【発明の詳細な説明】
抗精神病薬ならびに鎮痛薬を製造するための、１，１−ジアルキル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリンの使用
技術分野
本発明は新規な抗精神病薬に係り、より詳細には、１，１−ジアルキル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたはその薬理学的に許容される塩の抗
ドパミン作用に基づく抗精神病薬、ならびに鎮痛薬に関する。
背景技術
現代人の生活環境の著しい変化にともない、問題となる疾患も変化してきてい
る。特に、現代の激変する社会、ならびに経済状況下ではヒトの精神的なストレ
スが大きく、精神的な要因に基づくそう病、うつ病、精神***病等の疾患が現代
病としてクローズアップされてきている。
抗精神病薬は、精神科領域で精神***症、非定型精神病、そう病、中毒性精神
病、器質性精神病などの精神病状態の治療に用いられている。幻覚、妄想や、精
神運動興奮に特異的な効果をもつ薬剤であることから、最近、特にその重要性が
注目されつつある。これら抗精神病薬としては古くから、フェノチアジン誘導体
、ブチロフェノン誘導体、チオキサンテン誘導体、ベンズアミド誘導体等の薬剤
が提案されており、これらの薬剤の抗精神病作用はドパミンＤ2受容体遮断作用
によるものと考えられている。また抗精神病薬は、精神機能のみならず神経機能
へも強い作用を有することから、神経遮断薬とも称されている。
またその鎮静作用から強力な精神安定薬（いわゆるメジャートランキライザー
）とも称されている。実際の医療の現場で使用されてきている抗精神病薬も数多
いが、最近では、現代社会の外的要素に起因する複雑な精神病について問題とな
り、この分野でより有効な医薬品の開発が精力的に行われているのが現状である
。この場合にあっては、上記疾患に対する新たな治療薬を開発するために、従来
問題とされた副作用をより軽減し、かつ治療効果の強い薬物の開発が必須であ
るといえる。
発明の開示
本発明者らはこれまでに、優れた治療効果を有する種々の医薬品の開発を鋭意
検討してきており、そのなかでイソキノリン誘導体の薬理作用に着目してきてい
る。イソキノリン誘導体に関しては、これまでに末梢血管拡張作用、交感神経刺
激作用、鎮痛作用、鎮痙作用等の薬理作用を有するものが知られており、実際の
医薬品として使用されているものもいくつか存在する。
本発明者らは、イソキノリン誘導体のなかでも従来積極的に取り上げられてい
なかった、単純な化学構造式を有する１，１−ジアルキル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリンまたはその薬理学的に許容される塩について検討を加え
た結果、これら化合物がドパミンＤ2受容体遮断作用、すなわち、抗ドパミン作
用による抗精神病薬として、有効なものであることを新規に見いだした。さらに
本発明者らは、これらの化合物には通常麻薬性鎮痛剤にみられるモルヒネ様の依
存作用のない、強力な鎮痛作用が存在することを新規に見いだした。したがって
本発明は、１，１−ジアルキル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンま
たはその薬理学的に許容される塩の抗ドパミン作用に基づく抗精神病薬および鎮
痛剤を提供する。
しかして、本発明の一つの態様は、下記の一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、低級アルキル基をあらわす。）で
示される１，１−ジアルキル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまた
はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗精神病薬を提供する。
上記一般式（Ｉ）で示される化合物のなかで、いくつかのものはすでに公知の
化合物であるが、従来これらの化合物にドパミンＤ2受容体遮断作用があるこ
とは全く知られていなかったものである。
したがって、詳細には、本発明は、その具体的な薬理作用である抗ドパミン作
用（特に、ドパミンＤ2受容体遮断作用）に基づく、上記式（Ｉ）で示される１
，１−ジアルキル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたはその薬理
学的に許容される塩を有効成分とする抗精神病薬を提供する。
本発明の別の態様は、上記式（Ｉ）で示される１，１−ジアルキル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成
分とする鎮痛薬を提供する。
さらに本発明は、上記の各作用を基本とする医薬の提供にあり、具体的には上
記式（Ｉ）で示される、１，１−ジアルキル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリンまたはその薬理学的に許容される塩からなる医薬を提供し、より具体
的には、式（Ｉ）で示される１，１−ジアルキル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリンまたはその薬理学的に許容される塩からなる精神***病治療薬を
提供する。
図面の簡単な説明
図１は、薬理試験例３の試験におけるマウスの体重変化を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
本明細書ならびに請求範囲の記載において、「医薬」とは、薬事法にいう医薬
品、および医薬部外品のなかでヒトの疾患の治療に使用されることが目的とされ
るものをいう。
また本明細書において「低級」なる語は、この語が付された置換基または化合
物における炭素数が１〜７個、好ましくは１〜４個であることを意味する。した
がって、上記一般式（Ｉ）中において置換基「Ｒ1」および「Ｒ2」の定義におけ
る「低級アルキル基」としては、炭素原子数１〜７の鎖状または分枝鎖状のアル
キル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘ
キシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル等が挙げられる。そのなかでも、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。
以下は、式（Ｉ）で示される１，１−ジアルキル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリンの具体的例示である。
１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１，１−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１，１−ジプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１，１−ジイソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１，１−ジブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
；
１−メチル−１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１−メチル−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１−メチル−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
；
１−メチル−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１−メチル−１−ｓｅｃ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン；
１−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン；
１−エチル−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１−エチル−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
；
１−エチル−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１−エチル−１−ｓｅｃ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン；
１−エチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン；
１−ブチル−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１−ブチル−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
；
上記に例示した、式（Ｉ）で示される１，１−ジアルキル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリンのいくつかは、すでに公知の化合物であり、例えば、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.，１６(２)，１５１〜１５６（１９７３）（Ｈ．Ｅ．Ｌ
ａｐｅら）に記載の方法に従って、収率良く製造することができる(後記製造例
参照)。
かかる方法によって製造された化合物には、その１位が不斉炭素原子である場
合もあり得る。したがって、理論的には２種の光学異性体が存在するが、本発明
はこれら光学異性体およびその混合物のいずれをも包含する。
式（Ｉ）で表される１，１−ジアルキル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリンまたはその薬理学的に許容される塩（以下、「有効成分(Ｉ)」と略称する
場合もある。）は、抗精神病作用、より詳細には、抗ドパミン作用（特に、ドパ
ミンＤ2受容体遮断作用）に基づく精神***症治療作用を示す。
一般に、精神病薬の作用機序的なものをみると、その第一段階は、前頭葉・周
縁系、線条体、視床下部などに分布するドパミン受容体の遮断であるといわれて
いる。そのなかで精神***病にあっては、脳のドパミンＤ2受容体が顕著に増加
していること、またドパミン代謝も増加していることより、精神***病のある種
の症状におけるドパミン神経系の過剰活動の関連が問題となっていた。これまで
に以上の発見を基に、ドパミンＤ2受容体遮断作用を有する他種の薬物が検討さ
れてきた。その中で、ブチロフェン誘導体であるハロペリドール、ベンズアミド
誘導体であるスルピリド、あるいはジベンゾチアゼピン誘導体であるクロザピン
等が登場し、実際の治療に用いられてきている。
本発明の有効成分（Ｉ）は、これら治療薬であるハロペリドール、スルピリド
よりも副作用の発現（例えば、カタレプシーの発現）がなく、毒性が極めて低い
ドパミンＤ2受容体遮断作用を示すものである。特に、本発明の有効成分（Ｉ）
のうち、１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸
塩は、この種の薬物のなかで最も効果が優れているといわれているハロペリドー
ルと比較して、同等の薬効を示しながら、カタレプシー等の副作用がないもので
ある。したがって、安全域が極めて広いものであることが判明した。
したがって、本発明のより好ましい具体的態様としては、１，１−ジメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたはその薬理学的に許容される塩
を有効成分とする抗精神病薬、特にドパミンＤ2受容体遮断作用に基づく精神分
裂病治療薬であり、またかかる医薬、特に精神***病治療薬としての医薬である
。
さらに本発明の有効成分（Ｉ）は、ドパミンＤ2受容体遮断作用に加えて、強
力な鎮痛作用があることが判明した。すなわち、本発明の有効成分についてＨａ
ｆｆｎｅｒ（ハフナー）法による鎮痛作用を検討したところ、アミノピリンより
強く、最も強力な鎮痛作用を有するモルヒネの、３分の１程度の鎮痛効果を示す
ことが明らかになった。その一方で、化合物には麻薬系の鎮痛剤であるモルヒネ
に認められる耽溺性形成、すなわち、モルヒネ様の依存性形成が認められないも
のであった。加えて本発明の化合物は、消化管おける潰瘍形成等の副作用をなん
ら示すものではなかった。ところでモルヒネは、その強力な鎮痛効果により、現
在癌末期患者の疼痛緩和に使用されているが、習慣性などの耽溺性形成により使
用域が限られている。その点で本発明の有効成分（Ｉ）は、モルヒネに代わる鎮
痛薬としてその効果が期待されるものである。そのなかでも１，１−ジメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩は、最も鎮痛効果が優れた
ものであった。
したがって、本発明のより好ましい別の具体的態様としては、一般式（Ｉ）で
表される１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたは
その薬理学的に許容される塩を有効成分とする鎮痛薬である。
本発明が提供するこれらの化合物の毒性は、極めて低いものである。例えば、
１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩は、１
日当たりその１００ｍｇ／ｋｇをマウスに単回皮下投与して、連続３日間観察し
たが、なんら死亡例は認められなかった。
式（Ｉ）で示される１，１−ジアルキル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリンは、遊離塩基の形態、もしくはその薬理学的に許容される塩のいずれの
形態でも、本発明の目的に使用することができる。式（Ｉ）の化合物は、有機ま
たは無機酸により、そのような塩に変換することができる。式（Ｉ）の遊離塩基
を、有機酸または無機酸と処理することにより行うことができる適切な有機酸と
しては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフロロ酢酸、トリクロロ
酢酸等の低級脂肪酸；コハク酸、マレイン酸、フマル酸等の有機酸；安息香酸、
ｐ−ニトロ安息香酸等の置換または未置換の安息香酸；メタンスルホン酸、トリ
フロロメタンスルホン酸等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換
または未置換のアリールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン酸を挙げる
ことができる。適切な無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、ホウフッ化水素酸、過塩素酸、硝酸等を挙げることができる。
かくして得られた塩のなかでも、とりわけ好ましいものは、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸との付加塩、さらに
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩のような無機酸との付加塩が包
含される。
式（Ｉ）で示される１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリンまたはその薬理学的に許容される塩は、その有効量を含有する製剤学的に
許容される製剤組成物として、経口的または非経口的に、ヒトに投与することが
できる。その投与量は、治療を目的とする患者の年齢、体重ならびに状態、疾患
の程度、医師の診断等によっても異なるが、経口投与の場合の通常の推奨１日投
与量は、０．００２〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ
、より好ましくは０．０２〜３０ｍｇ／ｋｇであり、また非経口投与の場合の通
常の推奨１日投与量は、０．０００５〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００
２〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．００５〜３０ｍｇ／ｋｇである。
本発明のこれら化合物は、種々の経口投与製剤に調製することができ、そのよ
うな製剤として、錠剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、液剤を包含する。これ
らの製剤化は、この分野の当業者にとって自他公知の方法により行うことができ
る。すなわち、本発明の化合物を、例えば、デンプン、マンニトール、乳糖、グ
ルコース、トウモロコシデンプン等の適切な賦形剤；カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；タルク、ステアリン
酸マグネシウム等の滑沢剤；形質無水ケイ酸等の流動性向上剤等と混合され、錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤またはトローチ剤を製造することができる。
化合物はまた、非経口的投与として注射製剤の形態で投与することもできる。
このような製剤は、界面活性剤、乳化剤および／または分散剤等により、予め生
理食塩水のような水担体に、分散または可溶化した注射剤を包含することができ
る。あるいはまた、化合物は、注射時に先立って分散または可溶化し得るような
結晶製剤または凍結乾燥製剤とすることもできる。水担体には、ｐＨ調整剤、安
定化剤、あるいは必要な不活性成分を加えてもよい。かかる注射剤は、患者の症
状に合わせて静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、あるいは他の適
当なルートにより投与される。これらの投与は一気にしてもよいし、適切な時間
をかける点滴等により行うことができる。
式（Ｉ）で表される１，１−ジアルキル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリンまたはその薬理学的に許容される塩は、ドーパミンＤ2受容体遮断作用
を有し、抗精神病薬、特に精神***病治療薬として有効なものである。
さらに、これらの化合物は耽溺性形成のようなモルヒネ様の依存性作用や、潰
瘍形成を含むその他の副作用を示さずに、有効な鎮痛作用が認められる。したが
って、これらの点からみて、本発明の化合物は、特異的な作用メカニズムを有し
ているものであり、優れた抗精神病薬として、また優れた鎮痛薬を提供する点で
、その医療上の貢献度は多大なものであるといえる。
以下の実施例ならびに薬理試験例は、本発明をより詳細に説明するためのもの
である。実施例１：１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製 造
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.，１６(２)，１５１〜１５６に記載の方法に従って製
造した１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン９．６ｇ（６６．２ミリモル
）をアセトニトリル４０ｍｌに溶解し、さらにベンジルブロマイド１２．４ｇ（
７２．６ミリモル）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。反応終了後、反
応
液にエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、１−メチル−２−ベンジル−３，
４−ジヒドロイソキノリニウムブロマイドを１９．１ｇ（９１％）得た。
次いで、この化合物１７ｇ（５３．８ミリモル）の無水テトラヒドロフラン１
００ｍｌ懸濁液に、メチルマグネシウムブロマイド（３モル溶液）７１．７ｍｌ
を徐々に滴下した。滴下終了後、さらに３時間加熱還流した。反応終了後、反応
液を１Ｍ塩化アンモニウム水溶液中に加え、溶媒を減圧留去した。得られた残留
物をエーテル抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、１，１−ジ
メチル−２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを１３ｇ油
状物として得た。
上記で得られた１，１−ジメチル−２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン３．６ｇを、酢酸６０ｍｌに溶解し、室温下で１０％パラジウ
ム−炭素触媒（３．６ｇ）を用いた１．０気圧による接触還元に付した。理論量
の水素の添加終了後、触媒を除き、濾液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え
て塩基性とした。次いで、溶液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を１０％塩酸水
溶液で抽出した。塩酸抽出液を減圧下に留去し、残渣にエーテルを加え、析出す
る結晶を濾取し、無色結晶として１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン・塩酸塩を４．０ｇ得た。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．７４(６Ｈ，ｓ)，３．１４(２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ)，３．５３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ)，７．１−７．５(４Ｈ
，ｍ)．実施例２：１−メチル−１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ンの製造
実施例１の製造工程で得た１−メチル−２−ベンジル−３，４−ジヒドロイソ
キノリニウムブロマイドを用い、メチルマグネシウムブロマイドに代えてエチル
マグネシウムブロマイドを反応させ、その後実施例１と同様に処理を行い、無色
結晶として１−メチル−１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン・塩酸塩を得た。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．００(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ)，１．
７４(３Ｈ，ｓ），２．１１(２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ)，３．９−３．３(２Ｈ
，ｍ)，３．３−３．７(２Ｈ，ｍ)，７．１−７．４(４Ｈ，ｍ)．
上記の実施例１および実施例２の方法に準じて、式（Ｉ）で表される、前記し
た他の１，１−ジアルキル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンならび
にその薬理学的に許容される塩を、また製造することができた。薬理試験例１：抗精神病薬としての作用
１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩を被
験薬として使用した。対照薬としてハロペリドールおよびスルピリドを用い、抗
精神病薬としての作用を検討した。
１）抗アポモルヒネ作用(最小有効用量の算出)：
方法：
アポモルヒネ３ｍｇ／ｋｇをマウスに投与し、２０分後に観察ケージ内に入れ
た。３分間の観察時間中に上方に留まっている秒数（ｃｌｉｍｂｉｎｇ時間）を
累積測定した。
上記の被験薬と対照薬をそれぞれアポモルヒネ投与の３０分前にマウスに皮下
投与した。アポモルヒネ単独投与時のｃｌｉｍｂｉｎｇ時間を５０％以上抑制す
る最小用量を、被験薬の最小有効用量として算出した。なお、マウスは１群３匹
を使用した。
２）カタレプシー惹起作用(カタレプシー発現最小用量の算出)：
方法：
被験薬をそれぞれマウスに皮下投与し、経時的にマウスの前肢を針金にかけて
カタレプシー発現（少なくとも３０秒以上の不動）の有無を、投与後５時間まで
観察した。それぞれの化合物につき、カタレプシー発現最小用量を算出した。な
お、マウスは１群３匹を使用した。
３）致死作用(最小致死量の算出)：
方法：
被験薬をそれぞれマウスに皮下投与した後、３日間にわたり死亡の有無を観察
し、それぞれの化合物につき最小致死量を算出した。なお、マウスは１群３匹を
使用した。
結果：
上記した３件の薬理試験例の結果を、表１−１）にまとめた。
また表１−２）中には、被験薬の安全域として、以下の値を示した。
Ａ：カタレプシー発現最小用量／抗アポモルヒネ作用最小有効量
（最小有効抗精神病薬量）
Ｂ：最小致死量／最小有効抗精神病薬量
表１−１）中の結果からも明らかなように、本発明の有効成分の最小有効用量
（最小抗精神病薬量）は、スルピリドよりも小さなものであり、現在入手可能な
抗精神病薬の中でも、ドーパミンＤ2受容体遮断で最も強力な作用を有するとい
われているハロペリドールと同程度のものであった。
しかしながら、副作用として問題となるカタレプシー発現最小用量は、本発明
の化合物は１００ｍｇ／ｋｇ以上であり、さらに最小致死量も１００ｍｇ／ｋｇ
以上と高いものであった。この値はハロペリドール、スルピリドに比較して極め
て大きなものである。したがって表１−２）からも明らかなようにその安全域（
Ａ：副作用発現最小用量と薬効発現最小用量の比、Ｂ：最小致死量と薬効発現最
小用量の比）が極めて広い。
以上の結果から、本発明の有効成分である１，１−ジメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩は、強力なドパミンＤ2受容体遮断作用を
有すると共に、その安全性も極めて高いものであることが理解される。薬理試験例２：鎮痛作用および潰瘍形成作用
方法：
試験化合物としては、１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン・塩酸塩を使用し、投与量は、３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ
とした。対照薬として、モルヒネ・塩酸塩(３０ｍｇ／ｋｇ)、インドメタシン（
１００ｍｇ／ｋｇ）ならびにアミノピリン（１００ｍｇ／ｋｇ）を用いた。
正常な疼痛反応を示すマウスに、試験化合物および対照薬を皮下投与し、投与
後５時間まで、Ｈａｆｆｎｅｒ法（Ｔａｉｌ Ｐｉｎｃｈ Ｍｅｔｈｏｄ）によ
り経時的にその鎮痛作用の有無を観察した。また無投与対照群として溶媒のみを
投与したマウスをコントロール群としておいた。
試験終了後、マウスを屠殺し、その胃部を摘出し、実体顕微鏡下で潰瘍形成の
有無を観察した。
なお、マウスは本発明の試験化合物投与群、モルヒネ・塩酸塩投与群ならびに
インドメタシン投与群では１群３匹を用い、アミノピリン投与群では１群２匹を
用いた。
結果：
その結果を表２にまとめた。 表中の結果からも明らかなように、１，１−ジメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン・塩酸塩の鎮痛効果は、モルヒネよりも弱いものの、イン
ドメタシン、アミノピリンより強いものであった。さらに対照薬であるインドメ
タシン、アミノピリン投与群には潰瘍形成が認められ、特にアミノピリン投与群
では、全例に胃粘膜に軽度の出血が観察されたのに対して、本発明の試験化合物
にはなんら潰瘍形成が認められなかった。薬理試験３：依存性形成能の評価試験
方法：
試験化合物として、１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン・塩酸塩を用い、ポジティブコントロール薬としてモルヒネ・塩酸塩を使
用した。
マウスに、被験薬として試験化合物を初日に１０ｍｇ／ｋｇ、次いで、２０ｍ
ｇ／ｋｇ，４０ｍｇ／ｋｇ，６０ｍｇ／ｋｇ，８０ｍｇ／ｋｇ，１００ｍｇ／ｋ
ｇまで連日増量して６日間、その後１００ｍｇ／ｋｇを維持用量としてさらに３
日間の合計９日間、１日２回（9：００および１８：００）皮下投与し、さらに
その翌日（１０日目）の９：００にも１００ｍｇ／ｋｇを皮下投与した。最終投
与の２時間後に、ナロキソンを３ｍｇ／ｋｇ皮下投与して、ナロキソン誘発退薬
症候を６０分間にわたって観察した。また体重変化を観察するために、ナロキソ
ン投与後経時的に体重を測定した。
なお、コントロール群として無投与対照群をおいた。
また、マウスは本発明の有効成分投与群ならびにモルヒネ・塩酸塩投与群では
１群９匹を用い、コントロール群では２０匹を用いた。
結果：
その結果を表３にまとめた。
表中に示した結果からも明らかなように、モルヒネ処置群では下痢、眼瞼下垂
、ジャンピング、ボディーシェイク、ライジングといった退薬症候の発現が認め
られた。１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸
塩処置群では、ナロキソン投与後にモルヒネ処置群でみられたような症状変化は
全く認められなかった。
モルヒネ処置群には、有意な体重減少が認められたが、本発明の試験化合物処
置群の体重変化は、コントロール群と同様であった(これらの変化を図１として
示す)。
以上の結果から、本発明の有効成分である１，１−ジメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩にはモルヒネ様の依存形成能がないことが
示唆された。
これらの薬理試験の結果からみれば、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合
物およびその薬理学的に許容される塩は、ドパミンＤ2受容体遮断作用を有し、
抗精神病薬として有用なものである。さらにモルヒネ様の依存性形成能を有さず
、胃腸障害を発現することなく強力な鎮痛作用があることが判明する。
以下は、本発明の目的のために使用される代表的な製剤例であるが、本発明は
これに限定されるものではない。製剤例１(錠剤)：
１，１−ジメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩 ３０ｇ
乳糖 １０５ｇ
微結晶セルロース ２０ｇ
トウモロコシデンプン ２０ｇ
５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 １００ｍｌ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
上記成分（ステアリン酸マグネシウムを除き）を、製剤上汎用されている練合
機、造粒機を用いて節過造粒した。かくして造粒された顆粒を送風乾燥後、整粒
機により整粒した。次いで、ステアリン酸マグネシウムと混合し、打錠機にて重
量１５０ｍｇの錠剤とした。製剤例２(カプセル剤)：
１，１−ジメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩 ３０ｇ
乳糖 １０５ｇ
トウモロコシデンプン ４８ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
上記成分を、細かく粉末化し、均一な混合物となるように十分に混合した後、
これをゼラチンカプセルに充填したし、カプセル剤を得た。それぞれのカプセル
には０．１５ｇづつの混合物を充填した。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
1,1-dialkyl-1,2,3 for producing antipsychotics and analgesics
Use of 1,4-tetrahydroisoquinoline
Technical field
The present invention relates to novel antipsychotics, and more particularly to 1,1-dialkyl-1,1
2,3,4-tetrahydroisoquinoline or a pharmacologically acceptable salt thereof
The present invention relates to an antipsychotic drug based on dopamine action and an analgesic.
Background art
With the remarkable changes in the living environment of modern people, the diseases that cause problems are also changing.
You. Especially in today's rapidly changing society, and in economic situations, human mental stress
Illness, depression, schizophrenia and other diseases based on mental factors
It has been highlighted as a disease.
Antipsychotics are used in the psychiatric field for schizophrenia, atypical psychosis,
It is used to treat mental illnesses such as illness and organic mental illness. Hallucinations, delusions and spirits
In recent years, its importance has been particularly high because it has a specific effect on the excitement of the divine movement.
It is getting attention. Phenothiazine derivatives have long been used as these antipsychotics.
, Butyrophenone derivatives, thioxanthene derivatives, benzamide derivatives, etc.
Have been proposed, and the antipsychotic effects of these drugs are dopamine DTwoReceptor blocking action
It is believed to be due to. In addition, antipsychotics are used not only for mental function but also for neurological function.
It is also called a neuroleptic because it has a strong action.
In addition, because of its sedative effect, it is a powerful tranquilizer (so-called major tranquilizer).
). Many antipsychotics have been used in actual medical settings
Recently, however, there has been a problem with complex mental illness caused by external elements of modern society.
The development of more effective drugs in this field is currently being vigorously conducted.
. In this case, to develop new therapeutic agents for the above-mentioned diseases,
It is imperative to develop drugs that reduce the side effects in question and have a strong therapeutic effect.
It can be said that.
Disclosure of the invention
The present inventors have been eager to develop various drugs having excellent therapeutic effects.
We have been focusing on the pharmacological action of isoquinoline derivatives.
You. As for isoquinoline derivatives, peripheral vasodilatory action,
It is known to have pharmacological actions such as intense action, analgesic action and antispasmodic action.
There are also some that are used as pharmaceuticals.
The present inventors have been actively taking up isoquinoline derivatives in the past.
1,1-dialkyl-1,2,3,4-te having a simple chemical structural formula
Investigation was conducted on trahydroisoquinoline or its pharmacologically acceptable salts.
As a result, these compounds were converted to dopamine DTwoReceptor blocking action, that is, anti-dopamine action
It was newly found to be effective as an antipsychotic by use. further
We believe that these compounds have a morphine-like dependence, usually found in narcotic analgesics.
It was newly found that there was a strong analgesic effect without any effect. Therefore
The present invention relates to 1,1-dialkyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline or the like.
Or antipsychotics and drugs based on the antidopamine action of their pharmacologically acceptable salts.
Provide pain medication.
Thus, one embodiment of the present invention is a compound represented by the following general formula (I):
(Where R1And RTwoEach independently represents a lower alkyl group. )so
The indicated 1,1-dialkyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline or
Provides an antipsychotic drug containing a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
Some of the compounds represented by the above general formula (I) are already known.
Compounds, dopamine DTwoIt has a receptor blocking effect
Is what was never known.
Therefore, in detail, the present invention relates to its specific pharmacological action, anti-dopamine production.
(Especially dopamine DTwo1) represented by the above formula (I) based on
, 1-Dialkyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline or pharmacology thereof
An antipsychotic drug comprising a chemically acceptable salt as an active ingredient is provided.
Another embodiment of the present invention relates to a 1,1-dialkyl-1,2,2 represented by the above formula (I).
Effectively preparing 3,4-tetrahydroisoquinoline or a pharmacologically acceptable salt thereof
Provide an analgesic for the minute.
Further, the present invention is to provide a medicament based on each of the above-mentioned actions, and specifically,
1,1-dialkyl-1,2,3,4-tetrahydroi represented by the above formula (I)
Provide a drug comprising soquinoline or a pharmacologically acceptable salt thereof, more specifically
More specifically, 1,1-dialkyl-1,2,3,4-tetrahydrid represented by the formula (I)
A therapeutic agent for schizophrenia consisting of loisoquinoline or a pharmacologically acceptable salt thereof.
provide.
BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
FIG. 1 is a graph showing changes in body weight of mice in the test of Pharmacological Test Example 3.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the present specification and the description of the claims, "medicine"
Products and quasi-drugs for use in the treatment of human diseases
Means something.
As used herein, the term "lower" refers to the substituent or compound to which the term is attached.
The number of carbon atoms in the product is 1 to 7, preferably 1 to 4. did
Accordingly, in the general formula (I), the substituent “R1And RTwoIn the definition of
Examples of the “lower alkyl group” include a chain or branched chain alkyl having 1 to 7 carbon atoms.
Kill group, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl
Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-hexyl, isohexyl
Xyl, n-heptyl, isoheptyl and the like. Among them, methyl,
Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl
Tert-butyl is preferred.
The following are the 1,1-dialkyl-1,2,3,4-tetrahyl compounds represented by the formula (I).
It is a specific illustration of droisoquinoline.
1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
1,1-diethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
1,1-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
1,1-diisopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
1,1-dibutyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
1,1-di-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
;
1-methyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
1-methyl-1-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
1-methyl-1-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
;
1-methyl-1-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
1-methyl-1-sec-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl
N;
1-methyl-1-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquino
Rin;
1-ethyl-1-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
1-ethyl-1-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
;
1-ethyl-1-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
1-ethyl-1-sec-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl
N;
1-ethyl-1-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquino
Rin;
1-butyl-1-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
1-butyl-1-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
;
The 1,1-dialkyl-1,2,3,4- represented by the formula (I) exemplified above.
Some of the tetrahydroisoquinolines are already known compounds, for example,
J. Med. Chem., 16 (2), 151-156 (1973) (H.E.L.
ape, et al.) can be produced in good yield (the following Production Examples).
reference).
Compounds produced by such a method include compounds having an asymmetric carbon atom at the 1-position.
It is possible. Therefore, although two optical isomers exist in theory, the present invention
Includes any of these optical isomers and mixtures thereof.
1,1-dialkyl-1,2,3,4-tetrahydroiso represented by the formula (I)
Quinoline or a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter abbreviated as “active ingredient (I)”)
In some cases. ) Has antipsychotic effects, more specifically antidopaminergic effects (especially dopa
Min DTwoSchizophrenia treatment based on receptor blocking action).
Generally, when looking at the mechanism of action of psychotic drugs, the first stage is the frontal lobe / periphery.
It is said to block dopamine receptors distributed in the limbic system, striatum, hypothalamus, etc.
I have. Among them, in schizophrenia, dopamine D in the brainTwoSignificant increase in receptors
And increased dopamine metabolism indicate that certain schizophrenia
The association of hyperactivity of the dopamine nervous system in the symptoms of the disease has been a problem. Until now
Based on the above findings, dopamine DTwoOther types of drugs with receptor blocking effects considered
I have been. Among them, haloperidol and benzamide, which are butyrophen derivatives
Derivative sulpiride or dibenzothiazepine derivative clozapine
Etc. have appeared and are being used for actual treatment.
The active ingredient (I) of the present invention comprises these therapeutic agents, haloperidol and sulpiride.
With less side effects (eg, catalepsy) and very low toxicity
Dopamine DTwoIt shows a receptor blocking action. In particular, the active ingredient (I) of the present invention
Of which is 1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline / hydrochloric acid
Salt is said to be the most effective of these types of drugs
The drug has the same medicinal properties as the drug but has no side effects such as catalepsy.
is there. Therefore, it was found that the safety margin was extremely wide.
Therefore, as a more preferred specific embodiment of the present invention, 1,1-dimethyl-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof
, Which is an antipsychotic, especially dopamine DTwoMental components based on receptor blocking action
A drug for the treatment of cleft sickness and also such a drug, especially a drug for the treatment of schizophrenia
.
Further, the active ingredient (I) of the present invention comprises dopamine DTwoIn addition to its receptor blocking action,
It turned out to have a powerful analgesic effect. That is, Ha for the active ingredient of the present invention.
When the analgesic effect by the ffner (Hafner) method was examined,
Shows about one-third the analgesic effect of morphine, which is strong and has the strongest analgesic action
It became clear. On the other hand, the compounds include morphine, a narcotic analgesic.
Addictive formation observed in, i.e., no morphine-like dependence formation
It was. In addition, the compounds of the present invention have no adverse effects such as ulceration in the gastrointestinal tract.
They were not shown. By the way, morphine has been
It is used to relieve pain in patients with terminal cancer, but is used due to addiction such as habit.
Area of use is limited. In that respect, the active ingredient (I) of the present invention is a drug that replaces morphine.
The effect is expected as a pain medicine. Among them, 1,1-dimethyl-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride has the best analgesic effect
Was something.
Therefore, as another more preferred embodiment of the present invention, the compound represented by the general formula (I)
1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline represented or
It is an analgesic containing its pharmacologically acceptable salt as an active ingredient.
The toxicity of these compounds provided by the present invention is extremely low. For example,
1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride is 1
A single subcutaneous dose of 100 mg / kg per day was administered to mice and observed for 3 consecutive days.
However, no deaths were found.
1,1-dialkyl-1,2,3,4-tetrahydroiso represented by the formula (I)
Quinoline can be in either the free base form or its pharmacologically acceptable salts.
The form can also be used for the purpose of the present invention. Compounds of formula (I) may be organic or
Or with an inorganic acid. Free base of formula (I)
With an appropriate organic acid that can be obtained by treating with an organic or inorganic acid.
For example, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid
Lower fatty acids such as acetic acid; organic acids such as succinic acid, maleic acid and fumaric acid; benzoic acid;
substituted or unsubstituted benzoic acids such as p-nitrobenzoic acid;
(Halo) lower alkylsulfonic acids such as fluoromethanesulfonic acid; benzenesulfo
Acid, p-nitrobenzenesulfonic acid, p-bromobenzenesulfonic acid, p-to
Substitution of ruenesulfonic acid, 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonic acid, etc.
Or unsubstituted arylsulfonic acid; organic phosphoric acid such as diphenylphosphoric acid
be able to. Suitable inorganic acids include, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, iodide
Hydrogen acid, borofluoric acid, perchloric acid, nitric acid and the like can be mentioned.
Among the salts thus obtained, particularly preferred are succinate, maleate
Addition salts with organic acids such as citrate, fumarate, methanesulfonate, and more
Includes addition salts with inorganic acids such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, and phosphates.
Included.
1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoxoxy represented by the formula (I)
Norin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a pharmaceutically acceptable
It can be administered orally or parenterally to humans as an acceptable pharmaceutical composition.
it can. The dosage depends on the age, weight, condition and disease of the patient to be treated.
The daily recommended daily dose for oral administration depends on the degree of
The dose is 0.002 to 100 mg / kg, preferably 0.01 to 50 mg / kg.
, More preferably 0.02 to 30 mg / kg.
The usual recommended daily dose is 0.0005 to 100 mg / kg, preferably 0.00
It is 2 to 50 mg / kg, more preferably 0.005 to 30 mg / kg.
These compounds of the present invention can be prepared into various oral administration preparations.
Such formulations include tablets, capsules, powders, troches, and solutions. this
These formulations can be made by methods known to those skilled in the art.
You. That is, the compounds of the present invention can be used, for example, in starch, mannitol, lactose,
Suitable excipients such as lucose and corn starch; carboxymethyl cellulose
Binders such as sodium and hydroxypropylcellulose; talc, stearin
Lubricants such as magnesium silicate; tablets mixed with fluidity improvers such as plasma anhydrous silicic acid
Preparations, capsules, powders, granules or lozenges can be prepared.
The compounds can also be administered in parenteral administration in the form of injectable preparations.
Such a preparation is prepared in advance with a surfactant, an emulsifier and / or a dispersant, or the like.
Injectables dispersed or solubilized in a water carrier such as saline can be included.
You. Alternatively, the compound may be dispersed or solubilized prior to injection.
It may be a crystalline preparation or a lyophilized preparation. PH adjusters, safe water carriers
Stabilizing agents or necessary inert components may be added. Such injections may cause patient
Intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal, or other appropriate
Administered by the appropriate route. These administrations can be done at once or for an appropriate time.
Can be performed by drip or the like.
1,1-dialkyl-1,2,3,4-tetrahydroiso represented by the formula (I)
Quinoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dopamine DTwoReceptor blocking action
And is effective as an antipsychotic, especially a therapeutic drug for schizophrenia.
In addition, these compounds have morphine-like dependent effects such as addictive formation,
An effective analgesic effect is observed without any other side effects including ulceration. But
Thus, in view of these points, the compound of the present invention has a specific action mechanism.
In terms of providing excellent antipsychotics and providing excellent analgesics.
It can be said that its medical contribution is enormous.
The following examples and pharmacological test examples serve to explain the present invention in more detail.
It is.Example 1 Preparation of 1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Construction
J. Med. Chem., 16 (2), 151-156.
9.6 g (66.2 mmol) of 1-methyl-3,4-dihydroisoquinoline prepared
) Was dissolved in 40 ml of acetonitrile, and further 12.4 g of benzyl bromide (
72.6 mmol) was added and the reaction mixture was heated at reflux for 3 hours. After the reaction,
Yes
Ether was added to the liquid, and the precipitated crystals were collected by filtration, and 1-methyl-2-benzyl-3,
19.1 g (91%) of 4-dihydroisoquinolinium bromide were obtained.
Then, 17 g (53.8 mmol) of this compound in anhydrous tetrahydrofuran 1
71.7 ml of methylmagnesium bromide (3 molar solution) was added to the 00 ml suspension.
Was gradually added dropwise. After the completion of the dropwise addition, the mixture was further heated under reflux for 3 hours. After the reaction,
The solution was added to a 1M aqueous solution of ammonium chloride, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained
The product was extracted with ether, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
13 g of methyl-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in oil
Obtained as a solid.
The 1,1-dimethyl-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahyd
3.6 g of droisoquinoline was dissolved in 60 ml of acetic acid, and 10%
The catalyst was subjected to catalytic reduction at 1.0 atm using a carbon-carbon catalyst (3.6 g). Theoretical amount
After completion of the addition of hydrogen, the catalyst was removed, and a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the filtrate.
And made it basic. Next, the solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was extracted with 10% aqueous hydrochloric acid.
Extracted with solution. The hydrochloric acid extract is distilled off under reduced pressure, and ether is added to the residue to precipitate.
The resulting crystals are collected by filtration to give colorless crystals of 1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrofuran.
4.0 g of droisoquinoline hydrochloride was obtained.1
H-NMR (CDThreeOD) δ: 1.74 (6H, s), 3.14 (2H, t,
J = 6.4 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.1-7.5 (4H
, M).Example 2: 1-methyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl Manufacturing
1-methyl-2-benzyl-3,4-dihydroiso obtained in the production process of Example 1
Use quinolinium bromide instead of methyl magnesium bromide
After reacting with magnesium bromide, the treatment was carried out in the same manner as in Example 1, and colorless
1-methyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol
And hydrochloride was obtained.1
H-NMR (CDThreeOD) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz);
74 (3H, s), 2.11 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.9-3.3 (2H
, M), 3.3-3.7 (2H, m), 7.1-7.4 (4H, m).
According to the method of Example 1 and Example 2, the above-mentioned compound represented by the formula (I)
Other 1,1-dialkyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines and
And a pharmacologically acceptable salt thereof.Pharmacological test example 1: action as an antipsychotic
1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride
Used as study drug. Using haloperidol and sulpiride as control drugs,
The effect as a psychotic drug was examined.
1) Anti-apomorphine action (calculation of minimum effective dose):
Method:
Apomorphine was administered to mice at 3 mg / kg and placed in an observation cage 20 minutes later.
Was. The number of seconds (climbing time) remaining above during the 3 minute observation time
Cumulative measurement.
The test drug and the control drug were subcutaneously administered to mice 30 minutes before administration of apomorphine.
Was administered. Inhibits the crimbing time of apomorphine alone administration by 50% or more
The lowest dose was calculated as the lowest effective dose of the test drug. In addition, three mice per group
It was used.
2) Catalepsy-inducing action (calculation of minimum dose of catalepsy expression):
Method:
The test drug was subcutaneously administered to each mouse, and the mouse's forelimb was wire-wired over time.
Up to 5 hours after administration for the presence or absence of catalepsy expression (at least 30 seconds immobility)
Observed. For each compound, the minimum dose of catalepsy expression was calculated. What
Here, three mice were used per group.
3) Lethal effect (calculation of minimum lethal dose):
Method:
After subcutaneous administration of each test drug to mice, observation of death was observed for 3 days
Then, the minimum lethal dose was calculated for each compound. In addition, three mice per group
used.
result:
The results of the above three pharmacological test examples are summarized in Table 1-1).
In Table 1-2), the following values are shown as safety margins of the test drug.
A: minimum dose of catalepsy expression / minimum effective amount of anti-apomorphine action
(Minimum effective antipsychotic dose)
B: Minimum lethal dose / Minimum effective antipsychotic drug dose
As is clear from the results in Table 1-1), the minimum effective dose of the active ingredient of the present invention
(Minimum antipsychotic dose) is smaller than sulpiride and is currently available
Dopamine D among antipsychoticsTwoHas the strongest effect on receptor blockade
Haloperidol, which was comparable to that used.
However, the minimum dose of catalepsy expression that is a problem as a side effect
Is 100 mg / kg or more, and the minimum lethal dose is 100 mg / kg.
Above was high. This value is extremely high compared to haloperidol and sulpiride
It is big. Therefore, as is clear from Table 1-2), the safety margin (
A: ratio of the minimum dose of the side effect to the minimum dose of the drug effect, B: the minimum lethal dose and the maximum dose of the drug effect
The ratio of small doses is very wide.
From the above results, 1,1-dimethyl-1,2,3,4 which is an active ingredient of the present invention.
-Tetrahydroisoquinoline hydrochloride is a powerful dopamine DTwoReceptor blocking action
It is understood that the safety is extremely high.Pharmacological test example 2: Analgesic action and ulceration action
Method:
Test compounds include 1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroiso
Using quinoline hydrochloride, the dosage is 30 mg / kg and 100 mg / kg
And As control drugs, morphine hydrochloride (30 mg / kg), indomethacin (
100 mg / kg) and aminopyrine (100 mg / kg).
A test compound and a control drug are subcutaneously administered to a mouse exhibiting a normal pain response and administered.
Up to 5 hours later, according to the Haffner method (Tail Pinch Method)
The presence or absence of the analgesic effect was observed over time. As a non-administration control group, only the solvent was used.
The administered mice were set as a control group.
After the test, the mice were sacrificed, the stomach was removed, and ulcer formation was observed under a stereoscopic microscope.
The presence or absence was observed.
The mice were administered with the test compound of the present invention, the morphine / hydrochloride group, and
In the group administered with indomethacin, 3 animals were used per group, and in the group administered with aminopyrine, 2 animals were used per group.
Using.
result:
Table 2 summarizes the results. As is clear from the results in the table, 1,1-dimethyl-1,2,3,4-tet
Although the analgesic effect of lahydroisoquinoline hydrochloride is weaker than morphine,
It was stronger than domethasin and aminopyrine. In addition, the control agent Indian
Ulceration was observed in the group treated with tacin and aminopyrine, especially in the group treated with aminopyrine.
In all cases, mild bleeding was observed in the gastric mucosa in all cases, whereas the test compound of the present invention
Did not show any ulceration.Pharmacological test 3: Evaluation test for the ability to form dependence
Method:
As test compounds, 1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisox
Norin hydrochloride and morphine hydrochloride as a positive control
Used.
Mice were dosed with test compound as test drug at 10 mg / kg on the first day, then 20 m
g / kg, 40 mg / kg, 60 mg / kg, 80 mg / kg, 100 mg / k
g for 6 days, then 100 mg / kg as a maintenance dose for 3 more days.
Twice daily (9:00 and 18:00) subcutaneously for a total of 9 days
At 9:00 on the following day (day 10), 100 mg / kg was also administered subcutaneously. Final throw
2 hours after the administration, naloxone was administered subcutaneously at 3 mg / kg to give naloxone-induced withdrawal.
Symptoms were observed for 60 minutes. Also, to observe weight changes, naroxo
Body weight was measured over time after administration.
In addition, a non-administration control group was set as a control group.
In addition, mice were treated with the active ingredient administration group of the present invention and the morphine / hydrochloride administration group.
Nine animals were used per group, and 20 animals were used for the control group.
result:
Table 3 summarizes the results.
As is clear from the results shown in the table, diarrhea and ptosis were observed in the morphine treatment group.
Withdrawal symptoms such as jumping, body shaking, and rising
Was done. 1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline / hydrochloric acid
In the salt treatment group, the symptom changes observed in the morphine treatment group after naloxone administration were not
Not at all.
Although significant weight loss was observed in the morphine treatment group, treatment with the test compound of the present invention
The change in body weight of the control group was similar to that of the control group (these changes are shown in FIG. 1).
Shown).
From the above results, 1,1-dimethyl-1,2,3,4 which is an active ingredient of the present invention.
-Tetrahydroisoquinoline hydrochloride may not have morphine-like dependence-forming ability
It was suggested.
According to the results of these pharmacological tests, the compound represented by the general formula (I) of the present invention
And its pharmacologically acceptable salts are dopamine DTwoHas a receptor blocking action,
It is useful as an antipsychotic. Furthermore, it has no morphine-like dependence-forming ability
It has a strong analgesic effect without causing gastrointestinal disorders.
The following are representative preparation examples used for the purpose of the present invention.
It is not limited to this.Formulation Example 1 (tablet):
1,1-dimethyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinoline hydrochloride 30g
Lactose 105g
20g microcrystalline cellulose
20g corn starch
5% hydroxypropylcellulose aqueous solution 100ml
Magnesium stearate 2g
The above ingredients (except for magnesium stearate) are kneaded using
Granulation using a granulator and a granulator. After air-drying the granules thus granulated, they are sized
The granules were sized by a machine. Then, it is mixed with magnesium stearate and weighted with a tableting machine.
Tablets weighed 150 mg.Formulation Example 2 (capsule):
1,1-dimethyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisoquinoline hydrochloride 30g
Lactose 105g
Corn starch 48g
Magnesium stearate 2g
After the above components are finely powdered and sufficiently mixed to form a uniform mixture,
This was filled in a gelatin capsule to obtain a capsule. Each capsule
Was filled with 0.15 g of the mixture.