JP2000506500A

JP2000506500A - 活性成分としてジルチアゼムを含有してなる徐放性微粒子

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Publication number: JP2000506500A
Application number: JP9523365A
Authority: JP
Inventors: パトリック、デブレジャ; ジェラール、ルデュック; パスカル、ウリー; パスカル、シュプリ
Original assignee: LABORATOIRES DES PRODUITS ETHIQES ETHYPHARM
Current assignee: LABORATOIRES DES PRODUITS ETHIQES ETHYPHARM
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1996-12-23
Publication date: 2000-05-30
Also published as: HUP9904129A3; PT868184E; CA2242224A1; CN1207681A; GEP20022629B; NO982738L; PL327567A1; HU224214B1; FR2742660B1; US20020182253A1; AU721949B2; EP0868184B1; KR19990076717A; ZA9610776B; AR004410A1; EA199800593A1; CA2242224C; DK0868184T3; CN1145488C; ATE238798T1

Abstract

(57)【要約】ジルチアゼムを含有した新規形の徐放性微粒子（ＬＰ）が開示されている。その微粒子は、活性成分としてジルチアゼムまたはその薬学上許容される塩、界面活性剤および結合剤を含有した活性層でコートされている中性粒状キャリアと、活性成分の徐放性を確保する外層（層ＬＰ）とからなる。

Description

【発明の詳細な説明】活性成分としてジルチアゼムを含有してなる徐放性微粒子本発明は、活性成分としてジルチアゼムを含有した、新規徐放性（ＳＲ）微粒子に関する。ジルチアゼムは動脈性高血圧の治療に有用なカルシウム拮抗ベンゾジアゼピン誘導体である。それは徐放性粒子を含有した様々な形の錠剤、注射溶液またはゼラチンカプセルで投与される。後者は毎日の治療に必要な単一用量として投与を行える利点を有している。様々な形のジルチアゼムＳＲ微粒子は先行技術に記載されており、ＥＰ‐Ａ‐ ０，１４９，９２０に記載されたものが最も有利であって、これはジルチアゼムを水溶性有機酸、特にフマル酸と混合したコアを含んでなる。その理由は、ジルチアゼムまたはその薬学上許容される塩が中性または塩基性ｐＨで難溶性であって、水溶性有機酸の存在が特に重要であるとわかったからであり、緩衝化された酸性微環境を作り出すことを可能にして、ｐＨが高すぎる消化管の領域でジルチアゼムの希釈および吸収の双方を促進するからである。それにもかかわらず、これらのＳＲ形において、ジルチアゼムの溶解および吸収は食物の吸収性に依存しており、微粒子の摂取が空の胃でまたは食事中に行われるときに困難であることが観察された。有機酸フリーＳＲ微粒子はＥＰ‐Ａ‐０，６１３，３７０に記載されている。その微粒子のコアは、一方で水溶性ポリマーの、および他方でジルチアゼムの連続した層でコートされた中性粒状物からなっている。これら様々な形について、活性成分の徐放性は微粒子のコアをコートする１以上の層により確保されていて、１つは非水溶性で、他は水溶性である、２タイプの皮膜形成ポリマー物質を通常組み合わせている。本発明は、水溶性有機酸を含まずに、ジルチアゼムまたはその薬学上許容される塩を含有して、酸の存在下で得られたものに少くとも相当する活性成分の溶解および吸収を得ることを可能にした、新規ＳＲ微粒子に関する。加えて、本発明は、製造が容易な、ジルチアゼムを含有した単純な新規ＳＲ微粒子に関する。本発明による微粒子は、ジルチアゼムまたはその薬学上許容される塩、界面活性剤および結合剤を含んだ活性層と、活性成分の徐放性を確保する層（以下、ＳＲ層と称される）とでコートされた、中性粒状担体を含んでなる。更に詳しくは、本発明による微粒子はいくつかのカテゴリーからなる。第一のカテゴリーは、ＳＲ層が活性成分の遅い徐放性を与える微粒子により代表される。第二のカテゴリーは、ＳＲ層が活性成分の速い徐放性を与える微粒子により代表される。単層微粒子のこれら２カタゴリー間の差異は、本質的に、ＳＲ層に含有されるコーティング剤の厚さにある。実際に、このＳＲ層が厚くなるほど、活性成分の拡散は遅くなる。これら２タイプ各々の微粒子の溶解プロフィールは、溶解媒体として水を用いてin vitroで調べると、下記特徴を示す：速い微粒子：遅い微粒子：混合物：本発明は、活性成分の遅い徐放性を与えるＳＲ層、即ち上記第一カテゴリーの微粒子のＳＲ層のコーティングと、・活性成分としてジルチアゼムまたはその薬学上許容される塩・界面活性剤、および・結合剤を含むもう１つの活性層（それ自体が、この活性層に含有される活性成分の速い徐放性を与える外層でコートされている）から得られる、微粒子の第三カテゴリーにも関する。換言すれば、これらのいわゆる“二層”微粒子は、中心から周辺にかけて、中性粒状担体、第一活性層、第一活性層に含有される活性成分の遅い徐放性を与えるＳＲ層、第二活性層、および第二活性層に含有される活性成分の速い徐放性を与えるＳＲ層からなる。いわゆる“二層”微粒子では、遅いおよび混合微粒子に相当する上記の特徴のみが該当すると理解されている。有利には、いわゆる保護コーティングまたは介在層は、活性成分の遅い徐放性を与えるＳＲ層と活性成分の第二層との間で微粒子に適用される。事実、ジルチアゼムの第二層の適用中および／または微粒子の溶解中に、相互作用がジルチアゼムと２つの活性層間に位置するＳＲ層とで生じ、第一活性層に含有されるジルチアゼムの徐放性を修正するようになることが示された。この介在層は関係する２層間のいわば遮断物として作用して、それらを互いに保護している。同様の結果を得るもう１つの手段は、ジルチアゼムと相互作用しないコーティング剤を問題のＳＲ層に用いることである。中性粒状担体は、平均径０．４〜０．９ｍｍ）好ましくは０．４〜０．６ｍｍの薬学上許容される中性粒状担体からなる。これらは、"Sugar Spheres" （Handbook of Pharmaceutical Excipients,2nd Ed.,The Pharmaceutical Press ,London,1994）の名称で記載されているような、ほぼ７５／２５の重量比でスクロースおよびデンプンからなる粒状物であることが好ましい。塩酸塩がジルチアゼムの薬学上許容される塩の中では好ましい。界面活性剤にはアニオン性、ノニオン性、カチオン性または両性界面活性剤がある。好ましくはアニオン性界面活性剤である。アニオン性界面活性剤の中には、アルカリ金属（Ｃ₁₀‐Ｃ₂₀）アルキルサルフェート、好ましくはナトリウムラウリルサルフェート、アルカリ金属（Ｃ₁₀‐Ｃ₂₀）アルキルスルホネートまたはアルカリ金属（C₁₀‐Ｃ₂₀）アルキルベンゼンスルホネートがある。アルカリ金属という用語は、好ましくはナトリウムまたはカリウムに関すると理解されている。結合剤は、中性粒状担体をコーティングするために有用な薬学上許容される結合剤、特に薬学上許容されるポリマー、例えばポビドンの名称で記載されているポリビニルピロリドン（Handbook of Pharmaceutical Excipients,2nd Ed.,The Pharmaceutical Press,London,1994）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などからなる。ジルチアゼムを含む活性層は、可塑剤のような他の普通添加物も含んでいてよい。一般的に、活性成分／中性粒状担体重量比はほぼ４／１である。活性成分という用語は、ジルチアゼムまたはその薬学上許容される塩に関するものと理解されている。活性成分／界面活性剤重量比は、有利には９９／１〜９５／５、好ましくは約９８／２である。活性成分／結合剤重量比は、それ自体９９／１〜９０／１０、好ましくはほぼ９７／３である。本発明による単層微粒子は好ましくは担体および活性層について下記成分を含み、パーセンテージは合計で１００の重量ベースで示されている： ‐中性粒状担体２０〜２５％ ‐活性成分７０〜７５％ ‐界面活性剤０．５〜５％ ‐結合剤０．５〜１０％ ‐可塑剤０〜５％本発明による二層微粒子は好ましくは担体および活性層について下記成分を含み、パーセンテージは合計で１００の重量ベースで示される： ‐中性粒状担体１０〜２０％ ‐活性成分７５〜８５％ ‐界面活性剤０．５〜５％ ‐結合剤０．５〜１０％ ‐可塑剤０〜５％各ＳＲ層は、１種以上の普通添加物、特にバイオアベイラビリティアジュバントおよび／または可塑剤および／または滑沢剤と場合により組み合わされた、徐放性を確保するコーティング剤からなる。徐放性を確保するコーティング剤は、好ましくは非水溶性皮膜形成ポリマー、例えばポリメタクリレート（Handbook of Pharmaceutical Excipients,2nd Ed., れているポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド）である。バイオアベイラビリティアジュバントは、好ましくはポリオキシエチレンの脂肪酸エステル、特にポリソルベートの名称で記載されるもの（Handbook of Pharmaceutical Excipients,2nd Ed.,The Pharmaceutical Press,London,1994）、滑沢剤は、微粒子の製造に用いられている薬学上許容される普通滑沢剤、特にタルクからなる。可塑剤は、微粒子の製造に用いられている薬学上許容される普通可塑剤、特にクエン酸、フタル酸およびセバシン酸のエステル、特にトリエチルシトレート、ジブチルセバケートまたはジエチルフタレートのような脂肪族エステルおよびそれらの混合物である。好ましくは、フタル酸エステルが各活性層に用いられ、クエン酸およびセバシン酸のエステルの混合物が各ＳＲ層に用いられる。それが存在するとき、保護コーティングまたは介在層はメタクリル酸タイプポリマー、可塑剤、滑沢剤および場合によりバイオアベイラビリティアジュバントからなる。本発明による単層微粒子は有利には下記最終組成を有しており、パーセンテージは合計で１００％の重量ベースで表示されている： ‐中性粒状担体１０〜２０％・活性層： ‐活性成分４５〜６５％ ‐結合剤０．５〜２％ ‐界面活性剤０．５〜１％ ‐可塑剤０．５〜１％・ＳＲ層： ‐コーティング剤１０〜３０％ ‐バイオアベイラビリティアジュバント０．０５〜０．１５％ ‐可塑剤２〜１０％ ‐滑沢剤２〜１０％本発明による二層微粒子は有利には下記最終組成を有しており、パーセンテージは合計で１００％の乾燥重量ベースで表示されている： ‐中性粒状担体１０〜２０％・活性層： ‐活性成分４５〜６０％ ‐結合剤０．５〜２％ ‐界面活性剤０．５〜１％ ‐可塑剤０．５〜１％・ＳＲ層： ‐コーティング剤１０〜３０％ ‐バイオアベイラビリティアジュバント０．０５〜０．１５％ ‐可塑剤２〜１０％ ‐滑沢剤２〜１０％各活性層の活性成分含有率は同一でもまたは異なっていてもよく、経時的に放出することが望まれる活性成分の速度および量に依存している。達成目的に依存した必要な調節は当業者の能力に属する。本発明による微粒子は、活性成分を中性粒状担体上にマウントしてからＳＲ層でコートする通常の技術に従い製造され、その操作は二層微粒子の場合に繰り返される。活性成分は、活性成分のダスティング順序および放置させる順序と交互に、結合剤、界面活性剤および場合により可塑剤を含有した水性‐アルコール性溶液の不連続スプレーによりマウントされる。こうして得られたジルチアゼム微粒子は篩にかけて、乾燥される。次いで各ＳＲ層でのコーティングが、コーティング剤ど普通添加物を含有した水性懸濁液をスプレーすることにより行われる。こうして得られたＳＲ微粒子は篩にかけて、乾燥される。各ＳＲ層でのこのコーティング操作は、望ましい放出動態を得るために必要なだけ何回も繰り返される。本発明による微粒子の他の特徴は下記例を読むと明らかになり、そこでは回転ターボミキサーが好ましくは用いられるが、いずれか他のコーティング機械、特にGlattまたはNiroタイプの流動層を有したものを用いることも可能であって、当業者に知られる通常の修正が加えられる。例１：微粒子の製造１．１マウンティング溶液の調製マウンティング賦形剤を下記割合で秤量する：ＰＶＰＫ１７^* （ポビドン）全ＤＶの５０％ナトリウムラウリルサルフェート全ＤＶの２５％ジエチルフタレート全ＤＶの２５％精製水全Ｓの５０％９５％エチルアルコール全Ｓの５０％^* ＢＡＳＦ社市販９５％エチルアルコールを第一ステンレススチールミキサー中に注ぎ、その後ＰＶＰＫ１７を撹拌しながら少しずつ導入する。撹拌は溶液が均一になるまで続ける。１５％ＰＶＰＫ１７アルコール溶液を得る。精製水を第二ステンレススチールミキサー中に注ぎ、その後ナトリウムラウリルサルフェートを撹拌しながら少しずつ導入する。撹拌は溶液が均一になるまで続ける。７．５％ナトリウムラウリルサルフェート水溶液を得る。次いで上記２つの溶液を一緒に混合し、ジエチルフタレートを撹拌しながら加える。１．２ジルチアゼムのマウンティング担体粒状物（糖球体）を回転コーティングターボミキサーにいれる。活性成分（塩酸塩）は、活性成分のダスティング順序および放置させる順序と交互に、上記で得られたマウンティング懸濁液の不連続スプレーにより担体粒状物上にマウントされる。ダスティング操作は、望ましい活性成分含有率が得られるまで繰り返す。得られた微粒子を篩にかけて、その後乾燥する。下記組成の即時放出微粒子を得たが、７３５．７５ｍｇ／ｇ微粒子のジルチアゼム（塩酸塩）含有量のときのパーセンテージが重量ベースで示されている：ジルチアゼム７３．０５％担体粒状物２２．５５％ＰＶＰＫ１７２．２０％ナトリウムラウリルサルフェート１．１０％ジエチルフタレート１．１０％１．３コーティング溶液の調製下記コーティング賦形剤を下記割合で秤量する： Eudragit ＲＳ３０Ｄ^* ＤＶ^*＝秤量されたEudragitの集塊の３０．０％ジブチルセバケートＤＶ＝EudragitのＤＶの４．０％ Montanox ８０ＤＦ^** ＤＶ＝EudragitのＤＶの０．４％タルクＤＶ＝EudragitのＤＶの２０．０％トリエチルシトレートＤＶ＝EudragitのＤＶの１6．０％精製水Ｓ°＝秤量されたEudragitの集塊の５０．０％^* Rhom Pharma社市販ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）^** Seppic社配給Ｓ°＝賦形剤が溶解または希釈される溶媒精製水をステンレススチールビーカー中に注ぎ、Montanox ８０ＤＦ、トリエチルシトレート、その後ジブチルセバケートを撹拌しながら少しずつ導入する。撹拌は溶液が均一になるまで続け、その後タルクを撹拌しながら少しずつ導入する。最後に、Eudragit ＲＳ３０Ｄを加えるが、その際に懸濁液が均一になるまで撹拌を続け、その後コーティング段階に付す。１．４微粒子のコーティング上記で得られた微粒子を回転コーティングターボミキサーにいれ、その後それらを上記で得られた溶液の連続スプレーによりコートする。得られたコート微粒子の集塊を篩にかけ、その後それらを室温で回転ターボミキサーでまたは室温が２４℃以上ならば冷気でブローすることにより乾燥させる。この操作手順は、望ましい動態を得るために必要なだけ何回も繰り返す。最後に、得られたＳＲ微粒子は混合段階でタルクを加えることにより滑沢化させる。例２例１に記載されたプロセスを行い、Eudragit ＲＳ３０Ｄおよび賦形剤の量を変えることにより、下記表Ｉに記載された組成の微粒子を得る。パーセンテージは乾燥微粒子重量ベースで示されており、下記略号である：ＡＰ＝活性成分‐塩酸ジルチアゼムＮ３０＝neutral ３０ＰＶＰ＝ＰＶＰＫ１７ＬＡＳ＝ナトリウムラウリルサルフェートＤＰ＝ジエチルフタレートＥＲＳ＝Eudragit ＲＳ３０ＤＤＳ＝ジブチルセバケートＭ８０＝Montanox ８０ＤＦＴＣ＝トリエチルシトレートｍｇ／ｇ＝ＳＲ微粒子ｇ当たりのジルチアゼム含有量ｍｇ微粒子４は、０．５％タルクで滑沢化された微粒子２および３の混合物からなる（％＝タルクの重量／滑沢化される微粒子の重量）。微粒子５は、例１．１の懸濁液による４００ｇの微粒子２の第二コーティングにより得る。微粒子６は、例１．１の懸濁液による５００ｇの微粒子２の第二コーティングにより得る。微粒子７は、０．５％タルクで滑沢化された微粒子５および６の混合物からなる。微粒子８は、例１．１の懸濁液による４００ｇの微粒子２の第二コーティングにより得る。微粒子９は、０．５％タルクで滑沢化された微粒子５および８の混合物からなる。例３：溶解動態上記微粒子を２４時間にわたる水への溶解の動態の研究に付す。得られた結果は下記表IIにまとめられており、全活性成分と比較した溶液中活性成分のパーセンテージとして表示されている。組成物９の微粒子（ジルチアゼムＣＤ）を含有した、ジルチアゼム３００ｍｇ投与ゼラチンカプセルの生物学的同等性を、米国の会社Marion Merrell Dow Inc . 研究は、血漿中で活性成分の濃度を測定することにより、患者１２例の３グループで行った。第二グループでは、ジルチアゼムＣＤを空の胃に投与した（“空腹試験”）。第三グループでは、ジルチアゼムＣＤを投与して、同時に標準食アメリカン“ 朝食”を与えた（“摂食試験”）。平均血漿濃度曲線は添付された図１に報告されている。この研究では、食物の同時摂取とは無関係に、本発明によるジルチアゼムＣＤ例５：二層微粒子の製造５．１‐プレマウンティング溶液を用いない二層微粒子（バッチＹＥＤ００６×１３８３．１）Ａ）ジルチアゼムの第一層のマウンティング、バッチＹＥＤ００６の生産ａ）マウンティング溶液の調製・用いられる賦形剤の割合：ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｓ°＝賦形剤が溶解または希釈される溶媒・溶液をステンレススチール容器内で調製し、・９５％エチルアルコール、その後精製水を容器中に注ぎ、その後撹拌し、・ＰＶＰＫ１７、その後ラウリルサルフェートを連続的に少しずつ導入し、・ＰＶＰＫ１７およびラウリルサルフェートが完全に溶解するまで撹拌を続け、・次いでジエチルフタレートを加え、溶液が均一になるまで撹拌を続ける。ｂ）中性担体粒状物上へのジルチアゼムのマウンティング・Neutral ３０担体粒状物を回転コーティングターボミキサーにいれ、・活性成分を、ジルチアゼムのダスティング順序および放置させる順序と交互に、上記懸濁液の不連続スプレーによりNeutral ３０粒状物上にマウントし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ０．８５〜１．１８ｍｍ範囲のグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を回転ターボミキサーで＊２回の連続段階の間に室温で２時間３０分かけて＊各日の最終マウンティング段階において３５℃で４〜６時間かけて乾燥させる。乾燥後、ターボミキサーを加熱せずに４時間にわたり回転させておく。・次いで得られた集塊をタルクで滑沢化させる。ｃ）ジルチアゼムの第一層のマウンティング後における微粒子の処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｂ）バッチＹＥＤ００６の内部コーティング、バッチＹＥＤ００６×１３８３の生産ａ）コーティング懸濁液の調製・用いられる賦形剤の割合：ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）・懸濁液を、AQUAC0AT ECD 30が導入されているステンレススチール容器内で調製し、・ジブチルセバケートを撹拌Aquacoat中に少しずつ導入し、・懸濁液が均一になるまで撹拌を続ける（約１５分間）。ｂ）ジルチアゼム微粒子の内部コーティング・（バッチＹＥＤ００６から得られた）コートされる微粒子をコーティングターボミキサーにいれ、・微粒子を上記懸濁液の連続スプレーによりコートし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ１．２５ｍｍのグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を４０℃の温度で２時間、その後室温で７時間かけて回転ターボミキサーで乾燥させる。ｃ）内部コーティング後におけるバッチＹＥＤ００６×１３８３の処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｃ）バッチＹＥＤ００６×１３８３でジルチアゼムの第二層のマウンティング、バッチＹＥＤ００６×１３８３．１の生産ａ）マウンティング溶液の調製・パラグラフＡ）ａ）参照ｂ）ジルチアゼムのマウンティング・活性成分を、ジルチアゼムのダスティング順序および放置させる順序と交互に、上記懸濁液の不連続スプレーにより、バッチＹＥＤ００６×１３８３のコーティング後に得られた微粒子上にマウントし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ１．５０ｍｍのグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を回転ターボミキサーにより室温で８時間かけて乾燥させる。ｃ）ジルチアゼムの第二層のマウンティング後におけるバッチＹＥＤ００６× １３８３．１の処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｄ）バッチＹＥＤ００６×１３８３．１の外部コーティングａ）コーティング懸濁液の調製・用いられる賦形剤の割合：ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｓ°＝賦形剤が溶解または希釈される溶媒・懸濁液を、精製水が導入されているステンレススチール容器内で調製し、・P0LYSORBATE ８０、トリエチルシトレートおよびジブチルセバケート（ＵＳＰ）を撹拌精製水中に連続して少しずつ導入し、・溶液が均一になるまで撹拌を続け（約１５分間）、・次いでEUDRAGIT ＲＳ３０Ｄを加え、・混合液が均一になるまで撹拌を続け（約１５分間）、その後コーティングに付す。ｂ）ジルチアゼム微粒子の外部コーティング・コートされる微粒子をコーティングターボミキサーにいれ、・微粒子を上記懸濁液の連続スプレーによりコートし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ１．４０ｍｍのグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を４０℃の温度で１時間、その後３０℃で８時間かけて回転ターボミキサーで乾燥させる。ｃ）外部コーティング後におけるバッチＹＥＤ００６×１３８３．１の処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｅ）内部コーティング、ジルチアゼムの第二層のマウンティングおよび外部コーティング後における溶解の結果Ｆ）バッチＹＥＤ００６×１３８３．１の処方 ‐合計で１００の重量ベースで示されたパーセンテージ（コーティングを除く）：‐合計で１００％とした乾燥重量ベースのパーセンテージ（最終組成物）：５．２‐保護コーティング溶液を用いた二層微粒子Ｉ‐バッチＹＥＤ００５Ｂ×１３５０Ａ）ジルチアゼムの第一層のマウンティング、バッチＹＥＤ００５の生産ａ）マウンティング溶液の調製・パラグラフ５．１Ａ）ａ）参照ｂ）中性担体粒状物上でジルチアゼムのマウンティング・パラグラフ５．１Ａ）ｂ）参照ｃ）マウンティング後におけるバッチＹＥＤ００５の処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｂ）バッチＹＥＤ００５の内部コーティング、バッチＹＥＤ００５Ｂの生産ａ）コーティング懸濁液の調製・用いられる賦形剤の割合：ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｓ°＝賦形剤が溶解または希釈される溶媒・懸濁液を、精製水が導入されているステンレススチール容器内で調製し、・Polysorbate ８０、トリエチルシトレートおよびジブチルセバケート（ＵＳＰ）を撹拌精製水中に連続して少しずつ導入し、・溶液が均一になるまで撹拌を続け（約１５分間）、・次いでEudragitＲＳ３０Ｄを加え、・タルクを懸濁液中に少しずつ導入し、・混合液が均一になるまで撹拌を続け（約１５分間）、その後コーティングに付し、・懸濁液中に入ったものに相当するようなタルクの量を、コーティング中に集塊上にダスティングするために調製する。ｂ）ジルチアゼム微粒子の内部コーティング・（バッチＹＥＤ００５から得られた）コートされる微粒子を孔あきターボミキサーにいれ、・微粒子を、タルク（懸濁液中に入ったものに相当する量）でのダスティングの順序と交互に、上記懸濁液の連続スプレーにより３０℃の温度でコートし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ１．１８〜１．２５ｍｍ範囲のグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を３０℃の温度で１時間、その後４０℃で２時間かけて回転ターボミキサーで乾燥させ、・温度を３０℃に冷却してから、メッシュサイズ１．１８〜１．２５ｍｍ範囲のグリルで２回目の篩分けを行い、・次いで微粒子を完全コーティング段階と下記段階との間ずっと３０℃の温度で回転ターボミキサーに戻しておき、・この操作手順を、望ましい動態が得られるまで繰り返し、・コーティング段階後に、微粒子をメッシュサイズ０．６０ｍｍのグリルで篩にかけ、・次いでそれらを得られるコートされた集塊の０．７５％に相当する量のタルクで滑沢化する。ｃ）内部コーティング後におけるバッチＹＥＤ００５Ｂの処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｃ）バッチＹＥＤ００５Ｂのプレマウンティング、バッチＹＥＤ００５Ｂ× １３５０の生産ａ）プレマウンティング懸濁液の調製・用いられる賦形剤の割合：ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｓ°＝賦形剤が溶解または希釈される溶媒・懸濁液を、精製水が導入されているステンレススチール容器内で調製し、・トリエチルシトレートを撹拌精製水中に少しずつ導入し、・溶液が均一になるまで撹拌を続け（約１５分間）、・次いでEudragitＲＳ３０Ｄを加え、・タルクを懸濁液中に少しずつ導入し、・混合液が均一になるまで撹拌を続け（約１５分間）、その後プレマウンティングに付す。ｂ）ジルチアゼム微粒子のプレマウンティング・（バッチＹＥＤ００５Ｂから得られた）コートされる微粒子をコーティングターボミキサーにいれ、・微粒子を上記懸脚液の連続スプレーによりプレマウントし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ１．５０ｍｍのグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を４０℃の温度で１時間、その後室温で７時間かけて回転ターボミキサーで乾燥させる。ｃ）保護コーティング後におけるバッチＹＥＤ００５Ｂ×１３５０の処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｄ）バッチＹＥＤ００５Ｂ×１３５０でジルチアゼムの第二層のマウンティングａ）マウンティング溶液の調製・パラグラフ５．１Ａ）ａ）参照ｂ）ジルチアゼムのマウンティング・活性成分を、ジルチアゼムのダスティング順序および放置させる順序と交互に、上記懸濁液の不連続スプレーにより、プレマウンティングから得られた微粒子上にマウントし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ１．５０ｍｍのグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を回転ターボミキサーにより室温で８時間かけて乾燥させる。ｃ）ジルチアゼムの第二層のマウンティング後におけるバッチＹＥＤ００５Ｂ× １３５０の処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｅ）バッチＹＥＤ００５Ｂ×１３５０の外部コーティングａ）コーティング懸濁液の調製・用いられる賦形剤の割合：ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｓ°＝賦形剤が溶解または希釈される溶媒・懸濁液を、精製水が導入されているステンレススチール容器内で調製し、・P0LYS0RBATE ８０、トリエチルシトレートおよびジブチルセバケート（ＵＳＰ）を撹拌精製水中に連続して少しずつ導入し、・溶液が均一になるまで撹拌を続け（約１５分間）、・次いでEUDRAGIT ＲＳ３０Ｄを加え、・混合液が均一になるまで撹拌を続け（約１５分間）、その後コーティングに付す。ｂ）ジルチアゼム微粒子の外部コーティング・コートされる微粒子をコーティングターボミキサーにいれ、・微粒子を上記懸濁液の連続スプレーによりコートし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ１．５０ｍｍのグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を４０℃の温度で１時間、その後室温で７時間かけて回転ターボミキサーで乾燥させる。ｃ）外部コーティング後におけるバッチＹＥＤ００５Ｂ×１３５０の処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｆ）内部コーティング、ジルチアゼムの第二層のマウンティングおよび外部コーティング後における溶解の結果Ｇ）バッチＹＥＤ００５Ｂ×１３５０の処方 ‐合計で１００の重量ベースで示されたパーセンテージ（コーティングを除く）：‐合計で１００％とした乾燥重量ベースのパーセンテージ（最終組成物）： II‐バッチＹＥＤ００６×１３９２．２Ａ）ジルチアゼムの第一層のマウンティング、バッチＹＥＤ００６の生産ａ）マウンティング溶液の調製・パラグラフ５．１Ａ）ａ）参照ｂ）中性担体粒状物上でジルチアゼムのマウンティング・パラグラフ５．１Ａ）ｂ）参照・次いで得られた集塊をタルクで滑沢化させる。ｃ）ジルチアゼムの第一層のマウンティング後におけるバッチＹＥＤ００６の処方・パラグラフ５．１Ｂ）ａ）参照Ｂ）バッチＹＥＤ００６の内部コーティング、バッチＹＥＤ００６Ｂの生産ａ）コーティング懸濁液の調製・パラグラフ５．２Ｂ）ａ）参照ｂ）ジルチアゼム微粒子の内部コーティング（第一工程）・（バッチＹＥＤ００６から得られた）コートされる微粒子を孔あきターボミキサーにいれ、・微粒子を、タルク（懸濁液中に入ったものに相当する量）でのダスティングの順序と交互に、上記懸濁液の連続スプレーにより３０℃の温度でコートし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ１．１８〜１．２５ｍｍ範囲のグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を３０℃の温度で１時間、その後４０℃で２時間かけて回転ターボミキサーで乾燥させ、・温度を３０℃に戻してから、メッシュサイズ１．１８〜１．２５ｍｍ範囲のグリルで２回目の篩分けを行い、・次いで微粒子を完全コーティング段階と下記段階との間ずっと３０℃の温度で回転ターボミキサーに戻しておき、・この操作手順を、望ましい動態が得られるまで繰り返し、・コーティング段階後に、微粒子をメッシュサイズ０．６０ｍｍのグリルで篩にかけ、・次いでそれらを得られるコートされた集塊の０．７５％に相当する量のタルクで滑沢化する。ｃ）内部コーティング後におけるバッチＹＥＤ００６Ｂの処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｃ）バッチＹＥＤ００６Ｂの内部コーティング、バッチＹＥＤ００６Ｂ× １３９２の生産ａ）コーティング懸濁液の調製・パラグラフ５．１Ｂ）ａ）参照ｂ）ジルチアゼム微粒子の内部コーティング（第二工程）・（バッチＹＥＤ００６Ｂから得られた）コートされる微粒子を孔あきターボミキサーにいれ、・微粒子を上記懸濁液の連続スプレーによりコートし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ１．１８〜１．２５ｍｍ範囲のグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を３０℃の温度で１時間、その後４０℃で２時間かけて回転ターボミキサーで乾燥させ、・温度を３０℃に戻してから、メッシュサイズ１．１８〜１．２５ｍｍ範囲のグリルで２回目の篩分けを行い、・次いで微粒子を完全コーティング段階と下記段階との間ずっと３０℃の温度で回転ターボミキサーに戻しておき、・この操作手順を、望ましい動態が得られるまで繰り返し、・コーティング段階後に、微粒子をメッシュサイズ０．６０ｍｍのグリルで篩にかける。ｃ）内部コーティング後におけるバッチＹＥＤ００６Ｂ×１３９２の処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｄ）バッチＹＥＤ００６Ｂ×１３９２のプレマウンティング、バッチＹＥＤ００６Ｂ×１３９２．２の生産ａ）プレマウンティング懸濁液の調製・用いられる賦形剤の割合：ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る） °Ｓ＝賦形剤が溶解または希釈される溶媒・懸濁液を、精製水が導入されているステンレススチール容器内で調製し、・トリエチルシトレートを撹拌精製水中に少しずつ導入し、・溶液が均一になるまで撹拌を続け（約１５分間）、・次いでEudragit Ｌ３０Ｄを加え、・混合液が均一になるまで撹拌を続け（約１５分間）、その後プレマウンティングに付す。ｂ）ジルチアゼム微粒子のプレマウンティング・コートされる微粒子を孔あきターボミキサーにいれ、・微粒子を上記懸濁液の連続スプレーにより３０℃の温度でプレマウントし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ１．４０ｍｍのグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を３５℃の温度で１０時間かけて回転ターボミキサーで乾燥させる。ｃ）プレマウンティング後におけるバッチＹＥＤ００６Ｂ×１３９２．２の処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｅ）バッチＹＥＤ００６Ｂ×１３９２．２でジルチアゼムの第二層のマウンティングａ）マウンティング溶液の調製・パラグラフ５．２Ａ）ａ）参照ｂ）ジルチアゼムのマウンティング・活性成分を、ジルチアゼムのダスティング順序および放置させる順序と交互に、上記懸濁液の不連続スプレーにより、バッチＹＥＤ００６Ｂ×１３９２．２の保護コーティングから得られた微粒子上にマウントし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ１．５０ｍｍのグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を回転ターボミキサーにより室温で８時間かけて乾燥させる。ｃ）ジルチアゼムの第二層のマウンティング後におけるバッチＹＥＤ００６Ｂ× １３９２．２の処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｆ）バッチＹＥＤ００６Ｂ×１３９２．２の外部コーティングａ）コーティング懸濁液の調製・パラグラフ５．２Ｂ）ａ）参照ｂ）ジルチアゼム微粒子の外部コーティング・コートされる微粒子を孔あきターボミキサーにいれ、・微粒子を上記懸濁液の連続スプレーによりコートし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ１．１８〜１．２５ｍｍ範囲のグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を３０℃の温度で１時間、その後４０℃で２時間かけて回転ターボミキサーで乾燥させ、・温度を３０℃に戻してから、メッシュサイズ１．１８〜１．２５ｍｍ範囲のグリルで２回目の篩分けを行い、・次いで微粒子を完全コーティング段階と下記段階との間ずっと３０℃の温度で回転ターボミキサーに戻しておき、・この操作手順を、望ましい動態が得られるまで繰り返し、・コーティング段階後に、微粒子をメッシュサイズ０．６０ｍｍのグリルで篩にかけ、・次いでそれらを得られるコートされた集塊の１．５％に相当する量のタルクで滑沢化する。ｃ）外部コーティング後におけるバッチＹＥＤ００６Ｂ×１３９２．２の処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｇ）（２媒体で）内部コーティングおよび外部コーティング後における溶解の結果Ｈ）バッチＹＥＤ００６×１３９２．２の処方 ‐合計で１００の重量ベースで示されたパーセンテージ（コーティングを除く）：‐合計で１００％とした乾燥重量ベースのパーセンテージ（最終組成物）：例６‐単層微粒子の製造Ａ）ジルチアゼムのマウンティング、バッチＹＥＤ００１の生産ａ）マウンティング溶液の調製・用いられる賦形剤の割合：ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る） °Ｓ＝賦形剤が溶解または希釈される溶媒・溶液をステンレススチール容器内で調製し、・９５％エチルアルコール、その後精製水を容器中に注いでから、撹拌し、・ＰＶＰＫ１７、その後ラウリルサルフェートを連続的に少しずつ導入し、・ＰＶＰＫ１７およびラウリルサルフェートが完全に溶解するまで撹拌を続け、・次いでジエチルフタレートを加え、溶液が均一になるまで撹拌を続ける。ｂ）中性担体粒状物上でジルチアゼムのマウンティング・Neutral ３０担体粒状物を回転コーティングターボミキサーにいれ、・活性成分を、ジルチアゼムのダスティング順序および放置させる順序と交互に、上記溶液の不連続スプレーにより、Neutral ３０粒状物上にマウントし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ０．７１〜１．００ｍｍ範囲のグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を回転ターボミキサーにより室温で３〜８時間かけて乾燥させる。ｃ）マウンティング後におけるバッチＹＥＤ００１の処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｂ）バッチＹＥＤ００１のコーティング、バッチＹＥＤ００１Ａ１およびバッチＹＥＤ００１Ｂ１の生産マウンティングで得られた微粒子の集塊の分離後に（割合：４５％／５５％ｗ／ｗ）、２つの集塊を異なる量の賦形剤と別々にコートする。ａ）コーティング懸濁液の調製・用いられる賦形剤の割合：ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る） °Ｓ＝賦形剤が溶解または希釈される溶媒・懸濁液を、精製水が導入されているステンレススチール容器内で調製し、・Polysorbate ８０、トリエチルシトレートおよびジブチルセバケート（ＵＳＰ）を撹拌精製水中に連続して少しずつ導入し、・懸濁液が均一になるまで撹拌を続け（約１５分間）、・次いでEudragit ＲＳ３０Ｄおよびタルクを加え、・混合液が均一になるまで撹拌を続け（約１５分間）、その後コーティングに付す。ｂ）ジルチアゼム微粒子のコーティング・（バッチＹＥＤ００１から得られた）コートされる微粒子をコーティングターボミキサーにいれ、・微粒子を、タルク（ＤＶ＝EudragitのＤＶの２０％）でのダスティングの順序と交互に、上記懸濁液の連続スプレーにより３０℃の温度でコートし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ１．００〜１．１２ｍｍ範囲のグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を完全コーティング段階と下記段階との間ずっと室温で回転ターボミキサーで乾燥させ、・この操作手順を、バッチＡ１およびＢ１で望ましい動態が得られるまで繰り返す。ｃ）コーティング後におけるバッチＹＥＤ００１Ａ１およびＹＥＤ００１Ｂ１の処方、ＹＥＤ００１Ｍ３混合物・コーティング段階後に、バッチＹＥＤ００１Ａ１から得られた粒子のフラクションとバッチＹＥＤ００１Ｂ１から得られた粒子のフラクションとを一緒に混合し、タルク（タルクのＤＶ＝混合された全集塊の０．５０％）で滑沢化し、・バッチＹＥＤ００１Ａ１により供される活性成分の量が混合物中活性成分の全量の４０％に相当するように、混合物を造る。残りの６０％はバッチＹＥＤ００１Ｂ１により供される。ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｃ）バッチＹＥＤ００１Ａ１、ＹＥＤ００１Ｂ１、ＹＥＤ００１Ｍ３、８１７５（３００ｍｇ用量を含有したバッチＹＥＤ００１Ｍ３のゼラチンカプセル）の溶解の結果Ｄ）バッチＹＥＤ００１Ｍ３の処方 ‐合計で１００の重量ベースで示されたパーセンテージ（コーティングを除く）：‐合計で１００％とした乾燥重量ベースのパーセンテージ（最終組成物）：例７‐単層微粒子の製造Ａ）ジルチアゼムのマウンティング、バッチＹＥＤ００４およびＹＥＤ００５の生産ａ）マウンティング溶液の調製・用いられる賦形剤の割合：ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る） °Ｓ＝賦形剤が溶解または希釈される溶媒・溶液をステンレススチール容器内で調製し、・９５％エチルアルコール、その後精製水を容器中に注いでから、撹拌し、・ＰＶＰＫ１７、その後ラウリルサルフェートを連続的に少しずつ導入し、・ＰＶＰＫ１７およびラウリルサルフェートが完全に溶解するまで撹拌を続け、・次いでジエチルフタレートを加え、溶液が均一になるまで撹拌を続ける。ｂ）中性担体粒状物上でジルチアゼムのマウンティング・Neutral ３０担体粒状物を回転コーティングターボミキサーにいれ、・活性成分を、ジルチアゼムのダスティング順序および放置させる順序と交互に、上記懸濁液の不連続スプレーにより、Neutral ３０粒状物上にマウントし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ０．８５〜１．１８ｍｍ範囲のグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を回転ターボミキサーで乾燥させる。＊ＹＥＤ００４：３５℃で１２〜１４時間＊ＹＥＤ００５：・２連続段階の間に室温で２時間３０分・各日の最終マウンティング段階に３５℃で４〜６時間・乾燥後、ターボミキサーを加熱せずに４時間回転させる。ｃ）マウンティング後におけるバッチＹＥＤ００４およびＹＥＤ００５の処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｂ）バッチＹＥＤ００４およびＹＥＤ００５のコーティング、バッチＹＥＤ００４ＡおよびＹＥＤ００５Ｂの生産マウンティングで得られた微粒子の集塊の分離後に（割合：４０％／６０％ｗ／ｗ）、２つの集塊ＹＥＤ００４Ａ（４０％のＹＥＤ００４）およびＹＥＤ００５Ｂ（６０％のＹＥＤ００５）を異なる量の賦形剤と別々にコートする。ａ）コーティング懸濁液の調製・用いられる賦形剤の割合：ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る） °Ｓ＝賦形剤が溶解または希釈される溶媒・懸濁液を、精製水が導入されているステンレススチール容器内で調製し、・Polysorbate ８０、トリエチルシトレートおよびジブチルセバケート（ＵＳＰ）を撹拌精製水中に連続して少しずつ導入し、・懸濁液が均一になるまで撹拌を続け（約１５分間）、・次いでEudragit ＲＳ３０Ｄを加え、・タルクを懸濁液中に少しずつ導入し、・混合液が均一になるまで撹拌を続け（約１５分間）、その後コーティングに付す。ｂ）ジルチアゼム微粒子のコーティング・（バッチＹＥＤ００４およびＹＥＤ００５から得られた）コートされる微粒子を孔あきターボミキサーにいれ、・微粒子を上記懸濁液の連続スプレーにより３０℃の温度でコートし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ１．１８〜１．２５ｍｍ範囲のグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を３０℃の温度で１時間、その後４０℃で２時間かけて回転ターボミキサーで乾燥させ、・温度を３０℃に戻してから、メッシュサイズ１．１８〜１．２５ｍｍ範囲のグリルで２回目の篩分けを行い、・次いで微粒子を完全コーティング段階と下記段階との間ずっと３０℃の温度で回転ターボミキサーに戻しておき、・この操作手順を、望ましい動態が得られるまで繰り返し、・コーティング段階後に、微粒子をメッシュサイズ０．６０ｍｍのグリルで篩にかけ、・次いでそれらを得られるコートされた集塊の０．７５％に相当する量のタルクで滑沢化する。ｃ）コーティング後におけるバッチＹＥＤ００４ＡおよびＹＥＤ００５Ｂの処方、ＹＥＤ００５Ｍ混合物・バッチＹＥＤ００４Ａから得られた粒子のフラクションとバッチＹＥＤ００５Ｂから得られた粒子のフラクションとを一緒に混合し、・バッチＹＥＤ００４Ａにより供される活性成分の量が混合物中活性成分の全量の４０％に相当するように、混合物を造る。残りの６０％はバッチＹＥＤ００５Ｂにより供される。ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｃ）バッチＹＥＤ００４Ａ、ＹＥＤ００５Ｂ、ＹＥＤ００５Ｍ、８３９４（３００ｍｇ用量を含有したバッチＹＥＤ００５Ｍのゼラチンカプセル）の溶解の結果Ｄ）バッチＹＥＤ００５Ｍの処方 ‐合計で１００の重量ベースで示されたパーセンテージ（コーティングを除く）：‐合計で１００％とした乾燥重量ベースのパーセンテージ（最終組成物）：例８‐二層微粒子の製造Ａ）ジルチアゼムの第一層のマウンティング、バッチＹＥＤ００５の生産・例８のパラグラフＡ）参照Ｂ）バッチＹＥＤ００５の内部コーティング、バッチＹＥＤ００５×１４０６の生産ａ）コーティング懸濁液の調製・例８のパラグラフＢ）ａ）参照ｂ）ジルチアゼム微粒子の内部コーティング・コートされる微粒子をコーティングターボミキサーにいれ、・微粒子を上記懸濁液の連続スプレーによりコートし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ１．５０ｍｍのグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を４０℃の温度で２時間かけて回転ターボミキサーで乾燥させる。ｃ）内部コーティング後におけるバッチＹＥＤ００５×１４０６の処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｃ）バッチＹＥＤ００５×１４０６のプレマウンティングａ）プレマウンティング懸濁液の調製・例５．２のパラグラフII Ｄ）ａ）参照ｂ）ジルチアゼム微粒子のプレマウンティング・プレマウントされる微粒子をコーティングターボミキサーにいれ、・微粒子を上記懸濁液の連続スプレーにより３０℃の温度でプレマウントし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ１．５０ｍｍのグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を３５℃の温度で２時間かけて回転ターボミキサーで乾燥させる。ｃ）プレマウンティング後におけるバッチＹＥＤ００５×１４０６の処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｄ）バッチＹＥＤ００５×１４０６でジルチアゼムの第二層のマウンティングａ）マウンティング溶液の調製・例８のパラグラフＡ）ａ）参照ｂ）ジルチアゼムのマウンティング・活性成分を、ジルチアゼムのダスティング順序および放置させる順序と交互に、上記懸濁液の不連続スプレーにより、バッチＹＥＤ００５×１４０６の保護コーティングから得られる微粒子上にマウントし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ１．６０〜１．８０ｍｍのグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を回転ターボミキサーにより室温で１２時間かけて乾燥させる。ｃ）ジルチアゼムの第二層マウンティング後におけるバッチＹＥＤ００５× １４０６の処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｅ）バッチＹＥＤ００５×１４０６の外部コーティングａ）コーティング懸濁液の調製・例８のパラグラフＢ）ａ）参照ｂ）ジルチアゼム微粒子の外部コーティング・コートされる微粒子をコーティングターボミキサーにいれ、・微粒子を上記懸濁液の連続スプレーによりコートし、・得られた微粒子の集塊をメッシュサイズ１．５０ｍｍのグリルで篩にかけ、・次いで微粒子を４０℃の温度で１時間、その後室温で７時間かけて回転ターボミキサーで乾燥させる。ｃ）外部コーティング後におけるバッチＹＥＤ００５×１４０６の処方ＤＶ^*＝乾燥ワニスまたは乾燥抽出物（溶媒の蒸発後に残る）Ｆ）（２媒体で）内部コーティングおよび外部コーティング後における溶解の結果Ｇ）バッチＹＥＤ００５×１４０６の処方 ‐合計で１００の重量ベースで示されたパーセンテージ（コーティングを除く）： ‐合計で１００％とした乾燥重量ベースのパーセンテージ（最終組成物）：

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年１２月２９日（１９９７．１２．２９）【補正内容】請求の範囲１．水溶性有機酸を含まずにジルチアゼムを含有した徐放性（ＳＲ）微粒子であって、 ‐以下を含む活性層でコートされた中性粒状担体：・活性成分としてジルチアゼムまたはその薬学上許容される塩・界面活性剤、および・結合剤、と ‐活性成分の徐放性を確保する層（ＳＲ層）とを含んでなる、微粒子。２．ＳＲ層が活性成分の遅い徐放性を与える、請求項１に記載の微粒子。３．ＳＲ層が活性成分の速い徐放性を与える、請求項１に記載の微粒子。４．活性成分の遅い徐放性を与えるＳＲ層が：・活性成分としてジルチアゼムまたはその薬学上許容される塩・界面活性剤、および・結合剤を含むもう１つの活性層によりそれ自体コートされてなり、更にこの活性層に含有された活性成分の速い徐放性を与える外層によりそれ自体がコートされてなる、請求項２に記載の微粒子。５．活性成分の遅い放出を与えるＳＲ層とこのＳＲ層をコートする活性層との間に介在層を更に含んでなる、請求項４に記載の微粒子。６．界面活性剤がアニオン性、ノニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の微粒子。７．界面活性剤が、特にアルカリ金属（Ｃ₁₀‐Ｃ₂₀）アルキルサルフェート、好ましくはナトリウムラウリルサルフェート、アルカリ金属（Ｃ₁₀‐ Ｃ₂₀）アルキルスルホネートまたはアルカリ金属（Ｃ₁₀‐Ｃ₂₀）アルキルベンゼンスルホネートから選択されるアニオン性界面活性剤である、請求項６に記載の微粒子。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者パスカル、ウリーフランス国パリ、ブールバール、サン―ジェルマン、47 (72)発明者パスカル、シュプリフランス国モントール、リュ、デュ、８― メ―1945、11

Claims

【特許請求の範囲】１． ‐以下を含む活性層によりコートされた中性粒状担体：・活性成分としてのジルチアゼムまたはその薬学上許容される塩・界面活性剤、および・結合剤、と ‐活性成分の徐放性を与える層（ＳＲ層）とを含んでなることを特徴とする、ジルチアゼムを含有した徐放性（ＳＲ）微粒子。２．ＳＲ層が活性成分の遅い徐放性を与える、請求項１に記載の微粒子。３．ＳＲ層が活性成分の速い徐放性を与える、請求項１に記載の微粒子。４．活性成分の遅い徐放性を与えるＳＲ層が：・活性成分としてジルチアゼムまたはその薬学上許容される塩・界面活性剤、および・結合剤を含むもう１つの活性層によりそれ自体コートされてなり、更にこの活性層に含有された活性成分の速い徐放性を与える外層によりそれ自体がコートされてなる、請求項２に記載の微粒子。５．活性成分の遅い放出を与えるＳＲ層とこのＳＲ層をコートする活性層との間に介在層を更に含んでなる、請求項４に記載の微粒子。６．界面活性剤がアニオン性、ノニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の微粒子。７．界面活性剤が、特にアルカリ金属（Ｃ₁₀‐Ｃ₂₀）アルキルサルフェート、好ましくはナトリウムラウリルサルフェート、アルカリ金属（Ｃ₁₀‐Ｃ₂₀）アルキルスルホネートまたはアルカリ金属（Ｃ₁₀‐Ｃ₂₀）アルキルベンゼンスルホネートから選択されるアニオン性界面活性剤である、請求項６に記載の微粒子。８．結合剤が、中性粒状担体をコーティングするために有用な薬学上許容される結合剤、特に薬学上許容されるポリマー、例えばポリビニルピロリドンからなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の微粒子。９．各活性層が可塑剤、好ましくはフタル酸エステルを更に含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の微粒子。１０．活性成分／界面活性剤重量比が９９／１〜９５／５、好ましくは約９８／２である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の微粒子。１１．活性成分／結合剤重量比が９９／１〜９０／１０、好ましくはほぼ９７／３である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の微粒子。１２．担体および活性層として下記成分： ‐中性粒状担体２０〜２５％ ‐活性成分７０〜７５％ ‐界面活性剤０．５〜５％ ‐結合剤０．５〜１０％ ‐可塑剤０〜５％（パーセンテージは合計で１００の重量ベースで示されている）を含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の微粒子。１３．担体および活性層として下記成分： ‐中性粒状担体１０〜２０％ ‐活性成分７５〜８５％ ‐界面活性剤０．５〜５％ ‐結合剤０．５〜１０％ ‐可塑剤０．５〜５％（パーセンテージは合計で１００の重量ベースで示されている）を含んでなる、請求項４に記載の微粒子。１４．各ＳＲ層が、１種以上の普通添加物、特にバイオアベイラビリティアジュバントおよび／または可塑剤および／または滑沢剤と場合により組み合わされた、徐放性を確保するコーティング剤からなる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の微粒子。１５．徐放性を確保するコーティング剤が、ポリメタクリレートのような非水溶性皮膜形成ポリマーである、請求項１４に記載の微粒子。１６．バイオアベイラビリティアジュバントが、好ましくはポリオキシエチレンの脂肪酸エステル、特にポリソルベートの名称で記載されているものである、請求項１４または１５に記載の微粒子。１７．滑沢剤がタルクである、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の微粒子。１８．可塑剤が、微粒子の製造に用いられる薬学上許容される普通可塑剤、特にクエン酸、フタル酸およびセバシン酸のエステル、例えばトリエチルシトレート、ジブチルセバケートまたはジエチルフタレートおよびそれらの混合物である、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の微粒子。１９．下記最終組成： ‐中性粒状担体１０〜２０％・活性層： ‐活性成分４５〜６５％ ‐結合剤０．５〜２％ ‐界面活性剤０．５〜１％ ‐可塑剤０．５〜１％・ＳＲ層： ‐コーティング剤１０〜３０％ ‐バイオアベイラビリティアジュバント０．０５〜０．１５％ ‐可塑剤２〜１０％ ‐滑沢剤２〜１０％（パーセンテージは合計で１００％の乾燥重量ベースで表示されている）を有してなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の微粒子。２０．下記最終組成： ‐中性粒状担体５〜１５％・活性層： ‐活性成分４５〜６５％ ‐結合剤０．５〜２．５％ ‐界面活性剤０．７５〜１．２５％ ‐可塑剤０．７５〜１．２５％・ＳＲ層： ‐コーティング剤１５〜３５％ ‐バイオアベイラビリティアジュバント０．０２〜０．１５％ ‐可塑剤２〜１０％ ‐滑沢剤２〜１０％（パーセンテージは合計で１００％の乾燥重量ベースで表示されている）を有してなる、請求項４に記載の微粒子。２１．請求項１〜２０のいずれか一項に記載された微粒子を含んでなる、ゼラチンカプセル。