JP2000508335A

JP2000508335A - How to treat cancer

Info

Publication number: JP2000508335A
Application number: JP9542869A
Authority: JP
Inventors: ヘイムブルツク，デイビツド・シー; オリフ，アレン・アイ; ステイーデイバント，ステイーブン・エム
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-05-30
Filing date: 1997-05-27
Publication date: 2000-07-04
Also published as: WO1997045412A1; AU3215197A; EP0934270A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、哺乳動物患者に対してＭＥＫを阻害する化合物及びファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害する化合物を投与することを含む癌の治療方法に関する。 (57) [Summary] The present invention relates to a method for treating cancer, comprising administering to a mammalian patient a compound that inhibits MEK and a compound that inhibits farnesyl protein transferase.

Description

【発明の詳細な説明】癌の治療方法発明の背景本発明は、ＭＥＫ阻害活性を有する化合物とファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害活性を有する化合物とを使用する癌の治療方法に関する。Ｒａｓタンパク質は、細胞表面増殖因子受容体を細胞増殖を開始する核シグナルに繋ぐシグナル経路の一部である。Ｒａｓ作用の生物学的及び生化学的研究から、ＲａｓはＧ調節タンパク質のように機能することが判明した。不活性状態では、ＲａＳはＧＤＰに結合している。増殖因子受容体が活性化すると、ＲａｓはＧＤＰ−ＧＴＰ交換反応を誘発し、コンホメーション変化を受ける。ＧＴＰ結合型のＲａｓは、シグナルがＲａｓの固有ＧＴＰアーゼ活性により停止されて、タンパタ質がその不活性ＧＤＰ結合型に戻るまで、増殖刺激シグナルを伝播する( Ｄ．Ｒ．Ｌｏｗｙ及びＤ．Ｍ．Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６２：８５１−８９１（１９９３）)。Ｒａｓが活性化すると、ＭＡＰキナーゼ経路及びＲｈｏ／Ｒａｃ経路を含めた複数の細胞内シグナル誘導経路が活性化される（Ｊｏｈｎｓｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７１：８１０−８１２）。突然変異したｒａｓ遺伝子は結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌及び骨髄性白血病を含めた多くのヒト癌で認められている。これらの遺伝子のタンパク質産物はＧＴＰアーゼ活性を欠き、構成的に増殖刺激シグナルを伝達する。Ｒａｓは正常機能及び発癌機能の両方のために血漿膜に局在化していなければならない。少なくとも３個の翻訳後修飾がＲａｓ膜局在化に関わっていて、３個の修飾全てがＲａｓのＣ−末端で起こっている。ＲａｓＣ−末端は、“ＣＡＡＸ”即ち“Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ”ホッタス（Ｃｙｓはシステイン、Ａａａは脂肋族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸である）（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３１０：５８３−５８６（１９８４））と称される配列モチーフを含む。特異的配列に依存して、このモチーフは、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ酵素またはゲラニルゲラニルプロテイントランスフェラーゼ酵素に対するシグナル配列として機能する。前記酵素はそれぞれ、Ｃ₁₅またはＣ₂₀イソプレノイドを有するＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のアルキル化を触媒する（Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６１：３５５−３８６（１９９２）；Ｗ．Ｒ．Ｓｃｈａｆｅｒ及びＪ．Ｒｉｎｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，３０：２０９−２３７（１９９２））。Ｒａｓタンパタ質は翻訳後修飾を受けることか知られている数種のタンパク質の１つである。ファルネシルプロテイントランスフェラーゼは、ファルネシルピロホスフェートを利用してＲａｓＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基をファルネシル基により共有的に修飾させる（Ｒｅｉｓｓら，Ｃｅｌｌ，６２：８１− ８８（１９９０）；Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０）；Ｓｃｈａｆｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１１３３−１１３９（１９９０）；Ｍａｎｎｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７：７５４１−７５４５（１９９０））。他のファルネシル化タンパク質にはＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、例えばＲｈｏ、菌類接合因子、核ラミン及びトランスデューシンのγサブユニットが含まれる。Ｊａｍｅｓら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，１４１８２（１９９４））は、同様にファルネシル化されるペルオキシソーム関連タンパタ質Ｐｘｆを同定した。Ｊａｍｅｓらは、上記したファルネシル化タンパク質以外に構造及び機能が未知のファルネシル化タンパク質が幾つかあることを示唆した。インビボにおいてファルネシルプロテイントランスフェラーゼはロバスタチン（ニュージャージー州ローウェーに所在のＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）及びコンパクチン（Ｈａｎｃｏｃｋら，同士；Ｃａｓｅｙら，同士；Ｓｃｈａｆｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４５：３７９（１９８９））で間接的に阻害されることが立証された。これらの薬物は、ファルネシルピロホスフェートを含めたポリイソプレノイドの産生の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ＨＭＧ −ＣｏＡレダクターゼを阻害することによりファルネシルピロホスフェートの生合成を抑制すると、培養細胞においてＲａｓ膜局在化が妨げられる。しかしながら、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを直接阻害する方がより特異的であり、イソプレン生合成の一般的な阻害剤を所要量用いたときに生ずる副作用が少なくなるであろう。ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の阻害剤は、２つのクラスに大別して記載されている。第１クラスの阻害剤はファルネシルジホスフェート（ＦＰＰ）のアナログであり、第２クラスの阻害剤は酵素に対するタンパク質基質（例えば、Ｒａｓ）に関連している。公知のペプチド誘導阻害剤は、通常タンパタ質プレニル化に対するシグナルであるＣＡＡＸモチーフに関連するシスティン含有分子である（Ｓｃｈａｂｅｒら，同上；Ｒｅｉｓｓら，同上；Ｒｅｉｓｓら，ＰＮＡＳ，８８：７３２−７３６（１９９１））。前記阻害剤は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼに対する代替基質として作用しながらタンパタ質プレニル化を抑制し得るか、または純粋に競合的な阻害剤であり得る（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｘａｓに付与された米国特許第５，１４１，８５１号明細書；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３４−１９３７（１９９３）；Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：７２５（１９９４））。ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害すると、ｒａｓ形質転換細胞の増殖が妨げられ、その形質転換された表現型の別の特徴が変更されることが判明した。或る種のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤がＲａｓオンコタンパタ質の細胞内でのプロセッシングを選択的に妨げることも判明している（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３４−１９３７（１９９３）及びＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３７−１９４２（１９９３））。最近、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤はヌードマウスにおいてｒａｓ−依存腫瘍の増殖を妨げることが判明し（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９１：９１４１−９１４５（１９９４）、ｒａｓトランスジェニックマウスにおいて乳癌及び唾液癌の退行を誘発することが判明した（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｌｎｅ，１：７９２−７９７（１９９５））。他の研究から、或るイソ型のＲａｓかイソプレニル化されるとファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤による治療に対する耐性が生ずることが示唆されている。例えば、Ｋｉ−Ｒａｓはインビトロでファルネシル化またはケラニルゲラニル化され得る（Ｊａｍｅｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，６２２１−６２２６（１９９５））。この作用により、活性化Ｋｉ−ｒａｓを含む或る細胞系はファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤による治療に対して耐性を示し得る（Ｅ．Ｃ．Ｌｅｒｎｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，２６７７０−２６７７３（１９９５）；Ｇ．Ｊａｍｅｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．ｃａｄ．Ｓｃｉ．，９３，４４５４−４４５８（１９９６））。ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤の増殖抑制作用に対する耐性はＭＡＰキナーゼ経路のダウンレギュレーション不在に関連している（Ｌ．Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏら，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，５５，５３０２−５３０９（１９９５））。Ｍａｐ−ＥＲＫキナーゼ（ＭＥＫ）の或るイソ酵素は、ＲａｆおよびＥＲＫを含んでいる規定ＭＡＰキナーゼカスケードの成分である（Ｍ．Ｈ．Ｃｏｂｂら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，１４８４３−１２８４６（１９９５））。このカスケードは、Ｒａｆに間接的に結合する活性化Ｒａｓにより開始し、Ｒａｆの活性化が生ずる。活性化されたＲａｆはＭＥＫをリン酸化し活性化し、そしてＥＲＫをリン酸化し活性化する。ＭＥＫ阻害化合物は一般的に、多種多様の細胞外刺激の結果としてＭａｐキナーゼ経路に本来存在するＥＲＫ上のスレオニン及びチロシンのリン酸化を阻害する。ｒａｓ、ｒａｆ、表皮成長因子及び血小板由来成長因子を含めた多くのがん遺伝子及び成長因子は、ＭＥＫシグナル誘導変換経路を活性化する。ＭＥＫ経路が関与する癌の例には、上記したがん遺伝子及び成長因子が作用すると考えられる癌が含まれ、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭及び肺の癌などである。特定的には、前記した癌の例は組織球性リンパ腫、肺の腺癌及び小細胞肺癌であり、より特定的には膵臓癌及び乳癌である。本発明では、ＭＥＫ阻害化合物及びファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）阻害剤をＦＰＴアーゼ阻害剤単独による阻害に対して耐性を示す癌細胞の増殖を抑制するために使用する。発明の要旨癌治療を要する哺乳動物患者に対してＭＥＫ阻害化合物とファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害化合物とを癌の治療に有効な量投与することを含む癌の治療方法を開示する。発明の詳細な説明本発明は癌の治療方法に関し、その方法は前記治療を要する哺乳動物患者に対して有効量のＭＥＫ阻害化合物及び有効量のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害化合物を投与することを特徴とする。ＭＥＫを阻害する化合物及びファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害する化合物ならばいずれも使用され得る。本明細書において、用語「ＭＥＫ阻害」は、ＭＥＫカスケードまたはそれに応じて産生されるタンパタ質の活性を拮抗、阻害または相殺する化合物を指すべく広義に使用される。特に、前記用語は酵素Ｍａｐ／Ｅｒｋキナーゼ、またはＭａｐ／Ｅｒｋキナーゼをコードする遺伝子の活性を阻害または拮抗する化合物を指すために使用される。「ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害化合物」の用語も同様に広義に使用され、ファルネシルプロテイントランスフェラーセをコードする遺伝子またはそれに応答して産生されるタンパク質の活性を拮抗、阻害または相殺する化合物を指す。本発明により治療可能な癌には、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭、肝及び肺の癌が含まれる。より特定的には、前記癌には、組織球性リンパ腫、肺の腺癌及び小細胞肺癌が含まれる。また、Ｒａｆ活性化がん遺伝子（例えば、Ｋ−ｒａｓまたはｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が認められる癌も例示される。より特定的には、前記癌には膵臓癌、乳癌及び唾液癌、結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌及び骨髄性白血病が含まれる。ＭＥＫを阻害する化合物を以下に例示する。ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害化合物を以下に例示する。（ａ）式（II−ａ）〜（II−ｃ）の１つで表される化合物：式（II−ａ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩上記式中、Ｒ^1a及びＲ^1bは独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シタロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ²及びＲ³は独立して、Ｈ、未置換であるかまたは１）未置換であるかまたはａ)Ｃ₁−₄アルキル、ｂ)（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、ｃ)（ＣＨ₂ ）_pＮＲ⁶Ｒ⁷またはｄ)ハロゲンで置換された、アリールまたはヘテロサイクル、２）Ｃ₃−₆シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶またはＳＯ₂Ｒ⁶、５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 6) 7) 8) 9) 10) 11) −ＳＯ₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷ 12) 13) ，または 14) ；またはの１個以上で置換された、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、アリール及びヘテロサイクル、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、並びに −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ⁶ から選択されるか、或いはＲ²及びＲ³は同じＣ原子に結合し、一緒になって−（ＣＨ₂）_u−｛ここで、炭素原子の１個は任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）− から選択される部分で置換されていてもよい｝を形成し；Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、Ｈ及びＣＨ₃から選択され；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか２個は任意に同じ炭素原子に結合しており；Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは独立して、Ｈ及び、未置換であるかまたはａ)Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ)アリールまたはヘテロサイクル、ｃ)ハロゲン、ｄ)ＨＯ、ｅ)−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹¹、f)−ＳＯ₂Ｒ¹¹またはｇ)Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択されるか、或いはＲ⁶及びＲ⁷は環状に結合してもよく；Ｒ⁷及びＲ^7aは環状に結合してもよく；Ｒ⁸は独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ 、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹⁰は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され；Ｒ¹¹は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され；Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mから選択され；Ｖは、ａ）水素、ｂ）ヘテロサイクル、ｃ）アリール、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル｛ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置換されている｝、及びｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でなく、Ａ¹が結合であり、ｎが０であり且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でない；Ｗはヘテロサイクルであり；Ｘは、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり；Ｙは、未置換であるかまたは１）未置換またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ＮＲ⁶Ｒ⁷、C)Ｃ_3-6シクロアルキル、 d)アリールまたはヘテロサイクル、e)ＨＯ、f)クル、e)ＨＯ、f)−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶またはg)−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶Ｒ⁷で置換された、Ｃ_1-4アルキル、２）アリールまたはヘテロアリール、３）ハロゲン、４）ＯＲ⁶、５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）ＣＮ、７）ＮＯ₂、８）ＣＦ₃、９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 10）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷または 11）Ｃ_3-6シクロアルキルの１個以上で置換されたアリールまたはヘテロサイクルであり；ｍは０、１または２であり；ｎは０、１、２、３または４であり；ｐは０、１、２、３または４であり；ｒは０〜５であり、ただしＶが水素のときｒは０であり；ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｕは４または５である：式（II−ｂ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩上記式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、ｍ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｐ、Ｒ^7a、ｕ、Ｒ⁸、Ａ¹ 、Ａ²、ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ及びｔは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ⁴は、Ｈ及びＣＨ₃から選択され；Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のいずれか２個は任意に同じ炭素原子に結合しており；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｇは、Ｈ₂またはＯであり；Ｚは、未置換であるかまたは１）未置換またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ＮＲ⁶Ｒ⁷、c)Ｃ_3-6シクロアルキル、 d)アリールまたはヘテロサイクル、e)ＨＯ、f)−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶またはg)− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換された、Ｃ_1-4アルキル、２）アリールまたはヘテロアリール、３）ハロゲン、４）ＯＲ⁶、５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）ＣＮ、７）ＮＯ₂、８）ＣＦ₃、９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 10）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷または 11）Ｃ_3-6シクロアルキルの１個以上で置換された、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、またはヘテロアリールスルホニルである：式（II−ｃ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩上記式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、ｍ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｐ、ｕ、Ｒ^7a、Ｒ⁸、Ａ¹ 、Ａ²、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｒ及びｔは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ⁴は、Ｈ及びＣＨ₃から選択され；Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のいずれか２個は任意に同じ炭素原子に結合しており；ＧはＯであり；Ｚは、未置換であるかまたは１）未置換またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ＮＲ⁶Ｒ⁷、c)Ｃ_3-6シクロアルキル、 d)アリールまたはヘテロサイル、e)ＨＯ、f)−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶またはg)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換された、Ｃ_1-4アルキル、２）アリールまたはヘテロアリール、３）ハロゲン、４）ＯＲ⁶、５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）ＣＮ、７）ＮＯ₂、８）ＣＦ₃、９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 10）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷または 11）Ｃ_3-6シクロアルキルの１個以上で置換された、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、またはヘテロアリールスルホニルであり；ｓは１である： (ｂ)式（II−ｄ）〜（II−ｇ）の１つで表される化合物：式（II−ｄ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩上記式中、Ｒ¹¹、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ^1a及びＲ^1bは独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^2a及びＲ^2bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁− Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ³及びＲ⁴は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ₃及びＲ⁴は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成し；Ｒ^5a及びＲ^5bは独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁− Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基て置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ^5a及びＲ^5bは一緒になって、−（ＣＨ₂）_s｛ここで、炭素原子の１個は任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部分で置換されていてもよい｝を形成し；Ｘ−Ｙは、であり；Ｒ^7aは、ａ）水素、ｂ）未置換もしくは置換アリール、ｃ）未置換もしくは置換ヘテロサイクル、ｄ）未置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、及びｅ）水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^7bは、ａ）水素、ｂ）未置換もしくは置換アリール、ｃ）末置換もしくは置換ヘテロサイクル、ｄ）未置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、ｅ）水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｆ）未置換であるかまたは水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及びｇ）未置換であるかまたは水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃− Ｃ₁₀シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルに結合したスルホニル基から選択され；Ｒ⁸は独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹⁰は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、置換アリール及び置換アリールで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）²−及びＳ（Ｏ）_mから選択され；Ｚは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である：式（II−ｅ）中の化合物またはその医薬的に許容され得る塩上記式中、Ｒ¹¹、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ^1a及びＲ^1bは独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され：Ｒ^2a及びＲ^2bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ³及びＲ⁴は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態てあるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁− Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ³及びＲ⁴は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成し；Ｒ^5a及びＲ^5bは独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m、−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイタル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ^5a及びＲ^5bは一緒になって、−（ＣＨ₂）_s｛ここで、炭素原子の１個は任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）一及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部分で置換されていてもよい｝を形成し；Ｒ⁶は、ａ）未置換であるかまたは1)Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、2)アリール、3)ヘテロサイクル、4)−Ｎ（Ｒ¹¹）₂及び5)−ＯＲ¹⁰から選択される１個または２個の置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルキル、または環状アミン、またはｂ）であり；Ｘ−Ｙは、であり；Ｒ^7aは、ａ）水素、ｂ）未置換もしくは置換アリール、ｃ）未置換もしくは置換ヘテロサイクル、ｄ）未置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、及びｅ）水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^7bは、ａ）水素、ｂ）未置換もしくは置換アリール、ｃ）未置換もしくは置換ヘテロサイクル、ｄ）未置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、ｅ）水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｆ）未置換であるかまたは水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及びｇ）未置換であるかまたは水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルに結合したスルホニル基から選択され；Ｒ⁸は独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹⁰は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、置換アリール及び置換アリールで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹²は、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ¹³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mから選択され；Ｚは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である：式（II−ｆ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩上記式中、Ｒ¹¹、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ^1a及びＲ^1bは独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^2a及びＲ^2bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ³及びＲ⁴は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ³及びＲ⁴は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成し；Ｘ−Ｙは、であり；Ｒ^7aは、ａ）水素、ｂ）未置換もしくは置換アリール、ｃ）未置換もしくは置換ヘテロサイクル、ｄ）未置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、及びｅ）水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^7bは、ａ）水素、ｂ）未置換もしくは置換アリール、ｃ）未置換もしくは置換ヘテロサイクル、ｄ）未置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、ｅ）水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びｆ）未置換であるかまたは水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及びｇ）未置換であるかまたは水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルに結合したスルホニル基から選択され；Ｒ⁸は独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹⁰は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、置換アリール及び置換アリールで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹²は、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ¹³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mから選択され；Ｚは独立して、Ｈ₂またはｏであり；ｑは０、１または２であり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である：式（II−ｇ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩上記式中、Ｒ¹¹、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ^1a及びＲ^1bは独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ^1O−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^2a及びＲ^2bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁− Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ³及びＲ⁴は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ³及びＲ⁴は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成し；Ｘ−Ｙは、であり；Ｒ^7aは、ａ）水素、ｂ）未置換もしくは置換アリール、ｃ）未置換もしくは置換ヘテロサイクル、ｄ）未置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、及びｅ）水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^7bは、ａ）水素、ｂ）未置換もしくは置換アリール、ｃ）未置換もしくは置換ヘテロサイクル、ｄ）未置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、ｅ）水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｆ）未置換であるかまたは水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及びｇ）未置換であるかまたは水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルに結合したスルホニル基から選択され；Ｒ⁸は独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及ひｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂またはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ6アルキルから選択され；Ｒ¹⁰は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、置換アリール及び置換アリールで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹²は、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ¹³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mから選択され；Ｚは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｑは０、１または２であり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である： (ｃ)式（II−ｄ）〜（II−ｇ）の１つで表される化合物：式（II−ｈ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩上記式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり：Ｒ²及びＲ³は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀、シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ²及びＲ³は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成するか、或いはＲ²またはＲ³は、Ｒ⁶と一緒になって、であるような環を形成し；Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^5a及びＲ^5bは独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、ＣＬ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁− Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ^5a及びＲ^5bは一緒になって、−（ＣＨ₂）_s｛ここで、炭素原子の１個は任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部分で置換されていてもよい｝を形成し；Ｒ⁶は独立して、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｑは、未置換もしくは置換された窒素含有Ｃ₄−Ｃ₉単環または二環系｛ここで、窒素非含有環は芳香族環、Ｃ₅−Ｃ₇飽和環、またはヘテロサイクルでもよい｝であり；Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である：式（II−ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩上記式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ²及びＲ³は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁− Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテ口サイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ²及びＲ³は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成するか、或いはＲ²またはＲ³は、Ｒ⁶と一緒になって、であるような環を形成し；Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ −Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^5a及びＲ^5bは独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁ −Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂− Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ^5a及びＲ^5bは一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−｛ここで、炭素原子の１個は任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部分で置換されていてもよい｝を形成し；Ｒ⁶は独立して、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹²は、ａ）未置換であるかまたは1)アリール、2)ヘテロサイクル、3)Ｎ（Ｒ¹¹）₂及び4 )−ＯＲ¹⁰から選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはＣ₅−Ｃ₆ シクロアルキル、またはｂ）であり；Ｒ¹³は独立して、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹⁴は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｑは、未置換もしくは置換された窒素含有Ｃ₄−Ｃ₉単環または二環系｛ここで、窒素非含有環は芳香族環、Ｃ₅−Ｃ₇飽和環、またはヘテロサイクルでもよい｝であり；Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である：式（II−ｊ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩上記式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ²及びＲ³は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ²及びＲ³は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成するか、或いはＲ²またはＲ³は、Ｒ⁶と一緒になって、であるような環を形成し；Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ⁶は独立して、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｑは、未置換もしくは置換された窒素含有Ｃ₄−Ｃ₉単環または二環系｛ここで、窒素非含有環は芳香族環、Ｃ₅−Ｃ₇飽和環、またはヘテロサイクルでもよい｝であり；Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｑは０、１または２であり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である：式（II−ｋ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ²及びＲ³は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ²及びＲ³は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成するか、或いはＲ²またはＲ³は、Ｒ⁶と一緒になって、であるような環を形成し；Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ⁶は独立して、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｑは、未置換もしくは置換された窒素含有Ｃ₄−Ｃ₉単環または二環系｛ここで、窒素非含有環は芳香族環、Ｃ₅−Ｃ₇飽和環、またはヘテロサイクルでもよい｝であり；Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｑは０、１または２であり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である：並びに (ｄ)式（II−ｌ）〜（II−ｏ）の１つで表される化合物：式（II−ｌ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩上記式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ²及びＲ³は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ²及びＲ³は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成するか、或いはＲ²またはＲ³は、Ｒ⁶と一緒になって、であるような環を形成し；Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ₁₁Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^5a及びＲ^5bは独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シタロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ^5a及びＲ^5bは一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−｛ここで、炭素原子の１個は任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部分で置換されていてもよい｝を形成し；Ｒ⁶は独立して、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｑは、未置換もしくは置換された窒素含有Ｃ₄−Ｃ₉単環または二環系｛ここで、窒素非含有環は芳香族環、Ｃ₅−Ｃ₇飽和環、またはヘテロサイクルでもよい｝であり；Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である：式（II−ｍ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩上記式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ²及びＲ³は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ_1-Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ²及びＲ³は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成するか、或いはＲ²またはＲ³は、Ｒ⁶と一緒になって、であるような環を形成し；Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^5a及びＲ^5bは独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁− Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ^5a及びＲ^5bは一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−｛ここで、炭素原子の１個は任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部分で置換されていてもよい｝を形成し；Ｒ⁶は独立して、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹²は、ａ）未置換であるかまたは1)アリール、2)ヘテロサイクル、3)−Ｎ（Ｒ¹¹）₂及び4)−ＯＲ¹⁰から選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはＣ₅ −Ｃ₆シクロアルキル、またはｂ）であり；Ｒ¹³は独立して、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹⁴は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｑは、未置換もしくは置換された窒素含有Ｃ₄−Ｃ₉単環または二環系｛ここで、窒累非含有環は芳香族環、Ｃ₅−Ｃ₇飽和環、またはヘテロサイクルでもよい｝であり；Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である：式（II−ｎ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩上記式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ²及びＲ³は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ²及びＲ³は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成するか、或いはＲ²またはＲ³は、Ｒ⁶と一緒になって、であるような環を形成し；Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m、−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ⁶は独立して、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｑは、未置換もしくは置換された窒素含有Ｃ₄−Ｃ₉単環または二環系｛ここで、窒素非含有環は芳香族環、Ｃ₅−Ｃ₇飽和環、またはヘテロサイクルでもよい｝であり；Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｑは０、１または２であり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である：式（II−ｏ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩上記式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ²及びＲ³は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ²及びＲ³は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成するか、或いはＲ²またはＲ³は、Ｒ⁶と一緒になって、であるような環を形成し；Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m、−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ⁶は独立して、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｑは、未置換もしくは置換された窒素含有Ｃ₄−Ｃ₉単環または二環系｛ここで、窒素非含有環は芳香族環、Ｃ₅−Ｃ₇飽和環、またはヘテロサイクルでもよい｝であり；Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｑは０、１または２であり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である。Ｒａｆを拮抗する特定化合物として、以下の化合物を例示する。４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（４−フルオロフェニル）−３−ピリジニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−１−アセチル−ピペリジン；３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［（４−フルオロフェニル）−３−ピリジニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−１−アセチル−ピペリジン；４−ベンジル−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン；４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−１−メチル−ピペリジン；４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−１−ベンジルーピペリジン；４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−１−エチル−ピペリジン；４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン；４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−１−メチル−ピペリジン；２−（４−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン；２−（５−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン；２−（６−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン；４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−１−ベンジル−ピペリジン；２−（５−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ペンチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンジトリフルオロ酢酸塩；４−（４−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−ピリジン；２−（５−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ペンチル）−１，１−ジオキソベンゾ［ｄ］イソチアゾル−３−オン；２−（４−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブチル）−１，１−ジオキソベンゾ［ｄ］イソチアゾル−３−オン；２−アミノ−１−｛５−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン− ４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン二塩酸塩；４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−１−メチル−ピペリジン；３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン；３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−１−メチルーピペリジン；４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−１，４−ジメチル−ピペリジン；４−ベンジル−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−ベンジル−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン；４−｛５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［１−（２−フェニルエチル） −ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾル−４−イル｝−ピリジン；４−｛５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［１−（３−フェニルプロピル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾル−４−イル｝−ピリジン；２−（６−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ヘキシル）−１，１−ジオキソベンゾ［ｄ］イソチアゾル−３−オン；２−（３−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピル）−１，１−ジオキソベンゾ［ｄ］イソチアゾル−３−オン；４−（５−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メチル｝−イミダゾル−１−イル−メチル）−ベンゾニトリル；４−［２−［１−（４−ベンジルオキシベンジル）−ピペリジン−４−イル−５ −（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−ピリジン；２−（３−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン；４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾル−２− イル］ベンズアミドキシム；４−（１−ナフチル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール；４−（１−ナフチル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（２−ナフチル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（２−ナフチル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チオフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−チオフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メチルチオフェニル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メチルスルフィニルフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メチルスルホニルフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルチオフェニル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルスルフィニルフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルスルホニルフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−１ −メチル−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−１ −（Ｎ−モルホリノプロピル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−１−（Ｎ− モルホリノプロピル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１− （Ｎ−モルホリノプロピル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルチオ−１−プロピル）−２−（［４−Ｎ−モルホリノメチル］フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルスルフィニル−１−プロピル）− ２−（［４−Ｎ−モルホリノメチル］フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；及び４−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルスルホニル−１−プロピル）−２ −（［４−Ｎ−モルホリノメチル］フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール。ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを拮抗または阻害する化合物として、以下の化合物を例示する。２（Ｓ）−ブチル−１−（２，３−ジアミノプロパ−１−イル）−１−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（３−アミノ−２−（２−ナフチルメチルアミノ）プロパ−１−イル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−｛５−［１−（２−ナフチルメチル）］−４，５−ジヒドロイミダゾル｝メチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−［５−（１−ベンジルイミダゾル）メチル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１ −ナフトイル）ピペラジン；１−｛５−［１−（４−ニトロベンジル）］イミダゾリルメチル｝−２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（３−アセトアミドメチルチオ−２（Ｒ）−アミノプロパ１−イル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［２−（１−イミダゾリル）エチル］スルホニル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｒ）−ブチル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−（３−ピリジルメチル）ピペラジン；１−２（Ｓ）−ブチル−（２（Ｒ）−（４−ニトロベンジル）アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシヘプタデシル）−２（Ｓ）−ブチル− ４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ベンジル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベンジルチオ）プロピル］） −２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）エチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフタ−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イルアセチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフタ−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イルエチル］−４（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２（Ｒ）−アミノ−４−ヒドロキシブチル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２−アミノ−３−（２−ベンジルオキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ） −ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−［３−（４−イミダゾリル）プロピル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（４−イミダゾリルメチル）−ピペラジン−５−オン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−５−オン；１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−５− オン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（１−ナフチルメチル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−ナフチルメチル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）イミダゾル−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾル− ５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）イミダゾル−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−［１−（４−ブロモベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−２（Ｓ）− ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メチルベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチルベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−［１−（４−フエニルベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−２（Ｓ） −ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−フェニルエチル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフルオロメトキシ）イミタゾル−５−イルメチル］ピペラジン；１−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−｛５−［１−（４−ニトロベンジル）］イミダゾリルメチル｝−２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン１−［５−（１−ベンジルイミダゾル）メチル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１ −ナフトイル）ピペラジン１−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン１−（２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベンジルチオ）プロピル］− ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−５−オン２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン１−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−５− オンＮ−［１−（４−イミダゾルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンＮ−［１−（４−イミダゾルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（２（Ｓ），３−ジアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２（Ｓ），３−ジアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル：Ｎ−［１−（３−アミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（３−アミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（２（Ｓ）−アミノ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２（Ｓ）−アミノ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｌ−グルタミニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（Ｌ−グルタミニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｌ−ヒスチジル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１ −ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（Ｌ−ヒスチジル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１ −ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｄ−ヒスチジル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１ −ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（Ｄ−ヒスチジル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１ −ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｌ−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ− （１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（Ｌ−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ− （１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；２（Ｓ）-［１−（２（Ｓ）−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｓ）−［１−（２（Ｓ）−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｓ）−［１−（２（Ｓ）−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンイソプロピルエステル；２（Ｓ）−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｓ）−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｓ）-［１−（２（Ｓ）−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン；２（Ｓ）−［１−（２（Ｓ）−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル；２（Ｓ）−［１−（ピリダ−３−イルカルボキシ）ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｓ）−［１−（ピリダ−３−イルカルボキシ）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｒ）−｛２−［１−（ナフタ−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル− メチオニン；２（Ｒ）−｛２−［１−（ナフタ−２−イル）−１Ｈ−イミダル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｓ）−［１−（ピリダ−３−イルメチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｓ）−［１−（ピリダ−３−イルメチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンスルホンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンスルホン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンスルホンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンスルホン；Ｎ−［１−（サルコシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（サルコシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル− メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル− メチオニン；Ｎ−［１−（２−アセチルアミノ−３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２−アセチルアミノ−３（Ｓ）−アミノプロピオニル）ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２−アミノ−３（Ｓ）−アセチルアミノプロピオニル）ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；２（Ｓ）−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｓ）−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル −メチオニンメチルエステル；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル −メチオニン；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル −メチオニンメチルエステル；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル −メチオニン；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニン；Ｎ−［１−（セリル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｄ−アラニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１− ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−カルボニル）ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（イソアスパラギル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−プロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（３−ピリジルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（２−ピリジルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（４−ピリジルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（セリル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（Ｄ−アラニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１− ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−カルボニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（イソアスパラギル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−プロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（３−ピリジルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２−ピリジルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（４−ピリジルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２−アミノエチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（２−チエニル）アラニン； −［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（トリフルオロメチル）アラニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（２（Ｓ）−アミノ−４− アセチルアミノ）酪酸；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）グルタミン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（ベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（ベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（ベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（ベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−（（４−イミダゾリル）メチル−２（Ｓ）−ピロリジニルメチル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（２−チエニル）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）グルタミンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（トリフルオロメチル）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（２（Ｓ）−アミノ−４− アセチルアミノ）酪酸メチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（ベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（ベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（ベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（ベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンシタロヘキシルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンベンジルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンエチルエステル；Ｎ−［１−（サルコシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン（２−ピリジルメチル）エステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン（１−グリセリル）エステル；Ｎ−［１−（Ｌ−プロリル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１− ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｌ−プロリル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１− ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１−モルホリノアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１−モルホリノアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（４−ピペリジンカルボニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（４−ピペリジンカルボニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（３−ピペリジンカルボニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（３−ピペリジンカルボニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２−ピリジルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（２−ピリジルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（４−ピリジルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（４−ピリジルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（４−ピリジル（Ｎ−メチル）グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（４−ピリジル（Ｎ−メチル）グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（４−ピリジルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−（β− アセチルアミノ）アラニン；Ｎ−［１−（４−ピリジルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニンシクロヘキシルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（Ｎ−メチル）グルタミン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（Ｎ−メチル）グルタミンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−メチルカルボニルアミノ）アラニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−メチルカルボニルアミノ）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−メチルスルホニルアミノ）アラニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−メチルスルホニルアミノ）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−プロピオニルアミノ）アラニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−プロピオニルアミノ）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−ピロリジノン−１− イルアミノ）アラニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−ピロリジノン−１−イルアミノ）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（３−シアノベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（３−シアノベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（４−シアノベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−シアノベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−シアノベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−シアノベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−シアノベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（２−シアノベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（２−シアノベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン４−Ｎ−メチルピペリジニルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン３−ペンチルエステル；Ｎ−［１−（４−ピリジルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−チオニンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（４−イミダゾルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステルＮ−［１−（４−イミダゾルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステルＮ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンＮ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステルＮ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステルＮ−［１−（Ｌ−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ− （１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンＮ−［１−（Ｌ−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ− （１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル２（Ｓ）−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル２（Ｓ）−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンＮ−［１−（サルコシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンＮ−［１−（サルコシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステルＮ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンＮ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステルＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニンメチルエステルＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニンＮ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニンシクロヘキシルエステルＮ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニンＮ−［１−（４−ピリジルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステルＮ−［１−（４−ピリジルグリシル）ビロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステルＮ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステルＮ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステルＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−シアノベンジル）グリシル−メチオニンＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−シアノベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステルＮ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン４−Ｎ−メチルピペリジニルエステルＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステルＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−２（Ｓ）−アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−２（Ｓ）−アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニン；Ｎ−［１−グリシルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチルプロリル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−グリシルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチルプロリル−メチオニン；Ｎ−［Ｌ−ピログルタミル−２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− １，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニル−メチオニンＮ−［Ｌ−ピログルタミル−２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニル−メチオニンメチルエステルＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチルプロリル−メチオニンＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチルプロリル−メチオニンメチルエステルＮ−［（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−２（Ｓ）−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステルＮ−［（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−２（Ｓ）−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−プロリル−メチオニンＮ−［（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−２（Ｓ）−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−２（Ｓ）−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニル−メチオニン；Ｎ−［Ｌ−ピログルタミル−２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− １，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［Ｌ−ピログルタミル−２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− １，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニル−メチオニン；Ｎ−［（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−２（Ｓ）−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−２（Ｓ）−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−プロリル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ） −エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチルプロリル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチルプロリル−メチオニン；Ｎ−［１−グリシルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチルプロリル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−グリシルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチルプロリル−メチオニン；２（Ｓ）−ブチル−１−（２，３−ジアミノプロパ−１−イル）−１−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（３−アミノ−２−（２−ナフチルメチルアミノ）プロパ−１−イル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−｛５−［１−（２−ナフチルメチル）］−４，５−ジヒドロイミダゾル｝メチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−［５−（１−ベンジルイミダゾル）メチル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１ −ナフトイル）ピペラジン；１−｛５−［１−（４−ニトロベンジル）］イミダゾリルメチル｝−２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（３−アセトアミドメチルチオ−２（Ｒ）−アミノプロパ−１−イル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［２−（１−イミダゾリル）エチル］スルホニル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−（３−ピリジルメチル）ピペラジン；１−２（Ｓ）−ブチル−（２（Ｒ）−（４−ニトロベンジル）アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシヘプタデシル）−２（Ｓ）−ブチル−４ −（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ベンジル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベンジルチオ）プロピル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）エチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフタ−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イル）アセチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフタ−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イル）エチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２（Ｒ）−アミノ−４−ヒドロキシブチル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２−アミノ−３−（２−ベンジルオキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ） −ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−［３−（４−イミダゾリル）プロピル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（４−イミダゾリルメチル）ピペラジン−５−オン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−５−オン；１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（２− メトキシエチル）ピペラジン−５−オン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（１−ナフチルメチル）イミダゾル−５−イルメチル］−ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−ナフチルメチル）イミダゾル−５−イルメチル］−ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）イミダゾル−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メトキシ−２−ブテニル）イミダゾル −５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）イミダゾル−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−［１−（４−ブロモベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−２（Ｓ）− ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メチルベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチルベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン；１−［１−（４−フェニルベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−２（Ｓ） −ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１− （２−フェニルエチル）イミダゾル−５−イルメチル］−ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフルオロメトキシ）イミダゾル−５−イルメチル］−ピペラジン；１−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；［Ｎ−［（１−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチルプロリルメチオニン；［Ｎ−［（１−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチルプロリルメチオニンメチルエステル；［Ｎ−［（１−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチルプロリルメチオニンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−プロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステル。本発明において有用な化合物及びその合成方法は、以下の特許、係属出願及び刊行物に記載されている。米国特許出願第60/005,059号（1995年10月６日出願）、米国特許出願第60/005,063号（1995年10月６日出願）、米国特許出願第60/005,521（1995年10月13日出願）、国際特許出願公開第95/32987号（1995年12月７日公開）、米国特許第5,420,245号、欧州特許出願公開第0 618 221号、国際特許出願公開第94/26723号、国際特許出願公開第95/08542号、国際特許出願公開第95/11917号、国際特許出願公開第95/12612号、米国特許第5,238,922号（1993年８月24日発行）、米国特許第5,340,828号（1994年８月23日発行）、米国特許第5,352,705号（1994年10月４日発行）、米国特許第5,326,773号（1994年７月５日発行）、米国特許出願第07/968,022号（1992年10月29日出願）、米国特許出願第08/968,025号（1992年10月29日出願）及び米国特許出願第08/143,943号（1993年10月27日出願）、米国特許出願第08/080,028号（1993年６月18日出願）及び米国特許出願第08/237,586号（1994年５月11日出願）、米国特許出願第08/314,987号（1994年９月29日出願）、米国特許出願第08/315,171号（1994年９月29日出願）及び国際出願出願公開第96/09836号（1996年４月４日公開）、米国特許出願第08/315,046号（1994年９月29日出願）、米国特許出願第08/315,161号（1994年９月29日出願）、米国特許出願第08/399,282号（1995年３月６日出願）、米国特許出願第08/472,077号（1995年６月６日出願）、米国特許出願第08/527,972号（1995年９月14目出願）及び国際特許出願公開第96/10035号（1996年４月４日公開）、米国特許出願第08/315,151号（1994年９月29日出願）、米国特許出願第08/314,974号（1994年９月29日出願）及び国際特許出願公開第96/10034号（1996年４月４日公開）、米国特許出願第08/412,621号（1995年３月29日出願）及び米国特許出願第08/448,865号（1995年５月24日出願）、米国特許出願第08/413,137号（1995年３月29日出願）、米国特許出願第08/412,828号（1995年３月29日出願）、米国特許出願第08/412,829号（1995年３月29日出願）及び米国特許出願第08/470,690号（1995年６月６日出願）、米国特許出願第08/412,830号（1995年３月29日出願）,、米国特許出願第08/449,038号（1995年５月24日出願）、米国特許出願第08/468,160号（1995年６月６日出願）。上記した特許、刊行物及び係属中の特許出願はすべて参考文献として本明細書に援用されるものとする。ＭＥＫ阻害化合物に関して、公知のＭＥＫ阻害化合物の１例がＰＤ−０９８０５９であり、この化合物は参考文献として本明細書に援用されるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０：２７４８９（１９９５）及びＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０：１３５８５（１９９５）に記載されている。ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤に関して、本明細書において使用される用語「ヘテロサイクル」または「ヘテロ環」は安定な５〜７員単環式ヘテロ環、安定な８〜１１員二環式ヘテロ環または安定な１１〜１５貢三環式ヘテロ環を指し、これらの環は飽和でも不飽和でもよく、複数の炭素原子と１〜４個のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む。上に定義したヘテロ環がベンゼン環に融合した二環式ヘテロ環も含まれる。ヘテロ環をヘテロ原子または炭素原子に結合させて安定な構造とすることもできる。前記ヘテロサイクルとしては、非限定的に、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリ二ル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリドニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリニルＮ−オキシド、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが例示される。好ましくは、ヘテロサイクルは、イミダゾリル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピリジル及びピロリジニルである。置換アルキル、アリール及びヘテロサイクル並びにアルアルキル、アルアルコキシ、ヘテロアルアルキル、ヘテロアルアルコキシ等の置換部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アシル、アシルアミノ、アルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びスルホニルアミノから選択される１〜３個の基で置換されている。フアルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤に関して、用語「置換アリール」、「置換ヘテロサイクル」及び「置換シクロアルキル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｃ₂−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ₁− Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、（Ｃ₁− Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル等からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換された環式基を含むことを意味する。用語「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」は、環炭素原子の１個がＯ、Ｓ（Ｏ）_yまたはＮから選択されるヘテロ原子で置換されており、更に最高３個の炭素原子が前記ヘテロ原子で置換されていてもよい（非芳香族）シクロアルキル基を指す。３個のヘテロ原子が存在するとき、これらの原子は一緒に結合していない。ヘテロサイクルの例は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン等である。本明細書で使用されるアシルは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル及び−Ｃ（Ｏ）− アリールを指す。アシルアミノは、基−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル及び−ＮＨＣ（Ｏ）アリールを指す。アルアルコキシは、基−ＯＣ_1-6アルキルアリールを指す。アルキルスルホニルは、基−ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキルを指す。アルキルスルホニルアミノは、基−ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキルを指す。アリールスルホニルアミノは、基−ＮＨＳＯ₂アリールを指す。アルキルアミノカルボニル基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキルを指す。アリールオキシは、基−Ｏ−アリールを指す。アルアルコキシは、基−Ｏ−Ｃ_1-6アルキルアリールを指す。スルホニルアミノは、基−ＮＨＳＯ₃Ｈを指す。ハロは、独立に選択されるＣｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩを指す。適当なシクロアルキレン結合を以下に例示する。上記した各結合パターンにおいて環は上に定義したヘテロサイクルでもよい。本発明の方法において、記載のアミノ酸は以下に示す慣用の３文字略号及び１文字略号で同定する。アラニンＡｌａＡアルギニンＡｒｇＲアスパラギンＡｓｎＮアスパラギン酸ＡｓｐＤアスパラギンまたはＡｓｘＢアスパラギン酸システインＣｙｓＣグルタミンＧｌｎＱグルタミン酸ＧｌｕＥグルタミンまたはＧｌｘＺグルタミン酸グリシンＧｌｙＧヒスチジンＨｉｓＨイソロイシンＩｌｅＩロイシンＬｅｕＬリシンＬｙｓＫメチオニンＭｅｔＭフェニルアラニンＰｈｅＦプロリンＰｒｏＰセリンＳｅｒＳスレオニンＴｈｒＴトリプトファンＴｒｐＷチロシンＴｙｒＹバリンＶａｌＶ本発明方法で使用される化合物は不斉中心を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し、光学異性体を含めた存在し得る全ての異性体が本発明に包含される。特記しない限り、記載のアミノ酸は天然のＬ立体配置を有すると理解されたい。下記構造は環に５または６員を有する環状アミンを表す。前記環状アミンは任意にフェニルまたはシクロヘキシル環に融合されていてもよい。前記環状アミン部分としては、非限定的に、以下の特定構造を含む。環状アミン部分上の異なるもしくは同じ炭素原子がＲ^2a及びＲ^2bにより置換されていてもよいことに留意されたい。Ｒ³及びＲ⁴が一緒になって−（ＣＨ₂）_s−を形成すると、環状部分が形成される。前記環状部分としては、非限定的に、が例示される。Ｒ^5a及びＲ^5bが一緒になって−（ＣＨ₂）₂−を形成すると、Ｒ³及びＲ⁴に関して上記した環状部分が形成される。また、前記環状部分が任意にヘテロ原子を含んでいてもよい。こうしたヘテロ原子含有環状部分としては、非限定的に、が例示される。分子内の特定位置の置換基または変数（例えば、Ｒ¹⁰、Ｚ、ｎ等）の定義は該分子の他の位置の定義とは無関係であると理解されたい。すなわち、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂は−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅等を表す。本発明化合物の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり且つ当業界で公知の方法及び以下に記載の方法を用いて容易に合成され得る化合物を提供すべく当業者により選択され得ることを理解されたい。式（II−ａ）〜（II−ｋ）の化合物は、その構成アミノ酸から慣用のペプチド合成技術及び下記する追加の方法により合成され得る。ペプチド合成の一般的な方法は、例えばＳｃｈｒｏｅｄｅｒら，「ペプチド（ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ）」，ＶｏＬ．Ｉ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（１９６５）、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙら，「ペプチド合成（ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９６６）、ＭｃＯｍｉｅ編，「有機化学における保護基（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ（１９７３）、Ｂａｒａｎｙら，「ペプチド：分析、合成、生物学（ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ）」，２，第１章，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（１９８０）、またはＳｔｅｗａｒｔら，「固相ペプチド合成（ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，第２版，ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ（１９８４）に記載されている。特定の非天然アミノ酸残基の合成は、ヨーロッパ特許出願公開第０，３５０，１６３号明細書（特に５１〜５２貞）及びＪ．Ｅ．Ｂａｌｄｗｉｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０：５０４９−５０６６（１９９４）にも例示されている。Ｃ−末端に（β−アセチルアミノ）アラニン残基を有する本発明化合物の合成には、市販されているＮ_α−Ｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｆｌｕｋａ）を出発物質として使用することが好ましい。化合物の記載及び以下の実施例の記載において使用する略号を以下に示す。Ａｃ₂Ｏ無水酢酸Ｂｏｃｔ−ブトキシカルボニルＤＢＵ１，８−ジアザビシタロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンＤＭＡＰ１，４−ジメチルアミノピリジンＤＭＥ１，２−ジメトキシエタンＤＭＦジメチルホルムアミドＥＤＣ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチル−カルボジイミド塩酸塩ＨＯＢＴ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物Ｅｔ₃ＮトリエチルアミンＥｔｏＡｃ酢酸エチルＦＡＢ高速原子衝撃ＨＯＯＢＴ３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィーＭＣＰＢＡｍ−クロロペルオキシ安息香酸ＭｓＣｌメタンスルホニルクロリドＮａＨＭＤＳナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドＰｙピリジンＴＦＡトリフルオロ酢酸ＴＨＦテトラヒドロフラン本発明の化合物は、各種医薬的に許容され得る塩の形態でも使用される。用語「医薬的に許容され得る塩」は、薬化学者に自明な塩の形態、すなわち実質的に非毒性であり且つ所望の薬物動態特性、服用し易さ、吸収、分布、代謝または排泄を与える塩を指す。選択する際に重要なより実際的な他の要因は、原料のコスト、得られるバルク薬物の結晶化のし易さ、収量、安定性、吸湿性及び流動性である。医薬組成物は有利には、活性成分と医薬的に許容され得る担体を組み合わせて製造する。医薬的に許容され得る塩には、一般的な非毒性塩または第４級塩、例えば非毒性の無機もしくは有機酸から形成される塩が含まれる。非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩、並びに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、スルファニル酸、２ −アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸から誘導される塩が挙げられる。本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩には、例えば非毒性の無機もしくは有機酸から形成されるような本発明化合物の一般的な非毒性塩が含まれる。例えば、前記した一般的な非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性部分を含む化合物から慣用の化学的方法により合成され得る。通常、塩は、適当な溶媒またはその混合物中で遊離塩基を所望の無機もしくは有機の塩形成性酸の化学量論量または過剰量と反応させて製造される。本発明の医薬的に許容され得る塩は、慣用の化学的方法により合成され得る。通常、塩は、適当な溶媒またはその混合物中で遊離塩基または酸を所望の無機もしくは有機の塩形成性酸または塩基の化学量論量もしくは過剰量と反応させて製造される。式（II−ａ）〜（II−ｃ）のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤は、反応スキーム１〜１６に従い、加えて文献公知であるかまたは実験方法で例示されているエステル加水分解、保護基の開裂のような他の一般的な手法を用いて合成され得る。スキームに示した置換基Ｒ^a及びＲ^bは置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴ 及びＲ⁵を示す。しかしながら、環への結合点は例示にすぎず、限定するものではない。これらの反応を逐次用いて本発明の化合物を製造することができ、または断片を合成し、これらの断片を反応スキームに記載されているアルキル化反応により結合させることもできる。反応スキーム１〜１６の概要所要の中間体の一部は市販されており、また多くは文献に記載されている方法により製造され得る。スキーム１には、例えば、２−アルキル置換ピペラジン類の合成が概説されており、その合成は実質的にＪ．Ｓ．Ｋｉｅｌｙ及びＳ．Ｒ．Ｐｒｉｅｂｅ，ＯｒｇａｎｉｃＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓＩｎｔ．，２２，７６１−７６８（１９９０）に記載されている。市販されているかまたは当業者に公知の方法により製造されるＢｏｃ−保護アミノ酸Ｉを、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンのような溶媒中またはジメチルホルムアミド中でＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルホジイミド）またはＥＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）のような各種脱水剤を用いてＮ−ベンジルアミノ酸にカップリングさせることができる。次いで、生成物IIを酸、例えばクロロホルムまたは酢酸エチル中塩酸或いはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いて脱保護し、弱塩基性条件下で環化すると、ジケトピペラジンIIIが得られる。IIIを還流エーテル中で水素化アルミニウムリチウムを用いて還元すると、ピペラジンIVが得られ、これはＢｏｃ誘導体Ｖとして保護される。Ｎ−ベンジル基は標準水素化条件下で、例えばパール装置にて１０％パラジウム／炭素を用いて６０ｐｓｉ水素、２４〜４８時間の条件下で開裂され得る。生成物VIを標準脱水条件下で酸クロリドまたはカルボン酸で処理すると、カルボキサミドVIIが得られる。最終酸脱保護ステップにより、中間体VIIIが得られる（スキーム２）。中間体VIIIは、適当なアミノ酸からＯ．Ｐ．Ｇｏｅｌ，Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ，Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．Ｋｅｓｔｅｎ，ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ，６７，６９−７５（１９８８）に記載されているような標準的手順により製造される・のような各種アルデヒドを用いて還元アルキル化され得る（スキーム３）。還元アルキル化は、ジクロロエタン、メタノールまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムのような各種還元剤を用いてｐＨ５〜７にて実施され得る。生成物Ｘをジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて脱保護すると、最終化合物ＸＩが得られる。最終生成物ＸＩは、特にトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩または酢酸塩のような塩の形態で単離される。生成物ジアミンＸＩを更に選択的に保護すると、ＸIIが得られる。これを続いて別のアルデヒドで還元アルキル化すると、ＸIIIが得られる。保護基の除去及びジヒドロイミダゾールＸＶのような環化生成物への変換は文献記載の方法により実施され得る。別法として、保護ピペラジン中間体VIIを１−トリチル−４−カルボキサルデヒドまたは１−トリチル−４−イミダゾリルアセトアルデヒドのような他のアルデヒドを用いて還元アルキル化すると、ＸVIのような生成物（スキーム４）（Ｔｒ＝トリチル）が得られる。ＸVIからトリチル保護基を除去するとＸVIIか得られ得、或いはＸVIをまずアルキルハライドで処理後脱保護するとアルキル化イミダゾールＸVIIIが得られ得る。或いは、中間体VIIIは標準的方法によりアシル化またはスルホニル化され得る。イミダゾール酢酸ＸIXは標準的方法によりアセテートＸＸＩに変換され得、ＸＸＩをまずアルキルハライドと反応させた後還流メタノールで処理すると位置特異的にアルキル化されたイミダゾール酢酸エステルＸＸIIが得られ得る。加水分解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のような縮合剤の存在下でピペラジンVIIIと反応させると、ＸＸIVのようなアシル化生成物が得られる。ピペラジンVIIIをスキーム６におけるＸＸＶのような保護ヒドロキシル基をも有するアルデヒドで還元アルキル化する場合には、保護基をその後除去するとヒドロキシル基が表出され得る（スキーム６、７）。アルコールは標準条件下で例えばアルデヒドに酸化され、次いでこのアルデヒドをグリニヤール試薬のような各種有機金属試薬と反応させるとＸＸIXのような第２級アルコールが得られ得る。更に、完全に脱保護されたアミノアルコールＸＸＸを（前記した条件下で）各種アルデヒドで還元アルキル化すると、ＸＸＸＩのような第２級アミンが得られ（スキーム７）、または第３級アミンが得られる。保護アミノアルコールＸＸVIIを用いて、ＸＸＸIIのような２−アジリジニルメチルピペラジンを合成することができる（スキーム８）。ＸＸVIIをジメチルホルムアミドのような溶媒中、１，１’−スルホニルジイミダゾール及び水素化ナトリウムで処理すると、アジリジンＸＸＸIIが形成される。前記アジリジンを塩基の存在下でチオールのような求核試薬と反応させると、開環生成物ＸＸＸII Iが生ずる。ピペラジンVIIIをＯ−アルキル化チロシンのようなアミノ酸から誘導されるアルデヒドと反応させると、ＸＸＸIXのような化合物が得られる。Ｒ’がアリール基の場合、ＸＸＸIXをまず水素化してフェノールを表出し、アミン基を酸を用いて脱保護すると、ＸＬが生ずる。別法として、ＸＸＸIX中のアミン保護基を除去すると、ＸＬＩのようなＯ−アルキル化フェノールアミンが生じ得る。アミノ酸Ｉの性質に応じて、各種側鎖をピペラジンに導入することができる。例えば、Ｉがアスパラギン酸の保護β−ベンジルエステルの場合、スキーム１０に示すように中間体ジケトピペラジンＸＬII（ここで、ｎ＝１及びＲ＝ベンジル）が得られる。その後の還元により、エステルはアルコールＸＬIIIに還元され、次いでアルコールは塩基性条件、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中水素化ナトリウムを用いてヨウ化アルキルのような各種アルキル化剤と反応させ得る。次いで、生じたエーテルＸＬIVをスキーム３〜９に記載されているように処理すると最終生成物が得られる。Ｎ−アリールピペラジンは、スキーム１１に記載されているように製造され得る。アリールアミンＸＬＶを還流ｎ−ブタノール中ビス−クロロエチルアミン塩酸塩（ＸＬVI）と反応させると、化合物ＸＬVIIが得られる。次いで生じたピペラジンＸＬVIIをスキーム３〜９に記載されているように処理すると最終生成物が得られる。ピペラジン−５−オンはスキーム１２に記載されているように製造され得る。（前記したようにＩから製造した）ＸIXＬから化合物Ｌが生ずる。その後、化合物ＬをＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ条件下でブロモアセチルブロミドと反応させる。ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基を用いて閉環すると、ＬＩが生ずる。カルバメート保護基を酸性条件下、例えばジクロロメタン中トリフルオロ酢酸またはメタノールもしくは酢酸エチル中塩酸を用いて除去し、次いで生じたピペラジンをスキーム３〜９に記載されているように処理すると最終生成物が得られる。異性体ピペラジン−３−オンはスキーム１３に記載されているように製造され得る。アリールカルボキサミドＬII及び２−アミノグリシナールジエチルアセタールＬIIIから製造されるイミンを、ジクロロエタン中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを含めた各種条件下で還元すると、アミンＬIVが得られ得る。アミノ酸Ｉを標準条件下でアミンＬIVにカップリングさせ得、生じたアミドＬＶをテトラヒドロフラン中水性酸で処理すると不飽和物ＬVIに環化され得る。標準条件下で接触水素化すると、所要中間体ＬVIIが得られ、この中間体をスキーム３〜９に記載されているように処理すると最終生成物が得られる。別の置換ピペラジンの製造方法はスキーム１４に記載されている。例えばトリフルオロ酢酸を用いて脱保護後、Ｎ−ベンジルピペラジンＶはアリールカルボン酸を用いてアシル化され得る。生じたＮ−ベンジルアリールカルボキサミドＬIXを触媒の存在下で水素化すると、ピペラジンカルボキサミドＬＸが得られ、これをスキーム３〜９に記載されているように処理すると最終生成物が得られる。反応スキーム１５は、置換基Ｒ²及びＲ³が一緒になって−（ＣＨ₂）_u−を形成する化合物の合成例を示す。例えば、１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸ＬＸＩは、本質的にスキーム１及び２に概説した方法に従ってスピロピペラジンＬＸVIに変換され得る。ピペラジン中間体ＬＸIXを上記したように脱保護し、スキーム３〜９に記載されているように処理すると最終生成物が得られる。２− （ナフチル）である置換基Ｙ及びイミダゾリルアルキル置換基を与えるために使用される試薬をピペラジン上に他のＮ−置換基を与えることが当業界で公知であり容易に入手し得る他の試薬で置換され得ることに理解されたい。スキーム１２からのアルデヒドＸＬIXは、スキーム１６に記載されているようにアニリンを用いて還元アルキル化され得る。生成物ＬＸＸＩをクロロアセチルクロリドを用いてアシル化してＬＸＸIIを得、次いで塩基を用いてＬＸＸIIIに環化することによりピペラジノンに変換され得る。脱保護し、次いで保護イミダゾールカルボキサルデヒドを用いて還元アルキル化すると、ＬＸＸＶが得られ、これをアリールメチルハライドを用いてアルキル化するとイミダゾリウム塩ＬＸＸVIがれる。メタノールのような低級アルコールを用いる加溶媒分解によるかまたはジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸の存在下でトリエチルシランで処理することにより保護基を最終的に除去すると、最終生成物ＬＸＸVIIが得られる。スキーム１スキーム２スキーム３スキーム３（続き）スキーム４スキーム５スキーム５（続き）スキーム６スキーム６（続き）スキーム７スキーム８スキーム９スキーム９（続き）スキーム１０スキーム１１スキーム１２スキーム１３スキーム１４スキーム１５スキーム１５（続き）スキーム１６スキーム１６（続き）ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤は、参考文献として援用されるＷＯ９６／１００３５（１９９６年４月４日公開）に従って一般的な反応スキームと更にエステル加水分解、保護基の分解等の他の標準的な手順によっても合成され得る。本明細書の開示内容に加えて、幾つかの代替反応をいかに記載する。化合物（II−ｈ）〜（II−ｏ）のための代替反応スキームＡ残基のカップリングによるアミド結合の形成化合物（II−ｈ）〜（II−ｏ）のための代替反応スキームＢ還元アルキル化による還元ペプチドサブユニットの調製化合物（II−ｈ）〜（II−ｏ）のための代替反応スキームＣ還元ペプチドサブユニットの脱保護化合物（II−ｈ）〜（II−ｏ）のための代替反応スキームＤ残基のカップリングによるアミド結合の形成化合物（II−ｈ）〜（II−ｏ）のための代替反応スキームＥペプチドからの還元ペプチドの調製化合物（II−ｈ）〜（II−ｏ）のための代替反応スキームＦ代替反応スキームＦ（続き）化合物（II−ｈ）〜（II−ｏ）のための代替反応スキームＧ化合物（II−ｈ）〜（II−ｏ）のための代替反応スキームＨ化合物（II−ｈ）〜（II−ｏ）のための代替反応スキームＩ化合物（II−ｈ）〜（II−ｏ）のための代替反応スキームＪ代替反応スキームＪ（続き）化合物（II−ｈ）〜（II−ｏ）のための代替反応スキームＫ化合物（II−ｈ）〜（II−ｏ）のための代替反応スキームＬ化合物（II−ｈ）〜（II−ｏ）のための代替反応スキームＭ代替反応スキームＭ（続き）本発明で使用される特定化合物を以下に記載する。実施例１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−イミダゾリルメチル］−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩ステップＡ：１−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール室温において乾燥ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中に４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩（３５．０ｇ，２６０ｍｍｏｌ）を含む溶液にトリエチルアミン（９０．６ｍｌ，６５０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液から白色固体が沈殿した。ＤＭＦ（５００ｍｌ）中にクロロトリフェニルメタン（７６．１ｇ，２７３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２０時間撹拌し、氷に注ぎ、濾過し、氷水で洗浄した。生じた生成物を冷ジオキサンでスラリー化し、濾過し、真空下で乾燥させて、標記生成物を白色固体として得た。この固体は次ステップで使用するのに十分な純度を有していた。ステップＢ：１−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメチル）−イミダゾール上記ステップＡで製造したアルコール（２６０ｍｍｏｌ）をピリジン（５００ｍｌ）に縣濁させた。無水酢酸（７４ｍｌ，７８０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を４８時間撹拌した。この間に反応物は均質になった。溶液をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に注ぎ、水（３×１Ｌ）、５％ＨＣｌ水溶液（２×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗生成物が生じた。アセテートが白色粉末として単離した。この粉末は次反応で使用するのに十分な純度を有していた。ステップＣ：１−（４−シアノベンジル）−５−（アセトキシメチル）−イミダゾール臭化水素酸塩ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）中にステップＢの生成物（８５．８ｇ，２２５ｍｍｏｌ）及びα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（５０．１ｇ，２３２ｍｍｏｌ）を含む溶液を６０℃で２０時間撹拌した。この間に淡黄色沈殿が形成した。反応物を室温に冷却し、濾過すると、固体イミダゾリウムブロミド塩が生じた。濾液を真空下で容量２００ｍｌに濃縮し、６０℃で２時間再加熱し、室温に冷却し、再び濾過した。濾液を真空下で容量１００ｍｌに濃縮し、６０℃で更に２時間再加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮すると、淡黄色固体が生じた。固体物質すべてを合わせ、メタノール（５００ｍｌ）に溶解させ、６０℃に加温した。２時間後、溶液を真空下で再濃縮すると、白色固体が生じた。この固体をヘキサンと磨砕して可溶性物質を除去した。真空下で残留溶媒を除去して、標記臭化水素酸塩を白色固体として得た。この固体を更に精製することなく次ステップで使用した。ステップＤ：１−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール０℃においてＴＨＦ／水（３：１，１．５Ｌ）中にステップＣのアセテート（５０．４ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、水酸化リチウム１水和物（１８．９ｇ，４５０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄した。次いで、溶液を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗生成物が淡黄色のふわふわした固体として生じた。この固体は、更に精製することなく次ステップで使用するのに十分な純度を有していた。ステップＥ：１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールカルボキサルデヒド室温においてＤＭＳＯ（５００ｍｌ）中にステップＤのアルコール（２１．５ｇ，１０１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリエチルアミン（５６ｍｌ，４０２ｍｍｏｌ）及びＳＯ₃−ビリジン複合体（４０．５ｇ，２５４ｍｍｏｌ）を順次添加した。４５分後、反応物をＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）に添加し、水（４×１Ｌ）及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮して、アルデヒドを白色粉末として得た。この粉末は、更に精製することなく次ステップで使用するのに十分な純度を有していた。ステップＦ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ブタナミド窒素下２０℃において、Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−メチオニン（３０．０ｇ，０．１２０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．１ｇ，０．１４４ｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（２７．７ｇ，０．１４４ｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１９．５ｇ，０．１４４ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３００ｍｌ）中に撹拌した。更にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３ｇ，２３ｍｍｏｌ）を添加してｐＨ７〜８とした。反応物を一晩撹拌し、ＤＭＦを高真空下で蒸留して元の容量の半分とし、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水、１０％クエン酸及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空下で除去して、標記化合物を得た。ステップＧ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタナールエーテル（５００ｍｌ）中に水素化アルミニウムリチウム（５．０２ｇ，０．１３２ｍｏｌ）を含む懸濁液を室温で１時間撹拌した。溶液を窒素下−５０℃に冷却し、温度を−４０℃以下に維持しながら、エーテル（２００ｍｌ）中にステップＦの生成物（３９．８ｇ，約０．１２０ｍｏｌ）を含む溶液を３０分間を要して添加した。添加完了後、反応物を５℃に加温し、−４５℃に再冷却した。ｔｌｃ分析により、反応が不完全であることが判明した。溶液を５℃に再加温し、３０分間撹拌し、その後−５０℃に冷却した。温度を−２０℃以下に維持しながら、水（２００ｍｌ）中に硫酸水素カリウム（７２ｇ，０．５２９ｍｏｌ）を含む溶液をゆっくり添加した。混合物を５℃に加温し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、標記アルデヒドを得た。ステップＨ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（メチルチオ）ブタンアミン窒素下、ジクロロエタン（２５０ｍｌ）中に３−クロロアニリン（１０．３ｍｌ，９７．４ｍｍｏｌ）、ステップＧの生成物（２３．９ｇ，９７．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（２７．８ｍｌ，４８７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４１．３ｇ，１９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。溶液をＣＨＣｌ₃で希釈し、有機相を水、１０％クエン酸及びブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮すると、粗生成物が生じた（３４．８ｇ）。この粗生成物をヘキサン中２０％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。ステップＩ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカボニル） −１−（３−クロロフェニル）−５−［２−（メチルチオ）エチル］ピペラジン−２−オン０℃において酢酸エチル（１５０ｍｌ）中にステップＨの生成物（２２．０ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）を含む溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ）と一緒に激しく撹拌した。クロロアセチルクロリド（５．６ｍｌ，７０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を０℃で２時間撹拌した。層を分離し、酢酸エチル相を１０％クエン酸及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。真空下で濃縮後、生じた粗生成物（２７．６ｇ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解させ、アルゴン下で０℃に冷却した。炭酸セシウム（６３．９ｇ，１９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２日間撹拌して、室温まで加温した。更に炭酸セシウム（１０ｇ，３０ｍｍｏｌ）を流加し、反応物を１６時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で蒸留し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。粗生成物をヘキサン中２０〜２５％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。ステップＪ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル） −１−（３−クロロフェニル）−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］ピペラジン−２−オンメタノール（３００ｍｌ）中にステップＩの生成物（１４．２ｇ，３７ｍｍｏｌ）を含む溶液を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２１０ｍｌ）中にモノペルオキシフタル酸マグネシウム（５４．９ｇ，１１１ｍｍｏｌ）を含む溶液を２０分間を要して添加した。氷浴を取り外し、溶液を放置して室温に加温した。４５分後、反応物を真空下で元の容量の半分まで濃縮してから、２Ｎ−Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液を添加してクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に注ぎ、有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗スルホンが生じた。この物質をヘキサン中６０〜１００％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。ステップＫ：（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−５−［２ −（メタンスルホニル）エチル］ピペラジン−２ −オン０℃においてＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中にステップＪのＢｏｃ−保護ピペラジノン（１．３９ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を含む溶液に無水ＨＣｌガスを通した。飽和溶液を３５分間撹拌後、真空下で濃縮すると、塩酸塩が白色粉末として生じた。この物質をＥｔＯＡｃに懸濁させ、希ＮａＨＣＯ₃水溶液で処理した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機混合物をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮した。生じたアミンをトルエンから再濃縮して、次ステップで使用するのに適した標記物質を得た。ステップＬ：（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１ −（４−シアノベンジル）イミダゾリルメチル］ −５−［２−（メタンスルホニル）エチル］−２ −ピペラジノン二塩酸塩１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中にステップＫのアミン（８９８ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）及びステップＥのイミダゾールカルボキサルデヒド（８９７ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．２１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２３時間撹拌してから０ ℃において飽和ＮａＨＣＯ₃溶液でクエンチした。溶液をＣＨＣｌ₃に注ぎ、水性層をＣＨＣｌ₃で逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮した。生じた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９５：５：０．５〜９０：１０：０，ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ Ｃｌ）により精製し、生じた生成物をＥｔＯＡｃ／メタノールに取り、２．１当量の１Ｍ−ＨＣｌ／エーテル溶液で処理した。真空下で濃縮して、二塩酸塩生成物を白色粉末として単離した。実施例２１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリル −メチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩ステップＡ：Ｎ−（３−クロロフェニル）エチレンジアミン塩酸塩０℃においてジクロロメタン（５００ｍｌ）中に３−クロロアニリン（３０．０ｍｌ，２８４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１，４−ジオキサン中に４Ｎ−ＨＣｌを含む溶液（８０ｍｌ，３２０ｍｍｏｌＨＣｌ）を滴下した。溶液を室温に加温してから真空下で濃縮乾固すると、白色粉末が生じた。この粉末と２−オキサゾリジノン（２４．６ｇ，２８２ｍｍｏｌ）との混合物を窒素雰囲気下、１６０℃ で１０時間撹拌した。この間に固体が溶融し、ガスの発生が認められた。反応物を放冷すると、粗ジアミン塩酸塩が淡褐色固体として生じた。ステップＢ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’− （３−クロロフェニル）エチレンジアミンステップＡで製造した粗アミン塩酸塩（約２８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５００ｍｌ）に取り、０ ℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（６１．６ｇ，２８２ｍｍｏｌ）を添加した。３０時間後、反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮して、標記カーバメートを褐色油状物として得た。この油状物を、更に精製することなく次ステップとして使用した。ステップＣ：Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）エチル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−クロロアセトアミドＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍｌ）中にステップＢの生成物（７７ｇ，約２８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６７ｍｌ，４８０ｍｍｏｌ）を含む溶液を０℃に冷却した。クロロアセチルタロリド（２５．５ｍｌ，３２０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を０℃に維持しながら撹拌した。３時間後、更にクロロアセチルクロリド（３．０ｍｌ）を滴下した。３０分後、反応物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に注ぎ、水、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮して、クロロアセタミドを褐色油状物として得た。この油状物を、更に精製することなく次ステップとして使用した。ステップＤ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３ −クロロフェニル）−２−ピペラジノン乾燥ＤＭＦ（７００ｍｌ）中にステップＣのクロロアセタミド（約２８２ｍｍｏｌ）を含む溶液にＫ₂ＣＯ₃（８８ｇ，０．６４ｍｏｌ）を添加した。溶液を油浴で７０〜７５℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮して約５００ｍｌのＤＭＦを除去した。残りの物質を３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに注ぎ、水及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮すると、生成物が褐色油状物として生じた。この物質をシリカゲルタロマトグラフィー（２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、純粋な生成物を少量の極性不純物を含む生成物（ＨＰＬＣによる純度約６５％）と一緒に得た。ステップＥ：１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジノン −７８℃においてＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）中にステップＤのＢｏｃ−保護ピペラジノン（１７．１９ｇ，５５．４ｍｍｏｌ）を含む溶液に無水ＨＣｌガスを通した。飽和溶液を０℃に加温し、１２時間撹拌した。窒素ガスを反応物に通して過剰ＨＣｌを除去し、混合物を室温に加温した。溶液を真空下で濃縮すると、塩酸塩が白色粉末として生じた。この物質をＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）に取り、希ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で処理した。ｔｌｃ分析により抽出が完全と判明するまで水性相をＣＨ₂ Ｃｌ₂（８×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機混合物を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、濾過し、真空下で濃縮して、標記遊離アミンを淡褐色油状物として得た。ステップＦ：１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４− シアノベンジル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩０℃において１，２−ジクロロエタン（２００ｍｌ）中にステップＥで製造したアミン（５５．４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、４Å粉末モレキュラーシーブ（１０ｇ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７．７ｇ，８３．３ｍｍｏｌ）を順次添加した。実施例１のステップＥのイミダゾールカルボキサルデヒド（１１．９ｇ，５６．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で撹拌した。２６時間後、反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ、希ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮した。生じた生成物をベンゼン：ＣＨ₂Ｃｌ₂（５：１，５００ｍｌ）に取り、プロピルアミン（２０ｍｌ）を添加した。混合物を１２時間撹拌してから真空下で濃縮すると、淡黄色泡状物が生じた。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製し、生じた白色泡状物をＣＨ₂Ｃｌ₂に取り、１Ｍ−ＨＣｌ／エーテル溶液（２．１当量）で処理した。真空下で濃縮して、二塩酸塩生成物を白色粉末として単離した。実施例３Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−プロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジルグリシル−メチオニンイソプロピルエステルステップＡ：２−メトキシベンジルグリシンメチルエステル２−メトキシベンジルアルコール（５５．３ｇ，０．３９ｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（８１ｍｌ，０．７４ｍｏｌ）で処理し、窒素下氷−ＣＨ₃ＯＨ浴にて撹拌しながら０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（３３ｍｌ，０．４３ｍｏｌ）を滴下して処理した。０．５時間後、反応混合物を放置して室温に加温し、４時間撹拌した。この溶液とジイソプロピルエチルアミン（２０２．５ｍｌ，１．１６ｍｏｌ）を交互に少しずつ、ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中にグリシンメチルエステル塩酸塩（１４６．５ｇ，１．１７ｍｏｌ）を含むスラリーに０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を撹拌しながら一晩放置して室温に加温した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１Ｌ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×６００ｍｌ）で洗浄し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。濾過し、濃縮乾固後、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，１〜５％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけて、標記化合物を得た。ステップＢ：Ｎ−［２（ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル−メチル）］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシンメチルエステル２−メトキシベンジルグリシンメチルエステル（２７．４ｇ，０．１３１ｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５００ｍｌ）に溶解させ、３Ａモレキュラーシーブ（２０ｇ）を添加し、反応混合物のｐＨを酢酸（７．５ｍｌ，０．１３１ｍｏｌ）で５に調節した。Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナール（２６．１ｇ，０．１３１ｍｏｌ）（Ｊ．０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９，［２１］，６２８７−９５（１９９４））、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３３．２ｇ，０．１５７ｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃（５００ｍｌ／１００ｍｌ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。ステップＣ：Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル−メチル）］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシンＮ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルピロリジニルメチル）］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシンメチルエステル（７．０ｇ，０．０１８ｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解させ、氷−水浴で冷却しながら１Ｎ−ＮａＯＨ（７１ｍｌ，０．０７１ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ−ＨＣｌ（７１ｍｌ，０．０７１ｍｏｌ）で中和し、濃縮してＣＨ₃ＯＨを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｍｇ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮して、標記化合物を泡状物として得た。ステップＤ：メチオニンイソプロピルエステル塩酸塩Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチオニン（２５ｇ，０．１ｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（１１．８ｍｌ，０．１５ｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１．１ｇ，０．１１ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．２２ｇ，０．０１ｍｏｌ）を、氷−水浴で撹拌しながらＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍｌ）に溶解させた。２時間後、浴を取り外し、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固後、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏに分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、有機物を合わせ、ＮａＨＣＯ₃溶液、ブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濾過し、濃縮乾固後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，６：１→５：１）にかけると、黄色油状物が生じた。Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチオニンイソプロピルエステル（２０．５ｇ，０．０７ｍｏｌ）を、撹拌しドライアイス−アセトン浴で−２０℃に冷却しながらＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解させた。ＨＣｌガスを溶液に１０分間通し、フラスコに栓をし、１時間撹拌した。Ｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，１：３）により出発物質が消失していることが判明した。アルゴンを溶液に５分間通してから濃縮乾固して、標記化合物を白色固体とて得た。ステップＥ：Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル−メチル）］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシン−メチオニンイソプロピルエステルＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）に溶解させた（ステップＣの）Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルピロリジニルメチル）］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシン（５．９８ｇ，０．０１５８ｍｏｌ）を、ＨＯＢＴ（２．５７ｇ，０．０１９ｍｏｌ）、ＥＤＣ（４．５４ｇ，０．０２４ｍｏｌ）及びメチオニンイソプロピルエステル塩酸塩（４．３３ｇ，０．０１９ｍｏｌ）で処理した。ｐＨをＥｔ₃Ｎ（８．８１ｍｌ，０．０６３ｍｏｌ）で７．５に調節し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、１０％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、ブラインで順次洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を粘稠油状物として得た。この油状物を更に精製することなく使用した。ステップＦ：Ｎ−（２（Ｓ）−ピロリジニルメチル）−Ｎ−（２ −メトキシベンジル）−グリシル−メチオニンイソプロピルエステルビス塩酸塩Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルピロリジニルメチル）］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステル（０．８５ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。溶液が飽和するまで混合物にＨＣｌを通し、栓をし、３時間撹拌した。アルゴンを混合物に通して過剰ＨＣｌを除去してから、混合物を濃縮して、標記化合物を得た。ステップＧ：Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−プロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ− （２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステルＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解させたＮ−（２（Ｓ）−ピロリジニルメチル）−Ｎ −（２−メトキシベンジル）グリシルメチオニンイソプロピルエステルビス塩酸塩（０．８００ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を（２０％酢酸中でウロカン酸をＰｄ／Ｃで接触水素化して製造した）１Ｈ−イミダゾル−４−プロピオン酸（０．４３ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（１．３５ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）で処理した。ｐＨをＮ−メチルモルホリン（０．７５６ｍｌ，６．８９ｍｍｏｌ）で７．５に調節し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、５％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。濾過し、濃縮乾固して、油状物を得、この油状物をクロマトグラフィー（シリカゲル，９５：５，ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を泡状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）；δ７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）、７．２５− ７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．８９−７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、５．００−５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．４９−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．３０−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、２．８５−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．５６− ２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．３０−２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．０５−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．６９−１．８６（ｍ，５Ｈ）、１．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₅Ｓ−０．６Ｈ₂Ｏ）ＣＨＮ計算値５９．５９７．６２１１．９８実測値５９．５８７．４３１２．０２実施例４Ｎ−［（１−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ−エチル−プロリルメチオニンイソプロピルエステルステップＡ：１−アセチル−５−ヒドロキシ−３−エチルピロリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチル窒素下室温において無水ＥｔＯＨ（１．４Ｌ）中にジエチルアセタミドマロネート（２３５．４ｇ，１．１９ｍｏｌ）を含む溶液を撹拌しながら、この溶液にナトリウム（４．０２ｇ，０．１７５ｍｏｌ）を溶解させた。反応混合物を０℃ に冷却し、反応温度を＜５℃に維持しながらトランス−２−ペンテナール（１００ｇ，１．０８ｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応物を放置して室温に加温し、４時間撹拌してから酢酸（２８ｍｌ）でクエンチした。溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に溶解させ、１０％ＮａＨＣＯ₃溶液（２×３００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶液を濾過し、７００ｍｌに濃縮し、還流加熱し、ヘキサン（１Ｌ）で処理した。冷却すると、標記化合物が沈殿し、それを集めた。融点１０６〜１０９℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．１−４．２５（ｍ，４Ｈ）、２．７−２．８（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ）、１．８６−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７ＨＺ）、１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１−１．２５（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ステップＢ：１−アセチル−３−エチルピロリジン−２，２− ジカルボン酸ジエチルアルゴン下、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３Ｌ）中に１−アセチル−５−ヒドロキシ−３−エチル−ピロリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチル（２８７ｇ，０．９５ｍｏｌ）及びトリエチルシラン（２２８ｍｌ，１．４３ｍｏｌ）を含む溶液に、内温を氷浴で２５℃に維持し撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（７３５ｍｌ，９．５３ｍｏｌ）を滴下した。２３℃で３時間撹拌後、溶液を真空下で濃縮し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（１．５Ｌ）で希釈し、その後溶液が塩基性になるまで激しく撹拌しながらＨ₂Ｏ（１Ｌ）及び固体Ｎａ₂ＣＯ₃で処理した。有機層を分離し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過後濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得た。この油状物を更に精製することなく使用した。ステップＣ：3-エチルプロリン塩酸塩（シス：トランス混合物）１−アセチル−３−エチルピロリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチル（３７３ｇ，０．９５ｍｏｌ）を６Ｎ−ＨＣｌ（２Ｌ）及びＨＯＡｃ（５００ｍｌ）に縣濁させ、２０時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄してから真空下で濃縮すると、油状物が生じ、これをエーテルで磨砕して結晶化して、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ ４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．１５−３．４（ｍ，４Ｈ）、２．３３−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．４（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．２３−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．０ −１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．７５−０．８３（ｍ，６Ｈ）ステップＤ：Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］ −シス：トランス−３−エチルプロリンメチルエステル３−エチルプロリン塩酸塩（シス：トランス混合物）（２０ｇ，０．１１ｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（２００ｍｌ）に溶解させ、溶液にＨＣｌガスを飽和させてから２３℃で２４時間撹拌した。溶液にアルゴンを通して過剰ＨＣｌを除去した。溶液をＮａＨＣＯ₃（＞８４ｇ）で処理してｐＨ８としてから、ＣＨ₃ＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させたジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２５．１ｇ，０．１１５ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。２３℃で１８時間撹拌後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで磨砕し、再び濾過し、濃縮して、標記化合物を油状物として得た。ステップＥ：Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］ −トランス−３−エチルプロリン及びＮ− ［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−シス−３−エチルプロリンメチルエステルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−シス，トランス−３−エチルプロリンメチルエステル（２９．１ｇ，０．１１３ｍｏｌ）を、０℃に冷却しながらＣＨ₃ＯＨ（１１４ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ（１１４ｍｌ）で処理した。２３℃で２０時間撹拌後、溶液を濃縮してＣＨ₃ＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮すると、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−シス−３−エチルプロリンメチルエステル（１２．８ｇ）を油状物として得た。水性層を固体クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−トランス−３−エチルプロリンを油状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ３．８６及び３．７８（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３３−３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．５−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．５（ｍ，１Ｈ）、１．４５及び１．４２（２ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）ステップＦ：３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン塩酸塩Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−トランス−３−エチルプロリン（１５．５ｇ，０．０６４ｍｏｌ）、Ｓ−α−メチルベンジルアミン（９．０３ｍｌ，０．０７０ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０．７３ｇ，０．７０ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（８ｍｌ，０．０７６ｍｏｌ）を氷−Ｈ₂Ｏ浴で撹拌しながらＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）に溶解させ、２３℃で４８時間撹拌しながらＥＤＣ（１３．４ｇ，０．０７０ｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸溶液に分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、油状物を得た。この油状物を最少量（１０ｍｌ）のエーテルに溶解して所望のＳ，Ｓ，Ｓ−ジアステレオマー（４．２ｇ）を得た。融点１１８〜１２１℃。この生成物を８Ｎ−ＨＣｌ（８７ｍｌ）及び氷酢酸（２２ｍｌ）中に含む溶液を一晩加熱還流した。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をＨ₂Ｏに取り、エーテルで抽出した。水性層を濃縮乾固して３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリンとα−メチルベンジルアミンの１：１混合物を得た。 α−メチルベンジルアミン（２．０ｇ，０．０１２８ｍｏｌ）を含有する３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリンを、撹拌し０℃に冷却しながらジオキサン（１０ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｌ，０．０１２８ｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．７９ｇ，０．０１２８ｍｏｌ）を添加し、２３℃で４８時間撹拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）とＨ₂Ｏ（３０ｍｌ）に分配し、有機層を０．５Ｎ−ＮａＯＨ（２×４０ｍｌ）で洗浄し、水性層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で洗浄し、この層を０．５Ｎ−ＮａＯＨ（３０ｍｌ）で逆抽出した。水性層を合わせ、０℃において１Ｎ−ＨＣｌで注意深く酸性化してｐＨ３とした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ ×４０ｍｌ）で抽出し、有機物を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリンを無色油状物として得た。Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリンをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解させ、溶液を氷−Ｈ２Ｏ浴にて冷却しながらＨＣｌガスを飽和させた。この溶液に栓をして、０℃で３時間保存した。溶液にアルゴンを通して過剰ＨＣｌを除去し、溶液を濃縮乾固して、３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン塩酸塩を得た。ステップＧ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン塩酸塩（２．３３ｇ，０．０１３ｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させ、３Åモレキュラーシーブ（２ｇ）で処理し、ＫＯＡｃ（１．２７ｇ，０．０１３ｍｏｌ）で反応混合物のｐＨを４．５〜５に調整した後、Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−プロリナール（ｐｅｔｔｉｔら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９，［２１］，６２８７−９５（１９９４））（３．３６ｇ，０．０１７ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５ｍｌ）でクエンチし、濃縮乾固した。残渣をＣＨＣｌ₃で抽出した。抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、標記化合物及び無機塩を得た。ステップＨ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリルメチオニンイソプロピルエステル室温においてＤＭＦ（１５ｍｌ）にＮ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）− ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン（２．４ｇ，０．００８ｍｏｌ）、メチオニンイソプロピルエステル塩酸塩（２．２１ｇ，０．００９７ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．４９ｇ，０．００９７ｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．８６ｇ，０．００９７ｍｏｌ）を溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（３ｍｌ，０．０２４ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）を溶離液としてフラッシュシリカクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチルプロリルメチオニンイソプロピルエステルを得た。ステップＩ：［ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ） −エチル−プロリルメチオニンイソプロピルエステル塩酸塩Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリルメチオニンイソプロピルエステル（１．３８ｇ，０．００２８ｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に溶解させ、−２０℃に冷却し、ＨＣｌガスを飽和し、０℃で１．２５時間、室温で０．２５時間撹拌した。濃縮乾固して、［ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリルメチオニンイソプロピルエステル塩酸塩を得た。ステップＪ：１Ｈ−イミダゾル−４−酢酸メチルエステル塩酸塩メタノール（１００ｍｌ）中に１Ｈ−イミダゾル−４−酢酸塩酸塩（４．００ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に塩化水素ガスを飽和させた。生じた溶液を室温（ＲＴ）で１８時間放置した。溶媒を真空下で蒸発させて、標記化合物を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ ８．８５（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｓ）及び３．７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍステップＫ：１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −４−イル酢酸メチルエステルジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１１５ｍｌ）中に１Ｈ−イミダゾル−４− 酢酸メチルエステル塩酸塩（２４．８５ｇ，０．１４１ｍｏｌ）を含む溶液に、トリエチルアミン（５７．２ｍｌ，０．４１２ｍｏｌ）及びトリフェニルメチルブロミド（５５．３ｇ，０．１７ｌｍｏｌ）を添加し、懸濁液を２４時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１Ｌ）及び（３５０ｍｌ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配溶離）にかけて、標記化合物を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．３１（９Ｈ，ｍ）、７．２２（６Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｓ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）及び３．６０（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍステップＬ：［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］酢酸メチルエステルアセトニトリル（７０ｍｌ）中に１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステル（８．００ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ブロモ−ｐ−トルオニトリル（４．１０ｇ，２０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で３時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、生じたイミダゾリウム塩（白色沈殿）を濾過により集めた。濾液を５５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発させた。残渣にＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）を添加し、生じた白色沈殿を濾過により集めた。沈殿したイミダゾリウム塩を合わせ、メタノール（１００ｍｌ）に懸濁させ、３０分間加熱還流した。その後、溶媒を真空下で除去し、生じた残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）に懸濁し、固体を濾過により単離し、洗浄した（ＥｔＯＡｃ）。固体を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３００ｍｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で蒸発させて、標記化合物を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ ７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）及び３．４５（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍステップＭ：［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］酢酸ＴＨＦ（１００ｍｌ）及び１Ｍ−水酸化リチウム（１７．４ｍｌ，１７．４ｍｍｏｌ）中に［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］酢酸メチルエステル（４．４４ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を含む溶液を室温で１８時間撹拌した。１Ｍ−ＨＣｌ（１７．４ｍｌ）を添加し、ＴＨＦを真空下で蒸発させて除去した。水溶液を凍結乾燥して、塩化リチウムを含有する標記化合物を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８．２２（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、５．４３（２Ｈ，ｓ）及び３．４９（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍステップＮ：［Ｎ−［（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ− イミダゾル−５−イル）アセチル］ピロリジン− ２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリルメチオニンイソプロピルエステル［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］酢酸・ＬｉＣｌ（０．４１６ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、［ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチルプロリルメチオニンイソプロピルエステル塩酸塩（ステップＩ）（０．６３ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（０．２３９ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．２８１ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を脱ガスＤＭＦ（２０ｍｌ）に室温で撹拌しながら溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０．８ｍｌ，５．３２ｍｍｏｌ）を添加してｐＨを７とし、一晩撹拌を続けた。反応混合物を濃縮して大部分のＤＭＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に分配した。水性層をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。濾過し、濃縮乾固し、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ（９５：５）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。元素分析（Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・０．７Ｈ₂Ｏ）ＣＨＮ計算値６２．３８７．５２１３．２３実測値６２．４０７．１７１３．１１ＦＡＢＭＳ６２３（Ｍ＋１）実施例５２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル１−５− イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−５−オン１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（２, ３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−２−メトキシエチル）ピペラジン−５−オンジフルオロ酢酸塩ステップＡ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル４−ベンジルオキシ −２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタナミド４−ベンジルオキシ−２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸（１．００ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を、ｐＨ７においてＤＭＦ（５０ｍｌ）中ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．６８０ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．４３６ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４７３ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４、ステップＡに記載の手順に従って標記化合物に変換させた。後処理後、標記化合物を透明ガムとして得た。ステップＢ：４−（１−ベンジルオキシエチル）−２（Ｓ）− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタナール標記化合物を、実施例２４、ステップＢに記載の手順に従ってステップＡの生成物を水素化アルミニウムリチウム還元して得た。ステップＣ：Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−（２− ベンジルオキシエチル）−２−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミン標記化合物を、ステップＣの生成物から、ジクロロエタン（２０ｍｌ）中ｐＨ５において２，３−ジメチルアニリン（０．５０５ｍｌ，４．１４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．２Ｏｇ，５．６５ｍｍｏｌ）及び粉砕モレキュラ−シーブ（１ｇ）を用いて実施例２４、ステップＣに記載の手順に従って製造した。標記化合物をヘキサン中１５％酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルにて精製後得た。ステップＤ：２（Ｓ）−（２−ベンジルオキシエチル）−１− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２，３− ジメチルフェニル）ピペラジン−５−オン標記化合物を、ステップＣの生成物から、酢酸エチル：飽和重炭酸ナトリウム（１：１）（６０ｍｌ）中クロロアセチルクロリド（０．２１ｍｌ，２．５７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４、ステップＤに記載の手順に従って製造し、次いで粗生成物をＤＭＦ（３０ｍｌ）中水素化ナトリウム（０．３７３ｇ，６０％油中分散液，９．３２ｍｍｏｌ）と反応させて製造した。後処理後、粗生成物をヘキサン中３０％酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物を得た。ステップＥ：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−５−オンステップＤの生成物をメタノール（４０ｍｌ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１６０ｇ）を添加した。反応物を６０ｐｓｉ水素で一晩撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。ステップＦ：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−５−オンステップＥの生成物（０．２４１ｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）をヨウ化メチル（０．２１ｍｌ，３．４４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、溶液を窒素下撹拌しながら０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．０７０ｇ，６０％油中分散液，１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＭＦを真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生成物をヘキサン中４０％酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。ステップＧ：４−（２，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）− （２−メトキシエチル）−１−［４−（１−トリフェニルメチルイミダゾリル）メチル］ピペラジン−５−オンステップＦの生成物（０．１１３ｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）を、初期脱保護をジクロロメタン（１０ｍｌ）中３０％トリフルオロ酢酸を用いて１時間行う以外は実施例２４、ステップＥに記載の手順を用いて標記化合物に変換させた。揮発物を真空下で除去し、残渣をジクロロエタンに溶解させた。トリエチルアミンを添加してｐＨ５とした。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１００ｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）及び１−トリフェニルメチル−４−イミダゾリルカルボキサルデヒド（０．１１６４ｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０ ℃で一晩撹拌してから飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。クロロホルム中５％メタノールを溶離液として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。ステップＨ：１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル− ５−イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−５−オンジトリフルオロ酢酸塩ステップＧの生成物（０．１８２ｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中４−シアノベンジルブロミド（０．０６１ｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２５に記載の手順に従って標記化合物に変換し、粗イミダゾリウム塩をジクロロメタン（６ｍｌ）中トリエチルシラン（０．１３ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）と反応させた。６０分間に亘る０％〜７０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；１００％〜３０％０．１％水性ＴＦＡの混合勾配を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。水から凍結乾燥させて、標記化合物を単離した。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）４５８元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂・０．３５Ｈ₂Ｏ・２．０ＴＦＡ）ＣＨＮ計算値５３．８１４．９１１０．２１実測値５３．８３４．９５１０．２９実施例６Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ’−（１−（４−シアノフェニル−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルＮ−［２（Ｓ）−Ｎ’−（１−（４−シアノフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾル −５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロ酢酸塩ステップＡ：１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −４−イル酢酸メチルエステル（２３）メチレンクロリド（２００ｍｌ）中に１Ｈ−イミダゾル−４−酢酸メチルエステル塩酸塩（１，７．４８，４２．４ｍｍｏｌ）を含む縣濁液にトリエチルアミン（１７．７ｍｌ，１２７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルメチルブロミド（１６．４ｇ，５０．８ｍｍｏｌ）を添加し、７２時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（３０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離）により精製して、２３を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ ７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．３１（９Ｈ，ｍ）、７．２２（６Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｓ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）及び３．６０（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍステップＢ：１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸メチルエステル（１６）アセトニトリル（１０ｍｌ）中に１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステル（２３，２７４ｍｇ，０．７３６ｍｍｏｌ）を含む溶液に４−ニトロベンジルブロミド（１５９ｍｇ，０．７３６ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃に１６時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で処理し、生じた沈殿を濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固し、残渣をアセトニトリル（４ｍｌ）に再溶解し、６５℃に３時間加熱した。その後、反応混合物を蒸発乾固し、最初の沈殿と合わせた。この残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、３０分間加熱還流した。生じた溶液を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２〜５％メタノール／メチレンクロリドの勾配溶離）により精製して、１６を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ ８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）及び３．４４（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍステップＣ：１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸塩酸塩１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸メチルエステル（０．１１５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を１．０Ｎ−塩酸（１０ｍｌ）に溶解させ、５５℃で３時間加熱した。溶液を真空下で蒸発させて、化合物を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ９．０６（１Ｈ，ｓ）、８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．６３（２Ｈ，ｓ）及び３．８１（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍステップＤ：Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ’−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ −ｌ−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロ酢酸塩メチレンクロリド（１０ｍｌ）中に１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ −イミダゾル−５−イル酢酸塩酸塩、Ｎ−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビス塩酸塩（２０９ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシ−１，２，３− ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢＴ，６４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ，７５．２ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１９μｌ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。実施例７２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ− ３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンイソプロピルエステル標記化合物は、参考文献として援用されるＷＯ９４／１０１３８（１９９４年５月１１日公開）に従って製造される。実施例８２−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−ベンゾピラン−４−オン２−ニトロ−３−メトキシ安息香酸（５．０ｇ，０．０２５４ｍｏｌ，１当量）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）と合わせ、窒素下０℃に冷却し、塩化オキサリル（３．０ｍｌ，０．０３３ｍｏｌ，１．３当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌してから油状物まで濃縮した。ピリジン（５ｍｌ）中に２−ヒドロキシアセトフェノン（５．２ｇ，０．０３８ｍｏｌ）を含む溶液を添加した。撹拌後（２０分間）、混合物をＨＣｌ水溶液（３％，１５０ｍｌ）及び氷（５０ｇ）に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（５ｍｌ）で洗浄した。湿った固体をメタノール（６ｍｌ）に再懸濁させ、還流加温し、冷却し、濾過して、ニトロ置換エステルＡ（４．６ｇ）を得た。ニトロエステルＡ（２．５ｇ）を５０℃に加温したピリジン（７ｍｌ）と合わせ、微細ＫＯＨ（６７０ｍｇ，８６％，１．３当量）を添加した。混合物を撹拌し、５分後固化した。混合物を酢酸（１０ｍｌ）で酸性化し、濾過した。固体を酢酸（９ｍｌ）及び硫酸（０．３５ｍｌ）で処理後、１００℃に１時間加熱した。反応物を冷却し、氷（５０ｇ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濃縮して、ニトロ−フルオロンＢを固体（１．５６ｇ）として得た。酢酸（６０ｍｌ）中のニトロフラボンＢ（１．３３ｇ）にＴｉＣｌ₃／ＨＣｌ溶液（２２ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ₂Ｏ／ＮａＨＣＯ₃／酢酸エチルに注いだ。有機層を分離し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、泡状物に濃縮した。泡状物を４０％酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を黄色泡状物（１．１０ｇ）として得た。生物学的アッセイ本発明化合物の癌抑制能力を以下のアッセイで確認することができる。ＲａｆキナーゼアッセイインビトロのＲａｆキナーゼ活性を、その生理学的基質ＭＥＫ（Ｍａｐ／ＥＲＫキナーゼ）をリン酸化して調べる。次いで、リン酸化したＭＥＫをフィルター膜に捕捉し、放射線標識ホスフェートの取り込み量をシンチレーションカウンティングにより測定する。材料活性化Ｒａｆエピトープ標識Ｒａｆを発現する３種のバキュロウィルス及び上流活性化剤のＶａｌ¹²−Ｈ−ＲａｓとＬｃｋを同時に感染させたＳｆ９昆虫細胞において産生させた。エピトープ配列Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ（“Ｇｌｕ−Ｇｌｕ”）を完全長ｃ−Ｒａｆのカルボキシ末端に融合させた。ＭＥＫ触媒的に不活性なＭＥＫを、リシン⁹⁷からアラニン突然変異を有するエピトープ標識ＭＥＫ（Ｋ９７Ａ）を発現するバキュロウィルスを感染させたＳｆ９細胞で産生させる。エピトープ配列Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ（“Ｇｌｕ−Ｇｌｕ”）を完全長ＭＥＫ１のアミノ末端に融合させた。抗“Ｇｌｕ−Ｇｌｕ”抗体 “Ｇｌｕ−Ｇｌｕ”エピトープに特異的な抗体を発現するハイブリドーマ細胞系をＧｅｒｎｏｔＷａｌｔｅｒ、ＵＣＳＤから入手した。細胞を成長させ、抗体を、Ｇｍｓｓｅｎｍｅｙｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２，ｐｐ．７９５２−７９５４（１９８５）に記載されているように精製した。カラム緩衝液２０ｍＭＴｒｉｓ（ｐＨ８）、１００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、２．５ｍＭＥＧＴＡ、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、２ｍＭＤＴＴ、０．４ｍＭＡＥＢＳＦ、０．１％ｎ−オクチルグルコピラノシド、１ｎＭオカデ酸、及びそれぞれ１０μｇ／ｍｌのベンズアミジン、ロイペプチン、ペプスタチン及びアプロチニン（すべてＳＩＧＭＡ）５×反応緩衝液１２５ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝８．０）、２５ｍＭＭｇＣｌ₂、５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＮａ₃ＶＯ₄、１００μｇ／ｍｌＢＳＡ酵素希釈緩衝液２５ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝８．０）、１ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＮａ₃ ＶＯ₄、４００μｇ／ｍｌＢＳＡ停止溶液１００ｍＭＥＤＴＡ、８０ｍＭピロリン酸ナトリウムファルタープレートＭｉｌｌｉｐｏｒｅマルチスクリーン＃ＳＥ３Ｍ０７８Ｅ３，Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ−Ｐ（ＰＶＤＦ）方法Ａ．タンパク質精製１．Ｓｆ９昆虫細胞に、Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８９，ｐｐ．２９２２−２９２６（１９９２）に記載されているように、バキュロウィルスを感染させ、成長させた。２．以後のステップはすべて氷上または４℃で実施した。細胞をペレット化し、カラム緩衝液において音波処理することにより溶菌させた。ライゼートを１７，０００×ｇで２０分間回転させた後、０．２２μｍで濾過した。３．エピトープ標識タンパク質を、“Ｇｌｕ−Ｇｌｕ”抗体をカップリングしたＧａｍｍａＢｉｎｄＰｌｕｓ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）アフィニティーカラムを用いるクロマトグラフィーにより精製した。タンパク質をカラムに充填後、２カラム容量のカラム緩衝液で洗浄し、カラム緩衝液中のペプチド抗原（Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ）５０μｇ／ｍｌで溶離させた。Ｂ．Ｒａｆキナーゼアッセイ１．アッセイプレートに１０％ＤＭＳＯ中の阻害剤またはコントロール１０μｌを添加する。２．５×反応緩衝液１０μｌ及び１ｍＭ ³³Ｐ−γ−ＡＴＰ（２０μＣｉ／ｍｌ）を含む反応ミックス３０μｌ、ＭＥＫ（２．５ｍｇ／ｍｌ）０．５μｌ、５０ｍＭ β−メルカプトエタノール１μｌを添加する。３．１ｍＭＤＴＴ及び実験で決定した量の、反応時間に亘り直線的取り込み速度を生する活性化Ｒａｆを含む酵素希釈緩衝液１０μｌを添加して、反応を開始する。４．混合し、室温で９０分間インキュベートする。５．停止溶液５０μｌを添加して反応を停止させる。６．フィルタープレートを７０％エタノールで予め湿らせ、水で洗浄する。７．停止溶液９０μｌをフィルタープレートに移す。８．吸引し、２００μｌのＨ₂Ｏで４回洗浄する。９．シンチレーションカクテル５０μｌを添加し、プレートをシールし、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターでカウントする。Ｍａｐキナーゼリン酸化アッセイ無傷の細胞におけるＲａｆキナーゼ活性の阻害を、ＴＰＡ− 刺激Ｃ−３３ａヒト上皮細胞におけるＭａｐキナーゼのリン酸化状態を測定することにより調べた。リン酸化されたＭａｐキナーゼは、抗−ホスホ−Ｍａｐキナーゼ抗体を用いるウェスタンブロットにより検出する。材料Ｃ３３ａヒト上皮細胞Ｃ３３ａ細胞系は、ＡＴＣＣ寄託機関カタログ＃ＨＴＢ３１から入手し、提供される指示に従ってＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）＋１０％ウシ胎児血清＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｌｂｃｏ）に保持する。抗−ホスホ−ＭＡＰキナーゼ抗体家兎ポリクローナル抗−ホスホ−ＭＡＰキナーゼ抗体は、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂｓ（マサチューセッツ州ビバリー）から入手する。第２抗体抗−家兎抗体−アルカリホスファターゼ結合体は、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂｓから入手する。アクリルアミドゲル１０％ビス−アクリルアミド電気泳動ゲルは、Ｎｏｖｅｘから入手した。ブロック緩衝液１×リン酸緩衝食塩液、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０．５％脱脂乳抗体希釈緩衝液１×リン酸緩衝食塩液、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０．５％ウシ血清アルブミンアルカリホスファターゼ基化学発光アルカリホスファターゼ基質のＣＤＰ−Ｓｔａｒ（商品名）は、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂｓから入手する。アッセイ緩衝液０．１Ｍジエタノールアミン、１ｍＭＭｇＣｌ₂ 方法１．Ｃ３３ａ細胞を２４ウェルプレートにおいて密集成長させた後、ＤＭＥＭ＋０．５％活性炭ステリップト血清中で２４時間飢餓させる。２．各ウェルに、ＤＭＳＯに１０００倍濃度で溶解させた被験化合物を添加する。３．１時間後、（ＤＭＳＯに１０００倍濃度で溶解させた）ＴＰＡを最終濃度１００ｎｇ／ｍｌで添加する。４．２０分後、媒質をすべてのウェルから取り出し、各ウェルに加熱還元(boili ng hot reducing)Ｌａｅｍｍｌｉサンプル緩衝液１００μｌを添加する。プレートを撹拌し、細胞ライゼートを１．５ｍｌプラスチック微量遠心管に移す。その後、各ライゼートを１０分間音波処理し、煮沸水浴に５〜１０分間置いた。次いで、各サンプル１５μｌを１０％Ｌａｅｍｍｌｉポリアクリルアミドゲル（Ｎｏｖｅｘ）に充填し、ゲルを製造業者の指示に従って電気泳動にかける。５．ゲル中のタンパク質をＰＶＤＦ膜にエレクトロブロッティングした後、ＰＢＳで洗浄し、ブロック緩衝液を用いて室温で約１時間ブロックする。６．ＰＶＤＦ膜をＰＢＳで洗浄する。抗体希釈緩衝液に約１：５００に希釈した抗−ホスホ−ＭａｐＫ抗体を、４℃でゆっくり一晩撹拌しなから、ＰＶＤＦ膜とインキュベートする。７．ＰＶＤＦ膜をブロック緩衝液を用いて５分間で３回洗浄後、室温でゆっくり撹拌しながら、抗体希釈緩衝液に約１：１０００に希釈した第２抗体と１時間インキュベートする。８．ＰＶＤＦ膜をブロック緩衝液を用いて５分間で５回洗浄後、アッセイ緩衝液に溶解させた化学発光アルカリホスファターゼ基質と約５分間インキュベートする。その後、膜をすすぎ、プラスチックに包み、Ｘ線フィルムに当て、ブロットされたタンパク質を検出する。Ｒａｆキナーゼ阻害活性アッセイにおいて、ＩＣ₅₀は約０．００１μＭ〜約１．５μＭの範囲である。ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのインビトロ阻害ファルネシルプロテイントランスフェラーゼのアッセイ部分的に精製したウシＦＰＴアーゼ及びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＬＶＳ、Ｒａｓ−ＣＶＩＭ及びＲａｓ−ＣＡＩＬ）をそれぞれ、Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０）；Ｐｏｍｐｌｉａｎｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３１：３８００（１９９２）及びＧｉｂｂｓら，ＰＮＡＳＵ．Ｓ．Ａ．８６：６６３０−６６３４（１９８９）に記載されているようにして調製した。ウシＦＰＴアーゼを、３１℃において１００ｍＭＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ），ｐＨ７．４、５ｍＭＭｇＣｌ２、５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１００ｍＭ［³Ｈ］−ファルネシルジホスフェート（［³Ｈ］−ＦＰＰ，７４０ＣＢｑ／ｍｍｏｌ，ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）、６５０ｎＭＲａｓ−ＣＶＬＳ及び１０μｇ／ｍｌＦＰＴアーゼを含有する容量（１００μｌ）中で６０分間アッセイした。反応をＦＰＴアーゼで開始し、１ｍｌのエタノール中１．０ＭＨＣｌで停止させた。沈殿をＴｏｍＴｅｃＭａｃｈ II細胞収集装置を用いてフィルターマット上に集め、１００％エタノールで洗浄し、乾燥し、ＬＫＢ β−プレートカウンターで計数した。アッセイは基質、ＦＰＴアーゼレベル及び時間に関して直線的であった。反応中、１０％未満の［³Ｈ］−ＦＰＰを使用した。精製化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、２０倍に希釈してアッセイに供した。試験化合物の存在下での放射能の取り込み量を試験化合物の不在下での取り込み量と比較して阻害％を求めた。ヒトＦＰＴアーゼは、Ｏｍｅｒら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ３２：５１６７ −５１７６（１９９３）に記載されているように調製した。ヒトＦＰＴアーゼ活性を、０．１％（ｗ／ｖ）ボリエチレングリコール２０，０００、１０μＭＺｎＣｌ₂及び１００ｎＭＲａｓ−ＣＶＩＭを反応混合物に添加した以外は上記したようにしてアッセイした。反応を３０分間実施し、１００μｌのエタノール中３０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で停止させ、ウシ酵素に関して上記したように処理した。ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害化合物の、ヒトＦＰＴアーゼに対する阻害活性を上記したアッセイにより調べたところ、ＩＣ₅₀は約５０μＭであることが判明した。インビホｒａｓファルネシル化アッセイこのアッセイで使用した細胞系はＲａｔ１またはＮ１Ｈ３Ｔ３細胞に由来し、ウイルスＨａ−ｒａｓｐ２１を発現させたｖ−ｒａｓ細胞系である。アッセイは、実質的にＤｅＣ１ｕｅ，Ｊ．Ｅ．ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ５１：７１２−７１７（１９９１）に記載されているように実施する。１０ｃｍ皿中に５０〜７５％の集密度で存在する細胞を試験化合物（溶媒のメタノールまたはジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％である）で処理する。３７℃で４時間後、細胞を、１０％標準ＤＭＥＭ、２％ウシ胎仔血清及び４００ｍＣｉ［³⁵ Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補充したメチオニン−無ＤＭＥＭ３ｍｌにおいて標識する。更に２０時間後、細胞を溶菌緩衝液（１％ＮＰ４０／２０ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／５ｍＭＭｇＣｌ₂／１ｍＭＤＴＴ／１０ｍｇ／ｍｌアプロチネン／２ｍｇ／ｍｌロイペプチン／２ｍｇ／ｍｌアンチパイン／０．５ｍＭＰＭＳＦ）１ｍｌ中に溶菌し、ライゼートを１００，０００×ｇで４５分間遠心して清澄化する。同数の酸−沈殿カウントを含むライゼートのアリコートをＩＰ緩衝液（ＤＴＴを含まない溶菌緩衝液）を用いて１ｍｌとし、ｒａｓ特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Ｆｕｒｔｈ，Ｍ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４３：２９４−３０４（１９８２））を用いて免疫沈降させる。４℃で２時間抗体インキュベーション後、家兎抗ラットＩｇＧをコートしたプロテインＡ−セファロースの２５％懸濁液２００ｍｌを４５分間添加する。免疫沈殿物をＩＰ緩衝液（２０ｎＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／１ｍＭＥＤＴＡ／１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００．０．５％デオキシコレート／０．１％ＳＤＳ／０．１ＭＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で煮沸し、１３％アクリルアミドゲルに充填する。染料の先端が底に達したら、ゲルを固定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇに浸し、乾燥し、オートラジオグラフィーにかける。ファルネシル化及び非ファルネシル化ｒａｔタンパク質に対応するバンドの強度を比較して、ファルネシルトランスフェラーゼのタンパク質に対する阻害％を調べる。インビホ成長阻害アッセイＦＰＴアーゼ阻害の生物学的結果を調べるために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓがん遺伝子により形質転換したＲａｔｌ細胞の足場依存性成長に対する本発明化合物の影響を試験した。Ｒａｓ−誘導の細胞形質転換に対する本発明化合物の特異性を評価するために、ｖ−Ｒａｆ及びｖ−Ｍｏｓで形質転換させた細胞を分析に含めてもよい。ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓのいずれかで形質転換したＲａｔ１細胞を、媒質Ａ（１０％ウシ胎児血清を充填したダルベッコ改変イーグル培地）中０．６％アガロースからなる下層上の、媒質Ａ中０．３％アガロースからなる上層に１×１０⁴細胞／プレート（直径３５ｍｍ）の密度で接種した。両層とも、０．１％メタノールまたは（アッセイで使用する最終濃度の１０００倍の濃度でメタノールに溶解させた）適切濃度の本発明化合物を含む。細胞に、０．１％メタノールまたはある濃度の本発明化合物を含む媒質Ａ０．５ｍｌを１週間に２回供給した。培養物を接種してから１６日後に光学顕微鏡写真を取り、比較を行う。ＭＥＫタンパク質キナーゼ−ＭＥＫＫＡに対するプロトコールＩ.序ＭＡＰキナーゼ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）またはＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）は、成長因子シグナル変換において重要な役割を果たす。ＥＲＫは、成長因子が刺激されるとチロシン及びスレオニンリン酸化により活性化される。リン酸化は、ＭＡＰキナーゼまたはＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼまたはＥＲＫキナーゼ）として公知のタンパク質により媒介される。ＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、それぞれ３９３及び４００アミノ酸をコードする。両タンパク質は類似しており、ＥＲＫに対してスレオニン及びチロシンリン酸化を刺激する。II ．装置及び必需品Ｃｏｓｔａｒ丸底ポリプロピレンプレート（＃3974）磁気式プレートスターラーＭｉｌｌｉｐｏｒｅ０．４５ｕＭＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−Ｐ膜（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＭＡＩＰＮＯＢ５０）Ｐａｃｋａｒｄマルチスクリーンアダプター（＃PPN6005178）ＰａｃｋａｒｄプレートシーラーＰａｃｋａｒｄトップカウントｐＨメーター１２または８−チャンネルピペットリピーターペレットＴＯＭＴＥＣＱｕａｄｒａ９６ピペッターＴｏｍＴｅｃｈ濾過ユニットトップシール−Ｓ（Ｐａｃｋａｒｄ＃6005161）Ｔｒａｎｓｔａｒ−９６（Ｃｏｓｔａｒ＃7605）Ｔｒａｎｓｔａｒ−９６カートリッジ（Ｃｏｓｔａｒ＃7606）Ｔｒａｎｓｔａｒ−９６エレベーター（Ｃｏｓｔａｒ＃7610）III ．試薬類アデノシン５’−トリホスフェート（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＃27-1006-01）³³ ［Ｐ］−γ−ＡＴＰ（ＮＥＮ＃602H）／³²［Ｐ］−γ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ♯AA0018）ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ ♯A-7030）ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ＃60-00-4）ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ ♯H-3375）塩化マグネシウム（Ｆｌｕｋａ＃63064）ＭＥＫ酵素（ウェストポイントに所在のＭｅｒｃｋ） β−メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ ♯M-3148）ＧＳＴ−ＭＡＰＫ基質（ウェストポイントに所在のＭｅｒｃｋ）水酸化ナトリウムペレット（Ｓｉｇｍａ＃0899）オルトバナジン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ ♯S6508）ピロリン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ ♯I 3472-36-1）トリス（Ｓｉｇｍａ＃77-86-1）IV ．アッセイ前準備Ａ．緩衝液／試薬１．アッセイ緩衝液（×１０）（最終アッセイ濃度５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１５ｍＭＭｇＣｌ₂、１００ｕｇ／ｍｌＢＳＡ、４００ｕＭオルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭＥＤＴＡｐＨ８．０）ａ．水８００ｍｌに、ＨＥＰＥＳ（分子量２３８．３）１１９．１５ｇ、塩化マグネシウム（分子量２０３．３１）３０．４９６５ｇ、ＢＳＡ１ｇ、オルトバナジン酸ナトリウム（分子量１８３．９）０．７３５６ｇ及びＥＤＴＡ（分子量２９２．２）２．９２２ｇを溶解させ、ｐＨを８．０に調節し、容量を１０００ｍｌに調節する。ｂ．分割し、−２０℃で保存する。２．酵素緩衝液（１０×）（最終アッセイ濃度２５ｍＭＨＥＰＥＳ、２００ｕｇ／ｍｌＢＳＡ、２００ｕＭオルトバナジン酸ナトリウム、５００ｕＭＥＤＴＡｐＨ８）ａ．水８００ｍｌに、ＨＥＰＥＳ（分子量２３８．３）５９．５７５ｇ、ＢＳＡ２ｇ、オルトバナジン酸ナトリウム（分子量１８３．９）０．３６７８ｇ及びＥＤＴＡ（分子量２９２．２）１．４６１ｇを溶解させ、ｐＨを８．０に調節し、容量を１０００ｍｌに調節する。ｂ．分割し、−２０℃で保存する。３．冷ＡＴＰ−１０ｍＭ（最終濃度１０μＭ）ａ．アデノシン５’−トリホスフェート（分子量６０５．２）を水１０ｍｌに溶解させる。ｂ．分割し、−２０℃で保存する。４．シュウロスポリン分子量４６６．５（ＩＣ₅₀〜１ｎＭ）ａ．保存のためにＤＭＳＯに溶解させる。ｂ．必要に応じ、５０％ＤＭＳＯに更に希釈する。５．１ＭＥＤＴＡ分子量２９２．２ａ．水７００ｍｌに２９２．２ｇを溶解し、ＮａＯＨペレットでｐＨを上げる。ｂ．ＥＤＴＡ溶液を中和する。６．１Ｌ停止溶液−ＥＤＴＡ２５０ｍＭ、ピロリン酸ナトリウム２５０ｍＭ（最終アッセイ濃度１２５ｍＭＥＤＴＡ、１２５ｍＭピロリン酸ナトリウム）ａ．１〜２Ｌビーカー中の水５００ｍｌにピロリン酸ナトリウム（分子量４４６．１）１１１．５２５ｇを添加する。ｂ．１ＭＥＤＴＡ溶液（上記ステップ５参照）２５０ｍｌを添加する。ｃ．すべてが溶解するまで撹拌する（ピロリン酸ナトリウムを溶解させるのに必要なら熱を加える）。ｄ．溶液のレベルを１Ｌとする。７．β−メルカプトエタノール（最終濃度２．３８ｍＭ）ａ．１４．３Ｍ溶液を水中に１：１００希釈する。ｂ．アッセイ前に新しく調製する。８．２０ｍＭトリス緩衝液、ｐＨ８．０ａ．水８００ｍｌにトリス（分子量１２１．１４）２．４２２８ｇを添加する。ｂ．ｐＨを８．０に調節し、容量を１０００ｍｌに調製する。Ｖ．アッセイ方法Ａ．サンプル調製１．ＭＥＫ抽出サンプルを１００％ＤＭＳＯに再懸濁させ、５〜２０μｌｗｂｅ／ｍｌ（ＣＩＢＥでパイロットされる）の最終アッセイ濃度のために５０％ＤＭＳＯ水溶液で希釈する。最終溶媒濃度は２．５％ＤＭＳＯとする。２．Ｃ−１８抽出物を７５％ＤＭＳＯ水溶液に溶解させた後、５０％ＤＭＳＯ水溶液で希釈する。Ｂ．試薬調製１．ＭＡＰＫミックス−総容量４０μｌ／ウェル下表参照。必要に応じ増減させ、すべての試薬を使用するまで氷上で保存する。添加順序は重要である。水、緩衝液、β−メルカプトエタノールを添加し、ＧＳＴ−ＭＡＰＫタンパク質基質は最後に添加しなければならない。＊注：ＧＳＴ−ＭＡＰＫタンパク質基質の容量はバッチ毎に異なる。必要ならば、水の容量を調節する。２．ＭＥＫ／ＡＴＰミックス（³³［Ｐ］−γ−ＡＴＰ−最終濃度２０ｕＣｉ／ｍｌ／冷ＡＴＰ−アッセイにおける最終濃度１０ｕＭ）−総容量２０μｌ／ウェルａ．³³［Ｐ］−γ−ＡＴＰ（ｅａｓｙｔｉｄｅｓ）または³²［Ｐ］−γ−ＡＴＰ（ｒｅｄｉｖｕｅ）を４０℃で保存する。ｂ．受容のために下表参照。必要に応じ増減させ、すべての試薬を使用するまで氷上で保存する。添加順序は重要である。水、緩衝液、β−メルカプトエタノール、冷ＡＴＰ及び熱ＡＴＰを添加し、酵素は最後に添加しなければならない。＊注：熱ＡＴＰの量は異なる。ＭＥＫ酵素の容量はバッチ毎に異なる。必要ならば、水の容量を調節する。Ｃ．アッセイステップ１．Ｑｕａｄｒａ９６を用いて丸底ポリプロピレンプレートに、３５μｌの水＋５μｌのＤＭＳＯサンプル、またはｐｏｓコントロール（５０ｍＭＥＤＴＡＦｉｎａｌ）またはＩＣ₅₀（Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）を添加する。ポジティブコントロール（３通り）及びＩＣ₅₀を各プレートにつき用いる。２．８または１２チャンネルピペットを用いて各ウェルにＭＡＰミックス４０ μｌを添加する。３．８または１２チャンネルピペットを用いて各ウェルあたり２０μｌのＭＥＫ／ＡＴＰ希釈液を添加する。４．室温で２時間インキュベートする。５．停止溶液１００μｌを添加する。６．フィルタープレートをメタノール１００μｌで予め湿らす。７．フィルタープレートを各ウェルあたり１００μｌの水で３回洗浄する。８．ポリプロピレンプレートから液体１７５μｌをトランスファー９６ピペッターを用いてフィルタープレートに移す（各プレート後にカートリッジを交換することに留意されたい）。９．ウェルをＴｏｍＴｅｃ濾過ユニットを用いて濾過する。真空を止める。１０．ドライモードのＱｕａｄｒａ９６で各ウェルあたり２０ｍＭＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８）３００μｌを用いてプレートを５回洗浄する。各濾過後に真空を止める。１１．フィルターの底部をはがし、プレートの底部をペーパータオルで乾かす。１２．プレートアダプターをフィルタープレート上に置く。Ｄ．カウント方法１．リピーターピペットでＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション流体５０μｌを添加する。２．プレートをプレートシーラー（ＰａｃｋａｒｄＴｏｐＳｅａｌ−Ｓを用いる）でシールする。３．トップカウントにプレートを置く。VI ．計算方法両抽出物がＲＡＦＫＡ及びＣｙＤＫＩＫＥ２で低活性でＭＥＫＫＡにおいて６５％以上で且つ用量相関の阻害を示す場合には、ブロスはＲａｔｈｗａｙ及びＷｅｓｔＰｏｉｎｔで更なる研究するために興味深い活性を有すると見なされる。VII ．参考文献１．Ｃｒｅｗｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５８，４７８−４８０（１９９２）２．Ｚｈｅｎｇ及びＧｕａｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，１１４３５ −１１４３９（１９９３）３．Ｗｕら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０，１７３−１７７（１９９３）４．Ｃｏｗｌｅｙら，Ｃｅｌｌ，７７，８４１−８５２（１９９４）DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION How to treat cancer Background of the Invention The present invention relates to a compound having MEK inhibitory activity and farnesyl protein trans. The present invention relates to a method for treating cancer using a compound having a ferase inhibitory activity. Ras protein regulates cell surface growth factor receptors to initiate nuclear proliferation Part of the signal path leading to the Biological and biochemical studies of Ras action? Have shown that Ras functions like a G regulatory protein. In the inactive state Indicates that RaS is bound to GDP. When the growth factor receptor is activated, Ras Induces a GDP-GTP exchange reaction and undergoes a conformational change. GTP binding Ras forms a signal in which the signal is stopped by Ras' intrinsic GTPase activity and Propagate the growth stimulating signal until the protein reverts to its inactive GDP-bound form ( D. R. Lowy and D.M. M. Willumsen, Ann. Rev .. Bioc hem. , 62: 851-891 (1993)). When Ras is activated, M AP Kinase Pathway and Rho / Rac Activates multiple intracellular signal induction pathways, including pathways (Johnson et al.) , Science, 271: 810-812). Mutated ras gene can cause colorectal cancer, exocrine pancreatic cancer and myeloid leukemia It is found in many human cancers, including. The protein products of these genes are GT It lacks Pase activity and constitutively transmits growth stimulating signals. Ras must be localized to plasma membrane for both normal and carcinogenic functions No. At least three post-translational modifications are involved in Ras membrane localization and three Are all occurring at the C-terminus of Ras. Ras C-terminus is "CAA X "or" Cys-Aaaa "¹-Aaaa^Two-Xaa "Hottas (Cys is cysteine , Aaa is an alicyclic amino acid, Xaa is any amino acid) (Willums en et al., Nature, 310: 583-586 (1984)). Including motifs. Depending on the specific sequence, this motif may be a farnesyl protein Intransferase enzyme or geranylgeranyl protein transfer Functions as a signal sequence for the enzyme. The enzymes are each C₁₅Also Is C₂₀Isoprenoids Catalyzes the alkylation of the cysteine residue of the CAAX motif (S. Cla rke, Ann. Rev .. Biochem. , 61: 355-386 (1992). ); R. Schaffer and J.M. Line, Ann. Rev .. Geneti cs, 30: 209-237 (1992)). Ras proteins are several proteins known to undergo post-translational modifications It is one of. Farnesyl protein transferase is The Cys thiol group of the Ras CAAX box is Modified covalently with a renesyl group (Reiss et al., Cell, 62: 81- 88 (1990); Schaber et al. Biol. Chem. , 265: 1 4701-14704 (1990); Schaffer et al., Science, 24. 9: 1133-1139 (1990); Manner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. ScL USA, 87: 7541-7545 (1990)). Other Arnesylated proteins include Ras-related GTP-binding proteins such as Rho, Includes fungal mating factor, nuclear lamin and the gamma subunit of transducin. James et al. (J. Biol. Chem., 269, 14182 (1994)). Is Similarly, a peroxisomal-associated protein Pxf that is farnesylated has been identified. . James et al. Have yet to determine the structure and function of the farnesylated protein described above. It suggested that there are some known farnesylated proteins. Farnesyl protein transferase is lovastatin in vivo (Merck & Co., Rowway, NJ) and Compaq Kuching (Hancock et al., Each other; Casey et al., Each other; Schafer et al., S science, 245: 379 (1989)). Was done. These drugs are polyisoprene, including farnesyl pyrophosphate Inhibits HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme in the production of noids. HMG -Production of farnesyl pyrophosphate by inhibiting CoA reductase Inhibiting synthesis prevents Ras membrane localization in cultured cells. But More directly inhibit farnesyl protein transferase And the side effects of using the required amount of a general inhibitor of isoprene biosynthesis Will be less. Farnesyl protein transferase (FPT Inhibitors of ze) are broadly described in two classes. First class inhibitors Is an analogue of farnesyl diphosphate (FPP), a second class of inhibitors An agent relates to a protein substrate for an enzyme (eg, Ras). Public key Peptide-induced inhibitors are usually CAA, a signal for protein prenylation. X-motif is a cysteine-containing molecule (Schaber et al., Supra; R eiss et al., supra; Reiss et al., PNAS, 88: 732-736 (1991). )). The inhibitor is an alternative to farnesyl protein transferase Can inhibit protein prenylation while acting as a substrate, or can be purely competitive (University of Texas) U.S. Pat. No. 5,141,851; E. FIG. Kohl et al., Sciencec e, 260: 1934-1937 (1993); Graham et al. Med. Chem. , 37: 725 (1994)). Inhibition of farnesyl protein transferase results in ras transformation Vesicle growth may be inhibited, altering another characteristic of the transformed phenotype found. Some kind of fal Nesyl protein transferase inhibitor is intracellular in Ras oncoprotein Have also been found to selectively interfere with processing in E. coli (NE Kohl et al.). , Science, 260: 1934-1937 (1993) and G.W. L. Ja mes et al., Science, 260: 1937- 1942 (1993)). Recently , A farnesyl protein transferase inhibitor was expressed in nude mice as-dependent tumors were found to be prevented (NE Kohl et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 91: 9141-9145 (19 94) Induces regression of breast and salivary cancers in ras transgenic mice (NE Kohl et al., Nature Mediclne, 1: 792-797 (1995)). Other studies have shown that some isoforms of Ras or farnesylp may be isoprenylated. Suggests that resistance to treatment with rotatein transferase inhibitors may occur Have been. For example, Ki-Ras is farnesylated or kerani in vitro. Can be lugeranylated (James et al., J. Biol. Chem., 270, 6). 221-6226 (1995)). Due to this action, it contains activated Ki-ras Certain cell lines are farnesyl proteins May be resistant to treatment with transferase inhibitors (EC Le rner et al. Biol. Chem. , 270, 26770-26773 (1 995); James et al., Proc. Natl. cad. Sci. , 93, 4454-4458 (1996)). Resistance to the growth inhibitory effect of farnesyl protein transferase inhibitors Sex is associated with the absence of down-regulation of the MAP kinase pathway (LS epp-Lorenzino et al., Cancer Res. , 55, 5302-5 309 (1995)). Certain isoenzymes of Map-ERK kinase (MEK) Is a component of the defined MAP kinase cascade, including Raf and ERK ( M. H. Cobb et al. Biol. Chem. , 270, 14843-128 46 (1995)). This cascade involves activated Ra that binds indirectly to Raf. Starting with s, activation of Raf occurs. Activated Raf phosphorylates MEK It oxidizes and activates, and phosphorylates and activates ERK. MEK-inhibiting compounds are generally associated with Map Kina as a result of a wide variety of extracellular stimuli. Inhibits the phosphorylation of threonine and tyrosine on ERK, which is naturally present in the protease pathway You. ras, raf, epidermis Many oncogenes and growth factors, including growth factors and platelet-derived growth factors, Activates the EK signal-induced transduction pathway. Examples of cancers involving the MEK pathway include: Includes cancers on which the indicated oncogenes and growth factors may act, including brain and urogenital Cancer of the organs, lymphatic system, stomach, larynx and lungs. Specifically, examples of the aforementioned cancers are Histiocytic lymphoma, adenocarcinoma of the lung and small cell lung cancer, more particularly pancreatic cancer and Breast cancer. In the present invention, a MEK inhibitor compound and a farnesyl protein transferer are provided. (FPTase) inhibitor resistant to inhibition by FPTase inhibitor alone It is used to suppress the growth of the indicated cancer cells.Summary of the Invention MEK inhibitory compound and farnesyl protein for mammalian patients in need of cancer treatment Administering an intransferase inhibitory compound and an amount effective for treating cancer. A method for treating cancer is disclosed.Detailed description of the invention The present invention relates to a method for treating cancer, the method comprising treating a mammalian patient in need of such treatment. Effective amount of MEK inhibitory compound and effective amount of farnesyl protein transfer Administers an enzyme inhibitor compound It is characterized by doing. MEK Inhibiting Compound and Farnesyl Protein Any compound that inhibits transferase can be used. As used herein, the term “MEK inhibition” refers to the MEK cascade or its response. To antagonize, inhibit or counteract the activity of naturally produced proteins Used in a broad sense. In particular, the term refers to the enzyme Map / Erk kinase, or Ma A compound that inhibits or antagonizes the activity of the gene encoding p / Erk kinase Used to The term “farnesyl protein transferase inhibitor compound” is equally broad. Gene used for righteousness and encoding farnesyl protein transferase Or antagonize, inhibit or offset the activity of proteins produced in response to it Refers to a compound. Cancers treatable by the present invention include brain, urogenital, lymphatic, stomach, laryngeal, hepatic and Includes lung cancer. More specifically, the cancer includes histiocytic lymphoma, adenocarcinoma of the lung And small cell lung cancer. In addition, Raf-activated oncogenes (for example, K-ra A cancer in which overexpression or activation of s or erb-B) is observed is also exemplified. Yo More specifically, the cancer includes pancreatic cancer, breast cancer and salivary cancer, colorectal cancer, exocrine pancreatic cancer. Includes cancer and myeloid leukemia. Compounds that inhibit MEK are exemplified below. The farnesyl protein transferase inhibitory compound is exemplified below. (A) Formulas (II-a) to (II-c) A compound represented by one of the following:Compound of Formula (II-a) or a pharmaceutically acceptable salt thereof In the above formula, R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCitaloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten− , CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O )-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- , C₁-C₆Alkyl Selected from; R^TwoAnd R^ThreeIndependently H, Unsubstituted or 1) unsubstituted or a) C₁−_FourAlkyl, b) (CH_Two)_pOR⁶, C) (CH_Two )_pNR⁶R⁷Or d) aryl or heterocycle substituted with halogen , 2) C_Three−₆Cycloalkyl, 3) OR⁶, 4) SR⁶, S (O) R⁶Or SO_TwoR⁶, 5) -NR⁶R⁷, 6) 7) 8) 9) Ten) 11) -SO_Two-NR⁶R⁷ 12) 13) , Or 14) Or C substituted with one or more of_1-8Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl , Aryl and heterocycles, -C (= O) -NR⁶R⁷, And -C (= O) -OR⁶ Selected from, or R^TwoAnd R^ThreeAre bonded to the same C atom, and together are-(CH_Two)_u− ｛Where charcoal One of the elementary atoms is optionally O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Replace with part selected from Which may be formed; R^FourAnd R^FiveIs independently H and CH_ThreeSelected from; R^Two, R^Three, R^FourAnd R^FiveAny two are optionally attached to the same carbon atom; R⁶, R⁷And R^7aAre independently H and unsubstituted or a) C_1-4Arco Xy, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) HO, e) -C (= O) -R¹¹, F) -SO_TwoR¹¹Or g) N (R^Ten)_TwoReplaced by_1-4Alkyl , C_3-6Cycloalkyl, heterocycle, aryl, aroyl, heteroalloy Selected from aryl, arylsulfonyl and heteroarylsulfonyl, or Is R⁶And R⁷May be linked cyclically; R⁷And R^7aMay be linked cyclically; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN- C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two Or R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN-C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^Ten C substituted with OC (O) NH—₁-C₆Alkyl Selected from; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^TenIs independently hydrogen, C₁-C₆Selected from alkyl, benzyl and aryl Re; R¹¹Is independently C₁-C₆Selected from alkyl and aryl; A¹And A^TwoIs independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_Two N (R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mSelected from; V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) C₁-C₂₀Alkyl ｛where 0-4 carbon atoms are O, ｝ Substituted with a heteroatom selected from S and N, and e) C_Two-C₂₀Alkenyl Selected from A¹Is S (O)_mV is not hydrogen but A¹Is a bond , N is 0 and A^TwoIs S (O)_mV is not hydrogen when W is a heterocycle; X is -CH_Two-, -C (= O)-, or -S (= O)_m-Is; Y is unsubstituted or 1) unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) NR⁶R⁷, C) C_3-6Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO, f) cle, e) HO, f) -S (O )_mR⁶Or g) -C (O) R⁶R⁷Replaced by_1-4Alkyl, 2) aryl or heteroaryl, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_Two, 8) CF_Three, 9) -S (O)_mR⁶, 10) -C (O) NR⁶R⁷Or 11) C_3-6Cycloalkyl An aryl or heterocycle substituted with one or more of the following: m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0-5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 0 or 1; t is 0 or 1; u is 4 or 5:Compound of Formula (II-b) or a pharmaceutically acceptable salt thereof In the above formula, R^1a, R^1b, R^Ten, R¹¹, M, R^Two, R^Three, R⁶, R⁷, P, R^7a, U, R⁸, A¹ , A^Two, V, W, X, n, p, r, s and t are as defined in formula (II-a). And R^FourIs H and CH_ThreeSelected from; R^Two, R^ThreeAnd R^FourAny two are optionally attached to the same carbon atom; R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,Also Is R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; G is H_TwoOr O; Z is unsubstituted or 1) unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) NR⁶R⁷, C) C_3-6Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO, f) -S (O)_mR⁶Or g) − C (O) NR⁶R⁷Replaced by_1-4Alkyl, 2) aryl or heteroaryl, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_Two, 8) CF_Three, 9) -S (O)_mR⁶, 10) -C (O) NR⁶R⁷Or 11) C_3-6Cycloalkyl Aryl, heteroaryl, arylmethyl, hetero substituted with one or more of Is arylmethyl, arylsulfonyl, or heteroarylsulfonyl :Compound of Formula (II-c) or a pharmaceutically acceptable salt thereof In the above formula, R^1a, R^1b, R^Ten, R¹¹, M, R^Two, R^Three, R⁶, R⁷, P, u, R^7a, R⁸, A¹ , A^Two, V, W, X, n, r and t are as defined in formula (II-a) ; R^FourIs H and CH_ThreeSelected from; R^Two, R^ThreeAnd R^FourAny two are optionally attached to the same carbon atom; G is O; Z is unsubstituted or 1) unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) NR⁶R⁷, C) C_3-6Cycloalkyl, d) aryl or heterosilyl, e) HO, f) -S (O)_mR⁶Or g) -C (O) NR⁶R⁷Replaced by_1-4Alkyl, 2) aryl or heteroaryl, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_Two, 8) CF_Three, 9) -S (O)_mR⁶, 10) -C (O) NR⁶R⁷Or 11) C_3-6Cycloalkyl Aryl, heteroaryl, arylmethyl, hetero substituted with one or more of Arylmethyl, arylsulfonyl, or heteroarylsulfonyl ; s is 1: (b) Formulas (II-d) to (II-g)A compound represented by one of the following:Compound of Formula (II-d) or a pharmaceutically acceptable salt thereof In the above formula, R¹¹, V, W, m, n, p and r are as defined in formula (II-a) ; R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten− , CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O )-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenO C (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- C₁-C₆Alkyl Selected from; R^2aAnd R^2bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or C_Two-C₆Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O )-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done, C₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten )_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁− C₆Alkyl Selected from; R^ThreeAnd R^FourIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three−N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Archi Le, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or hetero Cycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R_ThreeAnd R^FourTogether form-(CH_Two)_sForming- R^5aAnd R^5bIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, CF_Three, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC ( O) NR^Ten-And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁− C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, Or heterocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^5aAnd R^5bTogether form-(CH_Two)_s｛Where one of the carbon atoms is optional O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)-Part selected from May be replaced by To form a rainbow; XY is Is; R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) Unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenFrom cycloalkyl Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of₁-C₆Alkyl Selected from; R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) terminal substitution or substitution heterocycle; d) Unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenFrom cycloalkyl Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of₁-C₆Alkyl, f) unsubstituted or hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_Ten Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of cycloalkyl, Aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, or C₁-C₆Archi A carbonyl group attached to g) unsubstituted or hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_Ten Selected from the group consisting of cycloalkyl Aryl, heterocycle, unsubstituted or substituted_Three− C_TenCycloalkyl, or C₁-C₆Sulfonyl group bonded to alkyl Selected from; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN-C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^Ten OC (O) NH- Permuted, C₁-C₆Alkyl Selected from; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^TenAre independently H, C₁-C₆Alkyl, benzyl, substituted aryl and substituted C replaced by reel₁-C₆Selected from alkyl; A¹And A^TwoIs independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_Two N (R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)^Two-And S (O)_mSelected from; Z is independently H_TwoOr O; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1:A compound of formula (II-e) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: In the above formula, R¹¹, W, m, n, p and r are as defined in formula (II-a); R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten− , CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O )-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done, C₁-C₆Alkyl Selected from: R^2aAnd R^2bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or C_Two-C₆Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O )-, R^Ten OC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- , C₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten )_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from; R^ThreeAnd R^FourIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁− C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, Or heterocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^ThreeAnd R^FourTogether form-(CH_Two)_sForming- R^5aAnd R^5bIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, CF_Three, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m,-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁ -C₂₀Alkyl, C_Two -C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or heterosa Icle, and d) aryl, heterocytal and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^5aAnd R^5bTogether form-(CH_Two)_s｛Where one of the carbon atoms is optional O, S (O)_m, -NC (O) and -N (COR^Ten)-Part selected from Forms an optionally substituted｝; R⁶Is a) unsubstituted or 1) C₁-C₆Alkyl, 2) aryl, 3) heterocycle , 4) -N (R¹¹)_TwoAnd 5) -OR^TenWith one or two substituents selected from Replaced, C₁-C₈Alkyl, C_Five-C₈Cycloalkyl, or cyclic amine, or Or b) Is; XY isIs; R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) Unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenFrom cycloalkyl Unsubstituted or substituted selected from the group C substituted with a group₁-C₆Alkyl Selected from; R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) Unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenFrom cycloalkyl Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of₁-C₆Alkyl, f) unsubstituted or hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_Ten Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of cycloalkyl, Aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, or C₁-C₆Archi A carbonyl group attached to g) unsubstituted or hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_Ten Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of cycloalkyl, Aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, or C₁-C₆Archi Sulfonyl group bonded to Selected from; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN-C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^Ten C substituted with OC (O) NH—₁-C₆Alkyl Selected from; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^TenAre independently H, C₁-C₆Alkyl, benzyl, substituted aryl and substituted C replaced by reel₁-C₆Selected from alkyl; R¹²Is hydrogen or C₁-C₆Alkyl; R¹³Is C₁-C₆Alkyl; A¹And A^TwoIs independently a bond, -CH = CH-, -C≡C -, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten )-, -S (O)_TwoN (R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mFrom Selected; Z is independently H_TwoOr O; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1:Compound of Formula (II-f) or a pharmaceutically acceptable salt thereof In the above formula, R¹¹, V, W, m, n, p and r are as defined in formula (II-a) ; R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,Also Is R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done, C₁-C₆Alkyl Selected from; R^2aAnd R^2bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or C_Two-C₆Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O )-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done, C₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten )_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from; R^ThreeAnd R^FourIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Al Kill, C_Two-C₂₀Alkene Le, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or heterocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^ThreeAnd R^FourTogether form-(CH_Two)_sForming- XY isIs; R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) Unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenFrom cycloalkyl Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of₁-C₆Alkyl Selected from; R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) Unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenFrom cycloalkyl Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of₁-C₆Alkyl, and And f) unsubstituted or hydrogen or aryl, heterocyclyl And C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from the group consisting of cycloalkyl Aryl, heterocycle, C substituted with a substituent_Three-C_TenCycloalkyl, Or C₁-C₆A carbonyl group bonded to the alkyl, and g) unsubstituted or hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_Ten Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of cycloalkyl, Aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, or C₁-C₆Archi Sulfonyl group bonded to Selected from; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN-C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^Ten C substituted with OC (O) NH—₁-C₆Alkyl Selected from; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆A Lequil Selected from; R^TenAre independently H, C₁-C₆Alkyl, benzyl, substituted aryl and substituted C replaced by reel₁-C₆Selected from alkyl; R¹²Is hydrogen or C₁-C₆Alkyl; R¹³Is C₁-C₆Alkyl; A¹And A^TwoIs independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_Two N (R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mSelected from; Z is independently H_TwoOr o; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1:Compound of Formula (II-g) or a pharmaceutically acceptable salt thereof In the above formula, R¹¹, V, W, m, n, p and r are as defined in formula (II-a) ; R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten− , CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O )-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^1O-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenO C (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- C₁-C₆Alkyl Selected from; R^2aAnd R^2bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or C_Two-C₆Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- C₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten )_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁− C₆Alkyl Selected from; R^ThreeAnd R^FourIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Al Kill, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or hete Rocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^ThreeAnd R^FourTogether form-(CH_Two)_sForming- XY isIs; R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) Unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenFrom cycloalkyl Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of₁-C₆Alkyl Selected from; R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) Unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenFrom cycloalkyl Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of₁-C₆Alkyl, f) unsubstituted or hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_Ten Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of cycloalkyl, Aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, or C₁-C₆Archi A carbonyl group attached to g) unsubstituted or hydrogen or aryl, heterocyclyl And C_Three-C_TenUnsubstituted or selected from the group consisting of cycloalkyl Aryl, heterocycle, C substituted with a substituent_Three-C_TenCycloalkyl, Or C₁-C₆Sulfonyl group bonded to alkyl Selected from; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten- c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten )_TwoOr R^TenC substituted with OC (O) NH—₁-C₆Alkyl Selected from; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^TenC substituted with-₁-C6 alkyl Selected from; R^TenAre independently H, C₁-C₆Alkyl, benzyl, substituted aryl and substituted C replaced by reel₁-C₆Selected from alkyl; R¹²Is hydrogen or C₁-C₆Alkyl; R¹³Is C₁-C₆Alkyl; A¹And A^TwoIs independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_Two N (R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mSelected from; Z is independently H_TwoOr O; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1: (c) Formulas (II-d) to (II-g)A compound represented by one of the following:Compound of Formula (II-h) or a pharmaceutically acceptable salt thereof In the above formula, R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined in formula (II-a): R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀Substituents selected from alkyl Replaced by₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenShiku Loalkyl, aryl, or heterocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_Ten, Selected from cycloalkyl Unsubstituted or substituted C₁-C₆Alkyl Selected from, or R^TwoAnd R^ThreeTogether form-(CH_Two)_sForming- Or R^TwoOr R^ThreeIs R⁶Together withForming a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC ( O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, −N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Al kill, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from; R^5aAnd R^5bIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, CL, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁− C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, Or heterocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^5aAnd R^5bTogether form-(CH_Two)_s｛Where one of the carbon atoms is optional O, S (O)_m-NC (O)-and -N (COR^Ten)- Forming an optionally substituted｝; R⁶Is independently hydrogen and C₁-C₆Selected from alkyl; Q is an unsubstituted or substituted nitrogen-containing C_Four-C₉Monocyclic or bicyclic systems where A nitrogen-free ring is an aromatic ring;_Five-C₇It may be a saturated ring or a heterocycle. Is; X, Y and Z are independently H_TwoOr O; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1:Compound of Formula (II-i) or a pharmaceutically acceptable salt thereof In the above formula, R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined in formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁− C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, Or Hete mouth cycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^TwoAnd R^ThreeTogether form-(CH_Two)_sForming- Or R^TwoOr R^ThreeIs R⁶Together with Forming a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC ( O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoN −C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoMa Or R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from; R^5aAnd R^5bIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ -C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Alkyl, C_Two− C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or heterocycle ,as well as d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^5aAnd R^5bTogether form-(CH_Two)_s− ｛Where one of the carbon atoms is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)-Part selected from Forming an optionally substituted｝; R⁶Is independently hydrogen and C₁-C₆Selected from alkyl; R¹²Is a) unsubstituted or 1) aryl, 2) heterocycle, 3) N (R¹¹)_TwoAnd 4 ) -OR^TenC substituted with a substituent selected from₁-C₈Alkyl or C_Five-C₆ Cycloalkyl, or b) Is; R¹³Is independently hydrogen and C₁-C₆Selected from alkyl; R¹⁴Is independently C₁-C₆Selected from alkyl; Q is an unsubstituted or substituted nitrogen-containing C_Four-C₉Monocyclic or bicyclic systems where A nitrogen-free ring is an aromatic ring;_Five-C₇It may be a saturated ring or a heterocycle. Is; X, Y and Z are independently H_TwoOr O; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1:Compound of Formula (II-j) or a pharmaceutically acceptable salt thereof In the above formula, R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined in formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Al Kill, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or hete Rocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^TwoAnd R^ThreeTogether form-(CH_Two)_sForming- Or R^TwoOr R^ThreeIs R⁶Together with Forming a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC ( O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- C₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from; R⁶Is independently hydrogen and C₁-C₆Selected from alkyl; Q is an unsubstituted or substituted nitrogen-containing C_Four-C₉Monocyclic or bicyclic systems where A nitrogen-free ring is an aromatic ring;_Five-C₇It may be a saturated ring or a heterocycle. Is; X, Y and Z are independently H_TwoOr O; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1:Compound of Formula (II-k) or a pharmaceutically acceptable salt thereof R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined in formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Al Kill, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or hete Rocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^TwoAnd R^ThreeTogether form-(CH_Two)_sForming- Or R^TwoOr R^ThreeIs R⁶Together with Forming a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC ( O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- C₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from; R⁶Is independently hydrogen and C₁-C₆Selected from alkyl; Q is an unsubstituted or substituted nitrogen-containing C_Four-C₉Monocyclic or bicyclic systems where A nitrogen-free ring is an aromatic ring;_Five-C₇It may be a saturated ring or a heterocycle. Is; X, Y and Z are independently H_TwoOr O; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1: And (d) Formulas (II-1) to (II-o) A compound represented by one of the following:Compound of Formula (II-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof In the above formula, R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined in formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Al Kill, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or hete Rocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^TwoAnd R^ThreeTogether form-(CH_Two)_sForming- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶Together with Forming a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R₁₁S (O)_m-, R^TenC ( O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- C₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from; R^5aAnd R^5bIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Al Kill, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or hete Rocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenNot selected from Citaloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^5aAnd R^5bTogether form-(CH_Two)_s− ｛Where one of the carbon atoms is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)-Part selected from Forming an optionally substituted｝; R⁶Is independently hydrogen and C₁-C₆Selected from alkyl; Q is an unsubstituted or substituted nitrogen-containing C_Four-C₉Monocyclic or bicyclic systems where A nitrogen-free ring is an aromatic ring;_Five-C₇It may be a saturated ring or a heterocycle. Is; X, Y and Z are independently H_TwoOr O; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1:Compound of Formula (II-m) or a pharmaceutically acceptable salt thereof In the above formula, R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined in formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Al Kill, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or hete Rocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted_1-C₆Alkyl Selected from, or R^TwoAnd R^ThreeTogether form-(CH_Two)_sForming- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶Together with Forming a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC ( O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- C₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoMa Or R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from; R^5aAnd R^5bIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Al Kill, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or hete Rocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁− C₆Alkyl Selected from, or R^5aAnd R^5bTogether form-(CH_Two)_s− ｛Where one of the carbon atoms is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)-Part selected from Forming an optionally substituted｝; R⁶Is independently hydrogen and C₁-C₆Selected from alkyl; R¹²Is a) unsubstituted or 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R¹¹)_TwoPassing 4) -OR^TenC substituted with a substituent selected from₁-C₈Alkyl or C_Five -C₆Cycloalkyl, or b) Is; R¹³Is independently hydrogen and C₁-C₆Selected from alkyl; R¹⁴Is independently C₁-C₆Selected from alkyl; Q is an unsubstituted or substituted nitrogen-containing C_Four-C₉Single ring Or a bicyclic ring, wherein the nitrogen-free ring is an aromatic ring,_Five-C₇Saturated ring or hetero Cycles may be acceptable; X, Y and Z are independently H_TwoOr O; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1:Compound of Formula (II-n) or a pharmaceutically acceptable salt thereof In the above formula, R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined in formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxy, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Sid or methionine sulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Al Kill, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or hete Rocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^TwoAnd R^ThreeTogether form-(CH_Two)_sForming- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶Together with Forming a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m,-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- , C₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from; R⁶Is independently hydrogen and C₁-C₆Selected from alkyl; Q is an unsubstituted or substituted nitrogen-containing C_Four-C₉Single ring Or a bicyclic ring wherein the nitrogen-free ring is an aromatic ring,_Five-C₇Saturated ring or hetero Cycles may be acceptable; X, Y and Z are independently H_TwoOr O; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1:Compound of Formula (II-o) or a pharmaceutically acceptable salt thereof In the above formula, R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined in formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxy, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Sid or methionine sulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Al Kill, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or hete Rocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^TwoAnd R^ThreeTogether form-(CH_Two)_sForming- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶Together with Forming a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC ( O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- C₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^Ten-, R¹¹S (O)_m,-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from; R⁶Is independently hydrogen and C₁-C₆Selected from alkyl; Q is an unsubstituted or substituted nitrogen-containing C_Four-C₉Single ring Or a bicyclic ring wherein the nitrogen-free ring is an aromatic ring,_Five-C₇Saturated ring or hetero Cycles may be acceptable; X, Y and Z are independently H_TwoOr O; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1. The following compounds are exemplified as specific compounds that antagonize Raf. 4- [5- (4-fluorophenyl) -4-pyridin-4-yl-1H-imida Sol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; 4-[(4-fluorophenyl) -3-pyridinyl-1H-imidazole-2-i L] -1-acetyl-piperidine; 3- [5- (4-fluorophenyl) -4-pyridin-4-yl-1H-imida Sol-2-yl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; 3-[(4-fluorophenyl) -3-pyridinyl-1H-imidazole-2-i L] -1-acetyl-piperidine; 4-benzyl- [4- (4-fluorophenyl) -5-pyridin-4-yl-1 H-Imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylate Steal; 4- [5- (4-fluorophenyl) -4-pyridin-4-yl-1H-imida Sol-2-yl] -piperidine; 4- [5- (4-fluorophenyl) -4-pyridin-4-yl-1H-imida Sol-2-yl] -1-methyl-piperidine; 4- [5- (4-fluorophenyl) -4-pyridin-4-yl-1H-imida Sol-2-yl] -1-benzyl-piperidine; 4- [5- (4-fluorophenyl) -4-pyridin-4-yl-1H-imida Sol-2-yl] -1-ethyl-piperidine; 4- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-pyridin-4-yl-1H-i Midazol-2-yl] -piperidine; 4- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-pyridin-4-yl-1H-i Midazol-2-yl] -1-methyl-piperidine; 2- (4- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-pyridine-4-i 1H-imidazol-2-yl] -piperidin-1-yl} -butyl) -iso Indole-1,3-dione; 2- (5- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-pyridine-4-i 1H-imidazol-2-yl] -piperidin-1-yl} -pentyl) -i Soindole-1,3-dione; 2- (6- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-pyridine-4-i 1H-imidazol-2-yl] -piperidin-1-yl} -hexyl) -i Soindole-1,3-dione; 4- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-pyridin-4-yl-1H-i Midazol-2-yl] -1-benzyl-piperidine; 2- (5- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-pyridine-4-i 1H-imidazol-2-yl] -piperidin-1-yl} -pentyl) -2 , 3-dihydro-isoindole-1-oneditrifluoroacetate; 4- (4- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-pyridine-4-i 1H-imidazol-2-yl] -piperidin-1-yl} -ethyl) -pyri gin; 2- (5- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-pyridine-4-i 1H-imidazol-2-yl] -piperidin-1-yl} -pentyl) -1 , 1-dioxobenzo [d] isothiazol-3-one; 2- (4- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-pyridine-4-i 1H-imidazol-2-yl] -piperidin-1-yl} -butyl) -1, 1-dioxobenzo [d] isothiazol-3-one; 2-amino-1- {5- [4- (3,4-dichlorophenyl) -4-pyridine- 4-yl-1H-imidazol-2-yl] -piperidin-1-yl} -ethanone Dihydrochloride; 4- [5- (3-hydroxyphenyl) -4-pyridin-4-yl-1H-imi Dazol-2-yl] -1-methyl-piperidine; 3- [5- (4-fluorophenyl) -4-pyridin-4-yl-1H-imida Sol-2-yl] -piperidine-1-carbo Acid tert-butyl ester; 3- [5- (4-fluorophenyl) -4-pyridin-4-yl-1H-imida Sol-2-yl] -piperidine; 3- [5- (4-fluorophenyl) -4-pyridin-4-yl-1H-imida Sol-2-yl] -1-methyl-piperidine; 4- [5- (4-fluorophenyl) -4-pyridin-4-yl-1H-imida Sol-2-yl] -1,4-dimethyl-piperidine; 4-benzyl- [4- (4-fluorophenyl) -5-pyridin-4-yl-1 H-Imidazol-2-yl] -piperidine-1-carboxylate Steal; 4-benzyl- [4- (4-fluorophenyl) -5-pyridin-4-yl-1 H-Imidazol-2-yl] -piperidine; 4- {5- (3,4-dichlorophenyl) -2- [1- (2-phenylethyl) -Piperidin-4-yl] -1H-imidazol-4-yl} -pyridine; 4- {5- (3,4-dichlorophenyl) -2- [1- (3-phenylpropyl) ) -Piperidin-4-yl] -1H-imida Sol-4-yl} -pyridine; 2- (6- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-pyridine-4-i 1H-imidazol-2-yl] -piperidin-1-yl} -hexyl) -1 , 1-dioxobenzo [d] isothiazol-3-one; 2- (3- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-pyridine-4-i 1H-imidazol-2-yl] -piperidin-1-yl} -propyl) -1 , 1-dioxobenzo [d] isothiazol-3-one; 4- (5- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-pyridine-4-i -1H-Imidazol-2-yl} -piperidin-1-yl-methyl} -imida Sol-1-yl-methyl) -benzonitrile; 4- [2- [1- (4-benzyloxybenzyl) -piperidin-4-yl-5 -(3,4-dichlorophenyl) -1H-imidazol-4-yl] -pyridine; 2- (3- {4- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-pyridine-4-i 1H-imidazol-2-yl] -piperidin-1-yl} -propyl) -i Soindole-1,3-di on; 4- [4- (4-fluorophenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole-2- Il] benzamidoxime; 4- (1-naphthyl) -2- (4-methylsulfinylphenyl) -5- (4- Pyridyl) imidazole; 4- (1-naphthyl) -2- (4-methylthiophenyl) -5- (4-pyridyl ) Imidazole; 4- (2-naphthyl) -2- (4-methylthiophenyl) -5- (4-pyridyl ) Imidazole; 4- (2-naphthyl) -2- (4-methylsulfinylphenyl) -5- (4- Pyridyl) imidazole; 4- (4-fluorophenyl) -2- (3-thiophenyl) -5- (4-pyridi Le) imidazole; 4- (4-fluorophenyl) -2- (2-thiophenyl) -5- (4-pyridi Le) imidazole; 4- (4-fluorophenyl) -2- (3-methylthiophenyl) -5- (4- Pyridyl) imidazole; 4- (4-fluorophenyl) -2- (3-methylsulfinylphenyl) -5 -(4-pyridyl) imidazole; 4- (4-fluorophenyl) -2- (3-methylsulfonylphenyl) -5 (4-pyridyl) imidazole; 4- (4-fluorophenyl) -2- (2-methylthiophenyl) -5- (4- Pyridyl) imidazole; 4- (4-fluorophenyl) -2- (2-methylsulfinylphenyl) -5 -(4-pyridyl) imidazole; 4- (4-fluorophenyl) -2- (2-methylsulfonylphenyl) -5 (4-pyridyl) imidazole; 4- (4-fluorophenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -5- (4-pi Lysyl) imidazole; 4- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylsulfinylphenyl) -1 -Methyl-5- (4-pyridyl) imidazole; 4- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylsulfinylphenyl) -1 -(N-morpholinopropyl) -5- (4-pyridyl) imidazole; 4- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1- (N- Morpholinopropyl) -5- (4-pyridyl) imidazole; 4- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1- (N-morpholinopropyl) -5- (4-pyridyl) imidazole; 4- (4-fluorophenyl) -2- (methylthio-1-propyl) -2-([ 4-N-morpholinomethyl] phenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole; 4- (4-fluorophenyl) -1- (methylsulfinyl-1-propyl)- 2-([4-N-morpholinomethyl] phenyl) -5- (4-pyridyl) imida Sol; and 4- (4-fluorophenyl) -1- (methylsulfonyl-1-propyl) -2 -([4-N-morpholinomethyl] phenyl) -5- (4-pyridyl) imidazo Rules. A compound that antagonizes or inhibits farnesyl protein transferase Thus, the following compounds are exemplified. 2 (S) -butyl-1- (2,3-diaminoprop-1-yl) -1- (1-na Ftoil) piperazine; 1- (3-amino-2- (2-naphthylmethylamino) prop-1-yl) -2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-1- {5- [1- (2-naphthylmethyl)]-4,5-dihi Droimidazole @ methyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [5- (1-benzylimidazole) methyl] -2 (S) -butyl-4- (1 -Naphthoyl) piperazine; 1- {5- [1- (4-nitrobenzyl)] imidazolylmethyl} -2 (S)- Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (3-acetamidomethylthio-2 (R) -aminoprop-1-yl) -2 ( S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-1- [2- (1-imidazolyl) ethyl] sulfonyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (R) -butyl-1-imidazolyl-4-methyl-4- (1-naphthoyl) pi Perazine; 2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) -1- (3-pyridylmethyl) pipe Razine; 1-2 (S) -butyl- (2 (R)-(4-nitrobenzyl) amino-3-hydrido Roxypropyl) -4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-3-hydroxyheptadecyl) -2 (S) -butyl- 4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -benzyl-1-imidazolyl-4-methyl-4- (1-naphthoyl) Piperazine; 1- (2 (R) -amino-3- (3-benzylthio) propyl) -2 (S) -bu Tyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-3- [3- (4-nitrobenzylthio) propyl]) -2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(4-imidazolyl) ethyl] -4- (1-naphthoic Le) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(4-imidazolyl) methyl] -4- (1-naphthoic Le) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(1-naphth-2-ylmethyl) -1H-imidazole -5-ylacetyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(1-naphth-2-ylmethyl) -1H-imidazole -5-ylethyl] -4 (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-3-hydroxypropyl) -2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-4-hydroxybutyl) -2 (S) -butyl-4- ( 1-naphthoyl) piperazine; 1- (2-amino-3- (2-benzyloxyphenyl) propyl) -2 (S) -Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2-amino-3- (2-hydroxyphenyl) propyl) -2 (S) -bu Tyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [3- (4-imidazolyl) propyl] -2 (S) -butyl-4- (1-na Ftoil) piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (2,3-dimethylphenyl) -1- (4-imida Zolylmethyl) -piperazin-5-one; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole-5-i Methyl] -4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin-5-one; 1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -4- (2, 3-dimethylphenyl) -2 (S)-(2-methoxyethyl) piperazine-5 on; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (1-naphthyl Tyl) imidazol-5-ylmethyl] piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (2-naphthylmeth Tyl) imidazol-5-ylmethyl] piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole-5-i Rumethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-methoxybenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (3-methyl-2-butenyl) imidazole- 5-ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-fluorobenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-chlorobenzyl) i Midazol-5-ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [1- (4-bromobenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -2 (S)- n-butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (4-trifluoro) Romethylbenzyl) imidazol-5-ylmethyl] piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-methylbenzyl) imidazole-5-i Rumethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (3-methylbenzyl) imidazole-5-i Rumethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [1- (4-phenylbenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -2 (S) -N-butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (2-phenyle Tyl) imidazol-5-ylmethyl] piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (4-trifluoro) Romethoxy) imitazol-5-ylmethyl] piperazine; 1-{[1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] acetyl {-2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- {5- [1- (4-nitrobenzyl)] imidazolylmethyl} -2 (S)- Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine 1- [5- (1-benzylimidazole) methyl] -2 (S) -butyl-4- (1 -Naphthoyl) piperazine 1- (2 (R) -amino-3- (3-benzylthio) propyl) -2 (S) -bu Cyl-4- (1-naphthoyl) piperazine 1- (2 (R) -amino-3- [3- (4-nitrobenzylthio) propyl]- 2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole-5-i Rumethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole-5-i Methyl] -4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin-5-one 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-chlorobenzyl) imidazole-5-i Rumethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine 1-{[1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] acetyl ｝ -2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -4- (2, 3-dimethylphenyl) -2 (S)-(2-methoxyethyl) piperazine-5 on N- [1- (4-Imidazoleacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine N- [1- (4-Imidazoleacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (2 (S), 3-diaminopropionyl) pyrrolidine-2 (S) -i Rumethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (2 (S), 3-diaminopropionyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester : N- [1- (3-aminopropionyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (3-aminopropionyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (2 (S) -amino-3-benzyloxycarbonylaminopropio Nyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) gly Sil-methionine; N- [1- (2 (S) -amino-3-benzyloxycarbonylaminopropio Nyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) gly Sil-methionine methyl ester; N- [1- (3-amino-2 (S) -benzyloxycarbonylaminopropio Nyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) gly Sil-methionine; N- [1- (3-amino-2 (S) -benzyloxycarbonylaminopropio Nyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) gly Sil-methionine methyl ester; N- [1- (L-glutaminyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (L-glutaminyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (L-histidyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1 -Naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (L-histidyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1 -Naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (D-histidyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1 -Naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (D-histidyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1 -Naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (L-pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (L-pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidine-2 (S) -ilme Tyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidine-2 (S) -ilme Tyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine methyl ester; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidine-2 (S) -ilme Tyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine isopropyl ester; 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine; 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine methyl ester Le; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidine-2 (S) -ilme Tyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine sulfone; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidine-2 (S) -ilme [Tyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine sulfone methyl ester ; 2 (S)-[1- (pyrid-3-ylcarboxy) pyrrolidine -2 (S) -ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine; 2 (S)-[1- (pyrid-3-ylcarboxy) pyrrolidin-2 (S) -yl Methyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine methyl ester; 2 (R)-{2- [1- (naphth-2-yl) -1H-imidazol-5-yla [Cetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropionyl- Methionine; 2 (R)-{2- [1- (naphth-2-yl) -1H-imidal-5-ylace Tyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropionyl-meth Thionin methyl ester; 2 (S)-[1- (pyrid-3-ylmethyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyi Ruoxy] -3-phenylpropionyl-methionine; 2 (S)-[1- (pyrid-3-ylmethyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyi Ruoxy] -3-phenylpropionyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine 2- (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methioni Isopropyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine sulfone isop Ropyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine sulfone; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine sulfone methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine sulfone; N- [1- (sarkosyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (sarkosyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (N, N-dimethylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (N, N-dimethylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S) -d Tyl-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methio Nin methyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S) -d Tyl-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methio Nin; N- [1- (glycyl) pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1-((4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl) Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- Methionine methyl ester; N- [1-((4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl) Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- Methionine; N- [1- (2-acetylamino-3 (S) -benzyloxycarbonylamino Propionyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl L) glycyl-methionine; N- [1- (2-acetylamino-3 (S) -aminopropionyl) pyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine ; N- [1- (2-amino-3 (S) -acetylaminopropionyl) pyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine ; 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S ) -Ethyl-2 (S) -ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-methyl Onine methyl ester; 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S ) -Ethyl-2 (S) -ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-methyl Onin; 2 (R)-{2- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl [Acetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropionyl -Methionine methyl ester; 2 (R)-{2- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl [Acetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropionyl -Methionine; 2 (R)-{2- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazol-5-yl [Acetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropionyl -Methionine methyl ester Le; 2 (R)-{2- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazol-5-yl [Acetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropionyl -Methionine; 2 (R)-{2- [1- (4-methoxybenzyl) -1H-imidazole-5-i Ruacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropioni Ru-methionine methyl ester; 2 (R)-{2- [1- (4-methoxybenzyl) -1H-imidazole-5-i Ruacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropioni Ru-methionine; 2 (R)-{2- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl [Acetyl] pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethoxy} -3-f Enylpropionyl-methionine methyl ester; 2 (R)-{2- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl [Acetyl] pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethoxy} -3-f Phenylpropionyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) a Lanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) a Lanin; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine; N- [1- (seryl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthy Methyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (D-alanyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1- Naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazole-4-carbonyl) pyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine Methyl ester; N- [1- (isoasparagyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazole-4-propionyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester ; N- [1- (3-pyridylacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (2-pyridylacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (4-pyridylacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (seryl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthy Rumethyl) glycyl-methionine; N- [1- (D-alanyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1- Naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazole-4-carbonyl) pyrrolidin-2 (S) -yl Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (isoasparagyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazole-4-propionyl) pyrrolidine-2 (S) -i Rumethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (3-pyridylacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (2-pyridylacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylmethyl) pyrrolidin-2 (S) -yl Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (2-aminoethyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl- (2-thienyl) alanine; -[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidin-2 (S) -yl Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (trifluoromethyl) ara Nin; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (2 (S) -amino-4- Acetylamino) butyric acid; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (N, N-dimethyl) glu Tamine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (benzyl) glycyl-meth Thionin; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (benzyl ) Glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Rumethyl] -N- (4-methoxybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethyl ] -N- (benzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S) -d Tyl-2 (S) -ylmethyl] -N- (benzyl) glycyl-methionine; N-((4-imidazolyl) methyl-2 (S) -pyrrolidinylmethyl) -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl- (2-thienyl) alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) g Lysyl- (N, N-dimethyl) glutamine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (trifluoromethyl) a Lanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (2 (S) -amino-4- Acetylamino) butyric acid methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (benzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (benzyl ) Glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (4-methoxybenzyl) glycyl-methionine methyl ester Le; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S) -d Tyl-2 (S) -ylmethyl] -N- (benzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethyl ] -N- (benzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine citalohexyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine benzyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine ethyl ester; N- [1- (sarkosyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester; N- [1- (N, N-dimethylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine isopropyl Luster; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine (2-pyridylmethyl) ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph (Tylmethyl) glycyl-methionine (1-glyceryl) ester; N- [1- (L-prolyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1- Naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (L-prolyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1- Naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1-morpholinoacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1-morpholinoacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (4-piperidinecarbonyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (4-piperidinecarbonyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (3-piperidinecarbonyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (3-piperidinecarbonyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (2-pyridylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (2-pyridylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester Le; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (4-pyridyl (N-methyl) glycyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester ; N- [1- (4-pyridyl (N-methyl) glycyl) pyrrolidine-2 (S) -i Rumethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino ) Alanine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino ) Alanine methyl ester; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl- (β- Acetylamino) alanine; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine methyl ester Steal; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine cyclohexyl ester Le; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (N-methyl) glutamine ; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (N-methyl) glutamine Methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-methylcarbonyl Mino) alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-methylcarbonyl Mino) alanine methyles Tell; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-methylsulfonylyl Mino) alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-methylsulfonylyl Mino) alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-propionylamino ) Alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-propionylamino ) Alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-pyrrolidinone-1- Ilamino) alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) g Lysyl- (β-pyrrolidinone-1-ylamino) alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i [Methyl] -N- (3-methoxybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (3-methoxybenzyl) glycyl-methionine methyl ester Le; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Rumethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine methyl ester Le; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (3-meth (Xybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (3-meth (Xybenzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-meth (Xybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-meth (Xybenzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine methyl Steal; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Rumethyl] -N- (3-cyanobenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (3-cyanobenzyl) glycyl-methionine methyl ester ; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Rumethyl] -N- (4-cyanobenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Rumethyl] -N- (2-cyanobenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (2-cyanobenzyl) glycyl-methionine methyl ester ; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-sia Nobenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-sia Nobenzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (2-cyanobenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (2-cyanobenzyl) glycyl-methionine methyles Tell; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (2-methylbenzyl) Lysyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (2-methylbenzyl) glycyl-methionine methyl ester ; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (2-trifluoromethylbenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (2-trifluoromethylbenzyl) glycyl-methionine Tilester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylsulfonyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylsulfonyl) glycyl-methionine methyles Tell; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine 4-N-methylpiperidinyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine tert-butyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine 3-pentyl ester; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-thionine isopropyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine isopropyl Luster; N- [1- (4-Imidazoleacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl esterN- [1- (4-Imidazoleacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine methyl ester N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine isopropyl esterN- [1- (L-pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-Naphthylmethyl) glycyl-methionine N- [1- (L-pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-Naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S ) -Ethyl-2 (S) -ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-methyl Onine methyl ester 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S ) -Ethyl-2 (S) -ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-methyl Onin N- [1- (sarkosyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl-methionine N- [1- (sarkosyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Futylmethyl) glycyl-methionine methyl ester N- [1- (N, N-dimethylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionineN- [1- (N, N-dimethylglycyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyles Tell N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) a Lanin methyl ester N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) a LaninN- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine cyclohexyl ester Le N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester N- [1- (4-pyridylglycyl) birolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine 2- (S) -ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methio Nin methyl ester N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-meth Xybenzyl) glycyl-methionine methyl esterN- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-meth Xybenzyl) glycyl-methionine N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine methyl Steal N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionineN- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (2-cyanobenzyl) glycyl-methionine N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (2-cyanobenzyl) glycyl-methionine methyl ester N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine 4-N-methylpiperidinyl esterN- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine isopropyl Ruster N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 ( S) -Methylpentyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquino Phosphorus carbonyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 ( S) -Methylpentyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquino Phosphorus carbonyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine; N- [1-glycylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Loryl-methionine methyl ester; N- [1-glycylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Loryl-methionine; N- [L-pyroglutamyl-2 (S) -amino-3 (S) -methylpentyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinolinecarbonyl-methioni In N- [L-pyroglutamyl-2 (S) -amino-3 (S) -me Tylpentyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinolinecal Bonyl-methionine methyl ester N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethylprolyl-methionine N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethylprolyl-methionine methyl esterN-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S) -Methylpentyl] -prolyl-methionine methyl ester N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S) -Methylpentyl] -prolyl-methionine N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S) -Methylpentyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinoline Carbonyl-methionine methyl ester; N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S) -Methylpentyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinoline Carbonyl-methionine; N- [L-pyroglutamyl-2 (S) -amino-3 (S) -methylpentyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinolinecarbonyl-methioni Methyl ester; N- [L-pyroglutamyl-2 (S) -amino-3 (S) -methylpentyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinolinecarbonyl-methioni N; N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S) -Methylpentyl] -prolyl-methionine methyl ester; N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S) -Methylpentyl] -prolyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -Ethylpyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine methyl e Steal; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethylprolyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethylprolyl-methionine; N- [1-glycylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Loryl-methionine methyl ester; N- [1-glycylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Loryl-methionine; 2 (S) -butyl-1- (2,3-diaminoprop-1-yl) -1- (1-na Ftoil) piperazine; 1- (3-amino-2- (2-naphthylmethylamino) prop-1-yl) -2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) pi Perazine; 2 (S) -butyl-1- {5- [1- (2-naphthylmethyl)]-4,5-dihi Droimidazole @ methyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [5- (1-benzylimidazole) methyl] -2 (S) -butyl-4- (1 -Naphthoyl) piperazine; 1- {5- [1- (4-nitrobenzyl)] imidazolylmethyl} -2 (S)- Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (3-acetamidomethylthio-2 (R) -aminoprop-1-yl) -2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-1- [2- (1-imidazolyl) ethyl] sulfonyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-1-imidazolyl-4-methyl-4- (1-naphthoyl) pi Perazine; 2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) -1- (3-pyridylmethyl) pipe Razine; 1-2 (S) -butyl- (2 (R)-(4-nitrobenzyl) amino-3-hydrido Roxypropyl) -4- (1-naphthoyl) Piperazine; 1-2 (R) -amino-3-hydroxyheptadecyl) -2 (S) -butyl-4 -(1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -benzyl-1-imidazolyl-4-methyl-4- (1-naphthoyl) Piperazine; 1-2 (R) -amino-3- (3-benzylthio) propyl) -2 (S) -butyl Ru-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1-2 (R) -amino-3- [3- (4-nitrobenzylthio) propyl] -2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(4-imidazolyl) ethyl] -4- (1-naphthoic Le) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(4-imidazolyl) methyl] -4- (1-naphthoic Le) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(1-naphth-2-ylmethyl) -1H-imidazole -5-yl) acetyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(1-naphth-2-ylmethyl) -1H-imidazole -5-yl) ethyl] -4- (1-naphthoy Le) piperazine; 1- (2 (R) -amino-3-hydroxypropyl) -2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-4-hydroxybutyl) -2 (S) -butyl-4- ( 1-naphthoyl) piperazine; 1- (2-amino-3- (2-benzyloxyphenyl) propyl) -2 (S) -Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2-amino-3- (2-hydroxyphenyl) propyl) -2 (S) -bu Tyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [3- (4-imidazolyl) propyl] -2 (S) -butyl-4- (1-na Ftoil) piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (2,3-dimethylphenyl) -1- (4-imida Zolylmethyl) piperazin-5-one; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole-5-i Methyl] -4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin-5-one; 1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -4- (2, 3-dimethylphenyl) -2 (S)-(2- Methoxyethyl) piperazin-5-one; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (1-naphthyl Tyl) imidazol-5-ylmethyl] -piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (2-naphthylmeth Tyl) imidazol-5-ylmethyl] -piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole-5-i Rumethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-methoxybenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (3-methoxy-2-butenyl) imidazole -5-ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-fluorobenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-chlorobenzyl) imidazole-5-i Rumethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [1- (4-bromobenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -2 (S)- n-butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (4-trifluoro) Romethylbenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-methylbenzyl) imidazole-5-i Rumethyl] -4- (1-naphthoyl) -piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (3-methylbenzyl) imidazole-5-i Rumethyl] -4- (1-naphthoyl) -piperazine; 1- [1- (4-phenylbenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -2 (S) -N-butyl-4- (1-naphthoyl) -piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (2-phenylethyl) imidazol-5-ylmethyl] -piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (4-trifluoro) (Romethoxy) imidazol-5-ylmethyl] -piperazine; 1-{[1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] acetyl {-2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; [N-[(1-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl] pyro Lysine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethylprolylmethionine; [N-[(1-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl] pyro Lysine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethylprolylmethionine methyl ester; [N-[(1-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl] pyro Lysine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethylprolyl methionine isop Ropyl ester; N- [1- (1H-imidazole-4-propionyl) pyrrolidine-2 (S) -i [Methyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine isopropyl ester. Compounds useful in the present invention and methods for their synthesis are described in the following patents, pending applications and It is described in publications. US Patent Application No. 60 / 005,059 (filed October 6, 1995), US Patent Application No. 60 / 005,063 (filed October 6, 1995), U.S. Patent Application No. 60 / 005,521 (filed October 13, 1995), International Patent Application Publication No. 95/32987 (published December 7, 1995), U.S. Patent No. 5,420,245, European Patent Application Publication No. 0 618 221; International Patent Application Publication No. 94/26723, International Patent Application Publication No. 95/08542, International Patent Application Publication No. 95/11917, International Patent Application Publication No. 95/12612, US Patent No. 5,238,922 (issued August 24, 1993), US Patent No. 5,340,828 (issued August 23, 1994), US Patent No. 5,352,705 (issued October 4, 1994), US Patent No. 5,326,773 (issued July 5, 1994), US Patent Application No. 07 / 968,022 (filed October 29, 1992), US Patent Application No. 08 / 968,025 (filed October 29, 1992) and US Patent Application No. 08 / 143,943 (filed October 27, 1993), US Patent Application No. 08 / 080,028 (filed June 18, 1993) and US Patent Application No. 08 / 237,586 (filed May 11, 1994), US Patent Application No. 08 / 314,987 (filed September 29, 1994), US Patent Application No. 08 / 315,171 (filed September 29, 1994) and International Application Publication No. 96/09836 (published April 4, 1996), US Patent Application No. 08 / 315,046 (filed September 29, 1994), US Patent Application No. 08 / 315,161 (filed September 29, 1994), US Patent Application No. 08 / 399,282 (filed March 6, 1995), US Patent Application No. 08 / 472,077 (filed June 6, 1995), US Patent Application No. 08 / 527,972 (filed September 14, 1995) and International Patent Application Publication No. 96/10035 (published April 4, 1996), U.S. Patent Application No. 08 / 315,151 (filed September 29, 1994), U.S. Patent Application No. 08 / 314,974 (filed September 29, 1994) and International Patent Application Publication No. 96/10034 (published April 4, 1996), US Patent Application No. 08 / 412,621 (filed March 29, 1995) and US Patent Application No. 08 / 448,865 (filed May 24, 1995), US Patent Application No. 08 / 413,137 (filed March 29, 1995), US Patent Application No. 08 / 412,828 (filed March 29, 1995), US Patent Application No. 08 / 412,829 (filed March 29, 1995) and US Patent Application No. 08 / 470,690 (filed June 6, 1995), US Patent Application No. 08 / 412,830 (filed March 29, 1995), US Patent Application No. 08 / 449,038 (filed May 24, 1995), U.S. Patent Application No. 08 / 468,160 (filed June 6, 1995). All patents, publications and pending patent applications mentioned above are hereby incorporated by reference. Shall be incorporated. With respect to MEK inhibitory compounds, one example of a known MEK inhibitory compound is PD-0980 59, which compound is described in J. Am. Biol. Chem. , 270: 27489 (1995) and J.M. Biol. Chem. , 270: 13585 (1995). In the context of farnesyl protein transferase inhibitors, The term "heterocycle" or "heterocycle" as used herein is a stable 5-7 membered monocyclic Formula heterocycle, stable 8- to 11-membered bicyclic heterocycle or stable 11 to 15 tricyclic Refers to heterocycles, which may be saturated or unsaturated, having multiple carbon atoms and 1 to Includes four heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S. Defined above Bicyclic heterocycles in which a heterocycle is fused to a benzene ring are also included. Hetero ring hetero Atom or carbon atom They can be combined to form a stable structure. The heterocycle is not limited Azepinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzof Razanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazo Ryl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, cinnolinyl, dihi Drobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, Dihydrobenzothiopyranyl sulfone, furyl, imidazolidinyl, imidazolyl Nil, imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromanil, isoindyl Linyl, isoquinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazoly Zinyl, morpholinyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepi Nyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidine Nil, piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyridyl N-oxide, pyrido Nil, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl , Pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, quinolinyl N-oxide, quinoxali Nil, tetrahydrofuryl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolyl Nil, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiazoly Thiazolinyl, thienofuryl, thienothienyl and thienyl. Preferably, the heterocycle is imidazolyl, 2-oxopyrrolidinyl, pipe Lysyl, pyridyl and pyrrolidinyl. Substituted alkyl, aryl and heterocycles and aralkyl, alalk Substituted moieties such as xy, heteroaralkyl, heteroaralkoxy, Roxy, cyano, acyl, acylamino, alkoxy, alkylsulfonyl , Arylsulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino , Alkylaminocarbonyl, alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy Si, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino and sulfoni It is substituted with 1 to 3 groups selected from ruamino. The term "substituted ant" is described with reference to a pharmacoprotein transferase inhibitor. , "Substituted heterocycle" and "substituted cycloalkyl" are F, Cl, B r, CF_Three, NH_Two, N (C₁-C₆Alkyl)_Two, NO_Two, CN, (C₁-C₆Archi Le) O-, -OH, (C₁-C₆Alkyl) S (O)_m−, (C_Two-C₆Alkyl) C (O) NH-, H_TwoNC (NH)-, (C₁− C₆Alkyl) C (O)-, (C₁-C₆Alkyl) OC (O)-, N_Three, (C₁− C₆Alkyl) OC (O) NH—, C₁-C₂₀Selected from the group consisting of alkyl, etc. Means a cyclic group substituted by one or two substituents. The terms "heterocycloalkyl" and "heterocyclyl" refer to one of the ring carbon atoms Is O, S (O)_yOr a hetero atom selected from N. Cycloalkyl optionally having at most 3 carbon atoms replaced by said heteroatoms Refers to an alkyl group. When three heteroatoms are present, these atoms are bonded together. Not matched. Examples of heterocycles are piperidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, tetra Hydrofuranyl, imidazolinyl, piperazinyl, pyrrolidin-2-one, pipet And lysine-2-one. Acyl as used herein refers to -C (O) C_1-6Alkyl and -C (O)- Refers to aryl. Acylamino has the group -NHC (O) C_1-6Alkyl and -NHC (O) ary Point. Aralkoxy has the group -OC_1-6Refers to alkylaryl. Alkylsulfonyl has the group -SO_TwoC_1-6Refers to alkyl. Alkylsulfonylamino has the group -NHSO_TwoC_1-6Refers to alkyl. Arylsulfonylamino has the group -NHSO_TwoRefers to aryl. Alkylaminocarbonyl group -C (O) NHC_1-6Refers to alkyl. Aryloxy refers to the group -O-aryl. Aralkoxy has the group -OC_1-6Refers to alkylaryl. Sulfonylamino has the group -NHSO_ThreeH. Halo refers to Cl, F, Br and I, which are independently selected. Suitable cycloalkylene bonds are exemplified below. In each of the above bonding patterns, the ring may be a heterocycle as defined above. In the method of the present invention, the amino acids described are the common three-letter abbreviations shown below and 1 Identify by letter abbreviation. Alanine Ala A Arginine Arg R Asparagine Asn N Aspartic acid Asp D Asparagine or Asx B Aspartic acid Cysteine Cys C Glutamine Gln Q Glutamate Glu E Glutamine or Glx Z Glutamic acid Glycine Gly G Histidine His H Isoleucine Ile I Leucine Leu L Lysine Lys K Methionine Met M Phenylalanine Phe F Proline Pro P Serine Ser S Threonine Thr T Tryptophan Trp W Tyrosine Tyr Y Valin Val V The compound used in the method of the present invention may have an asymmetric center, and may be in a racemic form or a racemic form. Present as semi-mixtures and individual diastereomers, including optical isomers All possible isomers are encompassed by the present invention. Unless otherwise specified, the amino acids described are It should be understood to have the natural L configuration. The following structure Represents a cyclic amine having 5 or 6 members in the ring. The cyclic amine May optionally be fused to a phenyl or cyclohexyl ring. The annular Amine moieties include, but are not limited to, the following specific structures: A different or the same carbon atom on the cyclic amine moiety is R^2aAnd R^2bReplaced by Note that it may be. R^ThreeAnd R^FourAre together-(CH_Two)_sWhen forming-, an annular portion is formed You. As the annular portion, without limitation, Is exemplified. R^5aAnd R^5bAre together-(CH_Two)_TwoWhen forming-, R^ThreeAnd R^FourAbout Thus, the above-mentioned annular portion is formed. Further, the cyclic portion optionally contains a hetero atom. You may go out. Such heteroatom-containing cyclic moieties include, but are not limited to, Is exemplified. A substituent or variable at a particular position in the molecule (eg, R^Ten, Z, n, etc.) It should be understood that it is independent of the definition of the other positions of the molecule. That is, -N (R^Ten )_TwoIs -NHH, -NHCH_Three, -NHC_TwoH_FiveAnd so on. Substituents of the compound of the present invention And substitution patterns are chemically stable and known in the art and described below. Can be selected by those skilled in the art to provide compounds that can be readily synthesized using the methods of Please understand that. The compounds of the formulas (II-a) to (II-k) are obtained by converting the constituent amino acids into a conventional peptide It can be synthesized by synthesis techniques and the additional methods described below. General for peptide synthesis Methods are described, for example, in Schroeder et al., "Peptides (The Peptides). ) ", VoL. I, Academic Press (1965), Bodans Zky et al., "Peptide Synthesis", Interscience Publishers (1966), McOmie Ed, “Protective Groups in Organic Chemistry (Protective Groups in Organic Chemistry) ", Plenum Press (197 3), Barany et al., "Peptides: Analysis, Synthesis, Biology (The Pepti). des: Analysis, Synthesis, Biology) ", 2nd, Chapter 1, Academic Press (1980), or Stewart et al., "Solid Phase Peptide Synthesis sis) ", 2nd edition, Pierce Chemical Company (19 84). The synthesis of certain unnatural amino acid residues is described in European Patent Japanese Patent Application No. 0,350,163 (particularly, 51-52) and J. E. FIG. Ba ldwin et al., Tetrahedron, 50: 5049-5066 (1994). ). Has (β-acetylamino) alanine residue at C-terminal For the synthesis of the compound of the present invention, commercially available N_α-ZL-2,3-diaminop It is preferred to use ropionic acid (Fluka) as starting material. Abbreviations used in the description of compounds and the description of the following examples Is shown below. Ac_TwoO Acetic anhydride Boct-butoxycarbonyl DBU 1,8-diazabicitaro [5.4.0] un Dec-7-ene DMAP 1,4-dimethylaminopyridine DME 1,2-dimethoxyethane DMF dimethylformamide EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3- Ethyl-carbodiimide hydrochloride HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate Et_ThreeN triethylamine EtoAc Ethyl acetate FAB fast atom bombardment HOOBT 3-hydroxy-1,2,2-benzotria Gin-4 (3H) -one HPLC high-performance liquid chromatography MCPBA m-chloroperoxybenzoic acid MsCl methanesulfonyl chloride NaHMDS sodium bis (trimethylsilyl) amide Py pyridine TFA trifluoroacetic acid THF tetrahydrofuran The compounds of the present invention may also be used in the form of various pharmaceutically acceptable salts. the term “Pharmaceutically acceptable salt” is a salt form that is self-evident to medicinal chemists, ie, substantially Non-toxic and desirable pharmacokinetic properties, easy to take, absorption, distribution, metabolism or elimination Refers to the salt that gives excretion. Another more practical factor, which is important when choosing, is the cost of raw materials. , Easy to crystallize the resulting bulk drug, yield, stability, hygroscopicity and fluidity is there. The pharmaceutical composition advantageously combines the active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier. And manufacture. Pharmaceutically acceptable salts include common non-toxic or quaternary salts such as non-toxic And salts formed from acidic inorganic or organic acids. Non-toxic salts include hydrochloric acid Derived from inorganic acids such as hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid Salts, and acetic, propionic, succinic, glycolic, stearic, and lactic acids , Malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamoic acid, sulfanilic acid, 2 -Acetoxybenzoic acid, fumaric acid, Toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, oxalic acid, Salts derived from organic acids such as thioic acid are mentioned. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention include, for example, non-toxic inorganic or Common non-toxic salts of the compounds of the present invention, such as those formed from organic acids, are included. example For example, the above-mentioned common non-toxic salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and sulfamic acid. Salts derived from inorganic acids such as acid, phosphoric acid, nitric acid, and acetic acid, propionic acid, Succinic, glycolic, stearic, lactic, malic, tartaric, citric, Scorbic acid, pamoic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, Rutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid , Fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, Salts produced from organic acids such as oxalic acid, isethionic acid, and trifluoroacetic acid; It is. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention are commonly prepared from compounds containing a basic moiety. Can be synthesized by chemical methods. Usually, the salt is a suitable solvent or a mixture thereof. Stoichiometric or excess of the desired inorganic or organic salt-forming acid in the free base Reacted with Manufactured. The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized by conventional chemical methods. Usually, the salts are prepared by free base or acid formation in a suitable solvent or mixture thereof with the desired inorganic acid. Or with a stoichiometric or excess amount of an organic salt-forming acid or base. Built. Farnesyl protein transferase inhibition of formulas (II-a) to (II-c) The agents can be prepared according to Reaction Schemes 1 to 16 and additionally known in the literature or by experimental methods Use other common techniques, such as exemplified ester hydrolysis and cleavage of protecting groups. And can be synthesized. Substituent R shown in the scheme^aAnd R^bIs a substituent R^Two, R^Three, R^Four And R^FiveIs shown. However, the point of attachment to the ring is exemplary only and is intended to be limiting. There is no. These reactions can be used sequentially to produce compounds of the present invention or And these fragments are subjected to the alkylation reaction described in the reaction scheme. They can also be combined.Overview of Reaction Schemes 1 to 16 Some of the required intermediates are commercially available and many are described in the literature. Can be manufactured. Scheme 1 includes, for example, 2-alkyl-substituted piperazines The synthesis of is outlined And its synthesis is substantially as described in S. Keely and S.M. R. Priebe, Or ganic Preparations and Proceedings I nt. , 22, 761-768 (1990). Commercially available Or a Boc-protected amino acid I prepared by methods known to those skilled in the art. In solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane or DCC (dicyclohexyl carbodiimide) or EDC.HCl in amide (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride) Such various dehydrating agents can be used to couple to N-benzylamino acid. Wear. The product II is then converted to an acid such as hydrochloric acid or chloroform in ethyl acetate. Is deprotected with trifluoroacetic acid in dichloromethane and cyclized under weakly basic conditions Then, diketopiperazine III is obtained. III hydride aluminum in refluxing ether Reduction with lithium lithium gives piperazine IV, which is Boc-derived Protected as body V. The N-benzyl group can be prepared under standard hydrogenation conditions, e.g. 60 psi hydrogen using 10% palladium on carbon for 24 to 48 hours Can be cleaved below. The product VI is acid chloride or Is treated with a carboxylic acid to give carboxamide VII. Final acid deprotection step The intermediate gives intermediate VIII (Scheme 2). Intermediate VIII is a suitable amino acid No. to O. P. Goel, U.S.A. Krolls, M .; Stier and S.M. Kes ten, Organic Syntheses, 67, 69-75 (1988). Various aldehydes, such as those produced by standard procedures as described in (Scheme 3). Reductive alkylation is dichloro Triacetoxy in a solvent such as ethane, methanol or dimethylformamide Various reducing agents such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride At pH 5-7. The product X was triflated in dichloromethane. Deprotection with oloacetic acid gives the final compound XI. The final product XI is Isolated, especially in the form of salts such as trifluoroacetate, hydrochloride or acetate . Further selective protection of the product diamine XI gives XII. Continue this Reductive alkylation with another aldehyde to give XIII. Removal of protecting groups Conversion to cyclized products such as dihydroimidazole XV can be carried out by methods described in the literature. Can be implemented. Alternatively, protected piperazine intermediate VII can be substituted with 1-trityl-4-carboxaldehyde. Hyd or other alkyls such as 1-trityl-4-imidazolylacetaldehyde. Upon reductive alkylation with a aldehyde, a product such as XVI (Scheme 4) (T r = trityl). Removal of the trityl protecting group from XVI gives XVII. Alternatively, XVI can be treated with an alkyl halide first and then deprotected to give an alkylated imine. Dazol XVIII can be obtained. Alternatively, intermediate VIII is acylated by standard methods Or it can be sulfonylated. Imidazole acetate XIX was prepared by standard methods XXI can be converted to XXI by reacting XXI with an alkyl halide first and then refluxing Imidazole acetates regiospecifically alkylated upon treatment with tanol XXII can be obtained. Hydrolyze to give 1- (3-dimethylaminopropyl) -3- Reacts with piperazine VIII in the presence of a condensing agent such as ethyl carbodiimide (EDC) Upon reaction, an acylated product such as XXIV is obtained. Piperazine VIII also has a protected hydroxyl group such as XXV in Scheme 6. In the case of reductive alkylation with an aldehyde that has A droxyl group may be revealed (Scheme 6, 7). Alcohol is an example under standard conditions Alde The aldehyde is then oxidized to a hydride, and then the aldehyde is converted to various organic golds such as Grignard reagents. When reacted with a genus reagent, a secondary alcohol such as XXIX can be obtained. In addition, The fully deprotected amino alcohol XXX is converted (under the conditions described above) to various aldehydes. Reductive alkylation gives a secondary amine such as XXXI (Scheme 7) or a tertiary amine is obtained. Using protected amino alcohol XXVII, 2-aziridinyl such as XXXII Methyl piperazine can be synthesized (Scheme 8). XXVII with dimethyl 1,1'-sulfonyldiimidazole and hydrogenation in a solvent such as formamide Treatment with sodium forms aziridine XXXII. The aziridine When reacted with a nucleophile such as a thiol in the presence of a base, the ring-opened product XXXII I occurs. Piperazine VIII can be substituted with an amino acid derived from an amino acid such as O-alkylated tyrosine. When reacted with aldehyde, a compound such as XXXIX is obtained. R 'is aryl In the case of a group, XXXIX is first hydrogenated to reveal phenol, and the amine group is Deprotection yields XL. Alternatively, remove the amine protecting group in XXXIX Then, O-alkylated phenolamide such as XLI Can occur. Depending on the nature of amino acid I, various side chains can be introduced into piperazine. For example, when I is a protected β-benzyl ester of aspartic acid, Scheme 10 The intermediate diketopiperazine XLII (where n = 1 and R = benzyl ) Is obtained. By subsequent reduction, the ester is reduced to alcohol XLIII The alcohol is then used under basic conditions, such as dimethylformamide or tetrahydrofuran. Various alkylations such as alkyl iodides using sodium hydride in drofuran Agent. The resulting ether XLIV is then described in Schemes 3-9. The final product is obtained. N-arylpiperazines can be prepared as described in Scheme 11. You. Bis-chloroethylamine salt in n-butanol refluxing arylamine XLV Reaction with acid salt (XLVI) gives compound XLVII. The resulting pipette Treatment of azine XLVII as described in Schemes 3-9 gives the final product Is obtained. Piperazin-5-one can be prepared as described in Scheme 12. XIXL (produced from I as described above) Compound L results from the reaction. Thereafter, Compound L was added to a Schotten-Baumann article. With bromoacetyl bromide under the conditions. Poles like dimethylformamide Ring closure with a base such as sodium hydride in aprotic aprotic solvents gives L I results. The carbamate protecting group is removed under acidic conditions, e.g., trif in dichloromethane. Removal using chloroacetic acid or hydrochloric acid in methanol or ethyl acetate, then The resulting piperazine is treated as described in Schemes 3-9 to give the final product Things are obtained. The isomeric piperazin-3-one was prepared as described in Scheme 13. obtain. Arylcarboxamide LII and 2-aminoglycinal diethylaceta Is prepared from triacetoxyborane water in dichloroethane. Reduction under various conditions, including sodium iodide, can provide the amine LIV. A The amino acid I can be coupled to the amine LIV under standard conditions and the resulting amide LV Treatment with aqueous acid in tetrahydrofuran can cyclize to the unsaturated LVI. Standard Article Hydrogenation under the conditions affords the required intermediate LVII, Processing as described in すると 9 gives the final product. Another method for making substituted piperazines is described in Scheme 14. I have. After deprotection using, for example, trifluoroacetic acid, N-benzylpiperazine V It can be acylated with an aryl carboxylic acid. The resulting N-benzylarylca Hydrogenation of ruboxamide LIX in the presence of a catalyst gives piperazine carboxamide L X is obtained, which is processed as described in Schemes 3-9 to give the final product Things are obtained. Reaction Scheme 15 shows the substituent R^TwoAnd R^ThreeAre together-(CH_Two)_uForming- An example of the synthesis of the compound is shown below. For example, 1-aminocyclohexane-1-carvone The acid LXI is prepared according to the procedure outlined in Schemes 1 and 2 LXVI. Deprotecting the piperazine intermediate LXIX as described above, Processing as described in Schemes 3-9 gives the final product. 2- (Naphthyl) to provide a substituent Y and an imidazolylalkyl substituent. It is known in the art to provide the reagents used to provide other N-substituents on piperazine. It should be understood that other readily available reagents can be substituted. The aldehyde XLIX from Scheme 12 can be prepared as described in Scheme 16. Can be reductively alkylated using aniline. The product LXXI is acylated with chloroacetyl chloride to give LXXII, It can then be converted to piperazinone by cyclization to LXXIII with a base. You. Deprotection and then reduction with a protected imidazole carboxaldehyde To give LXXV, which is alkylated using an arylmethyl halide. To give the imidazolium salt LXXVI. Lower alcohol such as methanol The presence of trifluoroacetic acid by solvolysis with toluene or in dichloromethane. The final removal of the protecting group by treatment with triethylsilane in the presence The end product LXXVII is obtained.Scheme 1 Scheme 2 Scheme 3 Scheme 3 (continued) Scheme 4 Scheme 5 Scheme 5 (continued) Scheme 6 Scheme 6 (continued) Scheme 7 Scheme 8 Scheme 9 Scheme 9 (continued) Scheme 10 Scheme 11 Scheme 12 Scheme 13 Scheme 14 Scheme 15 Scheme 15 (continued) Scheme 16 Scheme 16 (continued) Farnesyl protein transferase inhibitors are incorporated by reference. General reaction scheme according to WO 96/10035 (published April 4, 1996). Chimes and also by other standard procedures such as ester hydrolysis, cleavage of protecting groups Can be synthesized. In addition to the disclosure herein, some alternative reactions are described. You. Alternative Reaction Scheme A for Compounds (II-h) to (II-o) Amide bond formation by coupling of residues Alternative Reaction Scheme B for Compounds (II-h) to (II-o) Preparation of reduced peptide subunits by reductive alkylation Alternative Reaction Scheme C for Compounds (II-h) to (II-o) Deprotection of reduced peptide subunit Alternative Reaction Scheme D for Compounds (II-h) to (II-o) Amide bond formation by coupling of residues Alternative Reaction Scheme E for Compounds (II-h) to (II-o) Preparation of reduced peptide from peptide Alternative Reaction Scheme F for Compounds (II-h) to (II-o) Alternative Reaction Scheme F (continued) Alternative Reaction Scheme G for Compounds (II-h)-(II-o) Alternative Reaction Scheme H for Compounds (II-h) to (II-o) Alternative Reaction Scheme I for Compounds (II-h) to (II-o) Alternative Reaction Scheme J for Compounds (II-h)-(II-o) Alternative Reaction Scheme J (continued) Alternative Reaction Scheme K for Compounds (II-h) to (II-o) Alternative Reaction Scheme L for Compounds (II-h) to (II-o) Alternative Reaction Scheme M for Compounds (II-h)-(II-o) Alternative Reaction Scheme M (continued) Specific compounds used in the present invention are described below. Example 1 S) -1- (3-Chlorophenyl) -4- [1- (4-cyanobenzyl) -imi Dazolylmethyl] -5- [2- (methanesulfonyl) ethyl] -2-piperazino Dihydrochloride Step A : 1-triphenylmethyl-4- (hydroxymethyl Ru) -imidazole 4- (Hydroxymethyl) imida in dry DMF (250 ml) at room temperature To a solution containing sol hydrochloride (35.0 g, 260 mmol) was added triethylamine ( 90.6 ml, 650 mmol) was added. A white solid precipitated from the solution. D Chlorotriphenylmethane (76.1 g, 273 mmol) in MF (500 ml) l) was added dropwise. The reaction mixture is stirred for 20 hours, poured onto ice, filtered and washed with ice water did. The resulting product is slurried with cold dioxane, filtered and dried under vacuum This afforded the title product as a white solid. This solid is sufficient for use in the next step. Of good purity.Step B : 1-triphenylmethyl-4- (acetoxymethyl Ru) -imidazole The alcohol (260 mmol) produced in the above step A was converted to pyridine (500 ml). Acetic anhydride (74 ml, 780 mmol) was added dropwise and the reaction product Was stirred for 48 hours. During this time the reaction became homogeneous. The solution was diluted with EtOAc (2 L ), Water (3 × 1 L), 5% HCl aqueous solution (2 × 1 L), saturated NaHCO 3_Three Wash with aqueous solution and brine, dehydrate (Na_TwoSO_Four), Filter and concentrate under vacuum This gave a crude product. Acetate was isolated as a white powder. This powder is It was of sufficient purity to be used in the reaction.Step C : 1- (4-cyanobenzyl) -5- (acetoxy Methyl) -imidazole hydrobromide Step B product (85.8 g, 225 mm) in EtOAc (500 ml) ol) and α-bromo-p-tolunitrile (50.1 g, 232 mmol). The solution was stirred at 60 ° C. for 20 hours. During this time a pale yellow precipitate formed. Reactants Cooled to room temperature and filtered to yield solid imidazolium bromide salt. True filtrate Concentrate under air to a volume of 200 ml, reheat at 60 ° C. for 2 hours, cool to room temperature and again Filtered. The filtrate is concentrated under vacuum to a volume of 100 ml and reheated at 60 ° C. for a further 2 hours Cool to room temperature and concentrate under vacuum. Shrinking gave a pale yellow solid. Combine all solid materials and add methanol (500 ml) and warmed to 60 ° C. After 2 hours, reconcentrate the solution under vacuum A white solid resulted. This solid was triturated with hexane to remove soluble material. true Removal of residual solvent under air afforded the title hydrobromide as a white solid. This solid Was used in the next step without further purification.Step D : 1- (4-cyanobenzyl) -5- (hydroxy Methyl) -imidazole The acetate of step C in THF / water (3: 1, 1.5 L) at 0 ° C. ( To a solution containing 50.4 g (150 mmol) was added lithium hydroxide monohydrate (18. (9 g, 450 mmol). After 1 hour, the reaction was concentrated in vacuo and Dilute with OAc (3 L), water, saturated NaHCO_ThreeWashed with aqueous solution and brine . The solution was then dehydrated (Na_TwoSO_Four), Filter and concentrate under vacuum to give crude This resulted as a pale yellow fluffy solid. This solid must not be further purified. It was pure enough to be used in the next step.Step E : 1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazole Carboxaldehyde Alcohol of step D (21.5) in DMSO (500 ml) at room temperature g, 101 mmol) in a solution containing triethylamine (56 ml, 402 mm). ol) and SO_Three-Viridine complex (40.5 g, 254 mmol) is added sequentially did. After 45 minutes, the reaction was added to EtOAc (2.5 L) and extracted with water (4 × 1 L). Washed with brine and dried (Na_TwoSO_Four), Filter and concentrate under vacuum to The aldehyde was obtained as a white powder. This powder can be used in the next step without further purification It had sufficient purity to be used.Step F : (S) -2- (tert-butoxycarbonyla) Mino) -N-methoxy-N-methyl-4- (methyl Lucio) butanamide At 20 ° C. under nitrogen, LN-Boc-methionine (30.0 g, 0.12 0 mol), N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (14.1 g, 0.1 44 mol), EDC hydrochloride (27.7 g, 0.144 mol) and HOBT ( 19.5 g, 0.144 mol) was stirred in dry DMF (300 ml). Change Was added with N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (2.3 g, 23 mmol). To pH 7-8. Stir the reaction overnight Stir and distill DMF under high vacuum to half the original volume, and dilute the residue with ethyl acetate. NaHCO_ThreePartitioned into solution. The organic phase was washed with saturated sodium bicarbonate, water, 10% Washed with enic acid and brine and dried over sodium sulfate. Remove solvent under vacuum Thus, the title compound was obtained.Step G : (S) -2- (tert-butoxycarbonyla) Mino) -4- (methylthio) butanal Lithium aluminum hydride (5.02 g, 0.1 mL) in ether (500 ml). 132 mol) was stirred at room temperature for 1 hour. Bring the solution to -50 ° C under nitrogen Cool and maintain in ether (200 ml) while maintaining the temperature below -40 ° C. A solution containing the product of Top F (39.8 g, about 0.120 mol) requires 30 minutes. And added. After the addition was complete, the reaction was warmed to 5 ° C and recooled to -45 ° C. t The lc analysis indicated that the reaction was incomplete. Re-warm the solution to 5 ° C. Stirred for 30 minutes then cooled to -50 ° C. Keeping the temperature below -20 ° C Contain potassium hydrogen sulfate (72 g, 0.529 mol) in water (200 ml). The solution was slowly added. The mixture was warmed to 5 ° C., filtered through celite, Concentrate under vacuum to I got a hide.Step H : (S) -2- (tert-butoxycarbonyla) Mino) -N- (3-chlorophenyl) -4- (me Tylthio) butanamine Under nitrogen, 3-chloroaniline (10.3m) in dichloroethane (250ml) 1, 97.4 mmol), the product of Step G (23.9 g, 97.4 mmol) ) And acetic acid (27.8 ml, 487 mmol). Sodium borohydride (41.3 g, 195 mmol) was added. Reaction overnight After stirring, it was quenched with saturated sodium bicarbonate solution. CHCl solution_ThreeDiluted with The organic phase was washed with water, 10% citric acid and brine. Sodium sulfate solution And concentrated in vacuo to give the crude product (34.8 g). This crude generation The material was chromatographed on silica gel using 20% ethyl acetate in hexane. To give the title compound.Step I : (S) -4- (tert-butoxycabonyl) -1- (3-chlorophenyl) -5- [2- (me Tylthio) ethyl] piperazin-2-one Preparation of Step H in ethyl acetate (150 ml) at 0 ° C. The solution containing the product (22.0 g, 63.8 mmol) was saturated sodium bicarbonate (1 (50 ml). Chloroacetyl chloride (5.6 ml, 7 0.2 mmol) was added dropwise and the reaction was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Separate the layers and add acetic acid Wash the ethyl phase with 10% citric acid and saturated brine, dry over sodium sulfate Was. After concentration under vacuum, the resulting crude product (27.6 g) was taken up in DMF (300 ml). Dissolve and cool to 0 ° C. under argon. Cesium carbonate (63.9g, 196m mol) was added and the reaction was stirred for 2 days and allowed to warm to room temperature. More sesame carbonate (10 g, 30 mmol) was added and the reaction was stirred for 16 hours. DMF Distilled under vacuum and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. Wash the organic phase with saturated brine And dried over sodium sulfate. Crude product is 20-25% ethyl acetate in hexane Chromatography on silica gel using the title compound afforded the title compound.Step J : (S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -1- (3-chlorophenyl) -5- [2- (me Tansulfonyl) ethyl] piperazin-2-one The product of Step I (14.2 g, 37 mmol) in methanol (300 ml) 1) was cooled to 0 ° C. and MeOH (210 magnesium monoperoxyphthalate (54.9 g, 111 mmol) ) Was added over 20 minutes. Remove the ice bath and leave the solution Warmed to warm. After 45 minutes, the reaction was concentrated under vacuum to half its original volume, then 2N-Na_TwoS_TwoO_ThreeThe solution was quenched by addition. The solution was washed with EtOAc and saturated N aHCO_ThreePour into the solution, wash the organic layer with brine, dry (Na_TwoSO_Four), Filtration And concentrated in vacuo to give the crude sulfone. This substance is Chromatography on silica gel using 100% ethyl acetate gave the title compound. I got something.Step K : (S) -1- (3-chlorophenyl) -5- [2 -(Methanesulfonyl) ethyl] piperazine-2 -ON Boc-protected piperazine from Step J in EtOAc (30 ml) at 0 ° C. Anhydrous HCl gas was passed through a solution containing nonone (1.39 g, 3.33 mmol). The saturated solution was stirred for 35 minutes and then concentrated in vacuo to yield the hydrochloride as a white powder Was. This material was suspended in EtOAc and diluted with NaHCO_ThreeTreated with aqueous solution. aqueous Phase was extracted with EtOAc and the combined organic mixture was brined And dried (Na_TwoSO_Four), Filtered and concentrated under vacuum. The resulting amine Reconcentration from toluene provided the title material suitable for use in the next step.Step L : (S) -1- (3-chlorophenyl) -4- [1 -(4-cyanobenzyl) imidazolylmethyl] -5- [2- (methanesulfonyl) ethyl] -2 -Piperazinone dihydrochloride The amine of step K (898 mg, 198) in 1,2-dichloroethane (15 ml) 2.83 mmol) and the imidazole carboxaldehyde of step E (897 mg, 4.25 mmol) in a solution containing sodium triacetoxyborohydride (1.21 g, 5.7 mmol) was added. The reaction was stirred for 23 hours before NaHCO saturated at 0 ° C_ThreeQuenched with solution. CHCl solution_ThreePour into aqueous Layer CHCl_ThreeWas back extracted. Wash the combined organics with brine, dehydrate (N a_TwoSO_Four), Filtered and concentrated under vacuum. The resulting product is purified by silica gel chromatography. Raffy (95: 5: 0.5 to 90: 10: 0, EtOAc: MeOH: NH_Four Cl), take up the resulting product in EtOAc / methanol and add 2.1 equivalents. Amount of 1M HCl / ether dissolved The solution was treated. Concentration under vacuum isolated the dihydrochloride product as a white powder. Example 2 1- (3-chlorophenyl) -4- [1- (4-cyanobenzyl) imidazolyl -Methyl] -2-piperazinone dihydrochloride Step A : N- (3-chlorophenyl) ethylenediamine salt Acid salt 3-chloroaniline (30. 0N, 284 mmol) in 4N HCl in 1,4-dioxane. (80 ml, 320 mmol HCl) was added dropwise. Warm solution to room temperature Then concentrated to dryness under vacuum to give a white powder. This powder and 2-oxazo A mixture with ridinone (24.6 g, 282 mmol) was heated at 160 ° C. under a nitrogen atmosphere. For 10 hours. During this time, the solid melted and gas generation was observed. Reactant Was allowed to cool to yield the crude diamine hydrochloride as a light brown solid.Step B : N- (tert-butoxycarbonyl) -N'- (3-chlorophenyl) ethylenediamine Crude amine hydrochloride prepared in Step A (about 282 mmol) With THF (500 ml) and saturated NaHCO_ThreeTake in an aqueous solution (500 ml), C. and cooled to di-tert-butyl pyrocarbonate (61.6 g, 282 mm ol) was added. After 30 hours, pour the reaction into EtOAc and add water and brine Wash and dehydrate (Na_TwoSO_Four), Filter and concentrate under vacuum to give the title carbamate Was obtained as a brown oil. This oil was used in the next step without further purification. Used.Step C : N- [2- (tert-butoxycarbamoyl) Ethyl] -N- (3-chlorophenyl) -2-c Loloacetamide CH_TwoCl_Two(77 ml, about 282 mmol) in step (500 ml). 1) and a solution containing triethylamine (67 ml, 480 mmol) was cooled to 0 ° C. Rejected. Chloroacetyltalolide (25.5 ml, 320 mmol) was added dropwise, The reaction was stirred while maintaining at 0 ° C. 3 hours later, additional chloroacetyl chloride (3.0 ml) was added dropwise. After 30 minutes, pour the reaction into EtOAc (2 L) and add water , Saturated NH_FourCl aqueous solution, saturated NaHCO_ThreeWashed with aqueous solution and brine. solution Is dehydrated (Na_TwoSO_Four), Filter and concentrate under vacuum to give chloroaceta The amide was obtained as a brown oil. This oil was purified in the next step without further purification. Used asStep D : 4- (tert-butoxycarbonyl) -1- (3 -Chlorophenyl) -2-piperazinone Chloroacetamide from Step C (about 282 mm) in dry DMF (700 ml) ol) containing K_TwoCO_Three(88 g, 0.64 mol) was added. Oil solution Heat in a bath at 70-75 ° C for 20 hours, cool to room temperature and concentrate under vacuum to about 500 ml of DMF was removed. Pour the remaining material into 33% EtOAc / hexane and add water And brine, dehydrate (Na_TwoSO_Four), Filtered and concentrated under vacuum, The product resulted as a brown oil. This material is converted to silica gel talomatography ( (25-50% EtOAc / hexane) to give pure product Along with the product containing toxic impurities (about 65% pure by HPLC).Step E : 1- (3-chlorophenyl) -2-piperazinone Boc-protected pi from Step D in EtOAc (500 ml) at -78 ° C. Anhydrous HCl gas was added to the solution containing perazinone (17.19 g, 55.4 mmol). I passed. The saturated solution was warmed to 0 ° C. and stirred for 12 hours. Pass nitrogen gas through the reactants Excess HCl Was removed and the mixture was warmed to room temperature. Concentrate the solution under vacuum, the hydrochloride salt becomes white Occurred as a powder. This substance is CH_TwoCl_Two(300 ml) and diluted with NaHCO_Three Treated with aqueous solution. The aqueous phase was washed with CH.sub.1 until extraction was complete by tlc analysis._Two Cl_Two(8 × 300 ml). The combined organic mixture is dried (Na_TwoSO_Four ), Filtered and concentrated under vacuum to give the title free amine as a pale brown oil.Step F : 1- (3-chlorophenyl) -4- [1- (4- Cyanobenzyl) imidazolylmethyl] -2-pi Perazinone dihydrochloride Prepared in Step E in 1,2-dichloroethane (200 ml) at 0 ° C. The solution containing the amine (55.4 mmol) was added to a 4Å powdered molecular sieve (1 0 g) and sodium triacetoxyborohydride (17.7 g, 83.3 mmol). l) was added sequentially. Imidazole carboxaldehyde of Step E of Example 1 (11.9 g, 56.4 mmol) was added and the reaction was stirred at 0 ° C. 26:00 After a while, pour the reaction into EtOAc and dilute NaHCO_ThreeAfter washing with an aqueous solution, the aqueous layer Back extracted with tOAc. Wash the combined organics with brine, dry (Na_TwoS O_Four), Filter and concentrate under vacuum. The resulting product is converted to benzene: CH_TwoCl_Two(5: 1,5 00 ml) and propylamine (20 ml) was added. Mix for 12 hours Stir and then concentrate in vacuo to give a pale yellow foam. This substance is Chromatography (2-7% MeOH / CH_TwoCl_TwoPurified by White foam CH_TwoCl_TwoWith 1M HCl / ether solution (2.1 equivalents) Processed. Concentration under vacuum isolated the dihydrochloride product as a white powder. Example 3 N- [1- (1H-imidazole-4-propionyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (2-methoxybenzylglycyl-methionine isopropyl Steal Step A : 2-methoxybenzylglycine methyl ester 2-methoxybenzyl alcohol (55.3 g, 0.39 mol) CH_TwoCl_Two(200 ml) and diisopropylethylamine (81 ml, 0.74 mol), and ice-CH 2 under nitrogen_ThreeDo not stir in OH bath After cooling to 0 ° C, methanesulfonyl chloride (33 ml, 0.43 mol) was added. It was treated dropwise. After 0.5 hour, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and Stirred. This solution and diisopropylethylamine (202.5 ml, 1.16 glycine methyl ester in DMF (250 ml) The slurry containing the hydrochloride (146.5 g, 1.17 mol) was stirred at 0 ° C. Was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight with stirring. Reduce DMF Remove under pressure and remove the residue with EtOAc (1 L) and saturated NaHCO_ThreeMinute into solution (1 L) Arranged. The aqueous layer was washed with EtOAc (2 × 600 ml), the organics were combined and Line washed and dehydrated (MgSO_Four). After filtration and concentration to dryness, chromatograph Fee (SiO_Two, 1-5% CH_ThreeOH / CH_TwoCl_Two) To give the title compound. Was.Step B : N- [2 (s)-(t-butoxycarbonylpyrro Ridinyl-methyl)]-N- (2-methoxybenz) Jill) glycine methyl ester 2-methoxybenzyl glycine methyl ester (27.4 g, 0.131 mol l) is dissolved in 1,2-dichloroethane (500 ml) and 3A molecular weight (20 g) and the pH of the reaction mixture was adjusted to acetic acid (7.5 ml, 0.131 ml). ol). N- (t-butoxycarbonyl) -L-prolinal ( 26.1 g, 0.131 mol) (J.rg. Chem., 59, [21], 6287-95 (1994)), sodium triacetoxyborohydride (33. (2 g, 0.157 mol). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Filtered through a light and concentrated. The residue is taken up in EtOAc and saturated NaHCO_Three(50 0 ml / 100 ml). Wash the aqueous layer with EtOAc (3 × 100 ml) Was cleaned. Combine the organic layers and add Na_TwoSO_FourDehydrate, filter and concentrate to give the title compound I gotStep C : N- [2 (S)-(t-butoxycarbonylpyrro Ridinyl-methyl)]-N- (2-methoxybenz) Jill) glycine N- [2 (S)-(t-butoxycarbonylpyrrolidinylmethyl)]-N- ( 2-methoxybenzyl) glycine methyl ester (7.0 g, 0.018 mol ) CH_ThreeOH (150 1N-NaOH (71 ml, 0.0 ml) while cooling in an ice-water bath. 71 mol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 1N HCl (71 m 1, 0.071 mol), and concentrated to CH_ThreeOH was removed and the residue was treated with EtO Extracted with Ac (3 × 200 ml). Combine the organic layers and add Mg_TwoSO_FourDehydrated and filtered And concentrated to give the title compound as a foam.Step D : Methionine isopropyl ester hydrochloride N- (t-butoxycarbonyl) methionine (25 g, 0.1 mol), iso- Propyl alcohol (11.8 ml, 0.15 mol), EDC (21.1 g, 0.11 mol) and 4-dimethylaminopyridine (DMAP) (1.22 g, 0.01 mol) in CH-water with stirring in an ice-water bath._TwoCl_Two(400ml) I let it. After 2 hours, the bath was removed and the solution was stirred at room temperature overnight. Concentrate the reaction mixture After drying to dryness, EtOAc and H_TwoO and the aqueous layer was EtOAc (2 × 50 ml) And washed with NaHCO_ThreeSolution, washed with brine and dehydrated ( Na_TwoSO_Four). After filtration and concentration to dryness, flash chromatography (silica gel) Column, hexane: EtOAc, 6: 1 → 5: 1) yielded a yellow oil. occured. N- (t-butoxycarbonyl) methionine isopropyl ester (20.5 g, 0.07 mol) was stirred and cooled to −20 ° C. in a dry ice-acetone bath. While dissolving in EtOAc (200 ml). HCl gas for 10 minutes The flask was stoppered and stirred for 1 hour. Tlc (EtOAc: hexane, 1: 3) showed that the starting material had disappeared. Argon is passed through the solution for 5 minutes. And then concentrated to dryness to give the title compound as a white solid.Step E : N- [2 (S)-(t-butoxycarbonylpyrro Ridinyl-methyl)]-N- (2-methoxybenz) Jill) glycine-methionine isopropyl S Tell CH_TwoCl_TwoN- [2 (S)-(of step C) dissolved in (100 ml) t-butoxycarbonylpyrrolidinylmethyl)]-N- (2-methoxybenzyl ) Glycine (5.98 g, 0.0158 mol) was added to HOBT (2.57 g, 0 . 019 mol), EDC (4.54 g, 0.024 mol) and methionine Treated with isopropyl ester hydrochloride (4.33 g, 0.019 mol). pH To Et_ThreeN (8.81 ml, 0.063 mol) to 7.5 and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Mix the mixture with EtO Diluted with Ac (150 ml), 10% citric acid solution, saturated NaHCO_ThreeSolution, Lines were sequentially washed and dehydrated (MgSO 4_Four). Filter, concentrate to dryness and label The compound was obtained as a viscous oil. This oil was used without further purification.Step F : N- (2 (S) -pyrrolidinylmethyl) -N- (2 -Methoxybenzyl) -glycyl-methionine Sopropyl ester bis hydrochloride N- [2 (S)-(t-butoxycarbonylpyrrolidinylmethyl)]-N- ( 2-methoxybenzyl) glycyl-methionine isopropyl ester (0.85 g, 1.54 mmol) was dissolved in EtOAc (25 ml) and cooled to 0 ° C. . HCl was passed through the mixture until the solution was saturated, stoppered and stirred for 3 hours. Argo Through the mixture to remove excess HCl and then concentrate the mixture to give the title compound. I gotStep G : N- [1- (1H-imidazole-4-propioni) Ru) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine Isopropyl ester N- (2 (S) -pyrrolidinylmethyl) -N dissolved in DMF (30 ml) -(2-methoxybenzyl) glycylmethionine isopropyl ester bishydrochloride Salt (0.800 g, 1.53 mmol) was added to urocanic acid in Pd / 1H-imidazole-4-propionic acid (prepared by catalytic hydrogenation with C) (0.43 g, 3.05 mmol) and BOP reagent (1.35 g, 3.05 mmol). I understood. pH is adjusted with N-methylmorpholine (0.756 ml, 6.89 mmol) Adjusted to 7.5 and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture is concentrated to dryness and Et Diluted with OAc (100 ml), 5% Na_TwoCO_ThreeWash with solution, brine and dehydrate (MgSO4_Four). Filter and concentrate to dryness to give an oil which is chromatographed. Tography (silica gel, 95: 5, CH_TwoCl_Two/ MeOH) To give the title compound as a foam.¹ H NMR (CD_ThreeOD); δ 7.58 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.25 − 7.31 (m, 2H), 6.89-7.00 (m, 2H), 6.81 (s, 1H) ), 5.00-5.06 (m, 1H), 4.49-4.56 (m, 1H), 23-4.30 (m, 1H), 3.91 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.54 (d, 1H, J = 13 Hz), 3 . 30-3.41 (m, 2H), 3.36 (d, 1H, J = 17 Hz), 3.1 5 (d, 1H, J = 17 Hz), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.56- 2.77 (m, 3H), 2.30-2.45 (m, 3H), 2.05-2.17 (M, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.69-1.86 (m, 5H), 1. 24 (d, 6H, J = 6 Hz) Elemental analysis (C₂₉H₄₃N_FiveO_FiveS-0.6H_TwoO) CHN Calculated value 59.59 7.62 11.98 Obtained 59.58 7.43 12.02 Example 4 N-[(1-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl] pyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S-ethyl-prolyl methionine isopro Pill ester Step A: 1-acetyl-5-hydroxy-3-ethylpyro Diethyl lysine-2,2-dicarboxylate Diethylacetamidomalone in anhydrous EtOH (1.4 L) at room temperature under nitrogen The solution containing the salt (235.4 g, 1.19 mol) was added to this solution while stirring. Sodium (4.02 g, 0.175 mol) was dissolved. Reaction mixture at 0 ° C And the trans-2-pentenal (10%) while maintaining the reaction temperature at <5 ° C. 0 g, 1.08 mol) was added dropwise. After the addition, the reaction is allowed to warm to room temperature, After stirring for 4 hours, it was quenched with acetic acid (28 ml). The solution is concentrated under vacuum, The residue was dissolved in EtOAc (1.5 L) and 10% NaHCO_ThreeSolution (2 × 30 0 ml), washed with brine and dried (MgSO_Four). The solution was filtered and 700 Concentrate to reflux, heat to reflux and treat with hexane (1 L). Upon cooling, title The compound precipitated and was collected. 106-109 ° C¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ 5.65 (d, 1H, J = 5 Hz), 4.1-4. 25 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2. 10 (dd, 1H, J = 6,13 Hz), 1.86-1.97 (m, 2H), 1.27 (t, 3H, J = 7HZ), 1.23 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.1-1.25 (m, 1H ), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz)Step B : 1-acetyl-3-ethylpyrrolidine-2,2- Diethyl dicarboxylate CH under argon_TwoCl_Two(3L) contains 1-acetyl-5-hydroxy-3-e Diethyl tyl-pyrrolidine-2,2-dicarboxylate (287 g, 0.95 mol ) And triethylsilane (228 ml, 1.43 mol) While stirring and maintaining at 25 ° C. in an ice bath, trifluoroacetic acid (735 ml, 9.53) was used. mol) was added dropwise. After stirring at 23 ° C. for 3 hours, the solution was concentrated in vacuo and the residue H_TwoCl_Two(1.5 L) and then stir vigorously until the solution is basic. Gara H_TwoO (1 L) and solid Na_TwoCO_ThreeProcessed. The organic layer is separated, dehydrated ( Na_TwoSO_Four), Filtration and concentration to give the title compound as a yellow oil. This oil The material was used without further purification.Step C : 3-ethylproline hydrochloride (cis: trans mixture) 1-acetyl-3-ethylpyrrolidine-2,2-dicarboxylic Diethyl acetate (373 g, 0.95 mol) was added to 6N HCl (2 L) and HOAc (500 ml) and heated under reflux for 20 hours. Cool the reaction mixture and add Et Washing with OAc (1 L) and concentrating in vacuo gave an oil which was eluted Trituration and crystallization from tel gave the title compound. 1H NMR (D2O) δ 4.23 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.84 (d , 1H, J = 8 Hz), 3.15-3.4 (m, 4H), 2.33-2.44 ( m, 1H), 2.19-2.4 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 2H) , 1.53-1.72 (m, 3H), 1.23-1.43 (m, 2H), 1.0 -1.15 (m, 1H), 0.75-0.83 (m, 6H)Step D : N-[(tert-butyloxy) carbonyl] -Cis: trans-3-ethylproline methyl e Steal 3-ethylproline hydrochloride (cis: trans mixture) (20 g, 0.11 mol l) CH_ThreeDissolve in OH (200 ml) and saturate the solution with HCl gas. The mixture was stirred at 23 ° C for 24 hours. Excess HCl was removed by passing argon through the solution. NaHCO solution_Three(> 84 g) to pH 8, then CH_ThreeOH Di-tert-butyl dicarbonate (25.1 g, 0.115 mol) was added slowly. After stirring for 18 hours at 23 ° C., the mixture was Filter, concentrate the filtrate, triturate the residue with EtOAc, filter again, concentrate and The title compound was obtained as an oil.Step E : N-[(tert-butyloxy) carbonyl] -Trans-3-ethylproline and N- [(Tert-butyloxy) carbonyl] -cy S-3-ethylproline methyl ester N-[(tert-butyloxy) carbonyl] -cis, trans-3-ethyl Luproline methyl ester (29.1 g, 0.113 mol) was cooled to 0 ° C. While CH_ThreeOH (114 ml) and treated with 1N NaOH (114 ml). I understood. After stirring at 23 ° C. for 20 hours, the solution was concentrated to CH 2_ThreeOH is removed and EtO Extracted with Ac (3x). The organic layers are combined, dehydrated (MgSO_Four), Filtered and concentrated Upon contraction, N-[(tert-butyloxy) carbonyl] -cis-3-ethyl Proline methyl ester (12.8 g) was obtained as an oil. Aqueous layer solid que Acid, extract with EtOAc (2x) and combine the organic layers. And dehydrated (MgSO_Four), Filtered and concentrated to give N-[(tert-butyl Xy) carbonyl] -trans-3-ethylproline was obtained as an oil.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ 3.86 and 3.78 (2d, 1H, J = 6 Hz) ), 3.33-3.58 (m, 2H), 2.01-2.22 (m, 2H), 1. 5-1.74 (m, 2H), 1.33-1.5 (m, 1H), 1.45 and 1. 42 (2s, 9H), 0.98 (t, 3H, J = 8Hz)Step F : 3 (S) -ethyl-2 (S) -proline hydrochloride N-[(tert-butyloxy) carbonyl] -trans-3-ethylpro Phosphorus (15.5 g, 0.064 mol), S-α-methylbenzylamine (9. 03ml, 0.070mol), HOBT (10.73g, 0.70mol) and And N-methylmorpholine (8 ml, 0.076 mol) with ice-H_TwoStir in O bath While CH_TwoCl_Two(150 ml) and stirred at 23 ° C. for 48 hours. Treated with DC (13.4 g, 0.070 mol). Reaction mixture with EtOAc Partition between 10% citric acid solution and separate organic layer with saturated NaHCO 3_ThreeWash with solution, brine And dehydrated (MgSO 4_Four), Filtered and concentrated to give an oil. This oil Is dissolved in a minimum amount (10 ml) of ether to give the desired S, S, S-diastere. Omer (4.2 g) was obtained. 118-121 ° C. This product is treated with 8N-HCl (87 ml) and a solution in glacial acetic acid (22 ml) was heated to reflux overnight. The solution Concentrate on a rotary evaporator and concentrate the residue on H_TwoO and extracted with ether . The aqueous layer was concentrated to dryness and 3 (S) -ethyl-2 (S) -proline and α-methyl A 1: 1 mixture of benzylamine was obtained. 3 containing α-methylbenzylamine (2.0 g, 0.0128 mol) S) -Ethyl-2 (S) -proline was stirred and cooled to 0 ° C. while dioxane ( 10 ml) and H_TwoDissolved in O (10 ml). N, N-diisopropylethyl Luamine (2.2 ml, 0.0128 mol) and di-tert-butyl dica Bonate (2.79 g, 0.0128 mol) was added, and the mixture was stirred at 23 ° C. for 48 hours. I continued. The reaction mixture was washed with EtOAc (60 ml) and H_TwoO (30ml) The organic layer was washed with 0.5N NaOH (2 × 40 ml), the aqueous layers were combined, Wash with tOAc (30 ml) and reverse this layer with 0.5 N NaOH (30 ml). Extracted. The aqueous layers were combined and carefully acidified with 1N HCl at 0 ° C. to give p H3. The mixture was added to EtOAc (3 × 40 ml), and the organic substances were combined, dehydrated (MgSO 4)_Four), Filter and concentrate To give N-[(tert-butyloxy) carbonyl] -3 (S) -ethyl-2 (S) -Proline was obtained as a colorless oil. N-[(tert-butyloxy) Carbonyl] -3 (S) -ethyl-2 (S) -proline in EtOAc (50 ml ) And saturated with HCl gas while cooling the solution in an ice-H2O bath. The solution was capped and stored at 0 ° C. for 3 hours. Excess HC by passing argon through the solution l, the solution is concentrated to dryness and 3 (S) -ethyl-2 (S) -proline hydrochloride Salt was obtained.Step G : N-[(t-butyloxycarbonyl) -pyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Le-proline 3 (S) -ethyl-2 (S) -proline hydrochloride (2.33 g, 0.013 mol) l) CH_ThreeDissolve in OH (20 ml) and use 3Å molecular sieve (2 g) 3. Treat and pH the reaction mixture with KOAc (1.27 g, 0.013 mol). After adjusting to 5 to 5, N-[(tert-butyloxy) carbonyl] -prolyl Nart (pettit et al., J. Org. Chem., 59, [21], 6287-95 (1994)) (3.36 g, 0.017 mol) l) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is filtered and saturated aHCO_ThreeQuenched with an aqueous solution (5 ml) and concentrated to dryness. The residue is CHCl_ThreeExtracted with Issued. The extract is dehydrated (MgSO 4_Four), Filter and concentrate to give the title compound and The salt was obtained.Step H : N-[(t-butyloxycarbonyl) -pyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Le-prolyl methionine isopropyl ester At room temperature, N-[(t-butyloxycarbonyl)-was added to DMF (15 ml). Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-proline (2.4 g , 0.008 mol), methionine isopropyl ester hydrochloride (2.21 g, 0.0097 mol), HOBT (1.49 g, 0.0097 mol) and ED C (1.86 g, 0.0097 mol) was dissolved, and N-methylmorpholine (3 m 1, 0.024 mol). Stir the reaction mixture at room temperature overnight, then concentrate And EtOAc and H_TwoPartitioned into O. The organic layer was washed with saturated NaHCO_ThreeAqueous solution, brine And dried (MgSO 4)_Four). The crude product was converted to hexane: Flash silica chromatography eluting with EtOAc (7: 3) And N-[(t-butyloxycarbonyl) -pyrrolidine-2 (S) -ylmeth [Tyl] -3 (S) -ethylprolyl methionine isopropyl ester was obtained.Step I : [Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -Ethyl-prolyl methionine isopropyl S Ter hydrochloride N-[(t-butyloxycarbonyl) -pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -3 (S) -Ethyl-prolyl methionine isopropyl ester (1.38 g) , 0.0028 mol) in EtOAc (40 ml) and cooled to -20 ° C The mixture was saturated with HCl gas and stirred at 0 ° C. for 1.25 hours and at room temperature for 0.25 hours. After concentrating to dryness, [pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-propyl Loryl methionine isopropyl ester hydrochloride was obtained. Step J: 1H-imidazole-4-acetic acid methyl ester hydrochloride salt 1H-imidazole-4-acetic acid hydrochloride (4.00 in methanol (100 ml)). g, 24.6 mmol). The raw gas was saturated. The resulting solution was left at room temperature (RT) for 18 hours. Solvent true Evaporation under air afforded the title compound as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three, 400 MHz) δ 8.85 (1H, s), 7.45 (1H, s), 3.89 (2H, s) and 3.75 (3H, s) ppmStep K : 1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole -4-ylacetic acid methyl ester 1H-Imidazole-4-l in dimethylformamide (DMF) (115 ml) In a solution containing acetic acid methyl ester hydrochloride (24.85 g, 0.141 mol), Triethylamine (57.2 ml, 0.412 mol) and triphenylmethyl Bromide (55.3 g, 0.17 lmol) was added and the suspension was stirred for 24 hours. Was. The reaction mixture was then combined with ethyl acetate (EtOAc) (1 L) and (350 ml). ). Organic phase is saturated NaHCO_ThreeWash with aqueous solution (350ml) and dehydrate (Na_TwoSO_Four), Evaporated under vacuum. Flash chromatography of the residue (SiO_Two, 0-100% ethyl acetate in hexanes gradient elution). The compound was obtained as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three, 400 MHz) δ 7.35 (1H, s), 7.31 ( 9H, m), 7.22 (6H, m), 6.76 (1H, s), 3.68 (3H, s) and 3.60 (2H, s) ppm Step L: [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazo Ru-5-yl] acetic acid methyl ester 1- (Triphenylmethyl) -1H-imida in acetonitrile (70 ml) Solution containing sol-4-ylacetic acid methyl ester (8.00 g, 20.9 mmol) Bromo-p-toluonitrile (4.10 g, 20.92 mmol) was added to the liquid. And heated at 55 ° C. for 3 hours. The reaction was then cooled to room temperature and the resulting imidazo The lithium salt (white precipitate) was collected by filtration. The filtrate was heated at 55 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and evaporated under vacuum. EtOAc (70 ml) was added to the residue. ) Was added and the resulting white precipitate was collected by filtration. The precipitated imidazolium salt They were combined, suspended in methanol (100 ml), and heated under reflux for 30 minutes. afterwards The solvent was removed under vacuum and the resulting residue was suspended in EtOAc (75 ml) Was isolated by filtration and washed (EtOAc). The solid is saturated with NaHCO_ThreeAqueous solution (300ml) And CH_TwoCl_Two(300 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. Separate organic layer And dehydrated (MgSO 4_Four), Evaporated under vacuum to give the title compound as a white solid Obtained.¹ H NMR (CDCl_Three, 400 MHz) δ 7.65 (1H, d, J = 8 Hz) ), 7.53 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.04 (1 H, s), 5.24 (2H, s), 3.62 (3H, s) and 3.45 (2H, s). s) ppmStep M : [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazo Ru-5-yl] acetic acid THF (100 ml) and 1 M lithium hydroxide (17.4 ml, 17.4 m mol] in [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] vinegar A solution containing acid methyl ester (4.44 g, 17.4 mmol) at room temperature for 18 hours While stirring. 1M HCl (17.4 ml) was added and THF was evaporated under vacuum. And removed. Lyophilize the aqueous solution to remove the title compound containing lithium chloride Obtained as a colored solid.¹ H NMR (CD_ThreeOD, 400 MHz) δ 8.22 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7. 15 (1H, s), 5.43 (2H, s) and 3.49 (2H, s) ppmStep N : [N-[(1- (4-cyanobenzyl) -1H- Imidazol-5-yl) acetyl] pyrrolidine- 2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-propyl Loryl methionine isopropyl ester [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] acetic acid · LiC 1 (0.416 g, 1.47 mmol), [pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -3 (S) -Ethylprolyl methionine isopropyl ester hydrochloride (step I) (0.63 g, 1.33 mmol), HOOBT (0.239 g, 1.4) 7 mmol) and EDC (0.281 g, 1.47 mmol) in degassed DMF ( 20 ml) at room temperature with stirring, and dissolved in N-methylmorpholine (0.8 ml, 5.32 mmol) was added to bring the pH to 7, and stirring was continued overnight. The reaction mixture Concentrated to remove most of the DMF and the residue was washed with EtOAc and sat._ThreeAqueous solution Distributed. The aqueous layer was washed with EtOAc, the organics were combined and washed with brine. , Dehydrated (MgSO_Four). Filter, concentrate to dryness, CH_TwoCl_Two: CH_ThreeOH (95 : 5) and chromatography on silica gel using eluent as the eluent to give the title compound. Was. Elemental analysis (C₃₃H₄₆N₆O_FourS 0.7H_TwoO) CHN Calculated value 62.38 7.52 13.23 Found 62.40 7.17 13.11 FAB MS 623 (M + 1) Example 5 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole 1-5 Ylmethyl] -4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin-5-one 1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -4- (2, 3-dimethylphenyl) -2 (S) -2-methoxyethyl) piperazine-5-o Difluoroacetate Step A : N-methoxy-N-methyl 4-benzyloxy -2 (S)-(tert-butoxycarbonyla Mino) butanamide 4-benzyloxy-2 (S)-(tert-butoxycarbonylamino) butyrate Acid (1.00 g, 3.23 mmol) in DMF (50 ml) at pH 7 EDC · HCl (0.680 g, 3.55 mmol), HOBT (0.436 g) , 3.23 mmol) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (0.4 73g, 4.85 mmol) according to the procedure described in Example 24, Step A. To give the title compound. After work-up, the title compound was obtained as a clear gum.Step B : 4- (1-benzyloxyethyl) -2 (S)- (Tert-butoxycarbonylamino) butana Rule The title compound was purified from Step A according to the procedure described in Example 24, Step B. The product was obtained by lithium aluminum hydride reduction.Step C : N- (2,3-dimethylphenyl) -4- (2- Benzyloxyethyl) -2- (S)-(tert -Butoxycarbonylamino) butanamine The title compound was purified from the product of Step C in dichloroethane (20 ml) at pH In 5, 2,3-dimethylaniline (0.505 ml, 4.14 mmol), sodium triacetoxyborohydride (1.2 Og , 5.65 mmol) and ground molecular sieves (1 g). In accordance with the procedure described in Step C. 15% vinegar in hexane for the title compound Obtained after purification on silica gel using ethyl acetate as eluent.Step D : 2 (S)-(2-benzyloxyethyl) -1- tert-butoxycarbonyl-4- (2,3- Dimethylphenyl) piperazin-5-one The title compound was purified from the product of Step C using ethyl acetate: saturated sodium bicarbonate Chloroacetyl chloride (0.21 ml, 2.57 m) in (1: 1) (60 ml) mol), according to the procedure described in Example 24, Step D. The crude product was treated with sodium hydride (0.373 g, 60% oil in DMF (30 ml)) Dispersion, 9.32 mmol). After work-up, the crude product is Chromatography on silica gel using 30% ethyl acetate in sun as eluent The title compound was obtained.Step E : 1-tert-butoxycarbonyl-4- (2, 3-dimethylphenyl) -2 (S)-(2-hydrido Roxyethyl) piperazin-5-one Dissolve the product of Step D in methanol (40 ml) and add 10% Pd / C ( 0.160 g) was added. The reaction was stirred overnight at 60 psi hydrogen. Filter the catalyst Separate and evaporate the solvent to give the title compound.Step F : 1-tert-butoxycarbonyl-4- (2, 3-dimethylphenyl) -2 (S)-(2-meth Xylethyl) piperazin-5-one The product of Step E (0.241 g, 0.688 mmol) was treated with methyl iodide ( 0.21 ml, 3.44 mmol) in DMF (10 ml), The solution was cooled to 0 ° C. with stirring under nitrogen. Sodium hydride (0.070 g, (60% dispersion in oil, 1.72 mmol) was added and the reaction was stirred for 1 hour. Anti The reaction was quenched with water and DMF was removed under vacuum. Partition the residue between ethyl acetate and water The organic phase was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The crude product Silica gel chromatography using 40% ethyl acetate in hexane as eluent The title compound was obtained.Step G : 4- (2,3-dimethylphenyl) -2 (S)- (2-methoxyethyl) -1- [4- (1-tri Phenylmethylimidazolyl) methyl] piperazi N-5-one The product of Step F (0.113 g, 0.312 mmol) was subjected to initial deprotection. Except for 1 hour using 30% trifluoroacetic acid in dichloromethane (10ml) Was converted to the title compound using the procedure described in Example 24, Step E. Volatilization The material was removed under vacuum and the residue was dissolved in dichloroethane. Triethylamine It was added to pH5. Sodium triacetoxyborohydride (0.100 g, 0.468 mmol) and 1-triphenylmethyl-4-imidazolylcarboxy Sardaldehyde (0.1164 g, 0.343 mmol) was added. 20 reactants Stirred at C overnight, then poured into saturated sodium bicarbonate solution. Organic phase saturated brine The extract was washed with magnesium sulfate and dried over magnesium sulfate. Dissolve 5% methanol in chloroform Chromatography on silica gel using the eluate gave the title compound.Step H : 1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole- 5-ylmethyl] -4- (2,3-dimethylphen Nyl) -2 (S)-(2-methoxyethyl) pipe Razine-5-one ditrifluoroacetate The product of Step G (0.182 g, 0.312 mmol) was added to acetonitrile 4-cyanobenzyl bromide (0.061 g, 0.312 mm ol) and converted to the title compound according to the procedure described in Example 25, using crude imida Trizolium salt (0.13 ml) in dichloromethane (6 ml) And trifluoroacetic acid (2 ml). 0% -70% ace for 60 minutes Tonitrile / 0.1% TFA; 100% -30% 0.1% aqueous TFA Purified by reverse-phase preparative HPLC using a configuration. Lyophilize from water and Was isolated. FAB ms (m + 1) 458 Elemental analysis (C₂₇H₃₁N_FiveO_Two・ 0.35H_TwoO.2.0TFA) CHN Calculated value 53.81 4.91 10.21 Found 53.83 4.95 10.29Example 6 N- [2 (S) -N '-(1- (4-cyanophenyl-methyl-1H-imidazo Ru-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthy Methyl-glycyl-methionine methyl ester N- [2 (S) -N '-(1- (4-cyanophenylmethyl-1H-imidazole) -5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthyl Methyl-glycyl-methionine bistrifluoroacetate Step A : 1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole -4-ylacetic acid methyl ester (23) 1H-imidazole-4-methyl acetate in methylene chloride (200 ml) Triethylamido was added to the suspension containing terhydrochloride (1,7.48,42.4 mmol). (17.7 ml, 127 mmol) And triphenylmethyl bromide (16.4 g, 50.8 mmol) were added, Stir for 72 hours. Thereafter, the reaction mixture was treated with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (100 ml) and water (100 ml). The organic phase is evaporated under vacuum and flash Chromatography (30-10% ethyl acetate / hexane gradient elution) Purification provided 23 as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three, 400 MHz) δ 7.35 (1H, s), 7.31 (9H, m), 7.22 (6H, m), 6.76 (1H, s), 3.68 (3H , S) and 3.60 (2H, s) ppmStep B : 1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imi Dazol-5-ylacetic acid methyl ester (16) 1- (Triphenylmethyl) -1H-imida in acetonitrile (10 ml) Sol-4-ylacetic acid methyl ester (23,274 mg, 0.736 mmol) 4-nitrobenzyl bromide (159 mg, 0.736 mmol) Was added and heated to 55 ° C. for 16 hours. Thereafter, the reaction was cooled to room temperature and Treated with chill (20 ml) and the resulting precipitate was filtered. The filtrate is concentrated to dryness under vacuum , Redissolve the residue in acetonitrile (4 ml) And heated to 65 ° C. for 3 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness, I combined. This residue was dissolved in methanol (5 ml) and heated under reflux for 30 minutes. . The resulting solution was evaporated under vacuum and the residue was flash chromatographed (2- Purification by gradient elution with 5% methanol / methylene chloride) provided 16.¹ H NMR (CDCl_Three, 400 MHz) δ 8.20 (2H, d, J = 8.8) Hz), 7.53 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7. 03 (1H, s), 5.28 (2H, s), 3.61 (3H, s) and 3.44 (2H, s) ppmStep C : 1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imi Dazol-5-ylacetic acid hydrochloride Methyl 1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetate Ester (0.115 g, 0.42 mmol) was added to 1.0 N hydrochloric acid (10 ml). Dissolve and heat at 55 ° C. for 3 hours. Evaporate the solution under vacuum to make the compound white Obtained as a solid.¹ H NMR (CD_ThreeOD, 400 MHz) δ 9.06 (1 H, s), 8.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, s), 7 . 55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.63 (2H, s) and 3.81 (2 H, s) ppmStep D : N- [2 (S) -N '-(1- (4-nitrophene) Nylmethyl) -1H-imidazole-5-ylace Tyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N 1-naphthylmethyl-glycyl-methionine Cylester bistrifluoroacetate 1- (4-nitrophenylmethyl) -1H in methylene chloride (10 ml) -Imidazol-5-ylacetic acid hydrochloride, N- [2 (S) -amino-3 (S) -methyl Rupentyl] -N-naphthylmethyl-glycyl-methionine methyl ester bis Hydrochloride (209 mg, 0.392 mmol) and 3-hydroxy-1,2,3- Benzotriazin-4 (3H) -one (HOOOBT, 64 mg, 0.39 mmol l) in a solution containing 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodi. Imide hydrochloride (EDC, 75.2 mg, 0.392 mmol) and triethyl alcohol Min (219 μl, 1.5 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature. That Then, saturated aqueous sodium bicarbonate solution (10 ml) Was added and the mixture was extracted with methylene chloride. Extract the combined extracts with saturated bicarbonate Washed with aqueous lithium solution (10 ml) and the solvent was evaporated under vacuum. Example 7 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercaptopropylamino- 3 (S) -Methyl] -pentyloxy-3-phenylpropionyl-methionine Sulfone isopropyl ester The title compound is described in WO 94/10138 (1994), which is incorporated by reference. Manufactured on May 11, 2011). Example 8 2- (2-amino-3-methoxyphenyl) -1-benzopyran-4-one 2-nitro-3-methoxybenzoic acid (5.0 g, 0.0254 mol, 1 equivalent ) With dichloromethane (50 ml) and dimethylformamide (0.1 ml) And cooled to 0 ° C. under nitrogen, and oxalyl chloride (3.0 ml, 0.033 mol , 1.3 equivalents). The reaction was stirred at room temperature overnight, then concentrated to an oil. Was. 2-hydroxyacetophenone in pyridine (5 ml) (5.2 g, 0.038 mol) was added. After stirring (20 minutes) Pour the mixture into aqueous HCl (3%, 150 ml) and ice (50 g) for 30 minutes Stir and filter. Filter the cake with H_TwoO (10 ml), methanol (5 ml) and And H_TwoWashed with O (5 ml). The wet solid is resuspended in methanol (6 ml), warmed to reflux, cooled and filtered Thus, nitro-substituted ester A (4.6 g) was obtained. Combine nitroester A (2.5 g) with pyridine (7 ml) warmed to 50 ° C. And fine KOH (670 mg, 86%, 1.3 eq) was added. Stir the mixture And solidified after 5 minutes. The mixture was acidified with acetic acid (10 ml) and filtered. Solid After treatment with acetic acid (9 ml) and sulfuric acid (0.35 ml), it was heated to 100 ° C. for 1 hour. . The reaction was cooled, poured onto ice (50 g) and extracted with ethyl acetate. Ethyl acetate extraction Nao_TwoSO_FourAnd concentrated to afford nitro-fluorone B as a solid (1.56 g). Nitroflavone B (1.33 g) in acetic acid (60 ml) was added to TiCl_Three/ HCl The solution (22 ml) was added. Mix room Stirred at room temperature for 2 hours. Mixture with H_TwoO / NaHCO_Three/ Poured into ethyl acetate. Organic The layers are separated and H_TwoWash with O, Na_TwoSO_Four, Filtered and concentrated to a foam . Silica gel chromatography of the foam using 40% ethyl acetate / hexane To give the title compound as a yellow foam (1.10 g).Biological assays The cancer-suppressing ability of the compound of the present invention can be confirmed by the following assay. Raf kinase assay In vitro Raf kinase activity is measured by its physiological substrate MEK (Map / ER K kinase) is phosphorylated and examined. Next, the phosphorylated MEK is filtered. Capture on a membrane and measure the amount of radiolabeled phosphate uptake by scintillation counting. It is measured by winging. material Activation Raf Three Baculoviruses Expressing Epitope Tag Raf and Upstream Activators Val¹²-Produced in Sf9 insect cells simultaneously infected with H-Ras and Lck I let it. Epitope sequence Glu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu ("Glu-Glu") It was fused to the carboxy terminus of full length c-Raf.MEK The catalytically inactive MEK is converted to lysine⁹⁷With an alanine mutation from Cells Infected with Baculovirus Expressing Labeled MEK (K97A) To produce. Epitope sequence Glu-Tyr-Met-Pro-Met-Gl u ("Glu-Glu") was fused to the amino terminus of full-length MEK1.Anti- "Glu-Glu" antibody Hybridoma cells expressing antibodies specific for the "Glu-Glu" epitope The system was obtained from Gernot Walter, UCSD. Grow cells and anti Gmssenmeyer et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U . S. A. 82, p. 7952-7954 (1985) Was purified.Column buffer 20 mM Tris (pH 8), 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 2.5 mM EGTA, 10 mM MgCl_Two, 2 mM DT T, 0.4 mM AEBSF, 0.1% n-octylglucopyranoside, 1n M okadate acid, and 10 μg / ml each of benzamidine, leupeptin, Pepstatin and aprotinin (all SIGMA)5x reaction buffer 125 mM HEPES (pH = 8.0), 25 mM MgCl_Two5 mM EDTA, 5 mM Na_ThreeVO_Four, 100 μg / ml BSAEnzyme dilution buffer 25 mM HEPES (pH = 8.0), 1 mM EDTA, 1 mM Na_Three VO_Four, 400 μg / ml BSAStop solution 100 mM EDTA, 80 mM sodium pyrophosphateFalter Plate Millipore multiscreen # SE3M078E3, Immobili lon-P (PVDF)Method A. Protein purification 1. In Sf9 insect cells, Williams et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 89, pp. 2922-2926 (1992). Infected and grown with baculovirus as has been done. 2. All subsequent steps were performed on ice or at 4 ° C. Cells are pelleted and lysed by sonication in column buffer. Was. After spinning the lysate at 17,000 × g for 20 minutes, it is filtered at 0.22 μm. I have. 3. Epitope-tagged proteins were coupled to “Glu-Glu” antibodies GammaBind Plus (Pharmacia) affinity column Purified by chromatography used. After filling the column with protein, After washing with ram volume of column buffer, the peptide antigen (Glu-T (yr-Met-Pro-Met-Glu) at 50 μg / ml.B. Raf kinase assay 1. Inhibitor or conc. In 10% DMSO Add 10 μl of trol. 2.5 × 10 μl reaction buffer and 1 mM³³P-γ-ATP (20 μCi / ml ), 0.5 μl MEK (2.5 mg / ml), 50 μl Add 1 μl of mM β-mercaptoethanol. 3.1 Linear uptake rate of the 1 mM DTT and experimentally determined amount over the reaction time Start reaction by adding 10 μl of enzyme dilution buffer containing activated Raf I do. 4. Mix and incubate at room temperature for 90 minutes. 5. The reaction is stopped by adding 50 μl of stop solution. 6. The filter plate is pre-wetted with 70% ethanol and washed with water. 7. Transfer 90 μl of stop solution to filter plate. 8. Aspirate and 200 μl of H_TwoWash 4 times with O. 9. Add 50 μl of scintillation cocktail, seal the plate, Count on a card TopCount scintillation counter. Map kinase phosphorylation assay Inhibition of Raf kinase activity in intact cells was determined by TPA- Measuring the phosphorylation status of Map kinase in stimulated C-33a human epithelial cells Investigated by Phosphorylated Map kinase is an anti-phospho-Map kinase. Detected by Western blot using an antiserum antibody. material C33a human epithelial cells The C33a cell line was obtained from ATCC Depositary Catalog # H TB31, DMEM (Mediatech) + 10% fetal bovine serum according to the instructions provided Retain in + 1% penicillin / streptomycin (Glbco).Anti-phospho-MAP kinase antibody Rabbit polyclonal anti-phospho-MAP kinase antibody is available from New Engla. nd Biolabs (Beverly, Mass.).Second antibody The anti-rabbit antibody-alkaline phosphatase conjugate is available from New England Obtained from Biolabs.Acrylamide gel A 10% bis-acrylamide electrophoresis gel was purchased from Novex. Obtained fromBlock buffer 1 × phosphate buffered saline, 0.1% Tween-20.5% skim milkAntibody dilution buffer 1 × phosphate buffered saline, 0.05% Tween-20.5% bovine serum album MinAlkaline phosphatase group CDP-Star (trade name) of a chemiluminescent alkaline phosphatase substrate is Ne w Obtained from England Biolabs.Assay buffer 0.1 M diethanolamine, 1 mM MgCl_Two Method 1. After confluent growth of C33a cells in 24-well plates, DMEM + Starve for 24 hours in 0.5% charcoal stelipted serum. 2. A test compound dissolved in DMSO at a 1000-fold concentration is added to each well. . 3.1 hours later, TPA (dissolved in DMSO at 1000-fold concentration) was added to a final concentration of 1 Add at 00 ng / ml. 4. After 20 minutes, remove the medium from all wells and add heat reduction (boili) to each well. ng hot reducing) Add 100 μl of Laemmli sample buffer. play The cell lysate is transferred to a 1.5 ml plastic microcentrifuge tube. That Thereafter, each lysate was sonicated for 10 minutes and placed in a boiling water bath for 5-10 minutes. Next Then, 15 μl of each sample was subjected to 10% Laemmli polyacrylamide gel (N ovex) and the gel is electrophoresed according to the manufacturer's instructions. 5. After electroblotting the protein in the gel onto the PVDF membrane, PB Wash with S and block for about 1 hour at room temperature with blocking buffer. 6. The PVDF membrane is washed with PBS. Diluted about 1: 500 in antibody dilution buffer The anti-phospho-MapK antibody was slowly stirred overnight at 4 ° C. Incubate. 7. After washing the PVDF membrane three times for 5 minutes using a block buffer, slowly at room temperature While stirring, add the second antibody diluted about 1: 1000 in antibody dilution buffer for 1 hour. Incubate. 8. After washing the PVDF membrane 5 times with the block buffer for 5 minutes, the assay buffer For about 5 minutes with a chemiluminescent alkaline phosphatase substrate dissolved in You. Then rinse the membrane, wrap it in plastic, expose it to X-ray film and blot The detected protein is detected. In a Raf kinase inhibitory activity assay, IC₅₀Is about 0.001 μM to about 1 . The range is 5 μM.In vitro inhibition of ras farnesyltransferase Assay for farnesyl protein transferase Partially purified bovine FPTase and Ras peptide (Ras-CLVS, Ras-CVIM and Ras-CAIL), respectively. Biol. Chem. 265: 14701-14704 (1990); Pomp. liano et al.Biochemistry 31: 3800 (1992) and G ibbs et al.PNAS U. S. A. 86: 6630-6634 (1989). Prepared as described. Bovine FPTase at 10 ° C. for 10 0 mM N- (2-hydroxyethyl) piperazine-N '-(2-ethanesulfo Acid) (HEPES), pH 7.4, 5 mM MgCl2,5 mM dithiothreitol (DTT), 100 mM [^ThreeH] -Farnesildiho Sphate ([^ThreeH] -FPP, 740 CBq / mmol, New Engla nd Nuclear), 650 nM Ras-CVLS and 10 μg / ml Assays were performed in a volume containing FPTase (100 μl) for 60 minutes. Reaction Started with FPTase and stopped with 1 ml of 1.0 M HCl in ethanol. Sinking Is collected on a filter mat using a TomTec Mach II cell collection device. Washed with 100% ethanol, dried, and LKB β-plate counter Counted. The assay was linear with respect to substrate, FPTase level and time. Was. During the reaction, less than 10% [^Three[H] -FPP was used. 100% of purified compound Dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO), diluted 20-fold and used for assay Was. The amount of radioactivity uptake in the presence of the test compound was measured in the absence of the test compound. The percent inhibition was determined relative to the loading. Human FPTase has been described by Omer et al.Biochemistr32: 5167 Prepared as described in -5176 (1993). Human FPTase activity Properties were determined with 0.1% (w / v) polyethylene glycol 20,000, 10 μM Z nCl_TwoPassing And 100 nM Ras-CVIM were added as described above, except that And assayed. The reaction was carried out for 30 minutes and 30% in 100 μl of ethanol ( v / v) Stop with trichloroacetic acid (TCA) and as described above for bovine enzyme Processed. Human FPTase of farnesyl protein transferase inhibitor compound When the inhibitory activity against was determined by the above-described assay, IC₅₀Is about 50 μM Turned out to be.In vivo ras farnesylation assay The cell lines used in this assay were derived from Rat1 or N1H3T3 cells, V-ras cell line expressing the virus Ha-ras p21. Assay Is substantially the same as DeClue, J. et al. E. FIG. Et al.,Cancer Research 5 1: 712-717 (1991). 10cm dish Cells present at 50-75% confluency in the test compound (methanol or solvent solvent) Is 0.1% final concentration of dimethyl sulfoxide). 4 at 37 ° C After hours, cells were harvested with 10% standard DMEM, 2% fetal calf serum and 400 mCi [³⁵ [S] Methionine supplemented with methionine (1000 Ci / mmol)-DMEM-free Label in 3 ml. Another 20:00 After a while, the cells are washed with a lysis buffer (1% NP40 / 20 mM HEPES, pH 7.5). / 5 mM MgCl_Two/ 1mM DTT / 10mg / ml aprotinene / 2m g / ml leupeptin / 2 mg / ml antipine / 0.5 mM PMSF ) Lysate in 1 ml, lysate is clarified by centrifugation at 100,000 xg for 45 minutes Become Aliquots of the lysate containing the same number of acid-precipitate counts were added to IP buffer ( Make up 1 ml using lysis buffer without DTT) Antibody Y13-259 (Furth, ME et al.,J. Virol.43:29 4-304 (1982)). Antibody incubate at 4 ° C for 2 hours After the incubation, protein A-sepharose coated with rabbit anti-rat IgG was 200 ml of a 25% suspension are added for 45 minutes. The immunoprecipitate was treated with IP buffer (20 n M HEPES, pH 7.5 / 1 mM EDTA / 1% Triton X-1 4 with 0.5% deoxycholate / 0.1% SDS / 0.1 M NaCl) Washed twice, boiled in SDS-PAGE sample buffer, 13% acrylamide Fill the gel. When the tip of the dye reaches the bottom, fix the gel and use Enlightte Soak in ning, dry and autoradiograph. Farne Compare the intensities of the bands corresponding to the silylated and non-farnesylated rat proteins The percent inhibition of farnesyltransferase on the protein is then determined.In vivo growth inhibition assay To determine the biological consequences of FPTase inhibition, v-ras, v-raf, Anchorage-dependent growth of Rat 1 cells transformed with the or v-mos oncogene The effect of the compounds of the present invention on was tested. For Ras-induced cell transformation Transformation with v-Raf and v-Mos to evaluate the specificity of the compounds of the invention The allowed cells may be included in the analysis. Rat transformed with any of v-ras, v-raf or v-mos One cell was cultured in Medium A (Dulbecco's modified Eagle's medium filled with 10% fetal bovine serum). ) On a lower layer consisting of 0.6% agarose in medium A 1 × 10 in the upper layer^FourSeeded at a density of cells / plate (35 mm diameter). With both layers Also 0.1% methanol or (1000 times the final concentration used in the assay) (Compound dissolved in methanol at an appropriate concentration). 0.1% 0.5 ml of medium A containing% methanol or a certain concentration of the compound of the present invention per week 2 Times fed. Photomicrographs were taken 16 days after inoculation of the culture and compared. U.MEK Protein Kinase-Protocol for MEKKA I. Introduction MAP kinase (mitogen-activated protein kinase) or ERK (cell Extracellular signal-regulated kinases play an important role in growth factor signal transduction Add ERK is activated by tyrosine and threonine phosphorylation when growth factors are stimulated. Activated. Phosphorylation is either MAP kinase or MEK (MAP kinase or Or ERK kinase). MEK1 and MEK2 encodes 393 and 400 amino acids, respectively. Both proteins are Similar and stimulates threonine and tyrosine phosphorylation on ERK.II . Equipment and essentials Costar round bottom polypropylene plate (# 3974) Magnetic plate stirrer Millipore 0.45 uM Immobilon-P membrane (Millipore ore MAIPNOB50) Packard multi-screen adapter (# PPN6005178) Packard plate sealer Packard Top Count pH meter 12 or 8-channel pipette Repeater pellets TOMTEC Quadra 96 Pipettor TomTech filtration unit Top Seal-S (Packard # 6005161) Transstar-96 (Costar # 7605) Transstar-96 cartridge (Costar # 7606) Transstar-96 elevator (Costar # 7610)III . Reagents Adenosine 5'-triphosphate (Pharmacia # 27-1006-01)³³ [P] -γ-ATP (NEN # 602H) /³²[P] -γ-ATP (Amers ham # AA0018) Bovine serum albumin (Sigma # A-7030) EDTA (Sigma # 60-00-4) HEPES (Sigma ♯H-3375) Magnesium chloride (Fluka # 63064) MEK Enzyme (Merck, West Point) β-mercaptoethanol (Sigma M-3148) GST-MAPK substrate (Merck located at West Point) Sodium hydroxide pellets (Sigma # 0899) Sodium orthovanadate (Sigma @ S6508) Sodium pyrophosphate (Sigma I 3472-36-1) Tris (Sigma # 77-86-1)IV . Preparation before assay A. Buffer / Reagent 1.Assay buffer (× 10) (Final assay concentration 50 mM HEPES, 15 mM MgCl_Two, 100 ug / ml BSA, 400 uM Sodium rutovanadate, 1 mM EDTA pH 8.0) a. In 800 ml of water, 119.15 g of HEPES (molecular weight 238.3), chloride Magnesium (Molecular weight 203.31) 30.4965 g, BSA 1 g, ortho Sodium vanadate (molecular weight 183.9) 0.7356 g and 2.922 g of EDTA (molecular weight 292.2) are dissolved, and p Adjust H to 8.0 and adjust volume to 1000 ml. b. Split and store at -20 ° C. 2.Enzyme buffer (10x) (Final assay concentration 25 mM HEPES, 200 ug / Ml BSA, 200 uM sodium orthovanadate , 500 uM EDTA pH8) a. In 800 ml of water, 59.575 g of HEPES (molecular weight 238.3), BS A 2 g, sodium orthovanadate (molecular weight 183.9) 0.3678 g And 1.461 g of EDTA (molecular weight 292.2) are dissolved, and the pH is adjusted to 8.0. And adjust the volume to 1000 ml. b. Split and store at -20 ° C. 3.Cold ATP-10 mM (final concentration 10 μM) a. Adenosine 5'-triphosphate (molecular weight 605.2) in 10 ml of water Allow to dissolve. b. Split and store at -20 ° C. 4.Schulosporin molecular weight 466.5 (IC ₅₀ -1 nM) a. Dissolve in DMSO for storage. b. If necessary, further dilute in 50% DMSO. 5.1M EDTA molecular weight 292.2 a. Dissolve 292.2 g in 700 ml of water and raise pH with NaOH pellets . b. Neutralize the EDTA solution. 6.1 L Stop Solution-EDTA 250 mM, Sodium Pyrophosphate 250 mM (Final assay concentration 125 mM EDTA, 125 mM Sodium pyrophosphate) a. Add sodium pyrophosphate (molecular weight 44) to 500 ml of water in a 1-2 L beaker. 6.1) Add 111.525 g. b. Add 250 ml of 1 M EDTA solution (see step 5 above). c. Stir until everything is dissolved (to dissolve the sodium pyrophosphate Apply heat if necessary). d. The solution level is 1 L. 7.β-mercaptoethanol (final concentration 2.38 mM) a. Dilute the 14.3M solution 1: 100 in water. b. Prepare fresh before assay. 8.20 mM Tris buffer, pH 8.0 a. 2.4228 g of Tris (molecular weight 121.14) is added to 800 ml of water. . b. Adjust the pH to 8.0 and adjust the volume to 1000 ml.V. Assay method A. Sample preparation 1. The MEK extracted sample was resuspended in 100% DMSO and 5-20 μl w 50% for a final assay concentration of be / ml (piloted by CIBE) Dilute with aqueous DMSO. Final solvent concentration is 2.5% DMSO. 2. After dissolving the C-18 extract in a 75% aqueous DMSO solution, Dilute with aqueous solution. B. Reagent preparation 1.MAPK mix-total volume 40 μl / well See the table below. Increase or decrease as necessary and store on ice until all reagents are used. The order of addition is important. Add water, buffer, β-mercaptoethanol and add G The ST-MAPK protein substrate must be added last. * Note: The volume of GST-MAPK protein substrate varies from batch to batch. if needed Adjust the volume of water. 2.MEK / ATP mix (³³[P] -γ-ATP-final concentration 20 uCi / ml / Cold ATP-final concentration in assay-10 uM)-total Volume 20μl / well a.³³[P] -γ-ATP (easy tiles) or³²[P] -γ-AT Store P (reduce) at 40 ° C. b. See table below for acceptance. Increase or decrease as necessary until all reagents are used Store on ice. The order of addition is important. Water, buffer, β-mercaptoethanol, cold ATP and And hot ATP, the enzyme must be added last. * Note: The amount of thermal ATP is different. The volume of MEK enzyme varies from batch to batch. If necessary If necessary, adjust the volume of water. C. Assay steps 1. Using a Quadra 96, add 35 μl of Water + 5 μl DMSO sample or pos control (50 mM EDT A Final) or IC₅₀(Staurosporine) is added. Po Active control (3 types) and IC₅₀Is used for each plate. MAP mix 40 in each well using an 2.8 or 12 channel pipette. Add μl. 3. Apply each well using an 8 or 12 channel pipette Add 20 μl of MEK / ATP diluent. 4. Incubate for 2 hours at room temperature. 5. Add 100 μl of stop solution. 6. Pre-wet the filter plate with 100 μl of methanol. 7. Wash filter plate 3 times with 100 μl water per well. 8. Transfer 175 μl of liquid from a polypropylene plate to a 96-pip transfer tube. Transfer to the filter plate using a filter (change the cartridge after each plate). Please note that). 9. Filter the wells using a TomTec filtration unit. Turn off the vacuum. 10. 20 mM Tri per well with Quadra 96 in dry mode Wash plate 5 times with 300 μl s buffer (pH 8). True after each filtration Stop the sky. 11. Peel off the bottom of the filter and dry the bottom of the plate with a paper towel . 12. Place the plate adapter on the filter plate. D. Counting method 1. Microscint-20 scintillation fluid with repeater pipette Add 50 μl. 2. Use a plate sealer (Packard TopSeal-S) Seal). 3. Place plate on top count.VI . Method of calculation Both extracts have low activity in RAFKA and CyDKKIK E2 and in MEKKA If greater than 65% and show inhibition of the dose relationship, the broth is Ratway and Considered to have interesting activity for further study at West Point You.VII . References 1. Crews et al., Science,258, 478-480 (1992). 2. Zheng and Guan, J .; Biol. Chem. ,268, 11435 -11439 (1993) 3. Wu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. US A,90, 173-177 (1993). 4. Cowley et al., Cell,77, 841-852 (1994).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 38/00 Ｃ０７Ｄ 403/06 // Ｃ０７Ｄ 403/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者オリフ，アレン・アイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ステイーデイバント，ステイーブン・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 38/00 C07D 403/06 // C07D 403/06 A61K 37/02 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ) , TM), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HU, IL, IS, JP, KG, K , KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, U S, UZ, VN, YU (72) Inventor Olif, Allen Eye United States of America, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Staydayvant, Steven M United States of America, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126

Claims

【特許請求の範囲】１．癌の治療方法であって、前記治療を要する哺乳動物患者に対して有効量のＭＥＫ阻害化合物及び有効量のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害化合物を投与することを特徴とする前記方法。２．前記癌が脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭及び肺の癌からなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の癌の治療方法。３．前記癌が組織球性リンパ腫、肺の腺癌及び小細胞肺癌からなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の癌の治療方法。４．前記癌が膵臓癌及び乳癌からなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の癌の治療方法。５．前記ＭＥＫ阻害化合物がまたはその医薬的に許容され得る塩であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の癌の治療方法。６．前記ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害化合物が、 (ａ)式（II−ａ）〜（II−ｃ）の１つで表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩：式（II-a）中Ｒ^1a及びＲ^1bは独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ¹⁰シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ²及びＲ³は独立して、Ｈ、未置換であるかまたは１）未置換であるかまたはa)Ｃ_1-4アルキル、b)（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、c)（ＣＨ₂ ）_pＮＲ⁶Ｒ⁷またはd)ハロゲンで置換された、アリールまたはヘテロサイクル、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶またはＳＯ₂Ｒ⁶、５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) の１個以上で置換された、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、アリール及びヘテロサイクル、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、及び −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ⁶ から選択されるか、或いはＲ²及びＲ³は同じＣ原子に結合し、一緒になって−（ＣＨ₂）_u−｛ここで、炭素原子の１個は任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）− から選択される部分で置換されていてもよい｝を形成し；Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、Ｈ及びＣＨ₃から選択され；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか２個は任意に同じ炭素原子に結合しており；Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは独立して、Ｈ及び、未置換であるかまたはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)アリールまたはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＨＯ、e)−Ｃ（＝Ｏ） −Ｒ¹¹、f)−ＳＯ₂Ｒ¹¹またはg)Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ₃ _-6 シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択されるか、或いはＲ⁶及びＲ⁷は環状に結合してもよく；Ｒ⁷及びＲ^7aは環状に結合してもよく；Ｒ⁸は独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ− 、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰０−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹⁰は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され；Ｒ¹¹は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され；Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mから選択され；Ｖは、ａ）水素、ｂ）ヘテロサイクル、ｃ）アリール、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル｛ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置換されている｝、及びｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でなく、Ａ¹が結合であり、ｎが０であり且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でない；Ｗはヘテロサイクルであり；Ｘは、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり；Ｙは、未置換であるかまたは１）未置換またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ＮＲ⁶Ｒ⁷、c)Ｃ_3-6シクロアルキル、 d)アリールまたはヘテロサイクル、e)ＨＯ、f)−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶またはg)−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶Ｒ⁷で置換された、Ｃ_1-4アルキル、２）アリールまたはヘテロアリール、３）ハロゲン、４）ＯＲ⁶、５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）ＣＮ、７）ＮＯ₂、８）ＣＦ₃、９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 10）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷または 11）Ｃ_3-6シクロアルキルの１個以上で置換されたアリールまたはヘテロサイクルであり；ｍは０、１または２であり；ｎは０、１、２、３または４であり；ｐは０、１、２、３または４であり；ｒは０〜５であり、ただしＶが水素のときｒは０であり；ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｕは４または５である：式（II−ｂ）中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、ｍ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｐ、Ｒ^7a、ｕ、Ｒ⁸、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ及びｔは式（II− ａ）において定義した通りであり；Ｒ⁴は、Ｈ及びＣＨ₃から選択され；Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のいずれか２個は任意に同じ炭素原子に結合しており；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（○）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｇは、Ｈ₂またはＯであり；Ｚは、未置換であるかまたは１）未置換またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ＮＲ⁶Ｒ⁷、C)Ｃ_3-6シクロアルキル、 d)アリールまたはヘテロサイクル、e)ＨＯ、f)−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶またはg)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換された、Ｃ_1-4アルキル、２）アリールまたはヘテロアリール、３）ハロゲン、４）ＯＲ⁶、５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）ＣＮ、７）ＮＯ₂、８）ＣＦ₃、９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 10）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷または 11）Ｃ_3-6シクロアルキルの１個以上で置換された、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、またはヘテロアリールスルホニルである：式（II−ｃ）中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、ｍ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｐ、ｕ、Ｒ^7a、Ｒ⁸、Ａ¹ 、Ａ²、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｒ及びｔは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ⁴は、Ｈ及びＣＨ₃から選択され；Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のいずれか２個は任意に同じ炭素原子に結合しており；ＧはＯであり；Ｚは、未置換であるかまたは１）未置換またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ＮＲ⁶Ｒ⁷、C)Ｃ_3-6シクロアルキル、 d)アリールまたはヘテロサイクル、e)ＨＯ、f)−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶またはg)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換された、Ｃ_1-4アルキル、２）アリールまたはヘテロアリール、３）ハロゲン、４）ＯＲ⁶、５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）ＣＮ、７）ＮＯ₂、８）ＣＦ₃、９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 10）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷または 11）Ｃ_3-6シクロアルキルの１個以上で置換された、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、またはヘテロアリールスルホニルであり；ｓは１である： (ｂ)式（II−ｄ）〜（II−ｇ）の１つで表される化合物：式（II−ｄ）中、Ｒ¹¹、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ^1a及びＲ^1bは独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^2a及びＲ^2bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（○）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ³及びＲ⁴は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ³及びＲ⁴は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成し；Ｒ^5a及びＲ^5bは独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ^5a及びＲ^5bは一緒になって、−（ＣＨ₂）_s｛ここで、炭素原子の１個は任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部分で置換されていてもよい｝を形成し；Ｘ−Ｙは、であり；Ｒ^7aは、ａ）水素、ｂ）未置換もしくは置換アリール、ｃ）未置換もしくは置換ヘテロサイクル、ｄ）未置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、及びｅ）水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^7bは、ａ）水素、ｂ）未置換もしくは置換アリール、ｃ）未置換もしくは置換ヘテロサイクル、ｄ）未置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、ｅ）水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｆ）未置換であるかまたは水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及びｇ）未置換であるかまたは水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルに結合したスルホニル基から選択され；Ｒ⁸は独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹⁰は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、置換アリール及び置換アリールで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mから選択され；Ｚは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である：式（II−ｅ）中、Ｒ¹¹、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ^1a及びＲ^1bは独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃− Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ− 、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰） −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^2a及びＲ^2bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ³及びＲ⁴は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ³及びＲ⁴は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成し；Ｒ^5a及びＲ^5bは独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁− Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ^5a及びＲ^5bは一緒になって、−（ＣＨ₂）_s｛ここで、炭素原子の１個は任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）− から選択される部分で置換されていてもよい｝を形成し；Ｒ⁶は、ａ）未置換であるかまたは1)Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、2)アリール、3)ヘテロサイクル、4)−Ｎ（Ｒ¹¹）₂及び5)−ＯＲ¹⁰から選択される１個または２個の置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルキル、または環状アミン、またはｂ）であり；Ｘ−Ｙは、であり；Ｒ^7aは、ａ）水素、ｂ）未置換もしくは置換アリール、ｃ）未置換もしくは置換ヘテロサイクル、ｄ）未置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、及びｅ）水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^7bは、ａ）水素、ｂ）未置換もしくは置換アリール、ｃ）未置換もしくは置換ヘテロサイクル、ｄ）未置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、ｅ）水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｆ）未置換であるかまたは水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及びｇ）未置換であるかまたは水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルに結合したスルホニル基から選択され；Ｒ⁸は独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ 、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹⁰は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、置換アリール及び置換アリールで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹²は、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ¹³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mから選択され；Ｚは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である：式（II−ｆ）中、Ｒ¹¹、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ^1a及びＲ^1bは独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^2a及びＲ^2bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ³及びＲ⁴は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁− Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ³及びＲ⁴は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成し；Ｘ−Ｙは、であり；Ｒ^7aは、ａ）水素、ｂ）未置換もしくは置換アリール、ｃ）未置換もしくは置換ヘテロサイクル、ｄ）未置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、及びｅ）水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^7bは、ａ）水素、ｂ）未置換もしくは置換アリール、ｃ）未置換もしくは置換ヘテロサイクル、ｄ）未置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、ｅ）水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｆ）未置換であるかまたは水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₆ アルキルに結合したカルボニル基、及びｇ）未置換であるかまたは水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、アリール、へテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルに結合したスルホニル基から選択され；Ｒ⁸は独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹⁰は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、置換アリール及び置換アリールで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹²は、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ¹³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mから選択され；Ｚは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｑは０、１または２であり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である：式（II−ｇ）中、Ｒ¹¹、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ^1a及びＲ^1bは独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^2a及びＲ^2bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ³及びＲ⁴は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m、−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ³及びＲ⁴は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成し；Ｘ−Ｙは、であり；Ｒ^7aは、ａ）水素、ｂ）未置換もしくは置換アリール、ｃ）未置換もしくは置換ヘテロサイクル、ｄ）未置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、及びｅ）水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^7bは、ａ）水素、ｂ）未置換もしくは置換アリール、ｃ）未置換もしくは置換ヘテロサイクル、ｄ）未置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、ｅ）水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｆ）未置換であるかまたは水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及びｇ）未置換であるかまたは水素またはアリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキルからなる群から選択される未置換もしくは置換基で置換された、アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルに結合したスルホニル基から選択され；Ｒ⁸は独立して、ａ）水素、ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはアリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され：Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）未置換であるかまたはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹⁰は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、置換アリール及び置換アリールで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹²は、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ¹³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_m、から選択され；Ｚは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｑは０、１または２であり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である：（ｃ）式（II−ｄ）〜（II−ｇ）の１つで表される化合物：式（II−ｈ）中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ²及びＲ³は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ₂及びＲ₃は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成するか、或いはＲ²またはＲ³は、Ｒ⁶と一緒になって、であるような環を形成し；Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルｃ）アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m、−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹ ⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^5a及びＲ^5bは独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁− Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ^5a及びＲ^5bは一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−｛ここで、炭素原子の１個は任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部分で置換されていてもよい｝を形成し；Ｒ⁶は独立して、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｑは、未置換もしくは置換された窒素含有Ｃ₄−Ｃ₉単環または二環系｛ここで、窒素非含有環は芳香族環、Ｃ₅−Ｃ₇飽和環、またはヘテロサイクルでもよい｝であり；Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である：式（II−ｉ）中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ²及びＲ³は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ²及びＲ³は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成するか、或いはＲ²またはＲ³は、Ｒ⁶と一緒になって、であるような環を形成し；Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ −Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ^5a及びＲ^5bは独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁ −Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂− Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ^5a及びＲ^5bは一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−｛ここで、炭素原子の１個は任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部分で置換されていてもよい｝を形成し；Ｒ⁶は独立して、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹²は、ａ）未置換であるかまたは1)アリール、2)ヘテロサイクル、3)−Ｎ（Ｒ¹¹）₂及び4)−ＯＲ¹⁰から選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはＣ₅ −Ｃ₆シクロアルキル、またはｂ）であり；Ｒ¹³は独立して、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ¹⁴は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｑは、未置換もしくは置換された窒素含有Ｃ₄−Ｃ₉単環または二環系｛ここで、窒素非含有環は芳香族環、Ｃ₅−Ｃ₇飽和環、またはヘテロサイクルでもよい｝であり；Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である：式（II−ｊ）中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ²及びＲ³は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ²及びＲ³は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成するか、或いはＲ²またはＲ³は、Ｒ⁶と一緒になって、であるような環を形成し；Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ⁶は独立して、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｑは、未置換もしくは置換された窒素含有Ｃ₄−Ｃ₉単環または二環系｛ここで、窒素非含有環は芳香族環、Ｃ₅−Ｃ₇飽和環、またはヘテロサイクルでもよい｝であり；Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｑは０、１または２であり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である：式（II−ｋ）中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは式（II−ａ）において定義した通りであり；Ｒ²及びＲ³は独立して、ａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホン、ｃ）未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルから選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、またはヘテロサイクル、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シタロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されるか、或いはＲ²及びＲ³は一緒になって、−（ＣＨ₂）_s−を形成するか、或いはＲ²またはＲ³は、Ｒ⁶と一緒になって、であるような環を形成し；Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して、ａ）水素、ｂ）未置換であるかまたはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）アリール、ヘテロサイクル及びＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される未置換もしくは置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ⁶は独立して、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され；Ｑは、未置換もしくは置換された窒素含有Ｃ₄−Ｃ₉単環または二環系｛ここで、窒素非含有環は芳香族環、Ｃ₅−Ｃ₇飽和環、またはヘテロサイクルでもよい｝であり；Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、Ｈ₂またはＯであり；ｑは０、１または２であり；ｓは４または５であり；ｔは３、４または５であり；ｕは０または１である：からなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の癌の治療方法。７．前記ＭＥＫ阻害化合物がまたはその医薬的に許容され得る塩であることを特徴とする請求の範囲第５項に記載の癌の治療方法。８．前記ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害化合物が、（ａ）式（II−ａ）〜（II−ｃ）の１つで表され、２（Ｓ）−ブチル−１−（２，３−ジアミノプロパ−１−イル） −１−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（３−アミノ−２−（２−ナフチルメチルアミノ）プロパ−１−イル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−｛５−［１−（２−ナフチルメチル）］−４，５−ジヒドロイミダゾル｝メチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−［５−（１−ベンジルイミダゾル）メチル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１ −ナフトイル）ピペラジン；１−｛５−［１−（４−ニトロベンジル）］イミダゾリルメチル｝−２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（３−アセトアミドメチルチオ−２（Ｒ）−アミノプロパ１−イル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピベラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［２−（１−イミダゾリル）エチル］スルホニル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｒ）−ブチル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−（３−ピリジルメチル）ピペラジン；１−２（Ｓ）−ブチル−（２（Ｒ）−（４−ニトロベンジル）アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシヘプタデシル）−２（Ｓ）−ブチル− ４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ベンジル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベンジルチオ）プロピル］） −２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）エチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフタ−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イル）アセチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフタ−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イル）エチル］−４（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２（Ｒ）−アミノ−４−ヒドロキシブチル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２−アミノ−３−（２−ベンジルオキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ） −ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−（２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−［３−（４−イミダゾリル）プロピル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（４−イミダゾリルメチル）−ピペラジン−５−オン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−５−オン；１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−５− オン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（１−ナフチルメチル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−ナフチルメチル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）イミダゾル−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾル− ５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）イミダゾル−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−［１−（４−ブロモベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−２（Ｓ）− ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メチルベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチルベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；１−［１−（４−フェニルベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−２（Ｓ） −ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−フェニルエチル）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフルオロメトキシ）イミダゾル−５−イルメチル］ピペラジン；１−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン；またはその医薬的に許容され得る塩からなる群から選択される化合物であることを特徴とする請求の範囲第６項に記載の癌の治療方法。９．前記ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害化合物が、（ｂ）式（II−ｄ）〜（II−ｇ）の１つで表され、Ｎ−［１−（４−イミダゾルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（４−イミダゾルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（２（Ｓ），３−ジアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２（Ｓ），３−ジアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（３−アミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（３−アミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（２（Ｓ）−アミノ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２（Ｓ）−アミノ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｌ−グルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１ −ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（Ｌ−グルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１ −ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｌ−ヒスチジル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１ −ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（Ｌ−ヒスチジル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｄ−ヒスチジル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１ −ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（Ｄ−ヒスチジル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１ −ナフチルメチル）グリシルーメチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｌ−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ− （１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（Ｌ−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ− （１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；２（Ｓ）−［１−（２（Ｓ）−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｓ）−［１−（２（Ｓ）−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｓ）−［１−（２（Ｓ）−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンイソプロピルエステル；２（Ｓ）−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｓ）−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｓ）−［１−（２（Ｓ）−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン；２（Ｓ）−［１−（２（Ｓ）−ピログルタミル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル；２（Ｓ）−［１−（ピリダ−３−イルカルボキシ）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｓ）−［１−（ピリダ−３−イルカルボキシ）ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｒ）−｛２−［１−（ナフタ−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシル｝−３−フェニルプロピオニル −メチオニン；２（Ｒ）−｛２−［１−（ナフタ−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル− メチオニンメチルエステル；２（Ｓ）−［１−（ピリダ−３−イルメチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニン：２（Ｓ）−［１−（ピリダ−３−イルメチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンスルホンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンスルホン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンスルホンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンスルホン；Ｎ−［１−（サルコシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（サルコシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；［Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル− メチオニンメチルエステル；［Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル− メチオニン；Ｎ−［１−（２−アセチルアミノ−３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２−アセチルアミノ−３（Ｓ）−アミノプロピオニル）ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２−アミノ−３（Ｓ）−アセチルアミノプロピオニル）ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；２（Ｓ）−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｓ）−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｒ）−２−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル− メチオニンメチルエステル；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル −メチオニン；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル −メチオニンメチルエステル；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル；２（Ｒ）−｛２−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメトキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニン；Ｎ−［１−（セリル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｄ−アラニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１− ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−カルボニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（イソアスパラギル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−プロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（３−ピリジルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（２−ピリジルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（４−ピリジルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（セリル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（Ｄ−アラニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１− ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−カルボニル）ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（イソアスパラギル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−プロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（３−ピリジルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２−ピリジルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（４−ピリジルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２−アミノエチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（２−チエニル）アラニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（トリフルオロメチル）アラニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（２（Ｓ）−アミノ−４− アセチルアミノ）酪酸；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）グルタミン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（ベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（ベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（ベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（ベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−（（４−イミダゾリル）メチル−２（Ｓ）−ピロリジニルメチル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（２−チエニル）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）グルタミンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（トリフルオロメチル）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（２（Ｓ）−アミノ−４− アセチルアミノ）酪酸メチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（ベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（ベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（ベンジル）グリシルーメチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（ベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンシクロヘキシルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンベンジルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンエチルエステル；Ｎ−［１−（サルコシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−−（１−ナフチルメチル）グリシル−チオニンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン（２−ピリジルメチル）エステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン（１−グリセリル）エステル；Ｎ−［１−（Ｌ−プロリル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１− ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（Ｌ−プロリル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１− ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１−モルホリノアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１−モルホリノアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（４−ピペリジンカルボニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（４−ピペリジンカルボニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（３−ピペリジンカルボニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（３−ピペリジンカルボニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（２−ピリジルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（２−ピリジルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（４−ピリジルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（４−ピリジルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（４−ピリジル（Ｎ−メチル）グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（４−ピリジル（Ｎ−メチル）グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（４−ピリジルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニン；Ｎ−［１−（４−ピリジルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−（β− アセチルアミノ）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−アセチルアミノ）アラニンシクロヘキシルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（Ｎ−メチル）グルタミン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（Ｎ−メチル）グルタミンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−メチルカルボニルアミノ）アラニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−メチルカルボニルアミノ）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−メチルスルホニルアミノ）アラニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−メチルスルホニルアミノ）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−プロピオニルアミノ）アラニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−プロピオニルアミノ）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−ピロリジノン−１− イルアミノ）アラニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−（β−ピロリジノン−１− イルアミノ）アラニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］ −Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（３−シアノベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（３−シアノベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（４−シアノベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−シアノベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−シアノベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−シアノベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−シアノベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（２−シアノベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（２−シアノベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）グリシル−メチオニン；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）グリシル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン４−Ｎ−メチルピペリジニルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンｔｅｒｔ −ブチルエステル；Ｎ−［１−（グリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニン３−ペンチルエステル；Ｎ−［１−（４−ピリジルグリシル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステル；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステルまたはその医薬的に許容され得る塩からなる群から選択される化合物であることを特徴とする請求の範囲第６項に記載の癌の治療方法。１０．前記ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害化合物が、（ｃ）式（II−ｈ）〜（II−ｋ）Ｎ−［（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−２（Ｓ）−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−２（Ｓ）−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニル−メチオニン；Ｎ−［（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニン；Ｎ−［１−グリシルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチルプロリル−メチオニンメチルエステル；Ｎ−［１−グリシルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチルプロリル−メチオニン；Ｎ−［Ｌ−ピログルタミル−２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− １，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニル−メチオニンＮ−［Ｌ−ピログルタミル−２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− １，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボニル−メチオニンメチルエステルＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチルプロリル−メチオニンＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチルプロリル−メチオニンメチルエステルＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−２（Ｓ）−アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステルＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチ−２（Ｓ）−アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニン［Ｎ−（１−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリルメチオニン［Ｎ−（１−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリルメチオニンメチルエステル及び［Ｎ−（１−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）アセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリルメチオニンイソプロピルエステル；またはその医薬的に許容され得る塩からなる群から選択される化合物であることを特徴とする請求の範囲第６項に記載の癌の治療方法。１１．前記ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害化合物が、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−イミダゾリルメチル］−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩；１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリル −メチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩；Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−プロピオニル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンイソプロピルエステル；（Ｎ−［１−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）アセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチルプロリルメチオニンイソプロピルエステル；２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−５−オン；Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ’−（１−（４−シアノフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチルグリシル−メチオニンメチルエステル；及び２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニルメチオニンスルホンイソプロピルエステル；またはその医薬的に許容され得る塩から選択されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。１２．ＭＥＫを阻害する化合物及びファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害する化合物を含む医薬組成物。１３．ＭＥＫ及びファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害する化合物を含む医薬組成物。[Claims] 1. A method for treating cancer, comprising administering an effective amount to a mammalian patient in need of such treatment. MEK inhibitory compounds and effective amounts of farnesyl protein transferase inhibition The above method, which comprises administering a compound. 2. The cancer is selected from the group consisting of brain, urogenital, lymphatic, stomach, laryngeal and lung cancers. The method for treating cancer according to claim 1, wherein the method is selected. 3. The cancer is selected from the group consisting of histiocytic lymphoma, adenocarcinoma of the lung, and small cell lung cancer The method for treating cancer according to claim 1, wherein the method is performed. 4. The cancer is selected from the group consisting of pancreatic cancer and breast cancer. 2. The method for treating cancer according to item 1 above. 5. The MEK inhibitory compound Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The method for treating cancer according to the above. 6. The farnesyl protein transferase inhibitor compound, (a) Formulas (II-a) to (II-c)Or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by one of the following:In the formula (II-a) R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten− , CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O )-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten-And c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C^TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done, C₁-C₆A Lequil Selected from; R^TwoAnd R^ThreeIndependently H, Unsubstituted or 1) unsubstituted or a) C_1-4Alkyl, b) (CH_Two)_pOR⁶, C) (CH_Two )_pNR⁶R⁷Or d) aryl or heterocycle substituted with halogen, 2) C_3-6Cycloalkyl, 3) OR⁶, 4) SR⁶, S (O) R⁶Or SO_TwoR⁶, 5) -NR⁶R⁷, 6) 7) 8) 9) Ten) 11) 12) 13) 14) C substituted with one or more of_1-8Alkyl, C_2-8Alkenyl, C_2-8Alkynyl , Aryl and heterocycles, -C (= O) -NR⁶R⁷,as well as -C (= O) -OR⁶ Selected from, or R^TwoAnd R^ThreeAre bonded to the same C atom, and together are-(CH_Two)_u− ｛Where charcoal One of the elementary atoms is optionally O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Forming an｝ optionally substituted with a moiety selected from: R^FourAnd R^FiveIs independently H and CH_ThreeSelected from; R^Two, R^Three, R^FourAnd R^FiveAny two are optionally attached to the same carbon atom; R⁶, R⁷And R^7aAre independently H and unsubstituted or a) C_1-4Arco Xy, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) HO, e) -C (= O) -R¹¹, F) -SO_TwoR¹¹Or g) N (R^Ten)_TwoReplaced by_1-4Alkyl, C_Three _-6 Cycloalkyl, heterocycle, aryl, aroyl, heteroaroyl, a Selected from reelsulfonyl and heteroarylsulfonyl, or R⁶And R⁷May be linked cyclically; R⁷And R^7aMay be linked cyclically; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Arche Nil, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO- , R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC ( NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, as well as c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN-C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^Ten C substituted with OC (O) NH—₁-C₆Alkyl Selected from; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten0-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten )_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^TenIs independently hydrogen, C₁-C₆Selected from alkyl, benzyl and aryl Re; R¹¹Is independently C₁-C₆Selected from alkyl and aryl; A¹And A^TwoIs independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_Two N (R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mSelected from; V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) C₁-C₂₀Alkyl, where 0-4 carbon atoms are selected from O, S and N ｝ Substituted with a heteroatom represented by e) C_Two-C₂₀Alkenyl Selected from A¹Is S (O)_mV is not hydrogen but A¹Is a bond , N is 0 and A^TwoIs S (O)_mV is not hydrogen when W is a heterocycle; X is -CH_Two-, -C (= O)-, or -S (= O)_m-Is; Y is unsubstituted or 1) unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) NR⁶R⁷, C) C_3-6Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO, f) -S (O)_mR⁶Or g) -C (O ) R⁶R⁷Replaced by_1-4Alkyl, 2) aryl or heteroaryl, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_Two, 8) CF_Three, 9) -S (O)_mR⁶, 10) -C (O) NR⁶R⁷Or 11) C_3-6Cycloalkyl An aryl or heterocycle substituted with one or more of the following: m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0-5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 0 or 1; t is 0 or 1; u is 4 or 5:In the formula (II-b), R^1a, R^1b, R^Ten, R¹¹, M, R^Two, R^Three, R⁶, R⁷, p, R^7a, U, R⁸, A¹, A^Two, V, W, X, n, p, r, s and t are represented by the formula (II- as defined in a); R^FourIs H and CH_ThreeSelected from; R^Two, R^ThreeAnd R^FourAny two are optionally attached to the same carbon atom; R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two,Also Is R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; G is H_TwoOr O; Z is unsubstituted or 1) unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) NR⁶R⁷, C) C_3-6Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO, f) -S (O)_mR⁶Or g) -C (O ) NR⁶R⁷ Replaced by_1-4Alkyl, 2) aryl or heteroaryl, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_Two, 8) CF_Three, 9) -S (O)_mR⁶, 10) -C (O) NR⁶R⁷Or 11) C_3-6Cycloalkyl Aryl, heteroaryl, arylmethyl, hetero substituted with one or more of Is arylmethyl, arylsulfonyl, or heteroarylsulfonyl :In the formula (II-c), R^1a, R^1b, R^Ten, R¹¹, M, R^Two, R^Three, R⁶, R⁷, P, u, R^7a, R⁸, A¹ , A^Two, V, W, X, n, r and t are as defined in formula (II-a) ; R^FourIs H and CH_ThreeSelected from; R^Two, R^ThreeAnd R^FourAny two are optionally attached to the same carbon atom; G is O; Z is unsubstituted or 1) unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) NR⁶R⁷, C) C_3-6Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO, f) -S (O)_mR⁶Or g) -C (O ) NR⁶R⁷Replaced by_1-4Alkyl, 2) aryl or heteroaryl, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_Two, 8) CF_Three, 9) -S (O)_mR⁶, 10) -C (O) NR⁶R⁷Or 11) C_3-6Cycloalkyl Aryl, heteroaryl, arylmethyl, hetero substituted with one or more of Arylmethyl, arylsulfonyl, or heteroarylsulfonyl ; s is 1: (b) Formulas (II-d) to (II-g) A compound represented by one of the following:In the formula (II-d), R¹¹, V, W, m, n, p and r are as defined in formula (II-a) ; R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten− , CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O )-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done, C₁-C₆Alkyl Selected from; R^2aAnd R^2bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or C_Two-C₆Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O )-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done, C₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten )_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from; R^ThreeAnd R^FourIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Al Kill, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or hete Rocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^ThreeAnd R^FourTogether form-(CH_Two)_sForming- R^5aAnd R^5bIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, CF_Three, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) N R^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀Archi Substituted with a substituent selected from₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkene Le, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or heterocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^5aAnd R^5bTogether form-(CH_Two)_s｛Where one of the carbon atoms is optional O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)-Part selected from Forms an optionally substituted｝; XY is Is; R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) Unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenFrom cycloalkyl Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of₁-C₆Alkyl Selected from; R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) Unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenFrom cycloalkyl Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of₁-C₆Alkyl, f) unsubstituted or hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_Ten Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of cycloalkyl, Aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, or C₁-C₆Archi A carbonyl group attached to g) unsubstituted or hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_Ten Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of cycloalkyl, Aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, or C₁-C₆Archi Sulfonyl group bonded to Selected from; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN-C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^Ten C substituted with OC (O) NH—₁-C₆Alkyl Selected from; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^Ten C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^TenAre independently H, C₁-C₆Alkyl, benzyl, substituted aryl and substituted C replaced by reel₁-C₆Selected from alkyl; A¹And A^TwoIs independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_Two N (R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mSelected from; Z is independently H_TwoOr O; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1:In the formula (II-e), R¹¹, W, m, n, p and r are as defined in formula (II-a); R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten− , CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O )-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three− C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO- , R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten) -, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC ( O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^2aAnd R^2bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or C_Two-C₆Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O )-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced by C₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten )_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from; R^ThreeAnd R^FourIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Al Kill, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or hete Rocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^ThreeAnd R^FourTogether form-(CH_Two)_sForming- R^5aAnd R^5bIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, CF_Three, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC ( O) NR^Ten-And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁− C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, Or heterocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^5aAnd R^5bTogether form-(CH_Two)_s｛Here, charcoal One of the elementary atoms is optionally O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Forming an｝ optionally substituted with a moiety selected from: R⁶Is a) unsubstituted or 1) C₁-C₆Alkyl, 2) aryl, 3) heterocycle , 4) -N (R¹¹)_TwoAnd 5) -OR^TenWith one or two substituents selected from Replaced, C₁-C₈Alkyl, C_Five-C₈Cycloalkyl, or cyclic amine, or Or b) Is; XY is Is; R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) Unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenFrom cycloalkyl Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of₁-C₆Alkyl Selected from; R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) Unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenFrom cycloalkyl Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of₁-C₆Alkyl, f) unsubstituted or hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_Ten Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of cycloalkyl, Aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, or C₁-C₆Archi A carbonyl group attached to g) unsubstituted or hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_Ten Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of cycloalkyl, Aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, or C₁-C₆Archi Sulfonyl group bonded to Selected from; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, as well as c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN-C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^Ten C substituted with OC (O) NH—₁-C₆Alkyl Selected from; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN- C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two Or R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^TenAre independently H, C₁-C₆Alkyl, benzyl, substituted aryl and substituted C replaced by reel₁-C₆Selected from alkyl; R¹²Is hydrogen or C₁-C₆Alkyl; R¹³Is C₁-C₆Alkyl; A¹And A^TwoIs independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_Two N (R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mSelected from; Z is independently H_TwoOr O; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1:In the formula (II-f), R¹¹, V, W, m, n, p and r are as defined in formula (II-a) ; R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten− , CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O )-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done, C₁-C₆Alkyl Selected from; R^2aAnd R^2bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or C_Two-C₆Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O )-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done, C₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, −N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from; R^ThreeAnd R^FourIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Al Kill, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or hete Rocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁− C₆Alkyl Selected from, or R^ThreeAnd R^FourTogether form-(CH_Two)_sForming- XY isIs; R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) Unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenFrom cycloalkyl Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of₁-C₆Alkyl Selected from; R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) Unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenFrom cycloalkyl Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of₁-C₆Alkyl, f) unsubstituted or hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_Ten Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of cycloalkyl, Aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, or C₁-C₆ A carbonyl group bonded to the alkyl, and g) unsubstituted or hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_Ten Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of cycloalkyl, Aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, or C₁-C₆Archi Sulfonyl group bonded to Selected from; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R10OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoNC (NH)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenOC (O C) substituted with NH-₁-C₆Alkyl Selected from; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^TenAre independently H, C₁-C₆Alkyl, benzyl, substituted aryl and substituted C replaced by reel₁-C₆Selected from alkyl; R¹²Is hydrogen or C₁-C₆Alkyl; R¹³Is C₁-C₆Alkyl; A¹And A^TwoIs independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_Two N (R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mSelected from; Z is independently H_TwoOr O; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1:In the formula (II-g), R¹¹, V, W, m, n, p and r are as defined in formula (II-a) ; R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten− , CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O )-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done, C₁-C₆Alkyl Selected from; R^2aAnd R^2bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or C_Two-C₆Alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O )-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done, C₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten )_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from; R^ThreeAnd R^FourIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m,-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) N R^Ten-And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀A Luquil, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or f Terror cycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^ThreeAnd R^FourTogether form-(CH_Two)_sForming- XY is Is; R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) Unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, and e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenFrom cycloalkyl Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of₁-C₆Alkyl Selected from; R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) Unsubstituted or substituted C_Three-C_TenCycloalkyl, e) hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_TenFrom cycloalkyl Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of₁-C₆Alkyl, f) unsubstituted or hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_Ten Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of cycloalkyl, Aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, or C₁-C₆Archi A carbonyl group attached to g) unsubstituted or hydrogen or aryl, heterocycle and C_Three-C_Ten Unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of cycloalkyl, Aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, or C₁-C₆Archi Sulfonyl group bonded to Selected from; R⁸Independently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkene Le, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclyl, C_Three-C_TenCycloalkyl Le, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN-C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^Ten C substituted with OC (O) NH—₁-C₆Alkyl Selected from: R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, C l, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m−, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^Ten C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^TenAre independently H, C₁-C₆Alkyl, benzyl, substituted aryl and substituted C replaced by reel₁-C₆Selected from alkyl; R¹²Is hydrogen or C₁-C₆Alkyl; R¹³Is C₁-C₆Alkyl; A¹And A^TwoIs independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_Two N (R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_m, Selected from; Z is independently H_TwoOr O; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1: (C) Formulas (II-d) to (II-g) A compound represented by one of the following:In the formula (II-h), R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined in formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Al Kill, C_Two-C₂₀Alkene Le, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or heterocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R_TwoAnd R_ThreeTogether form-(CH_Two)_sForming- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶Together with Forming a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC ( O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, −N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Al kill c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m,-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR¹ ⁰ )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from; R^5aAnd R^5bIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁− C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, Or heterocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^5aAnd R^5bTogether form-(CH_Two)_s− ｛Where one of the carbon atoms is O, S (O)_m,, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Forming an optionally substituted｝; R⁶Is independently hydrogen and C₁-C₆Selected from alkyl; Q is an unsubstituted or substituted nitrogen-containing C_Four-C₉Monocyclic or bicyclic systems where A nitrogen-free ring is an aromatic ring;_Five-C₇It may be a saturated ring or a heterocycle. Is; X, Y and Z are independently H_TwoOr O; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1:In the formula (II-i), R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined in formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀Substituents selected from alkyl Replaced by₁-C₂₀Alkyl, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenShiku Loalkyl, aryl, or heterocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^TwoAnd R^ThreeTogether form-(CH_Two)_sForming- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶Together with Forming a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC ( O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoN −C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoMa Or R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from; R^5aAnd R^5bIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ -C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Alkyl, C_Two− C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or heterocycle ,as well as d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^5aAnd R^5bTogether form-(CH_Two)_s− ｛Where one of the carbon atoms is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)-Part selected from Forming an optionally substituted｝; R⁶Is independently hydrogen and C₁-C₆Selected from alkyl; R¹²Is a) unsubstituted or 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R¹¹)_TwoPassing 4) -OR^TenC substituted with a substituent selected from₁-C₈Alkyl or C_Five -C₆Cycloalkyl, or b) Is; R¹³Is independently hydrogen and C₁-C₆Selected from alkyl; R¹⁴Is independently C₁-C₆Selected from alkyl; Q is an unsubstituted or substituted nitrogen-containing C_Four-C₉Monocyclic or bicyclic systems where A nitrogen-free ring is an aromatic ring;_Five-C₇It may be a saturated ring or a heterocycle. Is; X, Y and Z are independently H_TwoOr O; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1:In the formula (II-j), R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined in formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Al Kill, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or hete Rocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^TwoAnd R^ThreeTogether form-(CH_Two)_sForming- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶Together with Forming a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC ( O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- C₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoMa Or R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from; R⁶Is independently hydrogen and C₁-C₆Selected from alkyl; Q is an unsubstituted or substituted nitrogen-containing C_Four-C₉Monocyclic or bicyclic systems where A nitrogen-free ring is an aromatic ring;_Five-C₇It may be a saturated ring or a heterocycle. Is; X, Y and Z are independently H_TwoOr O; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1:In the formula (II-k), R^1a, R^1b, R⁸, R⁹, R^Ten, R¹¹, A¹, A^Two, V, W, m, n, p and r are As defined in formula (II-a); R^TwoAnd R^ThreeIndependently a) the side chains of natural amino acids, b) Methionine sulfoxide or methion, which is an oxidized form of the side chain of a natural amino acid Ninsulfone, c) unsubstituted or F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten -And C₁-C₂₀C substituted with a substituent selected from alkyl₁-C₂₀Al Kill, C_Two-C₂₀Alkenyl, C_Three-C_TenCycloalkyl, aryl, or hete Rocycle, and d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenNot selected from Citaloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from, or R^TwoAnd R^ThreeTogether form-(CH_Two)_sForming- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶Together with Forming a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIndependently a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC ( O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- C₁-C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^Ten−, And d) aryl, heterocycle and C_Three-C_TenUnselected from cycloalkyl C substituted or substituted₁-C₆Alkyl Selected from; R⁶Is independently hydrogen and C₁-C₆Selected from alkyl; Q is an unsubstituted or substituted nitrogen-containing C_Four-C₉Monocyclic or bicyclic systems where A nitrogen-free ring is an aromatic ring;_Five-C₇It may be a saturated ring or a heterocycle. Is; X, Y and Z are independently H_TwoOr O; q is 0, 1 or 2; s is 4 or 5; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1: The cancer treatment according to claim 1, wherein the cancer is selected from the group consisting of: Method. 7. The MEK inhibitory compoundOr a pharmaceutically acceptable salt thereof. The method for treating cancer according to the above. 8. The farnesyl protein transferase inhibiting compound is represented by the formula (a): (II-a) to (II-c) Is represented by one of 2 (S) -butyl-1- (2,3-diaminoprop-1-yl) -1- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (3-amino-2- (2-naphthylmethylamino) prop-1-yl) -2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-1- {5- [1- (2-naphthylmethyl)]-4,5-dihi Droimidazole @ methyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [5- (1-benzylimidazole) methyl] -2 (S) -butyl-4- (1 -Naphthoyl) piperazine; 1- {5- [1- (4-nitrobenzyl)] imidazolylmethyl} -2 (S)- Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (3-acetamidomethylthio-2 (R) -aminoprop-1-yl) -2 ( S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piverazine; 2 (S) -butyl-1- [2- (1-imidazolyl) ethyl] sulfonyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (R) -butyl-1-imidazolyl-4-methyl-4- (1-naphthoyl) pi Perazine; 2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) -1- (3-pyri (Zylmethyl) piperazine; 1-2 (S) -butyl- (2 (R)-(4-nitrobenzyl) amino-3-hydrido Roxypropyl) -4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-3-hydroxyheptadecyl) -2 (S) -butyl- 4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -benzyl-1-imidazolyl-4-methyl-4- (1-naphthoyl) Piperazine; 1- (2 (R) -amino-3- (3-benzylthio) propyl) -2 (S) -bu Tyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-3- [3- (4-nitrobenzylthio) propyl]) -2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(4-imidazolyl) ethyl] -4- (1-naphthoic Le) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(4-imidazolyl) methyl] -4- (1-naphthoic Le) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(1-naphth-2-ylmethyl) -1H-imidazole -5-yl) acetyl] -4- (1-naphtho Il) piperazine; 2 (S) -butyl-1-[(1-naphth-2-ylmethyl) -1H-imidazole -5-yl) ethyl] -4 (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-3-hydroxypropyl) -2 (S) -butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2 (R) -amino-4-hydroxybutyl) -2 (S) -butyl-4- ( 1-naphthoyl) piperazine; 1- (2-amino-3- (2-benzyloxyphenyl) propyl) -2 (S) -Butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- (2-amino-3- (2-hydroxyphenyl) propyl) -2 (S) -bu Tyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [3- (4-imidazolyl) propyl] -2 (S) -butyl-4- (1-na Ftoil) piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (2,3-dimethylphenyl) -1- (4-imida Zolylmethyl) -piperazin-5-one; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole-5-i Methyl] -4- (2,3-dimethylphenyi Le) piperazin-5-one; 1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -4- (2, 3-dimethylphenyl) -2 (S)-(2-methoxyethyl) piperazine-5 on; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (1-naphthyl Tyl) imidazol-5-ylmethyl] piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (2-naphthylmeth Tyl) imidazol-5-ylmethyl] piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole-5-i Rumethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-methoxybenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (3-methyl-2-butenyl) imidazole- 5-ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-fluorobenzyl) imidazole-5 Ylmethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-chlorobenzyl) imidazole-5-i Rumethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [1- (4-bromobenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -2 (S)- n-butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (4-trifluoro) Romethylbenzyl) imidazol-5-ylmethyl] piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-methylbenzyl) imidazole-5-i Rumethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (3-methylbenzyl) imidazole-5-i Rumethyl] -4- (1-naphthoyl) piperazine; 1- [1- (4-phenylbenzyl) imidazol-5-ylmethyl] -2 (S) -N-butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (2-phenyle Tyl) imidazol-5-ylmethyl] piperazine; 2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) -1- [1- (4-trifluoro) (Romethoxy) imidazol-5-ylmethyl] piperazine; 1-{[1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] acetyl {-2 (S) -n-butyl-4- (1-naphthoyl) piperazine; Or a compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof The method for treating cancer according to claim 6, characterized in that: 9. The farnesyl protein transferase inhibiting compound is represented by the formula (b): (II-d) to (II-g) Is represented by one of N- [1- (4-Imidazoleacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methyl Onin; N- [1- (4-Imidazoleacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (2 (S), 3-diaminopropionyl) pyrrolidine-2 (S) -i Rumethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (2 (S), 3-diaminopropionyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester ; N- [1- (3-aminopropionyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (3-aminopropionyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (2 (S) -amino-3-benzyloxycarbonylaminopropio Nyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) gly Sil-methionine; N- [1- (2 (S) -amino-3-benzyloxycarbonylaminopropio Nyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) gly Sil-methionine methyl ester; N- [1- (3-amino-2 (S) -benzyloxycarbonylaminopropio Nyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) gly Sil-methionine; N- [1- (3-amino-2 (S) -benzyloxycarbonylaminopropio Nyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) gly Sil-methionine methyl ester; N- [1- (L-glutamyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1 -Naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (L-glutamyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1 -Naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (L-histidyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1 -Naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (L-histidyl) pyrrolidine-2 (S) -ilme Tyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (D-histidyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1 -Naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (D-histidyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1 -Naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (L-pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (L-pyroglutamyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidine-2 (S) -ilme Tyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidine-2 (S) -ilme Tyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine methyl ester; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidine-2 (S) -ilme Tyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine isopropyl ester; 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine; 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S ) -Ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine methyl ester Le; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidine-2 (S) -ilme Tyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine sulfone; 2 (S)-[1- (2 (S) -pyroglutamyl) pyrrolidine-2 (S) -ilme [Tyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine sulfone methyl ester ; 2 (S)-[1- (pyrid-3-ylcarboxy) pyrrolidin-2 (S) -yl Methyloxy] -3-phenylpropionyl-methionine; 2 (S)-[1- (pyrid-3-ylcarboxy) pyrrolidine -2 (S) -ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-methioninemethyl Luster; 2 (R)-{2- [1- (naphth-2-yl) -1H-imidazol-5-yla [Cetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxyl} -3-phenylpropionyl -Methionine; 2 (R)-{2- [1- (naphth-2-yl) -1H-imidazol-5-yla [Cetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropionyl- Methionine methyl ester; 2 (S)-[1- (pyrid-3-ylmethyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyi Ruoxy] -3-phenylpropionyl-methionine: 2 (S)-[1- (pyrid-3-ylmethyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyi Ruoxy] -3-phenylpropionyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine isopropyl Steal; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine 2- (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methioni Sulfonic acid isopropyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine sulfone; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine sulfone methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine sulfone; N- [1- (sarkosyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (sarkosyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-na Fthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (N, N-dimethylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (N, N-dimethylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S) -d Tyl-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methio Nin methyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S) -d Tyl-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methio Nin; N- [1- (glycyl) pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethyl ] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; [N- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl] Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- Methionine methyl ester; [N- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl] Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- Methionine; N- [1- (2-acetylamino-3 (S) -benzyloxycarbonylamino Propionyl) pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl L) glycyl-methionine; N- [1- (2-acetylamino-3 (S) -aminopropionyl) pyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine ; N- [1- (2-amino-3 (S) -acetylaminopropionyl) pyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine ; 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S ) -Ethyl-2 (S) -ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-methyl Onine methyl ester; 2 (S)-[1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S ) -Ethyl-2 (S) -ylmethyloxy] -3-phenylpropionyl-methyl Onin; 2 (R) -2- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylua [Cetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropionyl- Methionine methyl ester; 2 (R)-{2- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl [Acetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropionyl -Methionine; 2 (R)-{2- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazol-5-yl [Acetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropionyl -Methionine methyl ester; 2 (R)-{2- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl] pyrrolidine-2 (S) -ylmeth Xy {-3-phenylpropionyl-methionine; 2 (R)-{2- [1- (4-methoxybenzyl) -1H-imidazole-5-i Ruacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropioni Ru-methionine methyl ester; 2 (R)-{2- [1- (4-methoxybenzyl) -1H-imidazole-5-i Ruacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethoxy} -3-phenylpropioni Ru-methionine; 2 (R)-{2- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl [Acetyl] pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethoxy} -3-f Enylpropionyl-methionine methyl ester; 2 (R)-{2- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl [Acetyl] pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethoxy} -3-f Phenylpropionyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) a Lanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) a Lanin; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine; N- [1- (seryl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthy Methyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (D-alanyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1- Naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazole-4-carbonyl) pyrrolidin-2 (S) -yl Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (isoasparagyl) pyrrolidin-2 (S) -yl Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazole-4-propionyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester ; N- [1- (3-pyridylacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (2-pyridylacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (seryl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthy Rumethyl) glycyl-methionine; N- [1- (D-alanyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1- Naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazole-4-carbonyl) pyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine ; N- [1- (isoasparagyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazole-4-propionyl) pyrrolidine-2 (S) -i Rumethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (3-pyridylacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (2-pyridylacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylmethyl) pyrrolidin-2 (S) -yl Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (2-aminoethyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl- (2-thienyl) alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (trifluoromethyl) a Lanin; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (2 (S) -amino-4- Acetylamino) butyric acid; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (N, N-dimethyl) glu Tamine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i [Methyl] -N- (benzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (benzyl ) Glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Rumethyl] -N- (4-methoxybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethyl ] -N- (benzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S) -d Tyl-2 (S) -ylmethyl] -N- (benzyl) glycyl-methionine; N-((4-imidazolyl) methyl-2 (S) -pyrrolidinylmethyl) -N- ( 1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl- (2-thienyl) alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (N, N-dimethyl) glu Tamine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) g Lysyl- (trifluoromethyl) alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (2 (S) -amino-4- Acetylamino) butyric acid methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (benzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (benzyl ) Glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (4-methoxybenzyl) glycyl-methionine methyl ester Le; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-3 (S) -d Tyl-2 (S) -ylmethyl] -N- (benzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidine-3 (S) -ethyl-2 (S) -ylmethyl ] -N- (benzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine cyclohexyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine benzyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine ethyl ester; N- [1- (sarcosyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]-(1-naph Tylmethyl) glycyl-thionine isopropyl ester; N- [1- (N, N-dimethylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine (2-pyridylmethyl) Steal; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph (Tylmethyl) glycyl-methionine (1-glyceryl) ester; N- [1- (L-prolyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1- Naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (L-prolyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1- Naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1-morpholinoacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1-morpholinoacetyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (4-piperidinecarbonyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (4-piperidinecarbonyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (3-piperidinecarbonyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (3-piperidinecarbonyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (2-pyridylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (2-pyridylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (4-pyridyl (N-methyl) glycyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine methyl ester ; N- [1- (4-pyridyl (N-methyl) glycyl) pyrrolidine-2 (S) -i Rumethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino ) Alanine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino ) Alanine methyl ester; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl- (β- Acetylamino) alanine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl- (β-acetylamino) alanine cyclohexyl ester Le; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (N-methyl) glutamine ; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (N-methyl) glutamine Methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-methylcarbonyl Mino) alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-methylcarbonyl Mino) alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) g Lysyl- (β-methylsulfonylamino) alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-methylsulfonylyl Mino) alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-propionylamino ) Alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-propionylamino ) Alanine methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-pyrrolidinone-1- Ilamino) alanine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl- (β-pyrrolidinone-1- Ylamino) alanine methyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine 2- (S) -ylmethyl] -N- (3-methoxybenzyl) glycyl-methio Nin; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (3-methoxybenzyl) glycyl-methionine methyl ester Le; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Rumethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine methyl ester Le; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (3-meth (Xybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (3-meth (Xybenzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-meth (Xybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine methyl Steal; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Rumethyl] -N- (3-cyanobenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (3-cyanobenzyl) glycyl-methionine methyl ester ; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Rumethyl] -N- (4-cyanobenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (2-cyanobenzyl) Lysyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (2-cyanobenzyl) glycyl-methionine methyl ester ; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-sia Nobenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (2-sia Nobenzyl) glycyl-methionine methyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (2-cyanobenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (2-cyanobenzyl) glycyl-methionine methyles Tell; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (2-methylbenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine 2- (S) -ylmethyl] -N- (2-methylbenzyl) glycyl-methioni Methyl ester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (2-trifluoromethylbenzyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (2-trifluoromethylbenzyl) glycyl-methionine Tilester; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylsulfonyl) glycyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) pyrrolidine-2 (S) -i Methyl] -N- (1-naphthylsulfonyl) glycyl-methionine methyles Tell; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine 4-N-methylpiperidinyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine tert -Butyl ester; N- [1- (glycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N- (1-naph Tylmethyl) glycyl-methionine 3-pentyl ester; N- [1- (4-pyridylglycyl) pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycyl-methionine isopropyl ester; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycyl-methionine isopropyl Luster; N- [1- (1H-imidazol-4-ylpropionyl) pyrrolidine-2 (S) -Ylmethyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine isopro Pill ester Or a compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof The cancer according to claim 6, wherein Method of treatment. 10. The farnesyl protein transferase inhibitor compound represented by the formula (c): (II-h) to (II-k)N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S) -Methylpentyl] -1,2,3,4-tetra Lahydro-3 (S) -isoquinolinecarbonyl-methionine methyl ester; N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S) -Methylpentyl] -1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinoline Carbonyl-methionine; N-[(1H-imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine methyl ester; N-[(1H-imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine; N- [1-glycylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Loryl-methionine methyl ester; N- [1-glycylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Loryl-methionine; N- [L-pyroglutamyl-2 (S) -amino-3 (S) -methylpentyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinolinecarbonyl-methioni In N- [L-pyroglutamyl-2 (S) -amino-3 (S) -methylpentyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-3 (S) -isoquinolinecarbonyl-methioni Methyl ester N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethylprolyl-methionineN- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethylprolyl-methionine methyl ester N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 ( S) -Methylpentyl] -prolyl-methionine methyl ester N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino) -3 (S ) -Methylpentyl] -prolyl-methionine[N- (1-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl) pyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl methionine [N- (1-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl) pyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl methionine methyl ester as well as [N- (1-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl) acetyl] pyro Lysine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl methionine iso Propyl ester;Or a compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof The method for treating cancer according to claim 6, characterized in that: 11. The farnesyl protein transferase inhibitor compound, (S) -1- (3-chlorophenyl) -4- [1- (4-cyanobenzyl) -i Midazolylmethyl] -5- [2- (methanesulfonyl) ethyl] -2-piperazi Non-dihydrochloride; 1- (3-chlorophenyl) -4- [1- (4-cyanobenzyl) imidazolyl -Methyl] -2-piperazinone dihydrochloride; N- [1- (1H-imidazole-4-propionyl) pyrrolidine-2 (S) -i [Methyl] -N- (2-methoxybenzyl) glycyl-methionine isopropyl ester; (N- [1-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl) acetyl] pyro Lysine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethylprolyl methionine isop Ropyl ester; 2 (S) -n-butyl-1- [1- (4-cyanobenzyl) imidazole-5-i Methyl] -4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin-5-one; N- [2 (S) -N '-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imidazo Ru-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthy Methyl glycyl-methionine methyl ester; and 2 (S)-[2 (S)-[2 (R) -amino-3-mercapto] propylamino -3 (S) -methyl] -pentyloxy-3-phenylpropionylmethionine Sulfone isopropyl ester; Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. The method according to claim 1. 12. Compounds that inhibit MEK and farnesyl protein transferers A pharmaceutical composition comprising a compound that inhibits gutase. 13. Compounds that inhibit MEK and farnesyl protein transferase A pharmaceutical composition comprising a substance.