JP2000507213A - 水溶性医薬品コーティング剤及びコーティングされた医薬品の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 医薬組成物の製造方法が開示される。本方法は、少なくとも１種の医薬成分を、本質的にゼラチン及びレシチンから構成される混合物と接触させ、水不溶性医薬成分の溶解速度を増加させる工程を含んでいる。水不溶性医薬成分の溶解速度を増加させる医薬賦形剤用コーティングも開示される。コーティングは本質的にゼラチン及びレシチンから構成される。

Description

【発明の詳細な説明】 水溶性医薬品コーティング剤及びコーティングされた医薬品の製造方法 技術分野 本発明は、一般的に医薬品賦形剤に関する。より詳細には、本発明は医薬品賦 形剤用コーティング及び医薬組成物の製造方法に関する。 従来技術 水にほとんど溶解しない固体薬物が存在することが当該技術分野において周知 である。その低い溶解性のために、これらの薬物は相応して低い生物学的利用能 を有する。 努力の結果、溶解性を増加、それゆえ溶解性が低い医薬品又は薬物の生物学的 利用能を増加させるための幾つかの先行技術の方法が開発されている。そのよう な先行技術の方法１つは、低い融解点を有する水溶性高分子量物質、例えばカー ボワックス（Ｃarbowax）を不溶性薬物と組み合わせて使用することを開示して いる。しかしながら、この方法により製造した組成物は、その低い融解点のため に水中の再分散性（redispersibility）が低く、それゆえ医薬品賦形剤としては 望ましくない。 低水溶性薬物の水溶解速度を増加させるその他の方法には、低水溶性薬物又は 医薬組成物を可溶化させる有機溶媒の使用が含まれる。そのような方法の１つに 米国特許第４，５４０，６０２号（Ｍotoyama ら、１９８５年９月１０日に付与 ）があり、水にほとんど溶解しない固体薬物を含む活性化された医薬組成物の製 造方法が開示されている。この方法は、低水溶性の固体薬物を、低沸点の疎水性 有機溶媒、例えばレシチン中に溶解又は可溶化する工程を含んでいる。可溶化し た薬物を、水溶性高分子量物質、例えばゼラチン等の存在下で乳化し、次いで薬 物を乳化液から取り除く。 Ｍotoyama らの文献に開示された方法は、水溶性マトリックス、例えばゼラチ ン又はレシチン中で薬物を可溶化し、次いで再凝固（resolidify）／再結晶化 させ、乳化液から薬物を取り除いている。Ｍotoyama らの方法は、、 薬物を可溶 化するために有機溶媒の使用を必要とする。この方法は幾つかの固有の不利益又 は障害を有している。第一には、薬物を可溶化し、次いで再結晶化しているので、 再結晶化した製品を再同定（reidentify）しなければならないことである。なぜ なら、本来使用していた溶媒とは異なる溶媒中で薬物を再結晶化したとき、多型 性変化（polymorphic change）が起こるからである。更に、Ｍotoyama らの特許 において興味の対象となる化合物は水不溶性であるので、興味の対象となる薬物 を可溶化するために有機溶媒を使用しなければならない。有機溶媒の使用は、有 機溶媒の健康面及び安全面からの問題、環境への不利に関する問題及び有機溶媒 の安全性に関する更なる問題を引き起こす。有機溶媒の使用に関連したこれら全 ての因子は、水不溶性薬物の溶解性を増加させる方法における有機溶媒利用の費 用をかなり増加させる。なぜなら、有機溶媒の回収及び封じ込め装置は非常に高 価であるからである。その他の既知の表面活性賦形剤は、胃のｐＨにより影響を 受けるか又は腸管粘膜に対して破壊的であることができる。 それゆえ、従来技術の方法の欠点を回避する、低水溶性医薬品の溶解速度を増 加させる方法を有することは有利かつ望ましいことであろう。更に、前記に開示 した可溶化方法の医薬品又は薬物の再特徴付けの必要なしに、完全に水を基本と した（aqueous-based）方法を有することは望ましいことであり、有機溶媒使用 における健康及び環境の安全性の問題及び費用を除去する。胃のｐＨに影響され ず、薬物コーティング用の標準的な製造法及び装置を使用して水性溶液中で薬物 に適用することができ、更に安全かつ腸管粘膜に対して破壊的でないコーティン グ及び薬物のコーティング方法を有することは更に有利なことである。 本発明の方法及びコーティングと水溶性の低い薬物及び医薬組成物とを組み合 わせることにより、その生物学的利用能を増加させることによる、低水溶性薬物 の潜在的な効能及び効力という最良の利点を取り出すことができる。本発明は、 低水溶性薬物に高い溶解速度を提供し、それゆえ前記の利点の全てを含む高い生 物学的利用能を提供するための改善された方法及びコーティングを提供する。 発明の概要及び利点 本発明にしたがい、少なくとも１種の医薬成分と、ゼラチン及びレシチンから 本質的に構成される混合物とを接触させ、水不溶性医薬成分の溶解速度を増加さ せることからなる医薬組成物の製造方法が提供される。 更に本発明は、水不溶性の医薬成分の溶解速度を増加させるための医薬品賦形 剤用コーティングであって、コーティングが本質的にゼラチン及びレシチンから 構成されるものを提供する。 図面の簡単な説明 以下に示す詳細な説明を添付図面を共に考慮して参照することにより、本発明 がより理解されるのと同様に、本発明のその他の利点が容易に理解されるだろう。 図１ａは、吸収されたフラクションドーズ（fraction dose absorbed）対投与 数及び溶解数(dose and dissolution number)、すなわち無次元フォーマットに おける薬物投与量及び溶解速度のプロットである。 図１ｂは、グリセオフルビン及びジゴキシンについてのＤｏ対ＤＮのプロット であり、これらの薬物は類似の溶解度（それぞれ、０．０１７ｍｇ／ｍｌ及び０ ．０２４ｍｇ／ｍｌ）を有するが、投与量（５００ｍｇ対０．５ｍｇ）のため異 なる吸収性（absorption potential）を有している。 図２は、シクロスポリンのバルク粉末及び本発明のレシチン／ゼラチンコーテ ィングでコーティングしたバルクのシクロスポリンの、０．０１％ラウリル硫酸 ナトリウム（SLS）中における溶解プロフィールを示すグラフである。 図３は、擬似腸液 (SIP)、ｐＨ７．５、３７℃中に溶解したシクロスポリンバ ルク粉末及び本発明のレシチン／ゼラチンコーティングでコーティングしたバル クのシクロスポリンの百分率を示すグラフである。 図４は、０．２５％ＳＬＳＮ３７℃中に溶解した、コーティングした又はコー ティングしていないグリセオフルビンの溶解プロフィールを示すグラフである。 図５は、イヌに経口投与後のシクロスポリンバルク粉末及び本発明のレシチン ／ゼラチン混合物で製剤化したシクロスポリンバルク粉末の血漿レベルを示すグ ラフであって、レシチン／ゼラチンコーティング製剤についての曲線（ＡＵＣ） はバルク粉末についてのＡＵＣの２倍であった。 図６は、バルクのシクロスポリンと、Ｎｕ−パレイルス（登録商標）（Nu-Par eils）への噴霧乾燥により製造した、レシチン／ゼラチンコーティングしたシク ロスポリンとを比較したグラフである。 図７は、擬似腸液 (SIF)、ＵＳＰ、ｐＨ７．５、３７℃中の、本発明のレシチ ン／ゼラチンコーティングした製剤及びシクロスポリンバルク粉末の、溶解した シクロスポリンを示すグラフである。 図８は、ミリ−Ｑ水(Milli:-Ｑwater)、３７℃中の、レシチン／ゼラチンコー ティング及び凍結乾燥したシクロスポリンとシクロスポリンバルク粉末の溶解を 示すグラフである。 発明の詳細な説明 溶解速度が増加した水不溶性医薬成分を有する医薬組成物の製造方法が開示さ れる。この方法は通常、少なくとも１種の医薬成分と、ゼラチン及びレシチンを 含む混合物とを接触させる工程を含む。 本発明にしたがい一度に１種より多い医薬成分を処理し、所望の医薬組成物を 提供することができる。更に、低水溶性の医薬成分を本発明にしたがい処理し、 次いで水溶解性が低い又は高いその他の医薬成分との組み合わせに使用すること もできる。 「医薬成分」という用語は、固体形態、例えば粉末又は顆粒形態にあるあらゆ る医薬化合物、薬物又は組成物を含む。 この方法は、３５〜４０℃に加熱した水中でゼラチンを溶解する工程を含む。 レシチンをゼラチン／水混合物に添加し、その中で十分に混合する。次いで固体 微粒子形態にある少なくとも１種の医薬成分をゆっくりと添加し、混合し、医薬 成分粒子の完全かつ均一なコーティングを引き起こす。ゼラチン／レシチン混合 物を用いたコーティングに続いて、コーティングした医薬成分を乾燥する。 表１は、賦形剤（すなわち、レシチン／ゼラチン）及び医薬成分の一般的な濃 度範囲を示している。ゼラチン及びレシチンのコーティング溶液中の濃度は、そ れぞれ約０．００１〜９９．９％（ｗ／ｖ）の広い範囲にあり、より好ましくは それぞれ０．０１〜２．０％である。コーティング溶液中の医薬成分濃度は約０ ．１〜１５．０％（ｗ／ｖ）の範囲にある。レシチン及びゼラチンが１：１の割 合で存在していることが好ましい。 接触工程は、水、ゼラチン及びレシチンを含む混合物を用いた医薬成分のコー ティングを含む。コーティング工程は、医薬成分粒子の単純な浸漬により達成す ることができる。ゼラチンは医薬成分粒子をコーティングし、粒子の凝集又はク ランピングを妨げると考えられる。レシチン成分は表面張力を低下させ、これに より凝集を妨げるか、マイクロエマルジョンの形成するか又は医薬成分の溶解を 促進するミセルを形成すると考えられている。この相補的な様式の作用で、ゼラ チン及びレシチンを含むコーティングは、水不溶性医薬成分の溶解速度を増加さ せる。前記の理論は説明目的のみに提供されたものであり、本発明の範囲を制限 することを意図したものではない。 医薬成分を、ゼラチン及びレシチンの水性混合物を用いてコーティングした後、 水性溶媒の水を種々の技術により除去することができる。 溶媒の除去又はコーティングした医薬成分の乾燥は、当業者に既知の技術によ り、コーティングした粒子の凍結乾燥（lyophylization or freeze drying）に より達成することができる。凍結乾燥は、固体を液体中に溶解又は懸濁させ、凍 結させ、次いで凍結後製品から水を昇華させる方法である。この方法の利点は、 水の存在下では不安定な生物学的製剤及び薬学的製剤の安定性を、加工の間にし ばしば起こる温度の上昇なしに増加させることができるからである(Avis,1975) 。 コーティングした医薬成分は、当該技術分野において既知の方法、例えば噴霧 乾燥等により乾燥することができる。噴霧乾燥及び流動床法は、活性成分（薬物 ）の乾燥、顆粒及びコーティングの分野において広く使用されている方法である (Jones,1991)。これらの方法は、医薬品配合機（pharmaceutical formulator） が、固体薬物粒子を、錠剤及びカプセルの高速製造のための優れた流動性及び圧 縮性を有する粉末及び顆粒に転換させることを可能にする。基本的なデザインは、 スプレーノズル、乾燥室及び空気源から構成される。その他の可溶化された又は 懸濁した材料と一緒に薬物を、スプレーノズルを通して注入し、微粒化し、微細 な無定形の粉末に乾燥する。代わりに、シュガーシード（sugar seed）（非パレ イルス(non-pareils)）にコーティングするか、凝集体に乾燥する。噴霧速度、 風量及び乾燥室の温度の温度をすべて変化させ、所望の最終生成物を生成するこ とができる。この方法は医薬産業において広く使用されており、本明細書に記載 された発明は、この方法により製造することができることが示される。 コーティングした医薬成分を顆粒化し、水中において良好な再懸濁性を有する 粒径４〜１０００μｍの顆粒を得ることができる。顆粒化は、当業者に周知の方 法を使用して、流動床造粒機（グラット（Glatt）(登録商標)、ラムゼー、ニュ ージャージー）を使用して達成することができる。 更に、本発明の方法は、ゼラチン／レシチンコーティングした医薬成分を微粉 化粉末に噴霧コーティングする工程を含むことができる。微粉化は、固体薬物粒 子の大きさを小さくする方法である。溶解速度は固体の表面積に正比例するので、 粒径を減少させることは表面積を増加させ、粒径を減少させることは溶解速度を 増加させる。溶解速度を増加させるための微粉化の使用についての理論的基礎は 以下の式１に示される。 (式中、ｍは薬物の質量、ｔは時間、ＳＡは表面積、Ｃ_sは薬物の溶解性、ｈは 拡散境界層厚さ(diffusional boundary layer thickness)、Ｃ_bはバルク溶液(bu lk solution)中の薬物濃度を表す)。式１を球形粒子に適用して、更に沈降（sin k condition）を仮定する。 更に、式２を積分し、拡散境界層が粒子の半径に等しいと仮定する場合、与え られた時間に溶解する薬物の質量は、粒子半径の平方に逆比例する。 微粉化装置は典型的に、μｍ範匝（１〜２０μｍ）の直径を有する粒子を作成 する。しかしながら、水不溶性薬物の微粉化についての障害が存在する。ほとん どの水不溶性薬物は非常に大きい表面エネルギーを有するので、表面積が増加す るにつれて表面エネルギーが増加し、微粉化粒子は通常凝集して、粒子中に生じ る自由エネルギー量を微粉化前よりも大幅に減少させる (下記の図を参照のこと )。 例えば、式： ΔＧ＝γ・ＳＡ＝γ・πｒ² （式中、ΔＧは自由エネルギー、γは固体の表面張力、ｒは粒子の半径を表す） が挙げられる。本発明のような表面活性材料は、固体の表面張力を減少させ、系 の自由エネルギーを低下させ、かつ粒子の凝集を除去する。商業的に入手するこ とができる超微粉砕機の例は、フルーイッド・エナジー・アルジェット（Fluid Energy Aljet）（プラムステッドヴィル(Plumsteadville)、ペンシルヴェニア） 及びスターテバント (Sturtevant,Inc.)(ボストン、マサチューセッツ) である 。 微粉化は、微粉化の利益を無効にする粒子凝集を引き起こす表面領域の増加を 生じ、かつ費用のかかる製造工程であるけれども、粒子凝集を防ぐことができる 場合、水溶性薬物の溶解速度を増加させる有意な利益を有する。 本発明の方法に使用する活性医薬成分はグリセオフルビン、シクロスポリンを 含むことができる (これらの化合物、低い水溶解性を有するその他の適当な医薬 成分又は薬物の水溶解性については表３を参照のこと)。 本発明により有益であることができる水不溶性薬物のその他の例は表３に挙げ られている。表３のリストは網羅的なものであることは意味せず、むしろ例示的 なリストであることを意味している。 本発明者らは、溶解／生物学的利用能の研究は、本発明にしたがい、水不溶性 医薬成分の溶解速度の増加を示していると結論付けた。 図２は、シクロスポリン製剤の初期溶解速度を示している。レシチン／ゼラチ ンでコーティングしたシクロスポリンの溶解速度は、バルクのシクロスポリンの 溶解速度よりも大きいことが示された。 図２及び４は、０．０１％ラウリル硫酸ナトリウム溶液に溶解したシクロスポ リン又は０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液に溶解したグリセオフルビンの 百分率を確認するために行った研究の結果を示している。図２及び４に示される 溶解についての研究結果は、本発明のレシチン／ゼラチンコーティングで処理し たシクロスポリン及びグリセオフルビンの両者共に、コーティングしていない製 剤よりも初期溶解速度及び全時間における全溶解速度（total dissolution rate over time）が高いことを示している。シクロスポリン及びグリセオフルビンに ついての結果は、各化合物をレシチン／ゼラチンコーティングで処理したとき、 両者とも初期速度及び全時間における溶解速度が高いことを示している。更に、 これらの図に示される結果は、本発明のレシチン／ゼラチンコーティングで処理 したシクロスポリンは、シクロスポリンバルク粉末よりも高い初期溶解速度及び 高い全時間溶解速度を有すること示している。本発明のレシチン／ゼラチンコー ティングで処理したグリセオフルビンについても同様の結果が得られ、すなわち、 レシチン／ゼラチンコーティングで処理したグリセオフルビンは、グリセオフル ビンバルク粉末よりも初期溶解速度及び全時間における溶解の全体の百分率（ov erall percentage of dissolution over time）が高いことを示している。 表２は、シクロスポリン製剤についての血漿濃度一時間曲線下面積（ＡＵＣ） の結果を示している。表２は、イヌに経口投与したシクロスポリンの相対生物学 的利用能が、レシチン／ゼラチンでコーティングしたシクロスポリンではシクロ スポリンバルク粉末に対して２倍であることを示している。 ヒトの胃腸管における薬物の溶解及び吸収の理論的考察は、水不溶性薬物につ いての２つの独立した変量：溶解速度の程度及び薬物の投与量が吸収を制御する ことを示している。この分析の意義は、水不溶性薬物について、吸収されたフラ クションドーズは投与量に逆比例し、溶解速度に正比例するということにある。 それゆえ、インビボにおける可溶化及び溶解は薬物吸収の重要な決定要因である。 薬物の腸管吸収−理論的考察 膜透過性及び管腔／壁濃度 薬物吸収を示す基本式は式１： Ｊ_w＝Ｐ_w・Ｃ_w 式１ （式中、Ｊ_w（ｘ、ｙ、ｚ、ｔ）は、あらゆる部位及び時間においての腸壁を通 過する薬物流量（質量／時間／面積）であり、Ｐ_w（ｘ、ｙ、ｘ、ｔ）は、この （複合）膜の透過性であり、Ｃ_w（ｘ、ｙ、ｚ、ｔ）は、膜（壁）表面における 薬物濃度を表す(フィックの第一法則として知られている)）で示される。これは 膜に適用されるフィックの第一法則であり、膜に沿った各点において適用され( １)、すなわち、式１は腸管膜に沿った各点に関する局所的原理である。薬物吸 収を支配する決定因子は、腸菅透過性及び腸菅表面における溶液中の薬物濃度で あることを式１は示している。ここで、Ｐ_wは高いと推定される。なぜならば、 薬物は親油性であるからである。それゆえ、用語Ｃ_wが中心となる。 インビホ薬物溶解及び管腔／壁濃度 腸（管）における物質移動を支配する方法を記載している式は、式２： ∂Ｃ／∂ｔ＋ｖ・▽ｃ＝Ｄ▽²Ｃ＋Ｒ 式２ （式中、Ｃは局所濃度、ｖは局所速度、Ｄは拡散率、Ｒは溶質生成速度を表す） で示される。この式は腸液媒体において全ての成分に適用され、通常、複雑過ぎ るため解くことができない。しかじながら、この式に基づいた薬物吸収に対する 単純な定量及び予測モデルが開発されている(Amidonら、1995；Chson及びAmidon 、1995)。このモデルは、透過性が一定であるとみなす腸のセグメント流体と共 に移動する懸濁粒子を有するプラグ流れ流体(plug flow fluid)、有意でない粒 子−粒子相互作用（すなわち、凝集）及び小粒子限界（small particle limit） における溶解を考慮しており、以下に示す無次元の微分方程式３及び式４の対を 誘導する。 及び ここで、 （式中、Ｌ＝管長、ｖ_z＝管における軸方向速度、Ａ＝管の表面積、面積＝２π ＲＬ、Ｒ＝管の半径、Ｑ＝流速＝Ａｖ_zを表す）で示される。３つの異なる無次 元量群は以下に示す式５、式６及び式７：（式中、前記において定義した記号に加えて、Ｍ_Oは投与量、ｒ_Oは初期粒子半径 、Ｃ_Sは溶解度、ρは密度、Ｐ_effは有効透過性(permeability)、ｔ_resは滞留時 間、ｔ_absは吸収時間、ｔ_dissは溶解時間を表す）で示される(Ohら、1993)。 この微分方程式対の初期条件は： ｒ＝ｒ_O ｔ＝０ Ｃ＝ＣＯ ｔ＝０ である。腸に入る薬物の濃度についてのより一般的な初期条件を、初期飽和率を 使用して以下に示すように定義することは好都合である。 Ｃ_z（０） Ｃ_S ここで、Ｃ_Sは薬物の溶解度であり、Ｃ_z（０）は腸に入った薬物の濃度である。 前記式２の次元解析から明らかになるように、腸における薬物の全溶解及び吸 収過程；溶解数（ＤＮ）、投与数（Ｄｏ）及び吸収数（Ａｎ）又は溶解速度、薬 物投与量及び吸収速度をそれぞれ記載する３つの無次元量群が存在する。 水不溶性薬物の溶解及び吸収を改善するための戦略 本発明において考慮される薬物のクラスは、溶解性が低い薬物、すなわち濃度 が溶解度を大きくこえる薬物のことである。これらの薬物の吸収は、薬物がどの 程度溶液になることができるかにより制限される。粉末の溶解を推定するヒクソ ン−クローウェル３乗根の法則（Hixson-Crowell cube root law）にしたがうと 、与えられた時間における溶液中の薬物の百分率は粒径及び溶解度の関数になる 。 (式中、Ｄ、Ｃ_S、ｒ、ｔ及びρは前記で定義した通りである)。水不溶性薬物の 場合、溶解度及びＣ_Sは非常に低いため、投与量は、完全な溶解を起こすために 胃腸管において利用することができる流体の量をこえる。それゆえ、粒径を低下 させること若しくは溶解度を増加させること又はその両者は、水不溶性薬物の溶 解速度及び吸収を増加させる方法になる。 これら２つの方法には不都合な点がある。第一には、薬物の高親油性のため、 これらの薬物は非常に高い表面エネルギーを有し、固体と水との間の界面張力が 高くなるということである。水中の粒子の自由エネルギーは、以下に示す式： ΔＧ＝γＳＡ （式中、ΔＧは系の自由エネルギー、γは液体及び固体間の界面張力、ＳＡは固 体の表面積を表す）で示されるように界面張力及び表面積に比例する。粒径の減 少は表面積を増加させ、自由エネルギーを増加させる。自由エネルギーを低下さ せるために、粒子は凝集し、粒径低下の有用性を打ち消す。 第二の不都合な点は、溶解性を増加させる試みに由来する。２つの方法：１） 塩の形成及び２）製剤への界面活性剤の組み込みを使用して薬物の溶解度を増加 させることができる。塩の形成は成功するが、弱酸及び弱塩基に制限される。理 論上、界面活性剤は十分に作用し溶解度を増加させるが、胃腸管の希釈作用を克 服するための界面活性剤濃度は、しばしば安全レベルをこえることがある。界面 活性剤は界面活性であるので、有効濃度はしばしば生体膜を破壊し、腸粘膜に孔 を形成する。 水不溶性薬物のカテゴリーに含まれる、現在販売されている薬物の例を表３に 列挙する。完全な溶解を達成するために必要な流体の容積を欄４に示す。薬物投 与量は通常コップ１杯の水約０．２５Ｌと共に投与されることを前提とすると、 完全な溶解のための流体の要求は、初期に利用することができる流体を大きくこ えていることが明らかになった。このリストの簡潔さは、及第の、市場性のある 製品を達成するために薬物の溶解性が重要であることを確認するものである。 溶解度及び吸収のための溶解速度は、投与量及び溶解数において明確に定義さ れる。より正確には、あらゆる薬物粒子について腸における滞留時間が制限され るため、溶解速度は重要である。投与量及び溶解に対する吸収の依存性は注目す べきである。なぜなら、薬物吸収の予測において含まれることが要求されるのは 溶解度よりもむしろ投与数であることが強調されるからである。その他の物理定 数、例えば拡散率及び粒子密度は溶解過程に寄与するが、ほとんどの有機化合物 に対する定数の値の範囲は小さい。図１ａ−ｂは、吸収されたフラクションドー ズ対式２〜６より生成した溶解数のプロットである。これらの図に示されている 表面は、粒子が凝集せず、大きな凝集塊を形成しない場合には、粒径の減少は、 吸収される薬物量を増加させるには有効な方法であることを示している。以下に 示すのは、本発明を説明する２つの実施例である。実施例 本発明によって取られる試みは、薬物粒子をコーティングすることであり、こ れにより、１）粒子の凝集が起こらず、２）表面エネルギーが低下し、そのため 胃腸管流体中における固体の湿潤が迅速になる。 ３７℃における水溶解性が０．００６ｍｇ／ｍｌの免疫抑制剤であるシクロス ポリンを、前記の様に、レシチン及びゼラチンを用いてコーティングした。レシ チン／ゼラチン製剤は、ゼラチン、ＵＳＰ／ＮＦ及びレシチンの各１ｍｌを水１ ００ｍｌ中に溶解することにより製造した。シクロスポリン０．５ｇをこの液体 に添加し、室温下、電気撹拌プレート上で２時間混合し、粒子をコーティングし た。次いで、懸濁液を凍結乾燥機内に置き、凍結乾燥により水分を除去した。 この製剤のインビトロ及びインビボでの性能を試験し、バルク粉末から製造し た製剤と比較した。本発明のインビトロでの性能 図２及び図３は、０．０１％ラウリル硫酸ナトリウム及び擬似腸液、ｐＨ７． ５、３７℃における、レシチン／ゼラチンコーティングを有する又は有しないシ クロスポリンバルク粉末の溶解プロフィールを示している。界面活性剤溶液中に おいては、１２０分間後に、レシチン／ゼラチン製剤の１７％が溶液中に存在し た。対照的に、同時間後の溶液中には、３．４％のバルク粉末が存在した。擬似 腸液においては、コーティングした薬物の１２％が溶液中に存在した。対照的に 、バルク粉末は０％（分離できず）であった。界面活性剤溶液と比較してのＳＩ Ｆにおける低い溶解薬物レベルは、塩析効果によるものであろう(Grant及びHigu chi、1990)。 グリセオフルビンは、本発明によ力有用になる水不溶性薬物の別の例である。 図４は０．２５％ＳＬＳ、３７℃におけるグリセオフルビンの溶解を示している 。本発明のコーティングを使用することにより、５分後、溶液中のグリセロフル ビン量の２１％の増加が見られた。本発明のインビホ性能 インビトロ実験において使用した同一の材料であるバルク粉末及び前記と同様 にしてレシチン及びゼラチンを用いた製剤をイヌに投与した。レシチン／ゼラチ ン製剤及びバルク粉末を水１０ｍｌ中に懸濁し、胃管を通して投与し、続いて水 ４０ｍｌを用いて管を洗浄した。０、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０ 、２４０及び３６０分経過時に血漿サンプルを採取し、シクロスポリン含量につ いて測定した。図５は本研究の結果を示している(Abdallah及びMayersohn、1991 ；Bowers、1990)。これらの結果に基づいて、レシチン／ゼラチン製剤は、バル ク粉末と比較して、生物学的利用能において約２倍の増加を示した。 図５は、経口投与後の相対血漿シクロスポリン濃度を測定するために行った研 究の結果を示している。図６のデータは、コーティングしたシクロスポリン粉末 は、同量のシクロスポリンバルク粉末と比較して、腸管腔へより容易に溶解した ことを示唆している。 前記したように、本発明の方法は、医薬成分をレシチン／ゼラチンコーティン グで処理し、次いで凍結乾燥することからなる製造方法を含み、又はレシチン／ ゼラチンコーティングをビーズへ噴霧コーティングすることもできる。図８では、 レシチン／ゼラチンコーティングを用いて処理した凍結乾燥シクロスポリン製剤 とバルクのシクロスポリンとを比較している。ミリ−Ｑ(Milli-Ｑ）（ミリポア( Ｍillipore,Ｃorp.))（脱イオン化した蒸留水）に溶解したシクロスポリンの時 間に対する割合を示している。レシチン／ゼラチンでコーティングした凍結乾燥 シクロスポリン製剤は、シクロスポリンバルク粉末と比較して、大きな初期溶解 速度及び全時間における溶解の全体の百分率を示した。 図６は、シクロスポリンでコーティングしたＮｕ−パレイルス（登録商標）の 溶解をシクロスポリンバルク粉末と比較している。シクロスポリンでコーティン グしたＮｕ−パレイルス（登録商標)は、シクロスポリンバルク粉末よりも、大 きな初期溶解速度及び全時間における溶解の全体の百分率を示した。 本発明の性能に関するインビトロデータを確認するための実験を行った。免疫 抑制剤であるシクロスポリンは約０．００６ｍｇ／ｍｌの水溶解性を示した。こ の化合物を、前記したように、レシチン及びゼラチンを用いて製剤化し、０．２ ５％ラウリル硫酸ナトリウム中に溶解し、図２に示したようにして測定した。レ シチン／ゼラチン製剤及びバルク粉末を、小腸における溶解をまねるために０． ２５％（ｗ／ｖ）ラウリル硫酸ナトリウムを有する擬似腸液ＵＳＰ中で２時間処 理した。 図３及び８に示されるように、擬似腸液において、レシチン／ゼラチンでコー ティングした製剤の溶解量は、実験中、本質的に不溶性であるバルク粉末よりも 非常に大きかった。 本発明のインビボ性能を確認するための実験を行った。シクロスポリンを、バ ルク粉末及び前記と同様のレシチン及びゼラチンを用いた製剤としてイヌに投与 した。レシチン／ゼラチン製剤は、ゼラチン、ＵＳＰ／ＮＦ及びレシチンＮＦ各 １ｇを水１００ｍｌ中に懸濁することにより製造した。シクロスポリン０．５ｇ をこの液体に添加し、室温下、電気撹拌プレート上で２時間混合し、粒子をコー ティングした。次いで、懸濁液を凍結乾燥機内に置き、凍結乾燥により水分を除 去した。レシチン／ゼラチン製剤及びバルク粉末を水１０ｍｌ中に懸濁し、胃管 を通して投与し、続いて水４０ｍｌを用いて管を洗浄した。０、１５、３０、６ ０、９０、１２０、１８０、２４０及び３６０分経過時に血漿サンプルを採取し 、シクロスポリン含量について分析した。図５は本研究の結果を示している(Abd allahら、1991；Bowers、1990)。これらの結果に基づいて、レシチン／ゼラチン 製剤は、バルク粉末と比較して、生物学的利用能において約２倍の増加を示した 。 前記の研究結果は、本発明のレシチン／ゼラチンコーティングは、以前は水へ の溶解性が低かった医薬成分の初期溶解速度及び全溶解百分率の大幅の増加を示 している。すなわち、水への溶解性が低い医薬成分を、レシチン及びゼラチンを 含み、以前は水への溶解性が低かった医薬成分の初期溶解速度及び全溶解百分率 の大幅に増加させる医薬賦形剤又はコーティング製剤を用いてコーティングする 方法である。本発明にしたがい処理した医薬成分の溶解度の増加は、水溶解性の 低い薬物を利用することを可能にする。なぜならば、本発明の方法及びコーティ ングは、それを含む水溶解性の低い医薬の溶解速度を増加させるからである。 本発明の方法にしたがい製造した医薬成分は、当業者に周知の方法により、水 性溶液中増強された溶解速度を失うことなく、錠剤に形成又はカプセル剤に装填 することができる。本発明はインビトロだけではなくインビボでも機能すること が示された。本発明は、可溶化及び／又は次いで医薬成分を再結晶化することな しに水溶解性の低い医薬成分の溶解速度を増加させ、これにより前記従来技術の 方法のような再特徴付け及び再同定の必要性を除去する。本発明は全体として水 性系を利用するので、工程においては有機溶媒を使用せず、これにより物理的及 び環境的危険並びにこれに関連する通常増加した費用を除去することができる。 本明細書の全体にわたって、種々の刊行物が引用又は番号により参照されてい る。刊行物に関する完全な引用は以下に示す。本発明が関連する技術の状態を十 分に記載するために、これらの刊行物の完全な開示は参照することにより本明細 書に組み込まれる。 本発明は例示的な態様で記載され、使用された専門用語は限定よりもむしろ説 明を意図したものであると理解されるべきである。 前期の教示を考慮して、本発明の多数の修飾及び変形は明らかに可能である。 それゆえ、詳細に説明したものとは別の方法で行われる発明が請求の範囲内にあ ることは理解されるべきである。 表 表１：レシチン及びゼラチンの範囲（最終製品の粉末の重量％）＝1〜40％(w/w)材料 コーティング用液中の濃度範囲（％ｗ／ｖ） レシチン ０．０１〜２．０ ゼラチン ０．０１〜２．０ 薬物 ０．１〜１２ 表２：イヌに経口投与したシクロスポリンの相対的な生物学的利用能におけるレ シチン／ゼラチン製剤とバルク粉末との比較 製剤 ＡＵＣ_0-6(μｇ-時間／ｍｌ) 生物学的利用能における 相対的な増加 シクロスポリン ０．７ １．０ バルク粉末 レシチン／ゼラチン １．４ ２．０ シクロスポリン製剤 表３：現在販売されている水不溶性薬物製剤 溶解度(mg/ml) 投薬量(mg) Ｖ(L) シクロスポリン¹¹ ０．００６ ７５０ １２５ グリセオフルビン¹² ０．０１７ ５００ ２９．４ ジゴキシン¹³ ０．０２４ ０．５０ ０．０２１ ニフェジピン¹⁴ ０．０１０ ３０．０ ３．０ イトラコナゾール¹⁵ ０．００１ ２００ ９．９ カルバマゼピン¹⁶ ０．４００ ２００ ４．３ ピロキシカム¹³ ０．０１０ ２０．０ ８．２ フルコナゾール¹¹ ０．１００ ２００ ２．０ フィナステリド¹³ ０．００１ ５．００ ５．０ ジフルニサル¹³ ０．０１０ １０００ ３．６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも１種の医薬成分と、ゼラチン及びレシチンから本質的に構成され る混合物とを接触させ、水不溶性医薬成分の溶解度を増加させることを特徴とす る医薬組成物の製造方法。 ２．接触工程が、医薬成分を本質的にゼラチン及びレシチンから構成される混合 物でコーティングし、更にビーズをゼラチン及びレシチンでコーティングした医 薬成分でコーティングし、該ビーズが本質的にスクロースから構成される、請求 の範囲第１項記載の方法。 ３．本質的にゼラチン及びレシチンから構成される、水不溶性医薬成分の溶解速 度を増加させるための医薬賦形剤用コーティング。