【発明の詳細な説明】
特定の粒度を有する、口あたりのよいヒドロキシプロピルメチルセルロースエー
テル粉末
発明の背景
本発明は、血清脂質レベル、特に総血清コレステロール及びＬＤＬコレステロ
ールレベルを低下させるために非全身系で用いられる水溶性、高粘度グレードヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースのドライパウダー及びドライミックス組成物
に関する。
食用組成物、特に医薬品におけるセルロースの使用は公知である。そのような
用途におけるセルロースは制御された放出剤として機能する。しかし、そのよう
な用途においては、必要なセルロースエーテルは組成物全体のほんの少量である
。
現在多くの化合物がヒトの血清コレステロールレベルを低下させるのに有効で
あることが知られている。しかし、全身系及び非全身系の両者を含むこれらの化
合物の多くは望ましくない副作用を有し又は患者がその使用を受け入れることを
困難にするある種の特徴を有している。例えば、公知の非全身系化合物は、ざら
ざらした、砂状の、喉を刺激する、分散困難な、そして相分離する特徴のため患
者に受入れ難い。従って、ヒトの血清コレステロールレベルの低下に有効な新規
非全身系化合物についての研究が重要な研究分野となっている。
コレスチルアミンは、ヒトの動脈硬化に対して多くの場合に作用すると考えら
れている、高血中コレステロールレベル（高コレステロール血症としても知られ
ている）の治療において有効であることが知られている重要な非全身系化合物で
ある。コレスチルアミン（
これはコレステロール低下もしくは制御特性を発揮するために通常経口投与され
る）は、渋く、飲み込むことが不快である。コレスチルアミンは便秘を引き起こ
すという副作用も有する。コレスチルアミンを含む組成物は、US-A-3,308,020、
US-A-3,383,281、US-A-3,499,960及びUS-A-3,947,272に記載されているように公
知である。
オオバコ、グアール、及びβ−グルカンのような実質的に水溶性の植物繊維は
コレステロール低下作用を発揮することが知られているが、これらの水溶性繊維
はグラム単位あたりの効率が低い。また、これらの水溶性植物繊維は腸内細菌に
より容易に代謝される（メタン、二酸化炭素、及び水素を非嫌気的に形成する）
ため、これらの植物繊維は治療に有効な量をヒトに投与した場合にひどい腹の張
り、腹部不快感を引き起こすことが知られている。さらに、オオバコ種子殼には
通常蛋白含有外皮のフラグメントを含んでおり、これはアレルゲンを有している
。
粉砕したオオバコ種にはヒトの患者の血清コレステロールレベルを低下させる
能力があることが知られている。EP-A-0362926にはオオバコ種殻を含む製品の使
用がヒトの血清コレステロールレベルの低下に有効であることが記載されている
。EP-A-0309029には、オオバコ及びポリオールポリエステルを含むクッキーが、
血清コレステロールレベルの低下に有効であることが記載されている。
EP-A-0323666には、経口投与されるコレステロール低下組成物としてオオバコ
又はポリオールポリエステルと共にコレスチルアミンを含む製品の使用が記載さ
れている。
最近、種々の形態及び組成のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ
）がコレステロール低下剤として開示されてきた(例えばWO-A-US92/01515及びWO
-A-US92/01511)。US-A-5,281,584には同様の用途の焼き製品が記載されている。
これらの文献では数平均
分子量の高いＨＰＭＣが使用されているが、その組成物は本発明のものではない
。
従来、カルボキシメチルセルロール及びメチルセルロースのようなセルロース
エーテルは、錠剤、粉末(例えばEP-B1-0119479)及び高濃度糖溶液中の懸濁液の
形態の下剤として投与されてきた。これらのセルロースエーテルは本発明のＨＰ
ＭＣとは明らかに異なっており（例えば化学構造、分子量、及び粘度）、用途が
異なっている。
上記のような非全身系化合物を投与するため、好適な組成物が必要である。多
くの理由のため、そのような組成物はセルロースエーテルについては容易に調製
できない。
例えば、錠剤としたセルロースエーテルは消化管において容易に分散及び溶解
しない。錠剤の外側の部分はすぐに錠剤の破壊を防ぐ一部水和されたセルロース
エーテルのゲル状の水和されたコーティングを形成し、錠剤の内部の水和はかな
り遅れる。従って、この錠剤はそのままのゲルがコートされたものとして排出さ
れることが多い。従って、錠剤の形態で用いる場合、セルロースエーテルはかな
り効率が低い。
英国特許第1,280,150号には、セルロースエーテルを１〜20パーセントの水溶
性食品、例えばスクロースと混合することにより、塊を形成することなく冷水へ
のセルロースエーテルの溶解を促進することが教示されている。これは、共有結
合したグリオキサールを有するセルロースエーテル用の従来の公知の組成物を改
良しようとするものである。グリオキサールは消化した際に有毒であるため望ま
しくない。
下痢を起こす組成物はEP-B-0119479に記載されており、これには約25グラムの
Tang（商標）オレンジ風味インスタントドリンク混合
物（General Foods Corporation，White Plains，NY，USA製）に分散された２グ
ラムの微粉砕100,000cP粘度グレードヒドロキシプロピルメチルセルロースが便
秘の治療のために治療量のセルロースエーテルを与える組成物を提供することが
教示されている。
種々のセルロースエーテルは下剤として用いられており、これはまず濃厚な糖
溶液を水中で調製し、次いでセルロースエーテルをこれに分散させている。この
方法はセルロースエーテルの完全な水和及び溶解を最小にし、そして粘度の増加
を最小にするために用いられている（例えば、US-A-2,701,782を参照されたい）
。しかし、この懸濁液はとても粘性であり半ゼラチン状であり、粘液性の口当り
を有し、かなり甘く、従って患者には気に入られていない。
Depak PhadkeらはUS-A-5,266,334において、下剤として用いるためのマルトデ
キストリンとメチルセルロースもしくはＨＰＭＣの、水分散性の糖を含まない粉
末混合物を開示している。このセルロースエーテルは、外皮を有する物質ではな
く、微粉末として混合物中に存在していると教示されている。ＨＰＭＣの粒度は
40メッシュ(400μｍ)未満、好ましくは60メッシュ(250μｍ)未満であると教示さ
れている。
Dhirin ShahらはUS-A-4,732,917において、スクロースをコートした低分子量
メチルセルロースの製造を教示しており、スクロースに対するメチルセルロース
の比率は約２：１であり、この乾燥粉末は微粉砕フラワーのコンシステンシーを
有している。この乾燥粉末は本発明の方法により製造されるが、ゲル化すること
なく水に直接分散することができず、「キャリヤ」を必要とする。
高コレステロール血症の治療用に現在市場にある非全身系組成物の味の悪さの
証拠は、この組成物を毎日摂取することが必要な患者の摂取率が低いことである
。この低い摂取率は、公知の組成物より
も口当りがよくかつ有効な高コレステロール血症を抑制する組成物が必要である
ことを示している。
本発明は、ＨＰＭＣの効率を向上させ、患者の摂取を促進する組成物を提供す
ることにより、ヒトの患者の血清コレステロールレベルを低下させる方法におい
て組成物を用いることによりこの問題を解決する。
発明の概要
本発明は、還元乾燥混合物、ソース、即硬化プディング及び焼き製品において
消費されるための又は消費可能な液体に分散するための、外皮を有するもしくは
有さない又は他の表面処理が施された、特定の粒度分布まで粉砕された高分子量
（ＨＭＷ）ＨＰＭＣを非全身系に用いるための冷水分散性、乾燥粉末組成物に関
する。この組成物は哺乳類、特にヒトの血清コレステロールレベルを低下させる
ために用いられる。この組成物の製造方法及びその投与形態も提供される。
本発明の冷水分散性、乾燥混合物粉末ヒドロキシプロピルメチルセルロース組
成物は、
(a) 約600μｍより大きいヒドロキシプロピルメチルセルロースの粒子が５パ
ーセント以下である上限と、約180μｍより小さいヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの粒子が50パーセント以下である下限を有する粒度分布、及び
(b) 約10,000cP〜2,000,000cPの20℃における２重量パーセント水溶液の粘度
を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
本発明の好ましい態様は、外皮形成剤、例えばスクロース、マルトデキストリ
ン又は他の適当な外皮形成剤により上記ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースに外皮を形成することを含む。
本発明の組成物は、非反芻哺乳類、特にヒトの血清コレステロールの低下に用
いることができ、これは外皮を形成したもしくは形成していない上記ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを１回の投与あたり約１〜約８ｇ投与することを含む
。
水溶性高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性分散液の製造方法
は冷水中で穏やかに攪拌することのみを必要とし、
(a) 高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを粉砕、破砕、もしくは
ふるい分けし、約180μｍより小さい粒子が50％未満でありかつ約600μｍより大
きい粒子が５％未満である粒度分布を得ること
(b) 所望によりこの高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを天然糖
もしくはマルトデキストリンの外皮形成剤により、約0.5:１〜約２：１の外皮形
成剤：高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースの比率で外皮形成を行い、
次いでこの外皮形成されたヒドロキシプロピルメチルセルロースを粉砕しもしく
は16メッシュスクリーンを通してふるい分けすること、及び
(c) 所望により風味剤を加えること、及び
(d) 所望により防腐剤、緩衝剤、着色剤、凝結防止剤、抗酸化剤、不透明剤
、ビタミン、ミネラル、及び硬化剤からなる群より選ばれる１種以上の添加剤を
加えることを含む。
発明の詳細な説明
本発明の組成物は、熱水分散液（すなわちＨＰＭＣの加熱ゲル化温度以上）に
たよることなく、水和度の高い、事前に分散した形態の高分子量（ＨＭＷ）ＨＰ
ＭＣを提供する。本発明の組成物におい
て、ＨＰＭＣは約２〜約30gのヒトにより毎日消費される量存在する。
本明細書において用いる用語を以下に定義する。
「ＨＰＭＣ」とは、数平均分子量が約80,000ダルトン(10,000cP粘度グレード
）より高いヒドロキシプロピルメチルセルロースを意味する。
本発明のＨＰＭＣエーテルについての「高分子量」とは、数平均分子量が約80
,000ダルトンより高いＨＰＭＣエーテルを意味する。数平均分子量が約150,000
ダルトンより高いＨＰＭＣエーテルは超高分子量（ＵＨＭＷ）を有するとされる
。本発明において用いるＨＰＭＣは、好ましくは約100,000ダルトンより高い、
より好ましくは約140,000ダルトンより高い、最も好ましくは約150,000ダルトン
より高い数平均分子量を有する。このＨＰＭＣエーテルは400,000ダルトン以下
の数平均分子量の上限を有する。本発明において用いられるタイプのＨＰＭＣは
約19〜約24パーセントのメトキシ置換度及び約４〜約12パーセントのヒドロキシ
プロポキシ置換度を有する。
数平均分子量を粘度グレードに換算するため、以下の表を示す。
本発明のＨＰＭＣは高粘度グレードもしくは高粘度を有するものである。「高
粘度グレード」もしくは「高粘度」とは、２重量パーセント水溶液で20℃におけ
る粘度が約10,000センチポイズ(cP)(10,000mPas)を示し、最大2,000,000(2,000,
000mPas)の粘度を有するセルロースエーテルを意味する。この粘度は通常従来の
方法、例えば特定の温度においてUbbelohdeキャピラリー粘度チューブ内で所望
の濃度においてポリマーの水溶液の粘度を測定することによりもとめられる。本
発明のセルロースエーテルは、20℃で２重量パーセント水溶液において、約10,0
00cP(10,000mPas)以上、好ましくは約25,000cP(25,000mPas)以上、約2,000,000c
P(2,000,000mPas)以下の粘度を示す。より好ましくは、本発明のセルロースエー
テルは、20℃で２重量パーセント水溶液において、約50,000cP〜約800,000cP、
最も好ましくは約100,000cP〜約500,000cP(500,000mPas)の粘度を示す。これと
は逆に、「低粘度グレード」とは、２重量パーセント水溶液において、20℃で約
10,000cP(10,000mPas)以下の粘度を示すセルロースエーテルを意味する。
本発明において、ＨＰＭＣ組成物の粉砕及びふるい分けは、この組成物を50℃
以上に加熱することなく特定の粒度分布を達成することのできるあらゆる装置で
行ってよい。ＨＰＭＣ毛羽を形成するため、直径0.4mmの穴を有するスクリーン
を備えたAlpineブランドファンビーターを用いて満足な結果が得られる。ウィン
グビーター、ピン、ハンマー及びナイフミルを含む種々の他の機械衝撃ミルを用
いても同様の結果を得ることができる。粒状誘導体を形成するため、適当なスク
リーンを備えたFitzブランドミルに乾燥し外皮形成したＨＰＭＣを通して粉砕し
て所望の粒度分布を得ることができる。
本発明のＨＰＭＣを所望の粒度分布まで粉砕及び／又はふるい分けする場合、
こうして形成されたＨＰＭＣを医薬活性成分とよぶ。
この医薬活性成分は特定の粒度分布を有する白色の毛羽固体であり、以後「毛羽
」又は「医薬活性成分」とよぶ。この毛羽を外皮形成剤で改質してＨＰＭＣの組
成物が外皮形成成分を有するようにし、粉砕及び／又はふるい分けによって特定
の粒度分布を達成する場合、これを「粒状誘導体」とよぶ。この毛羽もしくは粒
状誘導体を他の成分と混合して最終投与形態を得る場合、これを「配合製品」と
よぶ。あらゆる形態（すなわち毛羽、粒状誘導体及び配合製品）を意図する場合
、「組成物」とよぶ。
配合製品（特に飲用製品）において口当りをよくするため、ＨＰＭＣ毛羽の粒
度が重要である。望ましい毛羽粒度分布の上限は、約600μｍ(0.6mm、30メッシ
ュスクリーン)より大きいＨＰＭＣ粒子が５パーセント以下、好ましくは約２パ
ーセント未満である。これより大きな粒子は配合製品の液体形態において砂のよ
うな感触を引き起こす。毛羽粒度分布の下限は約180μｍ(0.18mm、80メッシュス
クリーン)より小さいＨＰＭＣ粒子が50パーセント以下、好ましくは約40パーセ
ント以下、より好ましくは約30パーセント以下である。小さな粒子は、配合製品
を水又は他の液体に分散させた場合に泡、エアポケット、スラブの形成、及び急
速な粘度上昇を引き起こす。上記メッシュサイズはＵＳふるいサイズ、ASTM E-1
1-61である。
UHMW HPMCを従来の微粉末(100,000cP粘度グレード、80％が80メッシュスクリ
ーンを通過する)に粉砕し、焼き製品に混入させる場合（例えば５ｇのＨＰＭＣ
を含む25〜30gのクッキー）、このクッキーは噛んだ場合にチューインガム状に
変化する。この結果は本発明用の配合製品には許容されない。しかし、この同じ
ＨＰＭＣをAlpineミルにおいて0.4mmスクリーンを通して粉砕すると、毛羽が得
られる。この毛羽は従来の粉末よりも表面積が小さい。この毛羽をクッキーに混
入させると（例えば５ｇのＨＰＭＣ毛羽を含む25〜30
gのクッキー）、このクッキーは噛むことができ、粘つかず飲み込むことができ
る。従って口当りが大きく向上する。
UHMW HPMCを従来の微粉末(100,000cP粘度グレード、80％が80メッシュスクリ
ーンを通過する、2.5〜５g)に粉砕し、28gの粉末オレンジ風味ドリンクミックス
に分散させる場合、得られる配合物を250mLの冷水（０〜20℃）に混合すると、2
.5gのレベルで分散するのみであり、５ｇのレベルでは塊となる。対照的に、同
じ粘度グレードのＨＰＭＣ毛羽(2.5〜５ｇ)を28gの粉末オレンジ風味ドリンクミ
ックスに分散させると、配合製品は250mLの冷水に混合した際に両方の濃度にお
いて容易に分散する。
本発明の組成物は、冷水（０〜20℃）に容易に分散しかつ高血清コレステロー
ルレベルの治療に経口投与するための１回の投与あたり約１〜８ｇ、好ましくは
約２〜５ｇのＨＰＭＣを含む口当りのよい経口投与薬の製造に適した形態のＨＰ
ＭＣを提供する。水に分散されるこの多量のＨＰＭＣはとても驚くべきことであ
り、口当りのよさを維持しつつ従来可能であると従来考えられていたよりもかな
り多い。
毛羽形態のＨＰＭＣは、飲食可能な投与形態で又はＨＰＭＣの熱水／熱い液体
分散液を必要とすることなく、高水和のかつ事前に分散された形態のＨＰＭＣを
胃に輸送することのできる利点を有する。ここで「飲食可能」とは、総重量約25
〜35gの焼き製品中に約５ｇのＨＰＭＣを含むクッキーもしくはビスケットにＨ
ＰＭＣを混入することを包含する。この飲食可能とは、噛み、約８オンス（225g
）の水もしくは他の液体の摂取を伴う。また「熱水」もしくは「熱い液体」分散
液は、約85℃以上の温度において水もしくは他の液体（例えばレモネード、ココ
ア、及びホットチョコレート）に分散される。この温度は本発明のＨＰＭＣの加
熱ゲル化温度範囲（50〜70
℃）よりも高い。
毛羽形態のＨＰＭＣは１回の投与あたり約１ｇ以上、特に３ｇ以上、さらには
５ｇ以上の量でＨＰＭＣを投与可能にする。このＨＰＭＣの量は十分な口当りを
維持しつつ患者に投与することは従来困難であった。ＨＰＭＣ毛羽の粒度が大き
いが、水性液体に分散した際に砂状にならないことは予想外のことであった。
この毛羽形態が経口投与のためにＨＰＭＣを事前に水和するという事実は、こ
の乾燥毛羽を含む組成物が脂肪及びコレステロールを含まなくても、非全身系コ
レステロール治療組成物においてとても重要である。従って本発明の組成物及び
配合製品は従来知られているものよりも有利である。
所望により、ＨＰＭＣ毛羽を外皮形成成分でコートし、粒状誘導体を形成して
もよい。この外皮形成剤は天然糖、例えばスクロース、グルコース、フルクトー
ス、コーンシロップ固体等であってよく、スクロースが好ましい。天然糖である
場合、ＨＰＭＣに対する外皮形成成分の量は約0.25：１〜約４：１(w/w)、好ま
しくは約0.5：１〜約３：１(w/w)、より好ましくは約0.75：１〜約２：１(w/w)
、最も好ましくは約１：１(w/w)である。
外皮形成剤は低分子量糖ポリマー及び糖誘導体並びにその混合物、例えばマル
トデキストリン、ソルビトール等より選ぶこともできる。外皮形成成分に対する
ＨＰＭＣ毛羽の好ましい比率は約１：１（w/w）である。驚くべきことに、得ら
れる粒子を大きな粒度分布に粉砕し、優れた特性を保持することができる。乾燥
粉末の取り扱いはとても容易であり、粉砕後には外皮形成されていないＨＰＭＣ
はほとんどみられない。粒状誘導体(1:1w/w UHMW HPMC:スクロース)を製造し、1
6メッシュスクリーンを通して40％以上の粒子が18メッシュと2.5メッシュの間に
あるようにし、他の30％が25〜40メッシ
ュの間にあり、そして約10％を60メッシュ以下とした場合、の粒状誘導体は顕著
な特性を示す。この粒状誘導体(例えば５〜10g)は６〜８オンスの冷たいフルー
ツジュースもしくは水に、他の助剤を用いることなく直接分散し、滑らかな、粘
度増加の遅い、砂状ではない分散液を与える。
粒状誘導体ＨＰＭＣは他の乾燥ミックス粉末と容易に混合し、配合製品を製造
することができる。例えば、通常のフレーバーが配合製品に存在する。加えられ
るフレーバーの例は、粉末フルーツドリンク、粉末ホットドリンクミックス、例
えばココアミックス、粉末レモネードミックス等である。そのような乾燥ミック
ス粉末はこの分野において公知であり、上記の文献に記載されている。
これらの加えて、食品、飲料、医薬において通常用いられている１種以上の他
の添加剤、例えば防腐剤、緩衝剤、着色剤、凝結防止剤、抗酸化剤、不透明化剤
、ビタミン及びミネラル、並びに硬化剤を用いてよい。
本発明の高粘度グレード、水溶性セルロースエーテルは飲食可能であることが
知られている不活性な、非イオン性セルロースエーテルである。食用組成物に用
いられる高粘度グレードセルロースエーテルは、米国薬局方（ＵＳＰ）の仕様に
適合し、(1)非反芻動物の大腸における細菌醗酵に対する抵抗性を有し、従って
この醗酵から生ずるガス発生を起こさない、(2)消化管にみられる酵素による攻
撃に対して実質的に不活性であり、(3)ある種の植物繊維の特徴であるアレルギ
ー反応を起こさない、及び(4)微量元素吸収をほとんど阻害しない、という特徴
を有する。
本発明のUHMW HPMWは、１回の投与あたりのＨＰＭＣの量、本発明の特定のＨ
ＰＭＣの高い分子量及び粘度、及び用いるＨＰＭＣの粒度分布の点において、EP
-B-0119479に記載されている下剤のよう
な上記文献に記載されているセルロースエーテルとは異なっている。
本発明において用いられるセルロースエーテルは、多くの公知の方法にいずれ
によっても製造される。その方法の例は、US-A-3,342,805、US-A-3,388,082、US
-A-3,709,876、US-A-4,477,657、US-A-4,410,693、及びUS-A-4,820,813に示され
ている。通常、特定のセルロースエーテルはセルロースに水酸化ナトリウムを添
加することによるアルカリセルロースの形成によって製造される。ついでこのア
ルカリセルロースは適当なアルキル化剤と反応される。その後、このセルロース
エーテルは精製され、乾燥され、そして粉砕される。US-A-4,820,813は、高速空
気衝撃ミル(例えばAlpine mill)におけるような穏やかな機械衝撃の条件におい
て粉砕される高分子量セルロースエーテルの製造を教示している。この穏やかな
衝撃法は粒度を低下させるための切断手段であり、分子量を保持し、従って粘度
を保持する。粘度測定方法は、高分子量セルロースエーテルの溶液希釈されるた
め、得られる値に影響を与える。従って粘度の値は方法によって異なる。例えば
、ＨＰＭＣの溶液の粘度を回転粘度計によりとても遅い速度で測定する場合、粘
度の値は106,000cP(0.5rpm、1sec-1shear)であり、粘度をUSP法（１％溶液の粘
度をUbbelohdeキャピラリー粘度計を用いて測定し、２％の濃度に推定する）に
より測定すると、その粘度値は420,000cPであった。
他の実験から、2.0mmボアスクリーンを用いてAlpineミルで粉砕したＨＰＭＣ
が砂の味及び／又は口当たりを示す水分散液を与えることが知られている。従っ
て、不適当な粒度は本発明に適さないＨＰＭＣを与えることになる。
通常、2.0mmボアスクリーンのAlpineミルで粉砕したＨＰＭＣは適当な医薬活
性な成分もしくは毛羽を形成しない。その理由は、こ
の生成物の粒度分布が600μｍ(30メッシュ)より大きい毛羽粒子を多く（≧５％
）含み、この毛羽粒子は、この毛羽を含む配合製品より形成される液体懸濁液に
砂状の感触を与えるからである。従ってこの生成物は口当たりが悪い。この毛羽
粒子はまた大きすぎ、乾燥粉末混合物から分離するため、乾燥製品乾燥粉末混合
物を均質にすることができない。
同様に、当該分野において知られている微粉末まで粉砕した（≧10,000cP粘度
グレード）は本発明用の医薬活性成分としては不十分である。そのような従来の
ボールミルしたＨＰＭＣ粒子は平均粒度が180μｍ(80メッシュ)未満である。そ
のような粉末はこれより製造した懸濁液に空気をもたらし、発泡を起こす。この
ＨＰＭＣ粉末粒子は凝集し、塊を形成する。また、表面積が大きく溶解が速いた
め懸濁液中で水和しない粒子から急速な粘度増加を起こす。この急速な（３分未
満）粘度増加は懸濁液をゲル化し、消費に適さなく、かつ口当たりが悪くなる。
本発明に用いられるセルロースエーテルは水溶性容易でなければならない。こ
こで「水溶性容易」とは、本発明の粉末もしくは粉砕セルロースエーテル２ｇが
約０℃〜100℃の温度において100gの水に攪拌した際に、水和して、20℃の温度
まで高めても実質的に透明な溶液もしくは分散液を与えることを意味する。
本発明の配合製品の独特な特徴は、ＨＰＭＣの加熱ゲル化以下の温度（50〜70
℃）において冷水に直接分散できることである。本発明の配合製品の他の独特の
特徴は、冷水もしくは他の水系に直接分散し、スプーンで簡単に攪拌するのみに
よってヒトの消費用の口当たりのよい製品を得ることができることである。ここ
に規定の毛羽及び／又は粒状誘導体の粒度分布のため、ＨＰＭＣ医薬活性成分の
口当たりのよい、ゼラチン状でない分散液を得るために熱い液体や
高剪断装置を必要としない。
比較のため、ヒトに２〜３ｇのUHMW HPMCを投与して、約15gの糖を含まない熱
いチョコレートドリンクミックスにＨＰＭＣを混合し、次いでこの配合製品を25
0mLの熱い（80℃）水に攪拌して熱い飲料を形成した。実際、この飲料製造法は
滑らかに進行する。水温はＨＰＭＣの50〜70℃の加熱ゲル化温度より高く、従っ
てＨＰＭＣは水和もしくは溶解することなく熱い液体に簡単に分散する。しかし
、この飲料が冷却すると、ＨＰＭＣの水和及び溶解が開始する。時間がたつと、
この飲料はヒトの我慢の限界温度（すなわち約50℃）の上限に冷却し、ＨＰＭＣ
はこの飲料中でゲル化し、粘着物質になり、これは吐き気をもよおす。
本発明のＨＰＭＣを含む配合製品は、毛羽もしくは粒状誘導体を他の乾燥粉末
配合剤と、適当な乾燥粉末混合装置（例えばリボン、ダブルコーン、Lodige等）
を用いて穏やかに混合することにより又は通常の台所器具を用いてもしくは手で
攪拌することにより製造される。
フレーバーを望まない限り、本発明の配合製品には脂肪やオイルは添加せず、
又は必要ない。
Alpineミルで0.4mmのスクリーンを通して粉砕することにより得られるような
粗いＨＰＭＣを用いることにより、従来の微細な粉末形態のMethocel(商標)(The
Dow Chemical Companyの商標)セルロースエーテルによるよりも遅いＨＰＭＣの
溶解速度が得られる。上記のように、外皮形成剤、例えばスクロースもしくはマ
ルトデキストリンを用いなくても、公的な分散が達成される。
以下のスキームは本発明の組成物の製造法を説明する。
加工スキーム
本発明の組成物、特にUHMW HPMCを含む実施例３に記載の粒状誘導体は水及び
水性液体へのきわめて容易な分散性及び優れた感覚刺激反応性を与え、十分な水
和及び分散を達成するに必要な攪拌時間を最小にする。さらに、本発明の組成物
は過剰な粘度増加が起こる時間を長くする。これはより多くの投与量（例えば5.
0g）のUHMW HPMCを望む場合もしくは必要な場合に特に重要である。
本発明の組成物は種々の水性液体、例えばフルーツジュース、水性ネクター及
び抽出物（例えばリンゴ、オレンジ及びアプリコット）に容易に分散する。この
組成物は，水もしくはミルクによって還元しようとする他の配合乾燥ミックス粉
末（例えばTangブランドオレンジドリンクミックス、SlimFast及びHorlicks）と
よく混合する。この組成物はアップルソース、即硬化ドライプディングミックス
及びタピオカ、焼き製品ドライミックス（例えばクッキー及びマフィン）、グラ
ノーラバー組成物等にも容易に分散する。
Schultaの特許(US-A-4,820,813)はUHMW HPMCの低衝撃粉砕を含む微粉末UHMW H
PMCの１つの製造方法を開示している。この方法は本発明の毛羽の製造に用いる
ことができるが、彼はそれを行わなかった。このＨＰＭＣの粒度分布は80メッシ
ュ以下であった。彼の目的は高い粘度を維持しつつ公知のメチルセルロース製品
に似せるためとても微細な粒度を得ることであった。
UHMW HPMCを有する本発明の組成物は血清コレステロールを低下させるために
用いることができる。この結果を達成するため、活性成分(UHMW HPMC)は配合製
品中、１投与あたり約１〜８ｇ、好ましくは約2.5〜５ｇのレベルで存在すべき
である。１日あたりの総投与数は患者に対して望む低下レベルによって異なる。
通常、約１〜８ｇを含むものを約２〜３回投与される。こうして１日あたり約２
〜約25gが投与される。
理論付けようとするものではないが、本発明のＨＰＭＣ組成物の有利な特性及
びその使用により得られる結果は、特にUHMW HPMCについての粒度分布及び大き
な分子量、すなわちその分子量、粘度グレード及び分散性によるものである。達
成すべきＨＰＭＣの粒度分布及び分子量の要件を可能にするあらゆる方法が本発
明の範囲内にある。
本発明を、単なる例示である以下の実施例の記載によりさらに明確にする。
実施例１
Alpineミル上の0.4mmボアスクリーンを通して粉砕したUHMW HPMC毛羽2.5gを10
オンスのプラスチックカップ内で２レベルテーブル
スプーン(30.8g)のTangブランドドライパウダーオレンジドリンクミックスと混
合した。この混合はスプーンで単に攪拌することにより行った。オレンジ色の乾
燥粉末の形態の均質な粒子／粒子分散体が得られた。
この乾燥粉末混合物に８オンス(224g)の冷水（約15℃）を一度に入れ、懸濁液
を約１分間スプーンで攪拌した。この攪拌の最後において、冷たく、滑らかな、
口当りのよい、果肉テキスチャーのオレンジドリンク組成物が得られた。
形成した分散液の粘度をテストするために時折攪拌しながら、30秒間隔で６分
間にわたりこのオレンジドリンクの一部を消費した。このオレンジドリンクは味
がよく、口当りがよく、受け入れがたい、中心が乾燥した塊等が存在しなかった
。
液体組成物の形態の2.5gのUHMW HPMCを含む組成物は、UHMW HPMCの加熱ゲル化
点以上に加熱することなく達成される。
実施例２
実施例１と同様にして粉砕したUHMW HPMC毛羽5.1gを10オンスのプラスチック
カップ内で２レベルテーブルスプーン(28.6g)のTangブランドドライパウダーオ
レンジドリンクミックスと混合した。この混合はスプーンで単に攪拌することに
より行った。オレンジ色の乾燥粉末の形態の均質な粒子／粒子分散体が得られた
。
この乾燥粉末混合物に225gの冷水（約13℃）をスプーンで攪拌しながら一度に
入れた。30秒攪拌後、アプリコットネクターのテキスチャーを有する均質な懸濁
液が得られた。この懸濁液は口当りがよく、乾燥粒子は存在しなかった。
連続して攪拌しながら、水添加約60秒後にも口当りのよいオレンジドリンクミ
ックスが存在していた。90秒すると、この懸濁液は増粘した。120秒において、
粘度はさらに高まった。180秒において
、軟らかい、スプーンですくうことのできる、ジャムのテキスチャーを有するゲ
ルが形成し始めた。この段階で消費することを望む場合、オレンジフレーバーを
アップルフレーバーと置換する。
ＨＰＭＣの加熱ゲル化点以上に液体を加熱することなく、完全に懸濁した液体
形態の5.1gのUHMW HPMCを有する組成物が達成される。
実施例３
１重量部の水中の１重量部のスクロースの熱い（50℃以上）水溶液と１重量部
のUHMW HPMC毛羽を湿潤粉砕することにより、スクロースで外皮形成したUHMW HP
MC(（スクロース：UHMW HPMC１：１w/w)粒状誘導体を製造した。湿った塊を得た
。この材料を約120℃において一定の重量まで乾燥した。次いで得られた乾燥粒
子を粉砕し、約95％以上が1.0mm(USスタンダードNo.18)スクリーンを通過するよ
うふるい分けを行った。この乾燥粒状誘導体が含む残留水分は１％w/w未満であ
った。この乾燥粒子に存在するUHMW HPMC毛羽は50重量％であった。この乾燥粒
子の沈降した塊密度は約0.43g/ccであった。この乾燥粒状誘導体は見た目に魅力
的であり、さらさらしており、ダストが少なく、優れた粉末流動性及びスプーン
ですくうことのできる特性を示す。このスクロースで外皮形成したUHMW HPMC毛
羽の粒状誘導体を約５〜10gの量で種々の配合製品の製造に用いた。
例えば、この乾燥粒状誘導体は、液体ジュース及び飲料、例えばフルーツジュ
ース、水性ネクター及び抽出物（例えばアップル、オレンジ、及びアプリコット
）に直接容易に分散させることができる。これは配合ドライミックスパウダー（
例えば水もしくはミルクで還元しようとするTangブランドオレンジドリンクミッ
クス、SlimFast及びHorlicks）と混合し、種々の焼き製品、即席硬化プディング
ミックス、焼き製品ドライミックス（例えばクッキー及びマフィン）及びグラノ
ーラバー組成物等に直接添加して容易に使用することができる。
実施例４
外皮形成剤としてスクロースの代わりにマルトデキストリンを用いて、実施例
３の外皮形成法を繰り返した。糖を含まない粒状誘導体を得た。これは配合製品
として又は配合製品を形成するため他の乾燥粉末との混合物において適している
。
実施例５
サンプルＡ
2.0mmスクリーンを通して粉砕したUHMW HPMC(粘度グレード400,000cP)を30.8g
のTangブランドオレンジドリンクミックスと混合した。この配合製品15.5gを９
オンスのプラスチックカップに入れ、プラスチックスプーンで混合した。混合は
困難であり、均一なドライミックスを得ることはできなかった。この繊維状のUH
MW HPMCは互いに絡みついて、白色の苔様に凝集する。このドライミックスにス
プーンで攪拌しながら８オンスの冷水を１度に加えた。マトリックス中及び液体
の上部にに多くの泡が形成した。１分間攪拌を続けた。カップ及びスプーンの側
面に多くのスラブが現れた。約２tbspの混合物の口当りは砂状であった。湿って
いるが水和が不完全なUHMW HPMCの粒子が明らかであった。
サンプルＢ
実施例１に記載のような、0.4mmのスクリーンを通して粉砕したUHMW HPMC(粘
度グレード400,000cP)2.50gを25.2gのTangブランドオレンジドリンクミックスと
混合し、９オンスのプラスチックカップに入れ、プラスチックスプーンで混合し
た。この粉末の混合はスプーンを用いて容易であった。スプーンで混合するとUH
MW HPMCの
凝集体が絡み合い、Tangブランドオレンジドリンクミックスに分散した。得られ
る均質な配合製品に８オンスの冷水（約10℃）を１度に加え、この混合物をスプ
ーンで攪拌した。１分間混合後、この液体はいくらか泡を示し、グラスの側面に
液滴として２、３のスラブが形成したが、口内ではざらつきはなかった。粘度増
加はゆっくりであり、このドリンク内に懸濁されたUHMW HPMCのパルプ状の粒子
が存在した。この混合物は、粘度増加が進む少なくとも５分前まで許容されるも
のであった。
サンプルＣ
従来の微粉砕ＨＰＭＣ（粘度グレード80,000cP、80メッシュ未満80％以上）2.
5gを９オンスのプラスチックカップ内で25.2gのTangブランドオレンジドリンク
ミックスとスプーンで混合した。得られた均質な粉末ミックス（配合製品）に８
オンスの冷水（約10℃）を１度に加え、この混合物をスプーンで攪拌した。１分
間混合後、この液体には多くの泡が存在していた。味覚テストにより、１分にお
いては口内ではざらつきはなく、粘度増加はとても速かった。３分未満でこの混
合物は粘稠になり、飲むことができなかった。
サンプルＤ
スクロースで外皮形成された(１：１w/w)UHMW HPMC毛羽(粘度グレード420,000
cP)5.2g（１６メッシュスクリーンを通して粉砕しておいたもの）を９オンスの
プラスチックカップ内で25.2gのTangブランドオレンジドリンクミックスとスプ
ーンで混合した。この２つの粉末はプラスチックスプーンにより容易に混合した
。得られた粉末ミックスは、オレンジ色の背景に対して明らかな、大きな白色の
粒子が存在しており、均質に見えた。この配合製品に８オンスの冷水（約10℃）
を１度に加え、この混合物をスプーンで攪拌した。泡及びスラブは形成しなかっ
た。この懸濁液は懸濁したパルプを有す
るTang状であった。１分において、口当りはTang中のパルプの特徴であった。３
分後、この懸濁液は粘度増加がとても遅かった。５分後、この懸濁液は粘稠では
なく、懸濁したパルプ状の粒子はとても軟らかかった。７分において、口当りに
差はみられなかった。12分において、パルプ状粒子はどろどろになり、粘度が増
加した。
サンプルＥ
スクロースで外皮形成された(１：１w/w)UHMW HPMC毛羽(粘度グレード420,000
cP)5.1g（１６メッシュスクリーンを通して粉砕しておいたもの）を９オンスの
プラスチックカップに入れ、他の成分は入れなかった。この粉末に８オンスの冷
水（約10℃）を１度に加え、この混合物をスプーンで攪拌した。泡及びスラブは
形成しなかった。１分において、この懸濁液は水中の透明なゲル粒子からなって
いた。泡及び不透明なゲル粒子（フィッシュアイ）は存在しなかった。この安定
な、流動容易な水性分散液は10分間持続した。13分でこの分散液は粘液質のコン
システンシーを有していた。25分において、軟らかい流動性のゲルが形成した。
サンプルＦ
5.0gの外皮形成されたUHMW HPMC粒状誘導体を水に注ぐことによってサンプル
Ｅを実行すると、サンプルＥと同様の結果が得られた。
これは、配合製品としての１：１スクロースで外皮形成されたUHMW HPMC粒状
誘導体の融通性を示している。
実施例６
実施例５、サンプルＥ及びＦの外皮形成されたUHMW HPMC粒状誘導体を用いた
場合、この組成物は最終配合製品にさらに混入させるものとして及びそれ自身最
終配合製品として適していることが見出された。粒状誘導体もしくは配合製品が
冷水（０〜20℃）又は温水
もしくは加熱した飲料（40〜50℃）にスプーンで簡単に攪拌することによって分
散することが重要である。この条件において、粘度増加は遅く、砂状化は避けら
れた。この粒状誘導体の粒子は大きい。この粒状誘導体の粒度分布は、40メッシ
ュ(420μｍ)より大きいが16メッシュ(1200μｍ)より小さいものが約75％であり
、80メッシュ(180μｍ)より小さいものが約10％未満であった。この外皮形成さ
れたUHMW HPMC誘導体を水に分散させると、これは急速にゲルを形成し、軟らか
なパルプ粒子の口当りを有していた。このゲルの懸濁液は少なくとも４分間許容
される粘度を保持していた（2.5g UHMW HPMCに相当、８オンス分散液）。
実施例７
スクロース外皮形成した(１：１w/w)UHMW HPMC(粘度グレード420,000、実施例
６のもの)5.9gを４オンスの冷たい(10℃)アップルソースに１度に攪拌した。粒
状誘導体の口当りのよい懸濁液が得られた。この懸濁液の粘度、味、及びテキス
チャーは少なくとも15分間安定であった。
実施例８
UHMW HPMC毛羽（粘度グレード420,000cP、実施例１に記載のように粉砕したも
の）5.0gを10オンスのカップ内で10.0gのJELL-Oブランドの糖を含まないインス
タントチョコレートドライパウダープディングミックスと混合した。得られた配
合製品は均質な乾燥した褐色の粉末ミックスであった。この粉末ミックスに６オ
ンス(178g)の冷たい(12℃)２％バターファットミルクを１度に加えた。この混合
物を２分間スプーンで攪拌した。粘稠な、滑らかなプディングが得られ、これは
優れた口当り及びフレーバーを示した。
本発明の他の態様は本明細書及びここに記載の本発明のプラクティスより明ら
かであろう。この明細書及び実施例は単なる例示であ
り、本発明の範囲及び精神は以下の請求の範囲により示される。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Pleasant hydroxypropyl methylcellulose ether powder having a specific particle size Background of the Invention The present invention relates to a non-systemic system for reducing serum lipid levels, especially total serum cholesterol and LDL cholesterol levels. The present invention relates to a water-soluble, high-viscosity grade hydroxypropyl methylcellulose dry powder and dry mix composition. The use of cellulose in edible compositions, especially pharmaceuticals, is known. Cellulose in such applications functions as a controlled release agent. However, in such applications, the required cellulose ether is only a small amount of the total composition. Many compounds are now known to be effective in lowering human serum cholesterol levels. However, many of these compounds, including both systemic and non-systemic systems, have undesirable side effects or have certain characteristics that make it difficult for patients to accept their use. For example, known non-systemic compounds are unacceptable to patients due to their grainy, sandy, throat irritating, difficult to disperse, and phase-separating characteristics. Therefore, research on novel non-systemic compounds effective in lowering human serum cholesterol levels has become an important research area. Cholesterylamine is known to be effective in treating high blood cholesterol levels (also known as hypercholesterolemia), which is believed to often act on human atherosclerosis Are important non-systemic compounds. Cholestyramine, which is usually administered orally to exert cholesterol lowering or regulatory properties, is harsh and unpleasant to swallow. Cholestyramine also has the side effect of causing constipation. Compositions containing cholestyramine are known as described in US-A-3,308,020, US-A-3,383,281, US-A-3,499,960 and US-A-3,947,272. Although substantially water-soluble plant fibers such as psyllium, guar, and β-glucan are known to exert cholesterol-lowering effects, these water-soluble fibers have low efficiency per gram. In addition, these water-soluble plant fibers are easily metabolized by intestinal bacteria (form methane, carbon dioxide, and hydrogen non-anaerobically), so that these plant fibers can be administered to humans in therapeutically effective amounts. It is known to cause severe abdominal tension and abdominal discomfort when done. In addition, psyllium seed husks usually contain fragments of protein-containing hulls, which carry allergens. Ground psyllium species are known to be capable of lowering serum cholesterol levels in human patients. EP-A-0362926 states that the use of products containing psyllium husk is effective in lowering serum cholesterol levels in humans. EP-A-0309029 describes that cookies containing psyllium and polyol polyesters are effective in lowering serum cholesterol levels. EP-A-0323666 describes the use of a product containing cholestyramine with psyllium or a polyol polyester as an orally administered cholesterol lowering composition. Recently, various forms and compositions of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) have been disclosed as cholesterol lowering agents (eg, WO-A-US92 / 01515 and WO-A-US92 / 01511). US-A-5,281,584 describes baked goods for similar uses. Although these documents use HPMC having a high number average molecular weight, the composition is not the present invention. Traditionally, cellulose ethers such as carboxymethyl cellulose and methyl cellulose have been administered as laxatives in the form of tablets, powders (eg, EP-B1-0119479) and suspensions in concentrated sugar solutions. These cellulose ethers are distinctly different from the HPMC of the present invention (eg, chemical structure, molecular weight, and viscosity) and have different uses. In order to administer a non-systemic compound as described above, a suitable composition is needed. For many reasons, such compositions cannot be easily prepared for cellulose ethers. For example, tableted cellulose ethers do not readily disperse and dissolve in the gastrointestinal tract. The outer portion of the tablet quickly forms a gel-like hydrated coating of partially hydrated cellulose ether that prevents tablet breakage, and hydration inside the tablet is significantly delayed. Therefore, this tablet is often discharged as coated with the gel as it is. Thus, when used in tablet form, cellulose ethers are considerably less efficient. UK Patent No. 1,280,150 teaches mixing cellulose ether with 1 to 20 percent of a water-soluble food, such as sucrose, to promote dissolution of the cellulose ether in cold water without forming lumps. . This seeks to improve the prior known compositions for cellulose ethers having covalently attached glyoxal. Glyoxal is undesirable because it is toxic when digested. A composition that causes diarrhea is described in EP-B-0119479, in which about 25 grams of a Tang ™ orange flavored instant drink mixture (General Foods Corporation, White Plains, NY, USA) is dispersed. It is taught that 2 grams of milled 100,000 cP viscosity grade hydroxypropyl methylcellulose provides a composition that provides a therapeutic amount of cellulose ether for the treatment of constipation. Various cellulose ethers have been used as laxatives, in which a concentrated sugar solution is first prepared in water and then the cellulose ether is dispersed therein. This method has been used to minimize complete hydration and dissolution of the cellulose ether and to minimize viscosity increase (see, for example, US-A-2,701,782). However, this suspension is very viscous and semi-gelatinous, has a mucous mouthfeel, is rather sweet, and is therefore not liked by the patient. Dispak Phadke et al. In US-A-5,266,334 disclose a water-dispersible sugar-free powder mixture of maltodextrin and methylcellulose or HPMC for use as a laxative. The cellulose ether is taught to be present in the mixture as a fine powder, rather than a material having a skin. The particle size of HPMC is taught to be less than 40 mesh (400 μm), preferably less than 60 mesh (250 μm). Dhirin Shah et al. In US-A-4,732,917 teach the production of sucrose-coated low molecular weight methylcellulose, the ratio of methylcellulose to sucrose is about 2: 1 and this dry powder reduces the consistency of the finely ground flour. Have. This dry powder is produced by the method of the present invention but cannot be directly dispersed in water without gelling and requires a "carrier". Evidence for the poor taste of non-systemic compositions currently on the market for the treatment of hypercholesterolemia is the low rate of intake of patients who need to take this composition daily. This low intake rate indicates that a need exists for a composition that is more palatable and more effective in suppressing hypercholesterolemia than known compositions. The present invention solves this problem by using a composition in a method of reducing serum cholesterol levels in human patients by providing a composition that enhances the efficiency of HPMC and promotes patient intake. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is directed to reduced dry mixtures, sauces, fast-curing puddings, and baked products for use or dispersible in consumable liquids, with or without skins or other surface treatments. Cold water dispersible, dry powder composition for use in non-systemic systems of high molecular weight (HMW) HPMC milled to a particular particle size distribution. This composition is used to lower serum cholesterol levels in mammals, especially humans. Also provided are methods of making the compositions and dosage forms thereof. The cold water dispersible, dry mixture powdered hydroxypropylmethylcellulose composition of the present invention comprises: (a) an upper limit of 5% or less of hydroxypropylmethylcellulose particles larger than about 600 μm, and 50% of hydroxypropylmethylcellulose particles smaller than about 180 μm. And (b) hydroxypropyl methylcellulose having a viscosity of a 2 weight percent aqueous solution at 20 ° C. of about 10,000 cP to 2,000,000 cP. A preferred embodiment of the present invention comprises forming a shell on the hydroxypropyl methylcellulose with a skin forming agent, such as sucrose, maltodextrin or other suitable skin forming agent. The compositions of the present invention can be used to lower serum cholesterol in non-ruminating mammals, especially humans, by administering from about 1 to about 8 g of the above-mentioned or unshelled hydroxypropylmethylcellulose per dose. Administration. The method of preparing the aqueous dispersion of water-soluble high molecular weight hydroxypropyl methylcellulose only requires gentle stirring in cold water, and (a) crushing, crushing, or sieving high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose, particles smaller than about 180 μm (B) optionally providing the high molecular weight hydroxypropyl methylcellulose with a natural sugar or maltodextrin skin former to about 0.5: 1 Crusting at a ratio of crusting agent to high molecular weight hydroxypropyl methylcellulose of about 2: 1 and then grinding or sieving the crusted hydroxypropylmethylcellulose through a 16 mesh screen; and (c) optionally Adding flavoring agents, and (d) optionally including adding one or more additives selected from the group consisting of preservatives, buffers, colorants, anti-caking agents, antioxidants, opacifiers, vitamins, minerals, and hardeners. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The composition of the present invention is a highly hydrated, predispersed form of high molecular weight (HMW) HP without relying on a hot water dispersion (ie, above the hot gelation temperature of HPMC). Provide MC. In the compositions of the present invention, HPMC is present in an amount consumed daily by about 2 to about 30 g of a human. The terms used in this specification are defined below. "HPMC" means hydroxypropyl methylcellulose having a number average molecular weight greater than about 80,000 daltons (10,000 cP viscosity grade). "High molecular weight" for the HPMC ethers of the present invention means HPMC ethers having a number average molecular weight greater than about 80,000 daltons. HPMC ethers having a number average molecular weight higher than about 150,000 daltons are said to have ultra high molecular weight (UHMW). The HPMC used in the present invention preferably has a number average molecular weight higher than about 100,000 daltons, more preferably higher than about 140,000 daltons, and most preferably higher than about 150,000 daltons. This HPMC ether has a number average molecular weight upper limit of less than 400,000 daltons. HPMCs of the type used in the present invention have a degree of methoxy substitution of about 19 to about 24 percent and a degree of hydroxypropoxy substitution of about 4 to about 12 percent. The following table is shown in order to convert the number average molecular weight into a viscosity grade. The HPMC of the present invention has a high viscosity grade or high viscosity. `` High viscosity grade '' or `` high viscosity '' refers to a cellulose ether having a viscosity at 20 ° C of about 10,000 centipoise (cP) (10,000 mPas) in a 2% by weight aqueous solution and a viscosity of up to 2,000,000 (2,000, 000 mPas). means. This viscosity is usually determined by conventional methods, for example by measuring the viscosity of an aqueous solution of the polymer at the desired concentration in a Ubbelohde capillary viscosity tube at a specific temperature. The cellulose ether of the present invention has a viscosity of not less than about 10,000 cP (10,000 mPas), preferably not less than about 25,000 cP (25,000 mPas) and not more than about 2,000,000 cP (2,000,000 mPas) in a 2% by weight aqueous solution at 20 ° C. Show. More preferably, the cellulose ethers of the present invention exhibit a viscosity of from about 50,000 cP to about 800,000 cP, most preferably from about 100,000 cP to about 500,000 cP (500,000 mPas) in a 2 weight percent aqueous solution at 20 ° C. Conversely, "low viscosity grade" means a cellulose ether that exhibits a viscosity of less than about 10,000 cP (10,000 mPas) at 2O 0 C in a 2 weight percent aqueous solution. In the present invention, the grinding and sieving of the HPMC composition may be performed in any device that can achieve a particular particle size distribution without heating the composition to 50 ° C or higher. Satisfactory results have been obtained using an Alpine brand fan beater with a screen having holes of 0.4 mm diameter to form HPMC fluff. Similar results can be obtained using a variety of other mechanical impact mills, including wing beaters, pins, hammers, and knife mills. To form the particulate derivative, it can be dried in a Fitz brand mill equipped with a suitable screen and milled through crusted HPMC to obtain the desired particle size distribution. When the HPMC of the present invention is ground and / or sieved to a desired particle size distribution, the HPMC thus formed is referred to as a pharmaceutically active ingredient. This pharmaceutically active ingredient is a white fluff solid having a specific particle size distribution, hereinafter referred to as “fluff” or “pharmaceutically active ingredient”. If the fluff is modified with a hull-forming agent so that the composition of HPMC has a hull-forming component and achieves a particular particle size distribution by grinding and / or sieving, it is called a "particulate derivative". When the fluff or particulate derivative is mixed with other ingredients to obtain the final dosage form, it is called a "combination product". When all forms (i.e., fluff, particulate derivatives and formulated products) are intended, they are referred to as "compositions". The particle size of HPMC fluff is important to improve palatability in compounded products (especially drinkable products). The upper limit of the desired fluff particle size distribution is less than 5 percent, preferably less than about 2 percent, of HPMC particles greater than about 600 μm (0.6 mm, 30 mesh screen). Larger particles cause a sandy feel in the liquid form of the formulated product. The lower limit of the fluff particle size distribution is less than 50 percent, preferably less than about 40 percent, and more preferably less than about 30 percent of HPMC particles smaller than about 180 μm (0.18 mm, 80 mesh screen). Small particles cause foam, air pockets, slab formation, and a rapid increase in viscosity when the formulated product is dispersed in water or other liquids. The mesh size is US sieve size, ASTM E-11-61. If UHMW HPMC is ground into a conventional fine powder (100,000 cP viscosity grade, 80% passes through an 80 mesh screen) and incorporated into the baked product (eg, 25-30 g of cookies containing 5 g of HPMC), It changes into chewing gum when chewed. This result is unacceptable for the formulated product for the present invention. However, when this same HPMC is crushed through a 0.4 mm screen in an Alpine mill, fluff is obtained. This fluff has a smaller surface area than conventional powders. When the fluff is incorporated into a cookie (eg, 25-30 g of a cookie containing 5 g of HPMC fluff), the cookie can be chewed and swallowed without stickiness. Therefore, the palatability is greatly improved. If the UHMW HPMC is ground into a conventional fine powder (100,000 cP viscosity grade, 80% passes through an 80 mesh screen, 2.5-5 g) and dispersed in 28 g of the powdered orange flavored drink mix, the resulting formulation is mixed with 250 mL of powder. When mixed with cold water (0-20 ° C.), it only disperses at the 2.5 g level and clumps at the 5 g level. In contrast, when HPMC fluff of the same viscosity grade (2.5-5 g) is dispersed in 28 g of a powdered orange flavored drink mix, the formulated product readily disperses at both concentrations when mixed in 250 mL of cold water. The composition of the present invention can be easily dispersed in cold water (0-20 ° C.) and provided with about 1-8 g, preferably about 2-5 g of HPMC per dose for oral administration for the treatment of high serum cholesterol levels. HPMC in a form suitable for the manufacture of a palatable orally administered drug comprising This large amount of HPMC dispersed in water is very surprising, and much more than previously thought possible while maintaining mouthfeel. The fluffy form of HPMC can deliver HPMC in a highly hydrated and predispersed form to the stomach in a edible dosage form or without the need for a hot water / hot liquid dispersion of HPMC. Has advantages. The term "edible" as used herein includes the incorporation of HPMC in cookies or biscuits containing about 5 g of HPMC in a baked product having a total weight of about 25-35 g. Eating and drinking involves chewing and ingesting about 8 ounces (225 g) of water or other liquid. Also, "hot water" or "hot liquid" dispersions are dispersed in water or other liquids (e.g., lemonade, cocoa, and hot chocolate) at temperatures above about 85C. This temperature is higher than the heat gelation temperature range (50-70 ° C.) of the HPMC of the present invention. The fluffy form of HPMC allows HPMC to be administered in an amount of about 1 g or more, especially 3 g or more, or even 5 g or more per administration. Conventionally, it has been difficult to administer this amount of HPMC to patients while maintaining a sufficient mouthfeel. Although the HPMC fluff has a large particle size, it was unexpected that it did not sand when dispersed in an aqueous liquid. The fact that this fluff form pre-hydrates HPMC for oral administration is very important in non-systemic cholesterol therapeutic compositions, even though this dry fluff-free composition does not contain fat and cholesterol. Accordingly, the compositions and formulated products of the present invention have advantages over those previously known. If desired, the HPMC fluff may be coated with a skin-forming component to form a particulate derivative. The skin-forming agent may be a natural sugar such as sucrose, glucose, fructose, corn syrup solids, etc., with sucrose being preferred. When a natural sugar, the amount of the hull-forming component relative to HPMC is from about 0.25: 1 to about 4: 1 (w / w), preferably from about 0.5: 1 to about 3: 1 (w / w), more preferably about 0.75: 1 to about 2: 1 (w / w), most preferably about 1: 1 (w / w). The hull-forming agent may also be selected from low molecular weight sugar polymers and sugar derivatives and mixtures thereof, such as maltodextrin, sorbitol and the like. The preferred ratio of HPMC fluff to the crust-forming component is about 1: 1 (w / w). Surprisingly, the resulting particles can be ground to a large particle size distribution and retain excellent properties. The handling of the dry powder is very easy, and there is almost no uncovered HPMC after grinding. Manufacture granular derivatives (1: 1 w / w UHMW HPMC: sucrose) and make sure that more than 40% of the particles are between 18 and 2.5 mesh through a 16 mesh screen, the other 30% is 25-40 mesh In between, and when about 10% is less than or equal to 60 mesh, the granular derivative exhibits significant properties. The particulate derivative (e.g., 5-10 g) disperses directly into 6-8 oz of cold fruit juice or water without the use of other auxiliaries to give a smooth, slow increasing, non-sandy dispersion. . The particulate derivative HPMC can be easily mixed with other dry mix powders to produce a compound product. For example, normal flavors are present in compounded products. Examples of flavors added are powdered fruit drinks, powdered hot drink mixes such as cocoa mixes, powdered lemonade mixes and the like. Such dry mix powders are known in the art and are described in the above references. In addition to these, one or more other additives commonly used in foods, beverages and medicaments, such as preservatives, buffers, coloring agents, anti-caking agents, antioxidants, opacifiers, vitamins and minerals , As well as a curing agent. The high viscosity grade, water soluble cellulose ethers of the present invention are inert, non-ionic cellulose ethers known to be edible. The high viscosity grade cellulose ethers used in the edible compositions meet the specifications of the United States Pharmacopeia (USP) and (1) have resistance to bacterial fermentation in the large intestine of non-ruminant animals, and thus the gas evolution resulting from this fermentation (2) is substantially inert to attack by enzymes found in the gastrointestinal tract, (3) does not cause allergic reactions characteristic of certain plant fibers, and (4) trace elements It has the characteristic of hardly inhibiting absorption. The UHMW HPMW of the present invention is described in EP-B-0119479 in terms of the amount of HPMC per dose, the high molecular weight and viscosity of certain HPMC of the present invention, and the particle size distribution of the HPMC used. It differs from the cellulose ethers described in the above references, such as laxatives. The cellulose ether used in the present invention is produced by any of a number of known methods. Examples of such methods are given in US-A-3,342,805, US-A-3,388,082, US-A-3,709,876, US-A-4,477,657, US-A-4,410,693, and US-A-4,820,813. Typically, certain cellulose ethers are made by the formation of alkali cellulose by adding sodium hydroxide to the cellulose. The alkali cellulose is then reacted with a suitable alkylating agent. Thereafter, the cellulose ether is purified, dried, and ground. US-A-4,820,813 teaches the production of high molecular weight cellulose ethers that are ground under conditions of mild mechanical impact, such as in a high speed air impact mill (eg, an Alpine mill). This gentle impact method is a cutting means to reduce particle size and preserves molecular weight and therefore viscosity. The viscosity measurement method affects the value obtained because the solution is diluted with a high molecular weight cellulose ether. Accordingly, the value of the viscosity differs depending on the method. For example, when the viscosity of a solution of HPMC is measured at a very low speed by a rotational viscometer, the viscosity value is 106,000 cP (0.5 rpm, 1 sec). -1 shear) and measured by the USP method (measure the viscosity of a 1% solution using a Ubbelohde capillary viscometer and estimate the concentration to 2%) and find that the viscosity is 420,000 cP. From other experiments, it is known that HPMC milled in an Alpine mill using a 2.0 mm bore screen gives an aqueous dispersion exhibiting the taste and / or mouthfeel of sand. Thus, an inappropriate particle size will give HPMC not suitable for the present invention. Normally, HPMC milled in a 2.0 mm borescreen Alpine mill does not form suitable pharmaceutically active ingredients or fluff. The reason is that the product has a large number of fluff particles (≧ 5%) whose particle size distribution is larger than 600 μm (30 mesh), and the fluff particles are added to the liquid suspension formed from the compounded product containing the fluff. This is because it gives a feeling of shape. The product is therefore unpalatable. The fluff particles are also too large to separate from the dry powder mixture, so that the dry product dry powder mixture cannot be homogenized. Similarly, grinding to a fine powder known in the art (≧ 10,000 cP viscosity grade) is not sufficient as a pharmaceutically active ingredient for the present invention. Such conventional ball milled HPMC particles have an average particle size of less than 180 μm (80 mesh). Such a powder brings air to the suspension thus produced and causes foaming. The HPMC powder particles aggregate and form a lump. In addition, since the surface area is large and the dissolution is fast, particles that do not hydrate in the suspension cause a rapid increase in viscosity. This rapid (less than 3 minutes) increase in viscosity gels the suspension, making it unsuitable for consumption and unpalatable. The cellulose ether used in the present invention must be readily water-soluble. Here, “easy water-solubility” means that when 2 g of the powdered or ground cellulose ether of the present invention is stirred in 100 g of water at a temperature of about 0 ° C. to 100 ° C., it hydrates and increases to a temperature of 20 ° C. Also means to give a substantially clear solution or dispersion. A unique feature of the formulated products of the present invention is that they can be directly dispersed in cold water at temperatures below the hot gelation of HPMC (50-70 ° C). Another unique feature of the compounded product of the present invention is that it can be dispersed directly in cold or other aqueous systems and obtained with a simple spoon and agitation a product for human consumption. Due to the defined fluff and / or particle size distribution of the particulate derivative herein, hot liquids and high shear devices are not required to obtain a palatable, non-gelatinous dispersion of the HPMC pharmaceutically active ingredient. For comparison, humans are dosed with 2-3 g of UHMW HPMC, mixed with about 15 g of hot sugar-free chocolate drink mix with HPMC, and then the blended product is stirred into 250 mL of hot (80 ° C.) water. To form a hot beverage. In fact, this beverage production process proceeds smoothly. The water temperature is higher than the 50-70 ° C. heat gelation temperature of HPMC, so that HPMC disperses easily into hot liquids without hydration or dissolution. However, as the beverage cools, hydration and dissolution of the HPMC begins. Over time, the beverage cools to the upper limit of the limit of human patience (ie, about 50 ° C.), and HPMC gels and becomes sticky in the beverage, which also causes nausea. Formulations containing HPMC of the present invention may be obtained by gently mixing the fluff or particulate derivative with other dry powder formulations using a suitable dry powder blending device (eg, ribbon, double cone, lodge, etc.) or usually. It is manufactured using kitchen utensils or by stirring by hand. Unless a flavor is desired, no fats or oils are added or required in the formulated products of the present invention. By using coarse HPMC as obtained by milling through a 0.4 mm screen in an Alpine mill, the slower HPMC can be obtained than with traditional fine powdered form Methocel ™ (trademark of The Dow Chemical Company) cellulose ether. A dissolution rate is obtained. As noted above, public dispersion is achieved without the use of a skin-forming agent, such as sucrose or maltodextrin. The following scheme illustrates the preparation of the composition of the present invention. Processing scheme The compositions according to the invention, in particular the particulate derivatives described in Example 3 containing UHMW HPMC, give very easy dispersibility in water and aqueous liquids and excellent organoleptic responsiveness and achieve good hydration and dispersion Minimize the agitation time required for Further, the compositions of the present invention increase the time at which excessive viscosity increase occurs. This is especially important if higher doses (eg, 5.0 g) of UHMW HPMC are desired or needed. The compositions of the present invention disperse readily in a variety of aqueous liquids, such as fruit juices, aqueous nectars and extracts (eg, apples, oranges and apricots). This composition is intimately mixed with water or other formulated dry mix powder to be reduced by milk or milk (eg, Tang brand orange drink mix, SlimFast and Horlicks). The composition is also readily dispersed in apple sauce, fast-curing dry pudding mixes and tapioca, baked goods dry mixes (eg, cookies and muffins), granola bar compositions, and the like. The Schulta patent (US-A-4,820,813) discloses one method of making fine powder UHMW H PMC comprising low impact milling of UHMW HPMC. This method can be used to make the fluff of the present invention, but he did not do so. The particle size distribution of this HPMC was 80 mesh or less. His goal was to obtain very fine particle sizes to resemble known methylcellulose products while maintaining high viscosity. Compositions of the invention having UHMW HPMC can be used to lower serum cholesterol. To achieve this result, the active ingredient (UHMW HPMC) should be present in the formulated product at a level of about 1-8 g, preferably about 2.5-5 g per dose. The total number of daily doses depends on the level of reduction desired for the patient. Usually, about 2-3 doses containing about 1-8 g are administered. Thus, about 2 to about 25 g per day is administered. Without intending to be theorized, the advantageous properties of the HPMC composition of the present invention and the results obtained by its use depend, in particular, on the particle size distribution and the large molecular weight for UHMW HPMC, i.e. its molecular weight, viscosity grade and dispersibility. Things. Any method that enables the HPMC particle size distribution and molecular weight requirements to be achieved is within the scope of the present invention. The invention is further clarified by the description of the following examples, which are merely exemplary. Example 1 2.5 g of UHMW HPMC fluff ground through a 0.4 mm bore screen on an Alpine mill was mixed with a two level table spoon (30.8 g) Tang brand dry powder orange drink mix in a 10 oz plastic cup. This mixing was accomplished by simply stirring with a spoon. A homogeneous particle / particle dispersion in the form of an orange dry powder was obtained. To this dry powder mixture was added 8 ounces (224 g) of cold water (about 15 ° C.) at a time and the suspension was spooned for about 1 minute. At the end of this agitation, a cool, smooth, palatable, pulp textured orange drink composition was obtained. A portion of the orange drink was consumed over a 6 minute period at 30 second intervals with occasional stirring to test the viscosity of the formed dispersion. This orange drink had a good taste, a pleasant taste, was unacceptable, and had no lumps with a dry center. A composition comprising 2.5 g UHMW HPMC in the form of a liquid composition is achieved without heating above the hot gel point of the UHMW HPMC. Example 2 5.1 g of UHMW HPMC fluff ground as in Example 1 was mixed with a two-level table spoon (28.6 g) Tang brand dry powder orange drink mix in a 10 oz plastic cup. This mixing was accomplished by simply stirring with a spoon. A homogeneous particle / particle dispersion in the form of an orange dry powder was obtained. 225 g of cold water (about 13 ° C.) were added to the dry powder mixture at once with stirring with a spoon. After stirring for 30 seconds, a homogeneous suspension having the texture of the apricot nectar was obtained. The suspension was palatable and free of dry particles. With continuous stirring, a palatable orange drink mix was present even after about 60 seconds of water addition. After 90 seconds, the suspension thickened. At 120 seconds, the viscosity further increased. At 180 seconds, a soft, spoonable, jam-textured gel began to form. If you want to consume at this stage, replace the orange flavor with the apple flavor. A composition having 5.1 g of UHMW HPMC in completely suspended liquid form is achieved without heating the liquid above the hot gel point of HPMC. Example 3 UHMW HPMC ((Sucrose: UHMW) crusted with sucrose by wet grinding of 1 part by weight of a hot (50 ° C. or higher) aqueous solution of 1 part by weight of sucrose in 1 part by weight of water and 1 part by weight of UHMW HPMC fluff. HPMC 1: 1 w / w) a particulate derivative was produced, a wet mass was obtained, the material was dried to a constant weight at about 120 ° C. The resulting dry particles were then ground and about 95% more than 1.0 mm (US Standard No. 18) Screened through a screen, the dried particulate derivative contained less than 1% w / w residual moisture, 50% by weight of UHMW HPMC fluff present in the dried particles The sedimented mass density of the dried particles was about 0.43 g / cc.The dried particulate derivative is visually appealing, free flowing, low in dust, has excellent powder flow and spoon. Shows characteristics that can be sucked. Loin crusted granular derivatives of UHMW HPMC fluff were used in the manufacture of various compounded products in amounts of about 5 to 10 g.For example, the dried granular derivatives were used in liquid juices and beverages such as fruit juices, aqueous nectars and extracts Can be easily dispersed directly into a mixture (e.g., apple, orange, and apricot), which can be mixed with formulated dry mix powders (e.g., Tang brand orange drink mixes, SlimFast and Horlicks, which are to be reduced with water or milk), Can be easily added directly to various baked goods, instant cured pudding mixes, baked goods dry mixes (eg, cookies and muffins) and granola bar compositions, etc. Example 4 Instead of sucrose as a skin former Using maltodextrin, the skin formation method of Example 3 was used. Again, a sugar-free granular derivative was obtained, which is suitable as a compounded product or in a mixture with other dry powders to form a compounded product Example 5 Sample A UHMW HPMC milled through a 2.0 mm screen. (Viscosity grade 400,000 cP) was mixed with 30.8 g of Tang brand orange drink mix. 15.5 g of this compounded product was put into a 9 oz plastic cup and mixed with a plastic spoon. This fibrous UH MW HPMC is entangled with each other and aggregates like white moss. To this dry mix was added 8 ounces of cold water all at once while stirring with a spoon. Many bubbles formed in the matrix and at the top of the liquid. Stirring was continued for one minute. Many slabs appeared on the sides of the cup and spoon. The mouthfeel of the mixture of about 2 tbsp was sandy. Wet but incompletely hydrated UHMW HPMC particles were evident. Sample B 2.50 g of UHMW HPMC (viscosity grade 400,000 cP) milled through a 0.4 mm screen as described in Example 1 was mixed with 25.2 g of Tang brand orange drink mix, placed in a 9 oz plastic cup and placed in a plastic cup. Mix with a spoon. Mixing of this powder was easy with a spoon. When mixed with a spoon, aggregates of UH MW HPMC became entangled and dispersed in the Tang brand orange drink mix. To the resulting homogeneous blended product was added 8 ounces of cold water (about 10 ° C.) in one portion and the mixture was stirred with a spoon. After mixing for 1 minute, the liquid showed some foam and a few slabs formed as droplets on the sides of the glass, but there was no roughness in the mouth. The viscosity increase was slow and there were pulp-like particles of UHMW HPMC suspended in the drink. The mixture was acceptable at least up to 5 minutes before the viscosity increase proceeded. Sample C 2.5 g of conventional finely ground HPMC (viscosity grade 80,000 cP, less than 80 mesh 80% or more) was mixed with 25.2 g of Tang brand orange drink mix and spoon in a 9 oz plastic cup. To the resulting homogeneous powder mix (blended product) was added 8 ounces of cold water (about 10 ° C.) at once, and the mixture was stirred with a spoon. After mixing for 1 minute, the liquid had many bubbles. According to the taste test, there was no roughness in the mouth at 1 minute, and the viscosity increase was very fast. In less than 3 minutes, the mixture became viscous and could not be drunk. Sample D 5.2 g (1: 1 w / w) UHMW HPMC fluff (viscosity grade 420,000 cP) hulled with sucrose (crushed through a 16 mesh screen) in a 9 oz plastic cup with 25.2 g Tang Mixed with brand orange drink mix and spoon. The two powders were easily mixed with a plastic spoon. The resulting powder mix appeared homogeneous, with large white particles present, apparent against an orange background. 8 ounces of cold water (approximately 10 ° C.) was added to the blended product at one time and the mixture was stirred with a spoon. No foam or slab was formed. The suspension was Tang-like with suspended pulp. At 1 minute, mouthfeel was characteristic of pulp in Tang. After 3 minutes, the suspension increased very slowly in viscosity. After 5 minutes, the suspension was not viscous and the suspended pulp-like particles were very soft. At 7 minutes, there was no difference in mouthfeel. At 12 minutes, the pulp-like particles became muddy and the viscosity increased. Sample E 5.1 g (crushed through a 16 mesh screen) of UHMW HPMC fluff (viscosity grade 420,000 cP) skinned (1: 1 w / w) with sucrose was placed in a 9 oz plastic cup and the other ingredients Did not enter. To this powder was added 8 ounces of cold water (about 10 ° C) in one portion and the mixture was stirred with a spoon. No foam or slab was formed. At 1 minute, the suspension consisted of clear gel particles in water. There were no bubbles and opaque gel particles (fish eyes). This stable, free-flowing aqueous dispersion lasted 10 minutes. At 13 minutes, the dispersion had a mucous consistency. At 25 minutes, a soft, flowable gel had formed. Sample F Running Sample E by pouring 5.0 g of the crusted UHMW HPMC particulate derivative into water gave similar results as Sample E. This demonstrates the flexibility of the 1: 1 sucrose crusted UHMW HPMC particulate derivative as a formulated product. Example 6 When using the crusted UHMW HPMC particulate derivative of Example 5, Samples E and F, the composition was found to be suitable for further incorporation into the final formulated product and as such as the final formulated product. Was found. It is important that the particulate derivative or compounded product be dispersed in cold (0-20 ° C) or hot or heated beverage (40-50 ° C) by simple stirring with a spoon. Under these conditions, viscosity increase was slow and sanding was avoided. The particles of this granular derivative are large. The particle size distribution of the granular derivatives was greater than 40 mesh (420 μm) but less than 16 mesh (1200 μm) was about 75%, and that of less than 80 mesh (180 μm) was less than about 10%. When this crusted UHMW HPMC derivative was dispersed in water, it rapidly formed a gel and had a soft pulp particle mouthfeel. The gel suspension retained acceptable viscosity for at least 4 minutes (corresponding to 2.5 g UHMW HPMC, 8 oz dispersion). Example 7 5.9 g of sucrose crusted (1: 1 w / w) UHMW HPMC (viscosity grade 420,000, from Example 6) was stirred at once into 4 oz of cold (10 ° C) apple sauce. A palatable suspension of the particulate derivative was obtained. The viscosity, taste, and texture of this suspension were stable for at least 15 minutes. Example 8 5.0 g of UHMW HPMC fluff (viscosity grade 420,000 cP, crushed as described in Example 1) in a 10 oz cup 10.0 g of JELL-O brand sugar free instant chocolate dry powder pudding Mix with mix. The resulting formulated product was a homogeneous dry brown powder mix. To this powder mix was added 6 ounces (178 g) of cold (12 ° C.) 2% butterfat milk in one portion. The mixture was spooned for 2 minutes. A viscous, smooth pudding was obtained, which exhibited excellent mouthfeel and flavor. Other aspects of the invention will be apparent from the specification and practice of the invention described herein. It is intended that the specification and examples be considered as exemplary only, with the scope and spirit of the invention being indicated by the following claims.
【手続補正書】
【提出日】平成１１年９月１４日（１９９９．９．１４）
【補正内容】
請求の範囲
1. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが
(a) 約600μｍより大きいヒドロキシプロピルメチルセルロースの粒子が５パ
ーセント以下である上限と、約180μｍより小さいヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの粒子が50パーセント以下である下限を有する粒度分布、及び
(b) 20℃において２重量パーセント水溶液で約10,000〜2,000,000cPの粘度を
有する、外皮形成剤により外皮形成された、冷水分散性、ドライミックスパウダ
ーヒドロキシプロピルメチルセルロース組成物。
2. 粒度分布の上限が、約600μｍより大きいヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの粒子が約２重量パーセント未満である、請求項１記載の組成物。
3. 粒度分布の下限が、約180μｍより小さいヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの粒子が約40重量パーセント未満である、請求項１記載の組成物。
4. 粒度分布の下限が、約180μｍより小さいヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの粒子が約30重量パーセント未満である、請求項１又は３記載の組成物。
5. ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が約25,000〜約2,000,000cP
である、請求項１記載の組成物。
6. ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が約50,000〜約800,000cPで
ある、請求項１又は５記載の組成物。
7. ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が約200,000〜約500,000cPで
ある、請求項１又は５記載の組成物。
8. 風味剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
9. 防腐剤、緩衝剤、着色剤、凝結防止剤、抗酸化剤、不透明化剤、ビタミン
、ミネラル、及び硬化剤からなる群より選ばれる添加剤を１種以上さらに含む、
請求項１記載の組成物。
10．ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する外皮形成成分の比率が約0.
5:１〜約２：１w/wである、請求項１記載の組成物。
11．外皮形成成分が天然糖である、請求項１記載の組成物。
12．天然糖がスクロースである、請求項11記載の組成物。
13．ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するスクロースの比率が約0.25
：１〜約４：１w/wである、請求項12記載の組成物。
14．ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するスクロースの比率が約0.5
：１〜約３：１w/wである、請求項12又は13記載の組成物。
15．ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するスクロースの比率が約0.75
：１〜約２：１w/wである、請求項12又は13記載の組成物。
16．ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するスクロースの比率が約１：
１w/wである、請求項12又は13記載の組成物。
17．外皮形成成分がマルトデキストリンである、請求項１記載の組成物。
18．ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する外皮形成成分の比率が約0.
75：１〜約２：１w/wである、請求項17記載の組成物。
19．風味剤をさらに含む、請求項12記載の組成物。
20．防腐剤、緩衝剤、着色剤、凝結防止剤、抗酸化剤、不透明化剤、ビタミン
、ミネラル、及び硬化剤からなる群より選ばれる添加剤を１種以上さらに含む、
請求項17記載の組成物。
21．非反芻哺乳動物に請求項１記載の組成物を１回の投与あたり約１〜約８ｇ
投与することを含む、非反芻哺乳動物の血清コレステロールを低下させる方法。
22．非反芻哺乳動物に請求項12記載の組成物を１回の投与あたり約１〜約８ｇ
投与することを含む、非反芻哺乳動物の血清コレステロールを低下させる方法。
23．非反芻哺乳動物に請求項19記載の組成物を１回の投与あたり約１〜約８ｇ
投与することを含む、非反芻哺乳動物の血清コレステロールを低下させる方法。
24．冷水中に穏やかな攪拌のみを必要とする水溶性高分子量ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの水性分散液の製造方法であって、
(a) 高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを破砕、粉砕もしくはふ
るい分けし、約180μｍより小さい粒子が50％未満でありかつ約600μｍより大き
い粒子が５％未満である粒度分布を得ること、
(b) 約0.5:１〜約２：１のヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する重
量比の外皮形成剤において、天然糖もしくはマルトデキストリンの外皮形成剤に
より高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを外皮形成し、次いでこの外
皮形成されたヒドロキシプロピルメチルセルロースを16メッシュスクリーンに通
し
て粉砕もしくはふるい分けすること、
(c) 所望により、風味剤を添加すること、
(d) 所望により、防腐剤、緩衝剤、着色剤、凝結防止剤、抗酸化剤、不透明
化剤、ビタミン、ミネラル、及び硬化剤からなる群より選ばれる添加剤を１種以
上添加することを含む方法。[Procedure for Amendment] [Date of Submission] September 14, 1999 (September 14, 1999) [Contents of Amendment] Claims 1. Hydroxypropylmethylcellulose is (a) 5 particles of hydroxypropylmethylcellulose larger than about 600 μm. (B) having a viscosity of about 10,000 to 2,000,000 cP in a 2% by weight aqueous solution at 20 ° C., A cold water dispersible, dry mix powder hydroxypropyl methylcellulose composition formed with a coat using a coat forming agent . 2. The composition of claim 1, wherein the upper limit of the particle size distribution is less than about 2 weight percent of hydroxypropylmethylcellulose particles greater than about 600 μm. 3. The composition of claim 1, wherein the lower limit of the particle size distribution is less than about 40 weight percent of particles of hydroxypropylmethylcellulose smaller than about 180 μm. 4. The composition of claims 1 or 3, wherein the lower limit of the particle size distribution is less than about 30 weight percent of particles of hydroxypropylmethylcellulose smaller than about 180 µm. 5. The composition of claim 1, wherein the viscosity of the hydroxypropyl methylcellulose is from about 25,000 to about 2,000,000 cP. 6. The composition of claims 1 or 5, wherein the viscosity of hydroxypropyl methylcellulose is from about 50,000 to about 800,000 cP. 7. The composition of claims 1 or 5, wherein the viscosity of hydroxypropyl methylcellulose is from about 200,000 to about 500,000 cP. 8. The composition of claim 1, further comprising a flavoring agent. 9. The method according to claim 1, further comprising one or more additives selected from the group consisting of preservatives, buffers, coloring agents, anti-caking agents, antioxidants, opacifiers, vitamins, minerals, and hardeners. Composition. Ten. The composition of claim 1, wherein the ratio of the crust-forming component to hydroxypropyl methylcellulose is from about 0.5: 1 to about 2: 1 w / w. 11． The composition according to claim 1, wherein the hull-forming component is a natural sugar. 12． 12. The composition according to claim 11, wherein the natural sugar is sucrose. 13. 13. The composition of claim 12, wherein the ratio of sucrose to hydroxypropyl methylcellulose is from about 0.25: 1 to about 4: 1 w / w. 14. 14. The composition of claim 12 or 13, wherein the ratio of sucrose to hydroxypropyl methylcellulose is from about 0.5: 1 to about 3: 1 w / w. 15． 14. The composition of claim 12 or 13, wherein the ratio of sucrose to hydroxypropyl methylcellulose is from about 0.75: 1 to about 2: 1 w / w. 16． 14. The composition according to claim 12 or 13, wherein the ratio of sucrose to hydroxypropyl methylcellulose is about 1: 1 w / w. 17． The composition of claim 1, wherein the hull-forming component is maltodextrin. 18． 18. The composition of claim 17, wherein the ratio of the crust-forming component to hydroxypropyl methylcellulose is from about 0.75: 1 to about 2: 1 w / w. 19. 13. The composition of claim 12, further comprising a flavoring agent. 20. 18. The composition according to claim 17, further comprising one or more additives selected from the group consisting of preservatives, buffers, coloring agents, anti-caking agents, antioxidants, opacifiers, vitamins, minerals, and hardeners. . twenty one. A method of lowering serum cholesterol in a non-ruminant mammal, comprising administering to the non-ruminant mammal about 1 to about 8 g per administration of the composition of claim 1. twenty two. 13. A method for lowering serum cholesterol in a non-ruminant mammal, comprising administering to the non-ruminant mammal about 1 to about 8 g of the composition according to claim 12 per administration. twenty three. 21. A method of lowering serum cholesterol in a non-ruminant mammal, comprising administering to the non-ruminant mammal about 1 to about 8 g per administration of the composition of claim 19. twenty four. A method for producing an aqueous dispersion of a water-soluble high-molecular-weight hydroxypropylmethylcellulose that requires only gentle stirring in cold water, comprising the steps of: (a) crushing, pulverizing or sieving the high-molecular-weight hydroxypropylmethylcellulose to obtain particles smaller than about 180 μm. A particle size distribution of less than 50% and less than 5% of particles greater than about 600 μm; (b) in a skin-forming agent in weight ratio to hydroxypropylmethylcellulose of from about 0.5: 1 to about 2: 1; Shelling high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose with a sugar or maltodextrin shelling agent, and then grinding or sieving the shelled hydroxypropylmethylcellulose through a 16 mesh screen, (c) optionally adding a flavoring agent. (D) if desired, The method comprising, buffering agents, coloring agents, anticaking agents, antioxidants, opacifiers, vitamins, minerals, and adding one or more additives selected from the group consisting of curing agent.
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ２３Ｌ 2/52 Ａ２３Ｌ 2/00 Ｆ ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A23L 2/52 A23L 2/00 F