JP2000302742A - アミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents
アミノ酸誘導体の製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 遊離アミノ基を有する相応するアミノ酸誘導
体またはアミノ酸自体を簡単に製造することができる、
アミノ酸誘導体の製造方法を提供する。 【解決手段】 一般式Ｉのアミノ酸誘導体 【化１】 を、一般式ＩＩ 【化２】 の相応するマロン酸モノエステルアミドから、水性の塩
基性媒体中で次亜ハロゲン酸塩を用いるホフマン分解に
より製造し、反応をアルコールまたはアミンの存在で実
施し、出発物質ＩＩ １モルにつき次亜ハロゲン酸塩を
１．０〜１．５当量の量で使用し、塩基を０．８〜４．
０当量の量で使用する。
体またはアミノ酸自体を簡単に製造することができる、
アミノ酸誘導体の製造方法を提供する。 【解決手段】 一般式Ｉのアミノ酸誘導体 【化１】 を、一般式ＩＩ 【化２】 の相応するマロン酸モノエステルアミドから、水性の塩
基性媒体中で次亜ハロゲン酸塩を用いるホフマン分解に
より製造し、反応をアルコールまたはアミンの存在で実
施し、出発物質ＩＩ １モルにつき次亜ハロゲン酸塩を
１．０〜１．５当量の量で使用し、塩基を０．８〜４．
０当量の量で使用する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式Ｉ
【０００２】
【化４】
【０００３】［式中Ｒ1はＣ1〜6アルキルまたはＣ3〜6
シクロアルキルを表わし、Ｒ2はＣ1〜6アルキル、フェ
ニル、ヘテロアリール、（ＣＨ2）1〜3フェニルまたは
−（ＣＨ2）1〜4ＣＯＯＲを表すかまたはＲ1およびＲ2
は一緒になって−（ＣＨ2）2〜6、−（ＣＨ2）2−Ｏ−
（ＣＨ2）2−または
シクロアルキルを表わし、Ｒ2はＣ1〜6アルキル、フェ
ニル、ヘテロアリール、（ＣＨ2）1〜3フェニルまたは
−（ＣＨ2）1〜4ＣＯＯＲを表すかまたはＲ1およびＲ2
は一緒になって−（ＣＨ2）2〜6、−（ＣＨ2）2−Ｏ−
（ＣＨ2）2−または
【０００４】
【化５】
【０００５】を表わすか、またはＲ1は水素を表わしお
よびＲ2は４〜１０のＣ原子を有する第三級炭化水素基
を表わし、Ｒ3は水素または１〜４、殊に１または２の
炭素原子を有するアルキル基を表わし、およびＲ4はＯ
Ｒを表わし、ここでＲ2およびＲ4中のＲは１〜８のＣ原
子を有する脂肪族、芳香族または芳香脂肪族基を表わす
かまたはＲ4はＮＲ′Ｒ″を表わし、ここでＲ′は水素
を表わすかまたは１〜８のＣ原子を有する脂肪族、芳香
族または芳香脂肪族基を表わしおよびＲ″は水素または
場合によりＲ′と異なる１〜８のＣ原子を有する脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族基を表わす］のアミノ酸誘
導体を、一般式ＩＩ
よびＲ2は４〜１０のＣ原子を有する第三級炭化水素基
を表わし、Ｒ3は水素または１〜４、殊に１または２の
炭素原子を有するアルキル基を表わし、およびＲ4はＯ
Ｒを表わし、ここでＲ2およびＲ4中のＲは１〜８のＣ原
子を有する脂肪族、芳香族または芳香脂肪族基を表わす
かまたはＲ4はＮＲ′Ｒ″を表わし、ここでＲ′は水素
を表わすかまたは１〜８のＣ原子を有する脂肪族、芳香
族または芳香脂肪族基を表わしおよびＲ″は水素または
場合によりＲ′と異なる１〜８のＣ原子を有する脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族基を表わす］のアミノ酸誘
導体を、一般式ＩＩ
【０００６】
【化６】
【０００７】［式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上述した意味
を有する］の相応するマロン酸モノエステルアミドか
ら、アルコールまたはアミンの存在で、水性の塩基性媒
体中で次亜ハロゲン酸塩を用いるホフマン分解により製
造する方法に関する。
を有する］の相応するマロン酸モノエステルアミドか
ら、アルコールまたはアミンの存在で、水性の塩基性媒
体中で次亜ハロゲン酸塩を用いるホフマン分解により製
造する方法に関する。
【０００８】Ｒ1がＲ2と異なる場合には、一般式ＩＩの
化合物も一般式Ｉの化合物もキラルである。従って、一
般式ＩＩの化合物のラセミ化合物から、一般式Ｉのアミ
ノ酸誘導体のラセミ化合物も得られる。他面において、
Ｒ1がＲ2に等しくない一般式ＩＩの相応する鏡像異性体
純粋化合物からは一般式Ｉの相応する鏡像異性体純粋化
合物も得られる。
化合物も一般式Ｉの化合物もキラルである。従って、一
般式ＩＩの化合物のラセミ化合物から、一般式Ｉのアミ
ノ酸誘導体のラセミ化合物も得られる。他面において、
Ｒ1がＲ2に等しくない一般式ＩＩの相応する鏡像異性体
純粋化合物からは一般式Ｉの相応する鏡像異性体純粋化
合物も得られる。
【０００９】
【従来の技術】アミノ酸およびその誘導体は、薬理学的
活性化合物の合成のために非常に重要である（Ａ：Ｓ．
Ｂｏｍｍａｒｉｕｓ、Ｍ．ＳｃｈｗａｒｍおよびＫ．Ｄ
ｒａｕｚ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ｂ：Ｅｎ
ｚｙｍａｔｉｃ ５（１９９８）１〜１１）。天然に存
在するアミノ酸のほかに、非天然アミノ酸およびその誘
導体の重要性も増加する。それで、高度に有効な薬剤製
品の合成のためには特殊な非天然アミノ酸誘導体が必要
とされる。従って、特殊なアミノ酸を製造するための適
当な合成法の修得は極めて重要である。
活性化合物の合成のために非常に重要である（Ａ：Ｓ．
Ｂｏｍｍａｒｉｕｓ、Ｍ．ＳｃｈｗａｒｍおよびＫ．Ｄ
ｒａｕｚ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ｂ：Ｅｎ
ｚｙｍａｔｉｃ ５（１９９８）１〜１１）。天然に存
在するアミノ酸のほかに、非天然アミノ酸およびその誘
導体の重要性も増加する。それで、高度に有効な薬剤製
品の合成のためには特殊な非天然アミノ酸誘導体が必要
とされる。従って、特殊なアミノ酸を製造するための適
当な合成法の修得は極めて重要である。
【００１０】非天然アミノ酸のうち、非天然アミノ酸と
して２，２−ジアルキルアミノ酢酸が特殊なペプチドの
合成のために非常に重要である。天然アミノ酸に比べて
２位の付加的アルキル基は、相応するペプチド結合の配
座的剛性を生じ、これにより全ペプチドの第三級構造に
決定的な影響を及ぼす（Ｄ．Ｏｂｒｅｃｈｔ、Ｍ．Ａｌ
ｔｏｒｆｅｒ、Ｕ．Ｂｏｈｄａｒ、Ｊ．Ｄａｌｙ、Ｗ．
Ｈｕｂｅｒ、Ａ．Ｌａｂｈａｒｄｔ、Ｃ．Ｌｅｈｍａｎ
ｎ、Ｋ．Ｍｕｌｌｅｒ、Ｒ．Ｒｕｆｆｉｅｕｘ、Ｐ．Ｓ
ｃｈｏｎｈｏｌｚｅｒ、Ｃ．Ｓｐｉｅｇｌｅｒ、Ｃ．Ｚ
ｕｍｂｒｕｎｎ、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ４２（５）、
５７５〜６２６（１９９７）；Ｍ．Ｃｒｉｓｍａ、Ｇ．
Ｖａｌｌｅ、Ｍ．Ｐａｎｔａｎｏ、Ｆ．Ｆｏｒｍａｇｇ
ｉｏ、Ｇ．Ｍ．Ｂｏｎｏｒａ、Ｃ．Ｔｏｎｉｏｌｏ、
Ｊ．Ｋａｍｐｈｉｕｓ、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉ
ｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ１１４（７）、３２５〜３１（１
９９５）；Ｓ．Ｐｒａｓａｄ、Ｂ．Ｒ．Ｒａｏ、Ｐ．Ｂ
ａｌａｒａｍ、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ３５（１）、１
１〜２０（１９９５））。
して２，２−ジアルキルアミノ酢酸が特殊なペプチドの
合成のために非常に重要である。天然アミノ酸に比べて
２位の付加的アルキル基は、相応するペプチド結合の配
座的剛性を生じ、これにより全ペプチドの第三級構造に
決定的な影響を及ぼす（Ｄ．Ｏｂｒｅｃｈｔ、Ｍ．Ａｌ
ｔｏｒｆｅｒ、Ｕ．Ｂｏｈｄａｒ、Ｊ．Ｄａｌｙ、Ｗ．
Ｈｕｂｅｒ、Ａ．Ｌａｂｈａｒｄｔ、Ｃ．Ｌｅｈｍａｎ
ｎ、Ｋ．Ｍｕｌｌｅｒ、Ｒ．Ｒｕｆｆｉｅｕｘ、Ｐ．Ｓ
ｃｈｏｎｈｏｌｚｅｒ、Ｃ．Ｓｐｉｅｇｌｅｒ、Ｃ．Ｚ
ｕｍｂｒｕｎｎ、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ４２（５）、
５７５〜６２６（１９９７）；Ｍ．Ｃｒｉｓｍａ、Ｇ．
Ｖａｌｌｅ、Ｍ．Ｐａｎｔａｎｏ、Ｆ．Ｆｏｒｍａｇｇ
ｉｏ、Ｇ．Ｍ．Ｂｏｎｏｒａ、Ｃ．Ｔｏｎｉｏｌｏ、
Ｊ．Ｋａｍｐｈｉｕｓ、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉ
ｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ１１４（７）、３２５〜３１（１
９９５）；Ｓ．Ｐｒａｓａｄ、Ｂ．Ｒ．Ｒａｏ、Ｐ．Ｂ
ａｌａｒａｍ、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ３５（１）、１
１〜２０（１９９５））。
【００１１】２，２−ジアルキルアミノ酢酸は同様に、
可能な作用物質候補体として挙げられる、ペプチド構成
のための親油性アミノ酸として使用された（Ｐ．Ｍ．Ｈ
ａｒｄｙ、Ｉ．Ｎ．Ｌｉｎｇｈａｍ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅ
ｐｔｉｄｅ ＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓ．２１．３９２〜４
０５（１９８３））。
可能な作用物質候補体として挙げられる、ペプチド構成
のための親油性アミノ酸として使用された（Ｐ．Ｍ．Ｈ
ａｒｄｙ、Ｉ．Ｎ．Ｌｉｎｇｈａｍ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅ
ｐｔｉｄｅ ＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓ．２１．３９２〜４
０５（１９８３））。
【００１２】さらに、ヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ７７
０６１３号においては、免疫延長剤として使用される
５，５−ジ置換イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
が記載されている。その合成においては、相応する２，
２−ジアルキルアミノ酸エステルから出発する。
０６１３号においては、免疫延長剤として使用される
５，５−ジ置換イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
が記載されている。その合成においては、相応する２，
２−ジアルキルアミノ酸エステルから出発する。
【００１３】Ｒ4＝ＯＲであり、ここでＲは１〜８のＣ
原子を有する脂肪族、芳香族または芳香脂肪族基を表わ
す一般式Ｉの化合物から簡単に製造することのできる置
換ヒダントイン化合物（Ｂ．Ａ．Ｄｒｅｓｓｍａｎｎ、
Ｌ．Ａ．Ｓｐａｎｇｌｅ、Ｗ．Ｋａｌｄｏｒ、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．９３７〜９４０（１９９
６））は、一般に薬品生成物または薬品前駆物質として
極めて重要である。医薬領域においては、ヒダントイン
化合物につき殊に鎮痙作用、抗炎症作用（Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．８、２３９（１９６５）；Ａｒｚｎｅｉｍ．
Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．２７（ＩＩ），１
９４２（１９７７）；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ３８，３４１
（１９８３）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８、６０１
（１９８５））および抗腫瘍作用（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１８、８４６（１９７５）；Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏ
ｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．３４（Ｉ）、６６３
（１９８４））が公知である。
原子を有する脂肪族、芳香族または芳香脂肪族基を表わ
す一般式Ｉの化合物から簡単に製造することのできる置
換ヒダントイン化合物（Ｂ．Ａ．Ｄｒｅｓｓｍａｎｎ、
Ｌ．Ａ．Ｓｐａｎｇｌｅ、Ｗ．Ｋａｌｄｏｒ、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．９３７〜９４０（１９９
６））は、一般に薬品生成物または薬品前駆物質として
極めて重要である。医薬領域においては、ヒダントイン
化合物につき殊に鎮痙作用、抗炎症作用（Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．８、２３９（１９６５）；Ａｒｚｎｅｉｍ．
Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．２７（ＩＩ），１
９４２（１９７７）；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ３８，３４１
（１９８３）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８、６０１
（１９８５））および抗腫瘍作用（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１８、８４６（１９７５）；Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏ
ｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．３４（Ｉ）、６６３
（１９８４））が公知である。
【００１４】シアノ酢酸エチルエステルから出発する
２，２−ジ−ｎ−プロピルアミノ酢酸エチルエステルの
合成は、文献に記載されている（Ｊ．Ｃｈｉｎｅｓｅ
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８、８１〜９１（１９４１））（図
式１）。
２，２−ジ−ｎ−プロピルアミノ酢酸エチルエステルの
合成は、文献に記載されている（Ｊ．Ｃｈｉｎｅｓｅ
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８、８１〜９１（１９４１））（図
式１）。
【００１５】
【化７】
【００１６】その際、シアノ酢酸エチルエステルをまず
ナトリウムメチラートでエノラートに変え、次に臭化プ
ロピル２当量と反応させた。次いで、６８％の収率で生
じる２，２−ジ−ｎ−プロピルシアノ酢酸エチルエステ
ル２を硫酸で７５％の収率で２，２−ジ−ｎ−プロピル
マロン酸モノアミドエチルエステル３に変えた。それか
ら、カセイソーダ溶液およびクロロホルム中の臭素から
なる混合物との反応により、８９％の収率で２，２−ジ
−ｎ−プロピル−Ｎ−ブロモ−マロン酸モノアミドエチ
ルエステル４を得た。これを、過剰のカセイソーダ溶液
でホフマン分解により７９％の収率で目的化合物５に変
えた。従って、シアノ酢酸エチルエステルから出発する
全収率は３６％であった。
ナトリウムメチラートでエノラートに変え、次に臭化プ
ロピル２当量と反応させた。次いで、６８％の収率で生
じる２，２−ジ−ｎ−プロピルシアノ酢酸エチルエステ
ル２を硫酸で７５％の収率で２，２−ジ−ｎ−プロピル
マロン酸モノアミドエチルエステル３に変えた。それか
ら、カセイソーダ溶液およびクロロホルム中の臭素から
なる混合物との反応により、８９％の収率で２，２−ジ
−ｎ−プロピル−Ｎ−ブロモ−マロン酸モノアミドエチ
ルエステル４を得た。これを、過剰のカセイソーダ溶液
でホフマン分解により７９％の収率で目的化合物５に変
えた。従って、シアノ酢酸エチルエステルから出発する
全収率は３６％であった。
【００１７】ジ−ｎ−プロピルグリシンエチルエステル
とも呼称することもできるこの化合物の合成は、後に最
適化された（Ｐ．Ｍ．Ｈａｒｄｙ、Ｉ．Ｎ．Ｌｉｎｇｈ
ａｍ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｒｅｓ．２１、３９２〜４０５（１９８３））。２，２
−ジ−ｎ−プロピルシアノ酢酸エチルエステル２の合成
は８１％の収率で成功し、２，２−ジ−ｎ−プロピルマ
ロン酸モノアミドエチルエステル３への後続反応は８２
％の収率を生じた。低温でＣＨＣｌ3中の臭素およびＮ
ａＯＨとさらに反応させた後、Ｎ−ブロモアミド４を単
離せずに、４倍過剰量のカセイソーダ溶液で処理した
後、相応するイソシアネート６が８１％の蒸留収率で得
られた。次いで、これを過剰の３ＭＨＣｌと共に還流下
に煮沸した。引き続き、カセイソーダ溶液でアルカリ性
にすることにより、アミノエステル５が８７％の収率で
生じた。この合成の全収率は、シアノ酢酸エステル１か
ら出発して約４７％であった。
とも呼称することもできるこの化合物の合成は、後に最
適化された（Ｐ．Ｍ．Ｈａｒｄｙ、Ｉ．Ｎ．Ｌｉｎｇｈ
ａｍ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｒｅｓ．２１、３９２〜４０５（１９８３））。２，２
−ジ−ｎ−プロピルシアノ酢酸エチルエステル２の合成
は８１％の収率で成功し、２，２−ジ−ｎ−プロピルマ
ロン酸モノアミドエチルエステル３への後続反応は８２
％の収率を生じた。低温でＣＨＣｌ3中の臭素およびＮ
ａＯＨとさらに反応させた後、Ｎ−ブロモアミド４を単
離せずに、４倍過剰量のカセイソーダ溶液で処理した
後、相応するイソシアネート６が８１％の蒸留収率で得
られた。次いで、これを過剰の３ＭＨＣｌと共に還流下
に煮沸した。引き続き、カセイソーダ溶液でアルカリ性
にすることにより、アミノエステル５が８７％の収率で
生じた。この合成の全収率は、シアノ酢酸エステル１か
ら出発して約４７％であった。
【００１８】
【化８】
【００１９】ハーデー（Ｈａｒｄｙ）等は、イソシアネ
ートの単離および引き続くアミノエステル５への酸性け
ん化は、この実施法においては後処理の際に非常に邪魔
な尿素誘導体７の生成が避けられるので非常に有利であ
ると強調する。即ち、アルカリ性条件下では、反応生成
物５の一部がイソシアネート６と反応して邪魔な尿素誘
導体７になり、このことが収率をさらに著しく減少す
る。
ートの単離および引き続くアミノエステル５への酸性け
ん化は、この実施法においては後処理の際に非常に邪魔
な尿素誘導体７の生成が避けられるので非常に有利であ
ると強調する。即ち、アルカリ性条件下では、反応生成
物５の一部がイソシアネート６と反応して邪魔な尿素誘
導体７になり、このことが収率をさらに著しく減少す
る。
【００２０】
【化９】
【００２１】ハーデー等によりその合成戦略を用いて達
成された高い収率にも拘わらず、図式による方法は一連
の問題を包含する。それで、臭素およびカセイソーダ溶
液からなる混合物を用いるクロロホルム中でのホフマン
分解の実施は確実に実験室的方法として適当であるにす
ぎない。また、−１５℃の反応温度は、工業においては
大きい費用をかけてのみ保証される。この方法のもう一
つの欠点は、尿素誘導体７の生成を阻止するために、イ
ソシアネート単離の必要性である。これは第一に付加的
工程であり、第二に引き続くアミノ酸エステル５への酸
性けん化を必要とする。その際、反応混合物は生成物の
抽出前にアルカリ性にしなければならないので、再び塩
が化学量論的量で生じる。
成された高い収率にも拘わらず、図式による方法は一連
の問題を包含する。それで、臭素およびカセイソーダ溶
液からなる混合物を用いるクロロホルム中でのホフマン
分解の実施は確実に実験室的方法として適当であるにす
ぎない。また、−１５℃の反応温度は、工業においては
大きい費用をかけてのみ保証される。この方法のもう一
つの欠点は、尿素誘導体７の生成を阻止するために、イ
ソシアネート単離の必要性である。これは第一に付加的
工程であり、第二に引き続くアミノ酸エステル５への酸
性けん化を必要とする。その際、反応混合物は生成物の
抽出前にアルカリ性にしなければならないので、再び塩
が化学量論的量で生じる。
【００２２】５の製造のための大きい合成費用の背景に
対し、シアノ酢酸エステル１から出発する全部で４７％
の全収率は満足されるものではない。３から５へのホフ
マン分解反応の収率は、約７０％である。
対し、シアノ酢酸エステル１から出発する全部で４７％
の全収率は満足されるものではない。３から５へのホフ
マン分解反応の収率は、約７０％である。
【００２３】アミノ酸エステル５の他の製造方法は、ラ
セミのノルバリン、非天然のアミノ酸から出発する（Ｅ
Ｐ７７０６１３号）（図式２）。
セミのノルバリン、非天然のアミノ酸から出発する（Ｅ
Ｐ７７０６１３号）（図式２）。
【００２４】
【化１０】
【００２５】その際、まずアミノ酸をエステルに変え
る。引き続き、ベンズアルデヒドとの反応によりイミン
を合成し、これをｎ−ブチルリチウムでプロトン除去し
およびヨウ化プロピルでアルキル化し、引き続き加水分
解することによりジ−ｎ−プロピルグリシンエステルに
変換する。すべての工程を通して全収率は、５３％にす
ぎない。
る。引き続き、ベンズアルデヒドとの反応によりイミン
を合成し、これをｎ−ブチルリチウムでプロトン除去し
およびヨウ化プロピルでアルキル化し、引き続き加水分
解することによりジ−ｎ−プロピルグリシンエステルに
変換する。すべての工程を通して全収率は、５３％にす
ぎない。
【００２６】合成の出発化合物、ノルバリンは明らかに
シアノ酢酸エステルよりも高価であるという事実は別と
して、エステル化工程までの個々の工程は工業において
は実現が極めて困難であるかないしは非常に高い費用と
結合している。第二工程において化学量論的量のベンズ
アルデヒドが使用され、これはアルキル化後再び分離し
なければならない。
シアノ酢酸エステルよりも高価であるという事実は別と
して、エステル化工程までの個々の工程は工業において
は実現が極めて困難であるかないしは非常に高い費用と
結合している。第二工程において化学量論的量のベンズ
アルデヒドが使用され、これはアルキル化後再び分離し
なければならない。
【００２７】さらに、アルキル化は高価なヨウ化プロピ
ルを用いて実施される。その上、アルキル化のためには
塩基としてｎ−ブチルリチウムが必要である。この塩基
は第一に高価であり、第二に工業において大きい安全予
防手段下でのみ取り扱える。
ルを用いて実施される。その上、アルキル化のためには
塩基としてｎ−ブチルリチウムが必要である。この塩基
は第一に高価であり、第二に工業において大きい安全予
防手段下でのみ取り扱える。
【００２８】図式１および２に記載した双方の合成に適
用されるもう一つの問題は、大量の廃塩の生成である。
これらの合成を大規模に実施する場合、廃塩の廃棄物処
理は高い費用を生じる。さらに、図式２による方法にお
いて、出発物質８の合成の際に生じる塩の存在を考慮し
なければならない。
用されるもう一つの問題は、大量の廃塩の生成である。
これらの合成を大規模に実施する場合、廃塩の廃棄物処
理は高い費用を生じる。さらに、図式２による方法にお
いて、出発物質８の合成の際に生じる塩の存在を考慮し
なければならない。
【００２９】
【発明が解決しようとする課題】従って、廉価な出発物
質から出発し、良好な収率および空時収量を生じ、安全
技術的要求の多い物質を必要とせず、生成物のできるだ
け簡単な後処理を、費用のかかる反応塩の分離なしに可
能にする、遊離アミノ基を有する相応するアミノ酸誘導
体またはアミノ酸自体を簡単に製造できる一般式Ｉのア
ミノ酸誘導体を製造する方法を提供するという課題が生
じた。
質から出発し、良好な収率および空時収量を生じ、安全
技術的要求の多い物質を必要とせず、生成物のできるだ
け簡単な後処理を、費用のかかる反応塩の分離なしに可
能にする、遊離アミノ基を有する相応するアミノ酸誘導
体またはアミノ酸自体を簡単に製造できる一般式Ｉのア
ミノ酸誘導体を製造する方法を提供するという課題が生
じた。
【００３０】
【課題を解決するための手段】この課題は本発明により
解決され、一般式Ｉのアミノ酸誘導体は有利に、一般式
ＩＩのマロン酸モノエステルアミドをホフマン分解にお
いて、次亜ハロゲン酸塩溶液、殊に１．０〜１．２当量
および水酸化アルカリ１．０〜４．０当量と、１〜８の
Ｃ原子を有する脂肪族、芳香族または芳香脂肪族アルコ
ールまたは１〜１６のＣ原子を有する脂肪族、芳香族ま
たは芳香脂肪族第一級または第二級アミンまたはアンモ
ニアの存在において反応させることにより製造される。
解決され、一般式Ｉのアミノ酸誘導体は有利に、一般式
ＩＩのマロン酸モノエステルアミドをホフマン分解にお
いて、次亜ハロゲン酸塩溶液、殊に１．０〜１．２当量
および水酸化アルカリ１．０〜４．０当量と、１〜８の
Ｃ原子を有する脂肪族、芳香族または芳香脂肪族アルコ
ールまたは１〜１６のＣ原子を有する脂肪族、芳香族ま
たは芳香脂肪族第一級または第二級アミンまたはアンモ
ニアの存在において反応させることにより製造される。
【００３１】従って本発明の対象は、一般式Ｉ
【００３２】
【化１１】
【００３３】［式中Ｒ1はＣ1〜6アルキルまたはＣ3〜6
シクロアルキルを表わしおよびＲ2はＣ 1〜6アルキル、
フェニル、ヘテロアリール、（ＣＨ2）1〜3フェニルま
たは−（ＣＨ2）1〜4ＣＯＯＲを表わすかまたはＲ1およ
びＲ2は一緒になって−（ＣＨ2） 2〜6、−（ＣＨ2）2−
Ｏ−（ＣＨ2）2−または
シクロアルキルを表わしおよびＲ2はＣ 1〜6アルキル、
フェニル、ヘテロアリール、（ＣＨ2）1〜3フェニルま
たは−（ＣＨ2）1〜4ＣＯＯＲを表わすかまたはＲ1およ
びＲ2は一緒になって−（ＣＨ2） 2〜6、−（ＣＨ2）2−
Ｏ−（ＣＨ2）2−または
【００３４】
【化１２】
【００３５】を表わすか、またはＲ1は水素を表わしお
よびＲ2は４〜１０のＣ原子を有する第三級炭化水素基
を表わし、Ｒ3は水素または１〜４、殊に１または２の
炭素原子を有するアルキル基を表わしおよびＲ4はＯＲ
を表わし、ここでＲ2およびＲ4中のＲは１〜８のＣ原子
を有する脂肪族、芳香族または芳香脂肪族基を表わすか
またはＲ4はＮＲ′Ｒ″を表わし、ここでＲ′は水素を
表わすかまたは１〜８のＣ原子を有する脂肪族、芳香族
または芳香脂肪族基を表わしおよびＲ″は水素または場
合によりＲ′と異なる、１〜８のＣ原子を有する脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族基を表わす］のアミノ酸誘
導体を、一般式ＩＩ
よびＲ2は４〜１０のＣ原子を有する第三級炭化水素基
を表わし、Ｒ3は水素または１〜４、殊に１または２の
炭素原子を有するアルキル基を表わしおよびＲ4はＯＲ
を表わし、ここでＲ2およびＲ4中のＲは１〜８のＣ原子
を有する脂肪族、芳香族または芳香脂肪族基を表わすか
またはＲ4はＮＲ′Ｒ″を表わし、ここでＲ′は水素を
表わすかまたは１〜８のＣ原子を有する脂肪族、芳香族
または芳香脂肪族基を表わしおよびＲ″は水素または場
合によりＲ′と異なる、１〜８のＣ原子を有する脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族基を表わす］のアミノ酸誘
導体を、一般式ＩＩ
【００３６】
【化１３】
【００３７】［式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上述した意味
を有する］の相応するマロン酸モノエステルアミドか
ら、水性の塩基性媒体中で次亜ハロゲン酸塩を用いるホ
フマン分解により製造する方法において、反応をアルコ
ールまたはアミンの存在において実施することを特徴と
するアミノ酸誘導体の製造方法である。
を有する］の相応するマロン酸モノエステルアミドか
ら、水性の塩基性媒体中で次亜ハロゲン酸塩を用いるホ
フマン分解により製造する方法において、反応をアルコ
ールまたはアミンの存在において実施することを特徴と
するアミノ酸誘導体の製造方法である。
【００３８】通常、置換マロン酸エステルアミドのホフ
マン分解により直接遊離アミノ酸がその塩の形で生じる
（ＥＰ−Ａ０６７６３９０号、ＤＥ１９７２４０８６
号）。これらは、水に非常によく溶解する。その際、ア
ミノ酸は費用のかかる抽出法またはイオン交換法で同様
に水溶性の反応塩から分離しなければならない。
マン分解により直接遊離アミノ酸がその塩の形で生じる
（ＥＰ−Ａ０６７６３９０号、ＤＥ１９７２４０８６
号）。これらは、水に非常によく溶解する。その際、ア
ミノ酸は費用のかかる抽出法またはイオン交換法で同様
に水溶性の反応塩から分離しなければならない。
【００３９】本発明による反応実施の場合、少量の相応
するアミノ酸またはそのエステルのほかに、相応するＮ
−アルコキシカルボニルアミノ酸ないしはＮ−カルバモ
イルアミノ酸またはそのエステルが生じる。これらの化
合物は、アルコールないしはアミン過剰量の除去後およ
び場合により生じる反応混合物を酸性にした後、有機溶
剤での抽出により単離することができる。
するアミノ酸またはそのエステルのほかに、相応するＮ
−アルコキシカルボニルアミノ酸ないしはＮ−カルバモ
イルアミノ酸またはそのエステルが生じる。これらの化
合物は、アルコールないしはアミン過剰量の除去後およ
び場合により生じる反応混合物を酸性にした後、有機溶
剤での抽出により単離することができる。
【００４０】アルコールの存在で次亜ハロゲン酸アルカ
リを用いるアミドのホフマン分解が相応するカルバメー
トを生じるという事実は自体公知である（Ｅ．Ｓ．Ｗａ
ｌｌｉｓ、Ｊ．Ｆ．Ｌａｎｅ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａ
ｃｔｉｏｎｓＩＩＩ、［１９４６］、２６７〜３０
６）。しかし一般式Ｉの置換マロン酸モノアミドエステ
ルに対してこの反応実施法を適用することは新規であ
る。マロネートのＣ原子における置換パターン次第でア
ルコールまたはアミンの存在における一般式ＩＩの化合
物のホフマン分解は、少量の相応するアミノ酸またはそ
のエステルのほかに、遊離のＮ−アルコキシカルボニル
アミノ酸ないしはＮ−カルバモイルアミノ酸または相応
するエステルを生じることは意外である。エステルは、
アルコールないしはアミン過剰量を蒸留除去した後に有
機溶剤を用いて抽出することにより得ることができ、遊
離酸は溶剤を除去した反応排出物を酸性にした後に初め
て有機溶剤（たとえばメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテ
ル、ジエチルエーテル、トルエン、シクロヘキサン）で
抽出することにより得ることができる。
リを用いるアミドのホフマン分解が相応するカルバメー
トを生じるという事実は自体公知である（Ｅ．Ｓ．Ｗａ
ｌｌｉｓ、Ｊ．Ｆ．Ｌａｎｅ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａ
ｃｔｉｏｎｓＩＩＩ、［１９４６］、２６７〜３０
６）。しかし一般式Ｉの置換マロン酸モノアミドエステ
ルに対してこの反応実施法を適用することは新規であ
る。マロネートのＣ原子における置換パターン次第でア
ルコールまたはアミンの存在における一般式ＩＩの化合
物のホフマン分解は、少量の相応するアミノ酸またはそ
のエステルのほかに、遊離のＮ−アルコキシカルボニル
アミノ酸ないしはＮ−カルバモイルアミノ酸または相応
するエステルを生じることは意外である。エステルは、
アルコールないしはアミン過剰量を蒸留除去した後に有
機溶剤を用いて抽出することにより得ることができ、遊
離酸は溶剤を除去した反応排出物を酸性にした後に初め
て有機溶剤（たとえばメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテ
ル、ジエチルエーテル、トルエン、シクロヘキサン）で
抽出することにより得ることができる。
【００４１】従って、水相中に一緒に存在する反応生成
物および反応塩のイオン交換クロマトグラフィーまたは
特殊な膜法による費用のかかる分離をしなくてもよい。
物および反応塩のイオン交換クロマトグラフィーまたは
特殊な膜法による費用のかかる分離をしなくてもよい。
【００４２】アミノ酸を製造する慣例法（シュトレッカ
ー合成、全バイオテクノロジー的方法およびその他）の
場合、アミノ酸および反応塩は一緒に水溶液中で生じ
る。ここで、反応生成物を反応塩から分離するための費
用のかかる方法が必要である。
ー合成、全バイオテクノロジー的方法およびその他）の
場合、アミノ酸および反応塩は一緒に水溶液中で生じ
る。ここで、反応生成物を反応塩から分離するための費
用のかかる方法が必要である。
【００４３】本発明による方法のもう１つの利点は、ハ
ーデー等により使用されるよりも極めて僅かなアルカリ
過剰量の使用がＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸ない
しはＮ−カルバモイルアミノ酸またはその相応するエス
テルの良好な収率を生じることである。
ーデー等により使用されるよりも極めて僅かなアルカリ
過剰量の使用がＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸ない
しはＮ−カルバモイルアミノ酸またはその相応するエス
テルの良好な収率を生じることである。
【００４４】既に一般式ＩＩのマロン酸モノアミドエス
テルに対し当量の水酸化アルカリの使用が、一般式Ｉの
化合物の良好な収率を生じる。
テルに対し当量の水酸化アルカリの使用が、一般式Ｉの
化合物の良好な収率を生じる。
【００４５】Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸ないし
はＮ−カルバモイルアミノ酸またはその相応するエステ
ルの直接生成は、薬剤および農業分野において、再び鏡
像異性体へのラセミ化合物分割のために使用できる特殊
なアミノ酸の誘導体を簡単に製造することのできる合成
法が探求される限り非常に重要である。これは、たとえ
ばＮ−アシルアミノ酸（Ａ．Ｓ．Ｂｏｍｍａｒｉｕｓ、
Ｋ．Ｄｒａｕｚ、Ｋ．Ｇｕｅｎｔｈｅｒ、Ｇ．Ｋｎａｕ
ｐおよびＭ．Ｓｃｈｗａｒｍ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ；Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ３１９７〜３２００（１９９
７））または相応するアミノ酸のＮ−アルコキシカルボ
ニル誘導体（ＤＥ３６０６４０１号；Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（Ｅｎｚｙｍｅ９）、３４３〜３４５
（１９８８））である。
はＮ−カルバモイルアミノ酸またはその相応するエステ
ルの直接生成は、薬剤および農業分野において、再び鏡
像異性体へのラセミ化合物分割のために使用できる特殊
なアミノ酸の誘導体を簡単に製造することのできる合成
法が探求される限り非常に重要である。これは、たとえ
ばＮ−アシルアミノ酸（Ａ．Ｓ．Ｂｏｍｍａｒｉｕｓ、
Ｋ．Ｄｒａｕｚ、Ｋ．Ｇｕｅｎｔｈｅｒ、Ｇ．Ｋｎａｕ
ｐおよびＭ．Ｓｃｈｗａｒｍ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ；Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ３１９７〜３２００（１９９
７））または相応するアミノ酸のＮ−アルコキシカルボ
ニル誘導体（ＤＥ３６０６４０１号；Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（Ｅｎｚｙｍｅ９）、３４３〜３４５
（１９８８））である。
【００４６】ホフマン分解のためには、塩基および次亜
ハロゲン酸塩、つまり次亜ハロゲン酸の塩が必要であ
る。次亜ハロゲン酸塩溶液のうち、有利には良好に入手
できる廉価な次亜塩素酸塩が使用される。好ましい次亜
塩素酸塩は、漂白液とも呼ばれる水溶液の形の、次亜塩
素酸カリウムおよび殊に次亜塩素酸ナトリウムのような
次亜塩素酸アルカリである。次亜塩素酸カルシウムも同
様に使用できるが、僅かな収率を生じる。次亜ハロゲン
酸塩は、出発物質ＩＩに対して、１．０〜１．５当量、
とくに１．０〜１．２当量の量で適用される。
ハロゲン酸塩、つまり次亜ハロゲン酸の塩が必要であ
る。次亜ハロゲン酸塩溶液のうち、有利には良好に入手
できる廉価な次亜塩素酸塩が使用される。好ましい次亜
塩素酸塩は、漂白液とも呼ばれる水溶液の形の、次亜塩
素酸カリウムおよび殊に次亜塩素酸ナトリウムのような
次亜塩素酸アルカリである。次亜塩素酸カルシウムも同
様に使用できるが、僅かな収率を生じる。次亜ハロゲン
酸塩は、出発物質ＩＩに対して、１．０〜１．５当量、
とくに１．０〜１．２当量の量で適用される。
【００４７】好ましい塩基は、再び水溶液の形の、水酸
化カリウムおよび殊に水酸化ナトリウムのような水酸化
アルカリである。水酸化アルカリ土類も適当であるが、
僅かな収率を生じる。一般に、次亜ハロゲン酸塩中にも
存在する陽イオンを有する塩基が使用される。塩基は、
出発物質ＩＩ １当量につき０．８〜４．０当量、とく
に０．８〜１．５当量の量で使用される。
化カリウムおよび殊に水酸化ナトリウムのような水酸化
アルカリである。水酸化アルカリ土類も適当であるが、
僅かな収率を生じる。一般に、次亜ハロゲン酸塩中にも
存在する陽イオンを有する塩基が使用される。塩基は、
出発物質ＩＩ １当量につき０．８〜４．０当量、とく
に０．８〜１．５当量の量で使用される。
【００４８】反応は水性の塩基性媒体中、アルコールま
たはアミンの２〜２０倍モル過剰量の存在で行われる。
一般に、水は反応混合物の３０〜８０重量％、殊に４０
〜８０重量％になる。
たはアミンの２〜２０倍モル過剰量の存在で行われる。
一般に、水は反応混合物の３０〜８０重量％、殊に４０
〜８０重量％になる。
【００４９】アルコールとしては、たとえばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、
２−エチルヘキサノール、ベンジルアルコール等のよう
な１〜８のＣ原子を有する第一級、第二級または第三級
アルコールを使用することができる。アンモニアのほか
に、たとえばジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミ
ン、ブチルアミンまたはベンジルアミンのような１〜１
６のＣ原子を有する第一級または第二級アミンを使用す
ることができる。
ル、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、
２−エチルヘキサノール、ベンジルアルコール等のよう
な１〜８のＣ原子を有する第一級、第二級または第三級
アルコールを使用することができる。アンモニアのほか
に、たとえばジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミ
ン、ブチルアミンまたはベンジルアミンのような１〜１
６のＣ原子を有する第一級または第二級アミンを使用す
ることができる。
【００５０】本発明による方法は、連続的または不連続
的に実施することができる。アルコールまたはアミンの
存在で塩基としてたとえば水酸化ナトリウムのような水
酸化アルカリおよび次亜ハロゲン酸の塩としてたとえば
次亜塩素酸ナトリウムのような次亜塩素酸塩を用い不連
続的に実施する場合、まず一般に０〜２０℃、とくに５
〜１０℃である温度で、０．２５〜１０時間、とくに
０．５〜４時間の反応時間で反応させ、生じる反応混合
物を４０〜１００℃、とくに６０〜８０℃の温度に加熱
する。温度次第で、反応は２分〜２時間後に終了させ
る。
的に実施することができる。アルコールまたはアミンの
存在で塩基としてたとえば水酸化ナトリウムのような水
酸化アルカリおよび次亜ハロゲン酸の塩としてたとえば
次亜塩素酸ナトリウムのような次亜塩素酸塩を用い不連
続的に実施する場合、まず一般に０〜２０℃、とくに５
〜１０℃である温度で、０．２５〜１０時間、とくに
０．５〜４時間の反応時間で反応させ、生じる反応混合
物を４０〜１００℃、とくに６０〜８０℃の温度に加熱
する。温度次第で、反応は２分〜２時間後に終了させ
る。
【００５１】本発明による方法によれば、一般式ＩＩの
出発物質をまず次亜塩素酸塩水溶液とだけ０〜２０℃、
とくに５〜１０℃の温度で０．５〜４時間反応させ、水
酸化アルカリの添加後この冷たい反応混合物を引き続き
２〜２０倍過剰量のアルコールまたはアミン中へ、場合
により水溶液中で、４０〜１００℃、とくに６０〜８０
℃の温度で導入することができる。
出発物質をまず次亜塩素酸塩水溶液とだけ０〜２０℃、
とくに５〜１０℃の温度で０．５〜４時間反応させ、水
酸化アルカリの添加後この冷たい反応混合物を引き続き
２〜２０倍過剰量のアルコールまたはアミン中へ、場合
により水溶液中で、４０〜１００℃、とくに６０〜８０
℃の温度で導入することができる。
【００５２】反応混合物を冷却した後、生成物Ｉは場合
によりアルコールまたはアミンを予め蒸留または抽出に
より分離した後に有機相として分離される。水性下相
は、他の生成物を得るために、不活性有機溶剤を用いて
抽出することができる。合した有機相は、たとえばモレ
キュラーシーブまたは水結合塩（硫酸マグネシウム、硫
酸ナトリウム等）上で乾燥した後有機溶剤を除去するこ
とができる。こうして得られる粗生成物Ｉは、蒸留およ
び／または有機溶剤での抽出により精製することができ
る。こうして、高い純度を有する生成物が８０％より高
い収率で得られる。Ｒ3＝Ｈである一般式Ｉの他の粗生
成物を得るために、残留する水相を酸性にし、もう一度
不活性有機溶剤で徹底的に抽出することができる。
によりアルコールまたはアミンを予め蒸留または抽出に
より分離した後に有機相として分離される。水性下相
は、他の生成物を得るために、不活性有機溶剤を用いて
抽出することができる。合した有機相は、たとえばモレ
キュラーシーブまたは水結合塩（硫酸マグネシウム、硫
酸ナトリウム等）上で乾燥した後有機溶剤を除去するこ
とができる。こうして得られる粗生成物Ｉは、蒸留およ
び／または有機溶剤での抽出により精製することができ
る。こうして、高い純度を有する生成物が８０％より高
い収率で得られる。Ｒ3＝Ｈである一般式Ｉの他の粗生
成物を得るために、残留する水相を酸性にし、もう一度
不活性有機溶剤で徹底的に抽出することができる。
【００５３】本発明による反応実施法は、式７の化合物
に類似である不所望の尿素誘導体の生成を十分に阻止す
る。意外にも、相応する尿素誘導体への不利な二量体化
反応は本発明による条件下では抑えられる。
に類似である不所望の尿素誘導体の生成を十分に阻止す
る。意外にも、相応する尿素誘導体への不利な二量体化
反応は本発明による条件下では抑えられる。
【００５４】こうして、一般式ＩのＮ−アルコキシカル
ボニルアミノ酸ないしはＮ−カルバモイルアミノ酸また
はその相応するエステルを高い収率および高い選択性で
製造することが可能である。
ボニルアミノ酸ないしはＮ−カルバモイルアミノ酸また
はその相応するエステルを高い収率および高い選択性で
製造することが可能である。
【００５５】その際、式６に類似の不安定なイソシアネ
ートを単離し、別個の工程で濃塩酸中で最終生成物への
加水分解を実施する必要性が省ける。
ートを単離し、別個の工程で濃塩酸中で最終生成物への
加水分解を実施する必要性が省ける。
【００５６】ホフマン類似の反応条件により芳香族また
は脂肪族アミドをメチルカルバメートに変えることは、
実際に原理的には記載されている（Ｗ．Ｋｅｉｌｌｏｒ
等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２、７４９５〜７４９６
（１９９７）。しかし例外なく、実験室的規模に対して
だけ適当な条件が話題になっている。それで、相応する
アミドを２当量のＮ−ブロモスクシンイミドと、アミジ
ン塩基の存在において溶剤としてメタノールを用い、４
０％〜最大９５％の収率で相応するメチルカルバメート
に反応させる。ケイラー（Ｋｅｉｌｌｏｒ）等は、一般
式ＩＩの置換マロン酸モノエステルアミドとＮ−ブロモ
スクシンイミドとの、一般式Ｉの相応するアミノ酢酸エ
ステルの相応するメチルカルバメートへの反応を記載し
なかった。
は脂肪族アミドをメチルカルバメートに変えることは、
実際に原理的には記載されている（Ｗ．Ｋｅｉｌｌｏｒ
等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２、７４９５〜７４９６
（１９９７）。しかし例外なく、実験室的規模に対して
だけ適当な条件が話題になっている。それで、相応する
アミドを２当量のＮ−ブロモスクシンイミドと、アミジ
ン塩基の存在において溶剤としてメタノールを用い、４
０％〜最大９５％の収率で相応するメチルカルバメート
に反応させる。ケイラー（Ｋｅｉｌｌｏｒ）等は、一般
式ＩＩの置換マロン酸モノエステルアミドとＮ−ブロモ
スクシンイミドとの、一般式Ｉの相応するアミノ酢酸エ
ステルの相応するメチルカルバメートへの反応を記載し
なかった。
【００５７】Ｎ−ブロモスクシンイミドは次亜ハロゲン
酸アルカリ、殊に次亜塩素酸ナトリウムよりもはるかに
高価である。さらに、ケイラー等により記述された反応
条件下では２当量のスクシンイミドが生じ、これは廃棄
しなければならない。工業においては、スクシンイミド
の廃棄費用は受容できない。これに反して、本発明によ
る方法においては、次亜ハロゲン酸アルカリ、殊に次亜
塩素酸ナトリウムからハロゲン化アルカリ、殊に塩化ナ
トリウムがその水溶液の形で生じる。これは、問題なく
廃棄することができる。
酸アルカリ、殊に次亜塩素酸ナトリウムよりもはるかに
高価である。さらに、ケイラー等により記述された反応
条件下では２当量のスクシンイミドが生じ、これは廃棄
しなければならない。工業においては、スクシンイミド
の廃棄費用は受容できない。これに反して、本発明によ
る方法においては、次亜ハロゲン酸アルカリ、殊に次亜
塩素酸ナトリウムからハロゲン化アルカリ、殊に塩化ナ
トリウムがその水溶液の形で生じる。これは、問題なく
廃棄することができる。
【００５８】一般式Ｉのカルバメートは、再び非常に簡
単に相応するアミノ酸に変えうる（Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅ
ｙｌ １５／１、１１７（１９７４）；Ｃ．Ｃａｔｉｖ
ｉｅｌａ，Ｍ．Ｄ．Ｄｉａｚ−ｄｅ−Ｖｉｌｌｅｇａ
ｓ，Ｊ．Ａ．Ｇａｌｖｅｚ，Ｙ．Ｌａｐｅｎａ，Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ ５１、５９２１〜２８（１９９
５））。しかし、一般式Ｉ［式中Ｒ4はＮＲ′Ｒ″を表
わし、Ｒ′は１〜８のＣ原子を有する脂肪族、芳香族ま
たは芳香脂肪族基を表わし、Ｒ″は水素または場合によ
りＲ′と異なる、１〜８のＣ原子を有する脂肪族、芳香
族または芳香脂肪族基を表わす］のＮ−カルバモイルア
ミノ酢酸誘導体は、たとえばＥＰ−Ａ−０７７０６１３
号に記載されているような置換ヒダントイン合成のため
の高い興味のある出発化合物である。
単に相応するアミノ酸に変えうる（Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅ
ｙｌ １５／１、１１７（１９７４）；Ｃ．Ｃａｔｉｖ
ｉｅｌａ，Ｍ．Ｄ．Ｄｉａｚ−ｄｅ−Ｖｉｌｌｅｇａ
ｓ，Ｊ．Ａ．Ｇａｌｖｅｚ，Ｙ．Ｌａｐｅｎａ，Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ ５１、５９２１〜２８（１９９
５））。しかし、一般式Ｉ［式中Ｒ4はＮＲ′Ｒ″を表
わし、Ｒ′は１〜８のＣ原子を有する脂肪族、芳香族ま
たは芳香脂肪族基を表わし、Ｒ″は水素または場合によ
りＲ′と異なる、１〜８のＣ原子を有する脂肪族、芳香
族または芳香脂肪族基を表わす］のＮ−カルバモイルア
ミノ酢酸誘導体は、たとえばＥＰ−Ａ−０７７０６１３
号に記載されているような置換ヒダントイン合成のため
の高い興味のある出発化合物である。
【００５９】もちろん、一般式ＩのＮ−アルコキシカル
ボニルアミノ酸ないしはＮ−カルバモイルアミノ酸また
はその相応するエステルは、相応するアミノ酸から出発
しても得られる。しかしこのためには、当該アミノ酸が
簡単に入手できねばならない。さらに、その際アミノ酸
またはそのエステルをホスゲンまたはホスゲン誘導体と
反応させ、引き続きアルコールまたはアミンと反応させ
ねばならない（Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ １５／１、４
６（１９７４））。ホスゲンは高度に有毒であり、大き
い安全予防手段下で取り扱うことができるにすぎない。
この背景に対しても本発明による方法は大きい利点を有
する、それというのも一般式ＩのＮ−アルコキシカルボ
ニルアミノ酸ないしはＮ−カルバモイルアミノ酸または
その相応するエステルは、高度に有毒なホスゲンまたは
ホスゲン誘導体を使用せずに製造することができるから
である。
ボニルアミノ酸ないしはＮ−カルバモイルアミノ酸また
はその相応するエステルは、相応するアミノ酸から出発
しても得られる。しかしこのためには、当該アミノ酸が
簡単に入手できねばならない。さらに、その際アミノ酸
またはそのエステルをホスゲンまたはホスゲン誘導体と
反応させ、引き続きアルコールまたはアミンと反応させ
ねばならない（Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ １５／１、４
６（１９７４））。ホスゲンは高度に有毒であり、大き
い安全予防手段下で取り扱うことができるにすぎない。
この背景に対しても本発明による方法は大きい利点を有
する、それというのも一般式ＩのＮ−アルコキシカルボ
ニルアミノ酸ないしはＮ−カルバモイルアミノ酸または
その相応するエステルは、高度に有毒なホスゲンまたは
ホスゲン誘導体を使用せずに製造することができるから
である。
【００６０】次の例は本発明の方法をさらに詳しく説明
するが、特許請求の範囲に定義されているようなその保
護範囲を制限するものではない。
するが、特許請求の範囲に定義されているようなその保
護範囲を制限するものではない。
【００６１】
【実施例】例１ 撹拌容器中で、２，２−ジ−ｎ−プロピルマロン酸モノ
エチルエステルアミド６０．０ｇ（０．２８モル）をメ
タノール３００ｇに溶解する。５℃に冷却した溶液に、
２０％のカセイソーダ溶液５８．０ｇ（０．２９モル）
および９．３％の次亜塩素酸ナトリウム溶液２６３．４
ｇ（０．３３モル）を、反応混合物の温度が１０℃を上
回らないように添加する。次に、約５℃で１時間撹拌
し、引き続き得られた懸濁液（塩素化の間無機塩が沈殿
する）を、塩を分離するため、フリットを通して連続的
に配量する。透明な濾液を６８℃に加熱した管型反応装
置を通して連続的に配量する。管型反応装置の容積およ
び単位時間当たりの配量の量は、管型反応装置中に２〜
３分の濾液の滞留時間が保証されているように選択す
る。濾液が反応装置を通して配量された後、メタノール
なお２００ｍｌをポンプで反応装置を通過させる。反応
排出物から、４０ｍｂａｒの圧力および４０℃の温度で
メタノールを除去する。残留物は、メチル−ｔ−ブチル
エーテル（ＭＴＢＥ）で徹底的に抽出する。有機相を合
し、乾燥する。引き続き、溶剤を留去する。油状物５
７．３ｇが残留し、これは１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルに
より９７％より多くがＮ−メトキシカルボニル−２，２
−ジ−ｎ−プロピルアミノ酢酸エチルエステル（収率８
１％）からなる。副成分は、２，２−ジ−ｎ−プロピル
アミノ酢酸エチルエステル（収率３％）である。
エチルエステルアミド６０．０ｇ（０．２８モル）をメ
タノール３００ｇに溶解する。５℃に冷却した溶液に、
２０％のカセイソーダ溶液５８．０ｇ（０．２９モル）
および９．３％の次亜塩素酸ナトリウム溶液２６３．４
ｇ（０．３３モル）を、反応混合物の温度が１０℃を上
回らないように添加する。次に、約５℃で１時間撹拌
し、引き続き得られた懸濁液（塩素化の間無機塩が沈殿
する）を、塩を分離するため、フリットを通して連続的
に配量する。透明な濾液を６８℃に加熱した管型反応装
置を通して連続的に配量する。管型反応装置の容積およ
び単位時間当たりの配量の量は、管型反応装置中に２〜
３分の濾液の滞留時間が保証されているように選択す
る。濾液が反応装置を通して配量された後、メタノール
なお２００ｍｌをポンプで反応装置を通過させる。反応
排出物から、４０ｍｂａｒの圧力および４０℃の温度で
メタノールを除去する。残留物は、メチル−ｔ−ブチル
エーテル（ＭＴＢＥ）で徹底的に抽出する。有機相を合
し、乾燥する。引き続き、溶剤を留去する。油状物５
７．３ｇが残留し、これは１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルに
より９７％より多くがＮ−メトキシカルボニル−２，２
−ジ−ｎ−プロピルアミノ酢酸エチルエステル（収率８
１％）からなる。副成分は、２，２−ジ−ｎ−プロピル
アミノ酢酸エチルエステル（収率３％）である。
【００６２】アミノ酸ジ−ｎ−プロピルグリシンは、Ｎ
−メトキシカルボニル−２，２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ酢酸エチルエステルおよび２，２−ジ−ｎ−プロピル
アミノ酢酸エチルエステルを合し、混合物を濃塩酸と共
に１２時間還流下に煮沸することによりその塩酸塩の形
で得ることができる。冷却した後、ＭＴＢＥで抽出し、
水溶液を蒸発乾固する。もう一度水にとり、過剰の塩酸
を除去するために、溶液を真空中で濃縮する。ジ−Ｎ−
プロピルグリシン塩酸塩４３．８ｇ（８０％）が残留す
る。これから、先行技術により遊離アミノ酸を得ること
ができる。
−メトキシカルボニル−２，２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ酢酸エチルエステルおよび２，２−ジ−ｎ−プロピル
アミノ酢酸エチルエステルを合し、混合物を濃塩酸と共
に１２時間還流下に煮沸することによりその塩酸塩の形
で得ることができる。冷却した後、ＭＴＢＥで抽出し、
水溶液を蒸発乾固する。もう一度水にとり、過剰の塩酸
を除去するために、溶液を真空中で濃縮する。ジ−Ｎ−
プロピルグリシン塩酸塩４３．８ｇ（８０％）が残留す
る。これから、先行技術により遊離アミノ酸を得ること
ができる。
【００６３】例２ 撹拌容器中で、２，２−ジエチルマロン酸モノエチルエ
ステルアミド６０．０ｇ（０．３２モル）をメタノール
３００ｇに溶解する。５℃に冷却した溶液に、２０％の
カセイソーダ溶液６５．０ｇ（０．３３モル）および
９．３％の次亜塩素酸ナトリウム溶液２８０．２ｇ
（０．３５モル）を、反応混合物の温度が１０℃を上回
らないように添加する。約５℃で１時間撹拌し、引き続
き得られた懸濁液（塩素化の間無機塩が沈殿する）を、
塩を分離するために、フリットを通して連続的に配量す
る。透明な濾液を６８℃に加熱した管型反応装置を通し
て連続的に配量する。管型反応装置の容積および単位時
間当たりの配量の量は、管型反応装置中で２〜３分の濾
液の滞留時間が保証されているように選択する。濾液が
反応装置を通して配量された後、ポンプでメタノールな
お２００ｍｌを反応装置に通す。反応排出物から、４０
ｍｂａｒの圧力および４０℃の温度でメタノールを除去
する。残留物をＭＴＢＥで徹底的に抽出する。有機相を
合し、乾燥する。引き続き、溶剤を留去する。油状物４
９．１ｇが残留し、これは１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルに
より８５％より多くがＮ−メトキシカルボニル−２，２
−ジエチルアミノ酢酸エチルエステル（収率６０％）か
らなる。副成分は２，２−ジエチルアミノ酢酸エチルエ
ステル（収率１２％）である。
ステルアミド６０．０ｇ（０．３２モル）をメタノール
３００ｇに溶解する。５℃に冷却した溶液に、２０％の
カセイソーダ溶液６５．０ｇ（０．３３モル）および
９．３％の次亜塩素酸ナトリウム溶液２８０．２ｇ
（０．３５モル）を、反応混合物の温度が１０℃を上回
らないように添加する。約５℃で１時間撹拌し、引き続
き得られた懸濁液（塩素化の間無機塩が沈殿する）を、
塩を分離するために、フリットを通して連続的に配量す
る。透明な濾液を６８℃に加熱した管型反応装置を通し
て連続的に配量する。管型反応装置の容積および単位時
間当たりの配量の量は、管型反応装置中で２〜３分の濾
液の滞留時間が保証されているように選択する。濾液が
反応装置を通して配量された後、ポンプでメタノールな
お２００ｍｌを反応装置に通す。反応排出物から、４０
ｍｂａｒの圧力および４０℃の温度でメタノールを除去
する。残留物をＭＴＢＥで徹底的に抽出する。有機相を
合し、乾燥する。引き続き、溶剤を留去する。油状物４
９．１ｇが残留し、これは１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルに
より８５％より多くがＮ−メトキシカルボニル−２，２
−ジエチルアミノ酢酸エチルエステル（収率６０％）か
らなる。副成分は２，２−ジエチルアミノ酢酸エチルエ
ステル（収率１２％）である。
【００６４】抽出後に残留する水性のアルカリ性相は、
希塩酸で酸性にし、次にもう一度ＭＴＢＥで徹底的に抽
出する。油状物５．８ｇが得られ、これは１３Ｃ−ＮＭ
Ｒスペクトルにより８０％がＮ−メトキシカルボニル−
２，２−ジエチルアミノ酢酸（収率８％）からなり、２
０％が２，２−ジエチルアミノ酢酸（収率３％）からな
る。
希塩酸で酸性にし、次にもう一度ＭＴＢＥで徹底的に抽
出する。油状物５．８ｇが得られ、これは１３Ｃ−ＮＭ
Ｒスペクトルにより８０％がＮ−メトキシカルボニル−
２，２−ジエチルアミノ酢酸（収率８％）からなり、２
０％が２，２−ジエチルアミノ酢酸（収率３％）からな
る。
【００６５】例１に記載したように、アミノ酸誘導体
Ｎ−メトキシカルボニル−２，２−ジエチルアミノ酢酸
エチルエステル、２，２−ジエチルアミノ酢酸エチルエ
ステルおよびＮ−メトキシカルボニル−２，２−ジエチ
ルアミノ酢酸から、濃塩酸との反応によりジエチルグリ
シンの塩酸塩を得ることができる。
Ｎ−メトキシカルボニル−２，２−ジエチルアミノ酢酸
エチルエステル、２，２−ジエチルアミノ酢酸エチルエ
ステルおよびＮ−メトキシカルボニル−２，２−ジエチ
ルアミノ酢酸から、濃塩酸との反応によりジエチルグリ
シンの塩酸塩を得ることができる。
【００６６】例３ 撹拌容器中で、シクロペンタン−１−カルボン酸エチル
エステル−１−カルボン酸アミド６０．０ｇ（０．３２
モル）をメタノール３００ｇに溶解する。５℃に冷却し
た溶液に、２０％のカセイソーダ溶液６４．０ｇ（０．
３２モル）および９．３％の次亜塩素酸ナトリウム溶液
２６４．５ｇ（０．３３モル）を、反応混合物の温度が
１０℃を上回らないように添加する。次に、約５℃で１
時間撹拌させ、引き続き得られた懸濁液（塩素化の間無
機塩が沈殿する）を、塩を分離するために、フリットを
通して連続的に配量する。透明な濾液を、６８℃に加熱
した管型反応装置を通して連続的に配量する。管型反応
装置の容積および単位時間当たりの配量の量は、管型反
応装置中に２〜３分の濾液の滞留時間が保証されている
ように選択する。濾液が反応装置を通して配量された
後、ポンプでメタノールなお２００ｍｌを反応装置に通
す。反応排出物から、４０ｍｂａｒの圧力および４０℃
の温度でメタノールを除去する。残留物はＭＴＢＥで徹
底的に抽出する。有機相を合し、乾燥する。引き続き、
溶剤を留去する。油状物７．１ｇが残留し、これは１３
Ｃ−ＮＭＲスペクトルにより９７％より多くがＮ−メト
キシカルボニル−１−アミノシクロペンタンカルボン酸
エチルエステル（収率：１０％）からなる。
エステル−１−カルボン酸アミド６０．０ｇ（０．３２
モル）をメタノール３００ｇに溶解する。５℃に冷却し
た溶液に、２０％のカセイソーダ溶液６４．０ｇ（０．
３２モル）および９．３％の次亜塩素酸ナトリウム溶液
２６４．５ｇ（０．３３モル）を、反応混合物の温度が
１０℃を上回らないように添加する。次に、約５℃で１
時間撹拌させ、引き続き得られた懸濁液（塩素化の間無
機塩が沈殿する）を、塩を分離するために、フリットを
通して連続的に配量する。透明な濾液を、６８℃に加熱
した管型反応装置を通して連続的に配量する。管型反応
装置の容積および単位時間当たりの配量の量は、管型反
応装置中に２〜３分の濾液の滞留時間が保証されている
ように選択する。濾液が反応装置を通して配量された
後、ポンプでメタノールなお２００ｍｌを反応装置に通
す。反応排出物から、４０ｍｂａｒの圧力および４０℃
の温度でメタノールを除去する。残留物はＭＴＢＥで徹
底的に抽出する。有機相を合し、乾燥する。引き続き、
溶剤を留去する。油状物７．１ｇが残留し、これは１３
Ｃ−ＮＭＲスペクトルにより９７％より多くがＮ−メト
キシカルボニル−１−アミノシクロペンタンカルボン酸
エチルエステル（収率：１０％）からなる。
【００６７】抽出後に残留する水性のアルカリ性相を希
塩酸で酸性にし、もう一度ＭＴＢＥで徹底的に抽出す
る。油状物４３．０ｇが得られ、これは１３Ｃ−ＮＭＲ
スペクトルにより９７％がＮ−メトキシカルボニル−１
−アミノシクロペンタンカルボン酸（収率７０％）から
なる。例１に記載したように、アミノ酸誘導体 Ｎ−メ
トキシカルボニル−１−アミノシクロペンタンカルボン
酸エチルエステルおよびＮ−メトキシカルボニル−１−
アミノシクロペンタンカルボン酸から、濃塩酸との反応
により１−アミノシクロペンタンカルボン酸の塩酸塩を
得ることができる。
塩酸で酸性にし、もう一度ＭＴＢＥで徹底的に抽出す
る。油状物４３．０ｇが得られ、これは１３Ｃ−ＮＭＲ
スペクトルにより９７％がＮ−メトキシカルボニル−１
−アミノシクロペンタンカルボン酸（収率７０％）から
なる。例１に記載したように、アミノ酸誘導体 Ｎ−メ
トキシカルボニル−１−アミノシクロペンタンカルボン
酸エチルエステルおよびＮ−メトキシカルボニル−１−
アミノシクロペンタンカルボン酸から、濃塩酸との反応
により１−アミノシクロペンタンカルボン酸の塩酸塩を
得ることができる。
【００６８】例４ 撹拌容器中で、ｔ−ブチルマロン酸モノエチルエステル
アミド２０．０ｇ（０．１１モル）をメタノール１１２
ｇに溶解する。５℃に冷却した溶液に、２０％のカセイ
ソーダ溶液２２．０ｇ（０.１０モル）および９．３％
の次亜塩素酸ナトリウム溶液８６．０ｇ（０．１０モ
ル）を、反応混合物の温度が１０℃を上回らないように
添加する。次に、約５℃で３時間攪拌させ、引き続き得
られた懸濁液（塩素化の間、無機塩が沈殿する）を、塩
を分離するために、フリットを通して連続的に配量す
る。透明な濾液を６６℃に加熱した管型反応装置を通し
て連続的に配量する。管型反応装置の容積および単位時
間当たりの配量の量は、管型反応装置中に２〜３分の濾
液の滞留時間が保証されているように選択する。濾液を
反応装置を通して配量した後、ポンプでメタノールなお
２００ｍｌを反応装置に通す。反応排出物から、４０ｍ
ｂａｒの圧力および４０℃の温度でメタノールを除去す
る。残留物はＭＴＢＥで徹底的に抽出する。有機相を合
し、乾燥する。引き続き、溶剤を留去する。油状物９．
７ｇが残留し、これは１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにより
９８％より多くがＮ−メトキシカルボニル−ｔ−ブチル
アミノ酢酸エチルエステル（収率４０％）からなる。
アミド２０．０ｇ（０．１１モル）をメタノール１１２
ｇに溶解する。５℃に冷却した溶液に、２０％のカセイ
ソーダ溶液２２．０ｇ（０.１０モル）および９．３％
の次亜塩素酸ナトリウム溶液８６．０ｇ（０．１０モ
ル）を、反応混合物の温度が１０℃を上回らないように
添加する。次に、約５℃で３時間攪拌させ、引き続き得
られた懸濁液（塩素化の間、無機塩が沈殿する）を、塩
を分離するために、フリットを通して連続的に配量す
る。透明な濾液を６６℃に加熱した管型反応装置を通し
て連続的に配量する。管型反応装置の容積および単位時
間当たりの配量の量は、管型反応装置中に２〜３分の濾
液の滞留時間が保証されているように選択する。濾液を
反応装置を通して配量した後、ポンプでメタノールなお
２００ｍｌを反応装置に通す。反応排出物から、４０ｍ
ｂａｒの圧力および４０℃の温度でメタノールを除去す
る。残留物はＭＴＢＥで徹底的に抽出する。有機相を合
し、乾燥する。引き続き、溶剤を留去する。油状物９．
７ｇが残留し、これは１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにより
９８％より多くがＮ−メトキシカルボニル−ｔ−ブチル
アミノ酢酸エチルエステル（収率４０％）からなる。
【００６９】抽出後に残留する水性のアルカリ性相を、
希塩酸で酸性にし、次いでもう一度ＭＴＢＥで徹底的に
抽出する。固体（融点：９８〜１００℃）１０．４ｇが
得られ、これは１３Ｃ−ＮＭＲ分光分析により９８％よ
り多くがＮ−メトキシカルボニル−ｔ−ブチルアミノ酢
酸（収率４９％）からなる。
希塩酸で酸性にし、次いでもう一度ＭＴＢＥで徹底的に
抽出する。固体（融点：９８〜１００℃）１０．４ｇが
得られ、これは１３Ｃ−ＮＭＲ分光分析により９８％よ
り多くがＮ−メトキシカルボニル−ｔ−ブチルアミノ酢
酸（収率４９％）からなる。
【００７０】例１に記載したように、アミノ酸誘導体
Ｎ−メトキシカルボニル−ｔ−ブチルアミノ酢酸エチル
エステルおよびＮ−メトキシカルボニル−ｔ−ブチルア
ミノ酢酸から、濃塩酸との反応によりｔｅｒｔ−ロイシ
ンの塩酸塩を得ることができる。
Ｎ−メトキシカルボニル−ｔ−ブチルアミノ酢酸エチル
エステルおよびＮ−メトキシカルボニル−ｔ−ブチルア
ミノ酢酸から、濃塩酸との反応によりｔｅｒｔ−ロイシ
ンの塩酸塩を得ることができる。
【００７１】例５ 撹拌容器中で、２，２−ジプロピルマロン酸モノエチル
エステルアミド２０ｇ（０．０９３モル）をメタノール
５０ｇに溶解する。５℃に冷却した溶液に、２０％のカ
セイソーダ溶液１８．６ｇ（０．０９２モル）および
９．３％の次亜塩素酸ナトリウム溶液８７．８ｇ（０．
１１モル）を、反応混合物の温度が１０℃を上回らない
ように添加する。次いで、約５℃で１時間撹拌させ、引
き続き連続的に１０分内に得られた反応混合物を撹拌下
に、ベンジルアミン２４．６ｇ（０．２３モル）および
メタノール９．０ｇからなる６０℃に調節した混合物中
に配量する。配量後、予備塩素化容器をメタノール１
５．０ｇで洗浄し、得られた溶液を同様にベンジルアミ
ン／メタノールの混合物に添加する。６５℃でなお０．
５時間後反応させる。反応搬出物から、４０℃の温度で
メタノールを除去する。残留物はＭＴＢＥで徹底的に抽
出する。有機相を合し、乾燥する。引き続き、溶剤を留
去する。油状物４０．３ｇが残留する。この油状物をＭ
ＴＢＥにとり、得られた溶液を、ベンジルアミン過剰量
を除去するために、希塩酸で抽出する。ＭＴＢＥ溶液を
水で後洗浄し、次いで乾燥する。ＭＴＢＥを蒸留により
除去した後に油状物２３．７ｇが残留し、これから固体
が晶出する。混合物をシクロヘキサンにとり、固体を濾
過により分離し、少量のシクロヘキサンで洗浄する。８
０〜８３℃の融点を有する固体２２．８ｇが得られる。
これは、Ｎ−２−（２−プロピルペンタン酸）−Ｎ′−
ベンジル尿素である。収率は８４％である。
エステルアミド２０ｇ（０．０９３モル）をメタノール
５０ｇに溶解する。５℃に冷却した溶液に、２０％のカ
セイソーダ溶液１８．６ｇ（０．０９２モル）および
９．３％の次亜塩素酸ナトリウム溶液８７．８ｇ（０．
１１モル）を、反応混合物の温度が１０℃を上回らない
ように添加する。次いで、約５℃で１時間撹拌させ、引
き続き連続的に１０分内に得られた反応混合物を撹拌下
に、ベンジルアミン２４．６ｇ（０．２３モル）および
メタノール９．０ｇからなる６０℃に調節した混合物中
に配量する。配量後、予備塩素化容器をメタノール１
５．０ｇで洗浄し、得られた溶液を同様にベンジルアミ
ン／メタノールの混合物に添加する。６５℃でなお０．
５時間後反応させる。反応搬出物から、４０℃の温度で
メタノールを除去する。残留物はＭＴＢＥで徹底的に抽
出する。有機相を合し、乾燥する。引き続き、溶剤を留
去する。油状物４０．３ｇが残留する。この油状物をＭ
ＴＢＥにとり、得られた溶液を、ベンジルアミン過剰量
を除去するために、希塩酸で抽出する。ＭＴＢＥ溶液を
水で後洗浄し、次いで乾燥する。ＭＴＢＥを蒸留により
除去した後に油状物２３．７ｇが残留し、これから固体
が晶出する。混合物をシクロヘキサンにとり、固体を濾
過により分離し、少量のシクロヘキサンで洗浄する。８
０〜８３℃の融点を有する固体２２．８ｇが得られる。
これは、Ｎ−２−（２−プロピルペンタン酸）−Ｎ′−
ベンジル尿素である。収率は８４％である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 275/26 Ｃ０７Ｃ 275/26 (72)発明者 マルセル フェルト ドイツ連邦共和国 ケルン イム ロッホ ガルテン 56 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC29 AC56 BB14 BB19 BC19 BC37 BD60 BE10 BE36 RA06 RB02
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 ［式中Ｒ1はＣ1〜6アルキルまたはＣ3〜6シクロアルキ
ルを表わしおよびＲ2はＣ 1〜6アルキル、フェニル、ヘ
テロアリール、（ＣＨ2）1〜3フェニルまたは−（Ｃ
Ｈ2）1〜4ＣＯＯＲを表わすかまたはＲ1およびＲ2は一
緒になって−（ＣＨ2） 2〜6、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2）2−または 【化２】 を表すか、またはＲ1は水素を表わしおよびＲ2は４〜１
０のＣ原子を有する第三級炭化水素基を表わし、Ｒ3は
水素または１〜４、殊に１または２の炭素原子を有する
アルキル基を表わし、Ｒ4はＯＲを表わし、ここでＲ2お
よびＲ4中のＲは１〜８のＣ原子を有する脂肪族、芳香
族または芳香脂肪族基を表わすかまたはＲ4はＮＲ′
Ｒ″を表わし、ここでＲ′は水素を表わすかまたは１〜
８のＣ原子を有する脂肪族、芳香族または芳香脂肪族基
を表わしおよびＲ″は水素または場合によりＲ′と異な
るＣ原子数１〜８の脂肪族、芳香族または芳香脂肪族基
を表わす］のアミノ酸誘導体を、一般式ＩＩ 【化３】 ［式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上述した意味を有する］か
ら、水性の塩基性媒体中で次亜ハロゲン酸塩を用いるホ
フマン分解により製造する方法において、反応をアルコ
ールまたはアミンの存在において実施することを特徴と
するアミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 出発物質ＩＩ １モルあたり、次亜ハロ
ゲン酸塩を１．０〜１．５当量の量で使用しおよび塩基
を０．８〜４．０当量の量で使用することを特徴とする
請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 １〜８のＣ原子を有するアルコールまた
は１〜１６のＣ原子を有するアミンを使用することを特
徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 出発物質ＩＩ １モルあたり、次亜ハロ
ゲン酸塩を１．０〜１．５当量の量で使用し、塩基を
０．８〜１．５当量の量で使用することを特徴とする請
求項１記載の方法。 - 【請求項５】 次亜ハロゲン酸塩として次亜塩素酸アル
カリおよび塩基として水酸化アルカリを使用することを
特徴とする請求項１または２記載の方法。 - 【請求項６】 次亜塩素酸アルカリが次亜塩素酸ナトリ
ウムであり、水酸化アルカリが水酸化ナトリウムである
ことを特徴とする請求項１から４までのいずれか１項記
載の方法。 - 【請求項７】 方法を不連続的に実施することを特徴と
する請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項８】 方法を連続的に実施することを特徴とす
る請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項９】 マロン酸モノエステルアミドをまず次亜
塩素酸塩溶液の存在で０〜２０℃で０．５〜４時間反応
させ、次いで水酸化アルカリの添加後４０〜１００℃の
温度で、場合により他の溶剤中の、アルコールまたはア
ミンに導入することを特徴とする請求項１から８までの
いずれか１項記載の方法。 - 【請求項１０】 マロン酸モノエステルアミドを次亜塩
素酸塩溶液および水酸化アルカリ溶液の存在で、０〜２
０℃で０．５〜４時間反応させ、次いで４０〜１００℃
の温度で、場合により他の溶剤中の、アルコールまたは
アミンに導入することを特徴とする請求項１から９まで
のいずれか１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19917961.1 | 1999-04-21 | ||
| DE19917961A DE19917961A1 (de) | 1999-04-21 | 1999-04-21 | Verfahren zur Herstellung von Aminosäurederivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000302742A true JP2000302742A (ja) | 2000-10-31 |
Family
ID=7905276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11255764A Ceased JP2000302742A (ja) | 1999-04-21 | 1999-09-09 | アミノ酸誘導体の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6399809B1 (ja) |
| EP (1) | EP1046638B1 (ja) |
| JP (1) | JP2000302742A (ja) |
| DE (2) | DE19917961A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007501848A (ja) * | 2003-08-12 | 2007-02-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | １−カルバモイルシクロアルキルカルボン酸化合物、その製法およびその使用法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE2710595C3 (de) * | 1977-03-11 | 1980-11-06 | Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal | Verfahren zur Herstellung der Trans-Isomeren von Cyclohexan-l,4-diamin-, diurethanen, -diharnstoffen, -disulfonylharnstoffen und -diisocyanat |
| DE3606401A1 (de) | 1986-02-27 | 1987-09-03 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Verfahren zur racematspaltung |
| DE4411777A1 (de) | 1994-04-06 | 1995-10-12 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Aminocyclopropancarbonsäurehydrochlorid |
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