JP2000503309A - 新規ベンゾイルグアニジン誘導体、それらの製造方法及び医薬組成物の製造におけるそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規ベンゾイルグアニジン誘導体、それらの製造方法及びそれらの医薬組成物における使用に関する。本発明の新規べンゾイルグアニジン誘導体は以下の一般式Ｉに対応する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ベンゾイルグアニジン誘導体、それらの製造方法及び 医薬組成物の製造におけるそれらの使用 本発明は、新規ベンゾイルグアニジン誘導体、それらの製造方法及び医薬組 成物の製造におけるそれらの使用に関する。 本発明の新規ベンゾイルグアニジン誘導体は、以下の一般式(I)に対応し、 式中、 Ｒ₁は、Ｒ₃−ＳＯ₂−又はＲ₃−ＮＨ−ＳＯ₂−、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ₃を表し； Ａは、窒素原子を介してベンゾイルグアニジン系に結合している二価の基の一 つを表し； 及び ｍは、０、１、２、３、４、５又は６を表し、 ｎは、０又は１を表し、 ｐは、０、１、２、３又は４を表し; Ｂは、どのような順序でも、以下の基(−ＣＨ₂−)_a、(−ＣＨＯＨ−)_b、(−Ｃ Ｏ−)_c、(−ＣＳ−)_d及び/又は(−ＮＲ₁₁−)の１種以上を表し、ここで、 ａは、０〜８、好ましくは１、２、３又は４を表し、 ｂは、０、１又は２、好ましくは１を表し、 ｃは、０、１又は２、好ましくは１を表し、 ｄは、０、１又は２、好ましくは１を表し; Ｒ₂は、未置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、末置換又は置換アリール、−ＮＲ₅ Ｒ₆又は好ましくは５−又は６−員環ヘテロ環式基 を表し、１又は２個のフェニル系で環縮合してもよく、ここで、Ｕ、Ｖ、Ｗ、 Ｘ、Ｙ及び任意にＺは、同じでも異なっていてもよく、ＣＨ₂、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ Ｒ₇、Ｎ、Ｏ又はＳ、これらが水素を有する基、又はＲ₇が水素を表すとき、Ｂに より置換されていてもよい基を示す; Ｒ₃は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ハロゲン-又はフェニル置換Ｃ₁−Ｃ₈アルキルを示 し、ここでフェニル基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシ を含有する基から選択される置換基を３個まで含有することができ、 Ｒ₄及びＲ_{4 ′}は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表 し、Ｒ₄及びＲ_{4 ′}は、フェニル、ベンジル及びＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルを表して もよい; Ｒ₅は、水素又はＣ₁−Ｃ₈アルキル、アリール、アラルキルを表し; Ｒ₆は、水素又はＣ₁−Ｃ₈アルキル、アリール、アラルキルを表し; Ｒ₇は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アリール又はアラルキルを表す。 一般式Ｉの好ましい化合物は、 式中、Ｒ₁が、Ｒ₃−ＳＯ₂−又はＲ₃−ＮＨ−ＳＯ₂−を表し; Ａが、窒素原子を介してベンゾイルグアニジン系に結合している二価の基の一 つを示し、 ｍが、０、１、２、３、４、５又は６を表し、 ｎが、０又は１を表し、 ｐが、０、１、２、３又は４を表し; Ｂが、どのような順序でも、以下の基(−ＣＨ₂−)_a、(−ＣＨＯＨ−)_b、(− ＣＯ−)_c、(−ＣＳ−)_d及び/又は(−ＮＲ₁₁−)の１種以上を表し、ここで、 ａが、整数０〜４を表し、 ｂが、整数０又は１を表し、 ｃが、整数０又は１を表し、 ｄが、整数０又は１を表し; Ｒ₂が、未置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、未置換又は置換アリール、−ＮＲ₅ Ｒ₆又は好ましくは５−又は６−員環ヘテロ環式基 を表し、１又は２個のフェニル系で環縮合してもよく、ここで、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ 、Ｙ及び任意にＺが、同じでも異なっていてもよく、ＣＨ₂、ＣＨ、ＣＯ、ＮＲ₇ 、Ｎ、Ｏ又はＳ、これらが水素を有する基、又はＲ₇が水素を表すとき、Ｂによ り置換されていてもよい基を示す; Ｒ₃が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し; Ｒ₄及びＲ_{4 ′}が、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｒ₄ 及びＲ_{4 ′}がまた、フェニル、ベンジル及びＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルを表しても よく; Ｒ₅が、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリール、アラルキルを表し; Ｒ₆が、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリール、アラルキルを表し; Ｒ₇が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アリール又はアラルキルを表す。 一般式Ｉの特に好ましい化合物は、式中、 Ｒ₁が、ＣＨ₃−ＳＯ₂−を表し; Ａが、 を表し、 Ｂが、どのような順序でも、以下の基(−ＣＨ₂−)_a、(−ＣＨＯＨ−)_b、(−Ｃ Ｏ−)_c、(−ＣＳ−)_d及び/又は(−ＮＲ₁₁−)の１種以上を表し、 ａが、整数０〜４を表し、 ｂが、整数０又は１を表し、 ｃが、整数０又は１を表し、 ｄが、整数０又は１を表し; Ｒ₂が、５員環のヘテロ環式基 を表し、１又は２のフェニル系で環縮合されていてもよく、ここで、Ｕ、Ｖ、Ｗ 、Ｘ、Ｙ及び任意にＺは、同じでも異なってもよく、ＣＨ₂、ＣＨ、ＮＲ₇、Ｎ、 Ｏ又はＳ、これらが水素を有する基、又はＲ₇が水素を表すとき、Ｂにより置換 されていてもよい基、及び環系にただ一つのヘテロ原子が存在する基を表す； Ｒ₃が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し； Ｒ₄及びＲ_{4 ′}が、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し； Ｒ₅が、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリール、アラルキルを表し； Ｒ₆が、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリール、アラルキルを表し；; Ｒ₇が、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アリール又はアラルキルを表す。 他に特に記載がなければ、一般的な定義は以下のように使用する： Ｃ₁−Ｃ₄アルキル及びＣ₁−Ｃ₈アルキルは、一般的に、炭素数１〜４又は１〜 ８の分岐した又は分岐していない炭化水素基を表し、この炭化水素基は１種以上 のハ ロゲン原子、好ましくはフッ素で置換されていてもよく、これらの置換基は互い に同じでも異なっていてもよい。以下の炭化水素基は、例として記載したもので ある： メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、1- メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチル ブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチ ルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペ ンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチ ルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2,-ジメチルブチル、2 ,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1 ,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロ ピル及び1-エチル-2-メチルプロピル。他に記載されていなければ、メチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチル プロピル又は１，１−ジメチルエチル等の炭素数１〜４の低級アルキル基が好ま しい。 アルコキシは、一般的に、酸素原子を介して結合している炭素数１〜８の直鎖 又は分岐鎖炭化水素基を示す。炭素数１〜４の低級アルコキシ基が好ましい。メ トキシ基が特に好ましい。 アリールは、一般的に、芳香族基が、１種以上の低級アルキル基、トリフルオ ロメチル基、シアノ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基及び/又は同じでも 異なっていてもよい、１種以上のハロゲン原子により置換されていてもよいもの を含む、炭素数6〜10の芳香族基を示す;好ましいアリール基は、任意に置換され ているフェニル基であり、好ましい置換基は、フッ素、塩素又は臭素等のハロゲ ン、シアノ及びヒドロキシである。 アラルキルは、一般的に、アルキレン鎖を介して結合している炭素数７〜１４ のアリール基を示す。ここで、芳香族基は１種以上の低級アルキル基、アルコキ シ基、ニトロ基、アミノ基及び/又は同じ又は異なっていてもよい１種以上のハ ロゲン原子により置換されていてもよい。脂肪族部分に炭素原子を１〜６個、及 び芳香族部分に炭素原子を６個有するアラルキル基が好ましい。 他に記載がなければ、好ましいアラルキル基は、ベンジル、フェネチル及びフ ェニルプロピルである。 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくは塩素及び臭素を表す 。他に記載がなければ、アミノ基は、同じでも異なっていてもよい１又は２のＣ₁ −Ｃ₈アルキル、アリール又はアラルキル基により置換されていてもよいＮＨ₂ 基を示す。 アルキルアミノは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、 1-メチルエチルアミノ、ブチルアミノ、1-メチルプロピルアミノ、2-メチルプロ ピルアミノ又は1,1-ジメチルエチルアミノを表す。 ジアルキルアミノは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピル アミノ、ジブチルアミノ、ジ-(1-メチルエチル)アミノ、ジ-(1-メチルプロピル ）アミノ、ジ-2-メチルプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピル アミノを表す。 シクロアルキルは、一般的に、同じでも異なっていてもよい１種以上のハロゲ ン原子、好ましくはフッ素により置換されていてもよい炭素数５〜９の飽和又は 不飽和環状炭化水素基を表す。炭素数３〜６の環状炭化水素基が好ましい。例と しては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、 シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シク ロヘプタジエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル 及びシクロノニニルがあげられる。 ヘテロアリールは、上述した範囲内で、一般的に、ヘテロ原子として酸素、硫 黄及び/又は窒素を含有することができ、そこに別の芳香環が融合できる５−及 び６−員環を表す。酸素、硫黄及び／又は２個までの窒素を含有し、任意にベン ゾ縮合(benzocondensed)されている５−及び６員芳香環が好ましい。 特定のヘテロ環式系の例としては、以下のとおりである：アクリジニル、アク リドニル、アルキルピリジニル、アントラキノニル、アスコルビル、アザアズレ ニル、アザベンズアントラセニル、アザベンズアントレニル、アザクリセニル、 アザシクロアジニル、アザインドリル、アザナフタセニル、アザナフタレニル、 アザプレニル、アザトリフェニレニル、アゼピニル、アジノインドリル、アジノ ピロリル、ベンズアクリジニル、ベンズアザピニル、ベンゾフリル、ベンゾナフ チリジニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾピロニル、ベンゾキノ リニル、ベンゾキノリジニル、ベンゾチエピニル、ベンゾチオフェニル、ベンジ ルイソキノリニル、ビピリジニル、ブチロラクトニル、カプロラクタミル、カル バゾリル、カルボリニル、カテチニル、クロメノピロニル、クロモノピラニル、 クマリニル、クマロニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロキノロニル、ジア ザアントラセニル、ジアザフェナントレニル、ジベンズアザピニル、ジベンゾフ ラニル、ジベンゾチフェニル、ジクロミレニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイ ソクマリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニ ル、ジヒドロピリドニル、ジヒドロピロニル、ジヒドロチオピラニル、ジプリレ ニル(diprylenyl)、ジオキサンチレニル、エナントラクタミル、フラバニル、フ ラボニル、フルオラニル、フルオレセイニル、フラジオニル、フラノクロマニル 、フラノニル、フラノキノリニル、フラニル、フロピラニル、フロピロニル、ヘ テロアズレニル、ヘキサヒドロピラジノイソキノリニル、ヒドロフラニル、ヒド ロフラノニル、ヒドロインドリル、ヒドロピラニル、ヒドロピリジニル、ヒドロ ピロリル、ヒドロキノリニル、ヒドロチオクロメニル、ヒドロチオフエニル、イ ンドリジジニル、インドリジニル、インドロニル、イサチニル(isatinyl)、イサ トゲニル(isatogenyl)、イソベンゾフランジオニル、イソベンズフラニル、イソ クロマニル、イソフラボニル、イソインドリニル、イソインドロベンズアザピニ ル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキヌクリジニル、ラクタミル、ラク トニル、マレイミジル、モノアザベンゾナフテニル、ナフタレニル、ナフトイミ ダゾピリジンジオニル、ナフトインドリジンジオニル、ナフトジヒドロピラニル 、ナフトフラニル、ナフチリジニル、オキセピニル、オキシインドリル、オキソ レニル、パーヒドロアゾロピリジニル、パーヒドロインドリル、フェナントロア クキノニル、フタリデイソキノリニル、フタリミジル、フタロニル、ピペリジニ ル、ピペリドニル、プロリニル、パラジニル、ピラノアジニル、ピラノアゾリル 、ピラノピランジオニル、ピラノピリジニル、ピラノキノリニル、ピラノピラジ ニル、ピラニル、ピラゾロピリジニル、ピリジンチオニル、ピリジノナフタレニ ル、ピリジノピリジニル、ピリジニル、ピリドコリニル、ピリドインドリル、ピ リドピ リジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピロリル、ピリドキノリニル、ピロニル 、ピロコリニル、ピロリジニル、ピロリジジニル、ピロリジニル、ピロロジオア ジニル、ピロロニル、ピロロピリミジニル、ピロロキノロニル、ピロリル、キノ アクリドニル、キノリニル、キノリジジニル、キノリジニル、キノロニル、キヌ クリジニル、ローダミニル、スピロクマラニル、スクシンイミジル、スルホラニ ル、スルホレニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テト ラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テト ラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチピラノニル、テトラヒドロチピラニル、 テトロニル、チアフェニル、チアクロマニル、チアデカリニル、チアナフテニル 、チアピラニル、チアピロニル、チアゾロピリジニル、チエノピリジニル、チエ ノピロリル、チエノチオフェニル、チエピニル、チオクロメニル、チオクマリニ ル、チオピラニル、トリアザアントラセニル、トリアジノインドリル、トリアゾ ロピリジニル、トロパニル、キサンテニル、キサントニル、キサンチドリル、ア デニニル、アロキサニル、アロキサジニル、アントラニリル、アザベンズアント レニル、アザベンゾナフテニル、アザナフタセニル、アザフェノキサジニル、ア ザプリニル、アジニル、アゾロアジニル、アゾリル、バルビツル酸、ベンズアジ ニル、ベンズイミダゾールチオニル、ベンズイミダゾロニル、ベンズイソチアゾ リル、ベンズイソオキシアゾリル、ベンゾキノリニル、ベンゾジアゾシニル、ベ ンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピリダジニル、ベンゾチアゼ ピニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジニル、ベンズオ キサゾリノニル、ベンズオキサゾリル、シンノリニル、デプシジニル(depsidiny l)、ジアザフェナントレニル、ジアゼピニル、ジアジニル、ジベンゾオキサゼピ ニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロオキ サゾリル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチアジニル 、ジオキサニル、ジオキセニル、ジオキセピニル、ジオキシノニル、ジオキソラ ニル、ジオキソロニル、ジオキソピペラジニル、ジピリミドピラジニル、ジチオ ラニル、ジチオレニル、ジチオリル、フラビニル、フロピリミジニル、グリコシ アミジニル、グアニニル、ヘキサヒドロピラジノイソキノリニル、ヘキサヒドロ ピリダジニル、ヒダントイニル、ヒドロイミダゾリル、ヒドロパラジニル、ヒド ロピラゾリル、 ヒドロピリダジニル、ヒドロピリミジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イ ミダゾキナゾリニル、イミダゾチアゾリル、インダゾールベンゾピラゾリル、イ ンドキサゼニル、イノシニル、イソアロキサジニル、イソチアゾリル、イソオキ サゾリジニル、イソオキサゾリノニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾロニ ル、イソオキサゾリル、ルマジニル、メチルチミニル、メチルウラシリル、モル ホリニル、ナフトイミダゾリル、オロチシル、オキサチアニル、オキサチオラニ ル、オキサジノニル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾリドニ ル、オキサゾリノニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、オキサゾロピリミジ ニル、オキサゾリル、パーヒドロシンノリニル、パーヒドロピロロアジニル、パ ーヒドロピロロチアジニル、パーヒドロチアジノニル、パーイミジニル、フェナ ジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェノキ サゾニル、フタルアジニル、ピペラジンジオニル、ピペラジノジオニル、ポリキ ノオキサリニル、プテリジニル、プテリニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリ ジニル、ピラゾリドニル、ピラゾリノニル、パラゾリニル、ピラゾロベンゾジア ゼピニル、ピラゾロニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ピラ ゾリル、ピリダジニル、ピリダゾニル、ピリドピラジニル、ピリドピリミジニル 、ピリミジンチオニル、ピリミジニル、ピリミジオニル、ピリミドアゼピニル、 ピリミドプテリジニル、ピロロベンゾジアゼピニル、ピロロジアジニル、ピロロ ピリミジニル、キナゾリジニル、キナゾリノニル、キナゾリニル、キノキサリニ ル、スルタミル、スルチニル、スルトニル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラ ヒドロピラジニル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロキノオキサリニル 、テトラヒドロチアゾリル、チアゼピニル、チアジニル、チアゾリジノニル、チ アゾリジニル、チアゾリノニル、チアゾリニル、チアゾロベンゾイミダゾリル、 チアゾリル、チエノピリミジニル、チアゾリジノニル、チミニル、トリアゾロピ リミジニル、ウラシリル、キサンチニル、キシリトリル、アザベンゾナフトテニ ル(azabenzonaphththenyl)、ベンゾフロキサニル、ベンゾチアジアジニル、ベン ゾトリアゼピノニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアジニル、ジオキサ ジアジニル、ジチアダゾリル、ジチアゾリル、フラザニル、フロキサニル、ヒド ロトリアゾリル、ヒドロキシトリジニル、オキサジアジニル、オキサジアゾリル 、 オキサチアジノニル、オキサトリアゾリル、ペンタジニル、ペンタゾリル、ペト ラジニル、ポリオキサジアゾリル、シドニル、テトラオキサニル、テトラアゼピ ニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリニル、チア ジアゾリル、チアジオキサジニル、チアトリアジニル、チアトリアゾリル、チア トリアゾリル、トリアゼピニル、トリアジノインドリル、トリアジニル、トリア ゾリンジオニル、トリアゾリニル、トリアゾリル、トリオキサニル、トリフェノ ジオキサジニル、トリフェノジチアジイル、トリチアジアゼピニル、トリチアニ ル又はトリオキソラニル。 細胞Na⁺/H⁺交換の抑制剤としての効果の結果として、一般式Ｉの化合物は、医 薬組成物中で活性物質として使用することができるか又はそのような活性物質の 製造における中間体として使用することができる。本発明の化合物は、例えば、 低酸素血症に起こる不整脈に対して効果的である。本発明の化合物はまた、噴門 (cardial)、大脳、胃腸、肺及び腎臓虚血、肝臓虚血及び骨格筋虚血等の虚血に 関する疾患に使用することができる。そのような疾患としては、例えば、心不全 (coronaryheartdisease)、狭心症、肺塞栓症、急性又は慢性腎不全、慢性腎機能 不全、脳梗塞、血管閉塞が溶解した後に血液流が脳の領域に戻ることにより引き 起こされる再灌流(reperfusion)障害及び脳の慢性循環障害があげられる。ここ で、記載されている化合物はまた、ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼ及びウロキナ ーゼ等のトロンボリン剤と組み合わせて使用することができる。 虚血性心臓の再灌流の間（例えば、狭心症又は心筋梗塞の発作の後）、影響を 受けた領域において心筋細胞に不可逆的なダメージが引き起こされ得る。本発明 の化合物は、そのような場合に、とりわけ心保護活性を有する。 虚血の治療はまた、移植に関して発生し得る移植片に対するダメージの予防（ 例えば、移植前、移植間、及び移植後及び移植した器官の貯蔵の間等の移植片の 保護）を含む。本発明の化合物はまた、心臓及び末梢血管の血管形成外科処置の 間に保護効果を有する薬剤である。 本態性高血圧症及び糖尿病ネフロパシー(nepthropathy)において、ナトリウム イオンの細胞交換が上昇する。それ故、上述した化合物は、これらの疾患の子防 的な処置としてこの交換の抑制剤として適している。 本発明の化合物はまた、細胞増殖に強い抑制効果を与えることを特徴とする。 その結果、本発明の化合物は、細胞増殖が一次的及び二次的役割を果たす疾患に おいて価値のある薬剤であり、ガン、アテローム性動脈硬化症、器官発育不全(h ypotrophias)及び肥厚、線維性疾患及び糖尿病の遅発性合併症に対する薬剤とし て使用することができる。 薬理データ： ヒト腸癌細胞(ＨＴ-29):におけるＮａ⁺/Ｈ⁺交換の抑制 ＨＴ-29細胞を、37℃、5％ＣＯ₂で成長培地においてインキュベートした。３ 〜５日後、成長培地を除去し、37℃において、ＣＯ₂を使用せずに、細胞を洗浄 し、7.5μＭのＢＣＥＣＦ-ＡＭ(ｐＨ感受性蛍光染料)で満たした。30分後、細胞 を洗浄して以下の培地で酸性化した:70ｍＭコリンクロリド、20ｍＭ ＮＨ₄Ｃｌ 、1ｍＭ ＭｇＣｌ₂、1.8ｍＭ ＣａＣｌ₂、5ｍＭグルコース及び15ｍＭ ＨＥＰＥ Ｓ、ｐＨ7.5。 37℃において、ＣＯ₂を用いずに６分間インキュベートした後、細胞を洗浄し て洗浄培地で５分間インキュベートした：120ｍＭコリンクロリド、5ｍＭ ＫＣ ｌ、1ｍＭ ＭｇＣｌ₂、1.8ｍＭ ＣａＣｌ₂、5ｍＭグルコース及び15ｍＭ ＭＯＰ Ｓ、ｐＨ7.0。洗浄培地を除去し、コントロール培地に試験化合物を添加したも のと添加しないものとを調製した：120ｍＭ ＮａＣｌ、5ｍＭ ＫＣｌ、1ｍＭ Ｍ ｇＣｌ₂、1.8ｍＭ ＣａＣｌ₂、5ｍＭグルコース、15ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ7.0。 細胞を、ＣＯ₂を用いずに37℃において４分間インキュベートし、蛍光定量法( CytoFluor2350)により測定した。染料ＢＣＥＣＦの蛍光を、485ｎｍ(ｐＨ感受性 )及び440ｎｍ（非ｐＨ感受性）の励起波長において及び530ｎｍの発光波長にお いて測定した。細胞質のｐＨを、485ｎｍ及び440ｎｍにおける蛍光比から計算し た。蛍光比は、ニグリシン(nigericin)により外部及び内部ｐＨを平衡にした後 、蛍光シグナルを測定することにより較正した。 一般式Ｉの活性物質は、注射用水溶液（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下投与 用)として、錠剤、坐剤、軟膏剤の形態で、経皮投与用の硬膏剤として、肺に吸 入するためのエアゾールとして又は鼻用スプレーとして使用することができる。 １個の錠剤又は坐剤中の活性物質の量は、５〜200 ｍｇ、好ましくは10〜50 ｍｇである。吸入用には、１回の投与量は、0.05〜20 ｍｇ、好ましくは0.2〜5 ｍｇである。非経口投与については、１回の投与量は0.1〜50 ｍｇ、好ましくは 0.5〜20 ｍｇである。必要ならば、これらの投与は、１日当たり数回行うことが できる。 以下は、活性物質を含有する医薬組成物の例である： 錠剤： 一般式Ｉの活性物質 20.0 mg マグネシウムステアレート 1.0 mg コーンスターチ 62.0 mg ラクトース 83.0 mg ポリビニルピロリドン 1.6 mg注射用溶液 一般式Ｉの活性物質 0.3 g 塩化ナトリウム 0.9 g 注射用水 合計100 ml 溶液は、標準的な方法により滅菌することができる。 鼻腔吸入用水溶液 一般式Ｉの活性物質 0.3 g 塩化ナトリウム 0.9 g ベンズアルコニウムクロリド 0.01 mg 精製水 合計100 ml 上述した溶液は、スプレー又は肺に投与するために好ましくは２〜６μＭの粒 径を有するエアゾールを生ずる装置と組み合わせた鼻腔投与に適している。 吸入用カプセル 一般式Ｉの化合物は、微粉砕した形態で（粒径は主に２〜６μＭである）、任 意にラクトース等の微粉砕した担体物質を添加して製造し、硬質ゼラチンカプセ ルに詰める。粉末吸入用の従来の装置を使用して吸入することができる。各カプ セルは、例えば一般式Ｉの活性物質を0.2〜20 ｍｇ及びラクトースを0〜40 ｍｇ 含有する。 吸入用エアゾール 一般式Ｉの活性物質 １部 ダイズレシチン 0.2部 噴射剤ガス混合物 合計100部 この製剤は、計量バルブを有するエアゾール容器に充填し、各回に放出される 量が、投与量0.5 mgで送達されるように設計されるのが好ましい。規定される範 囲での他の投与量としては、活性物質がより多いものと少ないものとを有する製 剤を使用するのが好ましい。 軟膏剤 （軟膏剤100 g当たりの組成物のｇ） 一般式Ｉの活性物質 2 ｇ 発煙塩酸 0.011 g ピロ亜硫酸ナトリウム 0.05 g セチルアルコールとステアリルアルコールとの等部混合物 20 g ホワイトワセリン ５ g 人工ベルガモットオイル 0.075 g 蒸留水 合計100 これらの成分を常法により混合して軟膏剤を製造する。 対応する安息香酸誘導体からの一般式Ｉのベンゾイルグアニジンの一般的な製 造方法は、 一般式IIの安息香酸誘導体と、 （式中、Ｐは核融合性(nucleofugic)離脱基を表す） 一般式IIIの化合物からの所望の置換基とを求核的に置換することにあり、 Ｒ₂ＢＡＱ (III) （式中、Ｑは求電子基により置換されていてもよい離脱基である）、及び得ら れる一般式IVの安息香酸誘導体を、 適当な、好ましくは無水の溶媒−好ましくはジメチルホルムアミド−に懸濁し 、N-メチルモルホリン及びカルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)と混合し、グアニ ジン塩、好ましくはグアニジン塩酸塩を含有する適当な無水溶媒、好ましくはジ メチ ルホルムアミド中の塩基、好ましくは水素化ナトリウム溶液又は懸濁液の混合物 と一緒にする。 活性化した酸誘導体は、それ自体公知の方法で、一般式IVの塩基性安息香酸誘 導体から直接製造することができる。 一般式 IVの安息香酸誘導体を基にする活性化したカルボン酸誘導体の多くの 適当な製造方法が、文献Ｊ.March,Advanced Organic Chemistry,ThirdEdition(J ohn Wiley ＆ Sons,1985),p.350に記載されている。 活性化したカルボン酸誘導体とグアニジン塩との反応は、プロトン性又は非プ ロトン性極性ではあるが不活性の有機溶媒中でそれ自体公知の方法により行う。 式IVの塩基性安息香酸誘導体のあるものは公知であり、文献に記載されている 。従来知られていなかった式IVの化合物は、文献から公知の方法を用いて製造す ることができる。 対応する安息香酸は、例えば、求核置換が４−位で起こる、対応するように置 換したピペラジンと4-クロロ-3-メチルスルホニル安息香酸とを反応させること により得られる。これを行うために、10 ｍＭの4-クロロ-3-メチルスルホニル安 息香酸及び50 ｍＭのピペラジンとを１２０℃まで４時間、不活性ガス下で加熱 する。メタノールから結晶化により、対応するように置換した安息香酸が得られ る。 対応する安息香酸誘導体10 ｍＭを、40 ｍｌの無水ＤＭＰに懸濁し、10 ｍＭ の Ｎ-メチルモルホリンと混合した。13ｍＭのカルボニルジイミダゾール(ＣＤ Ｉ)を得られた溶液に添加して、これを室温で２時間攪拌した。第二混合物にお いて、14 ｍＭＮａＨを30 ｍｌ無水ＤＭＰに懸濁し、14ｍＭグアニジンヒドロク ロリドと不活性ガス 下で混合した。得られる混合物は、80℃で１時間撹拌し、冷却後、濾過してあら ゆる不溶性物質を除去した。透明なグアニジン溶液を上述の溶液に添加して、室 温で１２時間攪拌した。減圧下でＤＭＦを留去した後、残渣を適当な溶媒系を用 いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した。エーテル性塩酸又は他 の生理的に許容できる酸で処理することにより、ベンゾイルグアニジンを対応す る塩に変換する。 以下の化合物は、この標準方法を使用して得ることができる： 実施例１: 融点:>250℃ 実施例 2: 融点:220-222℃（分解）実施例 3: 融点: 175-177℃（分解） 実施例 4: 融点:>250℃ 実施例 5: 融点: 207-210℃（分解） 実施例 6: 融点: 170-173℃: 実施例 7: 融点: 170℃（分解） 実施例 8: 融点: 243℃（分解）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/496 ６０１ Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ａ 307/52 307/52 307/68 307/68 333/40 333/40 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 ロース オットー ドイツ連邦共和国 デー55270 シュヴァ ーベンハイム エルスハイマー シュトラ ーセ 36

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式(I)のベンゾイルグアニジン誘導体。 （式中、 Ｒ₁は、Ｒ₃−ＳＯ₂−又はＲ₃−ＮＨ−ＳＯ₂−、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ₃を表し； Ａは、窒素原子を介してベンゾイルグアニジン系に結合している二価の基の一 つを表し、 及び ｍは、整数０、１、２、３、４、５又は６を表し、 ｎは、整数０又は１を表し、 ｐは、整数２、３又は４を表し; Ｂは、どのような順序でも、以下の基(−ＣＨ₂−)_a、(−ＣＨＯＨ−)_b、(−Ｃ Ｏ−)_c、(−ＣＳ−)_d及び/又は(−ＮＲ₁₁−)の１種以上を表し、ここで、 ａは、整数０〜８、好ましくは１、２、３又は４を表し、 ｂは、整数０、１又は２、好ましくは１を表し、 ｃは、整数０、１又は２、好ましくは１を表し、 ｄは、整数０、１又は２、好ましくは１を表し; Ｒ₂は、末置換又は置換Ｃ₁-Ｃ₈アルキル、未置換又は置換アリール、−ＮＲ₅ Ｒ₆又は好ましくは５−又は６員環ヘテロ環式基 を表し、１又は２個のフェニル系で環縮合してもよく、ここで、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ 、Ｙ及び任意にＺは、同じでも異なっていてもよく、ＣＨ₂、ＣＨ、ＣＯ、ＮＲ₇ 、Ｎ、Ｏ又はＳ、これらが水素を有する基、又はＲ₇が水素を表すとき、Ｂによ り置換されていてもよい基を示す; Ｒ₃は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ハロゲン-又はフェニル置換Ｃ₁−Ｃ₈アルキルを示 し、ここでフェニル基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシ を含有する基から選択される置換基を３個まで含有することができ、 Ｒ₄及びＲ_{4 ′}は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ₁-Ｃ₄-アルキルを表 し、Ｒ₄及びＲ_{4 ′}は、フェニル、ベンジル及びＣ₃-Ｃ₇-シクロアルキルを表して もよい; Ｒ₅は、水素又はＣ₁−Ｃ₈アルキル、アリール、アラルキルを表し; Ｒ₆は、水素又はＣ₁−Ｃ₈アルキル、アリール、アラルキルを表し; Ｒ₇は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アリール又はアラルキルを表す。） ２．Ｒ₁が、Ｒ₃−ＳＯ₂−又はＲ₃−ＮＨ−ＳＯ₂−を表し; Ａが、窒素原子を介してベンゾイルグアニジン系に結合している二価の基の一つ を示し、 ｍが、整数０、１、２、３、４、５又は６を表し、 ｎが、整数０又は１を表し、 ｐが、整数０、１、２、３又は４を表し; Ｂが、どのような順序でも、以下の基(−ＣＨ₂−)_a、(−ＣＨＯＨ−)_b、(− ＣＯ−)_c、(−ＣＳ−)_d及び/又は(−ＮＲ₁₁−)の１種以上を表し、ここで、 ａが、整数０〜４を表し、 ｂが、整数０又は１を表し、 ｃが、整数０又は１を表し、 ｄが、整数０又は１を表し; Ｒ₂が、置換又は未置換Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、置換又は未置換アリール、−ＮＲ₅ Ｒ₆又は５−又は６員環ヘテロ環式基 を表し、１又は２のフェニル系で環縮合されていてもよく、ここで、Ｕ、Ｖ、Ｗ 、Ｘ、Ｙ及び任意にＺが、同じでも異なってもよく、ＣＨ₂、ＣＨ、ＣＯ、ＮＲ₇ 、Ｎ、Ｏ又はＳ、これらが水素を有する基、又はＲ₇が水素を表すとき、Ｂによ り置換されていてもよい基を表す; Ｒ₃が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し； Ｒ₄及びＲ_{4 ′}が、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し、 Ｒ₄及びＲ_{4 ′}がまた、フェニル、ベンジル及びＣ_3-7シクロアルキルを表しても よく； Ｒ₅が、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリール、アラルキルを表し; Ｒ₆が、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリール、アラルキルを表し；; Ｒ₇が、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アリール又はアラルキルを表す請求項１記 載の一般式（Ｉ）のベンゾイルグアニジン誘導体。 ３．Ｒ₁が、ＣＨ₃−ＳＯ₂−を表し; Ａが、 を表し、 Ｂが、どのような順序でも、以下の基(−ＣＨ₂−)_a、(−ＣＨＯＨ−)_b、(−Ｃ Ｏ−)_c、(−ＣＳ−)_d及び/又は(−ＮＲ₁₁−)の１種を表し、 ａが、整数０〜４を表し、 ｂが、整数０又は１を表し、 ｃが、整数０又は１を表し、 ｄが、整数０又は１を表し; Ｒ₂が、５員環のヘテロ環式基 を表し、１又は２のフェニル系で環縮合されていてもよく、ここで、Ｕ、Ｖ、Ｗ 、Ｘ、Ｙ及び任意にＺは、同じでも異なってもよく、ＣＨ₂、ＣＨ、ＮＲ₇、Ｎ、 Ｏ又はＳ、これらが水素を有する基、又はＲ₇が水素を表すとき、Ｂにより置換 されていてもよい基、及び環系にただ一つのヘテロ原子が存在する基を表す； Ｒ₃が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し； Ｒ₄及びＲ_{4 ′}が、同じでも異なってもよく、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを表し； Ｒ₅が、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリール、アラルキルを表し; Ｒ₆が、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリール、アラルキルを表し; Ｒ₇が、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アリール又はアラルキルを表す請求項１記 載の一般式（Ｉ）のベンゾイルグアニジン誘導体。 ４．一般式Ｉの化合物の製造方法であって、 一般式IIの安息香酸誘導体と、 （式中、Ｐは核融合性離脱基を表す） 式IIIの化合物とを、 Ｒ₂ＢＡＱ (III) (式中、Ｑは求電子基により置換されていてもよい離脱基を表す)求核置換を可 能にする条件下で反応させ、得られる一般式IVの安息香酸誘導体を、 適当な、好ましくは無水溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中に懸濁させ、 Ｎ-メチルモルホリン及びカルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)と混合し、グアニ ジン塩、好ましくはグアニジン塩酸塩を含有する適当な無水溶媒、好ましくはジ メチ ルホルムアミド中の塩基、好ましくは水素化ナトリウムの溶液又は懸濁液の混合 物と一緒にすることを特徴とする前記方法。 ５．医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤又は担体とともに、請求項１〜３のいず れか１項記載の化合物又はそれらの酸付加塩を含有することを特徴とする医薬製 剤。 ６．医薬組成物における請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の使用。 ７．Ｎａ⁺/Ｈ⁺交換に抑制効果を与える医薬組成物における請求項６記載の化合 物の使用。 ８.請求項１に記載した一般式Iの化合物、それらの立体異性体及び酸付加塩の、 虚血の治療用薬物を製造するための使用。