JP2000290295A - Ｎ−アセチルグルコサミニルカルシトニン - Google Patents
Ｎ−アセチルグルコサミニルカルシトニンInfo
- Publication number
- JP2000290295A JP2000290295A JP11092513A JP9251399A JP2000290295A JP 2000290295 A JP2000290295 A JP 2000290295A JP 11092513 A JP11092513 A JP 11092513A JP 9251399 A JP9251399 A JP 9251399A JP 2000290295 A JP2000290295 A JP 2000290295A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- calcitonin
- nitrogen atom
- acetyl
- glucosamine
- amide group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 アスパラギン残基の側鎖アミド基の窒素
原子にＮ−アセチルグルコサミンが結合したカルシトニ
ンまたはエルカトニン誘導体（但し、３位アスパラギン
残基の側鎖アミド基の窒素原子にＮ−アセチル−Ｄ−グ
ルコサミンが結合したウナギ由来カルシトニン誘導体を
除く。）を提供する。 【効果】 本発明のカルシトニンまたはエルカトニン誘
導体は、血中カルシウム濃度低下作用が向上しており、
医薬の分野に応用されることが期待される。
原子にＮ−アセチルグルコサミンが結合したカルシトニ
ンまたはエルカトニン誘導体（但し、３位アスパラギン
残基の側鎖アミド基の窒素原子にＮ−アセチル−Ｄ−グ
ルコサミンが結合したウナギ由来カルシトニン誘導体を
除く。）を提供する。 【効果】 本発明のカルシトニンまたはエルカトニン誘
導体は、血中カルシウム濃度低下作用が向上しており、
医薬の分野に応用されることが期待される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なカルシトニ
ン誘導体に関するものである。詳しくは、アスパラギン
残基の側鎖アミド基の窒素原子にＮ−アセチルグルコサ
ミンが結合したカルシトニンまたはエルカトニン誘導体
（但し、３位アスパラギン残基の側鎖アミド基の窒素原
子にＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンが結合したウナギ
由来カルシトニン誘導体を除く。）に関するものであ
る。本発明は、医薬の分野に応用される。
ン誘導体に関するものである。詳しくは、アスパラギン
残基の側鎖アミド基の窒素原子にＮ−アセチルグルコサ
ミンが結合したカルシトニンまたはエルカトニン誘導体
（但し、３位アスパラギン残基の側鎖アミド基の窒素原
子にＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンが結合したウナギ
由来カルシトニン誘導体を除く。）に関するものであ
る。本発明は、医薬の分野に応用される。
【０００２】
【従来の技術】カルシトニンは、３２残基のアミノ酸か
ら成るペプチドホルモンで、哺乳動物のカルシウム調節
ホルモンとして機能し、骨吸収を抑制することから、ヒ
ト、ブタ、サケ、ウナギのカルシトニンもしくはその誘
導体が骨粗鬆症等の治療薬として使用されている。
ら成るペプチドホルモンで、哺乳動物のカルシウム調節
ホルモンとして機能し、骨吸収を抑制することから、ヒ
ト、ブタ、サケ、ウナギのカルシトニンもしくはその誘
導体が骨粗鬆症等の治療薬として使用されている。
【０００３】カルシトニン類は、そのアミノ酸配列か
ら、主にヒトやブタに由来するタイプと、サケやウナギ
に由来するタイプに大別することが出来、骨吸収抑制能
に対応する血中カルシウム濃度低下作用等の活性では、
サケ等に由来するタイプのカルシトニン類の活性が高い
ことが知られている。その医薬品としての利用価値か
ら、さかんにカルシトニン誘導体の構造活性相関研究が
行われて来たが、ヒト等に由来するタイプから、サケ等
に由来するタイプへのアミノ酸置換により活性の向上は
認められるものの、より活性の高いサケ等に由来するカ
ルシトニン類の活性には及ばない。また、サケ等に由来
するカルシトニン類に関しては、活性が向上した誘導体
を得たという報告は稀である。さらに、カルシトニン類
の構造活性相関研究で主に用いられているアミノ酸置換
による活性の向上法は、アミノ酸配列に強く依存するの
で、一般化が難しい。
ら、主にヒトやブタに由来するタイプと、サケやウナギ
に由来するタイプに大別することが出来、骨吸収抑制能
に対応する血中カルシウム濃度低下作用等の活性では、
サケ等に由来するタイプのカルシトニン類の活性が高い
ことが知られている。その医薬品としての利用価値か
ら、さかんにカルシトニン誘導体の構造活性相関研究が
行われて来たが、ヒト等に由来するタイプから、サケ等
に由来するタイプへのアミノ酸置換により活性の向上は
認められるものの、より活性の高いサケ等に由来するカ
ルシトニン類の活性には及ばない。また、サケ等に由来
するカルシトニン類に関しては、活性が向上した誘導体
を得たという報告は稀である。さらに、カルシトニン類
の構造活性相関研究で主に用いられているアミノ酸置換
による活性の向上法は、アミノ酸配列に強く依存するの
で、一般化が難しい。
【０００４】蛋白質の一般的な修飾法として、糖鎖を結
合する手法が考えられる。糖蛋白質や糖脂質のような複
合糖質の糖鎖は、細胞の基質認識、細胞間の認識等に関
わっており、また生体内物質の吸収分解や安定性等に寄
与している。従って、元々糖鎖を持たないカルシトニン
についても、糖鎖を付加することにより、血中での安定
性、吸収代謝の改善や生理活性の向上が期待される。
合する手法が考えられる。糖蛋白質や糖脂質のような複
合糖質の糖鎖は、細胞の基質認識、細胞間の認識等に関
わっており、また生体内物質の吸収分解や安定性等に寄
与している。従って、元々糖鎖を持たないカルシトニン
についても、糖鎖を付加することにより、血中での安定
性、吸収代謝の改善や生理活性の向上が期待される。
【０００５】カルシトニン類については既に、糖鎖を付
加することにより、安定化や吸収代謝の改善あるいは投
与経路の変更等の効果が期待できるとして、稲津ら［特
開平１０−１４７５９６号（１９９８）］はウナギ由来
カルシトニンの１位から１０位までの部分ペプチドの３
位アスパラギン残基の側鎖アミド基の窒素原子にＮ−ア
セチルグルコサミンがグリコシル化している誘導体、稲
津ら［特開平１０−１４７５９８号（１９９８）］はウ
ナギ由来カルシトニンの３位アスパラギン残基の側鎖ア
ミド基の窒素原子にＮ−アセチルグルコサミンがグリコ
シル化している誘導体、また羽田ら［特開平１０−１４
７５９９号（１９９８）］はウナギ由来カルシトニンの
３位アスパラギン残基の側鎖アミド基の窒素原子に複合
型糖鎖、高マンノース型糖鎖あるいは混成型糖鎖が結合
している誘導体について報告している。
加することにより、安定化や吸収代謝の改善あるいは投
与経路の変更等の効果が期待できるとして、稲津ら［特
開平１０−１４７５９６号（１９９８）］はウナギ由来
カルシトニンの１位から１０位までの部分ペプチドの３
位アスパラギン残基の側鎖アミド基の窒素原子にＮ−ア
セチルグルコサミンがグリコシル化している誘導体、稲
津ら［特開平１０−１４７５９８号（１９９８）］はウ
ナギ由来カルシトニンの３位アスパラギン残基の側鎖ア
ミド基の窒素原子にＮ−アセチルグルコサミンがグリコ
シル化している誘導体、また羽田ら［特開平１０−１４
７５９９号（１９９８）］はウナギ由来カルシトニンの
３位アスパラギン残基の側鎖アミド基の窒素原子に複合
型糖鎖、高マンノース型糖鎖あるいは混成型糖鎖が結合
している誘導体について報告している。
【０００６】しかしながら、依然として、糖鎖構造と結
合位置のペプチドの活性に与える影響に関しては、不明
な部分が多く、カルシトニンについても、どのような部
位に糖鎖を付加すれば、医薬としてより高い血中安定
性、薬理作用を持つようになるかについては明らかでは
ない。従って、糖鎖による修飾を用いて、カルシトニン
類の活性向上の為の一般的な手法が実現出来れば、カル
シトニン誘導体医薬品の開発の重要な手段と成り得る。
合位置のペプチドの活性に与える影響に関しては、不明
な部分が多く、カルシトニンについても、どのような部
位に糖鎖を付加すれば、医薬としてより高い血中安定
性、薬理作用を持つようになるかについては明らかでは
ない。従って、糖鎖による修飾を用いて、カルシトニン
類の活性向上の為の一般的な手法が実現出来れば、カル
シトニン誘導体医薬品の開発の重要な手段と成り得る。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血中
カルシウム濃度低下作用が向上した新規なカルシトニン
誘導体を提供することである。
カルシウム濃度低下作用が向上した新規なカルシトニン
誘導体を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、既に合成
が報告されている３位のアスパラギン残基の側鎖アミド
基の窒素原子にＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンを結合
したウナギ由来カルシトニン誘導体（配列表配列番号
１）の血中カルシウム濃度低下作用の測定を行い、ウナ
ギ由来カルシトニンと比較して活性が向上していること
を見い出し、さらに、その一般性を確認する目的で、２
６位のアスパラギン酸残基がアスパラギン残基に置換さ
れたウナギ由来カルシトニン誘導体（配列表配列番号
２）、及びその２６位のアスパラギン残基の側鎖アミド
基の窒素原子にＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンを結合
したカルシトニン誘導体（配列表配列番号３）の血中カ
ルシウム濃度低下作用を測定したところ、Ｎ−アセチル
−Ｄ−グルコサミンを結合したものの方が活性が上回る
ことを確認し、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンのアス
パラギン残基への付加によるカルシトニン類の血中カル
シウム濃度低下作用向上が、結合位置、アミノ酸配列に
依らない一般性を持つことを見いだし、本発明を完成す
るに至った。
が報告されている３位のアスパラギン残基の側鎖アミド
基の窒素原子にＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンを結合
したウナギ由来カルシトニン誘導体（配列表配列番号
１）の血中カルシウム濃度低下作用の測定を行い、ウナ
ギ由来カルシトニンと比較して活性が向上していること
を見い出し、さらに、その一般性を確認する目的で、２
６位のアスパラギン酸残基がアスパラギン残基に置換さ
れたウナギ由来カルシトニン誘導体（配列表配列番号
２）、及びその２６位のアスパラギン残基の側鎖アミド
基の窒素原子にＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンを結合
したカルシトニン誘導体（配列表配列番号３）の血中カ
ルシウム濃度低下作用を測定したところ、Ｎ−アセチル
−Ｄ−グルコサミンを結合したものの方が活性が上回る
ことを確認し、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンのアス
パラギン残基への付加によるカルシトニン類の血中カル
シウム濃度低下作用向上が、結合位置、アミノ酸配列に
依らない一般性を持つことを見いだし、本発明を完成す
るに至った。
【０００９】すなわち、本発明は、アスパラギン残基の
側鎖アミド基の窒素原子にＮ−アセチル−Ｄ−グルコサ
ミンが結合したカルシトニンまたはエルカトニン誘導体
（但し、３位アスパラギン残基の側鎖アミド基の窒素原
子にＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンが結合したウナギ
由来カルシトニン誘導体を除く。）に関するカルシトニ
ン類のアスパラギン残基の側鎖アミド基の窒素原子にＮ
−アセチルグルコサミンを結合した糖ペプチドを合成す
る手法は、如何なる方法によってもよい。
側鎖アミド基の窒素原子にＮ−アセチル−Ｄ−グルコサ
ミンが結合したカルシトニンまたはエルカトニン誘導体
（但し、３位アスパラギン残基の側鎖アミド基の窒素原
子にＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンが結合したウナギ
由来カルシトニン誘導体を除く。）に関するカルシトニ
ン類のアスパラギン残基の側鎖アミド基の窒素原子にＮ
−アセチルグルコサミンを結合した糖ペプチドを合成す
る手法は、如何なる方法によってもよい。
【００１０】例えば、３位のアスパラギン残基の側鎖ア
ミド基の窒素原子にＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンを
結合したウナギ由来カルシトニン誘導体（配列表配列番
号１）の合成に用いられた稲津らの方法［特開平１０−
１４７５９８号（１９９８）］に準じた方法を用いるこ
とも出来るし、豊島ら［ Teshima, T. et al., 25-28,
in "Peptide Chemistry 1996", Kitada, C. (ed.), Pro
tein Research Fundation, Osaka (1997) ］の開発した
方法に従い、側鎖アミド基の窒素原子にＮ−アセチル−
Ｄ−グルコサミンを結合したアスパラギンを適当に保護
して、固相法Ｂｏｃストラテジーを用いて合成すること
も可能である。
ミド基の窒素原子にＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンを
結合したウナギ由来カルシトニン誘導体（配列表配列番
号１）の合成に用いられた稲津らの方法［特開平１０−
１４７５９８号（１９９８）］に準じた方法を用いるこ
とも出来るし、豊島ら［ Teshima, T. et al., 25-28,
in "Peptide Chemistry 1996", Kitada, C. (ed.), Pro
tein Research Fundation, Osaka (1997) ］の開発した
方法に従い、側鎖アミド基の窒素原子にＮ−アセチル−
Ｄ−グルコサミンを結合したアスパラギンを適当に保護
して、固相法Ｂｏｃストラテジーを用いて合成すること
も可能である。
【００１１】その精製、分析に関しては、通常のペプチ
ドの精製、分析に用いられる手法を利用することが出来
る。本発明による血中カルシウム濃度低下作用活性の向
上法は、アミノ酸配列に１残基以上のアスパラギン残基
を有するカルシトニン類は、勿論、複数の由来の異なる
カルシトニンの間のキメラ、上記の様に、アミノ酸配列
の１ケ所以上をアスパラギンに変異させたカルシトニン
またはエルカトニン誘導体にも適用可能である。
ドの精製、分析に用いられる手法を利用することが出来
る。本発明による血中カルシウム濃度低下作用活性の向
上法は、アミノ酸配列に１残基以上のアスパラギン残基
を有するカルシトニン類は、勿論、複数の由来の異なる
カルシトニンの間のキメラ、上記の様に、アミノ酸配列
の１ケ所以上をアスパラギンに変異させたカルシトニン
またはエルカトニン誘導体にも適用可能である。
【００１２】
【発明の実施の形態】以下に、本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
尚、以下の実施例では、ウナギ由来カルシトニンをＣ
Ｔ、配列表配列番号１の誘導体をＧＮ３−ＣＴ、配列表
配列番号２の誘導体をＮ２６−ＣＴ、配列表配列番号３
の誘導体をＧＮ２６−ＣＴ、と略記する。
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
尚、以下の実施例では、ウナギ由来カルシトニンをＣ
Ｔ、配列表配列番号１の誘導体をＧＮ３−ＣＴ、配列表
配列番号２の誘導体をＮ２６−ＣＴ、配列表配列番号３
の誘導体をＧＮ２６−ＣＴ、と略記する。
【００１３】
【参考例１】ＧＮ３−ＣＴの合成 ＧＮ３−ＣＴは、稲津ら［特開平１０−１４７５９８号
（１９９８）］の実施例に記載の方法に従って合成し
た。ＨＰＬＣ［ＯＤＳ（ＹＭＣ Ｐａｋ ＯＤＳ−Ａ
Ｍ、φ４．６×１５０ｍｍ）、展開溶媒０．１％トリフ
ルオロ酢酸／２０％〜７０％（２５分）アセトニトリル
水溶液、流速１．０ｍｌ／分］で２２０ｎｍの吸収によ
り分析すると、生成物のＧＮ３−ＣＴは、保持時間１
３．７分のピークとして検出された。
（１９９８）］の実施例に記載の方法に従って合成し
た。ＨＰＬＣ［ＯＤＳ（ＹＭＣ Ｐａｋ ＯＤＳ−Ａ
Ｍ、φ４．６×１５０ｍｍ）、展開溶媒０．１％トリフ
ルオロ酢酸／２０％〜７０％（２５分）アセトニトリル
水溶液、流速１．０ｍｌ／分］で２２０ｎｍの吸収によ
り分析すると、生成物のＧＮ３−ＣＴは、保持時間１
３．７分のピークとして検出された。
【００１４】ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳ分析で、ｍ／ｚ＝
３６１９．０（［Ｍ＋Ｈ］+ ）に主ピークが認められ、
ＧＮ３−ＣＴ（分子式Ｃ154Ｈ253Ｏ52Ｎ44Ｓ2、平均分
子量３６１７．１）であることが確認できた。 アミノ酸分析値；Ａｓｐ １．９６（２），Ｔｈｒ
３．６８（４），Ｓｅｒ２．６１（３），Ｇｌｕ ３．
０７（３），Ｇｌｙ ２．９６（３），Ａｌａ１．０２
（１），Ｖａｌ １．９６（２），Ｌｅｕ ５．２０
（５），Ｔｙｒ１．０２（１），Ｈｉｓ ０．９９
（１），Ｌｙｓ ２．００（２），ＮＨ3４．９３
（５），Ａｒｇ ０．９８（１），Ｐｒｏ ２．００
（２），Ｃｙｓ１．７８（２）．
３６１９．０（［Ｍ＋Ｈ］+ ）に主ピークが認められ、
ＧＮ３−ＣＴ（分子式Ｃ154Ｈ253Ｏ52Ｎ44Ｓ2、平均分
子量３６１７．１）であることが確認できた。 アミノ酸分析値；Ａｓｐ １．９６（２），Ｔｈｒ
３．６８（４），Ｓｅｒ２．６１（３），Ｇｌｕ ３．
０７（３），Ｇｌｙ ２．９６（３），Ａｌａ１．０２
（１），Ｖａｌ １．９６（２），Ｌｅｕ ５．２０
（５），Ｔｙｒ１．０２（１），Ｈｉｓ ０．９９
（１），Ｌｙｓ ２．００（２），ＮＨ3４．９３
（５），Ａｒｇ ０．９８（１），Ｐｒｏ ２．００
（２），Ｃｙｓ１．７８（２）．
【００１５】
【参考例２】Ｎ２６−ＣＴの合成 Ｎ２６−ＣＴは、通常の固相法により合成を行った。Ｈ
ＰＬＣ［ＯＤＳ（ＹＭＣ Ｐａｋ ＯＤＳ−ＡＭ、φ
４．６×１５０ｍｍ）、展開溶媒０．１％トリフルオロ
酢酸／２０％〜７０％（２５分）アセトニトリル水溶
液、流速１．０ｍｌ／分］で２２０ｎｍの吸収により分
析すると、生成物のＮ２６−ＣＴは、保持時間１５．４
分のピークとして検出された。
ＰＬＣ［ＯＤＳ（ＹＭＣ Ｐａｋ ＯＤＳ−ＡＭ、φ
４．６×１５０ｍｍ）、展開溶媒０．１％トリフルオロ
酢酸／２０％〜７０％（２５分）アセトニトリル水溶
液、流速１．０ｍｌ／分］で２２０ｎｍの吸収により分
析すると、生成物のＮ２６−ＣＴは、保持時間１５．４
分のピークとして検出された。
【００１６】ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳ分析で、ｍ／ｚ＝
３４１４．２（［Ｍ＋Ｈ］+ ）に主ピークが認められ、
Ｎ２６−ＣＴ（分子式Ｃ146Ｈ241Ｏ46Ｎ44Ｓ2、平均分
子量３４１２．９）であることが確認できた。 アミノ酸分析値；Ａｓｐ ２．０５（２），Ｔｈｒ
３．７７（４），Ｓｅｒ２．７０（３），Ｇｌｕ ３．
１５（３），Ｇｌｙ ３．００（３），Ａｌａ１．０３
（１），Ｖａｌ ２．０１（２），Ｌｅｕ ５．２０
（５），Ｔｙｒ０．８５（１），Ｈｉｓ １．０２
（１），Ｌｙｓ ２．０３（２），ＮＨ3５．７１
（５），Ａｒｇ １．００（１），Ｐｒｏ ２．０３
（２），Ｃｙｓ１．７８（２）．
３４１４．２（［Ｍ＋Ｈ］+ ）に主ピークが認められ、
Ｎ２６−ＣＴ（分子式Ｃ146Ｈ241Ｏ46Ｎ44Ｓ2、平均分
子量３４１２．９）であることが確認できた。 アミノ酸分析値；Ａｓｐ ２．０５（２），Ｔｈｒ
３．７７（４），Ｓｅｒ２．７０（３），Ｇｌｕ ３．
１５（３），Ｇｌｙ ３．００（３），Ａｌａ１．０３
（１），Ｖａｌ ２．０１（２），Ｌｅｕ ５．２０
（５），Ｔｙｒ０．８５（１），Ｈｉｓ １．０２
（１），Ｌｙｓ ２．０３（２），ＮＨ3５．７１
（５），Ａｒｇ １．００（１），Ｐｒｏ ２．０３
（２），Ｃｙｓ１．７８（２）．
【００１７】
【参考例３】ＧＮ２６−ＣＴの合成 ＧＮ２６−ＣＴは、豊島ら［ Teshima, T. et al., 25-
28, in "Peptide Chemistry 1996", Kitada, C. (ed.),
Protein Research Fundation, Osaka (1997)］の方法
に従い、固相法Ｂｏｃストラテジーによって合成した。
28, in "Peptide Chemistry 1996", Kitada, C. (ed.),
Protein Research Fundation, Osaka (1997)］の方法
に従い、固相法Ｂｏｃストラテジーによって合成した。
【００１８】ＨＰＬＣ［ＯＤＳ（ＹＭＣ Ｐａｋ ＯＤ
Ｓ−ＡＭ、φ４．６×１５０ｍｍ）、展開溶媒０．１％
トリフルオロ酢酸／２０％〜７０％（２５分）アセトニ
トリル水溶液、流速１．０ｍｌ／分］で２２０ｎｍの吸
収により分析すると、生成物のＧＮ２６−ＣＴは、保持
時間１４．３分のピークとして検出された。ＭＡＬＤＩ
−ＴＯＦＭＳ分析で、ｍ／ｚ＝３６１７．４（［Ｍ＋
Ｈ］+ ）に主ピークが認められ、ＧＮ２６−ＣＴ（分子
式Ｃ154Ｈ254Ｏ51Ｎ45Ｓ2、平均分子量３６１６．２）
であることが確認できた。
Ｓ−ＡＭ、φ４．６×１５０ｍｍ）、展開溶媒０．１％
トリフルオロ酢酸／２０％〜７０％（２５分）アセトニ
トリル水溶液、流速１．０ｍｌ／分］で２２０ｎｍの吸
収により分析すると、生成物のＧＮ２６−ＣＴは、保持
時間１４．３分のピークとして検出された。ＭＡＬＤＩ
−ＴＯＦＭＳ分析で、ｍ／ｚ＝３６１７．４（［Ｍ＋
Ｈ］+ ）に主ピークが認められ、ＧＮ２６−ＣＴ（分子
式Ｃ154Ｈ254Ｏ51Ｎ45Ｓ2、平均分子量３６１６．２）
であることが確認できた。
【００１９】アミノ酸分析値；Ａｓｐ １．９９
（２），Ｔｈｒ ３．７７（４），Ｓｅｒ２．６７
（３），Ｇｌｕ ３．１５（３），Ｇｌｙ ３．００
（３），Ａｌａ１．０４（１），Ｖａｌ ２．００
（２），Ｌｅｕ ５．３６（５），Ｔｙｒ０．９９
（１），Ｈｉｓ １．０２（１），Ｌｙｓ ２．０２
（２），ＮＨ3５．９９（５），Ａｒｇ １．００
（１），Ｐｒｏ １．９７（２），Ｃｙｓ１．７９
（２）．
（２），Ｔｈｒ ３．７７（４），Ｓｅｒ２．６７
（３），Ｇｌｕ ３．１５（３），Ｇｌｙ ３．００
（３），Ａｌａ１．０４（１），Ｖａｌ ２．００
（２），Ｌｅｕ ５．３６（５），Ｔｙｒ０．９９
（１），Ｈｉｓ １．０２（１），Ｌｙｓ ２．０２
（２），ＮＨ3５．９９（５），Ａｒｇ １．００
（１），Ｐｒｏ １．９７（２），Ｃｙｓ１．７９
（２）．
【００２０】
【実施例１】血中カルシウム濃度低下活性測定 ［特開平７−２２８６００号（１９９５）］の試験例に
記載の方法に従って、以下のように被験物質として参考
例１〜３で製造した物質およびＣＴの、活性を測定し
た。体重９０〜１１０ｇの健康なＳ．Ｄ．系雄性ラット
を用いた。ラットを４群に分け各群１０匹とし、次に示
すようにエルカトニン標準品（旭化成工業（株）社製）
及び被験物質を静脈内に０．２ｍｌ投与した。
記載の方法に従って、以下のように被験物質として参考
例１〜３で製造した物質およびＣＴの、活性を測定し
た。体重９０〜１１０ｇの健康なＳ．Ｄ．系雄性ラット
を用いた。ラットを４群に分け各群１０匹とし、次に示
すようにエルカトニン標準品（旭化成工業（株）社製）
及び被験物質を静脈内に０．２ｍｌ投与した。
【００２１】 第１群標準品高用量（３．６ｐｍｏｌ／ｍｌ） 第２群標準品低用量（１．８ｐｍｏｌ／ｍｌ） 第３群被験物質高用量（３．６ｐｍｏｌ／ｍｌ） 第４群被験物質低用量（１．８ｐｍｏｌ／ｍｌ） 投与１時間後に、各試験動物より採血し、血清を分離し
た。原子吸光度法により血清カルシウム濃度を測定し
た。各群の血清カルシウム濃度を用いて、平行線検定法
により標準品に対する被験物質の相対力価を求めた。そ
の力価を、ＣＴの力価で割って活性比を求め、下記表１
にまとめた。
た。原子吸光度法により血清カルシウム濃度を測定し
た。各群の血清カルシウム濃度を用いて、平行線検定法
により標準品に対する被験物質の相対力価を求めた。そ
の力価を、ＣＴの力価で割って活性比を求め、下記表１
にまとめた。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【発明の効果】本発明は、アスパラギン残基の側鎖アミ
ド基の窒素原子にＮ−アセチルグルコサミンが結合し、
血中カルシウム濃度低下作用が向上したカルシトニンま
たはエルカトニン誘導体（但し、３位アスパラギン残基
の側鎖アミド基の窒素原子にＮ−アセチル−Ｄ−グルコ
サミンが結合したウナギ由来カルシトニン誘導体を除
く。）を提供する。本発明は、医薬の分野に応用される
ことが期待される。
ド基の窒素原子にＮ−アセチルグルコサミンが結合し、
血中カルシウム濃度低下作用が向上したカルシトニンま
たはエルカトニン誘導体（但し、３位アスパラギン残基
の側鎖アミド基の窒素原子にＮ−アセチル−Ｄ−グルコ
サミンが結合したウナギ由来カルシトニン誘導体を除
く。）を提供する。本発明は、医薬の分野に応用される
ことが期待される。
【００２４】
【配列表】 <110> Asahi Chemical Industry Co.,Ltd. <120> Ｎ−アセチルグルコサミニルカルシトニン <130> X11-00300 <160> 3 <210> 1 <211> 32 <212> PRT <213> Anguilla japonica <220> <221> DISULFID <222> 1, 7 <220> <221> CARBOHYD <222> 3 <223>Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンが側鎖アミド基の窒素原子に結合してい る。 <220> <221> AMIDATION <222> 32 <400> 1 Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asp Val Gly Ala Gly Thr Pro 20 25 30 <210> 2 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>２６位アスパラギン酸残基をアスパラギン残基に置換したウナギ(Anguilla japonica)由来カルシトニン誘導体。 <220> <221> DISULFID <222> 1, 7 <220> <221> AMIDATION <222> 32 <400> 1 Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Val Gly Ala Gly Thr Pro 20 25 30
【００２５】 <210> 3 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223>２６位アスパラギン酸残基をアスパラギン残基に置換したウナギ(Anguilla japonica)由来カルシトニン。 <220> <221> DISULFID <222> 1, 7 <220> <221> CARBOHYD <222> 26 <223>Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンが側鎖アミド基の窒素原子に結合してい る。 <220> <221> AMIDATION <222> 32 <400> 1 Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Val Gly Ala Gly Thr Pro 20 25 30
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C084 AA07 BA34 BA44 DB31 NA03 NA05 NA11 ZA972 4H045 AA10 BA18 BA53 CA52 DA36 EA27 FA33 HA03
Claims (1)
- 【請求項１】 アスパラギン残基の側鎖アミド基の窒素
原子にＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンが結合したカル
シトニンまたはエルカトニン誘導体（但し、３位アスパ
ラギン残基の側鎖アミド基の窒素原子にＮ−アセチル−
Ｄ−グルコサミンが結合したウナギ由来カルシトニン誘
導体を除く。）。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11092513A JP2000290295A (ja) | 1999-03-31 | 1999-03-31 | Ｎ−アセチルグルコサミニルカルシトニン |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11092513A JP2000290295A (ja) | 1999-03-31 | 1999-03-31 | Ｎ−アセチルグルコサミニルカルシトニン |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000290295A true JP2000290295A (ja) | 2000-10-17 |
Family
ID=14056410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11092513A Withdrawn JP2000290295A (ja) | 1999-03-31 | 1999-03-31 | Ｎ−アセチルグルコサミニルカルシトニン |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000290295A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120149635A1 (en) * | 2009-01-22 | 2012-06-14 | Unigene Laboratories Inc. | Treatment for obesity |
| US9006172B2 (en) | 2011-11-02 | 2015-04-14 | Keybioscience Ag | Peptide analogs for treating diseases and disorders |
-
1999
- 1999-03-31 JP JP11092513A patent/JP2000290295A/ja not_active Withdrawn
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120149635A1 (en) * | 2009-01-22 | 2012-06-14 | Unigene Laboratories Inc. | Treatment for obesity |
| US8217139B2 (en) | 2009-01-22 | 2012-07-10 | Unigene Laboratories, Inc. | Treatment for obesity |
| US8378067B2 (en) * | 2009-01-22 | 2013-02-19 | Unigene Laboratories | Treatment for obesity |
| CN102292346B (zh) * | 2009-01-22 | 2015-12-02 | 关键生物科学有限公司 | 肥胖的治疗 |
| US9394342B2 (en) | 2009-01-22 | 2016-07-19 | Keybioscience Ag | Methods of treating medical conditions using peptides |
| US9006172B2 (en) | 2011-11-02 | 2015-04-14 | Keybioscience Ag | Peptide analogs for treating diseases and disorders |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2430107C2 (ru) | Производные метастина и их применение | |
| EP1270585B1 (en) | Peptide derivative | |
| EP0672682A1 (en) | hPTH(1-36) peptides, their preparation and pharmaceutical compositions | |
| MXPA06014206A (es) | Derivados de metastina y uso de los mismos. | |
| NL8900864A (nl) | Peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. | |
| EP4108676A1 (en) | Human transferrin receptor binding peptide | |
| JP2001500845A (ja) | 骨粗鬆症の治寮のための副甲状腺ホルモン類似体 | |
| CA2757874C (en) | Short-chain peptides as parathyroid hormone (pth) receptor agonist | |
| US11970555B2 (en) | Bicyclic peptide ligands specific for transferrin receptor 1 (TfR1) | |
| WO1996003437A1 (en) | PTH OR PTHrP ANTAGONISTS | |
| US6030942A (en) | Peptides peptide analogs peptidomimetics and other small molecules useful for inhibiting the activity of ribonucleotide reductase | |
| WO2011007747A1 (ja) | 糖鎖付加ａｉｌｉｍ細胞外ドメイン及びその製造方法 | |
| JP2000290295A (ja) | Ｎ−アセチルグルコサミニルカルシトニン | |
| JP2001302695A (ja) | Ｇｌｎ結合型糖鎖付加カルシトニン誘導体 | |
| TW201321404A (zh) | 加成糖鏈之多胜肽及含有該多胜肽之醫藥組成物 | |
| JP2000290297A (ja) | カルシトニン２６位誘導体 | |
| JP2001199998A (ja) | カルシトニン３，２６位誘導体 | |
| JP5529014B2 (ja) | 部位特異的なペグ化をされた直鎖状のサケカルシトニン類似体 | |
| Rajeswaran et al. | Exploration of the DTrp-NMeLys motif in the search for potent somatostatin antagonists | |
| JP2002145900A (ja) | カルシトニン２置換誘導体 | |
| US6617423B1 (en) | Superpotent calcitonin analogs having greatly increased hypocalcemic action in vivo | |
| US11904020B2 (en) | Bicyclic peptide ligands specific for TREM2 | |
| Sidorova et al. | Synthesis and properties of a new conformational antigen which models an extracellular region of β1-adrenoreceptor | |
| Dill et al. | Possible role of the carbohydrate residues on the structure of the N-terminus of glycophorin AM | |
| JP2001199999A (ja) | Ｏ結合型糖鎖付加カルシトニン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20060606 |