JP2000508634A

JP2000508634A - 新規置換〔２―（１―ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物

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Publication number: JP2000508634A
Application number: JP9535681A
Authority: JP
Inventors: ドゥシェネ，グイ; デレールス，ミシェル; ボドソン，グイ; モッテ，ジェネビエベ; ルルクイン，フランソワズ
Original assignee: ユセベ，ソシエテアノニム
Priority date: 1996-04-10
Filing date: 1997-03-28
Publication date: 2000-07-11
Also published as: IN186873B; EP0927173B1; PL188819B1; AU2281897A; DE69713352T2; RS49574B; CZ295068B6; CN1072661C; TR199802025T2; BE1010094A3; AR006761A1; HUP9901804A2; NZ332057A; EA199800879A1; EA000831B1; US6140501A; ATE219067T1; BR9708763A; AU710835B2; PL329307A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOH，−COOM又は−COOR₃基であり、ここでＭはアルカリ金属であり、Ｒ₃はＣ_1-4アルキル基であり、Ｒ₂は水素原子又は基−COR₄もしくは−Ｒ₅であり、ここでＲ₄は基−OR₆又は−Ｒ₇から選択され、Ｒ₅はアリル又はアルキルアリール基であり、Ｒ₆は直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4アルキル基、ハロアルキル基、アルキルアリール基、アルキルニトロアリール基又はアルキルハロアリール基であり、そしてＲ₇はハロアルキル基である）の新規置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物、該化合物を調製するための方法、並びに２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸もしくは２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸及び／又はその医薬として許容される塩の調製のための価値ある中間体である化合物を調製するためのその使用が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】新規置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物本発明は、新規化合物である式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁は−CONH₂， −CN，−COOH，−COOM又は−COOR₃基を示し、ここでＭはアルカリ金属でありそしてＲ₃は１〜４の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ₂は水素原子又は基−COR₄もしくは−Ｒ₅であり、ここでＲ₄は基−OR₆又は− Ｒ₇から選択され、ここでＲ₅はアリル又はアルキルアリール基であり、Ｒ₆は１〜４炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ハロアルキル基、アルキルアリール基、アルキルニトロアリール基又はアルキルハロアリール基であり、そしてＲ₇はハロアルキル基である）の置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物に、これらの化合物の調製のための方法に、並びに式II：（式中、Ｒ₁は式Ｉと同じ意味を有し、Ｘ₁及びＸ₂は独立して、水素、フッ素、塩素又は臭素原子である）の化合物の調製のためのそれらの使用に関する。Ｒ₁ が−COOH基であり、Ｘ₁が４位で塩素原子であり、Ｘ₂が水素原子である場合、式IIの化合物は、式III：の２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸である。Ｒ₁が、−CONH₂，−CN，−COOM又は−COOR₃基（ここで、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ₃は１〜４炭素原子を有するアルキル基である）であり、Ｘ₁が４位で塩素でありそしてＸ₂が水素原子である場合、式IIの化合物は式IIIの２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸及びその医薬として許容される塩の調製のための価値ある中間体である。一般的な国際的な名前セチリジンとしても知られている産物である２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロライドはカナダ特許第1,199,918号に記載されており、アレルギー性の症候群、例えば慢性及び急性アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、そう痒症、じん麻疹等の治療のための薬剤として導入されている。その治療の適用において、この産物は中枢神経系への副作用、例えばねむけ、精神能力の低下等が全くないことが判明している(cfr.D.P.TASHKINら.，Ann als of Allergy，Part II，59，(1987)，49-52，as well as F.M.GENGOら.，Ann als of Allergy，Part II，59，(1987)，53-57)。Ｒ₁が−COOH基であり、Ｘ₁及びＸ₂各々が位置４のフッ素原子である場合、式I Iの化合物は、式（IV）：の２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸である。Ｒ₁が−CONH₂，−CN，−COOM又は−COOR₃(ここで、Ｍはアルカリ金属でありＲ₃ は１〜４炭素原子を有するアルキル基である)であり、Ｘ₁及びＸ₂が各々位置４のフッ素原子である場合、式IIの化合物は式IVの２−〔２−〔４−〔ビス（４− フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸及び医薬として許容される塩の調製のための価値ある中間体である。２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸ジヒドロクロライドも一般的な国際名エフレチリジンとして知られる。鼻炎又はアレルギー源の鼻−結膜炎の治療のためのエフレチリジンの使用がいくつかの最近の報道において示唆されている(51^st Annual Meeting or American Academy of Allergy and Immunology ，reproduced in J.Allergy Clin.Immunol.，95／1(1995)，part 2，Abstract 2 29 and XV^th Congress of Allergology and Clinical Immunology，reproduced in Allergy & Clin.Immunol.News，（1994）suppl．No.2，abstracts 428，1136 ，1496 and 1864)。これらの報道は、エフレチリジンの鼻内投与が、アレルギー源の鼻炎又は鼻−結膜炎の有効な治療的処置を供し得るであろう。本出願人のカナダ特許第1,199,918号は、２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸及びそのジヒドロクロライドの合成を記載する。この合成において出発材料は１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンであり、これは、メチル（２−クロロエトキシ）アセテート又は２−（２−クロロエトキシ）アセトアミドと反応して、各々メチル２ −〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテート（Ｒ₁＝−COOCH₃，Ｘ₁＝−Cl（４位）及びＸ₂＝−Ｈの式IIの化合物）又は２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミド（Ｒ₁＝−CONH₂，Ｘ₁＝−Cl（４位）及びＸ₂＝−Ｈの式IIの化合物）を形成し得る。次にこのメチルエステル及びこのアセトアミドは、無機塩基（水酸化カリウム又はナトリウム）での加水分解にかけて、ナトリウム又はカリウム塩を形成することができ、これはセチリジン及びそのジヒドロクロライドに直ちに転換される。本出願人のカナダ特許第1,320,732号も２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸及びそのジヒドロクロライドの調製のための他の合成経路を供する。この特許によれば２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸及びそのジヒドロクロライドは、２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エタノールを、アルカリ金属アルコキシドの存在下でアルカリ金属ハロアセテートと反応させること、及びこれにより得られたアルカリ金属塩を対応する酸に、そして適切ならそのジヒドロクロライドに転化することを特徴とする方法により調製される。本出願人のカナダ特許1,317,300号は、２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸及びそのジヒドロクロライドを調製することを可能にする他の合成法を供する。この特許によれば、２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸及びそのジヒドロクロライドは、２− 〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトニトリル（Ｒ₁＝−CN，Ｘ₁＝−Cl（位置４）及びＸ₂＝−Ｈの式IIの化合物）を、水性、アルコール性又は水性−アルコール性媒体中で、塩基又は酸で加水分解すること、及びこれにより得られた酸を適切ならそのジヒドロクロライドに転化することを特徴とする方法により調製される。出発材料として用いる２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトニトリルは、１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンを２−ハロエトキシアセトニトリルと反応させることによって得られる。この反応は、酸、例えばアルカリ金属炭酸塩の存在下で、任意にその反応を加速するための少量のアルカリ金属ヨウ化物の存在下で、不活性有機溶媒、例えばアルコール（例えばｎ−ブタノール等）中で、好ましくは還流温度の管理内の温度で行われる。セチリジン及び同様の構造の化合物の治療的価値が増加すると仮定して、本出願人は、それ自体を目的として周知の及び／又は直ちにアクセスできる調薬からこの化合物を得ることを可能にし、更に十分な純度及び経済的に許容できる収率でこの化合物を供するであろう、２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸及びその薬として許容される塩への新規合成経路を開発する目的で調査研究を企てた。更に、その方法の工業化を簡単にする目的のため、本出願人は、周知のステップより少いステップとなり得る合成経路を開発する目的を企てた。更に、式IIの他の化合物、例えばエフレチリジンの治療的価値を仮定すれば、本質的に類似する方法に従ってこれらの他の化合物を調製できることが有利であろう。結果として、一方で、直ちにかつ経済的に調製することができ、そして他方で、直ちにかつ高い収率で式IIの化合物に変換することができる前駆体を見い出すことが必要である。本出願人は、この目的を完全に満足させる一系統の化合物、即ち置換〔２−（１−ヒペラジニル）エトキシ〕メチル化合物を発見した。これにより本発明の対象は、新規化合物としての、式（Ｉ）：〔式中、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOH，−COOM又は−COOR₃基（ここで、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ₃は１〜４炭素原子を有するアルキル基である）であり；Ｒ₂は水素原子又は基−COR₄もしくはＲ₅（ここでＲ₄は基−OR₆又は−Ｒ₇から選択され、Ｒ₅はアリル又はアルキルアリール基であり、Ｒ₆は１〜４炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ハロアルキル、アルキルアリール、アルキルニトロアリール又はアルキルハロアリール基であり、そしてＲ₇はハロアルキル基である）である〕の置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物である。これらの化合物は、式（Ｖ）：（式中、Ｒ₂は水素原子又は基−COR₄もしくは−Ｒ₅であり、ここでＲ₄は基−OR₆ 又は−Ｒ₇から選択され、Ｒ₅はアリル又はアルキルアリール基であり、Ｒ₆は１〜４炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ハロアルキル、アルキルアリール、アルキルニトロアリール又はアルキルハロアリール基であり、そしてＲ₇はハロアルキルである）のピペラジンの、式（VI）：（式中、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOH，−COOM又は−CO0R₃基であり、ここでＭはアルカリ金属であり、そしてＲ₃は１〜４炭素原子を有するアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子である）の置換〔２−ハロエトキシ〕メチルとの反応により直ちに得ることができる。通常、Ｘが塩素又はヨウ素原子である式VIの化合物が用いられるが、この反応は、対応するヨウ素で行うこともできる。Ｘがヨウ素原子である場合、かなり低い温度（40℃未満）で、比較的短い時間（例えば２時間）で働くことが有利であることが観察されている。この反応は、一般に、脂肪族アルコール、脂肪族ケトン（例えばメチルエチルケトン）、芳香族炭化水素（例えばトルエン又はキシレン）又は水から選択される溶媒中で、酸受容体、例えば第三有機塩（例えばトリエチルアミン）又は無機塩基（例えば炭酸ナトリウム）の存在下で数時間、30〜180℃に加熱することにより行われる。かなり過剰なピペラジン（〔２−ハロエトキシ〕メチルに対して３等量超）を用いる場合、ピペラジン自体が酸受容体として機能し、更なる酸受容体を加えることは本質的でない。有利には、ピペラジン及びそのジヒドロクロライドは等量でも用いることができる。一般に、本発明の置換〔２−（１−ピペラジニル）−エトキシ〕メチル化合物を調製するために、簡単さの明白な理由のため、Ｒ₂が水素原子である式Ｖのピペラジンを用いることが好ましい。しかしながら、ピペラジンが式VIの化合物と２回反応するのを防ぐため、この官能基についての慣用的な保護基で、この反応の間、ピペラジンのアミン官能基の１つを保護することが好ましい。アミン官能基のための保護基として、この目的のための当業者に周知のいずれかの保護基を用いることができる。これにより、式Ｉの化合物の形成後に、等式：に従って選択的に開裂され得る保護基を選択することが可能である。この場合に特に適切である保護基は、例えばハロアルキル、アルキルハロアリール、アルキルアリール、アルキルニトロアリール、及びアルキルハロアリールカルバメート、アミド、例えばトリフルオロアセトアミド又は第３級アミン、例えばＮ−アリルアミンもしくはＮ−アルキルアリールアミンである。これらの基で、ピペラジンのアミノ官能基の脱保護のための反応は、当業者に公知である技術に従って、単純に加熱することにより、接触水素化により、又は塩基もしくは酸による加水分解により行うことができる。１つの変形として、アミン官能基のための保護基として、Ｒ₁が−CONH₂，−CN ，−COOM又は−COOR₃基（ここでＭはアルカリ金属でありＲ₃は１〜４炭素原子を有するアルキル基である）である場合、アミン官能基の脱保護のための反応と同時に、基Ｒ₁が−COOH基に転化、そしてＲ₁が−COOH基である場合、この−COOH基がアミン官能基の脱保護のための反応の間、保護されるような条件下で開裂することができる基も選択することができる。この反応は等式：に従って行われる。この場合に特に適した保護基は例えばアルキルカルバメート基である。これらのカルボキシル化基では、ピペラジンのアミン官能基は、無機塩基の存在下でアルコール又は水性媒体中で数時間、加熱させることにより、又は当業者に周知のいずれかの他の慣用的な方法により脱保護化することができる。先の２つの等式において、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOH，−COOM又は−COOR₃基（ここでＭはアルカリ金属であり、Ｒ₃は１〜４炭素原子を有するアルキル基である）であり、Ｒ₂は水素原子又は基−COR₄又は−Ｒ₅（ここで、Ｒ₄は基−OR₆又は−Ｒ₇から選択され、Ｒ₅はアリル又はアルキルアリール基であり、Ｒ₆は１〜４炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ハロアルキル、アルキルアリール、アルキルニトロアリール、又はアルキルハロアリール基であり、そしてＲ₇はハロアルキル基である。これにより調製された式Ｉの置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物は、式IIの化合物（又はＲ₁が−COOH基である場合、式III及びIVの化合物）の調製のための前駆体として主に価値があり、これにより、この化合物は、十分な純度で、経済的に許容される収率で、より少いステップで調製することができ、そして同じ前駆体から出発して、工業的プロセスを簡単にし、生産コストを削減する点ではっきりと有利であり得る。結果として、本発明は、等式：〔式中、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOH，−COOM又は−COOR₃基（ここで、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ₃は１〜４炭素原子を有するアルキル基である）であり、Ｘ’は塩素、臭素及びヨウ素から選択されるハロゲン原子であり、Ｘ₁及びＸ₂は独立して、水素、フッ素、塩素又は臭素原子である〕に従う、式VIIのジフェニルメチルハロゲン化物とのＲ₂が水素原子である式Ｉの化合物の反応による式II（又はＲ₁が−COOH基である場合、式III及びIVの化合物）の調製にも関する。この反応は、式VIのジフェニルメチルハロゲン化物を、式Ｉの化合物と、４：１〜１：４のモル比で、数分〜数時間の期間、約60°〜約160℃の間の温度で、脂肪族アルコール、脂肪族ケトン（例えばメチルエチルケトン）、芳香族炭化水素（例えばトルエン又はキシレン）、脂肪族ニトリル（例えばアセトニトリル）から選択される不活性溶媒中で反応させることにより行われる。任意に、酸受容体、例えば第３有機塩基（例えばトリエチルアミン）又は無機塩基（例えば炭酸ナトリウム）の存在下でその反応を行うことが可能である。この反応は、任意に、アルカリ金属ヨウ化物の存在下で行うことができる。上述の通り、式IIの化合物（Ｒ₁が−CONH₂，−CN，−COOM又は−COOR₃基であり、ここでＭはアルカリ金属でありそしてＲ₃が１〜４炭素原子を有するアルキル基であり、Ｘ₁が４位の塩素原子でありそしてＸ₂が水素原子であるもの）は既に周知であり、それらの式IIIの水性、アルコール性又は水性−アルコール性媒体中で、及び塩基又は酸での２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸への転化は、既に開示されている。更に、Ｒ₁が−COOH基でありＸ₁が４位の塩素原子でありそしてＸ₂が水素原子である式IIの化合物は、式IIIの２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ酢酸である。これにより、後のアルキル２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテート（Ｒ₁＝−COOR₃，Ｘ₁＝４位の−Cl及びＸ₂＝ −Ｈである式IIの化合物）又は２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミド（Ｒ₁＝−CONH₂，Ｘ₁ ＝４位の−Cl及びＸ₂＝−Ｈである式IIの化合物）の、式IIIの２−〔２−〔４ −〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸への変換については、カナダ特許1,199,918号を参照のこと。２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトニトリル（Ｒ₁＝−CN，Ｘ₁＝４位の −Cl及びＸ₂＝−Ｈである式IIの化合物）の変換についてはカナダ特許1,317,300 号を参照のこと。式IIのその他の化合物の変換についての方法は同様に行われる。以下の実施例は本発明を限定することなく本発明を詳説する。これらの実施例において、融点は20℃／分の温度勾配を用いて示差走査熱量測定法（D.S.C.）により測定した。マススペクトルはFinnig an MAT TSQ 700機で記録した。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用いてジメチルスルホキシド中250MHzで、Bruker機で記録した。化学シフトはδ（ppm）で示す。文字ｓ，ｄ，dd，ｔ，ｑ，ｂ及びｍは各々シングレット、ダブレット、ダブルトダブレット、トリプレット、クォーテット、ブロードピーク及びマルチプレットを示す。実施例実施例Ｉ式Ｉの置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物の調製Ｉ.1．Ｒ₂＝−Ｈである式Ｉの化合物の調製Ｉ.1.1．２−〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕アセトアミドＩ.1.1.1． 250mlのトルエン中の13.15ｇの（２−クロロエトキシ）アセトアミド（0.1m ol）及び43ｇの無水ピペラジン(0.5ml)を水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた丸底フラスコに導入する。その混合物を４時間、還流温度に加熱する。熱いまま形成された沈殿をろ過して除き、そのろ液の溶媒を乾燥するまで減圧下でエバポレートする。そのエバポレーション残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：14／５／１（ｖ／ｖ／ｖ）のジクロロメタン／メタノール／28 ％アンモニア水溶液）により精製する。黄色の油の形態で7.4ｇの２−〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕アセトアミドを得る。収率：39％。マススペクトル：188(MH⁺)，99(HN(C₄H₈)N⁺＝CH₂)，44(CONH₂) I.1.1.2.(変形) 8.6ｇ（0.1mol）のピペラジン、15.9ｇ（0.1mol）のピペラジンジヒドロクロライド、10.8ml（0.6mol）の水及び86mlのメチルエチルケトンを、水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた250mlの３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物を65℃の温度にする。次に13.8ｇ（0.1mol）の（２−クロロエトキシ）アセトアミドを一度に加える。その混合物を16時間、65℃の温度に維持する。その混合物を室温に冷やし、次にその２相をそれらを分離する前に放置することにより分離させる。下側の相（メチルエチルケトンと混合できない油相）を２×25mlのメチルエチルケトンでそそぐ。次にこの油を50mlのエタノール中にとり、15分間、撹拌させる。形成された沈殿（ピペラジンジヒドロクロライド）をろ過して除き、そのろ液を50℃でロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮する。27ｇの黄色油を得て、その産物をシリカゲルでの調製用クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／28重量％）アンモニア水溶液／水の82／15／１／２（ｖ／ｖ／ｖ／v）混合物）により精製する。最後に10.7ｇの〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕アセトアミドを結晶化する無色の油の形態で得る。収率：57.1％マススペクトル：188(MH⁺) Ｉ.1.2．２−（１−ピペラジニル）エトキシアセトニトリル 8.6ｇ（0.1mol）のピペラジン、15.9ｇ（0.1mol）のピペラジンジヒドロクロライド、0.6mlの水及び40mlのエタノールを、水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた250ml３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物を70℃の温度にする。48mlのエタノールに溶かした11.9ｇ（0.lmol）の（２−クロロエトキシ）アセトニトリルを15分にわたって滴下して加える。その混合物を16時間、70℃に維持する。その混合物を室温にもどし、次に氷浴上で冷やす。次に形成された沈殿をろ過して除く。そのろ液を減圧下で、ロータリーエバポレーターで濃縮し、その残留物（油＋固体）を50mlのエタノールにとる。その混合物を15分、撹拌する。形成された沈殿（ピペラジンジヒドロクロライド）をろ過して除き、そのろ液をロータリーエバポレーターで50℃で真空下で濃縮する。そのエバポレーション残留物を、シリカゲルでの調製用クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／28重量％のアンモニア水溶液の94.5／５／0.5(ｖ／ｖ／ｖ)混合物を同じ構成の89／10／１（ｖ／ｖ／ｖ）混合物で次第に置換する）により精製する。4.7ｇの２−（１−ピペラジニル）エトキシアセトニトリルを、オレンジ色の油の形態で得る。収率：27.8％マススペクトル：170(MH⁺)。Ｉ.1.3．メチル２−（１−ピペラジニル）エトキシアセテート 8.6ｇ（0.1mol）のピペラジン、17.7ｇ（0.1mol）のピペラジンジヒドロクロライド、10.8ml（0.6mol）の水及び40mlのメタノールを水冷コンデンサー及び機械撹拌器を備えた250ml３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物を39℃の温度にする。次に17mlのメタノールに溶かした13.8ｇ（0.1mol）の（２−クロロ−エトキシ）酢酸のメチルエステルを35分にわたって滴下して加える。その混合物を48時間、65℃に維持する。その混合物を室温に冷やし、沈殿したピペラジン塩をろ過して除く。そのろ液を50℃でロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮する。31.6ｇの黄色油を得て、その産物を、シリカゲルでの調製用クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／28重量％アンモニア水溶液の94.5／５／0.5(ｖ／ｖ／ｖ)混合物を同じ構成物の73.5／25／2.5(ｖ／ｖ／ｖ)混合物で次第に置換する）により精製する。9.83ｇのメチル２−（１− ピペラジニル）エトキシ−アセテートを無色の油の形態で得る。収率：48.6％マススペクトル：202（M⁺）Ｉ.1.4．２−（１−ピペラジニル）エトキシ酢酸 8.6ｇ（0.1mol）のピペラジン、17.7ｇ（0.1mol）のピペラジンジヒドロクロライド及び50mlの水を水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた100ml３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物を70℃の温度にする。次に15.2ｇの（２− クロロエトキシ）酢酸を15分にわたって滴下して加える。その混合物を撹拌しながら80℃の温度にし、27時間、この温度に維持する。その混合物を室温に冷やし、その水をロータリーエバポレーターで減圧下でエバポレートして除く。そのエバポレーション残留物を50mlのエタノールにとり、45分、撹拌しながら50℃に維持する。次にそれを氷浴に入れ、１時間、撹拌する。次に形成された沈殿（ピペラジンジヒドロクロライド）をろ過して除き、その溶媒を50℃でロータリーエバポレーターで減圧下でエバポレートして除く。22.4ｇの黄色油を得る。この混合物10ｇを130ｇのAmberlyteI RA-400樹脂で精製する。最初に水で、そして次に0.5M酢酸アンモニウム水溶液で溶出を行う。２−（１−ピペラジニル）エトキシ酢酸又はその塩を含む画分を組み合わせ、それから、ロータリーエバポレーターで60℃で減圧下で水を除く。白色結晶及び油を含む18.2ｇの混合物を回収する。この混合物を75mlのイソプロパノールにとり、不溶性結晶をろ過して除く。そのろ液をエタノール中９Ｎの塩酸の溶液20mlで酸性にする。形成された沈殿を迅速にろ過して除き、イソプロパノールで洗い、 50℃で減圧下でロータリーエバポレーターで乾燥させる。7.1ｇの白色固体を得て、その固体を塩化アンモニウム塩を昇華させる（0.1mbarで135℃で４時間、次に0.1mbarで150℃で８時間）ことにより精製する。1.4ｇの２−（1−ピペラジニル）エトキシ酢酸ジヒドロクロライドを得る。収率：12％。マススペクトル：189(MH⁺) 元素分析：元素ＣＨＮ計算値（％） 36.79 6.95 10.73 測定値（％） 36.57 7.07 10.69 Ｉ.2．Ｒ₂＝−CH₂−C₆H₅の式Ｉの化合物の調製Ｉ.2.1．２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシアセトアミドＩ.2.1.1. 8.8ｇ（0.05mol）の１−ベンジルピペラジン、7.6ｇ（0.055mol）の（２− クロロエトキシ）アセトアミド、11.7ｇ（0.11mol）の酢酸ナトリウム、0.050ｇのヨウ化カリウム及び44mlのメチルエチルケトンを、水冷コンデンサー及び機械撹拌器を備えた100ml３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物を還流温度にし、20時間、この温度に維持する。その混合物を室温まで冷やし、50mlの水を加える。次にメチルエチルケトンをロータリーエバポレーターで減圧下で除去する。次にその水相を２×50mlのジクロロメタンで抽出する。その有機相を組み合わせ、25mlの飽和塩化アンモニウム溶液で洗う。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、次にろ過して、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮する。結晶化した茶色の油14.15ｇを得て、この油をシリカゲルでの調製用クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／28％アンモニア水の97／３／ 0.3(ｖ／ｖ／ｖ)混合物）により精製する。11.5ｇの黄色固体を得る。収率：82.9％酢酸エチルでの再結晶化の後、２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシアセトアミドを白色固体の形態で得る。結晶化収率：81.5％。マススペクトル：277（M⁺）。 DSC：開始74.6℃、最大78.6℃。元素分析：元素ＣＨＮ計算値（％） 64.95 8.36 15.15 測定値（％） 65.12 8.70 15.10 Ｉ.2.1.2． 8.8ｇ（0.05mol）の１−ベンジルピペラジン、12.6ｇ（0.055mol）の（２−イオド−エトキシ）アセトアミド、11.7ｇ(0.11mol)の炭酸ナトリウム及び44mlのメチルエチルケトンを、水冷コンデンサ−及び機械撹拌機を備えた100ml３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物を還流温度にし、この温度に４時間、維持する。その混合物を室温まで冷やして75mlの水を加える。次にロータリーエバポレーターで減圧下でメチルエチルケトンを除去する。次にその水相を75ml及び次に50mlのジクロロメタンで抽出する。その有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて次にろ過し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮する。結晶化したオレンジ色の油14.5ｇを得て、この産物を、シリカゲルでの調製用クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／28％アンモニア水溶液の 95.6／４／0.4(ｖ／ｖ／ｖ)混合物、次に同じ構成物の93.6／６／0.4(ｖ／ｖ／ｖ)混合物）により精製する。酢酸エチルからの再結晶化の後、２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシアセトアミドを白色固体の形態で得る（結晶化収率：81.5％）。分析：実施例Ｉ.2.1.1．を参照のこと。Ｉ.2.2．２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシアセトニトリル 8.8ｇ（0.05mol）の１−ベンジルピペラジン、6.6ｇ（0.055mol）の（２− クロロ一エトキシ）アセトニトリル、11.5ｇ（0.11mol）の炭酸ナトリウム、0.5 ｇのヨウ化カリウム及び50mlのメチルエチルケトンを、水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた100ml３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物の温度を80℃にし、24時間、維持する。その混合物を室温に冷やし、次に50mlの水で希釈して、減圧下でロータリーエバポレーターでメチルエチルケトンを除去する。その水相を、２×50mlのジクロロメタンで抽出し、その有機相を組み合わせる。それらを硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にろ過する。そのろ液を減圧下でロータリーエバポレーターで濃縮する。 14.6ｇの茶色の油を得て、その産物をシリカゲルでの調製用クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／28％アンモニア水溶液の97.8／２／0. 2(ｖ／ｖ／ｖ)混合物）により精製する。8.4ｇ（64.9％）の２−（４−ベンジル −１−ピペラジニル）エトキシアセトニトリルをオレンジ色の油の形態で得る。 NMR：重水素化クロロホルム、マススペクトル：259（M⁺）Ｉ.2.3．メチル２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシ酢酸 10ｇ（0.057mol）の１−ベンジルピペラジン、9.52ｇ(1.1当量)のメチル（２ −クロロエトキシ）アセテート、13.23ｇ(2.2当量)の炭酸ナトリウム、0.4ｇのヨウ化カリウム及び100mlのトルエンを、水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた250ml３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物を36時間、100℃に加熱する。次にその混合物を室温まで冷やし、次に100mlの水を加え、その有機相を静置することにより分離する。その有機相を100mlの水及び100mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗う。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にろ過して、減圧下でロータリーエバポレーターで濃縮する。18.8ｇの茶色の油を得て、その産物を、シリカゲルでの調製用クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／28％アンモニア水溶液の98.9／１／0.1(ｖ／ｖ／ｖ)混合物を同じ構成物の91.2／８／0.8混合物で次第に置換する）により精製する。10.8ｇのメチル２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシアセテートをオレンジ色の油の形態で得る。収率：65％。マススペクトル：292（Ｍ⁺）Ｉ.3．Ｒ₂＝−COOCH₂−C₆H₅である式Ｉの化合物の調製Ｉ.3.1．ベンジル４−（２−カルバモイルメトキシエチル）ピペラジン−１− カルボキシレート 6.6g(0.03mol)のベンジルピペラジン−１−カルボキシレート、7.6ｇ（0.033m ol）の（２−イオドエトキシ）アセトアミド、７ｇ（0.066mol）の炭酸ナトリウム及び33mlのメチルエチルケトンを、水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた 100ml３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物を還流温度にし、この温度に５時間維持する。その混合物を室温に冷やし、次に75mlの水を加え、減圧下でロータリーエバポレーターでメチルエチルケトンを除去する。その水相を75ml及び次に50mlのジクロロメタンで抽出し、次にその有機相を組み合わせる。それらを硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にろ過し、そのろ液を減圧下でロータリーエバポレーターで濃縮する。9.4ｇのベージュ色の固体を得て、この産物をシリカゲルでの調製用クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／28％アンモニア水溶液の95.4／４／0.4(ｖ／ｖ／ｖ)混合物）により精製する。7.7ｇ（ 79.9％）の白色固体を得て、その7.5ｇを34ml のアセトンから再結晶化する。6.6ｇのベンジル４−（２−カルバモイルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、白色結晶の形態で回収する（結晶化収率：88％）。マススペクトル：321（M⁺）。 DSC：開始：115.09℃、最大：125.46℃ 開始：136.04℃、最大：143.86℃。元素分析：元素ＣＨＮ計算値（％） 59.79 7.21 13.07 測定値（％） 59.97 7.47 12.98 Ｉ.3.2．ベンジル４−（２−シアノメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート 6.4ｇ（0.029mol）のベンジルピペラジン−１−カルボキシレート、3.8ｇ(0.0 319mol)の（２−クロロエトキシ）アセトニトリル、6.8ｇ(0.0638mol)の炭酸ナトリウム、20mgのヨウ化カリウム及び32mlのメチルエチルケトンを、水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた100ml３つ首丸底フラスコに導入する。この混合物を20時間、還流温度（80℃）に維持する。次に1.7ｇ(0.0145mol)の（２−クロロエトキシ）アセトニトリルを加え、その混合物を更に24時間、還流温度に維持する。それを室温に冷やし、次に75mlの水を加え、そしてメチルエチルケトンを、減圧下でロータリーエバポレーターで除去する。水相を75ml及び次に50mlのジクロロメタンで抽出する。その有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。その混合物をろ過して、そのろ液を減圧下でロータリーエバポレーターで濃縮する。10.5ｇの暗い茶色の液体を得て、その産物を、シリカゲルでの調製用クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／28％アンモニア水溶液の99／１／0.1(ｖ／ｖ／ｖ)混合物を同じ構成物の98／２／0.1混合物で次第に置換する）により精製する。7.3ｇ（83％）のベンジル４−（２−シアノメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、黄色の液体の形態で得る。マススペクトル：304(MH⁺)。Ｉ.4．Ｒ₂＝−COOtBuである式Ｉの化合物の調製Ｉ.4.1．第３ブチル４−（２−カルバモイルメトキシエチル）ピペラジン−１ −カルボキシレート 5.6ｇ(0.03mol)の第３ブチルピペラジン−１−カルボキシレート、7.6ｇ（0 .033mol）の（２−イオドエトキシ）アセトアミド、７ｇ（0.066mol）の炭酸ナトリウム及び28mlのメチルエチルケトンを、水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた100ml３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物を２時間、還流温度に維持する。それを室温まで冷やし、次に75mlの水を加え、そして減圧下でロータリーエバポレーターでメチルエチルケトンを除去する。その水相を２×50mlのジクロロメタンで抽出する。その有機相を組み合わせ、40mlの飽和塩化アンモニウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下でロータリーエバポレーターで濃縮する。9.7ｇの青白い黄色の固体を得て、その産物をシリカゲルでの調製用クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／28％アンモニア水溶液の98／２／0.2(ｖ／ｖ／ｖ)混合物）により精製する。7.8ｇ（90.5％）の白色固体を得て、その7.7ｇを15.4mlのアセトンから再結晶化する。最後に、6.35ｇの第３ブチル４−（２−カルバモイルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、白色結晶の形態で得る（結晶化収率：82.5％）。マススペクトル：287（M⁺）。開始DSC：113.7℃、最大：117.9℃。元素分析：元素ＣＨＮ計算値（％） 54.33 8.77 14.62 測定値（％） 54.73 8.95 14.84 Ｉ.4.2．第３ブチル４−（２−シアノメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート 20ｇ（0.107mol）の第３ブチルピペラジン−１−カルボキシレート、14.12ｇ（0.117mol）の（２−クロロエトキシ）アセトニトリル、25.04ｇ（0.235mol）の炭酸ナトリウム、0.075ｇのヨウ化カリウム及び100mlのメチルエチルケトンを、水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた250ml丸底フラスコに導入する。その混合物を78時間、還流温度にする。その混合物を50℃に冷やし、その塩をろ過する。その溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターでエバポレートして除く。その残留物を150mlの水にとり、200ml、次に100mlのジクロロメタンで抽出する。その有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下でロータリーエボパレーターで濃縮する。30.5ｇの茶色の油を得て、その産物を、シリカゲルでの調製用クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン、及び次にジクロロメタン／メタノール／28％アンモニア水溶液の98.9／１／0.1(ｖ／ｖ／ｖ)混合物を同じ構成物の97.8／２／0.2混合物で次第に置換する）により精製する。25.8ｇの第３ブチル４−（２−シアノメトキシエチル）ピペラジン− １−カニボキシレートを黄色油の形態で得る。収率：89.2％ NMR(重水素化クロロホルム)：マススペクトル：269（M⁺）。Ｉ.4.3．第３ブチル４−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート 7.06ｇ(0.0379mol)の第３ブチルピペラジン−１−カルボキシレート、6.35ｇ( 0.0417mol)のメチル（２−クロロエトキシ）アセテート、8.83ｇ（0.083mol）の炭酸ナトリウム、0.025ｇのヨウ化カリウム及び80mlのトルエンを、水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた250ml３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物を78時間、還流温度にする。その混合物を室温まで冷やし、その塩をろ過して除く。そのろ液を２×50mlの水で洗う。その水相を50mlのジクロロメタンで抽出する。それら有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。その混合物をろ過し、そのろ液を減圧下でロータリーエバポレーターで濃縮する。12.72ｇの茶色の油を得て、その産物をシリカゲルでの調製用クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン及び次のジクロロメタン／メタノール／28％アンモニア水溶液の98.9／１／0.1(ｖ／ｖ／ｖ)混合物、及び次の同じ構成物の97.2／２／0.2混合物）により精製する。7.2ｇの第３ブチル４−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）−ピペラジン−１−カルボキシレートを、黄色油の形態で得る。収率：62.8％ NMR(重水素化クロロホルム)：マススペクトル：302（Ｍ⁺）。Ｉ.5．Ｒ₂＝−COOEtである式Ｉの化合物の調製Ｉ.5.1．エチル４−（２−カルバモイルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート I.5.1.1． 164ｇ(1.04mol)のエチルピペラジノカルボキシレート、156.9ｇ(1.14mol)の（２−クロロエトキシ）アセトアミド、241.7ｇ（2.28mol）の炭酸ナトリウム、１ｇのヨウ化カリウム及び200mlのトルエンを、水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた２ｌ３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物を３時間30分、還流温度にする。その混合物を50℃に冷やし、200mlのイソプロパノールを加える。その反応混合物をろ過し、そしてそのろ過残留物を150mlのイソプロパノールで洗う。そのろ液を減圧下でロータリーエバポレーターで濃縮する。277.2ｇの粗生成物を得て、その生成物を500mlの酢酸エチルから再結晶化する。219.2ｇ（81 .6％）のエチル（２−カルバモイルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色固体の形態で得る。マススペクトル：260(M⁺)。 DSC：開始106.5℃。最大：109.7℃ 元素分析：元素ＣＨＮ計算値（％） 50.95 8.16 16.20 測定値（％） 50.81 8.53 16.09 Ｉ.5.1.2． 25mlのトルエン中の15.13ｇの（２−クロロエトキシ）アセトアミド(0.11mol) 、14.6mlのエチルピペラジンカルボキシレート（0.1mol）、23.3ｇの炭酸ナトリウム(0.22mol)及び1.0ｇのヨウ化カリウムを、水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた丸底フラスコに導入する。その混合物を４時間、還流温度に加熱し、室温に冷やす。その反応を、更に16時間、なお撹拌しながら続ける。100mlのイソプロパノールを加え、形成された固体材料をろ過して除く。その溶媒を、減圧下でろ液から乾燥するまでエバポレートする。溶媒のエバポレーションの後に得られた生成物をトルエンから再結晶化する。21.35gのエチル４−（２−カルバモイルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得る。収率：82％。マススペクトル：260(MH⁺)，214(M⁺ -OEt)。Ｉ.5.2．カリウム２−（４−カルボキシエチル−１−ピペラジニル）エトキシアセテート実施例Ｉ.5.1．で調製したエチル４−（２−カルバモイルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート200ｇ(0.77mol)、水酸化カリウム216.4ｇ(3.86 mol)及びエタノール800mlを、水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた２ｌ３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物を24時間、還流温度にする。その混合物を室温に冷やし、その塩をろ過して除く。そのろ液を減圧下でロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた油を300mlのイソプロパノールにとる。その塩をdicalite上でろ過して除き、その溶媒を再び減圧下でロータリーエバポレーターで濃縮する。その油を撹拌しながら1.25ｌの酢酸エチルにとる。沈殿が現れる。その混合物を２時間、氷浴中で冷やし、次にろ過する。得られた白色固体をオーブン内で乾燥させる。無機塩を含む231.8ｇの生成物を得る。実施例II Ｒ₂が水素原子以外である式Ｉの置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物の脱保護 II.2．２−（１−ピペラジニル）エトキシアセトアミド II.2.1．実施例Ｉ.2.1で調製した13.9ｇ(0.05mol)の２−（４−ベンジル−１ −ピペラジニル）エトキシアセトアミド及び139mlのエタノールを、水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた250ml３つ首丸底フラスコに入れる。次に、1.4ｇの炭上パラジウム（10重量％）及び15.8ｇのギ酸アンモニウムを加える。その混合物を30分、30℃に、次に１時間、40℃に、そして再び30分、60℃に加熱する。その混合物を40℃に冷やし、珪藻土（dicalite）を通してろ過する。そのパラジウムをエタノールで洗う。そのろ液を減圧下でロータリーエバポレーターで濃縮する。9.5ｇ(100％)の２−（１−ピペラジニル）エトキシアセトアミドを、結晶化する無色の油の形態で得る。その分析は、実施例Ｉ.1.1．で調製した化合物で得られた値に相当する。 II.3．Ｒ＝−COOCH₂−C₆H₅である式Ｉの化合物から II.3.1．２−（１−ピペラジニル）エトキシアセトアミド実施例Ｉ.3.1．で調製したベンジル４−（２−カルバモイルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート6.45ｇ(0.02mol)、炭上パラジウム0.654ｇ及び65mlのエタノールをParrチューブに入れる。その混合物を４時間、310.26kPa の圧力で室温で撹拌する。それをdicaliteを通してろ過し、エタノールで洗い、そのろ液を減圧下でロータリーエバポレーターで濃縮する。3.75ｇ（100％)の２−（１−ピペラジニル）エトキシアセトアミドを結晶化する無色の油の形態で回収する。その分析結果は実施例Ｉ.1.1．で調製した化合物で得られた結果に相当する。 II.4．Ｒ＝−COOtBuである式Ｉの化合物から II.4.1．２−（１−ピペラジニル）エトキシアセトアミド実施例Ｉ.4.1．で調製した第３ブチル４−（２−カルバモイルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート及び14mlの酢酸エチル中塩酸の３Ｍ溶液を、水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた50ml３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物を室温で２時間、撹拌する。その沈殿をろ過して除去し、酢酸エチルで洗う。 1.3ｇ(100％)の２−（１−ピペラジニル）エトキシアセトアミドジヒドロクロライドを得る。マススペクトル：188(MH⁺)。 II.4.2．２−（１−ピペラジニル）エトキシアセトニトリル実施例Ｉ.4.2．で調製した第３ブチル４−（２−シアノメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート2.7ｇ（0.010mol）を、水冷コンデンサー、滴下漏斗及び機械撹拌機を備えた250ml３つ首丸底フラスコ内の70mlのジクロロメタンに溶かす。15mlのジクロロメタンに溶かしたトリメチルシリルイオジド1.7ml （1.2当量）を30分にわたって加える。その添加の終りに沈殿の形成が観察される。15mlのジクロロメタンを反応混合物に加える。室温で20分後、10 mlのジクロロメタンに溶かしたトリメチルシリルイオジド１mlを10分にわたって加える。その混合物を更に１時間、室温で撹拌し、室温で16時間、放置する。次に20mlのメタノールを加え、その混合物を10分、撹拌する。その溶媒を50℃で減圧下でロータリーエバポレーターでエバポレートして除き、3.5ｇの茶色の固体を供し、それを40mlのジクロロメタンにとる。その混合物を35℃で10分、撹拌する。形成された沈殿をろ過して除き、２×５mlのジクロロメタンでそそぎ、乾燥させる。1.6ｇ（94.6％）の２−（１−ピペラジニル）エトキシアセトニトリルジヒドロクロライドを黄色固体の形態で得る。マススペクトル：169（M⁺）。元素分析：元素ＣＨＮ計算値（％） 22.61 4.03 9.89 測定値（％） 22.84 4.14 9.88 II.4.3．メチル２−（１−ピペラジニル）エトキシアセテート実施例Ｉ.4.3．で調製した第３ブチル４−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた50ml３つ首丸底フラスコ内の５mlの酢酸エチルに溶かす。酢酸エチル中の塩酸の３Ｍ溶液20mlを撹拌しながら一度に加える。その混合物を30分、室温で撹拌する。次に酢酸エチル中塩酸の３Ｍ溶液５mlを加え、撹拌を30分、続ける。その沈殿をろ過して除き、２×５mlの酢酸エチルで洗う。1.68ｇ（92％）のメチル２−（１−ピペラジニル）エトキシアセテートジヒドロクロライドを、ベージュ色の固体の形態で得る。マススペクトル：202（M⁺）。 II.4.4．エチル２−（１−ピペラジニル）エトキシアセテート実施例Ｉ.4.3．で調製した２ｇ(0.0066mol)の第３ブチル４−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた50ml３つ首丸底フラスコ内の10mlのエタノール内に溶かす。エタノール中の塩酸の3.8M溶液11mlを撹拌しながら一度に加える。その混合物を30分、室温で撹拌し、更にエタノール中塩酸の3.8Ｍ溶液11mlを加える。その混合物を４時間、還流温度にする。その溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターで除去する。1.86ｇ（97.3％）のエチル２−（１−ピペラジニル）−エトキシアセテートジヒドロクロライドを結晶化する青白い黄色の油の形態で得る。マススペクトル：216（M⁺）。 II.5．Ｒ₂＝−COOEtである式Ｉの化合物から II.5.1．２−（１−ピペラジニル）エトキシ酢酸実施例1.2で調製したエチル４−（２−カルバモイルメトキシエチル）−ピペラジン−１−カルボキシレート20ｇ（0.077mol）を、機械撹拌機及び水冷コンデンサーを備えた丸底フラスコ内で37重量％の塩酸を含む水溶液20ml及び20mlの水の混合物中に懸濁し、その混合物の温度を撹拌しながら50℃にする。その混合物をこの温度で５時間、反応させる。その反応混合物を０℃に冷やし、その混合物のpHを50％水酸化ナトリウム水溶液を用いて６に調節する。トルエンを加えた、最初に単に減圧下で、次に更に減圧下でその反応混合物から水をエバポレートする。次に、そのトルエンをロータリーエバポレーターによりエバポレートして除き、次にそのエバポレーション残留物を100mlのイソプロパノールにとる。形成された塩をろ過して除き、そのろ液を28mlの６Ｎ塩酸水溶液を加えることにより酸性にする。トルエンを50ml加えた後、その混合物から、最初はただの減圧下で、次に更に減圧下でエバポレートする。次にトルエンをロータリーエバポレーターによりエバポレートして除き、次にそのエバポレーション残留物を50mlのアセトンにとる。形成された白色結晶をろ過して除き、そのろ液から減圧下でアセトンをエバポレートする。これにより油を得て、それを以下のステップで更なる精製なしで用いる。これにより得られた油をエタノール中水酸化カリウムの5.5Ｎ溶液75mlに溶かし、その混合物を28時間、還流温度にする。100mlの水を加え、エタノールを減圧下でエバポレートし、その後混合物のpHを36mlの６Ｎ塩酸水溶液で７に調節する。減圧下でのエバポレーションにより水を除去した後、そのエバポレーション残留物をイソプロパノールにとり、その固体材料をろ過して除く。そのろ液から溶媒をエバポレートし、これにより得られた残留物を 30mlの６Ｎ塩酸水溶液にとかす。減圧下でのエバポレーションにより再び水を除去し、その固体を100mlのトルエンにとる。その混合物をろ過し、トルエンで洗う。9.4ｇの２−（１−ピペラジニル）エトキシ酢酸ジヒドロクロライドを得る。収率（65％）マススペクトル：189(MH⁺)，171(M-OH)，99(HN(C₄H₈)N⁺＝CH₂)。実施例III．式Ｉの化合物の基Ｒ₁のカルボン酸基への変換 III.１．２−(4−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシ酢酸 III.１.A．13.9ｇ(0.05mol)の２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシアセトアミドを、水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた100m l３つ首丸底フラスコ内で15mlの水に溶かす。31ml（0.375mol)の37％塩酸水溶液を加える。その混合物を１時間、60℃に加熱する。60℃で減圧下でロータリーエバポレーターで水を除去する。得られた白色固体を75mlのアセトンにとり、室温で１時間、撹拌する。その混合物をろ過し、19.7ｇの２−（４−ベンジル−１− ピペラジニル）エトキシ酢酸ジヒドロクロライドを白色結晶の形態で得る。精製：１）再結晶化：５ｇの白色結晶を熱い条件下で55mlの９／１（ｖ／ｖ）イソプロパノール／水混合物に溶かす。２ｇの２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシ酢酸生成物を回収する（44.8％の収率）。ーに入れる。その装置を真空下におき(0.2mmHg)、11時間、150℃に加熱する。1. 65ｇの純粋な２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシ酢酸生成物を回収する（92.8％収率）。マススペクトル：278（M⁺）。遊離塩基の生産：５ｇの白色結晶を25mlの水に溶かす。その溶液のpHを、25mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えることにより７にする。60℃で減圧でロータリーエバポレーターで水を除き、そのエバポレーション残留物を50mlのイソプロパノールにとる。その混合物を、２時間、50℃でロータリーエバポレーターで撹拌する。その塩をろ過して除き、そのろ液を50℃で真空下でロータリーエバポレーターで濃縮する。４ｇのオレンジ色の油を得る。この油を40mlのアセトンにとり、その溶液を50℃で撹拌する。その塩をろ過して除き、そのろ液の濃縮の後、3.4ｇ（96.3％）の２−（４− ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシ酢酸を茶色の油の形態で得る。マススペクトル：279(MH⁺)。 DSC：開始234.05℃、最大：237.7℃ 元素分析：元素ＣＨＮ計算値（％） 51.29 6.89 7.98 測定値（％） 51.38 7.16 7.94 III.1.B．２−（１−ピペラジニル）エトキシ酢酸２ｇ(0.0057mol)の２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシ酢酸ジヒドロクロライド、0.2ｇの炭上パラジウム及び50mlの８／２（ｖ／ｖ）エタノール／水溶液をParrチューブに入れる。その混合物を、５時間、室温で310.26kP aの圧力で撹拌する。その混合物をdicaliteを通してろ過し、25mlの８／２（ｖ／ｖ）エタノール／水溶液で洗い、そのろ液を減圧下でロータリーエバポレーターで濃縮する。1.6ｇのオレンジ色の固体を回収する。この固体を10mlのエタノールにとり、１時間、撹拌する。ろ過及び乾燥の後、1.2ｇの２−（１−ピペラジニル）エトキシ酢酸ジヒドロクロライドを黄色結晶の形態で回収する（80.6％）。その分析結果は、実施例Ｉ.1.4で調製した化合物で得られたものに相当する。 III.2．１−ステップ加水分解及び脱保護実施例Ｉ.4.3．で調製した１ｇ（0.00348mol）の第３ブチル４− （２−カルバモイルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート及び２ mlの水を10mlのコニカルフラスコに入れる。２mlの37％塩酸溶液を加え、その混合物を１時間、60℃で油浴で加熱する。水を減圧下でロータリーエバポレーターで除去する。その残留物をトルエンにとる。エバポレーションの後、1.1ｇの青白い黄色の固る。その装置を真空(0.3mmHg)下におき、８時間、150℃に加熱する。800mg(88％ )の２−（１−ピペラジニル）エトキシ酢酸ジヒドロクロライドを白色結晶の形態で得る。その分析結果は、実施例Ｉ.1.4．で調製した化合物で得られた結果に相当する。実施例IV．式IIの化合物の調製 IV.１．（４−クロロフェニル）フェニルメタンクロライドから IV.1.1．２−〔〔４−（（４−クロロフェニル）フェニルメチル）−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミド 2.4ｇ(0.01mol)の（４−クロロフェニル）フェニルメタンクロライド、実施例Ｉ.1.1．で調製した4.1ｇ（0.022mol）の２−（１−ピペラジニル）エトキシアセトアミド及び10mlのアセトニトリルを、水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた100ml３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物を３時間、還流温度にする。その混合物を室温まで冷やし、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮する。その残留物を25mlの水にとる。その溶液のpHを１ＮのNaOH溶液で14にする。次にその混合物を２×25mlのジクロロメタンで抽出する。その有機相を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、50℃ で減圧下でロータリーエバポレーターで濃縮する。4.1ｇの茶色の油を得て、その生成物を、シリカゲルでの調製用クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／28％アンモニア水溶液の98/２／0.2(ｖ／ｖ／ｖ)混合物、次の97／３（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。3.2ｇ(82.5％）の２−〔〔４−〔（４-クロロフェニル）フェニルメチル〕−1−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミドを、結晶化する無色の油の形態で得る。 IV.1.2．２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１− ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸 5.9ｇ（0.025mol）の（４−クロロフェニル）フェニルメタンクロライド、1 1.3g(0.05mol)のカリウム２−（１−ピペラジニル）エトキシアセテート及び50m lのアセトニトリルを、水冷コンデンサ−及び機械撹拌機を備えた100ml３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物を16時間、還流温度にする。その混合物を室温に冷やし、静置した後アセトニトリルを分離し、茶色の固体を50mlの水にとる。水相及びアセトニトリル相を組み合わせ、減圧下でロータリーエバポレーターで濃縮する。その残留物（茶色の固体）を50mlの水にとり、その溶液のpHを６Ｍ塩酸水溶液８mlで４〜５にする。次にその混合物を２×50mlのジクロロメタンで抽出する。それらの有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、 50℃で真空下で濃縮する。9.5ｇの茶色の油を得る。この油を100mlのアセトンに溶かす。２ｇのNoritを加え、その混合物を50℃で15分、撹拌する。ろ過の後、オレンジ色の溶液を得る。4.6mlの濃（37％）HClを加える。そのアセトンを減圧下でロータリーエバポレーターでエバポレートして除き、油状の茶色の残留物を 100mlのアセトンにとる。沈殿の形成が観察される。その懸濁液を50℃で30分、次に室温で２時間、撹拌する。ろ過及び50℃での乾燥の後、5.6ｇ（48.5％）の２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸を白色固体の形態で得る。 IV.2．ビス（４−フルオロフェニル）メタンクロライドから IV.2.1．〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミド 2.43ｇ(0.0102mol)のビス（４−フルオロフェニル）メタンクロライド、3.84 ｇ（0.022mol）の２−（１−ピペラジニル）エトキシアセトアミド及び10mlのアセトニトリルを、水冷コンデンサー及びマグネチックスターラーを備えた50ml３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物を３時間、還流温度にする。その混合物を室温まで冷やす。その混合物を真空下で濃縮し、その残留物を100mlの水及び100mlのジクロロメタンにとる。その水相のpHを１ＮのNaOH溶液で14にする。その有機相を、静置した後に分離し、次に50mlのジクロロメタンで再抽出を行う。それらの有機相を組み合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、そして50℃でロータリーエバポレーターで濃縮する。4. 02ｇの黄色の油を得て、その生成物を、シリカゲルでの調製用クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／28％アンモニア水溶液の98.9／１／ 0.1(ｖ／ｖ／ｖ)混合物を同じ構成物の95.6／４／0.4(ｖ／ｖ／ｖ)混合物で次第に置換する）により精製する。2.5ｇ（63.1％）の（２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ）アセトアミドをオレンジ色の油の形態で得る。 IV.2.2．（２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕）酢酸６ｇ（0.025mol）のビス（４−フルオロフェニル）メタンクロライド、17ｇ（ 0.075mol）のカリウム２−（１−ピペラジニル）エトキシアセテート及び100ml のアセトニトリルを水冷コンデンサー及び機械撹拌機を備えた250ml３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物を10時間、還流温度にし、次に室温に冷やす。その混合物をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮し、その残留物を100mlの水にとる。その水相のpHを６Ｎ HCl溶液５mlで４〜５にする。その混合物を２×50mlのジクロロメタンで抽出する。その有機相を組み合わせ、真空下で50℃で濃縮する。得られた油を50mlのアセトンにとり、室温で30分、撹拌する。その不溶性材料をろ過して除き、そのろ液を減圧下でロータリーエバポレーターで濃縮する。8.5ｇの茶色い油を得て、その生成物を、シリカゲルでの調製用クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／28％アンモニア水溶液の89／10／１（ｖ／ｖ／ｖ）混合物を同じ構成物の78／20／２（ｖ／ｖ／ｖ）混合物で次第に置換する）により精製する。3.4ｇ（34.8％）の２−〔４−〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸を、無色の油の形態で得る。 IV.3．（４−クロロフェニル）フェニルメタンブロミドから IV.3.1．（２−〔４−〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ）アセトアミド 2.85ｇ(0.01mol)の（４−クロロフェニル）フェニルメタンブロミド、4.1ｇ（ 0.022mol）の２−（１−ピペラジニル）エトキシアセトアミド及び10mlのアセトニトリルを、水冷コンデンサー及びマグネチックスターラーを備えた50ml３つ首丸底フラスコに導入する。その混合物を２時間、還流温度にする。その混合物を室温まで冷やす。その混合物を減圧下でロータリーエバポレーターで濃縮し、その残留物を25mlの水及び50mlのジクロロメタンにとる。その水相のpHを１ＮのNa 0H溶液で14にする。静置した後その有機相を分離し、次に50mlのジクロロメタンで再抽出を行う。その有機相を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして50℃でロータリーエバポレーターで濃縮する。4.14ｇの黄色油を得て、その生成物を、シリカゲルでの調製用クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／28％アンモニア水溶液の98.9／１／0.1(ｖ／ｖ／ｖ)混合物を同じ構成物の95.6／４／0.4(ｖ／ｖ／ｖ)混合物で次第に置換する）により精製する。3.4ｇ（86.5℃−）の〔２−〔４−〔ビス（４ −フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミドを、結晶化する無色の油の形態で得る。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年２月２７日（１９９８．２．２７）【補正内容】一般に、本発明の置換〔２−（１−ピペラジニル）−エトキシ〕メチル化合物を調製するために、簡単さの明白な理由のため、Ｒ₂が水素原子である式Ｖのピペラジンを用いることが好ましい。しかしながら、ピペラジンが式VIの化合物と２回反応するのを防ぐため、この官能基についての慣用的な保護基で、この反応の間、ピペラジンのアミン官能基の１つを保護することが好ましい。アミン官能基のための保護基として、この目的のための当業者に周知のいずれかの保護基を用いることができる。これにより、式Ｉの化合物の形成後に、等式：に従って選択的に開裂され得る保護基を選択することが可能である。この場合に特に適切である保護の方法のうち、例えばハロアルキル、アルキルハロアリール、アルキルアリール、アルキルニトロアリール、及びアルキルハロアリールカルバメート、アミド、例えばトリフルオロアセトアミド又は第３級アミン、例えばＮ−アリルアミンもしくはＮ−アルキルアリールアミンを用いることができる。これらの基で、ピペラジンのアミノ官能基の脱保護のための反応は、当業者に公知である技術に従って、単純に加熱することにより、接触水素化により、又は塩基もしくは酸による加水分解により行うことができる。１つの変形として、アミン官能基のための保護基として、Ｒ₁が−CONH₂，−CN ，−COOM又は−COOR₃基（ここでＭはアルカリ金属でありＲ₃は１〜４炭素原子を有するアルキル基である）である場合、アミン官能基の脱保護のための反応と同時に、基Ｒ₁が−COOH 基に転化、そしてＲ₁が−COOH基である場合、この−COOH基がアミン官能基の脱保護のための反応の間、保護されるような条件下で開裂することができる基も選択することができる。この反応は等式：に従って行われる。この場合に特に適した保護の方法のうち、例えばアルキルカルバメート基を用いることができる。これらのカルボキシル化基では、ピペラジンのアミン官能基は、無機塩基の存在下でアルコール又は水性媒体中で数時間、加熱させることにより、又は当業者に周知のいずれかの他の慣用的な方法により脱保護化することができる。先の２つの等式において、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOH，−COOM又は−COOR₃基（ここでＭはアルカリ金属であり、Ｒ₃は１〜４の炭素原子を有するアルキル基である）であり、Ｒ₂は水素原子又は基−COR₄又は−Ｒ₅（ここで、Ｒ₄は基−OR₆又は−Ｒ₇から選択され、Ｒ₅はアリル又はアルキルアリール基であり、Ｒ₆は１〜４炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ハロアルキル、アルキルアリール、アルキルニトロアリール、又はアルキルハロアリール基であり、そしてＲ₇はハロアルキル基である。これにより調製された式Ｉの置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物は、式IIの化合物（又はＲ₁が−COOH基である場合、式III及びIVの化合物）の調製のための前駆体として主に価値があり、これにより、この化合物は、十分な純度で、経済的に許容される収率で、より少いステップで調製することができ、そして同じ前駆体から出発して、工業的プロセスを簡単にし、生産コストを削減する点ではっきりと有利であり得る。請求の範囲１．式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOH，−COOM又は−COOR₃基であり、ここでＭはアルカリ金属であり、Ｒ₃は１〜４の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ₂は水素原子又は基−COR₄もしくは−Ｒ₅であり、ここでＲ₄は基−OR₆又は− Ｒ₇から選択され、Ｒ₅はアリル又はアルキルアリール基であり、Ｒ₆は１〜４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ハロアルキル基、アルキルアリール基、アルキルニトロアリール基又はアルキルハロアリール基であり、そしてＲ₇はハロアルキル基である）の置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物。２．２−（１−ピペラジニル）エトキシ酢酸、２−〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕アセトアミド、２−（１−ピペラジニル）エトキシアセトニトリル、メチル２−（１−ピペラジニル）エトキシアセテート、エチル２−（１−ピペラジニル）エトキシアセテート、２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシアセトアミド、２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシアセトニトリル、メチル２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシアセテート、ベンジル４−（２−カルバモイルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、ベンジル４−（２−シアノメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、第３ブチル４−（２−カルバモイルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、第３ブチル４−（２−シアノメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、第３ブチル４−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、エチル４−（２−カルバモイルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、及びカリウム２−（４−カルボキシエチル−１−ピペラジニル）エトキシアセテートから選択されることを特徴とする請求項１に記載の置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物。３．アミン官能基Ｒ₂のための保護基が１〜４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルカルバメート基、又はアルキルアリール基であることを特徴とする請求項１に記載の置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物。４．請求項１〜３のいずれかに記載の置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕−メチル化合物を調製するための方法であって、式（Ｖ）：（式中、Ｒ₂は水素原子又は基−COR₄もしくは−Ｒ₅であり、ここでＲ₄は基−OR₆又は−Ｒ₇から選択され、Ｒ₅はアリル又はアルキルアリール基であり、Ｒ₆は１〜４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ハロアルキル基、アルキルアリール基、アルキルニトロアリール基又はアルキルハロアリール基であり、そしてＲ₇はハロアルキル基である）のピペラジンを、式（VI）：（式中、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOH，−COOM又は−COOR₃基であり、ここでＭはアルカリ金属であり、そしてＲ₃は１〜４の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＸはハロゲン原子である）の置換〔２−ハロエトキシ〕メチルと反応させることを特徴とする方法。５．Ｘにより示されるハロゲン原子が塩素又はヨウ素原子であることを特徴とする請求項４に記載の方法。６．前記アミン官能基Ｒ₂のための保護基が、１〜４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルカルバメート基、又はアルキルアリール基であることを特徴とする請求項４又は５のいずれかに記載の方法。７．式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOH，−COOM又は−COOR₃基であり、ここでＭはアルカリ金属でありそしてＲ₃は１〜４の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＲ₂は水素原子である）の置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物の使用であって、式（II）：（式中、Ｒ₁は先の式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＸ₁及びＸ₂は独立して、水素、フッ素、塩素及び／又は臭素原子である）の化合物の調製のための、式（VII）：（式中、Ｘ’は塩素、臭素又はヨウ素から選択され、そしてＸ₁及びＸ₂は先の式（II）と同じ意味を有する）のジフェニルメチルハロゲン化物との反応による調製のための使用。８．式（II）：（式中、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOH，−COOM又は−COOR₃基であり、ここでＭはアルカリ金属でありそしてＲ₃は１〜４の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＸ₁及びＸ₂は独立して、水素、フッ素、塩素及び／又は臭素原子である）の化合物を調製するための方法であって、式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOH，−COOM又は−COOR₃基であり、ここでＭはアルカリ金属でありそしてＲ₃は１〜４の炭素原子を有するアルキル基である）の置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物を、式（VII）：（式中、Ｘ’は塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲンであり、そしてＸ₁及びＸ₂は独立して、水素、フッ素、塩素及び／又は臭素原子である）のジフェニルメチルハロゲン化物と反応させることを特徴とする方法。９．用いられる式Ｉ（式中、Ｒ₂は水素原子である）の置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物が、式Ｉ（式中、Ｒ₂は水素原子又は基−COR₄ もしくは−Ｒ₅であり、ここでＲ₄は基−OR₆又はＲ₇から選択され、Ｒ₅はアリル又はアルキルアリール基であり、Ｒ₆は１〜４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ハロアルキル基、アルキルアリール基、アルキルニトロアリール基又はアルキルハロアリール基であり、そしてＲ₇はハロアルキル基である）の置換〔２−（１−ピペラジニル）−トキシ〕メチル化合物の基Ｒ₂の開裂のための反応の生成物であることを特徴とする請求項８に記載の方法。 10．水性、アルコール性又は水−アルコール性媒体中での酸又は塩基を用いる加水分解による２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕− １−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸及び／又はその医薬として許容される塩の調製のための、請求項８に記載の方法に従って得られる、式（II）：（式中、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOM又は−COOR₃基であり、ここでＭはアルカリ金属でありそしてＲ₃は１〜４の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＸ₁は４位の塩素原子でありＸ₂は水素原子である）の化合物の使用。 11．水性、アルコール性又は水−アルコール性媒体中での酸又は塩基を用いる加水分解による２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸及び／又はその医薬として許容される塩の調製のための、請求項８に記載の方法に従って得られる式（II）：（式中、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOM又は−COOR₃基であり、ここでＭはアルカリ金属でありＲ₃は１〜４の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＸ₁及びＸ₂は各々４位のフッ素原子である）の化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者モッテ，ジェネビエベベルギー国，ベー―1450 シャストレ，ルーヘンリ―ラトゥア 182 (72)発明者ルルクイン，フランソワズベルギー国，ベー―1495 ビレルス―ラ― ビレ，ルーフロイデ―ビセ 38

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOH，−COOM又は−COOR₃基であり、ここでＭはアルカリ金属であり、Ｒ₃は１〜４の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ₂は水素原子又は基−COR₄もしくは−Ｒ₅であり、ここでＲ₄は基−OR₆又は− Ｒ₇から選択され、Ｒ₅はアリル又はアルキルアリール基であり、Ｒ₆は１〜４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ハロアルキル基、アルキルアリール基、アルキルニトロアリール基又はアルキルハロアリール基であり、そしてＲ₇はハロアルキル基である）の置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物。２．２−（１−ピペラジニル）エトキシ酢酸、２−〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕アセトアミド、２−（１−ピペラジニル）エトキシアセトニトリル、メチル２−（１−ピペラジニル）エトキシアセテート、エチル２−（１−ピペラジニル）エトキシアセテート、２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシアセトアミド、２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシアセトニトリル、メチル２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシアセテート、ベンジル４−（２−カルバモイルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、ベンジル４−（２−シアノメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、第３ブチル４−（２−カルバモイルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、第３ブチル４−（２−シアノメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、第３ブチル４−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、エチル４−（２−カルバモイルメトキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、及びカリウム２−（４−カルボキシエチル−１−ピペラジニル）エトキシアセテートから選択されることを特徴とする請求項１に記載の置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物。３．アミン官能基Ｒ₂のための保護基が１〜４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルカルバメート基、又はアルキルアリール基であることを特徴とする請求項１に記載の置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物。４．式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁は−CONH₂， −CN，−COOH，−COOM又は−COOR₃基であり、ここで、Ｍはアルカリ金属でありＲ₃は１〜４の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ₂は水素原子又は基−COR₄もしくは−Ｒ₅であり、ここでＲ₄ は基−OR₆又はＲ₇から選択され、Ｒ₅はアリル又はアルキルアリール基であり、Ｒ₆は１〜４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ハロアルキル基、アルキルアリール基、アルキルニトロアリール基又はアルキルハロアリール基であり、そしてＲ₇はハロアルキル基である）の置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕−メチル化合物を調製するための方法であって、式（Ｖ）：（式中、Ｒ₂は水素原子又は基−COR₄もしくは−Ｒ₅であり、ここでＲ₄は基−O R₆又は−Ｒ₇から選択され、Ｒ₅はアリル又はアルキルアリール基であり、Ｒ₆は１〜４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ハロアルキル基、アルキルアリール基、アルキルニトロアリール基又はアルキルハロアリール基であり、そしてＲ₇はハロアルキル基である）のピペラジンを、式（VI）：（式中、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOH，−COOM又は−COOR₃基であり、ここでＭはアルカリ金属であり、そしてＲ₃は１〜４の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＸはハロゲン原子である）の置換〔２−ハロエトキシ〕メチルと反応させることを特徴とする方法。５．Ｘにより示されるハロゲン原子が塩素又はヨウ素原子であることを特徴とする請求項４に記載の方法。６．前記アミン官能基Ｒ₂のための保護基が、１〜４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルカルバメート基、又はアルキルアリール基であることを特徴とする請求項４又は５のいずれかに記載の方法。７．式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOH，−COOM又は−COOR₃基であり、ここでＭはアルカリ金属でありそしてＲ₃は１〜４の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＲ₂は水素原子である）の置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物の使用であって、式（II）：（式中、Ｒ₁は先の式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＸ₁及びＸ₂は独立して、水素、フッ素、塩素及び／又は臭素原子である）の化合物の調製のための、式（VII）：（式中、Ｘ’は塩素、臭素又はヨウ素から選択され、そしてＸ₁及びＸ₂は先の式（II）と同じ意味を有する）のジフェニルメチルハロゲン化物との反応による調製のための使用。８．式（II）：（式中、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOH，−COOM又は−COOR₃基であり、ここでＭはアルカリ金属でありそしてＲ₃は１〜４の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＸ₁及びＸ₂は独立して、水素、フッ素、塩素及び／又は臭素原子である）の化合物を調製するための方法であって、式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOH，−COOM又は−COOR₃基であり、ここでＭはアルカリ金属でありそしてＲ₃は１〜４の炭素原子を有するアルキル基である）の置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物を、式（VII）：（式中、Ｘ’は塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲンであり、そしてＸ₁及びＸ₂は独立して、水素、フッ素、塩素及び／又は臭素原子である）のジフェニルメチルハロゲン化物と反応させることを特徴とする方法。９．用いられる式Ｉ（式中、Ｒ₂は水素原子である）の置換〔２−（１−ピペラジニル）エトキシ〕メチル化合物が、式Ｉ（式中、Ｒ₂は水素原子又は基−COR₄ もしくは−Ｒ₅であり、ここでＲ₄は基−OR₆又はＲ₇から選択され、Ｒ₅はアリル又はアルキルアリール基であり、Ｒ₆は１〜４の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ハロアルキル基、アルキルアリール基、アルキルニトロアリール基又はアルキルハロアリール基であり、そしてＲ₇はハロアルキル基である）の置換〔２−（１−ピペラジニル）−エトキシ〕メチル化合物の基Ｒ₂の開裂のための反応の生成物であることを特徴とする請求項８に記載の方法。 10．水性、アルコール性又は水−アルコール性媒体中での酸又は塩基を用いる加水分解による２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕− １−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸及び／又はその医薬として許容される塩の調製のための、請求項８に記載の方法に従って得られる、式（II）：（式中、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOM又は−COOR₃基であり、ここでＭはアルカリ金属でありそしてＲ₃は１〜４の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＸ₁は４位の塩素原子でありＸ₂は水素原子である）の化合物の使用。 11．水性、アルコール性又は水−アルコール性媒体中での酸又は塩基を用いる加水分解による２−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸及び／又はその医薬として許容される塩の調製のための、請求項８に記載の方法に従って得られる式（II）：（式中、Ｒ₁は−CONH₂，−CN，−COOM又は−COOR₃基であり、ここでＭはアルカリ金属でありＲ₃は１〜４の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＸ₁及びＸ₂は各々４位のフッ素原子である）の化合物の使用。