyl acetate (100 ml), treated with 10% ammonium hydroxide (12 ml), Stirred for minutes. The organic layer was separated and 10% ammonium hydroxide (10 ml) and brine (15 ml) ), Dry (anhydrous sodium sulfate), filter, evaporate to dryness and dry. After drying under the air,1H-NMR and13White solid with consistent C-NMR spectrum data This gave the title compound (3.927 g, melting point: 105-107 ° C, 26.5%). [α]D= -277 ° (c0.99, ethanol), TLC: Rf  0.45 (silica gel, dichloro Methane / methanol = 9/1, UV). B.   Example 3 / A Ephedrine salt (414 mg, 0.93 mmol) was added to 5% potassium monophosphate (KHTwo POFour, Adjusted to pH 2.5, 4.0ml) and partitioned between ethyl acetate (2x20ml) and the organic extract Wash with brine (4.0 ml), dry (anhydrous sodium sulfate), filter and dry. Example 4 / A, which is a transparent syrup when evaporated to dryness and dried under vacuum The free acid of the compound (286.6 mg, 100% crude yield) was obtained. The above free acid (286.6 mg, 0.93 mmol) / dry dichloromethane (6.0 ml) solution was added at 0 ° C. (ice-salt Bath) and the above free amine (271 mg) / dry dichloromethane solution, HOBT hydration (126.1 mg, 0.93 mmol) and EDAC (185.4 mg, 0.97 mmol). reaction The mixture was stirred at 0 ° C. for 1.0 hour and at room temperature for 2.0 hours, then ethyl acetate (2 × 20 ml) and Partitioned between water (4.0ml). 5% KH of the organic extractTwoPOFour(Adjusted to pH 2.5; 4.0 ml), Washed with water (4.0ml), saturated sodium bicarbonate solution (4.0ml) and brine (4.0ml) And dried (anhydrous sodium sulfate), filtered, evaporated to dryness and Dried. The crude product was subjected to silica gel column chromatography (Merck, 70 g, Eluent: Ethyl acetate / hexane mixture = 1/3 and 1/1) A clean title compound (202 mg) and impure product were obtained. Second chromatograph According to1H-NMR and13A syrupy title whose C-NMR spectral data match The compound (total: 292.1 mg, 59.3%) was obtained. TLC: Rf  0.32 (silica gel, ethyl acetate / hexane = 1/1, UV). C.  The cooled formic acid solution (5.0 ml) was treated with acetic anhydride (AcTwoO, 0.5 ml) for 30 minutes at 0 ° C Stirred. The above B compound (288 mg, 0.54 mmol) / dry tetrahydrofuran (1.5 ml) solution Was cooled to 0 ° C. (ice-salt bath), treated with the above acetic anhydride / formic acid mixture (3.4 ml), And stirred at 0 ° C. for 1.0 hour. The reaction mixture is evaporated to dryness and the residual syrup Was dissolved in ethyl acetate (40 ml), saturated sodium bicarbonate (5.0 ml) and saline (5.0 m l), dry (anhydrous sodium sulfate), filter, evaporate to dryness and dry When evaporated from Ruen and dried under vacuum,1H-NMR and13C-NMR spectrum A syrupy title compound (311.3 mg, 100% crude yield) with consistent data was obtained. TLC : Rf  0.18 (silica gel, ethyl acetate / hexane = 1/1, UV). D.   The above-mentioned C compound (311 mg) / methanol (10 ml) solution was treated with 10% palladium / carbon (53 mg). Treated and hydrogenated at room temperature for 2.0 hours (balloon equipped). The reaction mixture was methanol (10 ml) And filtered through a celite pad of millipore units, (3 × 10 ml). Evaporate the clear filtrate to dryness and dry under vacuum After doing1H-NMR and13A syrupy title compound (256 .7 mg, 100% crude yield). TLC: Rf  0.25 (silica gel, dichloromethane / meta Nord = 9/1, UV). E. [S- (R*, R*)]-3-[[3- (formylhydroxyamino) -1-oxo-2- (Fe Nylmethyl) propyl] amino] -2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-benzure Zepin-1-acetic acid   The above D compound (256.7 mg) / methanol (3.5 ml) solution was added to 1.0 N sodium hydroxide (2 . 17 ml, 4 eq.) And stirred at room temperature under argon for 1 hour. Add 5 reaction mixture % KHSOFour(9.45ml) to pH 1.0, extract with ethyl acetate (40ml), extract organic Wash the solution with brine (5.0 ml), dry (anhydrous sodium sulfate), filter and dry Evaporated to dryness and dried under vacuum. The crude product was treated with dichloromethane / hexane (1/4 , 25 ml) and hexane (20 ml) and dried under vacuum. MS, IR,1Amorphous grayish white solid (21 5.6 mg, 90.4%) of the title compound were obtained. TLC: Rf  0.30 (silica gel, ethyl acetate / Acetic acid = 95/5, UV). [α]D= -332.8 ° (c 0.558, methanol). HPLC: tR= 5.21 min (95.8%, R isomer); tR= 9.58 min (3.59%, S isomer); YMCS3 OD S-A 150x6mm); 220nm, flow rate = 1.5ml / min; 56% (10% water / 90% methanol / 0.2% phosphoric acid) ) / 44% (90% water / 10% methanol / 0.2% phosphoric acid), isocratic. Elemental analysis (Ctwenty threeHtwenty fiveNThreeO6): Theory: C, 62.86; H, 5.73; N, 9.56; Found: C, 62.88; H, 5.98; N, 9.20.Example 5 Compound: Manufacturing of A.  L-hydroxynorleucine (2.0 g, 13.6 mmol) / dry methanol (70 ml) solution Was saturated with hydrogen chloride gas until a clear yellow solution was obtained. The reaction mixture Cool to room temperature, stir for 2.0 hours, evaporate to dryness, and remove syrup from toluene (100 ml) once and then under vacuum to give a yellow oil. The ester was obtained. The crude ester was dried in dry dichloromethane (50 ml) and dry dimethyl Dissolve in formamide (15 ml) and add N-methylmorpholine (NMM, 2.5 ml, 22.7 mmol) And cooled to 0 ° C. (ice-salt bath). Mix the mixture with N-phthaloyl-L-phenyla Lanin (4.0 g, 13.6 mmol), HOBT hydrate (1.89 g, 13.99 mmol) and EDAC (2.87 g) , 14.98 mmol) and stirred at 0 ° C. for 25 minutes and at room temperature for 2.0 hours.   The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (2x200ml) and water (60ml) and the organic extracts Together with 0.5NHydrochloric acid (60ml), water (60ml), 1/2 saturated sodium bicarbonate (60ml ) And brine (60 ml), dry (anhydrous sodium sulfate), filter and filter , Evaporated to dryness and dried under vacuum. The crude product mixture is applied to a silica gel column. Purification by chromatography (Merck, 200 g, eluent: ethyl acetate) As a result, the desired product (4.0 g) in the form of a syrup was obtained. Its impure fluxi The purification is performed again by chromatography to obtain another 321 mg. And by1H-NMR and13The title compound (4.32 g, 73%). TLC: Rf  0.43 (silica gel, ethyl acetate, UV). B.  Oxalyl chloride (1.02 ml, 11.7 mmol) / dry dichloromethane (56 ml) solution was Cool to 78 ° C (dry ice-acetone bath) and dry dimethyl sulfoxide (1. 67ml, 21.6mmol) / dichloromethane (2.0ml) solution and stirred at -78 ° C for 20 minutes did. The mixture was mixed with the above compound A (4.29 g, 9.78 mmol) / dry dichloromethane (22 ml) Treated with the solution, stirred at -78 ° C for another 15 minutes and treated with triethylamine (8.4 ml). Was. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 5.0 minutes, allowed to warm to room temperature over 45 minutes, It was then partitioned between ethyl acetate (200ml) and 0.5N hydrochloric acid (2x20ml). Eat organic layer Wash with brine (40 ml), dry (anhydrous sodium sulfate), filter and evaporate to dryness. Fired and dried under vacuum,1H-NMR and13C-NMR spectrum data match The title compound (4.428 g, 100% crude yield) in the form of a thick syrup was obtained. TLC: Rf  0.73 (silica gel, ethyl acetate, UV). C.   Compound B (4.428 g, 9.78 mmol) and trifluoroacetic acid (0.20 ml, 2.6 mmol) The / dichloromethane (62 ml) mixture was heated at reflux under argon for 2.0 hours. Anti The reaction mixture was cooled to room temperature, 、 saturated sodium bicarbonate (20 ml) and brine (2 mL). 0 ml), dried (anhydrous sodium sulfate), filtered and evaporated to dryness. , Dried under vacuum. The crude product mixture is subjected to silica gel column chromatography (me Purification was performed using Luc, 200 g, eluent: dichloromethane / ethyl acetate = 9/1). However, the desired product was obtained in the form of a syrup. Add the syrup to ether / hexane (2 / 1,60ml)1H-NMR and13C-NMR spectrum data The title compound (2.92 g, 72%; mp: 141-143 ° C.) was obtained as a consistent white precipitate. TLC: Rf  0.67 (silica gel, dichloromethane / ethyl acetate = 9/1, UV). D.   A solution of the above C compound (2.923 g, 6.99 mmol) / dry dichloromethane (14 ml) was Treatment with flic acid (4.15 ml, 6.7 eq), the resulting yellow solution was stirred at room temperature for 20 hours. Stirred. The reaction mixture was then poured into ice-water (100ml) and ethyl acetate (3x100ml) And the combined organic extracts were washed with water (2x25ml) and brine (25ml) and dried. Dry (anhydrous sodium sulfate), filter, evaporate to dryness and dry under vacuum . The crude product mixture is subjected to silica gel column chromatography (Merck, eluent: vinegar) Ethyl acid / hexane = 1/1; 2/1 and ethyl acetate / acetic acid = 100/1) Was. Collect the desired fractions, evaporate to dryness and dry under vacuum. Oh,1H-NMR and13Impure title as solid foam with consistent C-NMR spectral data The compound (1.238 g, 42%) was obtained. TLC: Rf  0.73 (silica gel, ethyl acetate / acetic acid = 95/5, UV). E.   The above D compound (1.238 g, 3.06 mmol) / dry dimethylformamide (3.5 ml) solution With benzyl bromide (0.35 ml, 2.94 mmol) and cesium carbonate (CsTwoCOThree, 450mg, 1.3 8 mmol) and then stirred at room temperature for 3.0 hours. Mixture with ethyl acetate (50ml) and washed with water (5.0ml), 0.5N hydrochloric acid (5.0ml) and brine (5.0ml) Clean, dry (anhydrous sodium sulfate), filter, evaporate to dryness, and vacuum Dried under. The crude product was subjected to silica gel column chromatography (Merck, Effluent: When purified by ethyl acetate / hexane = 1/3),1H-NMR and13C- A syrupy title compound (586.4 mg, 39%) having consistent NMR spectral data was obtained. Was. TLC: Rf  0.45 (silica gel, ethyl acetate / hexane = 1/1, UV). F.   The above E compound (586 mg, 1.18 mmol) / dry methanol (15 ml) solution was added to hydrazide (NHTwoNHTwo) Treated with hydrate (66 μl, 1.2 eq) and stirred at room temperature for 48 hours. Anti The reaction mixture was diluted with ether (50 ml), filtered through millipores and the solid (40 ml). The clear solution is evaporated to dryness and the resulting solid is Suspend in dichloromethane (90 ml), filter the solution to the nearest millipore and dichroic solid. Washed thoroughly with dichloromethane (40 ml). Wash the combined organic extracts with brine (15 ml) And dried (anhydrous sodium sulfate), filtered and evaporated to dryness.1H A thick syrup of the title compound (351 mg, 82%) having a consistent -NMR spectrum was obtained. TLC: Rf  0.42 (dichloromethane / methanol = 9/1, UV, ninhydrin). G.   Example 3 / A Ephedrine salt (538 mg, 1.2 mmol) was added to 5% KHTwoPOFour(Adjust to pH 2.5; 5. 4ml) and ethyl acetate (2x22ml), combine the organic extracts with brine (5.4 ml), dried (anhydrous sodium sulfate), filtered and evaporated to dryness After drying under vacuum, the free acid of the ephedrine salt (32 3 mg, 100% crude yield).   Cool the above free acid / dry dichloromethane (8.0 ml) solution to 0 ° C (ice-salt bath). A solution of the above compound F (351 mg, 0.96 mmol) in dry dichloromethane (2.0 ml), HOBT water Treated successively with hydrate (163 mg, 1.2 mmol) and EDAC (240 mg, 1.25 mmol). Anti The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1.0 h and at room temperature for 1.5 h, then ethyl acetate (40 ml) and And water (5.0 ml). 5% KH of organic extractTwoPOFour(Adjusted to pH 2.5; 5.0 ml), Wash with water (5.0 ml), saturated sodium bicarbonate (5.0 ml) and brine (5.0 ml) , Dried (anhydrous sodium sulfate), filtered, evaporated to dryness and dried under vacuum did. The crude product (810 mg) was subjected to silica gel column chromatography (Merck, Eluent: Purification with ethyl acetate / hexane = 1/3)1H-NMR and13 Pure title compound (494 mg, 65%) as solid foam with consistent C-NMR spectral data Obtained. TLC: Rf  0.45 (silica gel, ethyl acetate / hexane = 1/1, UV). H.   A cooled solution of formic acid (5.0 ml) (0 ° C., ice-salt bath) is treated with acetic anhydride (0.5 ml), Stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The above G compound (493 mg, 0.78 mmol) / dry tetrahydrofura (2.2 ml) solution was cooled to 0 ° C. (ice-salt bath) and the acetic anhydride / formic acid mixture (4. 9 ml) and stirred at 0 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness, Evaporate from ether (50 ml) and dissolve the residual syrup in ethyl acetate (60 ml). , Saturated sodium bicarbonate (7.0 ml) and brine (7.0 ml), and dried (anhydrous Sodium sulfate), filter, evaporate to dryness and evaporate from toluene. And dried under vacuum,1H-NMR and13C-NMR spectrum data matched The title compound (558.3 mg, crude yield: 100%) in the form of a syrup was obtained. TLC: Rf  0.2 (silica gel, ethyl acetate / hexane = 1/1, UV). I.   The above H compound (535 mg, 0.78 mmol) / methanol (15 ml) solution was added to 10% palladium And hydrogenated at room temperature for 4.0 hours (equipped with balloons). Reaction mixture Was diluted with methanol (15 ml) and filtered through a millipore pad of celite. The pad was washed thoroughly with methanol (3 × 15 ml). Until the clear filtrate is dried Evaporation and drying under vacuum gave a syrup (354.8 mg) which was Triturate with chloromethane / hexane (1/5, 30 ml) and hexane (25 ml) And then dried under vacuum. The title compound was obtained as an off-white solid foam (348.5 mg , 90%). TLC: Rf  0.38 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9/1, UV). MS (M + H)+= 480 [α]D= + 44.6 ° (c 0.52, methanol). HPLC: tR= 11.72 min (95.9%); YMC S3 ODS-A 150 x 6 mm; 220 nm, flow rate = 1.5 ml / min ; 55% (10% water / 90% methanol / 0.2% phosphoric acid) / 45% (90% water / 10% methanol / 0.2% phosphoric acid) ), Isocratic. Elemental analysis (C26H29NThreeO6・ 0.4 water ・ 0.14 hexane): (Effective molecular weight = 497.08): Theory: C, 64.63; H, 6.83; N, 8.46; Found: C, 64.24; H, 6.43; N, 8.12. The examples shown below were manufactured using the detailed description above and the procedures described in the examples. Additional examples of compounds of the present invention that can be made.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4353 Ａ６１Ｋ 31/435 ６０１ 31/4365 ６０４ 31/55 31/55 31/551 ６０１ 31/553 ６０４ 38/00 Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｄ 233/10 Ｃ０７Ｄ 233/10 267/14 267/14 471/04 １２１ 471/04 １２１ 471/06 471/06 487/04 １５１ 487/04 １５１ 495/14 Ｅ 495/14 498/04 １１６ 498/04 １１６ 513/04 ３９１ 513/04 ３９１ Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/4353 A61K 31/435 601 31/4365 604 31/55 31/55 31/551 601 31/553 604 38/00 C07C 259/06 C07C 259/06 C07D 233/10 C07D 233/10 267/14 267/14 471/04 121 471/04 121 471/06 471/06 487/04 151 487/04 151 495/14 E 495/14 498/04 116 498/04 116 513/04 391 513/04 391 A61K 37/02 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR , IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP ( GH, KE, L , MW, SD, SZ, UG), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR, LS, LT, LU , LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Xは0もしくは1； Rは水素原子、アルキル、アルケニル、アリール-(CH2)p-、ヘテロアリール-(C H2)p-、シクロヘテロアルキル-(CH2)p-、或いは、 Rはそれが結合する炭素原子と合して、任意にベンゼン環に縮合しうる3員〜7 員環を形成； R1は水素原子或いは-COR2（R2はアルキル、アリール-(CH2)p-、シクロヘテロ アルキル-(CH2)p-、ヘテロアリール-(CH2)p-、アルコキシ或いはシクロアルキル -(CH2)p-）； ｐは0もしくは１〜8の整数；及び Aは１個もしくは２個の非タンパク性アミノ酸由来のジペプチドもしくは立体 配座的に制限されたジペプチド擬似体である］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２．Aが構造式： ［式中、R1a、R1b、R2a及びR2bは独立して、水素原子、アルキル、アリール-(CH2 )p-、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル-(CH2)p-、ヘテロアリール-(CH2)p -、ビフェニルメチルから選ばれ、または、 R1aとR1b、或いはR2aとR2bはそれらが結合している炭素原子と合して、任意に ベンゼン環に縮合しうる３員〜７員環を形成；及び、は、 一つのヘテロ原子を含有した任意の５或いは６員環を指称し、かつ水素原子、ア ルキル、アリール-(CH2)p-、シクロアルキル-(CH2)p-、シクロヘテロアルキル-( CH2)p-或いはシクロヘテロアリール-(CH2)p-であるR5置換基を任意に含有してよ く； R3は水素原子、アルキルもしくはアリール-(CH2)p-； R4はヒドロキシル基、O-アルキル、O-(CH2)p-アリール或いはNR1(R2)であり、 R1及びR2独立して水素原子、アルキル、アリール、アリール-(CH2)p-或いはヘテ ロアリール-(CH2)p-であって、但し、上記式A(1)中、 の少なくとも一つは天然のα-アミノ酸以外である］ のジペプチド誘導体である請求項１に記載の化合物。 ３．Aが立体配座的に制限されたジペプチド擬似体である請求項１に記載の化合 物。 ４．立体配座的に制限されたジペプチド擬似体が、式： の構造を有する請求項3に記載の化合物。 ５．Aが式： なお、or及びandはそれぞれ、「または」及び「および」と訳し、Heterocy leは 「ヘテロ環」と訳す（以下、同様） で示され、 A(5)に関しては、R11及びR12は独立して水素原子、アルキル、アルケニル、シ クロアルキル-(CH2)m-、アリール-(CH2)m-及びヘテロアリール-(CH2)m-から選ば れるか、またはR11及びR12はそれらが結合する炭素原子と合して、３〜７炭素数 の飽和シクロアルキル環を形成、またはR11及びR12はそれらが結合する炭素原子 と合して、ケト置換基を形成； A(13)に関しては、R8、R9及びR7は独立して水素原子、アルキル、アルケニル 、シクロアルキル-(CH2)m-、アリール-(CH2)m-及びヘテロアリール-(CH2)m-から 選ばれ； R10及びR6は独立して水素原子、アルキル、アルケニル、シクロアルキル-(CH2 )m-、アリール-(CH2)m-及びヘテロアリール-(CH2)m-から選ばれるか、またはR6 及びR10はそれらが結合する炭素原子と合して３〜７炭素数の飽和シクロアルキ ル環を形成、或いはR6及びR8はそれらが結合する炭素原子と合して３〜７炭素数 の飽和シクロアルキル環を形成、或いはR9及びR10はそれらが結合する炭素原子 と合して３〜７炭素数の飽和シクロアルキル環を形成； R4はヒドロキシル基、O-アルキル、O-(CH2)m-ヘテロアリール、或いはNR1(R2)； R1及びR2は独立して水素原子、アルキル、アリール、アリール-(CH2)m或いはヘ テロアリール； R14は水素原子、アルキル、シクロアルキルもしくはフェニル； R15は水素原子、アルキル、アルコキシもしくはフェニル； R16はアルキル或いはアリール-(CH2)m-； R17は水素原子、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル-(CH2 )m-、アリール-(CH2)m-、或いはヘテロアリール-(CH2)m-； R18は水素原子、アルキル或いはアルケニル、またR18とR17はそれらが結合し た炭素原子及び窒素原子と合して、５員或いは６員環の飽和なN-含有環を形成； R19は水素原子もしくはアルキルであり、またA(4)中のR19とX(CH2)はそれらが 結合した炭素原子と合して、炭素原子から成る芳香環を形成してもよい（A(15) のように） 請求項３に記載の化合物。 ６．Aが である請求項1に記載の化合物。 ７．Aが：である請求項6に記載の化合物。 ８．R1が水素原子、Rがアルキル或いはアリールアルキル、R4がヒドロキシルで ある請求項1に記載の化合物。 ９．A(1)中の が非タンパク性アミノ酸部分である請求項2に記載の化合物。 10．R1a及びR1bが独立してアルキル或いはアリールアルキル、或いはR1a及びR1b がそれらが結合した炭素原子と合して3〜7員環を形成、或いはR1a及びR1bの一方 がビフェニルメチレンで、他方がビフェニルメチレン或いは水素原子である請求 項9に記載の化合物。 11．A(1)中の が非タンパク性アミノ酸であり、R3は水素原子、アルキル或いはアリールアルキ ル、R2a及びR2bは独立して水素原子、アルキル、アリール成いはアリールアルキ ルから選ばれ、R2aとR2bの少なくとも一方は水素原子以外であるか、或いはR2a とR2bはそれらが結合した炭素原子と合して3員〜7員環を形成している請求項9に 記載の化合物。 12．治療上有効量の請求項1に記載の化合物及びその医薬的に許容しうる担体か ら成る医薬組成物。 13．高血圧及び/或いはうっ血性心不全といった心臓血管病の治療に用いる請求 項１２に記載の医薬組成物。 14．高血圧及び/或いはうっ血性心不全といった心臓血管病の治療方法であって 、請求項12に記載の医薬組成物の治療上有効量を哺乳類に投与することからなる 方法。 １５．式：で示される請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。[Claims] 1. formula: [Wherein X is 0 or 1;   R is a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, aryl- (CHTwo)p-, Heteroaryl- (C HTwo)p-, Cycloheteroalkyl- (CHTwo)p-Or   R is a 3-membered to 7-membered atom which, together with the carbon atom to which it is attached, can be optionally fused to a benzene ring Forming a member ring;   R1Is a hydrogen atom or -CORTwo(RTwoIs alkyl, aryl- (CHTwo)p-, Cyclohetero Alkyl- (CHTwo)p-, Heteroaryl- (CHTwo)p-, Alkoxy or cycloalkyl -(CHTwo)p-);   p is 0 or an integer of 1 to 8;   A is a dipeptide or steric form derived from one or two non-protein amino acids A conformationally restricted dipeptide mimetic] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. A is a structural formula: [Where R1a, R1b, R2aAnd R2bIs independently a hydrogen atom, an alkyl, an aryl- (CHTwo )p-, Cycloalkyl, cycloheteroalkyl- (CHTwo)p-, Heteroaryl- (CHTwo)p -, Selected from biphenylmethyl, or   R1aAnd R1bOr R2aAnd R2bTogether with the carbon atom to which they are attached, optionally Forming a 3- to 7-membered ring which can be fused to a benzene ring; andIs Refers to any 5- or 6-membered ring containing one heteroatom, and Alkyl, aryl- (CHTwo)p-, Cycloalkyl- (CHTwo)p-, Cycloheteroalkyl- ( CHTwo)p-Or cycloheteroaryl- (CHTwo)p-RFiveOptionally contain substituents ;   RThreeIs a hydrogen atom, alkyl or aryl- (CHTwo)p-;   RFourIs a hydroxyl group, O-alkyl, O- (CHTwo)p-Aryl or NR1(RTwo) And R1And RTwoIndependently hydrogen, alkyl, aryl, aryl- (CHTwo)p-Or Hete Loaryl- (CHTwo)p-However, in the above formula A (1), At least one is other than a natural α-amino acid] The compound according to claim 1, which is a dipeptide derivative of 3. 2. The compound of claim 1 wherein A is a conformationally restricted dipeptide mimetic. object. 4. A conformationally restricted dipeptide mimetic has the formula: 4. The compound according to claim 3, having the structure: 5. A is the formula: Or and and are translated as "or" and "and", respectively, and Heterocyle is Translated as "heterocycle" (hereinafter the same) Indicated by   For A (5), R11And R12Are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, Chloroalkyl- (CHTwo)m-, Aryl- (CHTwo)m-And heteroaryl- (CHTwo)m-Choose from Or R11And R12Is 3 to 7 carbon atoms in total with the carbon atom to which they are attached. Forms a saturated cycloalkyl ring of11And R12Is the carbon atom to which they are attached Together with form a keto substituent;   For A (13), R8, R9And R7Is independently a hydrogen atom, alkyl, alkenyl , Cycloalkyl- (CHTwo)m-, Aryl- (CHTwo)m-And heteroaryl- (CHTwo)m-From Chosen;   RTenAnd R6Is independently a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, cycloalkyl- (CHTwo )m-, Aryl- (CHTwo)m-And heteroaryl- (CHTwo)m-Selected from or R6 And RTenIs a saturated cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms in total with the carbon atom to which they are attached. Form a ring or R6And R8Is 3 to 7 carbon atoms in total with the carbon atoms to which they are attached. Forms a saturated cycloalkyl ring of9And RTenIs the carbon atom to which they are attached Form a saturated cycloalkyl ring having 3 to 7 carbon atoms;   RFourIs a hydroxyl group, O-alkyl, O- (CHTwo)m-Heteroaryl,Or NR1(RTwo); R1And RTwoIndependently represent a hydrogen atom, alkyl, aryl, aryl- (CHTwo)mOr f Teloaryl;   R14Is a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl or phenyl;   R15Is a hydrogen atom, alkyl, alkoxy or phenyl;   R16Is alkyl or aryl- (CHTwo)m-;   R17Is a hydrogen atom, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl- (CHTwo )m-, Aryl- (CHTwo)m-Or heteroaryl- (CHTwo)m-;   R18Is a hydrogen atom, alkyl or alkenyl, and R18And R17They combine Combined with the carbon and nitrogen atoms to form a 5- or 6-membered saturated N-containing ring;   R19Is a hydrogen atom or an alkyl, and R in A (4)19And X (CHTwo) Is that they Combined with the bonded carbon atom, it may form an aromatic ring composed of carbon atoms (A (15) like) A compound according to claim 3. 6. A is 2. The compound according to claim 1, which is 7. A:7. The compound according to claim 6, which is: 8. R1Is a hydrogen atom, R is alkyl or arylalkyl, RFourIs hydroxyl 2. The compound according to claim 1, wherein: 9. In A (1) Is the non-proteinaceous amino acid moiety. Ten. R1aAnd R1bIs independently alkyl or arylalkyl, or R1aAnd R1b Is combined with the carbon atom to which they are attached to form a 3- to 7-membered ring, or R1aAnd R1bOne of Is biphenylmethylene and the other is biphenylmethylene or a hydrogen atom Item 10. The compound according to item 9. 11． In A (1) Is a non-protein amino acid and RThreeIs a hydrogen atom, alkyl or arylalkyl Le, R2aAnd R2bIs independently a hydrogen atom, alkyl, aryl or arylalkyl R2aAnd R2bAt least one is other than a hydrogen atom, or R2a And R2bForm a 3- to 7-membered ring with the carbon atoms to which they are attached, A compound as described. 12． A therapeutically effective amount of the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier thereof. A pharmaceutical composition comprising: 13. Claims for the treatment of cardiovascular diseases such as hypertension and / or congestive heart failure Item 13. The pharmaceutical composition according to Item 12. 14. A method of treating cardiovascular disease such as hypertension and / or congestive heart failure Administering to the mammal a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition of claim 12. Method. 15. formula:2. The compound according to claim 1, which is represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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