JP2000510138A - ヒドロキサム酸をベースとするｃｄ２３およびｔｎｆ形成の阻害剤 - Google Patents

ヒドロキサム酸をベースとするｃｄ２３およびｔｎｆ形成の阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ｒは（Ｃ2-6）アルケニルチオメチルまたは（Ｃ2-6）アルキニルチオメチルであり；Ｒ1はアルキルまたはアルケニルであり；Ｒ2はアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；およびＲ3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを意味する］の化合物は、ｓ−ＣＤ２３介在の障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒドロキサム酸をベースとするＣＤ２３およびＴＮＦ形成の阻害剤 本発明は可溶性ヒトＣＤ２３の形成の新規な阻害剤および可溶性ＣＤ２３（s −ＣＤ２３）の過剰産生に伴う病態、例えば、自己免疫疾患およびアレルギーの 治療におけるその阻害剤の使用に関する。本発明の化合物は腫瘍壊死因子（ＴＮ Ｆ）の放出の阻害剤でもある。 ＣＤ２３（低親和性ＩｇＥレセプターFceRII、Blast２）は、ＢおよびＴ−リ ンパ球、マクロファージ、天然キラー細胞、ランゲルハンス細胞、単球および血 小板を含む、種々の成熟細胞の表面上で発現される、４５ｋＤａのII型細胞膜内 タンパク質である（Delespesseら、Adv lmmunol，４９［１９９１］１４９-１９ １）。また、好酸球上にはＣＤ２３様分子がある(Grangetteら、J Immunol，１ ４３ ［１９８９］３５８０-３５８８)。ＣＤ２３は免疫反応の調節に関与してい る(Delespesseら、Immunol Rev，１２５［１９９２］７７-９７）。ヒトＣＤ２ ３は、細胞内Ｎ−末端のアミノ酸だけで異なる、２種の特異的に調節されるイソ 型、ａおよびｂとして存在する（Yokotaら、Cell，５５［１９８８］６１１-６ １８）。ヒトにおいては、構成的ａイソ型はＢ−リンパ球でのみ見られるのに対 して、ＩＬ４で誘発可能なｂイソ型はＣＤ２３の発現能を有する細胞すべてにお いて見られる。 無傷の細胞結合したＣＤ２３（ｉ−ＣＤ２３）は、細胞表面から切断され、そ の機構もまだあまり解明されていない、複雑な一連のタンパク質分解性事象の結 果として産生される、多数の明確な可溶性フラグメント（ｓ−ＣＤ２３）を形成 することが知られている（Bourgetら、J Biol Chem，２６９［１９９４］６９２ ７-６９３０）。未だ実証されてはいないが、これらのタンパク質分解性事象の 主な可溶性フラグメント（分子量３７、３３、２９および２５ｋＤａ）は、その すべてがｉ−ＣＤ２３に共通のＣ−末端レクチン領域を保持しており、最初の３ ７ｋＤａフラグメントの形成を介して連続的に起こると仮定されている(Letelli erら、J Exp Med，１７２［１９９０］６９３-7００）。別の細胞内切断経路に より、ｉ−ＣＤ２３ とＣ−末端領域で異なる安定した１６ｋＤａフラグメントが得られる（Grenier- Brosetteら、Eur J Immunol，２２［１９９２］１５７３-１５７７）。 いくつかの活性はヒトにおける膜結合ｉ-ＣＤ２３に起因するものであり、そ のすべての活性がＩｇＥ調節にて役割を果たすことがわかっている。個々の活性 として：ａ）抗原表示、ｂ）ＩｇＥ介在の好酸球細胞毒性、ｃ）Ｂ細胞のリンパ 節および脾臓の胚中心への帰巣、およびｄ）ＩｇＥ合成のダウンレギュレーショ ンが挙げられる(Delespesseら、Adv Immunol，４９，［１９９１］１４９-１９ １)。３つの高分子量の可溶性ＣＤ２３フラグメント（分子量３７、３３および ２９ｋＤａ）は多機能性サイトカイン特性を有し、ＩｇＥ産生にて主な役割を果 たすと思われる。かくして、ｓ−ＣＤ２３の過度の形成は、ＩｇＥの生産過剰、 外因性喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アトピー性皮膚炎およびアナフ ィラキシーなどのアレルギー疾患の顕著な特徴に関連付けられる(SuttonおよびG ould、Nature，３６６，［１９９３］４２１-４２８)。ｓ−ＣＤ２３が原因の他 の生物学的活性として、Ｂ細胞の増殖を刺激すること、メディエーターの単球か らの放出を誘発することが挙げられる。かくして、高レベルのｓ−ＣＤ２３が、 Ｂ−慢性リンパ球白血病の患者の血清中で観察され(Sarfatiら、Blood，７１［ １９８８］９４-９８)、慢性リウマチ関節炎の患者の滑液中で観察される（Chom aratら、Arthritis and Rheumatism，３６［１９９３］２３４-２４２)。ＣＤ２ ３が炎症において役割を果たすということは、多くの供給源で示唆されている。 第１に、ｓＣＤ２３は、活性化されると、炎症の細胞介在事象に関与する細胞外 レセプターに結合すると報告されている。すなわち、ｓＣＤ２３は単球、ＴＮＦ 、ＩＬ−１およびＩＬ−６放出を直接活性化すると報告されている（Armantら、 vol １８０,J.Exp.Med.，１００５-１０１１(１９９４)）。ＣＤ２３は、単球／ マクロファージ上でＢ２−インテグリン吸着分子、ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃ と相互作用し、ＮＯ2 -、過酸化水素およびサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６お よびＴＮＦ）放出を作動させると報告されている（S.Lecoanet-Henchozら、Immu nity，vol ３；１１９-１２５(１９９５)）。最後に、ＩＬ−４またはＩＦＮは ヒト単球によるｓＣＤ２３のようにＣＤ２３の発現およびその放出を誘発する。 膜結合ＣＤ２３レセプターとＩｇＥ／抗−ＩｇＥ免疫複合体 または抗ＣＤ２３ｍＡｂとの連結は、炎症におけるＣＤ２３のレセプター介在の 役割を説明する、ｃＡＭＰおよびＩＬ−６産生およびトロンボキサンＢ２形成を 活性化する。 ＣＤ２３のこれらの種々の特性のため、ｓ−ＣＤ２３の形成を阻害する化合物 は、ａ）Ｂ細胞の表面にあるｉ−ＣＤ２３のレベルを維持することによりＩｇＥ 合成の負のフィードバック阻害を強化し、ｂ）ｓ−ＣＤ２３の高分子量（分子量 ３７、３３および２９ｋＤａ）の可溶性フラグメントの免疫刺激性サイトカイン 活性を阻害する、二面的な作用を有するはずである。加えて、ＣＤ２３切断の阻 害は、ｓＣＤ２３誘発の単球活性化およびメディエーター形成を緩和し、それに より炎症応答は軽減されるはずである。 ＴＮＦαは、不活性前駆体中の７６−アミノ酸シグナル配列を特異的に切断し 、成熟形態を生成することにより刺激細胞から放出されるプロー炎症性サイトカ インである。ＴＮＦαの切断はメタロプロテアーゼによりなされると報告されて いる（Gearing,A.J.H.ら、(１９９４)Nature ３７０，５５５-５５７；McGeehan ，G.M.ら、(１９９４)Nature ３７０，５５８-５６１；Mohler,K.M.ら、(１９９ ４)Nature ３７０，２１８-２２０）。ＴＮＦαのＴＮＦ処理酵素による切断を 阻害すると報告されている化合物は、概して、特にヒドロキサム酸種のマトリッ クス・メタロプロテアーゼ阻害剤であると記載することができる。 ＴＮＦαは、ＴＮＦαに起因する一の生理学的機能が細菌、寄生体などの急性 感染に対する炎症性応答に貢献するように、細菌、エンドトキシン、種々のウイ ルスおよび寄生体に応答して、種々の細胞型にて誘発される（Dinarello，C.A． （１９９２）Immunol．４，１３３-１４５）。ＴＮＦαの過剰産生は慢性リウマ チ関節炎、敗血症性ショック、クローン病およびカヘキシーなどの病態に関与す る(Dinarello,１９９２）。したがって、ＴＮＦαの成熟活性形態へのプロセッ シングを阻害することはこのような炎症性障害の治療にて効果的であろう。ＴＮ Ｆαはまた、自己免疫疾患における開始因子ではないが、この疾患における組織 破壊の原因であるかもしれない。慢性リウマチ関節炎におけるＴＮＦαの重要性 を確認すると、ＴＮＦα抗体は慢性リウマチ関節炎実験の短期間の研究にて疾患 の重篤度を減少させること が明らかにされた（Elliott，M.J.ら、(１９９３)Arthrit．Rheum．１２，１６ ８１-１６９０；Elliottら、（１９９４）Lancet ３４４，１１２５-１１２７） 。 国際特許出願番号ＷＯ９６／０２２４０(スミスクライン・ビーチャム・パブ リック・リミテッド・カンパニー）は、マトリックス・メタロプロテアーゼ（例 えば、コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゲラチナーゼ）の作用を阻害する化 合物が、哺乳動物細胞培養系にトランスフェクトされたヒト可溶性ＣＤ２３の放 出の効果的な阻害剤であることが見出された。 英国特許出願番号９６０１０４１．８（スミスクライン・ビーチャム・パブリ ック・リミテッド・カンパニー）は、式（Ｉ）： で示される特定の化合物が、哺乳動物細胞培養系にトランスフェクトされたヒト 可溶性ＣＤ２３の放出の効果的な阻害剤であると開示している。 本発明によれば、前記した式（Ｉ）： ［式中、 Ｒは（Ｃ2-6）アルケニルチオメチルまたは（Ｃ2-6）アルキニルチオメチルで あり； Ｒ1はアルキルまたはアルケニルであり； Ｒ2はアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケ ニルであり；および Ｒ3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを意味する］ で示される化合物が提供される。 Ｒについての適当な基は、Ｒ4ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＳＣＨ2−およびＲ4Ｃ≡ＣＣＨ2 ＳＣＨ2−であり、ここでＲ4は（Ｃ1-3）アルキルまたは水素である。 本明細書でいうアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、６個までの炭素 原子を含有する直鎖および分岐鎖基を包含し、それらは、所望により、アリール 、ヘテロサイクリル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキルチオ、アリール （Ｃ1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ1-6）アルキルチオ、アミノ、モノ−または ジ−（Ｃ1-6）アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボキシ およびそのエステル、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群より選択される１ま たはそれ以上の基により置換されていてもよい。 本明細書にいうシクロアルキルおよびシクロアルケニルは、３ないし８個の環 炭素原子を有する基を包含し、それらは所望によりアルキル、アルケニルおよび アルキニル基について前記したように置換されていてもよい。 本明細書にて用いる場合、「アリール」なる語は、各環において、適当には、 ４ないし７個の、好ましくは５または６個の環原子を含有する単環または縮合環 であり、その各々が非置換であるか、例えば、３個までの置換基で置換されてい てもよい環を意味する。縮合環系は脂肪族環を有していてもよく、一つだけの芳 香族環を有する必要がある。 適当なアリール基は、フェニルおよび１−ナフチルまたは２−ナフチルなどの ナフチルを包含する。 適当には、フェニルおよびナフチルを含む、いずれのアリール基も、所望によ り、５個までの、好ましくは３個までの置換基により置換されていてもよい。適 当な置換基は、ハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-6）ア ルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ （Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シア ノ、アジド、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボ キシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルカルバ モイル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイ ド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルチ オ、（Ｃ1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニル、ヘテロサ イクリルおよびヘテロサ イクリル（Ｃ1-6）アルキルを包含する。加えて、２つの隣接する環炭素原子が （Ｃ3-5）アルキレン鎖により連結され、炭素環式環を形成してもよい。 本明細書にて用いる場合、「ヘテロサイクリル」および「ヘテロサイクリック 」なる語は、適当には、特に限定されない限り、各環中に４個までの、その各々 が酸素、窒素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を適宜含有し、環 が置換されていないか、例えば３個までの置換基により置換されている、芳香族 または非芳香族の単環または縮合環を包含する。ヘテロサイクリック環は、各々 、適宜、４ないし７個の、好ましくは５または６個の環原子を有する。ヘテロサ イクリック縮合環系は炭素環式環を有していてもよく、１つだけのヘテロサイク リック環を有することを必要とする。 好ましくは、ヘテロサイクリル基についての置換基は、ハロゲン、（Ｃ1-6） アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アル コキシ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ −およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ塩、カ ルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルカ ルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ1-6 ）アルキル、アリール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、 アミノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルチオ、（Ｃ1-6）アルキルスルフィニル、 （Ｃ1-6）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル（Ｃ1 -6 ）アルキルから選択される。 本発明の特に好ましい態様において、Ｒはプロパルギルチオ、２−ブチニルチ オまたはアリルチオにより置換されたメチルであり；および／またはＲ1はイソ ブチル基であり；および/またはＲ2はベンジル基であり；および/またはＲ3は水 素またはメチルである。本発明のさらに別の態様において、ＲないしＲ3は、各 々、以下の実施例においてその置換基について記載されているものからなる群よ り選択される。好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の実施例に記載 されている化合物からなる群より選択される。 さらなる態様によれば、本発明は、アレルギー、炎症障害および自己免疫疾患 な どの、ｓ−ＣＤ２３の過剰生産が関与する障害の治療または予防用の医薬の製造 における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。 さらなる態様において、本発明は、アレルギー、炎症障害および自己免疫疾患 などの、ｓ−ＣＤ２３の過剰生産が関与する障害の治療または予防方法であって 、式（Ｉ）の化合物をその治療または予防を必要とするヒトまたはヒト以外の哺 乳動物に投与することからなる方法を提供する。 本発明はまた、アレルギー、炎症障害および自己免疫疾患などの、ｓ−ＣＤ２ ３の過剰生産が関与する障害の治療または予防用の医薬組成物であって、式（Ｉ ）の化合物と、所望により医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供す る。 さらなる態様によれば、本発明は、限定されるものではないが、炎症、発熱、 心血管作用、出血、凝固および急性期応答、カヘキシーおよび食欲不振、急性感 染、ショック状態、対宿主移植片反応および自己免疫疾患を含む、ＴＮＦにより 介在される症状を治療または予防するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合 物の使用を提供する。 さらなる態様において、本発明はＴＮＦにより媒介される症状の治療または予 防方法であって、式（Ｉ）の化合物をその治療または予防を必要とするヒトまた はヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。 本発明はまた、ＴＮＦにより介在される症状の治療または予防用の医薬組成物 であって、式（Ｉ）の化合物と、そのための医薬上許容される担体とからなる組 成物を提供する。 特定の炎症障害として、アルツハイマー病、多発性硬化症および多梗塞性痴呆 症などのＣＮＳ障害、ならびに発作および頭部外傷の炎症介在性続発症が挙げら れる。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物および他の医薬上許容され る誘導体もまた、本発明に含まれることは明らかである。 式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、 ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、 プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク 酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩などの無機または有機酸 より誘導 される酸付加塩を包含する。 また、塩基と塩を形成していもよい。かかる塩は、無機または有機塩基から由 来の塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、およびモ ルホリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩などの有機アミ ン塩を包含する。 意外にも、本発明の化合物は、ＣＤ２３プロセシングおよびＴＮＦ放出の強力 な阻害剤であることが見出された。本発明の特定の化合物は前記した先行文献の 化合物と比較して、低コラゲナーゼ阻害活性を示す。 本発明の化合物は、適当な慣用的方法、例えば、特許公報ＷＯ９０／０５７１ ６、ＷＯ９３／２４４７５、ＷＯ９４／２１６２５、ＷＯ９５／１９９５６、Ｗ Ｏ９０／０５７１９、ＷＯ９１／０２７１６、ＷＯ９２／１３８３１、ＷＯ９３ ／２００４７、ＥＰ−Ａ−０２１４６３９、ＥＰ−Ａ−０２３６８７２、ＥＰ− Ａ−０２７４４５３、ＥＰ−Ａ−０４８９５７７、ＥＰ−Ａ−０４８９５７９、 ＥＰ−Ａ−０４９７１９２、ＥＰ−Ａ-０５７４７５８およびＵＳＰ４５９９３ ６１に記載されている方法と類似する方法を用いることにより調製することがで きる。 したがって、本発明のさらなる態様は、前記した式（Ｉ）の化合物の製法であ って、 （ａ）式（II）： 〔ＲないしＲ3は前記と同意義であり、Ｘはトリメチルシリルなどの保護基を意 味する］ で示される化合物を脱保護するか、または （ｂ）式（III）： ［ＲないしＲ3は前記と同意義である］ で示される化合物を、ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させるか、または （ｃ）式（IV） ［Ｒ1ないしＲ3は前記と同意義である］ で示される化合物を、式：Ｒ5Ｘ （式中、Ｒ5は（Ｃ2-6）アルケニルまたは（Ｃ2-6）アルキニルであり、Ｘは臭 素またはヨウ素などの脱離基である） で示される化合物と反応させるか、または （ｄ）式（Ｉ）の化合物を前記した式（Ｉ）の別の化合物に変換する ことからなる方法を提供する。 式（II）および（III）の化合物は新規であり、本発明のさらに別の態様を形 成する。 式（II）の化合物は、保護ヒドロキシルアミンとの反応により式（III）の化 合物より調製することができる。式（III）の化合物は、式（Ｖ）：［式中、Ｒ1ないしＲ3は前記と同意義である］ で示される化合物を、前記の式：Ｒ5Ｘの化合物と反応させることにより調製す ることができる。 ヒドロキサム酸についての適当な保護基は当該分野にて周知であり、トリメチ ルシリル、ｔ−ブチルおよびｔ−ブチルジメチルシリルが挙げられる。 式（Ｖ）の化合物は、式（VI）： 〔式中、Ｒ1ないしＲ3は前記と同じであり、Ｙはアルカノイルまたはアロイルな どの保護基である〕 で示される化合物を加水分解することにより調製することができる。 式（VI）の化合物は、式（VII）： 〔式中、Ｒ1ないしＲ3は前記と同じである〕 で示される化合物を、式：ＹＳＨの化合物と反応させることにより調製すること ができる。式（VII）の化合物は、式（VIII）：〔式中、Ｒ1は前記と同じであり、Ｒ6はｔ−ブチルなどのカルボキシの保護基で ある〕 で示される化合物を、式（IX）： 〔式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同じであるか、その活性化誘導体である〕 で示される化合物と反応させ、その後、カルボキシ保護基を除去することにより 調製することができる。 出発物質および他の試薬は市販されているか、あるいは周知かつ慣用的方法に より合成することができる。式(VIII)の化合物は、ＷＯ９４／２１６１２(Otsuk a)の７０頁に記載されているように調製してもよい。 立体異性体を含め、本発明の化合物の異性体は、そのような異性体の混合物と して、または個々の異性体として調製できる。個々の異性体は、いずれか適当な 方法により調製してもよく、例えば、個々の立体異性体はキラル基質より開始す る立体特異的化学合成により調製してもよく、または公知手段によりジアステレ 異性体の混合物を分離することにより調製してもよい。好ましい態様において、 本発明は、式（ＩＡ）： で示される化合物を提供する。 化合物は実質的に純粋な形態にて単離されることが好ましい。 本明細書中に記載したように、可溶性ヒトＣＤ２３形成の阻害剤は有用な医薬 特性を有する。その有効化合物を医薬上許容される組成物として投与することが 好ましい。 該組成物は経口投与に適していることが好ましい。しかし、該組成物は、気道 障害を治療するために、例えば、スプレー、エアロゾルまたは他の慣用的な吸入 方法の形態にて；または心不全を患っている患者のために、非経口投与の形態に て投与する他の方法に適していてもよい。他の投与方法として、舌下または経皮 的投与が挙げられる。 組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、坐剤、復元可能な散剤ま たは液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であっても よい。 投与に一貫性をもたすために、本発明の組成物は単位用量の形態であることが 好ましい。 経口投与用単位投与形は錠剤およびカプセルであってもよく、結合剤、例えば シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニル ピロリドン；充填剤、例えばラクトース、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カ ルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マ グネシウム；崩壊剤、例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、澱粉グリコール酸ナ トリウムまたは微結晶セルロース；または医薬上許容される湿潤剤、例えばラウ リル硫酸ナトリウムなどの通常の賦形剤を含有してもよい。 固形経口用組成物は、通常の混合、充填または錠剤化方法により調製すること ができる。繰り返し混合操作を用いて、活性剤を多量の充填剤を用いる組成物全 体に分配させることができる。そのような操作は、もちろん、当該分野にて慣用 的である。錠剤は、製薬慣習に周知の方法に従って、特に腸溶性コーティング剤 で被覆してもよい。 経口用液体製剤は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態 であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥 品として提供することもできる。そのような液体製剤は、沈殿防止剤、例えばソ ルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用 脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水 性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、分別ココヤシ 油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステルなど の油性エステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル あるいはソルビン酸；および要すれば、通常のフレーバーまたは着色剤などの通 常の添加剤を含有してもよい。 非経口投与の場合、化合物と滅菌ビヒクルを用いて流状単位投与形を調製し、 使用濃度に応じて、ビヒクルに懸濁させるかまたは溶解させることができる。溶 液を調製するにおいては、化合物を注射用水に溶かし、滅菌濾過し、適当なバイ アルまたはアンプルに充填して密封することができる。有利には、局所麻酔薬、 保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶かすことができる。安定 性を高めるために、組成物をバイアルに充填した後に凍結し、真空下で水を除去 することができる。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクルに溶かす代わりに懸濁 させること、滅菌処理を濾過により行うことができないことを除いて、実質的に 同じ操作にて調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレン に曝すことにより滅菌処理することができる。有利には、界面活性剤または湿潤 剤を組成物に配合し、化合物の均一な分散を容易にする。 本発明の組成物はまた、適当には、嗅剤または噴霧器用のエアロゾルもしくは 溶 液として、あるいは通気用の微細粉末として、単独でまたはラクトースなどの不 活性担体と組み合わせて、気道に投与するように付与することができる。そのよ うな場合、活性な化合物の粒子は、径が５０ミクロン以下、好ましくは１０ミク ロン以下、例えば１−５０ミクロン、１−１０ミクロンまたは１−５ミクロンの 範囲の径を有する。適当ならば、少量の他の抗喘息薬および気管支拡張剤、例え ば、イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリンおよびエ フェドリンなどの交感神経興奮作用性アミン；テオフィリンおよびアミノフィリ ンなどのキサンチン誘導体；およびプレドニソロンなどのコルチコステロイドお よびＡＣＴＨなどの副腎刺激剤が含まれていてもよい。 組成物は、投与方法に応じて、０.１ないし９９重量％、好ましくは１０−６ ６重量％の活性物質を含有してもよい。吸入投与の場合の好ましい範囲は、１０ −９９％、特に６０−９９％、例えば９０、９５または９９％である。 微細粉末処方は、適当には、計量した用量のエアロゾルにてまたは適当な呼吸 活性化装置を用いて投与することができる。 適当な計量した用量のエアロゾル処方は、通常の噴射剤、エタノールなどの共 溶媒、オレイルアルコールなどの界面活性剤、オレイルアルコールなどの滑沢剤 、硫酸カルシウムなどの乾燥剤および塩化ナトリウムなどの比重調節剤を含んで なる。 噴霧器に適する溶液は、標準的噴霧装置で用いるための、所望により、例えば ｐＨ４−７に緩衝化されていてもよく、２０ｍｇ／ｍｌまでの、より一般には０ .１ないし１０ｍｇ／ｍｌの化合物を含有する、滅菌等張溶液である。 有効量は、本発明の化合物の相対的効能、治療すべき障害の重度および患者の 体重に依存するであろう。適当には、単位投与形の本発明の組成物は、０．１な いし１０００ｍｇの、より一般には１ないし５００ｍｇ、例えば、１ないし２５ または５ないし５００ｍｇの本発明の化合物（吸入では、０.００１ないし１０ ｍｇ）を含有する。かかる組成物を、一日にないし６回、より一般には一日に２ ないし４回、７０ｋｇの成人で一日の用量が１ｍｇないし１ｇ、さらには５ない し５００ｍｇであるように投与してもよい。この用量は約１.４ｘ１０-2ｍｇ／ ｋｇ／日ないし１４ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあって、さらには約７ｘ１０-2ｍｇ ／ｋｇ／日ない し７ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。 以下の実施例を用いて本発明を説明するが、何ら本発明を制限するものではな い。 生物学的試験方法 操作１：試験化合物の可溶性ＣＤ２３の放出を阻害する能力を以下の方法を用い て試験した。 ＲＰＭＩ８８６６細胞膜ＣＤ２３切断活性アッセイ： 高レベルのＣＤ２３を発現するＲＰＭＩ８８６６細胞、ヒトEpstein−Barrウ イルス形質転換Ｂ−細胞系（Sarfatiら、Immunology ６０［１９８７］５３９- ５４７）からの原形質膜を水性抽出法を用いて精製する。均質化緩衝液（２０ｍ Ｍ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１.５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍ Ｍ ＤＴＴ）に再び懸濁させた細胞をParrボンベでのＮ2キャビテーションにより 破壊し、他の膜と混合している原形質膜フラクションを１００００ｘｇで遠心分 離に付すことにより回収する。比重の小さいペレットを１−３ｇの湿った細胞当 たり２ｍｌの０.２Ｍリン酸カリウム（ｐＨ７.２）に再び懸濁させ、核ペレット を捨てる。その膜を、膜タンパク質１０−１５ｍｇ当たり合計１６ｇの０.２５ Ｍシュークロースで、デキストラン５００（６.４％ｗ／ｗ）とポリエチレング リコール（ＰＥＧ）５０００（６．４％ｗ／ｗ）（ref）の間に分配してさらに 分画する[MorreおよびMorre、BioTechniques ７，９４６-９５７（１９８９）] 。短時間、１０００ｘｇで遠心分離に付して相を分離し、ＰＥＧ相（上相）を収 集し、２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.４）で３ないし５倍に希釈し、 １０００００ｘｇで遠心分離に付し、その相中の膜を回収する。ペレットを再び リン酸緩衝化セイラインに懸濁させる。それは３ないし４倍豊富な原形質膜なら びに他の細胞膜（例えば、リソソーム、ゴルジ（Golgi））を有している。膜を アリコートし、−８０℃で貯蔵する。６.６％デキストラン／ＰＥＧで分画し、 １０倍豊富な原形質膜を得る。 分画した膜を３７℃で４時間までインキュベートし、ＣＤ２３のフラグメント を得、その検体をＰ３０９９４の調製例１（５μＭ）を用いてクエンチした後、 それを０.２ミクロンのDuraporeフィルタープレート（Millpore）で濾過して膜 から分 離する。膜より放出されたｓＣＤ２３を、The Binding Site（バーミンガム、Ｕ Ｋ）からのＥＩＡキットまたはサンドウィッチＥＩＡにて捕獲抗体としてＭＨＭ ６抗-ＣＤ２３ ｍＡｂ［Roweら、Int．J．Cancer，２９，３７３-３８２（１９ ８２）］もしくは他の抗-ＣＤ２３ｍＡｂを利用する同様のキットを用いて測定 する。総容量５０μｌのリン酸塩緩衝化セイライン中、０.５μｇ膜タンパク質 を用いて製造した可溶性ＣＤ２３の量をＥＩＡで測定し、種々の濃度の阻害剤の 存在下で得られた量と比較する。阻害剤を水またはジメチルスルホキシド（ＤＭ ＳＯ）の溶液に調製する。最終のＤＭＳＯ濃度は最大２％である。ＩＣ５０を、 ｓＣＤ２３産生の５０％阻害が阻害剤不在の下でインキュベートされた対照との 間でｓＣＤ２３の相違に関連して観察される場合の濃度として曲線適合により決 定する。 操作２：試験化合物のコラゲナーゼを阻害する能力を以下の操作を用いて試験し た。 コラゲナーゼ阻害アッセイ 化合物のコラゲナーゼ阻害剤として作用する強度を、出典明示により本明細書 の一部とする、CawstonおよびBarrett（Anal．Biochem．９９，３４０-３４５, １９７９）の方法により測定した。すなわち、試験する阻害剤の１ｍＭ溶液また は希釈体を、コラーゲンおよびイー・コリよりクローンし、発現させて精製した 滑液繊維芽細胞からのヒト組換えコラゲナーゼと３７℃で１８時間インキュベー トした（１５ｍＭ塩化カルシウム、０.０５％Brij３５、２００ｍＭ塩化ナトリ ウムおよび０.０２％ナトリウムアジドを含有する１５０ｍＭ Tris（ｐＨ７.６ ）を用いて緩衝化した）。コラーゲンはCawstonおよびMurphyの方法（Enzymolog y ８０，７１１，１９８１の方法）により調製したアセチル化3Ｈ１型ウシコラ ーゲンであった。試料を遠心分離に付して未消化コラーゲンを沈殿させ、放射活 性な上清のアリコートを取り出し、加水分解測定手段としてシンチレーションカ ウンターでアッセイした。１ｍＭ阻害剤またはその希釈体の存在下にあるコラゲ ナーゼ活性を阻害剤を欠く対照の活性と比較し、その結果をコラゲナーゼの５０ ％を阻害する濃度（ＩＣ50）として報告した。 操作３：試験化合物のＴＮＦ放出の阻害能を以下の方法を用いて試験した。 ＴＮＦαの、リポ多糖類（ＬＰＳ）エンドトキシンによって刺激されたヒト単球 からの放出の阻害についてのアッセイ １０％ウシ胎児血清を補足したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養したヒト単球を １０００ｘｇで５分間遠心分離に付し、ついで培地に２ｘ１０6細胞／ｍｌで再 び懸濁させる。その細胞懸濁液を２４ウェルプレートに１ｍｌ／ウェルでアリコ ートする。試験すべき化合物を純粋なジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶か し、０.１％の最終ＤＭＳＯ濃度で培養液に加える。化合物を３重ウェルで細胞 に加える。ＬＰＳを２００ｎｇ／ｍｌの最終濃度で細胞に添加することによりＴ ＮＦα放出を刺激する。適当な対照培養液も３重ウェルで試験する。プレートを ３７℃、５％ＣＯ2で１８−２０時間インキュベートし、ついで１０００ｘｇで ５分間遠心分離に付す。ヒトＴＮＦαに特異的なＥＬＩＳＡ（SmithKline Beech am）を用いて無細胞培養上澄中のＴＮＦレベルを測定する。 実施例１ Ｎ-[(４-ヒドロキシアミノ-２-(Ｒ)-イソブチル-３-(Ｓ)-プロパルギルチオメチ ル)スクシニル]-(Ｓ)-フェニルアラニン-Ｎ'-メチルアミド ａ）Ｎ-[(３-(Ｓ)-アセチルチオメチル-２-(Ｒ)-イソブチル)スクシニル]-(Ｓ )-フェニルアラニン-Ｎ'-メチルアミド Ｎ-(２-(Ｒ)-イソブチル-３-メチレンスクシニル)-(Ｓ)-フェニルアラニン- Ｎ'-メチルアミド（１ｇ、２.９９ミリモル）のチオール酢酸（6ｍｌ）中溶液を ２０℃で１６時間攪拌した。過剰なチオールを蒸発させて、トルエン（ｘ２）と 共に蒸発させた。得られた固体をエーテルでトリチュレートし、白色固体として アセチルチオ化合物を得た(９９０ｍｇ、８１％)。 ｂ）Ｎ-[(２-(Ｒ)-イソブチル-３-(Ｓ)-メルカプトメチル)スクシニル]-(Ｓ)- フェニルアラニン-Ｎ'-メチルアミド Ｎ-[(３-(Ｓ)-アセチルチオメチル-２-(Ｒ)-イソブチル)スクシニル]-(Ｓ)-フ ェニルアラニン-Ｎ'-メチルアミド（８５０ｍｇ，２ミリモル）のメタノール（ ５０ｍｌ）中溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４ｍｌ）と反応させ、その溶液 にアルゴンガスを２時間通しながら攪拌した。該溶液を２Ｍ塩酸で酸性化し、白 色固体にまで蒸発させた。水およびエーテルでトリチュレートし、白色固体とし てチオールを得た（６９０ｍｇ、９０％）。 ｃ）Ｎ-[(２-(Ｒ)-イソブチル-３-(Ｓ)-プロパルギルチオメチル)スクシニル] -(Ｓ)-フェニルアラニン-Ｎ'-メチルアミド Ｎ-[(２-(Ｒ)-イソブチル-３-(Ｓ)-メルカプトメチル)スクシニル]-(Ｓ)-フェ ニルアラニン-Ｎ'-メチルアミド（４４０ｍｇ、１.０４ミリモル）のメタノール （２０ｍｌ）中溶液に、アルゴン下２０℃で１Ｍ水酸化ナトリウム（２.１ｍｌ 、２.１ミリモル）および臭化プロパルギル（０.１７ｍｌ、１.１４ミリモル） を加えて３時間攪拌した。該溶液を２Ｍ塩酸で酸性化して蒸発させた。残渣をエ ーテルでトリチュレートし、白色フレークの酸を得た（２３０ｍｇ、７５％）。 ｄ）Ｎ-[４-ヒドロキシアミノ-２-(Ｒ)-イソブチル-３-(Ｓ)-プロパルギルチ オメチル)スクシニル]-(Ｓ)-フェニルアラニン-Ｎ'-メチルアミド Ｎ-[(２-(Ｒ)-イソブチル-３-(Ｓ)-プロパルギルチオメチル)スクシニル]-(Ｓ )−フェニルアラニン-Ｎ'-メチルアミド（１０５ｍｇ、０.２５ミリモル）のＮ, Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液を１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリ アゾール（４４ｍｇ、０.３３ミリモル）および1-(３-ジメチルアミノプロピル) -３-エチルカルボジイミド塩酸塩（６３ｍｇ、０.３３ミリモル）と反応させ、 アルゴン 下２０℃で２時間攪拌した。該溶液をＮ-メチルモルホリン（３１μｌ、０.２８ ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．２８ミリモル）と 反応させ、つづいて該反応物を２０℃で１６時間攪拌した。反応物を蒸発させ、 残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機層を１０％ク エン酸およびブラインで連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。蒸発後の 残渣をエーテルでトリチュレートし、白色固体としてヒドロキサム酸を得た(３ ０ｍｇ、２８％)。融点２２２−２２４℃。 実施例２ Ｎ-[(４-ヒドロキシアミノ-２-(Ｒ)-イソブチル-３-(Ｓ)-プロパルギルチオメチ ル)スクシニル]-(Ｓ)-フェニルアラニンアミド ａ）Ｎ-[(３-(Ｓ)-アセチルチオメチル-２-(Ｒ)-イソブチル)スクシニル]-(Ｓ )-フェニルアラニンアミド 標記化合物を実施例１ａ）にあるようにＮ-(２-(Ｒ)-イソブチル-３-メチレン スクシニル)-(Ｓ)-フェニルアラニンアミドを用いて調製し、５３％収率にて単 離した。 ｂ）Ｎ-[(２-(Ｒ)-イソブチル-３-(Ｓ)-メルカプトメチル)スクシニル]-(Ｓ)- フェニルアラニンアミド 標記化合物を実施例１ｂ）にあるようにＮ-[(３-(Ｓ)-アセチルチオメチル-２ -(Ｒ)-イソブチル)スクシニル]-(Ｓ)-フェニルアラニンアミドを用いて調製し、 収率７２％にて単離した。 ｃ）Ｎ-[(２-(Ｒ)-イソブチル-３-(Ｓ)-プロパルギルチオメチル)スクシニル] -(Ｓ)-フェニルアラニンアミド 標記化合物を実施例１ｃ）にあるようにＮ-[(２-(Ｒ)-イソブチル-３-(Ｓ)-メ ルカプトメチル)スクシニル]-(Ｓ)-フェニルアラニンアミドを用いて調製し、収 率４５％にて単離した。 ｄ）Ｎ-[４-ヒドロキシアミノ-２-(Ｒ)-イソブチル-３-(Ｓ)-プロパルギルチ オメチル)スクシニル]-(Ｓ)-フェニルアラニンアミド 標記化合物を実施例１ｄ)にあるようにＮ-[(２-(Ｒ)-イソブチル-３-(Ｓ)-プ ロパルギルチオメチル)スクシニル]-(Ｓ)-フェニルアラニンアミドを用いて調製 し、収率７７％にて単離した。融点２２８−２３１℃。 実施例３ Ｎ-[(３-(Ｓ)-(２-ブチニルチオメチル)-４-ヒドロキシアミノ-２-(Ｒ)-イソブ チル)スクシニル]-(Ｓ)-フェニルアラニンアミド ａ）Ｎ-[(３-(Ｓ)-(２-ブチニルチオメチル)-２-(Ｒ)-イソブチル)スクシニル ]-(Ｓ)-フェニルアラニンアミド 標記化合物を実施例２ｃ）にあるように調製し、４０％収率にて単離した。 ｂ）Ｎ-[(３-(Ｓ)-(２-ブチニルチオメチル)-４-ヒドロキシアミノ-２-(Ｒ)- イソブチル)スクシニル]-(Ｓ)-フェニルアラニンアミド 標記化合物を実施例２ｄ）にあるように調製し、収率７５％にて単離した。融 点２０９−２１２℃。 実施例４ Ｎ-[(３-(Ｓ)-(アリルチオメチル)-４-ヒドロキシアミノ-２-(Ｒ)-イソブチル) スクシニル]-(Ｓ)-フェニルアラニンアミド ａ）Ｎ-[(３-(Ｓ)-(アリルチオメチル)-２-(Ｒ)-イソブチル)スクシニル]-(Ｓ )-フェニルアラニンアミド 標記化合物を実施例２ｃ）にあるように調製し、収率２９％にて単離した。 ｂ）Ｎ-[(３-(Ｓ)-(アリルチオメチル)-４-ヒドロキシアミノ-２-(Ｒ)-イソブ チル)スクシニル]-(Ｓ)-フェニルアラニンアミド 標記化合物を実施例２ｄ）にあるように調製し、８６％収率にて単離した。融 点２３０−２３２℃。実施例５ Ｎ-[(３-(Ｓ)-(アリルチオメチル)-４-ヒドロキシアミノ-２-(Ｒ)-イソブチル) スクシニル]-(Ｓ)-フェニル-Ｎ'-メチルアミド ａ）Ｎ-[(３-(Ｓ)-(アリルチオメチル)-２-(Ｒ)-イソブチル)スクシニル]-(Ｓ )-フェニル-Ｎ'-メチルアミド 標記化合物を実施例１ｃ）にあるように調製し、収率６６％にて単離した。 ｂ）Ｎ-[(３-(Ｓ)-(アリルチオメチル)-４-ヒドロキシアミノ-２-(Ｒ)-イソブ チル)スクシニル]-(Ｓ)-フェニル-Ｎ-メチルアミド 標記化合物を実施例２ｄ）にあるように調製し、８１％収率にて単離した。融 点２２８−２３０℃。 活性データ *比較例はＷＯ９０／０５７１９の実施例２の化合物であり、式： ［式中、ＲはＣＨ2Ｓ-(２-チエニル)であり、Ｒ1はメチルである］ で示される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/165 Ａ６１Ｋ 31/165 (72)発明者 ベイリー，スチュアート イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ファラー，アンドリュー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 バックル，デレク・リチャード イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒは（Ｃ2-6）アルケニルチオメチルまたは（Ｃ2-6）アルキニルチオメチルで あり； Ｒ1はアルキルまたはアルケニルであり； Ｒ2はアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケ ニルであり；および Ｒ2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを意味する］ で示される化合物。 ２．ＲがＲ4ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＳＣＨ2-またはＲ4Ｃ≡ＣＣＨ2ＳＣＨ2-であり、 Ｒ4が（Ｃ1-3）アルキルまたは水素である請求項１記載の化合物。 ３．Ｒがプロパルギルチオ、２−ブチニルチオまたはアリルチオで置換された メチルであり、および／またはＲ1がイソブチル基であり、および/またはＲ2が ベンジルであり、および/またはＲ3が水素またはメチルである請求項２記載の化 合物。 ４．ＲないしＲ3が、各々、前記の実施例においてその基について記載されて いるものからなる群より選択される請求項２記載の化合物。 ５.前記の実施例に記載されている化合物からなる群より選択される請求項２ 記載の化合物。 ６．式（ＩＡ）：で示される化合物である請求項１または２記載の化合物。 ７．アレルギー、炎症障害および自己免疫疾患などの、ｓ−ＣＤ２３の過剰生 産が関与する障害の治療または予防用の医薬の製造における前記した請求項のい ずれか１つに記載の化合物の使用。 ８．アレルギー、炎症障害および自己免疫疾患などの、ｓ−ＣＤ２３の過剰生 産が関与する障害の治療または予防方法であって、請求項１ないし６のいずれか １つに記載の化合物をその治療または予防を必要とするヒトまたはヒト以外の哺 乳動物に投与することからなる方法。 ９．アレルギー、炎症障害および自己免疫疾患などの、ｓ−ＣＤ２３の過剰生 産が関与する障害の治療または予防用の医薬組成物であって、請求項１ないし６ のいずれか１つに記載の化合物と、そのための任意の医薬上許容される担体とか らなる組成物。 １０．炎症、発熱、心血管作用、出血、凝固および急性期応答、カヘキシーお よび食欲不振、急性感染、ショック状態、対宿主移植片反応および自己免疫疾患 を含むが、これに限定されない、ＴＮＦ介在症状を治療または予防するための医 薬の製造における請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物の使用。 １１．ＴＮＦ介在症状の治療または予防方法であって、請求項１ないし６のい ずれか１つに記載の化合物をその治療または予防を必要とするヒトまたはヒト以 外の哺乳動物に投与することからなる方法。 １２．（ａ）式（II）： 〔ＲないしＲ3は前記と同意義であり、Ｘは保護基を意味する］ で示される化合物を脱保護するか、または （ｂ）式（III）： ［ＲないしＲ3は前記と同意義である］ で示される化合物を、ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させるか、または （ｃ）式（IV）： ［Ｒ1ないしＲ3は前記と同意義である］ で示される化合物を、式： Ｒ5Ｙ ［式中、Ｒ5は（Ｃ2-6）アルケニルまたは（Ｃ2-6）アルキニルであり、Ｙは脱 離基である］ で示される化合物と反応させるか、または （ｄ）式（Ｉ）の化合物を前記したような式（Ｉ）の別の化合物に変換するこ とからなる、 請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物の製法。 １３．請求項１２に記載の式（１１）の化合物。 １４．請求項１２に記載の式（１１１）の化合物。
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