JP2000503985A - Novel steroid carbamates as potentiators - Google Patents

Abstract

Novel potentiating steroid carbamates having the general formula (I) ST-OCONR1R2(I) wherein ST is a steroid or steroid derivative, of the structure (II) optionally containing double bonds and additional oxygen substituents; the carbamate moiety OCONR1R2 has lipophilic properties and is selected from N,N-dibutylcarbamate, N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-carbamate, 4-benzyl-piperazine-1-carboxylic acid ester, N-(3-dibutylamino-propyl)-carbamate, N,N-dipropyl-carbamate, N-hexyl-carbamate, N-(1-benzyl-piperidine-4-yl)-carbamate, N-cyclohexylmethyl-carbamate, N-butyl-N-ethyl-carbamate, N-benzyl-carbamate, N-(3-dibenzazepin-1-yl-propyl)-N-methyl-carbamate, N-naphtalen-1-yl-methyl-carbamate, N-diphenylmethyl-carbamate, N,N-dibenzyl-carbamate, 3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid ester, N,N-dipentyl-carbamate, N,N-diisobutyl-carbamate and N,N-bis-(4-fluoro-benzyl)-carbamate; and pharmaceutically acceptable salts thereof, in combination with radiation therapy and one or more cytotoxic drugs, optionally together with a pharmaceutically acceptable carrier and, if desired, other pharmacologically acceptable agents.

Description

【発明の詳細な説明】 増強剤としての新規なステロイドカルバメート 本発明は、各種の細胞毒性薬物の活性を増強する新規なステロイド誘導体に関 する。背景 新生物性疾患の治療に際しては、化学療法の不成功が依然として重大な問題で ある。大部分の腫瘍は最初は化学療法に対し感受性を示すが、長期治療中に不応 答性になる。これは薬物耐性をもつ変異腫瘍細胞が増殖することによると考えら れ、これは後天性耐性と呼ばれる。逆に、ある腫瘍は最初から療法に対し不感受 性であると思われ、これらは真性耐性である。 後天性耐性または真性耐性はいずれも、構造または機能上の明らかな類似性を もたない異なる群の薬物、たとえばビンカアルカロイドとアントラサンクリンに 対し、耐性を発現することを特色とする。細胞の薬物耐性機序は多因子性である が、耐性細胞が細胞内薬物濃度を低下させる能力が最も一般的な機序であると思 われる。 多様な化学構造をもつ数種類の物質がビンカアルカロイドやアントラサンクリ ンのような細胞毒性薬物の取込みや細胞毒性を増強することは知られている。こ れは、癌の治療に際して臨床上きわめて重要である。特に、化学療法に対する耐 性を発現した腫瘍が、増強剤と組み合わせた細胞毒性薬物で治療すると再び感受 性になることがあるからである。先行技術 ベラパミル（verapamil）は増強性がみられた最初の化合物のひとつである（A .M.Rogan et al.，Science 224，p.994-996，1984）。ベラパミルの構造および 合成については米国特許第3,261,859号（デンジェル・フェルディナンド）に開 示されている。しかし実験系ではかなり顕著であった増強効果を臨床で再現する ことはできなかった。これはおもに、増強に必要な高用量のベラパミルで起きる 用量限定型（dose-limiting）副作用のためである。 増強性がみられた他の数種類の登録薬物についても、副作用は用量限定型であ り、増強剤としてそれらを使用するのを妨げている。 RO 11-2933はチアパミル（tiapamil）類似体であり、ドキソルビシンと組み合 わせて試験した場合にインビボ活性を示した（J.A.Plumb et al.，BiochemicalP harmacology，2，p.257-266，1994）。RO 11-2933の構造および合成については 、英国特許第1489088号（ホフマン−ラ・ロッシュ社）に開示されている。 前立腺癌の治療に広く用いられており、エストラジオールがカルバメート橋を 介してノルナイトロジェンマスタードに結合した細胞毒性ステロイド誘導体であ るエストラムスチン（estramustine）は、弱い増強活性をもつことが最近示され た（S.C.Batra et al.，Urological Research，23，p.286，1995）。エストラム スチンの構造および合成については米国特許第3,299,104号（フェックスら）に 開示されている。 エストラムスチンが腫瘍に対する放射線の作用を高めることも、動物モデルで 国際特許出願公開第WO 95/08559号（プロクター・アンド・ギャンブル）には 、うっ血性心不全の治療に用いるウレタン含有アミノステロイド化合物が記載さ れている。そのカルバメート残基は３−位にある。記載されたどの化合物も増強 活性については明記されていない。 L.E.Overman et al.,J.Am.Chem.Soc.(1978)100(15),4822-34には、環化により 誘発されるアリルカルバメートの［３，３］シグマトロピー転移の化学的研究に 用いるステロイドＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート誘導体が記載されている。 米国特許第4,772,594号（藤沢）には、生物学的活性物質（たとえば抗腫瘍性 化合物）がカルバメートリンカーを介してステロイドに結合したプロドラッグが 記載されている。このステロイドはキャリヤーとして用いられるにすぎない。 国際特許出願公開第WO 92/18089号（アブラハムら）には、多剤耐性癌細胞を 感受性にする効力をもつステロイド系アミンが記載されている。しかしステロイ ドカルバメートは含まれていない。 強力な増強特性をもつ新規な無毒性化合物に対する強い要望があるのは明らか である。発明の目的 本発明者らは、細胞毒性でなく、卓越した増強特性をもつステロイドカルバメ ートを見出した。 したがって本発明の第１の目的は、一般式（Ｉ）の新規な増強作用化合物を提 供することである。 第２の目的は、ステロイド部分自身が有害な生物学的活性をまったく、または ほとんどもたない一般式（Ｉ）の化合物を提供することである。 第３の目的は、ステロイド部分自身が価値ある生物学的活性をもつ一般式（Ｉ ）の化合物を提供することである。 第４の目的は、第１、第２および第３の目的に従った新規化合物の製造方法を 提供することである。 第５の目的は、有効成分として一般式（Ｉ）の化合物１種またはそれ以上を、 好ましくは薬剤学的に許容しうるキャリヤーおよび所望により薬剤学的に有効な 他の成分と共に含有する組成物を提供することである。 本発明の第６の目的は、一般式（Ｉ）の化合物１種またはそれ以上を生物学的 に有効な他の化合物と組み合わせて投与することにより、疾病を処置する方法を 提供することである。 本発明の他の目的は当業者に自明であり、さらに他の目的は以下において明ら かになるであろう。発明の概要 本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規なステロイドカルバメート： ＳＴ−ＯＣＯＮＲ₁Ｒ₂ （Ｉ） ［式中、 ＳＴはステロイドまたはステロイド誘導体であり、 Ｒ₁およびＲ₂は同一であるか、もしくは異なり、または一緒に環を形成しても よく、Ｒ₁、Ｒ₂は水素または基： であり、ここで Ａは、結合およびアルキル鎖（所望により枝分れしたもの）から選択され、 Ｂ₁およびＢ₂は、結合、Ｎ、Ｏ、Ｓなどの異種原子、アルキル鎖（所望により枝 分れしたもの）、環（所望によりＮ、Ｏ、Ｓなどの異種原子を含むもの）から選 択され、 Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃およびＣ₄は、水素、アルキル鎖（所望により枝分れしたもの）、 炭素環／複素環系から選択され、ここで１〜３個の環は芳香族（所望により置換 されたもの）であってもよく、 その際Ｂ₁〜Ｂ₂およびＣ₁〜Ｃ₄のすべてが同時に存在する必要はない］ に関する。 Ｒ₁および／またはＲ₂がイオン化可能な基を含む化合物は、薬剤学的に許容し うる適切な無機または有機の対イオンとの付加塩の形であってもよい。 ＳＴに関しては、ＳＴはそれ自身が生物学的活性をまったく、またはほとんど もたないステロイドまたはステロイド誘導体である化合物が好ましい。 好ましくは、ＳＴ自身はエストロゲン作用、アンドロゲン作用、グルココルチ コイド作用またはミネラロコルチコイド作用をまったく、またはほとんどもたな い。 ＳＴが、所望により二重結合および追加の酸素置換基を含む下記式（ＩＩ）の ステロイド誘導体、特にプロゲステロンおよびプレグネノロンの誘導体である化 合物が好ましい。 ＳＴはそれ自身がステロイドカルバメートであってもよい。 Ｒ₁および／またはＲ₂は親油性をもち、かつ好ましくは合わせて４個以上の炭 素原子を含むことが好ましい。 Ｒ₁および／またはＲ₂が塩基性窒素を含む化合物は、水溶性が増す。製造方法 一般式（Ｉ）の化合物は常法により製造できる。方法１ 式（Ａ１）のステロイド誘導体（Ｘは脱離基である）を式（Ｂ１）の適切なア ミンと反応させて、目的とする式（Ｉ）の構造体を得る。 方法２ 式（Ａ２）のステロイド誘導体を式（Ｂ２）のイソシアネートと反応させて、 Ｒ₂が水素である式（Ｉ）の化合物を得る。イソシアネートを所望により反応中 にその場で生成させてもよい。 方法３ 式（Ａ２）のステロイド誘導体を式（Ｂ３）のカルバメート（Ｘは脱離基であ る）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。 前記の方法１が好ましい製造方法である。 式（Ｉ）の化合物を所望により、有機化学の専門家に周知の反応および方法で さらに修飾してもよい。 所望により、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを製造してもよく、これらも本 発明の範囲に含まれる。発明の詳細な記述 以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定する ためのものではない。 これらの化合物の系統的名称を実施例中に示し、番号で表示する。以後、これ らの化合物を番号コードａ：ｂで呼ぶ。ここでａはその化合物の製造を記載した 実施例の番号を意味し、ｂはその実施例に従って製造した化合物の順序を表す。 たとえば化合物１：２は実施例１で製造した２番目の化合物を意味する。 実施例に示す化合物の構造はＮＭＲにより確認された。融点はコフラー（Koff ler）融点測定装置で測定され、未補正である。実施例１ この実施例は、クロロホルメートをアミンと反応させることによる前記一般式 （Ｉ）の化合物の製造を示す。 ８ｇのクロロカルボニルオキシ−プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１ １−オールを３００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２００ｍｌ中のジ ブチルアミン５．５ｇを添加した。混合物を一夜撹拌し、２Ｎ ＨＣｌおよび水 で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、油を得た。エーテルを添加すると、６ ．０ｇの結晶質プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、ジブチル カルバメート（１：１）（融点１５７℃）が得られた。 本質的に同じ方法で、以下の化合物を対応する適切な出発物質から得た： プレグン−５−エン−２０−オン−３−イル、Ｎ−（３−モルホリン−４−イル −プロピル）−カルバメート（１：２）、融点４５〜５０℃； プレグン−５−エン−２０−オン−３−イル、４−べンジル−ピペラジン−１− カルボン酸エステル（１：３）、融点１５４℃； プレグン−５−エン−２０--オン−３−イル、Ｎ−（３−ジブチルアミノ−プロ ピル）−カルバメート（１：４）、非晶質； プレグン−５−エン−２０−オン−３−イル、４−メチルーピペラジン−１−カ ルボン酸エステル（１：５）、融点１６５℃； プレグン−５−エン−２０−オン−３−イル、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−カルバメー ト（１：６）、１３１℃； プレグン−５−エン−２０−オン−３−イル、Ｎ−ヘキシル−カルバメート（１ ：７）、非晶質； プレグン−５−エン−２０−オン−３−イル、Ｎ−（１−べンジル−ピペラリン −４−イル）−カルバメート（１：８）、融点１４５℃； プレグン−４−エン−３−オン−２０−イル、Ｎ−（３−モルホリン−４−イル ープロピル）−カルバメート（１：９）、融点１１２℃； プレグン−４−エン−３−オン−２０−イル、４−メチル−ピペラジン−１−カ ルボン酸エステル（１：１０）、融点１４０℃； プレグン−４−エン−３−オン−２０−イル、Ｎ−ヘキシル−カルバメート（ｌ ：１１）、非晶質； ブレグン−４−エン−３−オン−２０−イル、Ｎ−（１−べンジル−ピペリジン −４−イル）−カルバメート（１：１２）、非晶質； プレグン−４−エン−３−オン−２０−イル、Ｎ−（３−ジブチルアミノ−プロ ピル）−カルバメート（１：１３）、非晶質； プレグン−４−エン−３−オン−２０−イル、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−カルバメー ト（１：１４）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−（３−モルホリン− ４−イループロピル）−カルバメート（１：１５）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、４−メチル−ピペラジン −１−カルボン酸エステル（１：１６）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−（３−ジブチルアミ ノ−プロピル）−カルバメート（１：１７）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−ヘキシル−カルバメ ート（１：１８）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−カ ルバメート（１：１９）、融点１４８℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−（１−べンジル−ピ ペリジン−４−イル）−カルバメート（１：２０）、融点約１３０℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−カル バメート（１：２１）、融点約１８０℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、ピペリジン−１−カルボ ン酸エステル（１：２２）、融点１５０℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−シクロヘキシルメチ ル−カルバメート（１：２３）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル −カルバメート（ｌ：２４）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−べンジル−カルバメ ート（１：２５）、融点約２１５℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−（３，４−ジメトキ シ−べンジル）−カルバメート（１：２６）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒ ドロキシ−エチル）−カルバメート（１：２７）、融点１０５℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−（３−イソプロポキ シ−プロピル）−カルバメート（１：２８）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−（６−ヒドロキシ− ヘキシル）−カルバメート（１：２９）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−（３−ジベンズアゼ ピン−１−イル−プロピル）−Ｎ−メチル−カルバメート（１：３０）、融点２ ４０℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−ナフタレン−１−イ ル−メチル−カルバメート（１：３１）、融点約２４０℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、２−エチル−４−メチル −イミダゾール−１−カルボン酸エステル（１：３２）、融点２３５℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、４−べンジル−ピペラジ ン−１−カルボン酸エステル（１：３３）、融点２００℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−ジフェニルメチル− カルバメート（１：３４）、融点１４８℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−カ ルバメート（１：３５）、融点１５０℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ −イソキノリン−２−カルボン酸エステル（１：３６）、融点１５５℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ジペンチル−カ ルバメート（１：３７）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ジオクチル−カ ルバメート（１：３８）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ジイソブチル− カルバメート（１：３９）、融点１４４℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ビス−（４−フ ルオロ−べンジル）−カルバメート（１：４０）、融点１７６℃．実施例２ この実施例は、適切なステロイドをホスゲンと反応させることによる一般式（ Ａ１）の化合物の製造を示す。 ３３ｇのプレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−オールおよび１３． ２ｇのキノリンを３００ｍｌのＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ ３００ｍｌ中における ホスゲン約１３ｇの溶液に添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、溶媒を蒸発さ せた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に装入し、２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、溶媒を 蒸発させて、ほぼ定量的収率でプレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１− イル、クロロホルメート（２：１）を得た。 本質的に同じ方法で、以下の化合物を対応する適切な出発物質から得た： プレグン−５−エン−２０−オン−３−イル、クロロホルメート（２：２）； プレグン−４−エン−３−オン−２０−イル、クロロホルメート（２：３）．実施例３ この実施例は、ｐ−ＮＯ₂−フェニルカーボネートをアミンと反応させること による前記一般式（Ｉ）の化合物の製造を示す。 ０．５ｍｇの２１−ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニルオキシ−プレグン− ４−エン−３，２０−ジオンを２ｍｌのジプロピルアミン中で７０℃に２時間加 熱した。１０ｍｌのシクロヘキサンを添加し、混合物を水５ｍｌで３回、および ２Ｎ ＨＣｌで洗浄して、残留するアミンを除去した。乾燥させ、溶媒を蒸発さ せて、残留物を得た。これをシリカ上で、ジエチルエーテルを溶離剤として用い てクロマトグラフィー処理し、非晶質プレグン−４−エン−３，２０−ジオン− ２１−イル、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−カルバメート（３：１）を得た。 本質的に同じ方法で、以下の化合物を対応する適切な出発物質から得た： プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１１，１９−ジオール−２１− イル、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−カルバメート（３：２）、融点１５０℃； プレグナ−１，４−ジエン−１１，１９−ジオール−２１−イル、Ｎ，Ｎ−ジブ チル−カルバメート（３：３）、融点約２１０℃．実施例４ この実施例は、ステロイドまたはステロイド誘導体を対応する適切なイソシア ネートと反応させることによる一般式（Ｉ）の化合物の製造を示す。 ジオキサン３ｍｌ中のプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１１， １９，２１−トリオール１５５ｍｇおよびべンジルイソシアネート５７ｍｇを、 １００℃に２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、シリカ上で、ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノ ール（９：１）を溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィー処理し、溶 媒を蒸発させた後、９０ｍｇのプレグナ−１，４−ジエン−１１，１９−ジオー ル−３，２０−ジオン−２１−イル、Ｎ−べンジル−カルバメート（４：１）を 単離した。実施例５ この実施例は式（Ｉ）の化合物を還元によりさらに修飾する方法を示す。 ０．１ｇのプレグン−５−エン−３−オール−２０−オン、３−（ジブチルア ミノ）プロピルカルバメートを５ｍｌのメタノールに溶解し、０．３ｇのＮａＢ Ｈ₄を添加し、混合物を一夜撹拌した。１５ｍｌの水を添加し、生成物をエーテ ル中へ抽出した。水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、約０．０７ｇの 非晶質プレグン−５−エン−２０−オール−３−イル、Ｎ−（３−ジブチルアミ ノ−プロピル）−カルバメート（５：１）を得た。 本質的に同じ方法で、以下の化合物を対応する適切な出発物質から得た： プレグン−４−エン−３，２０−ジオール−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ジブチル−カ ルバメート（５：２）、融点９０℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオール−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ジプロピル− カルバメート（５：３）、非晶質； プレグン−５−エン−２０−オール−３−イル、Ｎ−（３−モルホリン−４−イ ル−プロピル）−カルバメート（５：４）、非晶質．実施例６ この実施例は、下記表１のデータにより、式（Ｉ）の化合物がもつ増強作用を 証明する。 ヒト結腸腫瘍細胞（ＨＣＴ−１５）またはラット前立腺腫瘍細胞（ＡＴ−１） を、ｖ／ｖ ＦＣＳ（１０％）ぺニシリン／ストレプトマイシン（１．１％）、 Ｌ−グルタミン（０．９％）、およびＡＴ−１細胞の場合はデキサメタゾン（２ ５０ｎＭ）を含有するＲＰＭＩ培地中で培養した。両細胞系とも、ダウノルビシ ンを含めた細胞毒性薬物に対し内因性耐性をもつ。対数期の細胞約１×１０⁴個 を１２ウェルのプレートに接種し、上記培地中で２４時間培養した。次いで、一 定濃度のダウノルビシン（ＨＣＴ−１５細胞およびＡＴ−１細胞につきそれぞれ ５０ｎＭおよび３０ｎＭ）および種々の濃度（０．０１２５〜４μＭ）の被験化 合物を含有する培地と培地交換し、細胞を２４時間インキュベートした。次いで 薬物を含有しない培地に培地交換し、さらに９６時間インキュベートした。これ らの細胞を０．２５％トリプシンで離脱させ、１ｍｌの培地に懸濁し、クールタ 一計数器で計数した。ＩＣ₅₀値（細胞生存率を５０％低下させるのに要する濃度 ）を計算した。 表 １ 化合物 ＩＣ₅₀、HCT-15(M) ＩＣ₅₀、AT-1(M) １：１ ０．５１ ０．７６ １：４ ０．１５ ０．１９ １：１３ ０．２８ ０．２１ １：３５ ０．１１ ０．１５ ベラパミル ０．５ ０．７４ エストラムスチン ＞２．５実施例７ この実施例は、図１のデータに示すように、インビボで化合物１：１がもつ増 強作用を証明する。 ７〜８週齢の重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスの左側腹部に３×１０⁶個 のＨＣＴ−１５細胞を皮下接種した。腫瘍細胞接種後９日目に、触知可能な腫瘍 を伴う動物を無作為に１０匹／群の群に分けた。９、１３および１７日目に、各 群のマウスをドキソルビシン（２ｇ／ｋｇ；静脈内）単独で、または化合物１： １（４００ｍｇ／ｋｇ；経口）と組み合わせて処置した。化合物１：１はドキソ ルビシンの２時間前に投与された。１群にはべヒクルのみを投与し、対照として 用いた。 目盛り定めしたミクロキャピラーで腫瘍の大きさを週２回測定することにより 、腫瘍の増殖を監視した。方程式Ｖ＝（Ｌ×Ｗ²／２）を用いて腫瘍の体積（Ｖ ）を計算した。式中のＬおよびＷはそれぞれ長径および短径（ｍｍ）である。２ ６日目に動物を屠殺し、腫瘍の重量を測定した。図面の説明 図１は実施例７に関するものであり、ＳＣＩＤマウスでの皮下異種移植におけ るヒト結腸細胞系ＨＣＴ−１５の増殖を示す。ＨＣＴ−１５細胞接種後９、１３ および１７日目に、マウスをベヒクル（１）またはドキソルビシン（２）または ドキソルビシン十化合物１：１（３）で処置した（矢印）。^*はｐ＜０．０５、^{* **} はｐ＜０．００５であることにより、（１）と（２）の間に有意差が示される 。 式（Ｉ）の化合物はインビトロおよびインビボとも細胞毒性薬物の活性を増強 し、これらの薬物と組み合わせて癌の処置に有利に使用できる。 増強剤は多剤耐性腫瘍に復帰変異誘発剤（reversing agent）として使用でき 、耐性の発現を阻止または遅延させるためにも使用できる。 これらの薬剤は放射線療法の効果を増強することもできる。 増強剤は幾つかのタイプの薬物の細胞内濃度を高めるのに有効であり、したが って多くの療法分野で関心がもたれる。 好ましくは有効量の式（Ｉ）の化合物を、そのような処置を必要とする患者に 、通常の投与経路に従い、有効量の有効成分および薬剤学的に許容しうる好適な キャリヤーを含む通常の薬剤組成物中に配合して投与する。このような組成物は 、たとえば経口投与用に調製した液剤、乳剤、錠剤、カプセル剤および散剤、な らびに非経口投与用の無菌液剤など、多様な形態をとることができる。 適する用量は、治療すべき個々の状態、個々の患者の年齢および体重、ならび に投薬に対する個々の患者の反応に応じて、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重 、特に約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（１日１回または２回）に及びうる。厳密な個 々の用量および１日量は、熟練した医師の指示により決定されるであろう。 薬物の安定性または投与しやすさを高めるための各種添加剤が考慮される。薬 剤組成物は、式（Ｉ）の化合物以外に療法上有用な物質をさらに含有してもよい 。The present invention relates to novel steroid derivatives which enhance the activity of various cytotoxic drugs. BACKGROUND In the treatment of neoplastic diseases, unsuccessful chemotherapy remains a significant problem. Most tumors are initially sensitive to chemotherapy but become unresponsive during long-term treatment. This is thought to be due to the proliferation of mutant tumor cells with drug resistance, which is called acquired resistance. Conversely, some tumors appear to be insensitive to therapy from the start, and they are intrinsically resistant. Either acquired resistance or intrinsic resistance is characterized by the development of resistance to different groups of drugs that have no apparent structural or functional similarity, such as vinca alkaloids and anthracyclines. Although the mechanism of cellular drug resistance is multifactorial, the ability of resistant cells to reduce intracellular drug concentrations appears to be the most common mechanism. It is known that several substances with diverse chemical structures enhance the uptake and cytotoxicity of cytotoxic drugs such as vinca alkaloids and anthrasancrine. This is of great clinical importance in treating cancer. In particular, tumors that have developed resistance to chemotherapy may become re-sensitive when treated with cytotoxic drugs in combination with potentiators. Prior art verapamil is one of the first compounds to be potentiated (A. M. Rogan et al., Science 224 , 994-996, 1984). The structure and synthesis of verapamil is disclosed in U.S. Pat. No. 3,261,859 (Danger Ferdinand). However, the enhancement effect, which was quite significant in the experimental system, could not be reproduced clinically. This is mainly due to the dose-limiting side effects that occur with the high doses of verapamil required for potentiation. For several other registered drugs that have been potentiating, the side effects are also dose limiting, preventing their use as potentiators. RO 11-2933 is a tiapamil analog and has shown in vivo activity when tested in combination with doxorubicin (JAPlumb et al., Biochemical Pharmacology, 2, pp. 257-266, 1994). The structure and synthesis of RO 11-2933 is disclosed in British Patent No. 148988 (Hoffman-La Roche). Estramustine, a cytotoxic steroid derivative that is widely used in the treatment of prostate cancer and in which estradiol is linked to nornitrogen mustard via a carbamate bridge, has recently been shown to have weak potentiating activity (SCBatra et al., Urological Research, 23 , p.286, 1995). The structure and synthesis of estramustine is disclosed in US Pat. No. 3,299,104 (Fex et al.). Estramustine also enhances the effect of radiation on tumors, and has also been tested in animal models. International Patent Application Publication No. WO 95/08559 (Procter & Gamble) describes urethane-containing aminosteroid compounds for use in the treatment of congestive heart failure. The carbamate residue is in the 3-position. None of the compounds described are specified for enhancing activity. LEOverman et al., J. Am. Chem. Soc. (1978) 100 (15), 4822-34, describe steroids used for chemical studies of cyclization-induced [3,3] sigmatropic transfer of allyl carbamates. N, N-dimethyl carbamate derivatives have been described. U.S. Pat. No. 4,772,594 (Fujisawa) describes a prodrug in which a biologically active substance (eg, an antitumor compound) is linked to a steroid via a carbamate linker. This steroid is only used as a carrier. International Patent Application Publication No. WO 92/18089 (Abraham et al.) Describes steroidal amines that have the potential to sensitize multidrug resistant cancer cells. But it does not contain steroid carbamates. Clearly, there is a strong need for new non-toxic compounds with strong enhancing properties. OBJECTS OF THE INVENTION The present inventors have found steroid carbamates which have not only cytotoxicity, but excellent enhancing properties. Accordingly, a first object of the present invention is to provide novel potentiating compounds of the general formula (I). A second object is to provide compounds of general formula (I) in which the steroid moiety itself has no or little detrimental biological activity. A third object is to provide compounds of general formula (I) in which the steroid moiety itself has valuable biological activity. A fourth object is to provide a method for producing a novel compound according to the first, second and third objects. A fifth object is a composition comprising as active ingredient one or more compounds of the general formula (I), preferably together with a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other pharmaceutically active ingredients. It is to provide. A sixth object of the present invention is to provide a method of treating a disease by administering one or more compounds of general formula (I) in combination with other biologically active compounds. . Other objects of the present invention will be apparent to those skilled in the art, and still other objects will be apparent below. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a novel steroid carbamate having the general formula (I): ST-OCONR ₁ R ₂ (I) wherein ST is a steroid or steroid derivative and R ₁ and R ₂ are the same Or different or may form a ring together, R ₁ , R ₂ are hydrogen or a group: Wherein A is selected from a bond and an alkyl chain (optionally branched), and B ₁ and B ₂ are a bond, a heteroatom such as N, O, S, an alkyl chain (optionally branched). And C ₁ , C ₂ , C ₃ and C ₄ are selected from hydrogen, alkyl chains (optionally branched), and rings (optionally containing heteroatoms such as N, O and S). Selected from a carbocyclic / heterocyclic ring system wherein one to three rings may be aromatic (optionally substituted), with B ₁ -B ₂ and C ₁ -C all of the C ₄ about the need not be present at the same time]. Compounds wherein R ₁ and / or R ₂ contain an ionizable group may be in the form of an addition salt with a suitable pharmaceutically acceptable inorganic or organic counterion. With respect to ST, compounds are preferred in which ST is a steroid or steroid derivative that has no or little biological activity itself. Preferably, ST itself has no or little estrogenic, androgenic, glucocorticoid or mineralocorticoid action. Compounds in which ST is a steroid derivative of the following formula (II), optionally containing a double bond and an additional oxygen substituent, especially derivatives of progesterone and pregnenolone, are preferred. ST may itself be a steroid carbamate. Preferably, R ₁ and / or R ₂ are lipophilic and preferably contain a total of 4 or more carbon atoms. Compounds in which R ₁ and / or R ₂ contain a basic nitrogen have increased water solubility. Production Method The compound of the general formula (I) can be produced by a conventional method. Method 1 A steroid derivative of the formula (A1) (X is a leaving group) is reacted with a suitable amine of the formula (B1) to obtain a desired structure of the formula (I). Method 2 A steroid derivative of formula (A2) is reacted with an isocyanate of formula (B2) to give a compound of formula (I) wherein R ₂ is hydrogen. The isocyanate may be formed in situ during the reaction if desired. Method 3 A steroid derivative of formula (A2) is reacted with a carbamate of formula (B3) (X is a leaving group) to give a compound of formula (I). Method 1 described above is the preferred manufacturing method. The compounds of formula (I) may be further modified, if desired, by reactions and methods well known to those skilled in organic chemistry. If desired, prodrugs of the compounds of formula (I) may be prepared and these are included in the scope of the present invention. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The following examples are intended to illustrate the invention, but not to limit the scope of the invention. The systematic names of these compounds are given in the examples and are indicated by numbers. Hereinafter, these compounds are referred to by the number code a: b. Here, a represents the number of the example describing the preparation of the compound, and b represents the order of the compound prepared according to the example. For example, compound 1: 2 means the second compound prepared in Example 1. The structures of the compounds shown in the examples were confirmed by NMR. Melting points were measured on a Koffler melting point apparatus and are uncorrected. Example 1 This example illustrates the preparation of a compound of general formula (I) by reacting chloroformate with an amine. 8g of chlorocarbonyloxy - the Puregun-4-ene-3,20-dione -1 1-ol was dissolved in CH ₂ Cl ₂ in 300 ml, was added dibutylamine 5.5g in CH ₂ Cl ₂ 200ml. The mixture was stirred overnight, washed with 2N HCl and water, dried and the solvent was evaporated to give an oil. When ether is added, 6. 0 g of crystalline pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, dibutyl carbamate (1: 1) (mp 157 ° C.) was obtained. In essentially the same way, the following compounds were obtained from the corresponding suitable starting materials: pregn-5-en-20-one-3-yl, N- (3-morpholin-4-yl-propyl) -carbamate (1: 2), melting point 45-50 ° C .; pregn-5-en-20-one-3-yl, 4-benzyl-piperazine-1-carboxylate (1: 3), melting point 154 ° C .; 5-en-20-one-3-yl, N- (3-dibutylamino-propyl) -carbamate (1: 4), amorphous; pregn-5-en-20-one-3-yl, 4 -Methyl-piperazine-1-carboxylic acid ester (1: 5), mp 165 ° C; pregn-5-en-20-one-3-yl, N, N-dipropyl-carbamate (1: 6), 131 ° C; Pregun-5-en-20-one 3-yl, N-hexyl-carbamate (1: 7), amorphous; pregn-5-en-20-one-3-yl, N- (1-benzyl-piperalin-4-yl) -carbamate ( 1: 8), mp 145 ° C; Pregun-4-en-3-one-20-yl, N- (3-morpholin-4-yl-propyl) -carbamate (1: 9), mp 112 ° C; pregun-4 -En-3-one-20-yl, 4-methyl-piperazine-1-carboxylic acid ester (1:10), melting point 140 [deg.] C; pregn-4-en-3-one-20-yl, N-hexyl- Carbamate (l: 11), amorphous; Bregun-4-en-3-one-20-yl, N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -carbamate (1:12), amorphous Pregun-4-en-3-one- 20-yl, N- (3-dibutylamino-propyl) -carbamate (1:13), amorphous; Pregn-4-en-3-one-20-yl, N, N-dipropyl-carbamate (1:13) 14), amorphous; pregun-4-en-3,20-dione-11-yl, N- (3-morpholin-4-yl-propyl) -carbamate (1:15), amorphous; pregun-4 -Ene-3,20-dione-11-yl, 4-methyl-piperazine-1-carboxylate (1:16), amorphous; pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N- (3-dibutylamino-propyl) -carbamate (1:17), amorphous; pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N-hexyl-carbamate (1:18), non- Crystalline; Pregun-4-E Pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N, (N-dipropyl-carbamate (1:19), melting point 148 ° C .; Benzyl-piperidin-4-yl) -carbamate (1:20), melting point about 130 ° C .; pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N, N-diethyl-carbamate (1:21) Pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, piperidine-1-carboxylic acid ester (1:22), melting point 150 ° C; Pregn-4-en-3,20-dione. 11-yl, N-cyclohexylmethyl-carbamate (1:23), amorphous; pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N-butyl-N-ethyl-carbamate (1:24) ), Pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N-benzyl-carbamate (1:25), melting point about 215 ° C .; Pregn-4-en-3,20-dione-11 Il, N- (3,4-dimethoxy-benzyl) -carbamate (1:26), amorphous; pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N, N-bis- (2 -Hydroxy-ethyl) -carbamate (1:27), melting point 105 ° C; Pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N- (3-isopropoxy-propyl) -carbamate (1:28) Pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N- (6-hydroxy-hexyl) -carbamate (1:29), amorphous; Pregun-4-en-3, 20-dione-11-yl, N- 3-dibenzazepin-1-yl-propyl) -N-methyl-carbamate (1:30), mp 240 ° C .; pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N-naphthalen-1-yl Pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, 2-ethyl-4-methyl-imidazole-1-carboxylic acid ester (1:32). Pregn-4-ene-3,20-dione-11-yl, 4-benzyl-piperazine-1-carboxylic acid ester (1:33), melting point 200 ° C; Pregn-4-en- 3,20-dione-11-yl, N-diphenylmethyl-carbamate (1:34), mp 148 ° C .; pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N, N-dibe Pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, 3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid ester (1:36) Pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N, N-dipentyl-carbamate (1:37), amorphous; pregn-4-en-3,20-dione-11. -Yl, N, N-dioctyl-carbamate (1:38), amorphous; Pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N, N-diisobutyl-carbamate (1:39), melting point 144 ° C; Pregun-4-en-3,20-dione-11-yl, N, N-bis- (4-fluoro-benzyl) -carbamate (1:40), mp 176 ° C. Example 2 This example illustrates the preparation of a compound of general formula (A1) by reacting a suitable steroid with phosgene. 12. 33 g of pregn-4-en-3,20-dione-11-ol and 13. 2 g of quinoline were dissolved in 300 ml of THF and added to a solution of about 13 g of phosgene in 300 ml of THF. The mixture was stirred overnight at room temperature and the solvent was evaporated. The residue is taken up in CH ₂ Cl ₂ , washed with 2N HCl, dried and the solvent is evaporated, giving, in almost quantitative yield, pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, chloro The formate (2: 1) was obtained. In essentially the same way, the following compounds were obtained from the corresponding suitable starting materials: pregn-5-en-20-one-3-yl, chloroformate (2: 2); pregun-4-en- 3-one-20-yl, chloroformate (2: 3). Example 3 This example, p-NO ₂ - illustrating the preparation of compounds of the general formula by reacting with phenyl carbonate amine (I). 0.5 mg of 21-p-nitrophenyloxycarbonyloxy-pregn-4-ene-3,20-dione was heated in 2 ml of dipropylamine to 70 ° C. for 2 hours. 10 ml of cyclohexane was added and the mixture was washed three times with 5 ml of water and with 2N HCl to remove residual amine. Dry and evaporate the solvent to give a residue. This was chromatographed on silica using diethyl ether as eluent to give amorphous pregn-4-ene-3,20-dione-21-yl, N, N-dipropyl-carbamate (3: 1). I got In essentially the same way, the following compounds were obtained from the corresponding suitable starting materials: Pregna-1,4-diene-3,20-dione-11,19-diol-21-yl, N, N-dipropyl Carbamate (3: 2), mp 150 ° C .; Pregna-1,4-diene-11,19-diol-21-yl, N, N-dibutyl-carbamate (3: 3), mp about 210 ° C. Example 4 This example illustrates the preparation of a compound of general formula (I) by reacting a steroid or steroid derivative with the corresponding suitable isocyanate. 155 mg of pregna-1,4-diene-3,20-dione-11,19,21-triol and 57 mg of benzyl isocyanate in 3 ml of dioxane were heated to 100 ° C. for 2 hours. The solvent was evaporated and flash chromatographed on silica using CH ₂ Cl ₂ / methanol (9: 1) as eluent, after evaporation of the solvent, 90 mg of pregna-1,4-diene-11. , 19-diol-3,20-dione-21-yl, N-benzyl-carbamate (4: 1) were isolated. Example 5 This example illustrates a method for further modifying a compound of formula (I) by reduction. 0.1g of Puregun-5-en-3-ol-20-one, 3- (dibutylamino) propyl carbamate was dissolved in methanol 5 ml, was added NaB H ₄ of 0.3 g, and the mixture was stirred overnight . 15 ml of water was added and the product was extracted into ether. After washing with water, drying and evaporating the solvent, about 0.07 g of amorphous pregn-5-en-20-ol-3-yl, N- (3-dibutylamino-propyl) -carbamate ( 5: 1). In essentially the same way, the following compounds were obtained from the corresponding suitable starting materials: pregn-4-en-3,20-diol-11-yl, N, N-dibutyl-carbamate (5: 2), Melting point 90 [deg.] C .; pregn-4-en-3,20-diol-11-yl, N, N-dipropyl-carbamate (5: 3), amorphous; pregn-5-en-20-ol-3-yl , N- (3-morpholin-4-yl-propyl) -carbamate (5: 4), amorphous. Example 6 This example demonstrates the potentiating effect of the compounds of formula (I) by the data in Table 1 below. Human colon tumor cells (HCT-15) or rat prostate tumor cells (AT-1) were converted from v / v FCS (10%) penicillin / streptomycin (1.1%), L-glutamine (0.9%), For AT-1 cells, the cells were cultured in RPMI medium containing dexamethasone (250 nM). Both cell lines are intrinsically resistant to cytotoxic drugs, including daunorubicin. About 1 × 10 ⁴ cells in the log phase were inoculated into a 12-well plate and cultured in the above medium for 24 hours. The medium was then replaced with a medium containing a constant concentration of daunorubicin (50 nM and 30 nM for HCT-15 cells and AT-1 cells, respectively) and various concentrations (0.0125-4 μM) of the test compound, and the cells were incubated for 24 hours. did. The medium was then changed to a drug-free medium and incubated for a further 96 hours. The cells were detached with 0.25% trypsin, suspended in 1 ml of medium and counted on a Coulter counter. The IC ₅₀ value (the concentration required to reduce cell viability by 50%) was calculated. Table 1 Compound IC ₅₀ , HCT-15 (M) IC ₅₀ , AT-1 (M) 1: 1 0.51 0.76 1: 4 0.15 0.19 1:13 0.28 0.21 1: 35 0.11 0.15 Verapamil 0.5 0.74 Estramustine> 2.5 Example 7 This example demonstrates the potentiating effect of compound 1: 1 in vivo as shown in the data in FIG. I do. 3 × 10 ⁶ pieces of HCT-15 cells in 7-8 week old severe combined immunodeficient (SCID) left flank of mice were inoculated subcutaneously. Nine days after tumor cell inoculation, animals with palpable tumors were randomly divided into groups of 10 animals / group. On days 9, 13, and 17, mice in each group were treated with doxorubicin (2 g / kg; i.v.) alone or in combination with compound 1: 1 (400 mg / kg; po). Compound 1: 1 was administered 2 hours before doxorubicin. One group received vehicle alone and served as a control. Tumor growth was monitored by measuring tumor size twice a week on a calibrated microcapillary. Equation V = with (L × W ^2/2) was calculated tumor volume (V). L and W in the formula are a major axis and a minor axis (mm), respectively. Animals were sacrificed on day 26 and tumors were weighed. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 relates to Example 7 and shows the proliferation of the human colon cell line HCT-15 in subcutaneous xenografts in SCID mice. On days 9, 13 and 17 after HCT-15 cell inoculation, mice were treated with vehicle (1) or doxorubicin (2) or doxorubicin ten compound 1: 1 (3) (arrow). ^* Is p <0.05, ^{* **} By is p <0.005, indicated a significant difference between (1) and (2). The compounds of formula (I) enhance the activity of cytotoxic drugs both in vitro and in vivo and can be advantageously used in combination with these drugs to treat cancer. Enhancers can be used as reversing agents in multidrug resistant tumors, and can also be used to prevent or delay the development of resistance. These agents can also enhance the effects of radiation therapy. Enhancers are effective in increasing the intracellular concentration of some types of drugs and are therefore of interest in many therapeutic areas. Preferably, an effective amount of a compound of formula (I) is administered to a patient in need of such treatment, according to conventional routes of administration, using conventional methods comprising an effective amount of the active ingredient and a suitable pharmaceutically acceptable carrier. The compound is administered in a pharmaceutical composition. Such compositions may take a wide variety of forms, for example, solutions, emulsions, tablets, capsules and powders prepared for oral administration, and sterile solutions for parenteral administration. Suitable doses will depend on the individual condition to be treated, the age and weight of the individual patient, and the response of the individual patient to dosing, from about 0.1 to about 100 mg / kg body weight, especially from about 1 to about 100 mg / kg. (Once or twice a day). Exact individual dosages and daily doses will be determined by the skilled physician. Various additives for enhancing the stability or ease of administration of the drug are considered. The pharmaceutical composition may further contain a therapeutically useful substance in addition to the compound of the formula (I).

【手続補正書】 【提出日】１９９８年７月３１日（１９９８．７．３１） 【補正内容】 明細書 増強剤としての新規なステロイドカルバメート 本発明は、各種の細胞毒性薬物および放射線療法の活性を増強する新規なステ ロイド誘導体に関する。背景 新生物性疾患の治療に際しては、化学療法の不成功が依然として重大な問題で ある。大部分の腫瘍は最初は化学療法に対し感受性を示すが、長期治療中に不応 答性になる。これは薬物耐性をもつ変異腫瘍細胞が増殖することによると考えら れ、これは後天性耐性と呼ばれる。逆に、ある腫瘍は最初から療法に対し不感受 性であると思われ、これらは真性耐性である。 後天性耐性または真性耐性はいずれも、構造または機能上の明らかな類似性を もたない異なる群の薬物、たとえばビンカアルカロイドとアントラサンクリンに 対し、耐性を発現することを特色とする。細胞の薬物耐性機序は多因子性である が、耐性細胞が細胞内薬物濃度を低下させる能力が最も一般的な機序であると思 われる。 多様な化学構造をもつ数種類の物質がビンカアルカロイドやアントラサンクリ ンのような細胞毒性薬物の取込みや細胞毒性を増強することは知られている。こ れは、癌の治療に際して臨床上きわめて重要である。特に、化学療法に対する耐 性を発現した腫瘍が、増強剤と組み合わせた細胞毒性薬物で治療すると再び感受 性になることがあるからである。先行技術 ベラパミル（verapamil）は増強性がみられた最初の化合物のひとつである（A .M.Rogan et al.，Sc1ence 224，p.994-996，1984）。ベラパミルの構造および 合成については米国特許第3,261,859号（デンジェル・フェルディナンド）に開 示されている。しかし実験系ではかなり顕著であった増強効果を臨床で再現する ことはできなかった。これはおもに、増強に必要な高用量のベラパミルで起きる 用量限定型(ｄose-limiting）副作用のためである。 増強性がみられた他の数種類の登録薬物についても、副作用は用量限定型であ り、増強剤としてそれらを使用するのを妨げている。 RO 11-2933はチアパミル（tiapamil）類似体であり、ドキソルビシンと組み合 わせて試験した場合にインビボ活性を示した（J.A.Plumb et al.，BiochemicalP harmacology，2，p.257-266，1994）。RO 11-2933の構造および合成については 、英国特許第1489088号（ホフマン−ラ・ロッシュ社）に開示されている。 前立腺癌の治療に広く用いられており、エストラジオールがカルバメート橋を 介してノルナイトロジェンマスタードに結合した細胞毒性ステロイド誘導体であ るエストラムスチン（estramustine）は、弱い増強活性をもつことが最近示され た（S.C.Batra et al.，Urological Research，23，p.286，1995）。エストラム スチンの構造および合成については米国特許第3,299,104号（フェックスら）に 開示されている。 エストラムスチンが腫瘍に対する放射線の作用を高めることも、動物モデルで 国際特許出願公開第WO 95/08559号（プロクター・アンド・ギャンブル）には 、うっ血性心不全の治療に用いるウレタン含有アミノステロイド化合物が記載さ れている。そのカルバメート残基は３−位にある。記載されたどの化合物も増強 活性については明記されていない。 L.E.Overman et al., J. Am. Chem. Soc. (1978) 100 (15),4822-34には、環 化により誘発されるアリルカルバメートの［３，３］シグマトロピー転移の化学 的研究に用いるステロイドＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート誘導体が記載されてい る。 米国特許第4,772,594号（藤沢）には、生物学的活性物質（たとえば抗腫瘍性 化合物）がカルバメートリンカーを介してステロイドに結合したプロドラッグが 記載されている。このステロイドはキャリヤーとして用いられるにすぎない。 国際特許出願公開第WO 92/18089号（アブラハムら）には、多剤耐性癌細胞を 感受性にする効力をもつステロイド系アミンが記載されている。しかしステロイ ドカルバメートは含まれていない。 強力な増強特性をもつ新規な無毒性化合物に対する強い要望があるのは明らか である。発明の目的 本発明者らは、細胞毒性でなく、卓越した増強特性をもつステロイドカルバメ ートを見出した。 したがって本発明の第１の目的は、一般式（Ｉ）の新規な増強作用化合物を提 供することである。 第２の目的は、ステロイド部分自身が有害な生物学的活性をまったく、または ほとんどもたない一般式（Ｉ）の化合物を提供することである。 第３の目的は、第１および第２の目的に従った新規化合物の製造方法を提供す ることである。 第４の目的は、有効成分として一般式（Ｉ）の化合物１種またはそれ以上を、 好ましくは薬剤学的に許容しうるキャリヤーおよび所望により薬剤学的に有効な 他の成分と共に含有する組成物を提供することである。 本発明の第５の目的は、一般式（Ｉ）の化合物１種またはそれ以上を生物学的 に有効な他の化合物と組み合わせて投与することにより、疾病を処置する方法を 提供することである。 本発明の他の目的は当業者に自明であり、さらに他の目的は以下において明ら かになるであろう。発明の概要 本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規なステロイドカルバメート： ＳＴ−ＯＣＯＮＲ₁Ｒ₂ （Ｉ） ［式中、 ＳＴは、所望により二重結合および追加の酸素置換基を含む式（ＩＩ）のステ ロイドまたはステロイド誘導体： であり； カルバメート部分ＯＣＯＮＲ₁Ｒ₂は親油性を有し、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバメ ート、Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−カルバメート、４−ベン ジル−ピペラジン−１−カルボン酸エステル、Ｎ−（３−ジブチルアミノ−プロ ピル）−カルバメート、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−カルバメート、Ｎ−ヘキシル−カ ルバメート、Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−カルバメート、Ｎ −シクロヘキシルメチル−カルバメート、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−カルバメー ト、Ｎ−ベンジル−カルバメート、Ｎ−（３−ジベンズアゼピン−１−イル−プ ロピル）−Ｎ−メチル−カルバメート、Ｎ−ナフタレン−１−イル−メチル−カ ルバメート、Ｎ−ジフェニルメチル−カルバメート、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−カル バメート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エステル、 Ｎ，Ｎ−ジペンチル−カルバメート、Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−カルバメートおよ びＮ，Ｎ−ビス−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバメートから選択される］ に関する。 Ｒ₁および／またはＲ₂がイオン化可能な基を含む化合物は、薬剤学的に許容し うる適切な無機または有機の対イオンとの付加塩の形であってもよい。 ＳＴに関しては、ＳＴはそれ自身が生物学的活性をまったく、またはほとんど もたないステロイドまたはステロイド誘導体である化合物が好ましい。 好ましくは、ＳＴ自身はエストロゲン作用、アンドロゲン作用、グルココルチ コイド作用またはミネラロコルチコイド作用をまったく、またはほとんどもたな い。 ＳＴが、所望により二重結合および追加の酸素置換基を含む下記式（ＩＩ）の ステロイド誘導体、特にプロゲステロンおよびプレグネノロンの誘導体である化 合物が好ましい。 カルバメート部分ＯＣＯＮＲ₁Ｒ₂は前記に定めたとおりであり、親油性をもつ。 Ｒ₁および／またはＲ₂が塩基性窒素を含む化合物は、水溶性が増す。製造方法 一般式（Ｉ）の化合物は常法により製造できる。方法１ 式（Ａ１）のステロイド誘導体（Ｘは脱離基である）を式（Ｂ１）の適切なア ミンと反応させて、目的とする式（Ｉ）の構造体を得る。 方法２ 式（Ａ２）のステロイド誘導体を式（Ｂ２）のイソシアネートと反応させて、 Ｒ₂が水素である式（Ｉ）の化合物を得る。イソシアネートを所望により反応中 にその場で生成させてもよい。 方法３ 式（Ａ２）のステロイド誘導体を式（Ｂ３）のカルバメート（Ｘは脱離基であ る）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。 前記の方法１が好ましい製造方法である。 式（Ｉ）の化合物を所望により、有機化学の専門家に周知の反応および方法で さらに修飾してもよい。 所望により、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを製造してもよく、これらも本 発明の範囲に含まれる。発明の詳細な記述 以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定する ためのものではない。 これらの化合物の系統的名称を実施例中に示し、番号で表示する。以後、これ らの化合物を番号コードａ：ｂで呼ぶ。ここでａはその化合物の製造を記載した 実施例の番号を意味し、ｂはその実施例に従って製造した化合物の順序を表す。 たとえば化合物１：２は実施例１で製造した２番目の化合物を意味する。 実施例に示す化合物の構造はＮＭＲにより確認された。融点はコフラー（Koff ler）融点測定装置で測定され、未補正である。実施例１ この実施例は、クロロホルメートをアミンと反応させることによる前記一般式 （Ｉ）の化合物の製造を示す。 ８ｇのクロロカルボニルオキシ−プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１ １−オールを３００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２００ｍｌ中のジ ブチルアミン５．５ｇを添加した。混合物を一夜撹拌し、２Ｎ ＨＣｌおよび水 で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、油を得た。エーテルを添加すると、６ ．０ｇの結晶質プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、ジブチル カルバメート（１：１）（融点１５７℃）が得られた。 本質的に同じ方法で、以下の化合物を対応する適切な出発物質から得た： プレグン−５−エン−２０−オン−３−イル、Ｎ−（３−モルホリン−４−イル −プロピル）−カルバメート（１：２）、融点４５〜５０℃； プレグン−５−エン−２０−オン−３−イル、４−ベンジル−ピペラジン−１− カルボン酸エステル（１：３）、融点１５４℃； プレグン−５−エン−２０−オン−３−イル、Ｎ−（３−ジブチルアミノ−プロ ピル）−カルバメート（１：４）、非晶質； プレグン−５−エン−２０−オン−３−イル、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−カルバメー ト（１：６）、１３１℃； プレグン−５−エン−２０−オン−３−イル、Ｎ−ヘキシル−カルバメート（１ ：７）、非晶質； プレグン−５−エン−２０−オン−３−イル、Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン −４−イル）一カルバメート（１：８）、融点１４５℃； プレグン−４−エン−３−オン−２０−イル、Ｎ−（３−モルホリン−４−イル −プロピル）−カルバメート（１：９）、融点１１２℃； プレグン−４−エン−３−オン−２０−イル、Ｎ−ヘキシル−カルバメート（１ ：１１）、非晶質； プレグン−４−エン−３−オン−２０−イル、Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン −４−イル）−カルバメート（１：１２）、非晶質； プレグン−４−エン−３−オン−２０−イル、Ｎ−（３−ジブチルアミノ−プロ ピル）−カルバメート（１：１３）、非晶質； プレグン−４−エン−３−オン−２０−イル、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−カルバメー ト（１：１４）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−（３−モルホリン− ４−イル−プロピル）−カルバメート（１：１５）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−（３−ジブチルアミ ノ−プロピル）−カルバメート（１：１７）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−ヘキシル−カルバメ ート（１：１８）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−カ ルバメート（１：１９）、融点１４８℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−（１−ベンジル−ピ ペリジン−４−イル）−カルバメート（１：２０）、融点約１３０℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−シクロヘキシルメチ ル−カルバメート（１：２３）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル −カルバメート（１：２４）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−ベンジル−カルバメ ート（１：２５）、融点約２１５℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−（３−ジベンズアゼ ピン−１−イル−プロピル）−Ｎ−メチル−カルバメート（１：３０）、融点２ ４０℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−ナフタレン−１−イ ル−メチル−カルバメート（１：３１）、融点約２４０℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、４−ベンジル−ピベラジ ン−１−カルボン酸エステル（１：３３）、融点２００℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−ジフェニルメチル− カルバメート（１：３４）、融点１４８℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−カ ルバメート（１：３５）、融点１５０℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ −イソキノリン−２−カルボン酸エステル（１：３６）、融点１５５℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ジペンチル−カ ルバメート（１：３７）、非晶質； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ジイソブチル− カルバメート（１：３９）、融点１４４℃； プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ビス−（４−フ ルオロ−ベンジル）−カルバメート（１：４０）、融点１７６℃．実施例２ この実施例は、適切なステロイドをホスゲンと反応させることによる一般式 （Ａ１）の化合物の製造を示す。 ３３ｇのプレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−オールおよび１３． ２ｇのキノリンを３００ｍｌのＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ ３００ｍｌ中における ホスゲン約１３ｇの溶液に添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、溶媒を蒸発さ せた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に装入し、２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、溶媒を 蒸発させて、ほぼ定量的収率でプレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１− イル、クロロホルメート（２：１）を得た。 本質的に同じ方法で、以下の化合物を対応する適切な出発物質から得た： プレグン−５−エン−２０−オン−３−イル、クロロホルメート（２：２）； プレグン−４−エン−３−オン−２０−イル、クロロホルメート（２：３）．実施例３ この実施例は、下記表１のデータにより、式（Ｉ）の化合物がもつ増強作用を 証明する。 ヒト結腸腫瘍細胞（ＨＣＴ−１５）またはラット前立腺腫瘍細胞（ＡＴ−１） を、ｖ／ｖ ＦＣＳ（１０％）ぺニシリン／ストレプトマイシン（１．１％）、 Ｌ−グルタミン（０．９％）、およびＡＴ−１細胞の場合はデキサメタゾン（２ ５０ｎＭ）を含有するＲＰＭＩ培地中で培養した。両細胞系とも、ダウノルビシ ンを含めた細胞毒性薬物に対し内因性耐性をもつ。対数期の細胞約１×１０⁴個 を１２ウェルのプレートに接種し、上記培地中で２４時間培養した。次いで、一 定濃度のダウノルビシン（ＨＣＴ−１５細胞およびＡＴ−１細胞につきそれぞれ ５０ｎＭおよび３０ｎＭ）および種々の濃度（０．０１２５〜４μＭ）の被験化 合物を含有する培地と培地交換し、細胞を２４時間インキュベートした。次いで 薬物を含有しない培地に培地交換し、さらに９６時間インキュベートした。これ らの細胞を０．２５％トリプシンで離脱させ、１ｍｌの培地に懸濁し、クールタ ー計数器で計数した。ＩＣ₅₀値（細胞生存率を５０％低下させるのに要する濃度 ）を計算した。 表 １ 化合物 ＩＣ₅₀、HCT-15(M) ＩＣ₅₀、AT-1(M) １：１ ０．５１ ０．７６ １：４ ０．１５ ０．１９ １：１３ ０．２８ ０．２１ １：３５ ０．１１ ０．１５ ベラパミル ０．５ ０．７４ エストラムスチン ＞２．５実施例４ この実施例は、図１のデータに示すように、インビボで化合物１：１がもつ増 強作用を証明する。 ７〜８週齢の重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスの左側腹部に３×１０⁶個 のＨＣＴ−１５細胞を皮下接種した。腫瘍細胞接種後９日目に、触知可能な腫瘍 を伴う動物を無作為に１０匹／群の群に分けた。９、１３および１７日目に、各 群のマウスをドキソルビシン（２ｇ／ｋｇ；静脈内）単独で、または化合物１： １（４００ｍｇ／ｋｇ；経口）と組み合わせて処置した。化合物１：１はドキソ ルビシンの２時間前に投与された。１群にはベヒクルのみを投与し、対照として 用いた。 目盛り定めしたミクロキャピラーで腫瘍の大きさを週２回測定することにより 、腫瘍の増殖を監視した。方程式Ｖ＝（Ｌ×Ｗ²／２）を用いて腫瘍の体積（Ｖ ）を計算した。式中のＬおよびＷはそれぞれ長径および短径（ｍｍ）である。２ ６日目に動物を屠殺し、腫瘍の重量を測定した。図面の説明 図１は実施例４に関するものであり、ＳＣＩＤマウスでの皮下異種移植におけ るヒト結腸細胞系ＨＣＴ−１５の増殖を示す。ＨＣＴ−１５細胞接種後９、１３ および１７日目に、マウスをベヒクノレ（１）またはドキソルビシン（２）また ドキソルビシン＋化合物１：１（３）で処置した（矢印）。^*はｐ＜０．０５、^{* **} はｐ＜０．００５であることにより、（１）と（２）の間に有意差が示される 。 式（Ｉ）の化合物はインビトロおよびインビボとも細胞毒性薬物の活性を増強 し、これらの薬物と組み合わせて癌の処置に有利に使用できる。 増強剤は多剤耐性腫瘍に復帰変異誘発剤（reversing agent）として使用でき 、耐性の発現を阻止または遅延させるためにも使用できる。 これらの薬剤は放射線療法の効果を増強することもできる。 増強剤は幾つかのタイプの薬物の細胞内濃度を高めるのに有効であり、したが って多くの療法分野で関心がもたれる。 好ましくは有効量の式（Ｉ）の化合物を、そのような処置を必要とする患者に 、通常の投与経路に従い、有効量の有効成分および薬剤学的に許容しうる好適な キャリヤーを含む通常の薬剤組成物中に配合して投与する。このような組成物は 、たとえば経口投与用に調製した液剤、乳剤、錠剤、カプセル剤および散剤、な らびに非経口投与用の無菌液剤など、多様な形態をとることができる。 適する用量は、処置すべき個々の状態、個々の患者の年齢および体重、ならび に投薬に対する個々の患者の反応に応じて、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重 、特に約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（１日１回または２回）に及びうる。厳密な個 々の用量および１日量は、熟練した医師の指示により決定されるであろう。 薬物の安定性または投与しやすさを高めるための各種添加剤が考慮される。薬 剤組成物は、式（Ｉ）の化合物以外に療法上有用な物質をさらに含有してもよい 。 請求の範囲 １．一般式（Ｉ）を有する新規なカルバミン酸ステロイド： ＳＴ−ＯＣＯＮＲ₁Ｒ₂ （Ｉ） ［式中、 ＳＴは、所望により二重結合および追加の酸素置換基を含む式（ＩＩ）のステ ロイドまたはステロイド誘導体： であり； カルバメート部分ＯＣＯＮＲ₁Ｒ₂は親油性を有し、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバメ ート、Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−カルバメート、４−ベン ジル−ピペラジン−１−カルボン酸エステル、Ｎ−（３−ジブチルアミノ−プロ ピル）−カルバメート、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−カルバメート、Ｎ−ヘキシル−カ ルバメート、Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−カルバメート、Ｎ −シクロヘキシルメチル−カルバメート、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−カルバメー ト、Ｎ−ベンジル−カルバメート、Ｎ−（３−ジベンズアゼピン−１−イル−プ ロピル）−Ｎ−メチル−カルバメート、Ｎ−ナフタレン−１−イル−メチル−カ ルバメート、Ｎ−ジフェニルメチル−カルバメート、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−カル バメート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エステル、 Ｎ，Ｎ−ジペンチル−カルバメート、Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−カルバメートおよ びＮ，Ｎ−ビス−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバメートから選択される］ およびその薬剤学的に許容しうる塩類。 ２．下記のものから選択される、請求項１記載の化合物： プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバ メート（１：１）、 プレグン−５−エン−２０−オン−３−イル、４−ベンジル−ピペラジン−１− カルボン酸エステル（１：３）、 プレグン−５−エン−２０−オン−３−イル、Ｎ−（３−ジブチルアミノ−プロ ピル）−カルバメート（１：４）、 プレグン−４−エン−３−オン−２０−イル、Ｎ−（３−ジブチルアミノ−プロ ピル）−カルバメート（１：１３）、 プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−（３−ジブチルアミ ノ−プロピル）−カルバメート（１：１７）、 プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−（３−ジベンズアゼ ピン−１−イループロピル）−Ｎ−メチル−カルバメート（１：３０）、 プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−ナフタレン−１−イ ル−メチル−カルバメート（１：３１）、 プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ−ジフェニルメチル− カルバメート（１：３４）、 プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−カ ルバメート（１：３５）、 プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ −イソキノリン−２−カルボン酸エステル（１：３６）、 プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ジイソブチル− カルバメート（１：３９）、 プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−１１−イル、Ｎ，Ｎ−ビス−（４−フ ルオロ−ベンジル）−カルバメート（１：４０）。 ３．ＳＴがプロゲステロン、プレグネノロン、プロゲステロン誘導体およびプ レグネノロン誘導体から選択される、請求項１記載の化合物。 ４．Ｒ₁および／またはＲ₂がイオン化可能な基を含み、それらの化合物が薬剤 学的に許容しうる適切な無機または有機の対イオンとの付加塩の形である、請求 項１〜３のいずれか１項記載の化合物。 ５．ＳＴは、それ自身が生物学的活性をまったく、またはほとんどもたないス テロイドまたはステロイド誘導体である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化 合物。 ６．ＳＴは、それ自身がエストロゲン作用、アンドロゲン作用、グルココルチ コイド作用またはミネラロコルチコイド作用をまったく、またはほとんどもたな い、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。 ７．一般式（Ｉ）を有する化合物の製造方法であって、 式（Ａ１）のステロイド誘導体（Ｘは脱離基、たとえばハロゲンである）を式 （Ｂ１）の適切なアミンと反応させて、目的とする式（Ｉ）の構造体を得ること 、 または 式（Ａ２）のステロイド誘導体を式（Ｂ２）のイソシアネートと反応させて、 Ｒ₂が水素である式（Ｉ）の化合物を得ること；その際イソシアネートを所望に より反応中にその場で生成させてもよい： または 式（Ａ２）のステロイド誘導体を式（Ｂ３）のカルバメート（Ｘは脱離基であ る）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること： による方法。 ８．１種またはそれ以上の、一般式（Ｉ）を有する化合物： ＳＴ−ＯＣＯＮＲ₁Ｒ₂ （Ｉ） ［式中、 ＳＴは、所望により二重結合および追加の酸素置換基を含む式（ＩＩ）のステ ロイドまたはステロイド誘導体： であり； カルバメート部分ＯＣＯＮＲ₁Ｒ₂は親油性を有し、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバメ ート、Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−カルバメート、４−ベン ジル−ピペラジン−１−カルボン酸エステル、Ｎ−（３−ジブチルアミノ−プロ ピル）−カルバメート、Ｎ，Ｎ−ジプロビル−カルバメート、Ｎ−ヘキシル−カ ルバメート、Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−カルバメート、Ｎ −シクロヘキシルメチル−カルバメート、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−カルバメー ト、Ｎ−ベンジル−カルバメート、Ｎ−（３−ジベンズアゼピン−１−イル−プ ロピル）−Ｎ−メチル−カルバメート、Ｎ−ナフタレン−１−イル−メチル−カ ルバメート、Ｎ−ジフェニルメチル−カルバメート、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−カル バメート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エステル、 Ｎ，Ｎ−ジペンチル−カルバメート、Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−カルバメートおよ びＮ，Ｎ−ビス−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバメートから選択される］ およびその薬剤学的に許容しうる塩類、ならびに好ましくは薬剤学的に許容しう るキャリヤーおよび所望により薬剤学的に有効な他の成分を含む、薬剤組成物。 ９．細胞毒性薬物の活性を増強する、請求項８記載の薬剤組成物。 １０．多剤耐性腫瘍における復帰変異誘発剤として使用するための、および／ またはそれらの腫瘍に対する耐性の発現を阻止もしくは遅延させるための、請求 項８記載の薬剤組成物。 １１．放射線療法の効果を増強する、請求項８記載の薬剤組成物。 １２．経口投与用に調製した液剤、乳剤、錠剤、カプセル剤もしくは散剤、ま たは非経口投与用の無菌液剤として配合された、請求項８〜１１のいずれか１項 記載の薬剤組成物。 １３．約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体 重の投与量で、１日１回または２回投与するための、請求項８〜１２のいずれか １項記載の薬剤組成物。 １４．新生物疾患を処置する方法であって、新生物疾患に罹患した、またはそ れを生じるリスクのある患者に、１種またはそれ以上の、一般式（Ｉ）を有する 化合物： ＳＴ−ＯＣＯＮＲ₁Ｒ₂ （Ｉ） ［式中、 ＳＴは、所望により二重結合および追加の酸素置換基を含む式（ＩＩ）のステ ロイドまたはステロイド誘導体： であり； カルバメート部分ＯＣＯＮＲ₁Ｒ₂は親油性を有し、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバメ ート、Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−カルバメート、４−ベン ジル−ピペラジン−１−カルボン酸エステル、Ｎ−（３−ジブチルアミノ−プロ ピル）−カルバメート、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−カルバメート、Ｎ−ヘキシル−カ ルバメート、Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−カルバメート、Ｎ −シクロヘキシルメチル−カルバメート、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−カルバメー ト、Ｎ−ベンジル−カルバメート、Ｎ−（３−ジベンズアゼピン−１−イル−プ ロピル）−Ｎ−メチル−カルバメート、Ｎ−ナフタレン−１−イル−メチル−カ ルバメート、Ｎ−ジフェニルメチル−カルバメート、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−カル バメート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エステル、 Ｎ，Ｎ−ジペンチル−カルバメート、Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−カルバメートおよ びＮ，Ｎ−ビス−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバメートから選択される］ およびその薬剤学的に許容しうる塩類を、放射線療法または１種もしくはそれ以 上の細胞毒性薬物と組み合わせて、所望により薬剤学的に許容しうるキャリヤー および所望により薬理学的に許容しうる薬剤と一緒に投与することによる方法。[Procedure for Amendment] [Date of Submission] July 31, 1998 (July 31, 1998) [Content of Amendment] Description New steroid carbamate as enhancer The present invention relates to the activity of various cytotoxic drugs and radiotherapy. Novel steroid derivative that enhances BACKGROUND In the treatment of neoplastic diseases, unsuccessful chemotherapy remains a significant problem. Most tumors are initially sensitive to chemotherapy but become unresponsive during long-term treatment. This is thought to be due to the proliferation of mutant tumor cells with drug resistance, which is called acquired resistance. Conversely, some tumors appear to be insensitive to therapy from the start, and they are intrinsically resistant. Either acquired resistance or intrinsic resistance is characterized by the development of resistance to different groups of drugs that have no apparent structural or functional similarity, such as vinca alkaloids and anthracyclines. Although the mechanism of cellular drug resistance is multifactorial, the ability of resistant cells to reduce intracellular drug concentrations appears to be the most common mechanism. It is known that several substances with diverse chemical structures enhance the uptake and cytotoxicity of cytotoxic drugs such as vinca alkaloids and anthrasancrine. This is of great clinical importance in treating cancer. In particular, tumors that have developed resistance to chemotherapy may become re-sensitive when treated with cytotoxic drugs in combination with potentiators. Prior art verapamil is one of the first compounds to be potentiated (A. M. Rogan et al., Sc1ence 224 , p. 994-996, 1984). The structure and synthesis of verapamil is disclosed in U.S. Pat. No. 3,261,859 (Danger Ferdinand). However, the enhancement effect, which was quite significant in the experimental system, could not be reproduced clinically. This is mainly due to the dose-limiting side effects that occur with the high doses of verapamil required for potentiation. For several other registered drugs that have been potentiating, the side effects are also dose limiting, preventing their use as potentiators. RO 11-2933 is a tiapamil analogue and has shown in vivo activity when tested in combination with doxorubicin (JAPlumb et al., Biochemical Pharmacology, 2 , pp. 257-266, 1994). The structure and synthesis of RO 11-2933 is disclosed in British Patent No. 148988 (Hoffman-La Roche). Estramustine, a cytotoxic steroid derivative that is widely used in the treatment of prostate cancer and in which estradiol is linked to nornitrogen mustard via a carbamate bridge, has recently been shown to have weak potentiating activity (SCBatra et al., Urological Research, 23, p.286, 1995). The structure and synthesis of estramustine is disclosed in US Pat. No. 3,299,104 (Fex et al.). Estramustine also enhances the effect of radiation on tumors, and has also been tested in animal models. International Patent Application Publication No. WO 95/08559 (Procter & Gamble) describes urethane-containing aminosteroid compounds for use in the treatment of congestive heart failure. The carbamate residue is in the 3-position. None of the compounds described are specified for enhancing activity. LEOverman et al., J. Am. Chem. Soc. (1978) 100 (15), 4822-34, describe steroids used for chemical studies of cyclization-induced [3,3] sigmatropic transition of allyl carbamates. N, N-dimethyl carbamate derivatives have been described. U.S. Pat. No. 4,772,594 (Fujisawa) describes a prodrug in which a biologically active substance (eg, an antitumor compound) is linked to a steroid via a carbamate linker. This steroid is only used as a carrier. International Patent Application Publication No. WO 92/18089 (Abraham et al.) Describes steroidal amines that have the potential to sensitize multidrug resistant cancer cells. But it does not contain steroid carbamates. Clearly, there is a strong need for new non-toxic compounds with strong enhancing properties. OBJECTS OF THE INVENTION The present inventors have found steroid carbamates which have not only cytotoxicity, but excellent enhancing properties. Accordingly, a first object of the present invention is to provide novel potentiating compounds of the general formula (I). A second object is to provide compounds of general formula (I) in which the steroid moiety itself has no or little detrimental biological activity. A third object is to provide a method for producing a novel compound according to the first and second objects. A fourth object is a composition comprising as active ingredient one or more compounds of general formula (I), preferably together with a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other pharmaceutically active ingredients. It is to provide. A fifth object of the present invention is to provide a method for treating a disease by administering one or more compounds of general formula (I) in combination with other biologically active compounds. . Other objects of the present invention will be apparent to those skilled in the art, and still other objects will be apparent below. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a novel steroid carbamate having the general formula (I): ST-OCONR ₁ R ₂ (I) wherein ST is a compound of the formula (II) optionally containing a double bond and an additional oxygen substituent. II) Steroids or steroid derivatives: The carbamate moiety OCONR ₁ R ₂ is lipophilic and comprises N, N-dibutylcarbamate, N- (3-morpholin-4-yl-propyl) -carbamate, 4-benzyl-piperazine-1-carboxylic acid ester , N- (3-dibutylamino-propyl) -carbamate, N, N-dipropyl-carbamate, N-hexyl-carbamate, N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -carbamate, N-cyclohexylmethyl-carbamate N-butyl-N-ethyl-carbamate, N-benzyl-carbamate, N- (3-dibenzazepin-1-yl-propyl) -N-methyl-carbamate, N-naphthalen-1-yl-methyl-carbamate, N -Diphenylmethyl-carbamate, N, N-dibenzyl-carbamate, Selected from 3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate, N, N-dipentyl-carbamate, N, N-diisobutyl-carbamate and N, N-bis- (4-fluoro-benzyl) -carbamate ]. Compounds wherein R ₁ and / or R ₂ contain an ionizable group may be in the form of an addition salt with a suitable pharmaceutically acceptable inorganic or organic counterion. With respect to ST, compounds are preferred in which ST is a steroid or steroid derivative that has no or little biological activity itself. Preferably, ST itself has no or little estrogenic, androgenic, glucocorticoid or mineralocorticoid action. Compounds in which ST is a steroid derivative of the following formula (II), optionally containing a double bond and an additional oxygen substituent, especially derivatives of progesterone and pregnenolone, are preferred. The carbamate moiety OCONR ₁ R ₂ is as defined above and has lipophilicity. Compounds in which R ₁ and / or R ₂ contain a basic nitrogen have increased water solubility. Production Method The compound of the general formula (I) can be produced by a conventional method. Method 1 A steroid derivative of the formula (A1) (X is a leaving group) is reacted with a suitable amine of the formula (B1) to obtain a desired structure of the formula (I). Method 2 A steroid derivative of formula (A2) is reacted with an isocyanate of formula (B2) to give a compound of formula (I) wherein R ₂ is hydrogen. The isocyanate may be formed in situ during the reaction if desired. Method 3 A steroid derivative of formula (A2) is reacted with a carbamate of formula (B3) (X is a leaving group) to give a compound of formula (I). Method 1 described above is the preferred manufacturing method. The compounds of formula (I) may be further modified, if desired, by reactions and methods well known to those skilled in organic chemistry. If desired, prodrugs of the compounds of formula (I) may be prepared and these are included in the scope of the present invention. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The following examples are intended to illustrate the invention, but not to limit the scope of the invention. The systematic names of these compounds are given in the examples and are indicated by numbers. Hereinafter, these compounds are referred to by the number code a: b. Here, a represents the number of the example describing the preparation of the compound, and b represents the order of the compound prepared according to the example. For example, compound 1: 2 means the second compound prepared in Example 1. The structures of the compounds shown in the examples were confirmed by NMR. Melting points were measured on a Koffler melting point apparatus and are uncorrected. Example 1 This example illustrates the preparation of a compound of general formula (I) by reacting chloroformate with an amine. 8g of chlorocarbonyloxy - the Puregun-4-ene-3,20-dione -1 1-ol was dissolved in CH ₂ Cl ₂ in 300 ml, was added dibutylamine 5.5g in CH ₂ Cl ₂ 200ml. The mixture was stirred overnight, washed with 2N HCl and water, dried and the solvent was evaporated to give an oil. When ether is added, 6. 0 g of crystalline pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, dibutyl carbamate (1: 1) (mp 157 ° C.) was obtained. In essentially the same way, the following compounds were obtained from the corresponding suitable starting materials: pregn-5-en-20-one-3-yl, N- (3-morpholin-4-yl-propyl) -carbamate (1: 2), melting point 45-50 ° C; pregn-5-en-20-one-3-yl, 4-benzyl-piperazine-1-carboxylic acid ester (1: 3), melting point 154 ° C; pregun-5 -En-20-one-3-yl, N- (3-dibutylamino-propyl) -carbamate (1: 4), amorphous; pregn-5-en-20-one-3-yl, N, N -Prepropyl-5-ene-20-one-3-yl, N-hexyl-carbamate (1: 7), amorphous; pregn-5-ene-20- On-3-yl, N- (1- Pregn-4-en-3-one-20-yl, N- (3-morpholin-4-yl-propyl) -carbamate (zil-piperidin-4-yl) -carbamate (1: 8), mp 145 ° C. 1: 9), melting point 112 ° C; pregn-4-en-3-one-20-yl, N-hexyl-carbamate (1:11), amorphous; pregun-4-en-3-one-20- Yl, N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -carbamate (1:12), amorphous; pregn-4-en-3-one-20-yl, N- (3-dibutylamino-propyl ) -Carbamate (1:13), amorphous; Pregun-4-en-3-one-20-yl, N, N-dipropyl-carbamate (1:14), amorphous; pregun-4-ene- 3,20-dione-11-yl N- (3-morpholin-4-yl-propyl) -carbamate (1:15), amorphous; pregun-4-en-3,20-dione-11-yl, N- (3-dibutylamino-propyl Pregun-4-ene-3,20-dione-11-yl, N-hexyl-carbamate (1:18), amorphous; Pregun-4-ene- 3,20-dione-11-yl, N, N-dipropyl-carbamate (1:19), mp 148 ° C .; pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N- (1-benzyl- Piperidin-4-yl) -carbamate (1:20), melting point about 130 ° C .; pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N-cyclohexylmethyl-carbamate (1:23), amorphous ; Preg -4-en-3,20-dione-11-yl, N-butyl-N-ethyl-carbamate (1:24), amorphous; pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N-benzyl-carbamate (1:25), melting point about 215 ° C .; pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N- (3-dibenzazepin-1-yl-propyl) -N-methyl- Pregn-4-ene-3,20-dione-11-yl, N-naphthalen-1-yl-methyl-carbamate (1:31), melting point about 240 ° C. Pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, 4-benzyl-piverazin-1-carboxylate (1:33), melting point 200 [deg.] C; Pregn-4-en-3,20-dione-11. -Il, N -Diphenylmethyl-carbamate (1:34), mp 148 ° C; Pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N, N-dibenzyl-carbamate (1:35), mp 150 ° C; Pregun- 4-ene-3,20-dione-11-yl, 3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid ester (1:36), mp 155 ° C .; -11-yl, N, N-dipentyl-carbamate (1:37), amorphous; pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N, N-diisobutyl-carbamate (1:39) Pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N, N-bis- (4-fluoro-benzyl) -carbamate (1:40), mp 176 ° C. Example 2 This example illustrates the preparation of a compound of general formula (A1) by reacting a suitable steroid with phosgene. 12. 33 g of pregn-4-en-3,20-dione-11-ol and 13. 2 g of quinoline were dissolved in 300 ml of THF and added to a solution of about 13 g of phosgene in 300 ml of THF. The mixture was stirred overnight at room temperature and the solvent was evaporated. The residue is taken up in CH ₂ Cl ₂ , washed with 2N HCl, dried and the solvent is evaporated, giving, in almost quantitative yield, pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, chloro The formate (2: 1) was obtained. In essentially the same way, the following compounds were obtained from the corresponding suitable starting materials: pregn-5-en-20-one-3-yl, chloroformate (2: 2); pregun-4-en- 3-one-20-yl, chloroformate (2: 3). Example 3 This example demonstrates the potentiating effect of the compounds of formula (I) by the data in Table 1 below. Human colon tumor cells (HCT-15) or rat prostate tumor cells (AT-1) were converted from v / v FCS (10%) penicillin / streptomycin (1.1%), L-glutamine (0.9%), For AT-1 cells, the cells were cultured in RPMI medium containing dexamethasone (250 nM). Both cell lines are intrinsically resistant to cytotoxic drugs, including daunorubicin. About 1 × 10 ⁴ cells in the log phase were inoculated into a 12-well plate and cultured in the above medium for 24 hours. The medium was then replaced with a medium containing a constant concentration of daunorubicin (50 nM and 30 nM for HCT-15 cells and AT-1 cells, respectively) and various concentrations (0.0125-4 μM) of the test compound, and the cells were incubated for 24 hours. did. The medium was then changed to a drug-free medium and incubated for a further 96 hours. The cells were detached with 0.25% trypsin, suspended in 1 ml of medium and counted on a Coulter counter. The IC ₅₀ value (the concentration required to reduce cell viability by 50%) was calculated. Table 1 Compound IC ₅₀ , HCT-15 (M) IC ₅₀ , AT-1 (M) 1: 1 0.51 0.76 1: 4 0.15 0.19 1:13 0.28 0.21 1: 35 0.11 0.15 Verapamil 0.5 0.74 Estramustine> 2.5 Example 4 This example demonstrates the potentiating effect of compound 1: 1 in vivo, as shown by the data in FIG. I do. 3 × 10 ⁶ pieces of HCT-15 cells in 7-8 week old severe combined immunodeficient (SCID) left flank of mice were inoculated subcutaneously. Nine days after tumor cell inoculation, animals with palpable tumors were randomly divided into groups of 10 animals / group. On days 9, 13, and 17, mice in each group were treated with doxorubicin (2 g / kg; i.v.) alone or in combination with compound 1: 1 (400 mg / kg; po). Compound 1: 1 was administered 2 hours before doxorubicin. One group received only vehicle and was used as a control. Tumor growth was monitored by measuring tumor size twice a week on a calibrated microcapillary. Equation V = with (L × W ^2/2) was calculated tumor volume (V). L and W in the formula are a major axis and a minor axis (mm), respectively. Animals were sacrificed on day 26 and tumors were weighed. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 relates to Example 4 and shows the proliferation of the human colon cell line HCT-15 in subcutaneous xenografts in SCID mice. On days 9, 13 and 17 after HCT-15 cell inoculation, mice were treated with behicle (1) or doxorubicin (2) or doxorubicin plus compound 1: 1 (3) (arrow). ^* Is p <0.05, ^{* **} By is p <0.005, indicated a significant difference between (1) and (2). The compounds of formula (I) enhance the activity of cytotoxic drugs both in vitro and in vivo and can be advantageously used in combination with these drugs to treat cancer. Enhancers can be used as reversing agents in multidrug resistant tumors, and can also be used to prevent or delay the development of resistance. These agents can also enhance the effects of radiation therapy. Enhancers are effective in increasing the intracellular concentration of some types of drugs and are therefore of interest in many therapeutic areas. Preferably, an effective amount of a compound of formula (I) is administered to a patient in need of such treatment, according to conventional routes of administration, using conventional methods comprising an effective amount of the active ingredient and a suitable pharmaceutically acceptable carrier. The compound is administered in a pharmaceutical composition. Such compositions may take a wide variety of forms, for example, solutions, emulsions, tablets, capsules and powders prepared for oral administration, and sterile solutions for parenteral administration. Suitable doses will depend on the individual condition to be treated, the age and weight of the individual patient, and the response of the individual patient to dosing, from about 0.1 to about 100 mg / kg body weight, especially from about 1 to about 100 mg / kg. (Once or twice a day). Exact individual dosages and daily doses will be determined by the skilled physician. Various additives for enhancing the stability or ease of administration of the drug are considered. The pharmaceutical composition may further contain a therapeutically useful substance in addition to the compound of the formula (I). Claims 1. Novel carbamate steroids having general formula (I): ST-OCONR ₁ R ₂ (I) wherein ST is a steroid or steroid of formula (II) optionally containing a double bond and an additional oxygen substituent Derivatives: The carbamate moiety OCONR ₁ R ₂ is lipophilic and comprises N, N-dibutylcarbamate, N- (3-morpholin-4-yl-propyl) -carbamate, 4-benzyl-piperazine-1-carboxylic acid ester , N- (3-dibutylamino-propyl) -carbamate, N, N-dipropyl-carbamate, N-hexyl-carbamate, N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -carbamate, N-cyclohexylmethyl-carbamate N-butyl-N-ethyl-carbamate, N-benzyl-carbamate, N- (3-dibenzazepin-1-yl-propyl) -N-methyl-carbamate, N-naphthalen-1-yl-methyl-carbamate, N -Diphenylmethyl-carbamate, N, N-dibenzyl-carbamate, Selected from 3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate, N, N-dipentyl-carbamate, N, N-diisobutyl-carbamate and N, N-bis- (4-fluoro-benzyl) -carbamate And pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. 2. The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the following: pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N, N-dibutylcarbamate (1: 1), pregn-5-ene-20. -On-3-yl, 4-benzyl-piperazine-1-carboxylic acid ester (1: 3), pregn-5-en-20-one-3-yl, N- (3-dibutylamino-propyl) -carbamate (1: 4), pregn-4-en-3-one-20-yl, N- (3-dibutylamino-propyl) -carbamate (1:13), pregn-4-en-3,20-dione- 11-yl, N- (3-dibutylamino-propyl) -carbamate (1:17), pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N- (3-dibenzazepin-1-yl-propyl) -N-methyl-carbamate (1:30), pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N-naphthalen-1-yl-methyl-carbamate (1:31), pregun-4-ene -3,20-dione-11-yl, N-diphenylmethyl-carbamate (1:34), pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N, N-dibenzyl-carbamate (1:35) ), Pregun-4-en-3,20-dione-11-yl, 3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid ester (1:36), pregun-4-en-3,20-dione 11-yl, N, N-diisobutyl-carbamate (1:39), pregn-4-en-3,20-dione-11-yl, N, N-bis- (4-fluoro-benzyl) -ca Bameto (1:40). 3. 2. The compound according to claim 1, wherein ST is selected from progesterone, pregnenolone, progesterone derivatives and pregnenolone derivatives. 4. 4. The method according to claim _{1, wherein} R ₁ and / or R ₂ comprise an ionizable group and the compounds are in the form of an addition salt with a suitable pharmaceutically acceptable inorganic or organic counterion. Or the compound of claim 1. 5. 5. The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein ST is a steroid or steroid derivative that has no or little biological activity by itself. 6. 6. The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein ST has no or little estrogenic, androgenic, glucocorticoid or mineralocorticoid action by itself. 7. A process for the preparation of a compound having the general formula (I), comprising reacting a steroid derivative of the formula (A1) (X is a leaving group, for example a halogen) with a suitable amine of the formula (B1), Obtaining a structure of formula (I) Or reacting a steroid derivative of formula (A2) with an isocyanate of formula (B2) to obtain a compound of formula (I) wherein R ₂ is hydrogen, wherein the isocyanate is optionally formed in situ during the reaction May be: Or reacting a steroid derivative of formula (A2) with a carbamate of formula (B3) (X is a leaving group) to obtain a compound of formula (I): By way. 8. One or more compounds having the general formula (I): ST-OCONR ₁ R ₂ (I) wherein ST is a compound of the formula (II) optionally containing a double bond and an additional oxygen substituent. A) steroid or steroid derivative: The carbamate moiety OCONR ₁ R ₂ is lipophilic and comprises N, N-dibutylcarbamate, N- (3-morpholin-4-yl-propyl) -carbamate, 4-benzyl-piperazine-1-carboxylic acid ester N- (3-dibutylamino-propyl) -carbamate, N, N-dipropyl-carbamate, N-hexyl-carbamate, N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -carbamate, N-cyclohexylmethyl-carbamate N-butyl-N-ethyl-carbamate, N-benzyl-carbamate, N- (3-dibenzazepin-1-yl-propyl) -N-methyl-carbamate, N-naphthalen-1-yl-methyl-carbamate, N -Diphenylmethyl-carbamate, N, N-dibenzyl-carbamate, Selected from 3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate, N, N-dipentyl-carbamate, N, N-diisobutyl-carbamate and N, N-bis- (4-fluoro-benzyl) -carbamate And a pharmaceutically acceptable salt thereof, and preferably a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other pharmaceutically active ingredients. 9. 9. The pharmaceutical composition according to claim 8, which enhances the activity of a cytotoxic drug. 10. 9. The pharmaceutical composition according to claim 8, for use as a remutator in multidrug resistant tumors and / or for preventing or delaying the development of resistance to those tumors. 11. 9. The pharmaceutical composition according to claim 8, which enhances the effect of radiation therapy. 12. The pharmaceutical composition according to any one of claims 8 to 11, formulated as a solution, emulsion, tablet, capsule or powder prepared for oral administration, or as a sterile solution for parenteral administration. 13. 13. A medicament according to any one of claims 8 to 12 for administration once or twice daily at a dosage of about 0.1 to about 100 mg / kg body weight, especially about 1 to about 100 mg / kg body weight. Composition. 14． A method of treating a neoplastic disease, wherein one or more compounds having the general formula (I): ST-OCONR ₁ R ₂ is used in patients suffering from or at risk of developing a neoplastic disease. (I) wherein ST is a steroid or steroid derivative of formula (II) optionally containing a double bond and an additional oxygen substituent: The carbamate moiety OCONR ₁ R ₂ is lipophilic and comprises N, N-dibutylcarbamate, N- (3-morpholin-4-yl-propyl) -carbamate, 4-benzyl-piperazine-1-carboxylic acid ester , N- (3-dibutylamino-propyl) -carbamate, N, N-dipropyl-carbamate, N-hexyl-carbamate, N- (1-benzyl-piperidin-4-yl) -carbamate, N-cyclohexylmethyl-carbamate , N-butyl-N-ethyl-carbamate, N-benzyl-carbamate, N- (3-dibenzazepin-1-yl-propyl) -N-methyl-carbamate, N-naphthalen-1-yl-methyl-carbamate, N -Diphenylmethyl-carbamate, N, N-dibenzyl-carbamate, Selected from 3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate, N, N-dipentyl-carbamate, N, N-diisobutyl-carbamate and N, N-bis- (4-fluoro-benzyl) -carbamate And pharmaceutically acceptable salts thereof, optionally in combination with radiation therapy or one or more cytotoxic drugs, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier and optionally a pharmaceutically acceptable salt. By way of administration with the drug.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD , RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ , BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, G E, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR , KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, P L, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK , TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）を有する新規なステロイドカルバメート： ＳＴ−ＯＣＯＮＲ₁Ｒ₂ （Ｉ） ［式中、 ＳＴはステロイドまたはステロイド誘導体であり、 Ｒ₁およびＲ₂は同一であるか、もしくは異なり、または一緒に環を形成しても よく、Ｒ₁、Ｒ₂は水素または基： であり、ここで Ａは、結合およびアルキル鎖（所望により枝分れしたもの）から選択され、 Ｂ₁およびＢ₂は、結合、Ｎ、Ｏ、Ｓなどの異種原子、アルキル鎖（所望により枝 分れしたもの）、環（所望によりＮ、Ｏ、Ｓなどの異種原子を含むもの）から選 択され、 Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃およびＣ₄は、水素、アルキル鎖（所望により枝分れしたもの）、 炭素環／複素環系から選択され、ここで１〜３個の環は芳香族（所望により置換 されたもの）であってもよく、 その際Ｂ₁〜Ｂ₂およびＣ₁〜Ｃ₄のすべてが同時に存在する必要はない］ およびその薬剤学的に許容しうる塩類。 ２．ＳＴが、所望により二重結合および追加の酸素置換基を含む式（ＩＩ）の ステロイド誘導体： である、請求項１記載の化合物。 ３．Ａが結合およびアルキル鎖（所望により枝分れしたもの）から選択され、 Ｂ₁およびＢ₂が結合、Ｎ、Ｏ、Ｓなどの異種原子、アルキル鎖（所望により枝分 れしたもの）、シクロアルキル環、ＮまたはＯを含む６員環から選択され、Ｃ₁ 、Ｃ₂、Ｃ₃およびＣ₄が水素、アルキル鎖（所望により枝分れしたもの）、フェ ニル基（所望により置換されたもの）、ヘテロ芳香環（所望により置換されたも の）、ナフチル環、およびジベンズアゼピニル基から選択される、請求項１記載 の化合物。 ４．ＳＴがプロゲステロンもしくはプレグネノロン、またはプロゲステロン誘 導体もしくはプレグネノロン誘導体である、請求項１記載の化合物。 ５．Ｒ₁および／またはＲ₂がイオン化可能な基を含み、それらの化合物が薬剤 学的に許容しうる適切な無機または有機の対イオンとの付加塩の形である、請求 項１〜４のいずれか１項記載の化合物。 ６．Ｒ₁および／またはＲ₂が親油性を有し、かつ好ましくは合わせて４個以上 の炭素原子を含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。 ７．ＳＴは、それ自身が生物学的活性をまったく、またはほとんどもたないス テロイドまたはステロイド誘導体である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化 合物。 ８．ＳＴは、それ自身が価値ある生物学的活性を有するステロイドまたはステ ロイド誘導体である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。 ９．ＳＴは、それ自身がエストロゲン作用、アンドロゲン作用、グルココルチ コイド作用またはミネラロコルチコイド作用をまったく、またはほとんどもたな い、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。 １０．一般式（Ｉ）を有する化合物の製造方法であって、 式（Ａ１）のステロイド誘導体（Ｘは脱離基、たとえばハロゲンである）を式 （Ｂ１）の適切なアミンと反応させて、目的とする式（Ｉ）の構造体を得ること 、または 式（Ａ２）のステロイド誘導体を式（Ｂ２）のイソシアネートと反応させて、 Ｒ₂が水素である式（Ｉ）の化合物を得ること；その際イソシアネートを所望に より反応中にその場で生成させてもよい： または 式（Ａ２）のステロイド誘導体を式（Ｂ３）のカルバメート（Ｘは脱離基であ る）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること： による方法。 １１．１種またはそれ以上の、一般式（Ｉ）を有する化合物： ＳＴ−ＯＣＯＮＲ₁Ｒ₂ （Ｉ） ［式中、 ＳＴはステロイドまたはステロイド誘導体であり、 Ｒ₁およびＲ₂は同一であるか、もしくは異なり、または一緒に環を形成しても よく、Ｒ₁、Ｒ₂は水素または基：であり、ここで Ａは、結合およびアルキル鎖（所望により枝分れしたもの）から選択され、 Ｂ₁およびＢ₂は、結合、Ｎ、Ｏ、Ｓなどの異種原子、アルキル鎖（所望により枝 分れしたもの）、環（所望によりＮ、Ｏ、Ｓなどの異種原子を含むもの）から選 択され、 Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃およびＣ₄は、水素、アルキル鎖（所望により枝分れしたもの）、 炭素環／複素環系から選択され、ここで１〜３個の環は芳香族（所望により置換 されたもの）、またはその薬剤学的に許容しうる塩（類）であってもよく、 その際Ｂ₁〜Ｂ₂およびＣ₁〜Ｃ₄のすべてが同時に存在する必要はない］ またはその薬剤学的に許容しうる塩類、ならびに好ましくは薬剤学的に許容しう るキャリヤーおよび所望により薬剤学的に有効な他の成分を含む、薬剤組成物。 １２．細胞毒性薬物の活性を増強する、請求項１１記載の薬剤組成物。 １３．多剤耐性腫瘍における復帰変異誘発剤として使用するための、および／ またはそれらの腫瘍に対する耐性の発現を阻止もしくは遅延させるための、請求 項１１記載の薬剤組成物。 １４．放射線療法の効果を増強する、請求項１１記載の薬剤組成物。 １５．経口投与用に調製した液剤、乳剤、錠剤、カプセル剤もしくは散剤、ま たは非経口投与用の無菌液剤として配合された、請求項１１〜１４のいずれか１ 項記載の薬剤組成物。 １６．約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体 重の投与量で、１日１回または２回投与するための、請求項１１〜１５のいずれ か１項記載の薬剤組成物。 １７．新生物疾患を処置する方法であって、新生物疾患に罹患した、またはそ れを生じるリスクのある患者に、１種またはそれ以上の、一般式（Ｉ）を有する 化合物： ＳＴ−ＯＣＯＮＲ₁Ｒ₂ （Ｉ） ［式中、 ＳＴはステロイドまたはステロイド誘導体であり、 Ｒ₁およびＲ₂は同一であるか、もしくは異なり、または一緒に環を形成しても よく、Ｒ₁、Ｒ₂は水素または基： であり、ここで Ａは、結合およびアルキル鎖（所望により枝分れしたもの）から選択され、 Ｂ₁およびＢ₂は、結合、Ｎ、Ｏ、Ｓなどの異種原子、アルキル鎖（所望により枝 分れしたもの）、環（所望によりＮ、Ｏ、Ｓなどの異種原子を含むもの）から選 択され、 Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃およびＣ₄は、水素、アルキル鎖（所望により枝分れしたもの）、 炭素環／複素環系から選択され、ここで１〜３個の環は芳香族（所望により置換 されたもの）、またはその薬剤学的に許容しうる塩（類）であってもよく、 その際Ｂ₁〜Ｂ₂およびＣ₁〜Ｃ₄のすべてが同時に存在する必要はない］を１種 またはそれ以上の細胞毒性薬物と一緒に、所望により薬剤学的に許容しうるキャ リヤーおよび所望により薬理学的に許容しうる薬剤と一緒に投与することによる 方法。[Claims]   1. Novel steroid carbamates of the general formula (I):                     ST-OCONR₁R_Two            (I) [Where,   ST is a steroid or steroid derivative,   R₁And R_TwoAre the same or different, or form a ring together Well, R₁, R_TwoIs hydrogen or a group: And where A is selected from a bond and an alkyl chain (optionally branched); B₁And B_TwoIs a bond, a heteroatom such as N, O, S, an alkyl chain (optionally a branch Separated), rings (optionally containing hetero atoms such as N, O, S, etc.) Selected, C₁, C_Two, C_ThreeAnd C_FourIs hydrogen, an alkyl chain (optionally branched), Selected from carbocyclic / heterocyclic systems, wherein 1 to 3 rings are aromatic (optionally substituted That was done)   At that time B₁~ B_TwoAnd C₁~ C_FourNeed not all be present at the same time] And pharmaceutically acceptable salts thereof.   2. ST is a compound of formula (II) optionally containing a double bond and an additional oxygen substituent. Steroid derivatives: The compound according to claim 1, which is   3. A is selected from a bond and an alkyl chain (optionally branched); B₁And B_TwoIs a bond, a heteroatom such as N, O, or S, an alkyl chain (optionally a branch Selected from a cycloalkyl ring, a 6-membered ring containing N or O,₁ , C_Two, C_ThreeAnd C_FourIs hydrogen, an alkyl chain (optionally branched), Nyl group (optionally substituted), heteroaromatic ring (optionally substituted ), A naphthyl ring, and a dibenzazepinyl group. Compound.   4. ST is progesterone or pregnenolone, or progesterone induced The compound according to claim 1, which is a conductor or a pregnenolone derivative.   5. R₁And / or R_TwoContain ionizable groups, and those compounds are In the form of an addition salt with a suitable biologically acceptable inorganic or organic counterion. Item 5. The compound according to any one of Items 1 to 4.   6. R₁And / or R_TwoHas lipophilicity, and preferably at least 4 The compound according to any one of claims 1 to 5, comprising a carbon atom of   7. STs have no or little biological activity on their own. The compound according to any one of claims 1 to 6, which is a steroid or steroid derivative. Compound.   8. STs are steroids or stems that have valuable biological activity on their own. The compound according to any one of claims 1 to 6, which is a Lloyd derivative.   9. ST is itself an estrogen, androgen, glucocorti Has no or almost no coidal or mineralocorticoid action A compound according to any one of claims 1 to 8.   10. A method for producing a compound having the general formula (I),   A steroid derivative of the formula (A1) wherein X is a leaving group, for example a halogen, is represented by the formula Reacting with the appropriate amine of (B1) to obtain the desired structure of formula (I) ,Or   Reacting a steroid derivative of formula (A2) with an isocyanate of formula (B2) R_TwoTo obtain a compound of formula (I), wherein is is hydrogen; It may be formed in situ during more reaction: Or   The steroid derivative of the formula (A2) is substituted with a carbamate of the formula (B3) (X is a leaving group). To give a compound of formula (I): By way.   11.1 or more compounds having the general formula (I):                     ST-OCONR₁R_Two            (I) [Where,   ST is a steroid or steroid derivative,   R₁And R_TwoAre the same or different, or form a ring together Well, R₁, R_TwoIs hydrogen or a group:And where A is selected from a bond and an alkyl chain (optionally branched); B₁And B_TwoIs a bond, a heteroatom such as N, O, S, an alkyl chain (optionally a branch Separated), rings (optionally containing hetero atoms such as N, O, S, etc.) Selected, C₁, C_Two, C_ThreeAnd C_FourIs hydrogen, an alkyl chain (optionally branched), Selected from carbocyclic / heterocyclic systems, wherein 1 to 3 rings are aromatic (optionally substituted Or a pharmaceutically acceptable salt (s) thereof,   At that time B₁~ B_TwoAnd C₁~ C_FourNeed not all be present at the same time] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and preferably a pharmaceutically acceptable salt A pharmaceutical composition comprising a carrier and optionally other pharmaceutically active ingredients.   12. The pharmaceutical composition according to claim 11, which enhances the activity of a cytotoxic drug.   13. For use as a remutator in multidrug resistant tumors, and / or Or to prevent or delay the development of resistance to those tumors Item 12. The pharmaceutical composition according to Item 11,   14． The pharmaceutical composition according to claim 11, which enhances the effect of radiation therapy.   15. Solutions, emulsions, tablets, capsules or powders prepared for oral administration, Or as a sterile liquid for parenteral administration. Item 8. The pharmaceutical composition according to Item 1.   16. About 0.1 to about 100 mg / kg body weight, especially about 1 to about 100 mg / kg body 16. Any of claims 11 to 15 for heavy dose administration once or twice daily. The pharmaceutical composition according to claim 1.   17． A method of treating a neoplastic disease, wherein the disease has or has been caused by a neoplastic disease. In patients at risk of developing one or more of the general formula (I) Compound:                     ST-OCONR₁R_Two            (I) [Where,   ST is a steroid or steroid derivative,   R₁And R_TwoAre the same or different, or form a ring together Well, R₁, R_TwoIs hydrogen or a group: And where A is selected from a bond and an alkyl chain (optionally branched); B₁And B_TwoIs a bond, a heteroatom such as N, O, S, an alkyl chain (optionally a branch Separated), rings (optionally containing hetero atoms such as N, O, S, etc.) Selected, C₁, C_Two, C_ThreeAnd C_FourIs hydrogen, an alkyl chain (optionally branched), Selected from carbocyclic / heterocyclic systems, wherein 1 to 3 rings are aromatic (optionally substituted Or a pharmaceutically acceptable salt (s) thereof,   At that time B₁~ B_TwoAnd C₁~ C_FourNeed not be present at the same time] Or more pharmaceutically acceptable carriers, if desired, together with more cytotoxic drugs. By co-administration with an optional pharmacologically acceptable drug Method.