JP2000327565A - Acetylcholine esterase inhibitor - Google Patents
Acetylcholine esterase inhibitorInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、アセチルコリンエ
ステラーゼ阻害剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an acetylcholinesterase inhibitor.
【０００２】[0002]
【従来の技術】神経の伝達物質であるアセチルコリン
（ＡＣｈ）は、コリンアセチルトランスフェラーゼによ
って合成され、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈ
Ｅ）によって分解され不活化される。つまり、ＡＣｈの
濃度は、アセチルコリンエステラーゼとコリンアセチル
トランスフェラーゼによって制御され、ＡＣｈＥによる
ＡＣｈの不活化が促進されると神経伝達部のＡＣｈは減
少する。ＡＣｈの減少は、コリン作動性神経の伝達を弱
め、アルツハイマー病などの疾病の原因の一つであると
考えられている。2. Description of the Related Art Acetylcholine (ACh), a neurotransmitter, is synthesized by choline acetyltransferase and acetylcholinesterase (ACh).
It is decomposed and inactivated by E). That is, the concentration of ACh is controlled by acetylcholinesterase and choline acetyltransferase, and when the inactivation of ACh by AChE is promoted, ACh in the neurotransmitter decreases. Decreased ACh impairs the transmission of cholinergic nerves and is thought to be one of the causes of diseases such as Alzheimer's disease.
【０００３】具体的には、ＡＣｈとは、効果器細胞上の
ＡＣｈ受容体に直接作用している神経の伝達物質であ
る。そこに、ＡＣｈを分解する酵素であるＡＣｈＥが分
泌されることにより、不活化が進み、コリン作動性神経
の伝達が弱くなる。一部のアルツハイマー病患者は、過
剰にＡＣｈＥが分泌されるためにＡＣｈの過剰な不活化
が進み、これによってコリン作動性神経の伝達が不十分
となることが発症原因の一つと考えられている。また、
ＡＣｈ濃度が少ない場合も原因の一つと考えられてい
る。どちらの場合も、ＡＣｈＥ阻害をすることにより神
経伝達部でのＡＣｈ濃度が高まり、コリン作動性神経の
伝達が増強される。その結果、アルツハイマー病の発症
を抑制または緩和することができる。[0003] Specifically, ACh is a neurotransmitter that acts directly on ACh receptors on effector cells. The secretion of AChE, an enzyme that degrades ACh, promotes inactivation and weakens the transmission of cholinergic nerves. It is considered that some patients with Alzheimer's disease are caused by excessive inactivation of ACh due to excessive secretion of AChE, resulting in insufficient transmission of cholinergic nerves. . Also,
A case where the ACh concentration is low is considered to be one of the causes. In both cases, AChE inhibition increases ACh concentration at the neurotransmitter and enhances cholinergic nerve transmission. As a result, the onset of Alzheimer's disease can be suppressed or reduced.
【０００４】そこで、神経伝達物質であるＡＣｈの減少
を抑えるため、ＡＣｈＥの活性を阻害する物質が開発さ
れており、例えばフィゾスチグミン、ドネペジル等が知
られている。[0004] Therefore, in order to suppress the decrease of ACh, which is a neurotransmitter, substances that inhibit the activity of AChE have been developed. For example, physostigmine, donepezil and the like are known.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】しかし、これらのＡＣ
ｈＥ阻害剤には肝臓毒性、コリン系の副作用などを有す
る点が問題である。このため、副作用が無いか少ない物
質（例えば日常的に用いられる食品に含まれているよう
な物質）で、ＡＣｈＥ阻害作用を示す物質が求められて
いる。本発明はこうした要望に応えるもので、その目的
は、副作用が無いか少なくて、アルツハイマー病などの
発症を抑制または緩和させるＡＣｈＥ阻害剤を提供する
ことにある。However, these ACs
The problem is that hE inhibitors have hepatotoxicity, choline-based side effects, and the like. For this reason, there is a need for a substance that exhibits AChE inhibitory action with no or little side effects (for example, a substance contained in daily-used foods). The present invention satisfies such a demand, and an object of the present invention is to provide an AChE inhibitor that suppresses or alleviates the onset of Alzheimer's disease and the like, with or without side effects.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するた
め、本研究者は、種々の物質について実験および検討を
重ねた。その結果、アホエン［Ajoene］（すなわち、
（Ｅ，Ｚ）-4，5，9-トリチアドデカ-1，6，11-トリエ
ン-9-オキシド［（Ｅ，Ｚ）-4，5，9-trithiadodeca-
1，6，11-triene-9-oxide］）に、ＡＣｈＥを阻害する
作用があることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。すなわち、本発明のＡＣｈＥ阻害剤は、アホエンを
有効成分とすることに特徴がある。In order to achieve the above object, the present researcher repeated experiments and studies on various substances. As a result, Ajoene (ie,
(E, Z) -4,5,9-trithiadodeca-1,6,11-triene-9-oxide [(E, Z) -4,5,9-trithiadodeca-
1,6,11-triene-9-oxide]) was found to have AChE inhibitory action, and the present invention was completed. That is, the AChE inhibitor of the present invention is characterized by using ajoene as an active ingredient.
【０００７】[0007]
【発明の実施の形態】本発明のＡＣｈＥ阻害剤の有効成
分としてのアホエンには、下記の化学式１に構造式を示
すように、シス型（Ｚ-アホエン）とトランス型（Ｅ-ア
ホエン）の２つの幾何異性体が存在する。本発明で使用
するアホエンは、シス体およびトランス体のアホエンの
いずれであってもよく、当然両者の混合物であってもよ
い。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Ajoene as an active ingredient of the AChE inhibitor of the present invention includes cis-form (Z-ajoene) and trans-form (E-ajoene) as shown in the following chemical formula 1. There are two geometric isomers. The ajoene used in the present invention may be either a cis-form or a trans-form of ajoene, and may naturally be a mixture of both.
【０００８】[0008]
【化１】 Embedded image
【０００９】アホエンは、ニンニク（Allium sativum
L.）中の含硫化合物であるアリインがアリイナーゼ［EC
4.4.1.4］の作用によってアリシンに変換され、そのア
リシンが特定の条件下で分解・重合して生成されること
が知られている。例えば調理に当たって生ニンニクを刻
んだりつぶしたりする等、生ニンニクを傷つけただけで
もアリイナーゼが活性化してアリインがアリシンに変換
され、微量ながらアホエンが生成される。つまり、ニン
ニクに由来するアホエンは天然物質であるが、天然のニ
ンニク中にはアホエンはほとんど存在していない。Ajoen is garlic (Allium sativum)
L.) is an alliinase [EC
4.4.1.4], it is known that allicin is produced by decomposition and polymerization under specific conditions. For example, even if the raw garlic is damaged, such as chopping or crushing the raw garlic during cooking, alliinase is activated and alliin is converted to allicin, and ajoene is produced in a small amount. That is, ajoene derived from garlic is a natural substance, but ajoene is hardly present in natural garlic.
【００１０】ニンニクに由来するアホエンを多量に生成
する方法に関しては、油中にて生成蓄積させる方法（特
許第２６０８２５２号公報）やアルコール等の有機溶媒
中で酸性加温条件下で生成蓄積させる方法（特許第１９
２５９８２号公報）が知られている。また、アホエンの
分離・精製は一般的に物質精製に用いられる液体分配や
液体クロマトグラフィーなどの手法により行うことがで
きる。Regarding the method of producing a large amount of ajoene derived from garlic, a method of producing and accumulating ajoene in oil (Japanese Patent No. 2608252) and a method of producing and accumulating it under an acidic heating condition in an organic solvent such as an alcohol. (Patent No. 19
No. 25982) is known. Separation / purification of ajoene can be performed by a technique such as liquid distribution or liquid chromatography generally used for substance purification.
【００１１】アホエンは、上記の通りの特定の条件下で
ニンニクより生成蓄積し、必要であれば、これを抽出・
精製して用いることができるが、本発明において利用可
能なアホエンは、必ずしもニンニク由来のものに限定さ
れる訳ではなく、例えば合成等によって得られたアホエ
ンを用いてもよい。Ajoene is produced and accumulated from garlic under the above-mentioned specific conditions.
Although it can be used after purification, ajoene usable in the present invention is not necessarily limited to garlic-derived ajoene. For example, ajoene obtained by synthesis or the like may be used.
【００１２】前述のように、例えば調理に当たって生ニ
ンニクを刻んだりつぶしたりすると、アリイナーゼが活
性化してアリインがアリシンに変換されるので、ニンニ
クを使用した料理中にはアホエンが含まれている。そし
て、このような料理を摂取したことが原因で何らかの障
害が発生した例はない。また、発明者の知る限りではア
ホエンの副作用についての報告例もない。すなわち、ア
ホエンは人体に悪影響を及ぼすおそれはないと考えられ
るから、長期に服用しても副作用が発生するおそれはな
い。本発明のＡＣｈＥ阻害剤は、アホエンを有効成分と
したものであり、アホエンを単独の成分とするものであ
っても、適当な賦形剤、結合剤、希釈剤と混合して成る
ものであっても良く、さらに、必要に応じて他の薬剤と
調合してあっても良い。また、粉末、顆粒、錠剤、カプ
セル剤、シロップ剤などの形態で経口的に投与されるも
のであっても、注射剤などの形態で非経口的に投与され
るものであってもよい。As described above, for example, when raw garlic is chopped or crushed during cooking, alliinase is activated and alliin is converted to allicin, so that ajoene is contained in dishes using garlic. And there is no example in which any kind of trouble occurred due to ingestion of such a dish. Further, as far as the inventor knows, there are no reports on side effects of ajoene. That is, since it is considered that Ajoene does not adversely affect the human body, there is no possibility that side effects will occur even if it is taken for a long time. The AChE inhibitor of the present invention contains ajoene as an active ingredient, and even if it contains ajoene as a sole component, it can be obtained by mixing with an appropriate excipient, binder, or diluent. And may be further compounded with another medicine as needed. Further, it may be administered orally in the form of powder, granules, tablets, capsules, syrups and the like, or may be administered parenterally in the form of injections and the like.
【００１３】また、本発明のＡＣｈＥ阻害剤は、医薬品
という形態にとらわれるものではなく、一般の食品類あ
るいは健康食品として調製することも可能である。食品
とする場合は、アホエンを直接任意の食品に添加する
か、アホエンに任意の食品添加物または香料等を添加し
て、粉末、顆粒、塊状の固形食品あるいは飲料食品とし
て加工することができる。また、健康食品として調製す
る場合は、アホエンに任意の賦形剤、結合剤、希釈剤を
混合して、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、飲料等の形
態に加工してもよい。Further, the AChE inhibitor of the present invention is not limited to the form of a pharmaceutical, but can be prepared as general foods or health foods. In the case of food, Ajoene can be directly added to any food, or Ajoene can be added to any food additive or flavor, and processed into powder, granule, bulk solid food or beverage food. When prepared as a health food, Ajoene may be mixed with any excipient, binder and diluent and processed into powders, granules, tablets, capsules, beverages and the like.
【００１４】以上のように構成される本発明のＡＣｈＥ
阻害剤は、アホエンを有効成分とするものであり、神経
の伝達物質であるＡＣｈを不活化する働きを持つＡＣｈ
Ｅを阻害する作用を有する。このことから、アホエンが
ＡＣｈＥを阻害することにより、神経細胞間のＡＣｈ濃
度を上昇させ、アルツハイマー病の原因の一つである神
経細胞でのＡＣｈ濃度の低下を抑制させ、該疾病の症状
を改善させることが期待できる。The AChE of the present invention configured as described above
The inhibitor contains ajoene as an active ingredient, and has an action of inactivating ACh which is a neurotransmitter.
Has the effect of inhibiting E. Thus, ajoene inhibits AChE, thereby increasing ACh concentration between nerve cells, suppressing a decrease in ACh concentration in nerve cells, which is one of the causes of Alzheimer's disease, and improving symptoms of the disease. We can expect to do.
【００１５】次に、実施例として本発明の実施の形態の
具体的な例を説明する。Next, a specific example of the embodiment of the present invention will be described as an example.
【実施例１】［アホエンの製造］この実施例では、特許
第２６０８２５２号公報に開示されている公知の方法に
従ってアホエンを製造した。その概要は次の通りであ
る。まず、生ニンニク（ホワイト6片）1kgに水300gを加
え、フードプロセッサー（Cuisinart社製，DLC-X PULS
型）を用いて粉砕し、ナイロンろ過布を使用して手で搾
り800gの搾汁を得た。これに中鎖脂肪酸トリグリセリド
（MCT）（日本油脂株式会社製，商品名：パナセート81
0）800gを加えてホモミキサー（特殊機化工業株式会社
製，M型）によって混合し、その後、37℃にて24時間保
持し、アホエン含有油脂を得た。Example 1 [Production of Ajoene] In this example, Ajoene was produced according to a known method disclosed in Japanese Patent No. 2608252. The outline is as follows. First, add 300g of water to 1kg of raw garlic (6 pieces of white) and add food processor (Cuisinart, DLC-X PULS)
And crushed by hand using a nylon filter cloth to obtain 800 g of juice. The medium-chain fatty acid triglyceride (MCT) (manufactured by NOF CORPORATION, trade name: Panathate 81)
0) 800 g was added and mixed with a homomixer (M type manufactured by Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd.), and then kept at 37 ° C. for 24 hours to obtain an ajoene-containing oil and fat.
【００１６】このアホエン含有油脂から、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを用いてアホエンを分離・精製
した。すなわち、アホエン含有油脂を遠心分離（5,000
r.p.m.×10分）して沈殿物を除き、シリカゲル（Wakoge
l Q-63）カラム（50×3cm）によって各成分を分離し
た。その結果、400mgのアホエンを抽出することができ
た。 ［アホエンの分析］Ajoene was separated and purified from the ajoene-containing oil / fat using silica gel column chromatography. That is, centrifugation of oil containing fats containing ajoene (5,000
(rpm × 10 minutes) to remove the precipitate, silica gel (Wakoge
l Q-63) Each component was separated by a column (50 x 3 cm). As a result, 400 mg of ajoene could be extracted. [Ajoen analysis]
【００１７】こうして得られたアホエンを高速液体クロ
マトグラフィーで分析した。測定条件は下記表１の通り
である。The thus obtained ajoene was analyzed by high performance liquid chromatography. The measurement conditions are as shown in Table 1 below.
【００１８】[0018]
【表１】 [Table 1]
【００１９】この定量分析の結果、純度98.9％以上のＥ
-アホエン、純度99.2％以上のＺ-アホエンが得られた。As a result of this quantitative analysis, it was found that E
-Ajoene, Z-ajoene having a purity of 99.2% or more was obtained.
【００２０】[0020]
【実施例２】実施例１で得たアホエンのＡＣｈＥ阻害活
性の測定を、実施例２として説明する。 ［ＡＣｈＥ阻害活性の測定］このアホエンのＡＣｈＥ阻
害活性の測定は、Ellman(エルマン)らの方法［Biochem.
Pharmacol.7,88(1961)]を一部改良して行った。すなわ
ち、試薬は、10.0mgの5,5'-ジチオビス（2-ニトロ安息
香酸）を0.05M-トリス塩酸緩衝液，pH8.0（0.1M NaCl，
0.02M MgCl2含有）で100mlに溶解し、0.25M-DTNB溶液と
した。次に、32.6mgの塩化アセチルチオコリンを蒸留水
で5mlに調製し、基質溶液とした。0.05M-トリス塩酸緩
衝液，pH8.0（0.1％アルブミン含有)を作成しＡ溶液と
した。１ｍｌのＡ溶液中に５．０ｍｇのアセチルコリン
エステラーゼ（和光純薬）を含む溶液を調製し、さらに
Ａ溶液にて20倍に希釈したものをＡＣｈＥ溶液とした。
操作は、2.8mlの0.25M-DTNB溶液と0.2mlの基質溶液およ
び0.05mlのサンプルをブランクと検体の試験管にそれぞ
れ添加し、25℃にて予備加温した。その後、ブランクに
は、0.1mlのＡ溶液を加え、検体には、0.1mlのＡＣｈＥ
溶液を加え、よく攪拌した後、直ちに分光光度計のキュ
ベットにセットして測定した。Example 2 The measurement of the AChE inhibitory activity of ajoene obtained in Example 1 will be described as Example 2. [Measurement of AChE inhibitory activity] The measurement of the AChE inhibitory activity of ajoene was carried out according to the method of Ellman (Ellman) et al. [Biochem.
Pharmacol. 7, 88 (1961)]. That is, as a reagent, 10.0 mg of 5,5′-dithiobis (2-nitrobenzoic acid) was added to a 0.05 M-tris-hydrochloric acid buffer, pH 8.0 (0.1 M NaCl,
(Containing 0.02M MgCl2) in 100 ml to give a 0.25M-DTNB solution. Next, 32.6 mg of acetylthiocholine chloride was adjusted to 5 ml with distilled water to prepare a substrate solution. A 0.05 M Tris-HCl buffer, pH 8.0 (containing 0.1% albumin) was prepared and used as solution A. A solution containing 5.0 mg of acetylcholinesterase (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in 1 ml of the A solution was prepared and further diluted 20 times with the A solution to obtain an AChE solution.
In the operation, 2.8 ml of a 0.25 M-DTNB solution, 0.2 ml of a substrate solution, and 0.05 ml of a sample were added to blank and test tubes, respectively, and preliminarily heated at 25 ° C. Then, 0.1 ml of A solution was added to the blank, and 0.1 ml of AChE
After the solution was added and stirred well, it was immediately set in a cuvette of a spectrophotometer for measurement.
【００２１】ＡＣｈＥ阻害活性の測定を厳密にするた
め、検体の濃度を振り分けた。すなわち、Ｅ-アホエン
が終濃度400,500および600μg/mlになるように添加し、
また、Ｚ-アホエンが終濃度200,300,400および500μg/m
lになるように添加し、測定した。測定は、島津紫外可
視分光光度計（UV-160型）を用い、KINETIC MODEで測定
した。この測定モードは一般に、吸光度の時間変化を一
定時間ごとの吸光度変化量を求める方法でサンプルの吸
光度変化率を求めるときに使用する。この装置の設定
は、波長405nmにて行い、総時間5分間、30秒間隔ごとの
吸光度、吸光度変化量を求め、1分間当たりの増加する
吸光度を測定し、酵素阻害活性度を求めた。In order to strictly measure the AChE inhibitory activity, the concentrations of the specimens were sorted. That is, E-ajoene was added to a final concentration of 400, 500 and 600 μg / ml,
In addition, Z-ajoene has final concentrations of 200, 300, 400 and 500 μg / m
l and measured. The measurement was carried out using a Shimadzu UV-Visible spectrophotometer (UV-160 type) in KINETIC MODE. This measurement mode is generally used when the rate of change in absorbance of a sample is determined by a method of determining the amount of change in absorbance at regular intervals based on the change in absorbance with time. The setting of this apparatus was performed at a wavelength of 405 nm, the absorbance was measured every 30 seconds for a total time of 5 minutes, the amount of change in absorbance was measured, and the increasing absorbance per minute was measured to determine the enzyme inhibition activity.
【００２２】［ＩＣ50測定］阻害率は下記の数式１によ
り算出した。[IC 50 measurement] The inhibition rate was calculated by the following equation (1).
【００２３】[0023]
【数１】 ［測定結果］上記各検体のＡＣｈＥ阻害活性の測定結果
は表２に示すとおりである。(Equation 1) [Measurement Results] The measurement results of the AChE inhibitory activity of each sample are shown in Table 2.
【００２４】[0024]
【表２】 上記で得られた阻害活性値のＩＣ50は下記表３に示すと
おりである。[Table 2] The IC 50 of the inhibitory activity value obtained above is as shown in Table 3 below.
【００２５】[0025]
【表３】 [Table 3]
【００２６】[0026]
【実施例３】実施例１で得たアホエンのラットの脳内Ａ
ＣｈＥに対する阻害活性の測定を、実施例３として説明
する。 ［ラット脳内ＡＣｈＥ阻害活性の測定］ウィスター系ラ
ット８週齢雄（日本ＳＬＣ）の首を切断し全脳をすばや
く摘出後重量を測定した。その重量１．５ｇあたり５ｍ
ｌの氷冷した８０ｍＭトリス塩酸緩衝液、ｐＨ８．０
（１０ｍＭＥＤＴＡ、０．５％トリトンＸ１００含有）
中でホモジナイズして均質化させ、この懸濁物を４℃に
て１００００Ｘｇ、１５分間遠心分離した。その上清を
さらに４℃にて１５０００Ｘｇ、１５分間遠心分離し、
得られた上清を実施例２で使用したＡ溶液で２０倍に希
釈したものをラット脳内ＡＣｈＥ溶液とした。このラッ
ト脳内ＡＣｈＥ溶液を使用して実施例１で得たアホエン
のラット脳内ＡＣｈＥ阻害活性を測定した。その処理操
作は実施例２と同様である。Example 3 Ajoene obtained in Example 1 in rat brain A
The measurement of the inhibitory activity against ChE will be described as Example 3. [Measurement of AChE Inhibitory Activity in Rat Brain] The neck of a Wistar rat 8-week-old male (Japan SLC) was cut off, and the whole brain was quickly extracted and weighed. 5m per 1.5g of its weight
1 of ice-cold 80 mM Tris-HCl buffer, pH 8.0
(Containing 10 mM EDTA, 0.5% Triton X100)
The suspension was centrifuged at 10,000 × g for 15 minutes at 4 ° C. The supernatant was further centrifuged at 15000 × g for 15 minutes at 4 ° C.
The obtained supernatant was diluted 20-fold with the solution A used in Example 2 and used as an AChE solution in rat brain. Using this AChE solution in rat brain, the activity of Ajoene obtained in Example 1 for inhibiting AChE in rat brain was measured. The processing operation is the same as in the second embodiment.
【００２７】［測定結果］ラット脳内ＡＣｈＥ阻害活性
の測定結果は表４に示すとおりである。[Measurement Results] The measurement results of the AChE inhibitory activity in the rat brain are as shown in Table 4.
【００２８】[0028]
【表４】 上記で得られたラット脳内ＡＣｈＥ阻害活性のＩＣ50は
下記表５に示すとおりである。[Table 4] The IC 50 of AChE inhibitory activity in rat brain obtained above is as shown in Table 5 below.
【００２９】[0029]
【表５】 [Table 5]
【００３０】[0030]
【発明の効果】上記の結果から明らかなとおり、化合物
Ｅ-，Ｚ-アホエンは、ＡＣｈを分解する酵素であるＡＣ
ｈＥの活性をきわめて良好に阻害する。したがって、化
合物Ｅ-，Ｚ-アホエンを有効成分とする本発明のＡＣｈ
Ｅ阻害剤は、ＡＣｈの過剰な減少ないし不足することが
原因の一つと考えられているアルツハイマー病などの疾
病を抑制または緩和させることができる。しかも、化合
物Ｅ-，Ｚ-アホエンの毒性あるいは副作用の報告例はな
く、アホエンは人体に無害と考えられるので、たとえ長
期に服用しても副作用のおそれはない。As is clear from the above results, compound E-, Z-ajoene is an enzyme that degrades ACh, AC
Very well inhibits the activity of hE. Therefore, the ACh of the present invention comprising the compound E-, Z-ajoene as an active ingredient
E inhibitors can suppress or alleviate diseases such as Alzheimer's disease, which is considered to be one of the causes of excessive decrease or deficiency of ACh. Moreover, there are no reports on the toxicity or side effects of the compound E-, Z-ajoene, and it is considered that ajoene is harmless to the human body.
Claims (1)
エステラーゼ阻害剤。1. An acetylcholinesterase inhibitor comprising ajoene as an active ingredient.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14480799A JP3449946B2 (en) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Acetylcholinesterase inhibitor |
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| JP3449946B2 JP3449946B2 (en) | 2003-09-22 |
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| JP (1) | JP3449946B2 (en) |
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1999
- 1999-05-25 JP JP14480799A patent/JP3449946B2/en not_active Expired - Fee Related
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| JP4515581B2 (en) * | 2000-01-27 | 2010-08-04 | 名古屋製酪株式会社 | Blood uric acid lowering agent |
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