JP2000504699A - ラクツロースおよびラクチトールおよび／またはマルチトールを含んでなる水性緩下剤シロップ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、１重量部のラクツロースと、０.６６−１.５重量部のラクチトールおよび／またはマルチトールから選択されるポリオールとを含んでなる水性緩下剤シロップを提供する。そのシロップは５−７０ｍＰａ.ｓの粘度を有する。好ましくは、ポリオールはラクチトールである。該シロップは、ラクツロース単独のシロップよりも粘度が低く、甘味、酸味および苦味の間に好ましい味の調和を有する。さらに、まったく薬品臭に煩わされない。この特性の調和は、シロップを服用しやすいものにし、患者のコンプライアンスを改善する。

Description

【発明の詳細な説明】 ラクツロースおよびラクチトールおよび／またはマルチトールを含んでなる水性 緩下剤シロップ 本発明は、広範囲の対象の嗜好に合うようにする、味および粘性を含む、特性 のバランスを有する、水性緩下剤シロップに関する。 二糖類のラクツロース (lactulose)（4-β-D-ガラクトシル-D-フルクトース） は、緩下剤として薬理学的に活性であることが知られている。その甘さは、シュ ークロースの０.５−０.６倍である。一般に、ラクツロースはその結晶化および 乾燥が困難であり、また費用がかかるので、シロップとして市販されている。便 秘の治療に使用する場合、それは一般にかかるシロップの形態で投与される。 便秘または門脈体循環性脳障害（ＰＳＥ）の治療のために現在市販されている ラクツロースシロップは、６２０−７４０ｇ／ｌのラクツロースを含有している 。これらのシロップは、各々、約５０ｇ／ｌおよび１００ｇ／ｌのラクトースお よびガラクトースも含有している。これらの２種類の糖は、ラクツロース製造に 用いられる通常の合成方法の副産物である。これらの糖はシロップの粘度を増大 させる。便秘は、通常、治療開始時に一日２回１５ｍｌのラクツロースシロップ を服用することによって治療される。この用量は対象の必要に応じて減少する。 ＰＳＥを治療する場合、最初は、３０−５０ｍｌを一日３回服用し、その後一日 ２−３回軟便がでるように用量を調整する。 ラクツロースシロップでの患者のコンプライアンスは満足できるものではない ことがわかってきた。これは、第一に、かかるシロップが非常に甘くて、多くの 患者は、むかつきを感じることなくスプーン３杯の用量を服用することが困難だ からである。この作用は、ラクツロースシロップをＰＳＥの治療に用いる場合、 スプーン６−１０杯の用量を治療開始時に服用しなければならず、極めて困難と なる。加えて、ラクツロースシロップは比較的粘性である。例えば、約６７０ｇ ／ｌを含んでなる市販のラクツロースシロップは、２０℃で２３０ｍＰａ.ｓの 粘 度を有する。若い患者も年配の患者も共に、かかる粘性のシロップを飲み込むの は困難であることがわかるであろう。水で希釈してラクツロースシロップ中のラ クツロースの濃度を５００ｇ／ｌに減少させると、シロップの粘度も約７５ｍＰ ａ.ｓに減少する。しかしながら、この濃度のシロップは、希釈によって患者が 大量にかかるシロップを服用しなければならなくなるので市販されていない。ラ クツロースシロップを食料または飲料と混合することが示唆されている一方で、 吸収および有効性が食物成分により影響を受けないようにするために、患者が食 事の前にこの医薬だけを服用する助言もなされている。 要約すれば、市販されているラクツロースの溶液は粘性が高く、非常に甘くて 、これらの要素がその嗜好性を減少させている。より希釈した調製物を使用する とこれらの問題は解決するが、効能を得るために希釈した溶液を大量に服用する 必要があるため満足すべきものではない。 ラクチトール（lactitol）で便秘およびＰＳＥを治療することも知られている 。このポリオールは、ラクツロースと同群の緩下剤に属する。ラクチトール（４ −β-Ｄ-ガラクトシル-Ｄ-ソルビトール）は、ラクトースを接触水素添加するこ とで商業的に製造されている二糖類の糖アルコールである。ラクチトールはいく つかの無水および有水結晶形態で結晶化するが、通常、その最も安定な一水和物 形態の粉末として市販されている。 ブリティッシュ・ナショナル・フォーミュラリー(British National Formular y)第 27 号（1994 年３月）は、便秘の治療には最初に２０ｇのラクチトールを 一日１回服用し、その後この用量を一日１回便がでるように調整するべきである と示している。ＰＳＥの治療には日用量を５０−７０ｇに増量する。ラクチトー ルは食事に直接その粉末を混合して投与してもよい。水に溶かして溶液として服 用してもよい。水１リットル当たり６７０ｇのラクチトールから形成される溶液 は、２０℃で２３ｍＰａ.ｓの粘度を有する。従って、ラクチトール溶液は、同 濃度のラクツロースを含んでなるラクツロースシロップより有意に低粘度である 。加えて、ラクチトールは、ラクツロースほど甘くなく、シュークロースの甘さ の約０.３５倍である。かくして、緩下剤として使用する場合、ラクチトールは ラクツロ ースの主な不利益を受けることはない。 しかしながら、ある患者は、ラクチトール溶液が、多少、酸っぱい、苦いおよ び薬臭いと感じるので、完全な味覚でないことがわかる。従って、問題を残した まま、大多数の患者が許容できる粘度および味のごとき特性のバランスを有する 、便秘およびＰＳＥの治療用の溶液を処方することになる。 ポリオールであるマルチトールも緩下剤効果を有することが報告されている。 しかしながら、現在このポリオールは緩下剤としては市販されていない。 ＥＰ−Ａ−０４６４３６２は、生育機能および良好な腸管機能を促進する、ラ クチトールおよびラクツロースの混合物を含んでなる動物用飼料を記載している 。ラクツロースおよびラクチトールはその合計が６.６ｇ／ｌの濃度で存在する 。ヒトへの適用も、その飼料が緩下剤効果を有するという教示もない。 ＦＲ−Ａ−２２１５２０６は、１：３ないし３：１の比率の結晶ラクツロース および結晶ソルビトールを含んでなる緩下剤組成物を記載している。その混合物 はラクツロース８ｇおよびソルビトール８ｇを含有する小袋で提供される。この 混合物を一杯の水で溶解し、薬物として服用する。得られた溶液は、ラクツロー スおよびソルビトールの合した濃度が約１５０ｇ／ｌであった。 本発明の目的は、現在市販されている、ラクツロースまたはラクチトールのい ずれかを含んでなる緩下剤シロップよりもずっと嗜好性のある、バランスのとれ た特性を有する水性緩下剤シロップを提供することである。 一の態様に従って、本発明は、１重量部のラクツロースと、０.６−１.５重量 部の、ラクチトールおよび／またはマルチトールから選択されるポリオールとを 含んでなる、２０℃で５−７０ｍＰａ.ｓの粘度を有する水性緩下剤シロップを 提供する。 かかるシロップは、市販の６２０ｇ／ｌまたはそれ以上のラクツロースを含ん でなるラクツロースシロップよりも粘度が低い。かかる先行技術のシロップは、 ２０℃で約１８５ｍＰａ.ｓまたはそれ以上の粘度を有する。さらに、本発明の シロップは、ラクツロースおよびラクチトールの一方のみを含んでなる緩下剤シ ロップよりもより服用しやすいバランスのとれたフレーバーを有する。 本発明のシロップは市販のラクツロースシロップを、水にラクチトールを溶解 することによって形成した溶液と混合することによって製造してもよく、得られ たシロップはラクツロースおよびラクチトールの両方を適当な相対濃度で有して いる。得られたシロップは、対応する濃度のラクツロース溶液よりも低い粘度を 有し、対応する濃度のラクチトール溶液よりもわずかに粘度が高い。 好ましくは、シロップは、１重量部のラクツロースと、０.８−１.２重量部の ポリオールとを含んでなる。より好ましくは、シロップは、１重量部のラクツロ ースと、約１重量部のポリオールとを含んでなる。 上記した水性緩下剤シロップは、直接経口投与に適した形態または水で希釈後 の投与に適した形態で製造してもよい。緩下剤として直接経口投与するための水 性シロップは、１リットル当たり全量で、好ましくは５００−８００ｇ、より好 ましくは６００−７００ｇ、最も好ましくは約６６６ｇのラクツロースおよびポ リオールの両方を含んでなる。 ラクツロースおよびポリオールを溶解させる溶媒は水が好ましい。しかしなが ら、これは、少量のエタノールのごとき他の医薬上許容される溶媒成分を含有し ていてもよい。 上記した具体例のすべてにおいて、ポリオールはラクチトールだけであること が好ましい。 本発明のさらなる態様によれば、１重量部のラクツロースと、０.６６−１.５ 重量部のポリオールとを含んでなる水性緩下剤シロップを製造するために、水、 ラクツロース、およびラクチトールおよび／またはマルチトールから選択される ポリオールの使用が提供される。 かかる使用において、得られた緩下剤シロップは２０℃で５−７０ｍＰａ.ｓ の粘度を有することが好ましい。得られた緩下剤シロップは、前記した好ましい 特性のすべてを有することが好ましい。 粘度が本発明によって得られる水性緩下剤シロップの重要な性質を示すことは 明らかであろう。かかる粘度は、ＣＨ温度制御装置を使用する、ハーク（Haake ）によって供給される系を使用して測定することができる。この系の基本ユニッ ト は、ＲＶ２０ロトビスコ(Rotovisco)流動計である。このユニットは、制御ＰＣ 系でバージョン2.4ソフトウェアをインストールしたＲＣ２０流動計を使用して 制御される。使用する測定系はＭ５系である。比較的低粘度のシロップの粘度を 測定することを目的として、ＮＶセンサー系を用いる。すべての粘度は２０℃の 定温で測定する。 溶液の粘度を測定するために、１０ｍlをＮＶカップ系に入れ、そのカップを 温度容器中に入れる。ついで、溶液をカップの中に入れたままにして、試験開始 前に所望の温度（２０℃）に平衡状態にする。ついで、溶液を、０から１００／ 秒まで一定速度で増加する剪断速度に付す。この剪断速度に達するまでの時間は １５分である。この工程の間に１０００データの読みとりを行う。すべての試験 した溶液は、これらの試験条件下でニュートンの性質を示し、粘度＝（剪断応力 ）／（剪断速度）であるというニュートンの方程式に基づく許容できる回帰係数 を与える。この計算およびデータプロッティングは、回帰係数 (すべての場合に おいて１.００)および粘度についてのデータを生成するソフトウェアを用いて操 作する。 既知のラクツロースシロップについて行う最初の試験において、この方法は、 １５分間で１００から０/秒まで一定速度で剪断速度を減少させ、一連のデータ のポイントを読み取り、チクソトロピー傾向を評価した。何も観察されなかった 場合、上方の傾斜のみを粘度の測定において評価する。 多くの水性ラクツロースおよび／またはラクチトールシロップの粘度を上記の 系を使用して測定し、以下の結果を得た。 上記の粘度測定から、本発明の緩下剤シロップが、約６７０ｇ／ｌのラクツロ ース濃度を有する市販されているラクツロース基剤の緩下剤シロップよりも実質 的に低い粘度を有することがわかるであろう。この低粘度の結果、本発明の水性 緩下剤シロップは、主な活性成分としてラクツロースを含んでなる市販の緩下剤 シロップよりもずっと嗜好性がある。 この粘度の低下により、本発明のシロップは加工処理が容易であるというさら なる利点がある。ラクツロース単独のシロップと比較して流動性が改良されたこ とにより、シロップを瓶に注入することが容易になる。 上記の試験において、ラクチトールの一部またはすべてを、ラクチトールより も粘度が低いマルチトールと置き換えることが可能である。例えば、１リットル 当たり３３５ｇのラクツロースおよび３３５ｇのマルチトールを含んでなる緩下 剤シロップは粘度が５５ｍＰａ.ｓである。 本発明に従って処方された緩下剤シロップが、ラクツロースまたはラクチトー ルのいずれかのみに基づいた処方に比べて優れた嗜好性を有することを確認する ために、ラクチトールシロップ、ラクツロースシロップおよびこれら２つのシロ ップの３種類のブレンド（ラクツロースとラクチトールの重量比、２５：７５、 ５０：５０、７５：２５）の感覚プロファイルを、定量的記述的感覚プロファイ ル法を用いて１２人の熟練した消費者のパネラーによって確立した。各シロップ は、ラクツロースおよび／またはラクチトールの全濃度が６７０ｇ／ｌである。 これらの評価を行った消費者は、特に、風味、香りおよび歯ごたえを同定する能 力に関する、彼らの感覚能力について、およびまた、優れた口頭連絡技術につい ての感覚スクリーニング試験を介して選択した。彼らは、定量的感覚プロファイ リング法において訓練を受け、広範囲の食料品および飲料品をプロファイリング する経験を積んだ。 食味検査は、パネリストが一回の食味検査において合計でわずか１５ｍｌの溶 液を消費するように設計された。一日に一回の食味検査のみを行った。各パネリ ストは、小さなプラスチック製容器に入れて測定した、わずか５ｍｌの各製品を 味見した。パネリストは５ｍｌ全部を口中に入れて味見を行った。各試料の風味 を評価するために、４つの属性を、各属性に対するコンセンサスな定義とともに 使用した。これらの属性は以下の通りであった： 属性 コンセンサスな定義 甘味 ４つの基礎となる味のひとつ、例えば、シュークロースの味 酸味 基本的な味、例えば、クエン酸の味 薬臭い グリセリンのような薬臭い風味 苦味 基本的な味、例えば、キニンの味 パネリストが、４つの各属性について各々の製品（番号付けした）を評価する のに、食味盲検を６回行った。パネリストは、各属性の強度を等分目盛で記入す る個室の食味検査ブースにてお互いに隔離した。マウスおよびＰＣを介するコン ピュータ化データ集積システムを通して、各食味検査ブースにおけるデータを収 集した。以下の結果を得た： 集めたデータから、ラクツロースおよびラクチトールの５０：５０ブレンドが 調和のとれた風味を有し、ラクツロースまたはラクチトールのいずれか単独、お よび他の試験した２つのブレンドよりも優れていることがわかる。すなわち、５ ０：５０ブレンドがラクツロース単独溶液およびラクチトール単独溶液の両方よ りも甘味が低く、ラクチトール単独溶液よりも酸味がかなり低く、試験したいず れの溶液のうちで最も薬臭くなく、苦くなかった。 従って、本発明によって得られる水性緩下剤シロップは、ラクツロースおよび ラクチトールのいずれか１つを含んでなる既存の市販の緩下剤シロップよりもは るかに服用しやすい。かくして、結果として患者のコンプライアンスが改善され ると考えられる。 本発明を、さらに以下の実施例を用いて説明するが、それは本発明の好ましい 具体例を説明するものであり、何ら本発明を限定するものではない。実施例 水性緩下剤シロップを、等量の、６７０ｇ／ｌのラクツロース、５０ｇ／ｌの ラクトースおよび１００ｇ／ｌのガラクトースを含んでなる標品ラクツロース（ ＢＰ）溶液、および、６７０ｇ／ｌのラクチトールを含んでなるラクチトール溶 液を混合することによって製造した。得られた水性緩下剤シロップは、一日２回 ５ｍｌのスプーン３杯のシロップを患者に投与することによって、その患者にお ける便秘の治療に使用した。患者はそのシロップが服用しやすいと感じ、該シロ ップはラクツロースおよびラクチトールのうち１つのみから形成されたシロップ に匹敵する効能を有していた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ペアソン，ジュリタ イギリス、ビーアール４・０キューエイ、 ケント、ウエスト・ウィッカム、ピックハ ースト・ライズ219番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．２０℃で５−７０ｍＰａ.ｓの粘度を有する水性緩下剤シロップであって 、１重量部のラクツロースと、０.６６−１.５重量部のラクチトールおよび／ま たはマルチトールから選択されるポリオールとを含んでなる水性緩下剤シロップ 。 ２．１重量部のラクツロースと、０.８−１.２重量部のポリオールとを含んで なる、請求項１記載の水性緩下剤シロップ。 ３．１重量部のラクツロースと、約１重量部のポリオールとを含んでなる、請 求項２記載の水性緩下剤シロップ。 ４．１リットル当たりラクツロースおよびポリオールの両方を合計で５００− ８００ｇ含んでなる、請求項１〜３のいずれかに記載の水性緩下剤シロップ。 ５．１リットル当たりラクツロースおよびポリオールの両方を合計で６００− ７００ｇ含んでなる、請求項４記載の水性緩下剤シロップ。 ６．１リットル当たりラクツロースおよびポリオールの両方を合計で約６６６ ｇ含んでなる、請求項５記載の水性緩下剤シロップ。 ７．シロップの溶媒が水である、請求項１〜６のいずれかに記載の水性緩下剤 シロップ。 ８．ポリオールがラクチトールである、請求項１〜７のいずれかに記載の水性 緩下剤シロップ。 ９．１重量部のラクツロースと、０.６６−１.５重量部のポリオールとを含ん でなる水性緩下剤シロップの製造における、水、ラクツロース、およびラクチト ールおよび／またはマルチトールから選択されるポリオールの使用。 １０．緩下剤シロップが２０℃で５−７０ｍＰａ.ｓの粘度を有する、請求項 ９記載の使用。 １１．便秘を患っている患者に、２０℃で５−７０ｍＰａ.ｓの粘度を有し、 １重量部のラクツロースと、０.６６−１.５重量部のラクチトールおよび／また はマルチトールから選択されるポリオールとを含んでなる有効量の水性緩下剤シ ロップを投与する工程からなる、便秘を治療する方法。