JP2000290198A - Depressant against nasal cavity resistant increase or the like - Google Patents
Depressant against nasal cavity resistant increase or the likeInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、一酸化窒素（Ｎ
Ｏ）産生抑制物質または血管透過性抑制・血管拡張抑制
物質を含有してなる鼻腔抵抗上昇、くしゃみ又は鼻汁分
泌の抑制剤に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to nitric oxide (N
O) An agent for suppressing nasal cavity resistance, sneezing or nasal secretion, comprising a production inhibitor or a vascular permeability inhibitor / vasodilator inhibitor.
【０００２】[0002]
【従来の技術】本願発明者の１人である河野らは、スギ
花粉エキスおよび水酸化アルミニウム（Ａｌ(ＯＨ)3）
をモルモットに点鼻または腹腔内投与により感作し、そ
の後、スギ花粉を左右鼻腔より吸入させることにより、
２相性の鼻腔抵抗上昇、くしゃみなどの症状を示すモル
モットを作製することに成功した（日本アレルギー学会
春季臨床大会、１９９７年５月９）。上述のスギ花粉エ
キスおよび水酸化アルミニウムをモルモット腹腔内に投
与する方法は、ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー、７５巻、２４３−２５２頁、１９９７年
に詳細に記載されている。さらに、河野らは、このモル
モットが、ヒスタミンやＬＴＤ4に対する強力な鼻粘膜
過敏性を獲得していることから、アレルギー性鼻炎の発
症メカニズムの解明に貢献しうることを発表した（日本
薬理学会近畿部会、１９９７年１１月；および日本アレ
ルギー学会春季臨床大会、１９９８年４月）。特開平１
０−８１６２２号公報には、一酸化窒素合成酵素阻害作
用を有するピリド［２、３−ｃ］フラザン−１−オキシ
誘導体がアレルギー性鼻炎治療剤として有用であること
が開示されている。2. Description of the Related Art Kono et al., One of the inventors of the present invention, have disclosed cedar pollen extract and aluminum hydroxide (Al (OH) 3 ).
Was sensitized to guinea pigs by nasal or intraperitoneal administration, and then by inhaling cedar pollen from the left and right nasal cavity,
We succeeded in producing guinea pigs showing symptoms such as biphasic nasal resistance increase and sneezing (Japanese Society of Allergology Spring Meeting, May 9, 1997). The method of administering the above-mentioned cedar pollen extract and aluminum hydroxide intraperitoneally to a guinea pig is described in detail in Japanese Journal of Pharmacology, 75, 243-252, 1997. Furthermore, Kawano et al., This guinea pig, since it has won a strong nasal mucosal hypersensitivity to histamine or LTD 4, has announced that it can contribute to the elucidation of the onset mechanism of allergic rhinitis (Nihon'yakurigakkai Kinki Section, November 1997; and Japanese Society of Allergy Spring Clinical Conference, April 1998). JP 1
No. 0-81622 discloses that pyrido [2,3-c] furazan-1-oxy derivatives having a nitric oxide synthase inhibitory activity are useful as therapeutic agents for allergic rhinitis.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、鼻腔抵抗上
昇、くしゃみ又は鼻汁分泌に対して優れた抑制効果を発
揮する新規薬剤を提供することを課題とする。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a novel drug exhibiting an excellent inhibitory effect on nasal resistance increase, sneezing or nasal secretion.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、スギ花粉で
惹起されたモルモットの鼻腔抵抗の上昇が、ＮＯ産生
や、血管透過性・血管拡張によって引き起こされること
を新たに見出した。本発明者らは、この知見に基づい
て、さらに検討を行った結果、ＮＯ産生抑制作用または
血管透過性抑制作用・血管拡張抑制作用を有する物質の
スクリーニング方法を用い、このＮＯ産生抑制作用また
は血管透過性抑制作用・血管拡張抑制作用を有する物質
が鼻腔抵抗上昇、くしゃみ、鼻汁分泌などに対して優れ
た抑制作用を発揮できることを見出し、本発明を完成す
るに至った。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, it has been found that the increase in nasal resistance of guinea pigs induced by cedar pollen is caused by NO production and vascular penetration. It was newly found to be caused by sex and vasodilation. The present inventors have further studied based on this finding, and as a result, using a method for screening a substance having an NO production inhibitory action or a vascular permeability inhibitory action / vasodilation inhibitory action, The present inventors have found that a substance having a permeability-inhibiting action and a vasodilation-inhibiting action can exert an excellent inhibitory action on nasal cavity resistance increase, sneezing, nasal secretion, and the like, and completed the present invention.
【０００５】すなわち、本発明は、（１）一酸化窒素産
生抑制作用を有する物質を含有してなる鼻腔抵抗上昇、
くしゃみ又は鼻汁分泌の抑制剤、（２）血管透過性抑制
作用および血管拡張抑制作用を有する物質を含有してな
る鼻腔抵抗上昇、くしゃみ又は鼻汁分泌の抑制剤、
（３）花粉症の予防・治療剤である第（１）項または第
（２）項記載の剤、（４）上気道過敏症の予防・治療剤
である第（１）項または第（２）項記載の剤、（５）即
時性の鼻腔抵抗上昇の抑制剤である第（１）項記載の
剤、（６）遅発性の鼻腔抵抗上昇の抑制剤である第
（２）項記載の剤、（７）鼻腔抵抗上昇、くしゃみ又は
鼻汁分泌の症状を示す非ヒト哺乳動物に対する試験化合
物の一酸化窒素産生、血管透過性または（および）血管
拡張の抑制作用を測定することを特徴とするスクリーニ
ング方法で得られる一酸化窒素産生抑制作用、血管透過
性抑制作用または血管拡張抑制作用を有する物質、およ
び（８）鼻腔抵抗上昇、くしゃみ又は鼻汁分泌の症状を
示す非ヒト哺乳動物に対する試験化合物の一酸化窒素産
生、血管透過性または（および）血管拡張の抑制作用を
測定することを特徴とするスクリーニング方法で得られ
る一酸化窒素産生抑制作用、血管透過性抑制作用または
（および）血管拡張抑制作用を有する物質を含有してな
る鼻腔抵抗上昇、くしゃみ又は鼻汁分泌の抑制剤を提供
する。That is, the present invention relates to (1) an increase in nasal cavity resistance comprising a substance having an inhibitory effect on nitric oxide production;
An inhibitor of sneezing or nasal secretion, (2) an inhibitor of nasal resistance increase, sneezing or nasal secretion comprising a substance having an inhibitory action on vascular permeability and vasodilation,
(3) The agent according to (1) or (2), which is a prophylactic / therapeutic agent for hay fever, or (4) the agent according to (1) or (2), which is a prophylactic / therapeutic agent for upper respiratory hypersensitivity. ), The agent according to (1), which is an immediate suppressor of nasal resistance increase, and (6) the agent, which is an inhibitor of late nasal resistance increase. (7) measuring the inhibitory effect of a test compound on the production of nitric oxide, vascular permeability or (and / or vasodilation) in a non-human mammal exhibiting an increase in nasal resistance, sneezing or nasal secretion. Having a nitric oxide production-suppressing action, vascular permeability-suppressing action or vasodilation-suppressing action, and (8) a test compound for a non-human mammal exhibiting an increase in nasal resistance, sneezing or nasal secretion Nitric oxide production, vascular permeability or ( And / or nasal resistance comprising a substance having an inhibitory effect on nitric oxide production, an inhibitory effect on vascular permeability, and / or an inhibitory effect on vasodilation obtained by a screening method comprising measuring an inhibitory effect on vasodilation. Provide an inhibitor of elevation, sneezing or nasal secretion.
【０００６】本発明の鼻腔抵抗上昇、くしゃみ又は鼻汁
分泌の抑制剤（以下、単に本発明の抑制剤と略記する場
合がある）は、ＮＯ産生抑制作用を有する物質、または
血管透過性抑制作用および血管拡張抑制作用を有する物
質を含有する。鼻腔抵抗上昇とは、例えば、鼻閉を意味
する。この鼻腔抵抗上昇には、即時性の鼻腔抵抗上昇と
遅発性の鼻腔抵抗上昇の２相性の鼻腔抵抗上昇が含まれ
る。鼻腔抵抗上昇、くしゃみおよび鼻汁分泌は、例え
ば、花粉症（例、スギ花粉症、ヒノキ花粉症状など）、
アレルギー性鼻炎、上気道過敏症（例、鼻粘膜過敏症な
ど）などの症状として起こる。ＮＯ産生抑制作用を有す
る物質は、ＮＯ産生抑制作用を有する物質であれば、合
成化合物、発酵生産物、タンパク質、ペプチドなど何れ
の物質であってもよく、また公知化合物、新規化合物の
何れであってもよい。また、ＮＯ産生抑制のメカニズム
は問われないが、例えば、ＮＯ合成酵素を阻害すること
によってＮＯ産生を抑制する物質が好ましく用いられ
る。ＮＯ産生抑制作用を有する物質としては、例えば、
Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニン メチルエステル、Ｎ−ニ
トロ−Ｌ−アルギニン、メチルグアニジン、ジメチルグ
アニジン、アミノグアニジン、モノメチルアルギニン、
ニトロアルギニン、Ｓ−エチルイソチオ尿素、２−イミ
ノピペリジン、特開平８−４１００８号公報に記載の化
合物、特開平８−２０８６５４号公報に記載の化合物、
特開平８−３１０９４５号公報に記載の化合物、特開平
８−３１１０２８号公報に記載の化合物、特開平８−３
１１０５０号公報に記載の化合物、特開平８−３３３２
５８号公報に記載の化合物、特開平９−７７６６８号公
報に記載の化合物、特開平９−１３２５２９号公報に記
載の化合物、特開平９−２５５５８９号公報に記載の化
合物、特開平１０−１４３５号公報に記載の化合物、特
開平１０−１０１６７１号公報に記載の化合物、特開平
１０−１１４７７４号公報に記載の化合物、特開平１０
−２３７０４４号公報に記載の化合物、特開平１０−２
３７０９７号公報に記載の化合物、特開平１０−３３８
６７８号公報に記載の化合物、特開平１１−２９４８０
号公報に記載の化合物、特表平８−５１２３１８号公報
に記載の化合物、特表平１１−５０１２８９号公報に記
載の化合物、特表平１１−５０１３２７号公報に記載の
化合物、ＷＯ９５／１０２６６号公報に記載の化合物、
特許第２７４３１２１号公報に記載の化合物などのＮＯ
産生酵素阻害物質が用いられ、特に、Ｎ−ニトロ−Ｌ−
アルギニン メチルエステルが好適である。これらのＮ
Ｏ産生抑制作用を有する物質は、特に、即時性の鼻腔抵
抗上昇に対して優れた抑制効果を発揮できる。The inhibitor of the present invention for increasing nasal resistance, sneezing or nasal secretion (hereinafter sometimes abbreviated simply as the inhibitor of the present invention) is a substance having an inhibitory action on NO production or an inhibitory action on vascular permeability. Contains a substance that has a vasodilation inhibitory action. An increase in nasal resistance means, for example, nasal congestion. The increase in nasal resistance includes a biphasic increase in nasal resistance, ie, an immediate increase in nasal resistance and a delayed increase in nasal resistance. Increased nasal resistance, sneezing and nasal secretion include, for example, hay fever (eg, cedar hay fever, cypress pollen symptoms, etc.),
It occurs as a symptom such as allergic rhinitis or upper respiratory hypersensitivity (eg, nasal mucosal hypersensitivity). The substance having an NO production inhibitory action may be any substance such as a synthetic compound, a fermentation product, a protein, a peptide, etc., as long as it has a NO production inhibitory action, and may be any of a known compound and a novel compound. You may. The mechanism of NO production suppression is not limited. For example, a substance that inhibits NO production by inhibiting NO synthase is preferably used. As a substance having an NO production inhibitory action, for example,
N-nitro-L-arginine methyl ester, N-nitro-L-arginine, methylguanidine, dimethylguanidine, aminoguanidine, monomethylarginine,
Nitroarginine, S-ethylisothiourea, 2-iminopiperidine, compounds described in JP-A-8-41008, compounds described in JP-A-8-208654,
Compounds described in JP-A-8-310945, compounds described in JP-A-8-311028, JP-A-8-3
Compounds described in JP-A-11050, JP-A-8-3332
No. 58, compound described in JP-A-9-77668, compound described in JP-A-9-132529, compound described in JP-A-9-255589, JP-A-10-1435 Compounds described in JP-A-10-101677, compounds described in JP-A-10-114774, compounds described in JP-A-10-114774,
Compound described in JP-A-237044, JP-A-10-2
Compounds described in JP-A-37097, JP-A-10-338
No. 678, JP-A-11-29480
JP-A-8-512318, compound described in JP-T-11-501289, compound described in JP-T-11-501327, WO95 / 10266. Compounds described in the gazette,
NO such as compounds described in Japanese Patent No. 2743121
Production enzyme inhibitors are used, especially N-nitro-L-
Arginine methyl ester is preferred. These N
A substance having an O production inhibitory effect can exert an excellent inhibitory effect on the immediate increase in nasal resistance.
【０００７】血管透過性抑制作用および血管拡張抑制作
用を有する物質は、血管透過性抑制作用および血管拡張
抑制作用を有する物質であれば、合成化合物、発酵生産
物、タンパク質、ペプチドなど何れの物質であってもよ
く、また公知化合物、新規化合物の何れであってもよ
い。血管透過性の抑制には、血管透過性の亢進に基づく
浮腫の抑制も含まれる。血管拡張抑制作用には、血管の
拡張を抑制する作用と拡張した血管を収縮する作用（血
管収縮作用）が含まれる。血管透過性抑制作用および血
管拡張抑制作用を有する物質は、特に、遅発性の鼻腔抵
抗上昇に対して優れた抑制効果を発揮できる。本発明の
抑制剤は、血管透過性抑制作用のみを有する物質と血管
拡張抑制作用のみを有する物質を配合することによって
使用することもできる。さらに、血管透過性抑制作用の
みを有する物質と血管拡張抑制作用のみを有する物質と
を併用することも可能である。また、本発明の抑制剤に
おいては、ＮＯ産生抑制作用を有する物質と血管透過性
抑制作用および血管拡張抑制作用を有する物質とを混合
して用いることもできるし、ＮＯ産生抑制作用、血管透
過性抑制作用および血管拡張抑制作用の３つの作用を有
する物質を用いることができる。[0007] The substance having a vascular permeability inhibitory action and a vasodilation inhibitory action is any substance such as a synthetic compound, a fermentation product, a protein, and a peptide as long as it has a vascular permeability inhibitory action and a vasodilation inhibitory action. And any of known compounds and novel compounds. Suppression of vascular permeability also includes suppression of edema based on enhanced vascular permeability. The vasodilation suppression action includes an action of suppressing the expansion of blood vessels and an action of contracting the dilated blood vessels (vasoconstriction action). A substance having an inhibitory action on vascular permeability and an inhibitory action on vasodilation can exert an excellent inhibitory effect on late-onset rise of nasal resistance. The inhibitor of the present invention can also be used by mixing a substance having only a vascular permeability inhibiting action and a substance having only a vasodilation inhibiting action. Further, it is also possible to use a substance having only a vascular permeability suppressing action and a substance having only a vasodilation suppressing action. Further, in the inhibitor of the present invention, a substance having an NO production inhibitory action and a substance having a vascular permeability inhibitory action and a vasodilation inhibitory action can be mixed and used. A substance having three actions of an inhibitory action and a vasodilation inhibitory action can be used.
【０００８】本発明の抑制剤は、をそのままもしくは自
体公知の薬理学的に許容される担体などの非有効成分と
混合した医薬組成物〔例、錠剤（糖衣錠、フィルムコー
ティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフ
トカプセル、マイクロカプセルを含む）、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤、液剤、注射剤（例えば、皮下注射剤、皮
内注射剤、筋肉注射剤など）、坐剤、徐放剤など〕とし
て用いられる。例えば、注射剤は自体公知の方法、すな
わち、ＮＯ産生抑制作用を有する物質または（および）
血管透過性抑制作用・血管拡張抑制作用を有する物質を
そのままあるいは他の薬物と共に用いられる。注射用の
水溶液としては、例えば、生理食塩水、等張液などが用
いられ、必要に応じて下記に示した懸濁化剤などと併用
してもよい。油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油
などが用いられ、下記に示した溶解補助剤を併用しても
よい。調整された注射液は、通常適当なアンプルに充填
される。本発明の抑制剤の製造に用いられてもよい薬理
学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の
各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、例えば、固
形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状
製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、
緩衝剤、無痛化剤などが用いられる。また、必要に応じ
て、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤
剤などの添加物を用いることもできる。[0008] The inhibitor of the present invention can be used as a pharmaceutical composition (eg, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets), powders) by itself or as a mixture with an inactive ingredient such as a pharmacologically acceptable carrier known per se. , Granules, capsules (including soft capsules and microcapsules), syrups,
Emulsion, suspension, solution, injection (eg, subcutaneous injection, intradermal injection, intramuscular injection, etc.), suppository, sustained release agent, etc.]. For example, an injection is prepared by a method known per se, that is, a substance having a NO production inhibitory action or (and)
A substance having a vascular permeability inhibitory action / vasodilation inhibitory action can be used as it is or together with other drugs. As the aqueous solution for injection, for example, physiological saline, isotonic solution, or the like is used, and may be used in combination with a suspending agent shown below, if necessary. As the oily liquid, for example, sesame oil, soybean oil, and the like are used, and a dissolution aid shown below may be used in combination. The prepared injection solution is usually filled into a suitable ampoule. As the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the inhibitor of the present invention, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, for example, excipients in solid preparations, lubricants Agents, binders, disintegrants; solvents in liquid formulations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents,
Buffers, soothing agents and the like are used. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can also be used.
【０００９】賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ
−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セル
ロース、軽質無水ケイ酸などが用いられる。滑沢剤とし
ては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが用いられ
る。結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、
Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、デンプン、トウモロコシデンプ
ン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムなどが用いられる。崩壊剤
としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメ
ロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カ
ルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどが用いられる。溶剤としては、例
えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、
マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが用いられ
る。溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息
香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレ
ステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、
クエン酸ナトリウムなどが用いられる。懸濁化剤として
は、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシ
チン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モ
ノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分
子などが用いられる。等張化剤としては、例えば、ブド
ウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリ
ン、Ｄ−マンニトールなどが用いられる。緩衝剤として
は、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩な
どの緩衝液などが用いられる。無痛化剤としては、例え
ば、ベンジルアルコールなどが用いられる。防腐剤とし
ては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロ
ブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコー
ル、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが用いられる。抗酸
化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸など
が用いられる。As the excipient, for example, lactose, sucrose, D
-Mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like are used. As the lubricant, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like are used. Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose,
D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, cornstarch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like are used. As the disintegrant, for example, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose and the like are used. As the solvent, for example, water for injection, alcohol, propylene glycol,
Macrogol, sesame oil, corn oil and the like are used. Examples of solubilizers include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate,
Sodium citrate or the like is used. Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate;
Polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose,
Hydrophilic polymers such as hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose are used. As the tonicity agent, for example, glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like are used. As the buffer, for example, buffers such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like are used. As the soothing agent, for example, benzyl alcohol and the like are used. As the preservative, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like are used. As the antioxidant, for example, sulfite, ascorbic acid and the like are used.
【００１０】本発明の抑制剤におけるＮＯ産生抑制作用
を有する物質または血管透過性抑制作用・血管拡張抑制
作用を有する物質の含有量は、通常、製剤全体に対して
約０．１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜８０重
量％である。本発明の鼻腔抵抗抑制剤における担体など
の非有効成分の含有量は、通常、製剤全体に対して約
０．１〜９９．９重量％、好ましくは約０．１〜９０重
量％である。本発明の抑制剤は、ＮＯ産生抑制作用を有
する物質または血管透過性抑制作用・血管拡張抑制作用
を有する物質の他に、鼻腔抵抗上昇、くしゃみ又は鼻汁
分泌を抑制する他の物質（例えば、(±)−７−(３,５,
６−トリメチル−１,４−ベンゾキノン−２−イル)−７
−フェニルヘプタン酸（セラトロダスト）などの遅発性
の鼻腔抵抗上昇を抑制する物質など）を含有していても
よい。本発明の抑制剤における他の鼻腔抵抗上昇等を抑
制する物質の含有量は、通常、製剤全体に対して約０．
１〜８０重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％であ
る。本発明の抑制剤は、ヒトはもちろん、その他の哺乳
動物（例、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イ
ヌ、ネコ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、サルなど）の２
相性の鼻腔抵抗上昇（例、鼻閉）、くしゃみ、鼻汁分泌
などの症状を抑制するために用いることができる。さら
には、本発明の抑制剤は、花粉症（例、スギ花粉症、ヒ
ノキ花粉症など）、アレルギー性鼻炎、上気道過敏症
（例、鼻粘膜過敏症など）などの予防・治療剤としても
使用することができる。本発明の抑制剤は、毒性が低
く、副作用も少ない。本発明の抑制剤の投与ルートは、
経口もしくは非経口（例、鼻粘膜等への局所投与・塗
布、直腸投与、静脈投与など）のいずれでもよい。投与
量は投与対象、投与ルート、症状などにより多少異なる
が、例えば、成人の患者（６０ｋｇとして）に対して鼻
腔抵抗上昇治療の目的で経口投与する場合、通常１回量
として約０.１mg／kg〜２０mg／kg体重程度、好ましく
は０.１mg／kg〜１０mg／kg体重程度を１日１〜２回程
度投与するのが好都合である。The content of the substance having an inhibitory action on NO production or the inhibitory action on vascular permeability or vasodilation in the inhibitor of the present invention is usually about 0.1 to 100% by weight based on the whole preparation. , Preferably about 0.1 to 80% by weight. The content of a non-active ingredient such as a carrier in the nasal cavity resistance suppressant of the present invention is usually about 0.1 to 99.9% by weight, preferably about 0.1 to 90% by weight, based on the whole preparation. The inhibitor of the present invention includes, in addition to a substance having an NO production inhibitory action or a vascular permeability inhibitory action / a vasodilation inhibitory action, other substances that suppress nasal resistance increase, sneezing or nasal secretion (for example, ( ±) -7- (3,5,
6-trimethyl-1,4-benzoquinon-2-yl) -7
-A substance that suppresses a late rise in nasal resistance, such as phenylheptanoic acid (seratrodust). The content of the other substance for suppressing an increase in nasal resistance or the like in the inhibitor of the present invention is usually about 0.5 to the whole preparation.
It is 1 to 80% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight. The inhibitor of the present invention can be used not only for humans but also for other mammals (eg, mice, rats, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, sheep, horses, cows, pigs, monkeys, etc.).
It can be used to control symptoms such as increased nasal resistance (eg, nasal congestion), sneezing, and nasal secretion. Furthermore, the inhibitor of the present invention may also be used as a prophylactic / therapeutic agent for hay fever (eg, cedar hay fever, hinoki hay fever, etc.), allergic rhinitis, upper respiratory hypersensitivity (eg, nasal mucosal hypersensitivity, etc.). Can be used. The inhibitors of the present invention have low toxicity and few side effects. Administration route of the inhibitor of the present invention,
It may be oral or parenteral (eg, topical administration / application to nasal mucosa, rectal administration, intravenous administration, etc.). The dosage varies somewhat depending on the administration subject, administration route, symptoms, and the like. For example, in the case of oral administration to an adult patient (as 60 kg) for the purpose of treatment for increasing nasal resistance, the dosage is usually about 0.1 mg / dose. It is convenient to administer about kg to 20 mg / kg body weight, preferably about 0.1 mg / kg to 10 mg / kg body weight, about once or twice a day.
【００１１】本発明の鼻腔抵抗上昇、くしゃみ又は鼻汁
分泌の抑制作用を有する物質は、鼻腔抵抗上昇、くしゃ
み又は鼻汁分泌の症状を示す非ヒト哺乳動物に対する試
験化合物の一酸化窒素産生、血管透過性または（およ
び）血管拡張の抑制作用を測定することを特徴とするス
クリーニング方法を用いて得ることができる。より具体
的には、該物質は、（１）鼻腔抵抗上昇、くしゃみ又は
鼻汁分泌の症状を示す非ヒト哺乳動物に対して試験化合
物を投与した後、該非ヒト哺乳動物における一酸化窒素
産生、血管透過性または（および）血管拡張の変化を測
定することを特徴とするスクリーニング方法、または
（２）試験化合物を投与した非ヒト哺乳動物に鼻腔抵抗
上昇、くしゃみ又は鼻汁分泌の症状を惹起させた後、非
ヒト哺乳動物における一酸化窒素産生、血管透過性また
は（および）血管拡張の変化を測定することを特徴とす
るスクリーニング方法を用いて得ることができる。The substance having an inhibitory effect on nasal resistance, sneezing or nasal secretion according to the present invention is a test compound for a non-human mammal exhibiting nasal resistance increasing, sneezing or nasal secretion, producing nitric oxide, vascular permeability. Or (and) it can be obtained using a screening method characterized by measuring the inhibitory effect of vasodilation. More specifically, the substance comprises (1) administering a test compound to a non-human mammal exhibiting symptoms of increased nasal resistance, sneezing or nasal secretion, and then producing nitric oxide, A screening method characterized by measuring changes in permeability and / or vasodilation, or (2) after inducing a symptom of increased nasal resistance, sneezing or nasal secretion in a non-human mammal to which a test compound has been administered. And measuring the change in nitric oxide production, vascular permeability or (and / or) vasodilation in a non-human mammal.
【００１２】該非ヒト哺乳動物としては、前記の哺乳動
物のうちヒトを除いた動物が用いられるが、なかでもモ
ルモットが好適である。試験化合物としては、例えば、
ペプチド、タンパク、非ペプチド性化合物、合成化合
物、発酵生産物、細胞抽出液、植物抽出液、動物組織抽
出液、血漿などが挙げられ、これら化合物は新規な化合
物であってもよいし、公知の化合物であってもよい。非
ヒト哺乳動物の鼻腔抵抗を上昇させるには、日本アレル
ギー学会春季臨床大会（１９９７年５月）、日本アレル
ギー学会総会（１９９７年１０月）、日本薬理学会近畿
部会（１９９７年１１月）および日本アレルギー学会春
季臨床大会（１９９８年４月）で発表された報告、およ
びジャパニーズ ジャーナル オブ ファーマコロジー（J
pn. J. Pharmacol.）、７５巻、２４３−２５１頁、１
９９７年）に記載の方法に準じて行うことができる。上
記のスクリーニング方法において、非ヒト哺乳動物に対
する試験化合物の投与は、鼻腔抵抗上昇、くしゃみ又は
鼻汁分泌の症状を示す前または後の何れであってもよ
い。例えば、非ヒト哺乳動物を花粉抽出物（例、スギ
花粉抽出物）および水酸化アルミニウムで感作させた
後、花粉（例、スギ花粉）を吸入させることによって鼻
腔抵抗上昇、くしゃみ又は鼻汁分泌の症状を惹起した
後、非ヒト哺乳動物に投与する方法、花粉抽出物
（例、スギ花粉抽出物）および水酸化アルミニウムで感
作させた非ヒト哺乳動物に試験化合物を投与した後、花
粉（例、スギ花粉）を吸入させることによって鼻腔抵抗
上昇、くしゃみ又は鼻汁分泌の症状を惹起させる方法な
どが用いられる。特に、の場合、感作と吸入を繰り返
すことが好ましい。より具体的には、試験例１に記載の
方法に従って非ヒト哺乳動物に鼻腔抵抗上昇、くしゃみ
又は鼻汁分泌の症状を惹起させることができる。一酸化
窒素産生、血管透過性または血管拡張の変化の測定は、
自体公知あるいはそれに準じる方法に従って行うことが
できる。例えば、一酸化窒素産生は特開平１０−８１６
２２号公報に記載されている方法によって、血管拡張は
顕微鏡による観察によって測定することができる。鼻腔
抵抗上昇の測定は、上記した文献あるいはそれに準じる
方法に従って行うことができる。例えば、反応惹起後の
呼吸機能の経時的変化は、two-chambereddouble-flow p
lethysmograph法を利用した多機能呼吸測定装置（Pulmo
s-1，MIPS）を用い、特異的気道抵抗（ｓＲａｗ）を指
標として測定することができ、具体的には、試験例１に
記載の方法に準じて測定することができる。また、くし
ゃみや鼻汁分泌は、視覚観察によって測定することがで
きる。このように上記のスクリーニング方法を用いて、
一酸化窒素産生，血管透過性または血管拡張を抑制する
物質や、鼻腔抵抗上昇，くしゃみ又は鼻汁分泌を抑制す
る物質を医薬候補化合物として選択することができる。
指標とする抑制率は特に限定されないが、例えば、約１
０％、好ましくは約２０％、さらに好ましくは約５０％
の抑制率を指標とすることができる。As the non-human mammal, animals excluding humans among the above-mentioned mammals are used, and among them, guinea pigs are preferable. As a test compound, for example,
Peptides, proteins, non-peptidic compounds, synthetic compounds, fermentation products, cell extracts, plant extracts, animal tissue extracts, plasma, etc., and these compounds may be novel compounds or known compounds It may be a compound. In order to increase nasal resistance in non-human mammals, the Japanese Society of Allergology Spring Clinical Conference (May 1997), the Japanese Society of Allergology General Meeting (October 1997), the Japanese Pharmacological Society Kinki Division (November 1997) and Japan A report presented at the Spring Meeting of the Japanese Society of Allergology (April 1998) and the Japanese Journal of Pharmacology (J
pn. J. Pharmacol.), 75, 243-251, 1
997). In the above-mentioned screening method, the administration of the test compound to the non-human mammal may be before or after the symptoms of increased nasal resistance, sneezing or nasal secretion. For example, after sensitizing a non-human mammal with a pollen extract (eg, cedar pollen extract) and aluminum hydroxide, inhalation of pollen (eg, cedar pollen) results in increased nasal resistance, sneezing or nasal secretion. A method of administering to a non-human mammal after inducing symptoms, a method of administering a test compound to a pollen extract (eg, cedar pollen extract) and a non-human mammal sensitized with aluminum hydroxide, and then administering pollen (eg, , Cedar pollen) by inhaling nasal resistance, sneezing or nasal secretion. In particular, in the case of, it is preferable to repeat sensitization and inhalation. More specifically, in accordance with the method described in Test Example 1, it is possible to cause non-human mammals to exhibit symptoms of increased nasal cavity resistance, sneezing, or nasal secretion. Measurement of changes in nitric oxide production, vascular permeability or vasodilation
It can be carried out according to a method known per se or a method analogous thereto. For example, nitric oxide production is disclosed in
According to the method described in Japanese Patent Publication No. 22, vasodilation can be measured by microscopic observation. The measurement of the increase in nasal resistance can be performed according to the above-mentioned literature or a method analogous thereto. For example, changes over time in respiratory function after a response is evoked are two-chambered double-flow p
Multifunctional respiration measuring device using lethysmograph method (Pulmo
s-1, MIPS), specific airway resistance (sRaw) can be measured as an index, and specifically, it can be measured according to the method described in Test Example 1. Sneezing and nasal secretion can be measured by visual observation. Thus, using the above screening method,
Substances that inhibit nitric oxide production, vascular permeability or vasodilation, and substances that inhibit increased nasal resistance, sneezing, or nasal secretion can be selected as drug candidate compounds.
The suppression rate used as an index is not particularly limited.
0%, preferably about 20%, more preferably about 50%
Can be used as an index.
【００１３】上記のスクリーニング方法を用いて得られ
る物質は、上記した試験化合物から選ばれる化合物であ
り、ＮＯ産生抑制作用、血管透過性抑制作用または（お
よび）血管拡張抑制作用を有するので、安全で低毒性な
ＮＯ産生抑制剤、血管透過性抑制剤、血管拡張抑制剤、
鼻腔抵抗上昇抑制剤、くしゃみ抑制剤、鼻汁分泌抑制剤
などの医薬のために使用することができる。さらには、
花粉症（例、スギ花粉症、ヒノキ花粉症など）、アレル
ギー性鼻炎、上気道過敏症（例、鼻粘膜過敏症など）の
予防・治療剤のために使用することができる。上記スク
リーニング方法で得られた物質は塩を形成していてもよ
く、該物質の塩としては、生理学的に許容される酸
（例、無機酸、有機酸）または塩（例、アルカリ金属）
などとの塩が用いられ、とりわけ生理学的に許容される
酸付加塩が好ましい。この様な塩としては、例えば、無
機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との
塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン
酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン
酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸）との塩などが用いられる。また、本
発明のスクリーニングで得られた物質の他、該物質から
誘導される化合物（例、化学修飾体など）やそれらのプ
ロドラッグも上記の医薬として用いることができる。こ
れらの物質は、前記した本発明の抑制剤と同様にして製
剤化し、使用することができる。The substance obtained by using the above-mentioned screening method is a compound selected from the above-mentioned test compounds and has a NO production inhibitory action, a vascular permeability inhibitory action and / or a vasodilation inhibitory action. Low-toxic NO production inhibitor, vascular permeability inhibitor, vasodilation inhibitor,
It can be used for medicines such as a nasal cavity resistance increase inhibitor, a sneeze inhibitor, and a nasal secretion inhibitor. Moreover,
It can be used as a prophylactic / therapeutic agent for hay fever (eg, cedar hay fever, hinoki hay fever, etc.), allergic rhinitis, upper respiratory tract hypersensitivity (eg, nasal mucosal hypersensitivity, etc.). The substance obtained by the above screening method may form a salt, and the salt of the substance may be a physiologically acceptable acid (eg, an inorganic acid, an organic acid) or a salt (eg, an alkali metal).
And the like, and particularly preferably a physiologically acceptable acid addition salt. Such salts include, for example, salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid) or organic acids (eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid) Acids, tartaric acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid) and the like are used. In addition to the substance obtained by the screening of the present invention, a compound derived from the substance (eg, a chemically modified product) or a prodrug thereof can also be used as the above drug. These substances can be formulated and used in the same manner as the inhibitor of the present invention described above.
【００１４】[0014]
【発明の実施の形態】次に、実施例および試験例を示し
て本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples and test examples, but the present invention is not limited to these examples.
【実施例】実施例１ 錠剤の製造 ４０mgの有効成分を含有する錠剤を常法により製造し
た。４０mg錠の組成の組成を以下に示す。 Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニン メチルエステル ４０.０mg ヒドロキシプロピルセルロース ３.６mg ステアリン酸マグネシウム ０.４mg トウモロコシデンプン １８.０mg 乳糖 ５８.０mg 合 計 １２０.０mgEXAMPLES Example 1 Production of tablets Tablets containing 40 mg of the active ingredient were produced by a conventional method. The composition of the composition of the 40 mg tablet is shown below. N-nitro-L-arginine methyl ester 40.0 mg Hydroxypropylcellulose 3.6 mg Magnesium stearate 0.4 mg Maize starch 18.0 mg Lactose 58.0 mg Total 120.0 mg
【００１５】実施例２ 錠剤の製造 ８０mgの有効成分を含有する錠剤を常法により製造し
た。８０mg錠の組成を以下に示す。 Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニン メチルエステル ８０.０mg ヒドロキシプロピルセルロース ５.０mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg トウモロコシデンプン ２４.５mg 乳糖 ５０.０mg 合 計 １６０.０mgExample 2 Preparation of tablets Tablets containing 80 mg of the active ingredient were prepared by a conventional method. The composition of the 80 mg tablet is shown below. N-nitro-L-arginine methyl ester 80.0 mg Hydroxypropylcellulose 5.0 mg Magnesium stearate 0.5 mg Corn starch 24.5 mg Lactose 50.0 mg Total 160.0 mg
【００１６】実施例３ 顆粒剤の製造 有効成分（１０％）を含有する顆粒剤を常法により製造
した。１０％顆粒剤の組成を以下に示す。 Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニン メチルエステル １００.０mg ヒドロキシプロピルセルロース ３０.０mg カルメロースカルシウム ３０.０mg タルク １０.０mg ポロクサマー１８８ ２０.０mg 結晶セルロース ７０.０mg トウモロコシデンプン ３００.０ｍｇ 乳糖 ４４０．０mg 合 計 １０００.０mgExample 3 Production of Granules Granules containing the active ingredient (10%) were produced by a conventional method. The composition of the 10% granules is shown below. N-nitro-L-arginine methyl ester 100.0 mg hydroxypropylcellulose 30.0 mg carmellose calcium 30.0 mg talc 10.0 mg poloxamer 188 20.0 mg crystalline cellulose 70.0 mg corn starch 300.0 mg lactose 440.0 mg total 1000 0.0mg
【００１７】参考例１ 鼻閉抵抗上昇モルモットの作成 鼻閉抵抗上昇モルモットは、日本アレルギー学会春季臨
床大会（１９９７年５月）、日本アレルギー学会総会
（１９９７年１０月）、日本薬理学会近畿部会（１９９
７年１１月）および日本アレルギー学会春季臨床大会
（１９９８年４月）で発表された報告、およびジャパニ
ーズ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Jpn. J. Pha
rmacol.）、７５巻、２４３−２５１頁、１９９７年）
に記載の方法に準じて作成することができる。Reference Example 1 Preparation of guinea pig with increased nasal congestion resistance Guinea pigs with increased nasal congestion resistance were obtained from the Japanese Society of Allergology Spring Clinical Conference (May 1997), the Japanese Society of Allergology General Meeting (October 1997), and the Kinki Division of the Japanese Pharmacological Society ( 199
November 2007) and the Japanese Society of Allergy Spring Clinical Conference (April 1998), and the Japanese Journal of Pharmacology (Jpn. J. Pha
rmacol.), 75, 243-251, 1997)
Can be created according to the method described in (1).
【００１８】試験例１ 鼻閉抵抗上昇に及ぼすＮＯ合成
酵素阻害物質の効果 Std:Hartley系雄性モルモット（日本エスエルシー、静
岡、体重２０１−２０５ｇ）の両鼻粘膜に１日２回、７
日間連日、スギ花粉抽出物０．３μｇおよび水酸化アル
ミニウム０．３ｍｇを点鼻した。なお、鼻粘膜局所にお
ける抗原滞留時間を可及的に延長させるため、いずれの
感作前においても超音波ネブライザー（ＮＥ−Ｕ１２、
オムロン）によって発生させた４％リドカインのミスト
を自発呼吸下のモルモットに２分間吸入させ鼻粘膜上皮
細胞の繊毛運動を抑制した。最終感作１週間後より、１
週間に１回の割合で合計１３回スギ花粉を吸入させた。
すなわち、片側を２５μｍ粒径のナイロンメッシュで覆
った円筒状のプラスチック容器にスギ花粉粒子３ｍｇを
添加し、本容器の開放口側を自発呼吸下のモルモットの
一側鼻孔部にあてがい、反対側鼻孔を閉塞した条件下で
１分間吸入させ、この操作を片側鼻孔ずつ両鼻孔につい
て行った。なお、本法によりスギ花粉は容器に添加した
量の約６０％、すなわち両鼻孔で３．６ｍｇ／モルモッ
トが吸入されるとともに、この吸入された花粉の９９．
９９％が上気道に捕捉される。そして、７回目のスギ花
粉吸入により反応惹起した場合の鼻腔抵抗の上昇に及ぼ
すＮＯ合成酵素阻害物質：Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニン
メチルエステルの影響を経時的に調べた。反応惹起後
の呼吸機能の経時的変化は、two-chambered double-flo
w plethysmograph法を利用した多機能呼吸測定装置（Pu
lmos-1，MIPS）を用い、特異的気道抵抗（ｓＲａｗ）を
指標として測定した。なお、モルモットを測定日の３日
前から連日呼吸機能測定用チャンバーに５分間セット
し、測定操作に馴化させた。Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニ
ン メチルエステルはスギ花粉吸入による反応惹起１５
分前に１０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。結果を図１に
示した。 鼻腔抵抗（ｓＲａｗと称する場合もある）の変化はスギ
花粉吸入前のｓＲａｗ値からの差で示し、即時性の鼻腔
抵抗および遅発性の鼻腔抵抗の上昇に対するＮ−ニトロ
−Ｌ−アルギニン メチルエステルの作用は、スギ花粉
吸入誘発０〜３時間後および３〜１０時間後のｓＲａｗ
変化曲線下面積（ＡＵＣ）をそれぞれ算出することによ
り評価した。図１から明らかなように、Ｎ−ニトロ−Ｌ
−アルギニン メチルエステル無処理下で、感作モルモ
ットをスギ花粉で惹起した場合、惹起１時間後をピーク
とした鼻腔抵抗の上昇（即時性の鼻閉）と４時間後をピ
ークとした鼻腔抵抗の上昇（遅発性の鼻閉）が認められ
た（図１の黒丸印）。一方、Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニ
ン メチルエステル処理下で、感作モルモットをスギ花
粉で惹起した場合、即時性の鼻閉はほとんど抑制され、
遅発性の鼻閉も約５０％抑制された（図１の黒三角
印）。なお、対照とした非感作−Ｎ−ニトロ−Ｌ−アル
ギニン メチルエステル無処理−非惹起群（図１の白丸
印）および非感作−Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニン メチ
ルエステル処理−非惹起群（図１の白三角印）では、鼻
腔抵抗に大きな変動は見られなかった。この結果から、
ＮＯ産生抑制物質であるＮ−ニトロ−Ｌ−アルギニン
メチルエステルは、鼻腔抵抗上昇、特に即時性の鼻腔抵
抗上昇に対して、優れた予防・治療を有することが分か
った。Test Example 1 Effect of NO Synthase Inhibitor on Increase of Nasal Closure Resistance Std: Hartley male guinea pig (Nippon SLC, Shizuoka, weight: 201-205 g) was applied to both nasal mucosa twice a day.
Every day, 0.3 μg of cedar pollen extract and 0.3 mg of aluminum hydroxide were instilled. In order to extend the antigen retention time in the nasal mucosa as much as possible, before any sensitization, an ultrasonic nebulizer (NE-U12,
A mist of 4% lidocaine generated by OMRON was inhaled into guinea pigs under spontaneous respiration for 2 minutes to inhibit ciliary movement of nasal mucosal epithelial cells. One week after the last sensitization, 1
Cedar pollen was inhaled once a week for a total of 13 times.
That is, 3 mg of cedar pollen particles was added to a cylindrical plastic container covered on one side with a 25 μm-diameter nylon mesh, and the open mouth side of the container was applied to one nostril of a guinea pig under spontaneous respiration. Was inhaled for 1 minute under occluded conditions, and this operation was performed on both nostrils one by one. According to this method, cedar pollen was inhaled at about 60% of the amount added to the container, that is, 3.6 mg / guinea pig was inhaled through both nostrils.
99% are trapped in the upper respiratory tract. Then, the effect of the NO synthase inhibitor: N-nitro-L-arginine methyl ester on the increase in nasal resistance when the reaction was induced by the seventh inhalation of cedar pollen was examined over time. Changes in respiratory function over time after the response was evoked were two-chambered double-flo
Multifunctional respiration measurement device using the plethysmograph method (Pu
lmos-1, MIPS) using specific airway resistance (sRaw) as an index. The guinea pig was set in the chamber for measuring respiratory function every day for three minutes from three days before the measurement day, and was adapted to the measurement operation. N-nitro-L-arginine methyl ester induces a reaction by inhalation of cedar pollen15
Minutes before, 10 mg / kg was administered intravenously. The results are shown in FIG. Changes in nasal resistance (sometimes referred to as sRaw) are indicated by differences from sRaw values before inhalation of cedar pollen, and N-nitro-L-arginine methyl ester for immediate and delayed rise in nasal resistance Of sRaw at 0 to 3 hours and 3 to 10 hours after induction of cedar pollen inhalation
The evaluation was made by calculating the area under the change curve (AUC). As is clear from FIG. 1, N-nitro-L
-When sensitized guinea pigs were induced with cedar pollen in the absence of arginine methyl ester treatment, the increase in nasal resistance (immediate nasal congestion) peaked 1 hour after the induction and the increase in nasal resistance peaked 4 hours after the induction. An increase (late nasal obstruction) was observed (black circles in FIG. 1). On the other hand, when sensitized guinea pigs were induced with cedar pollen under N-nitro-L-arginine methyl ester treatment, immediate nasal congestion was almost suppressed,
Late nasal obstruction was also suppressed by about 50% (black triangle in FIG. 1). The non-sensitized-N-nitro-L-arginine methyl ester-untreated / non-induced group (open circles in FIG. 1) and the non-sensitized-N-nitro-L-arginine methyl ester-treated-non-induced group were used as controls. In (open triangle mark in FIG. 1), no significant change was observed in the nasal cavity resistance. from this result,
N-nitro-L-arginine which is a NO production inhibitor
Methyl ester has been found to have excellent prevention and treatment of nasal resistance increase, especially immediate nasal resistance increase.
【００１９】試験例２ 鼻腔抵抗上昇に対する血管拡張
抑制物質の効果 スギ花粉によるモルモットの反応惹起および呼吸機能の
測定は、試験例１と同様にして行った。そして、スギ花
粉吸入による反応惹起後１時間および４時間後の鼻腔抵
抗の上昇に及ぼすナファゾリンの影響を調べた。スギ花
粉吸入による反応惹起後１時間および４時間後のそれぞ
れ５分前に０．１ｍｇ／ｋｇのナファゾリンを静脈内投
与した。ナファゾリン投与の場合、スギ花粉吸入による
反応惹起後１時間の即時性の鼻腔抵抗上昇は、ナファゾ
リン非投与の場合を１とすると、約０．１５程度に抑制
された。この結果からは、鼻腔抵抗上昇は血管拡張によ
るものと推察されがちである。しかしながら、非感作で
ナファゾリンを投与した場合には、鼻腔抵抗は−０．３
程度に低下したことから、非感作−惹起−ナファゾリン
処理の場合の鼻腔抵抗と感作−惹起−ナファゾリン処理
の場合の鼻腔抵抗の差が、血管透過性亢進（すなわち浮
腫）に基づく鼻腔抵抗の上昇となる。よって、即時性の
鼻腔抵抗上昇の約４０％が血管透過性による浮腫、約６
０％が血管拡張によるものと考えられる。また同様に、
スギ花粉吸入による反応惹起後４時間の遅発性の鼻腔抵
抗上昇に対するナファゾリン投与の効果を調べた。ナフ
ァゾリン投与の場合、スギ花粉吸入による反応惹起後４
時間の遅発性の鼻腔抵抗上昇は、ナファゾリン非投与の
場合を１とすると、約０．４５程度に抑制された。しか
しながら、非感作でナファゾリンを投与した場合には、
鼻腔抵抗は−０．２５程度に低下したことから、遅発性
の鼻腔抵抗上昇の約７０％が血管透過性による浮腫、約
３０％が血管拡張によるものと考えられる。Test Example 2 Effect of a vasodilator on the increase in nasal cavity resistance Induction of guinea pig response and measurement of respiratory function by cedar pollen were performed in the same manner as in Test Example 1. Then, the effect of naphazoline on the increase in nasal resistance 1 hour and 4 hours after the induction of the reaction by inhalation of cedar pollen was examined. One hour and four hours after the induction of the reaction by inhalation of cedar pollen, 0.1 mg / kg of naphazoline was intravenously administered 5 minutes before each. In the case of naphazoline administration, the immediate increase in nasal resistance one hour after the induction of the reaction by inhalation of cedar pollen was suppressed to about 0.15 when 1 in the case of no naphazoline administration. From these results, it is often assumed that the increase in nasal resistance is due to vasodilation. However, when naphazoline was administered without sensitization, nasal resistance was -0.3.
The difference between the nasal resistance in the case of non-sensitization-elicitation-naphazoline treatment and the resistance of nasal cavity in the case of sensitization-elicitation-naphazoline treatment is the same as that of nasal resistance based on vascular hyperpermeability (ie, edema). It will rise. Thus, about 40% of the immediate rise in nasal resistance is edema due to vascular permeability, about 6%.
0% is believed to be due to vasodilation. Similarly,
The effect of naphazoline administration on the late rise of nasal resistance 4 hours after the induction of the reaction by inhalation of cedar pollen was examined. In the case of naphazoline administration, after inducing the reaction by inhaling cedar pollen,
The late rise in nasal resistance over time was suppressed to about 0.45, where 1 was the case without naphazoline administration. However, when naphazoline is administered without sensitization,
Since the nasal resistance was reduced to about -0.25, it is considered that about 70% of the late rise in nasal resistance was due to edema due to vascular permeability and about 30% was due to vasodilation.
【００２０】試験例３ 鼻閉抵抗上昇に及ぼすセラトロ
ダストの効果 スギ花粉によるモルモットの反応惹起および呼吸機能の
測定は、試験例１と同様にして行った。そして、７回目
のスギ花粉吸入により反応惹起した場合の鼻腔抵抗の上
昇に及ぼすセラトロダストの影響を経時的に調べた。セ
ラトロダストはスギ花粉吸入による反応惹起１時間前に
３または３０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。結果を図２
および表１に示した。Test Example 3 Effect of Seratrodast on Increase in Nasal Closure Resistance The induction of guinea pig response and measurement of respiratory function by cedar pollen were performed in the same manner as in Test Example 1. Then, the effect of seratrodast on the increase in nasal resistance when a reaction was induced by the seventh inhalation of cedar pollen was examined over time. Seratrodast was intravenously administered at 3 or 30 mg / kg one hour before the induction of the reaction by inhalation of cedar pollen. Figure 2 shows the results.
And Table 1.
【表１】 [Table 1]
【００２１】抗原（スギ花粉）感作−惹起群において、
１３回目のスギ花粉吸入誘発により惹起２時間後および
４時間後をピークとする２相性の鼻腔抵抗の上昇が観察
されたが、図２および表１から明らかなように、セラト
ロダスト（３または３０ｍｇ／ｋｇ）のスギ花粉吸入惹
起１時間前経口投与は、遅発性の鼻腔抵抗の上昇に対し
て抑制作用を示し、その抑制率はそれぞれ３７および６
３％であった。なお、非感作−惹起群、セラトロダスト
３ｍｇ／ｋｇ投与群およびセラトロダスト３０ｍｇ／ｋ
ｇ投与群のスギ花粉惹起前の鼻腔抵抗は、スギ花粉感作
−惹起群と比較して統計的な差は認められなかった。こ
の結果から、セラトロダストは、鼻腔抵抗上昇、特に遅
発性の鼻腔抵抗上昇に対して、優れた予防・治療を有す
ることが分かった。In the antigen (cedar pollen) sensitization-induced group,
A biphasic increase in nasal resistance, which peaked at 2 hours and 4 hours after induction by inhalation of the 13th cedar pollen, was observed. As is clear from FIG. 2 and Table 1, seratrodast (3 or 30 mg / day) was observed. (kg) of the Japanese cedar pollen for 1 hour before the inhalation of the inhalation of the cedar pollen showed an inhibitory effect on the late rise of nasal resistance, and the inhibitory rates were 37 and 6 respectively.
3%. In addition, the non-sensitization-induced group, the seratrodast 3 mg / kg administration group, and the seratrodast 30 mg / k
No statistical difference was observed in the nasal resistance before the cedar pollen induction in the g-administered group as compared with the cedar pollen sensitization-induced group. From these results, it was found that seratrodast has an excellent prevention and treatment for an increase in nasal resistance, particularly a late increase in nasal resistance.
【００２２】[0022]
【発明の効果】ＮＯ産生抑制作用を有する物質または血
管透過性抑制作用・血管拡張抑制作用を有する物質を含
有する医薬組成物は、鼻腔抵抗上昇、くしゃみ又は鼻汁
分泌に対して優れた抑制効果を発揮できる。The pharmaceutical composition containing a substance having an inhibitory action on NO production or a substance having an inhibitory action on vascular permeability and vasodilation has an excellent inhibitory effect on nasal resistance increase, sneezing or nasal secretion. Can demonstrate.
【００２３】[0023]
【図１】鼻閉抵抗上昇に対するＮＯ合成阻害物質：Ｎ−
ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステルの影響を経時的
に調べた結果を示す。横軸はスギ花粉吸入後からの経過
時間を示す。縦軸は鼻腔抵抗を示す。黒丸印はＮ−ニト
ロ−Ｌ−アルギニン メチルエステル無処理下で、感作
モルモットをスギ花粉で惹起した場合の鼻腔抵抗の上昇
を示す。黒三角印はＮ−ニトロ−Ｌ−アルギニン メチ
ルエステル処理下で、感作モルモットをスギ花粉で惹起
した場合の鼻腔抵抗上昇を示す。白丸印は非感作−Ｎ−
ニトロ−Ｌ−アルギニン メチルエステル無処理−非惹
起群の鼻腔抵抗上昇を示す。白三角印は非感作−Ｎ−ニ
トロ−Ｌ−アルギニン メチルエステル処理−非惹起群
の鼻腔抵抗上昇を示す。FIG. 1: NO synthesis inhibitor against increased nasal congestion resistance: N-
The result of having examined the influence of nitro-L-arginine methyl ester with time is shown. The horizontal axis shows the elapsed time after inhalation of cedar pollen. The vertical axis indicates nasal resistance. Black circles indicate an increase in nasal resistance when sensitized guinea pigs were induced with cedar pollen without N-nitro-L-arginine methyl ester treatment. Black triangles indicate an increase in nasal cavity resistance when sensitized guinea pigs were induced with cedar pollen under N-nitro-L-arginine methyl ester treatment. White circles indicate non-sensitization -N-
FIG. 4 shows the increase in nasal resistance in the nitro-L-arginine methyl ester untreated / non-induced group. Open triangles indicate an increase in nasal resistance in the non-sensitized-N-nitro-L-arginine methyl ester treated-non-induced group.
【図２】鼻閉抵抗上昇に対するセラトロダストの影響を
経時的に調べた結果を示す。横軸はスギ花粉吸入惹起後
からの経過時間を示す。縦軸は鼻腔抵抗を示す。白丸印
は非感作−セラトロダスト無処理−スギ花粉惹起群の鼻
腔抵抗上昇を示す。黒丸印は５％アラビアガム処理下
で、感作モルモットをスギ花粉で惹起した場合の鼻腔抵
抗上昇を示す。白三角印は３ｍｇ／ｋｇセラトロダスト
処理下で、感作モルモットをスギ花粉で惹起した場合の
鼻腔抵抗上昇を示す。白四角印は３０ｍｇ／ｋｇセラト
ロダスト処理下で、感作モルモットをスギ花粉で惹起し
た場合の鼻腔抵抗上昇を示す。データは各群８〜１０匹
の動物の平均±標準誤差を示す。 ＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１：非感作−惹起群ｖ
ｓアラビアゴム投与群（Bonferroni補正付きStudent's
t検定）。FIG. 2 shows the results obtained by examining the influence of seratrodast on the increase in nasal obstruction resistance over time. The horizontal axis indicates the elapsed time after inducing the inhalation of cedar pollen. The vertical axis indicates nasal resistance. Open circles indicate an increase in nasal resistance in the non-sensitized-seratrodast-untreated-cedar pollen-induced group. Black circles indicate an increase in nasal resistance when sensitized guinea pigs were induced with cedar pollen under 5% gum arabic treatment. Open triangles indicate an increase in nasal resistance when sensitized guinea pigs were induced with cedar pollen under 3 mg / kg seratrodast treatment. Open squares indicate an increase in nasal resistance when sensitized guinea pigs were induced with cedar pollen under 30 mg / kg seratrodast treatment. Data represent the mean ± sem of 8-10 animals in each group. * P <0.05, ** P <0.01: non-sensitized-induced group v
s Arabic gum administration group (Student's with Bonferroni correction
t test).
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Claims (8)
有してなる鼻腔抵抗上昇、くしゃみ又は鼻汁分泌の抑制
剤。An agent for suppressing nasal cavity resistance, sneezing or secretion of nasal secretion, comprising a substance having an inhibitory effect on nitric oxide production.
用を有する物質を含有してなる鼻腔抵抗上昇、くしゃみ
又は鼻汁分泌の抑制剤。2. An agent for suppressing nasal cavity resistance, sneezing or nasal secretion, comprising a substance having an inhibitory action on vascular permeability and an inhibitory action on vasodilation.
は２記載の剤。3. The agent according to claim 1, which is a prophylactic / therapeutic agent for hay fever.
１または２記載の剤。4. The agent according to claim 1, which is an agent for preventing or treating upper respiratory hypersensitivity.
項１記載の剤。5. The agent according to claim 1, which is an agent for suppressing an immediate increase in nasal cavity resistance.
項２記載の剤。6. The agent according to claim 2, which is an agent for suppressing a late rise in nasal resistance.
状を示す非ヒト哺乳動物に対する試験化合物の一酸化窒
素産生、血管透過性または（および）血管拡張の抑制作
用を測定することを特徴とするスクリーニング方法で得
られる一酸化窒素産生抑制作用、血管透過性抑制作用ま
たは血管拡張抑制作用を有する物質。7. A method for measuring the inhibitory effect of a test compound on nitric oxide production, vascular permeability or / and vasodilation in a non-human mammal showing symptoms of increased nasal resistance, sneezing or nasal secretion. A substance having a nitric oxide production inhibitory action, a vascular permeability inhibitory action, or a vasodilation inhibitory action obtained by the screening method.
状を示す非ヒト哺乳動物に対する試験化合物の一酸化窒
素産生、血管透過性または（および）血管拡張の抑制作
用を測定することを特徴とするスクリーニング方法で得
られる一酸化窒素産生抑制作用、血管透過性抑制作用ま
たは（および）血管拡張抑制作用を有する物質を含有し
てなる鼻腔抵抗上昇、くしゃみ又は鼻汁分泌の抑制剤。8. A method for measuring the inhibitory effect of a test compound on nitric oxide production, vascular permeability or (and / or vasodilation) in a non-human mammal showing symptoms of increased nasal resistance, sneezing or nasal secretion. An agent for suppressing increase in nasal cavity resistance, sneezing or secretion of nasal secretion, which comprises a substance having an inhibitory action on nitric oxide production, an inhibitory action on vascular permeability and / or an inhibitory action on vasodilation obtained by the screening method.
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|---|---|---|---|
| JP11116130A JP2000290198A (en) | 1999-02-05 | 1999-04-23 | Depressant against nasal cavity resistant increase or the like |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2803799 | 1999-02-05 | ||
| JP11-28037 | 1999-02-05 | ||
| JP11116130A JP2000290198A (en) | 1999-02-05 | 1999-04-23 | Depressant against nasal cavity resistant increase or the like |
Publications (1)
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Family
ID=26366061
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP11116130A Withdrawn JP2000290198A (en) | 1999-02-05 | 1999-04-23 | Depressant against nasal cavity resistant increase or the like |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000290198A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017061490A (en) * | 2011-10-18 | 2017-03-30 | 株式会社アモーレパシフィックＡｍｏｒｅｐａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Sirt-1 activator including syringaresinol |
-
1999
- 1999-04-23 JP JP11116130A patent/JP2000290198A/en not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017061490A (en) * | 2011-10-18 | 2017-03-30 | 株式会社アモーレパシフィックＡｍｏｒｅｐａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Sirt-1 activator including syringaresinol |
| US9913823B2 (en) | 2011-10-18 | 2018-03-13 | Amorepacific Corporation | SIRT 1 activator including syringaresinol |
| US9999611B2 (en) | 2011-10-18 | 2018-06-19 | Amorepacific Corporation | SIRT 1 activator including syringaresinol |
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| US11096921B2 (en) | 2011-10-18 | 2021-08-24 | Amorepacific Corporation | SIRT 1 activator including syringaresinol |
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