JP2000256326A - Sigma-receptor agonist containing alkaloid-based compound - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a sigma-receptor agonist which acts through sigma-receptor, has affinity with the sigma-receptor and is useful as a new type antipsychotic medicine, especially a medicine for treating stresses, anxiety, and the like, by adding a specific alkaloid-based compound as an active ingredient. SOLUTION: This sigma-receptor agonist contains an alkaloid-based compound of the formula (R1-R10 are each H, hydroxy, a 1-6C alkyl, or the like; (n) is 0-4; the double line comprising a solid line and a broken line exhibits a carbon- carbon single or a double bond), for example, tetrahydropalmatine, as an active ingredient. The compound of formula I is preferably administered at a daily dose of about 0.1-500 mg, especially 1-100 mg, for an adult, and is preferably obtained from Corydalis impatiens (Pall.) Fish which is a medicinal herb naturally growing in Shisen province in China.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明はσレセプターに特異
的に結合する活性を有するアルカロイド系化合物の医薬
用途に関する。The present invention relates to a pharmaceutical use of an alkaloid compound having an activity of specifically binding to a sigma receptor.

【０００２】[0002]

【従来の技術】抗精神病薬は精神***病の治療だけでな
く、脳血管障害、老年期痴呆における問題行動（攻撃的
行為、精神興奮、徘徊、せん妄など）の治療に用いられ
ている。例えば精神***病患者では脳内ドーパミン神経
系機能が過活動となっていることが知られているので、
従来の抗精神***病薬はドーパミン受容体を遮断するこ
とを目的として開発され、代表的なものとしてハロペリ
ドールやクロルプロマジン等がある。2. Description of the Related Art Antipsychotics are used not only for the treatment of schizophrenia but also for the treatment of cerebrovascular disorders and problematic behaviors in senile dementia (aggressive behavior, mental excitement, wandering, delirium, etc.). For example, it is known that dopamine nervous system function in the brain is overactive in schizophrenic patients,
Conventional antischizophrenic drugs have been developed for the purpose of blocking dopamine receptors, and typical examples include haloperidol and chlorpromazine.

【０００３】しかしながら、これら従来の抗精神***病
薬はパーキンソン症状、アカシジア、急性ジストニア等
の錘体外路性副作用が高頻度に起こり、さらには長期投
与により、難治性の遅発性ジスキネジアを引き起こすこ
となどが大きな問題となっている。また、これら従来の
抗精神***病薬では改善されない症例も多い。[0003] However, these conventional anti-schizophrenia drugs frequently cause extrapyramidal side effects such as Parkinson's symptoms, akathisia, and acute dystonia, and cause refractory late-onset dyskinesia by long-term administration. Is a major problem. In addition, there are many cases in which these conventional anti-schizophrenia drugs do not improve.

【０００４】この問題を解決するため近年の抗精神病薬
の開発は、従来の薬効の作用機序とは全く異なった側面
からのアプローチがなされている。その１つがσレセプ
ターアンタゴニストである。例えば副作用の少ない抗精
神***病薬として開発が進められているリムカゾール
（特開昭５５−６４５８５号）やＢＭＹ−１４８０２
（英国特許第２１５５９２５）等はいずれもσレセプタ
ーに親和性を有することが明らかになっている。In order to solve this problem, the development of antipsychotic drugs in recent years has taken an approach from a completely different aspect from the conventional mechanism of action of drug efficacy. One of them is a sigma receptor antagonist. For example, rimcazole (JP-A-55-64585) and BMY-14802, which are being developed as anti-schizophrenic drugs with few side effects.
(British Patent No. 2155925) have been found to have an affinity for the σ receptor.

【０００５】また米国特許第 4588728号明細書にはシス
−９−[ ３−（３，５−ジメチルピペラジニル）プロピ
ル] カルバゾールによる精神病の治療が記載されてい
る。米国特許第４７０９０９４号明細書には１，３−二
置換グアニジン並びに精神障害および慢性の精神抑鬱症
と関連した幻覚の診断と治療における、それら置換グア
ニジンの利用が開示されている。US Pat. No. 4,588,728 describes the treatment of psychosis with cis-9- [3- (3,5-dimethylpiperazinyl) propyl] carbazole. U.S. Pat. No. 4,709,094 discloses 1,3-disubstituted guanidines and their use in the diagnosis and treatment of hallucinations associated with mental disorders and chronic mental depression.

【０００６】米国特許第 4929734号明細書にはＮ−置換
−１−（１，２，３，６−テトラヒドロ−３−ピリジニ
ル）オキシム、および鬱病や精神病の治療における、そ
れらの利用が開示されている。米国特許第５０６１７２
８号明細書には４−フェニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレンアミド誘導体の精神病等の治療
における利用が記載されている。これら全ての特許にお
いて特許請求されている化合物はσレセプターリガンド
として親和性を有する。US Pat. No. 4,972,934 discloses N-substituted-1- (1,2,3,6-tetrahydro-3-pyridinyl) oximes and their use in treating depression and psychosis. I have. US Patent No. 506172
No. 8 describes the use of a 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamide derivative in the treatment of mental illness and the like. The compounds claimed in all these patents have affinity as sigma receptor ligands.

【０００７】一方、σレセプターリガンドの生化学は薬
理学的および臨床的な面においてＢ．Ｌ．ラージェント
等 (Eur. J. Pharmacol., 145, 345 (1988) およびＳ．
Ｉ．ドイッチェ等（Clinical Neuropha rmacology, 11,
105 (1989）によって説明されている。しかし、先述し
たこれらの化合物の薬効、および副作用の点で十分なも
のが得られていないのが現状である。[0007] On the other hand, the biochemistry of the σ receptor ligand is described in pharmacological and clinical aspects by B. et al. L. J. Pharmacol., 145, 345 (1988) and S.L.
I. Deutsche et al. (Clinical Neuropha rmacology, 11,
105 (1989). However, at present, these compounds described above have not been obtained with sufficient drug efficacy and side effects.

【０００８】[0008]

【発明が解決しようとする課題】本発明は錘体外路障害
を生じることなく、σレセプターを介して作用し、更に
σレセプターに対し親和性を有する新しいタイプの抗精
神病薬として、特にσレセプター関連の精神障害、主と
して精神病および精神***病の治療に潜在的に有用であ
るアルカロイド系化合物及び該化合物を含んで成るσレ
セプター作用薬を提供することを目的とする。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention relates to a new type of antipsychotic drug which acts via the sigma receptor without causing extrapyramidal dysfunction and has an affinity for the sigma receptor. It is an object of the present invention to provide alkaloid compounds which are potentially useful for the treatment of psychiatric disorders, mainly psychiatry and schizophrenia, and sigma receptor agonists comprising said compounds.

【０００９】[0009]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の天
然物について、それらの薬理作用を広く検討したところ
下記の一般式（Ｉ）で示されるアルカロイド系化合物が
σレセプターに高い親和性を持つことを見出した。本発
明は上記の知見に基づいて完成されたものである。即ち
本発明は一般式（Ｉ）で示されるアルカロイド系化合物
を有効成分として含有するσレセプター作用薬を提供す
るものである。従って本発明は、次の一般式（Ｉ）：Means for Solving the Problems The present inventors have extensively studied the pharmacological action of various natural products and found that the alkaloid compound represented by the following general formula (I) has a high affinity for the σ receptor. I found to have. The present invention has been completed based on the above findings. That is, the present invention provides a sigma receptor agonist containing as an active ingredient the alkaloid compound represented by the general formula (I). Accordingly, the present invention provides the following general formula (I):

【００１０】[0010]

【化３】 Embedded image

【００１１】（式中、Ｒ₁ 〜Ｒ₁₀は水素原子、ヒドロキ
シ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアシルオキ
シ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル、無置換もしくは置換フェニ
ルであるか、またはＲ₁ 〜Ｒ₁₀の内、隣り合った２個で
メチレンジオキシを表し、またはＲ₉ とＲ₁₀が直接結合
して環を形成しており；ｎは０〜４の整数を表し；実線
と破線とから成る二重線は、炭素−炭素単結合または二
重結合を表わし；そしてＮに結合した実線と破線とから
成る二重線は、炭素−窒素単結合または二重結合を表
す。）により表わされるアルカロイド系化合物を有効成
分とするσレセプター作用薬を提供する。本発明はま
た、次の一般式（II）：Wherein R _{1 to} R ₁₀ are a hydrogen atom, hydroxy, C ₁ -C ₆ alkoxy, C ₁ -C ₆ acyloxy, C ₁ -C ₆ alkyl, unsubstituted or substituted phenyl Or two adjacent R _{1 to} R ₁₀ represent methylenedioxy, or R ₉ and R ₁₀ are directly bonded to form a ring; n represents an integer of 0 to 4; A double line consisting of a solid line and a dashed line represents a carbon-carbon single bond or a double bond; and a double line consisting of a solid line and a dashed line bonded to N represents a carbon-nitrogen single bond or a double bond. The present invention provides a sigma receptor agonist containing an alkaloid compound represented by the formula (1) as an active ingredient. The present invention also provides the following general formula (II):

【化４】 （式中、Ｒ₁ 〜Ｒ₁₀は水素原子、ヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ
₆ のアルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアシルオキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ
₆ のアルキル、無置換もしくは置換フェニルであるか、
またはＲ₁ 〜Ｒ₁₀の内、隣り合った２個でメチレンジオ
キシを表し；ｎは０〜４の整数を表し；実線と破線とか
ら成る二重線は、炭素−炭素単結合または二重結合を表
し；そしてＮに結合した実線と破線とから成る二重線
は、炭素−窒素単結合または二重結合を表す。）により
表されるσレセプター作用薬を提供する。σレセプター
作用薬とは、σレセプターに親和性を有し、σレセプタ
ーが関与する疾患の治療に有用な薬剤である。本発明の
σレセプター作用薬は特にストレス、不安、抑鬱、精神
病又は精神***症の治療のために有用である。Embedded image (Wherein, R _{1 to} R ₁₀ are a hydrogen atom, hydroxy, C _{1 to} C
₆ alkoxy, C ₁ -C ₆ acyloxy, C ₁ -C
₆ alkyl, unsubstituted or substituted phenyl,
Or two adjacent R _{1 to} R ₁₀ represent methylenedioxy; n represents an integer of 0 to 4; a double line consisting of a solid line and a broken line represents a carbon-carbon single bond or a double bond. Represents a bond; and a double line consisting of a solid line and a dashed line bonded to N represents a carbon-nitrogen single or double bond. ) Is provided. A sigma receptor agonist is an agent that has an affinity for the sigma receptor and is useful for treating diseases involving the sigma receptor. The sigma receptor agonists of the present invention are particularly useful for treating stress, anxiety, depression, psychosis or schizophrenia.

【００１２】[0012]

【発明の実施の形態】好ましくは、一般式（Ｉ）におい
ては、Ｒ₁ が水素原子であり；Ｒ₂ が水素原子又はＣ₁
〜Ｃ₆ アルコキシであり；Ｒ₃ がヒドロキシ又はＣ₁ 〜
Ｃ₆ アルコキシであり；Ｒ₄ が水素原子、ヒドロキシ又
はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシであり；Ｒ₅が水素原子であ
り；Ｒ₆ が水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシであり、
Ｒ₇ がヒドロキシ又はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシであり、あ
るいはＲ₆ とＲ₇ は一緒になって基−ＯＣＨ₂ Ｏ−を構
成し；Ｒ₈ が水素原子又はヒドロキシであり；Ｒ₉ が水
素原子であり、Ｒ₁₀が水素原子であり、あるいはＲ₉ と
Ｒ₁₀は直接結合して環を形成しており；ｎは１又は２の
整数であり；実線と破線とから成る二重線が炭素−炭素
単結合又は二重結合であり；そしてＮに結合した実線と
破線とから成る二重線が炭素−窒素単結合又は二重結合
を表わす。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Preferably, in the general formula (I), R ₁ is a hydrogen atom; R ₂ is a hydrogen atom or C ₁
R ₃ is hydroxy or C ₁ -C ₆ alkoxy;
Be a C ₆ alkoxy; R ₄ is hydrogen atom, hydroxy or C ₁ -C ₆ alkoxy; R ₅ is hydrogen atom; R ₆ is a hydrogen atom or a C ₁ -C ₆ alkoxy,
R ₇ is hydroxy or C ₁ -C ₆ alkoxy, or R ₆ and R ₇ together form the group —OCH ₂ O—; R ₈ is hydrogen or hydroxy; R ₉ is hydrogen And R ₁₀ is a hydrogen atom, or R ₉ and R ₁₀ are directly bonded to form a ring; n is an integer of 1 or 2; and a double line consisting of a solid line and a dashed line is a carbon atom. A carbon single bond or a double bond; and a double line consisting of a solid line and a broken line bonded to N represents a carbon-nitrogen single bond or a double bond.

【００１３】さらに好ましくは、一般式（Ｉ）におい
て、Ｒ₁ が水素原子であり；Ｒ₂ が水素原子又はメトキ
シであり；Ｒ₃ がヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ₄
が水素原子、ヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ₅ が水
素原子であり；Ｒ₆ が水素原子又はメトキシであり、Ｒ
₇ がヒドロキシ又はメトキシであり、あるいはＲ₆ とＲ
₇ は一緒になって−ＯＣＨ₂ Ｏ−を構成し；Ｒ₈ が水素
原子又はヒドロキシであり；Ｒ₉ が水素原子であり、Ｒ
₁₀が水素原子であり、あるいはＲ₉ とＲ₁₀は直接結合し
て環を形成しており；ｎは１又は２であり；実線と破線
とから成る二重線は、炭素−炭素単結合又は二重結合で
あり；そして、Ｎに結合した実線と破線とから成る二重
線は炭素−窒素単結合又は二重結合である。More preferably, the compound represented by the general formula (I)
And R₁ Is a hydrogen atom; R_Two Is a hydrogen atom or methoxy
R; R_Three Is hydroxy or methoxy; R_Four 
Is a hydrogen atom, hydroxy or methoxy;_Five But water
An elementary atom; R₆ Is a hydrogen atom or methoxy, and R
₇ Is hydroxy or methoxy, or R₆ And R
₇ Are together -OCH_Two O—; R₈ Is hydrogen
An atom or hydroxy; R₉ Is a hydrogen atom, and R
_TenIs a hydrogen atom, or R₉ And R_TenJoins directly
Forming a ring; n is 1 or 2; solid and dashed lines
Is a carbon-carbon single bond or a double bond.
Yes; and a double consisting of a solid line and a dashed line connected to N
Lines are carbon-nitrogen single or double bonds.

【００１４】また、一般式（II）においては、Ｒ₁ が水
素原子であり；Ｒ₂ が水素原子、ヒドロキシまたはＣ₁
〜Ｃ₆ のアルコキシであり；Ｒ₃ が水素原子、ヒドロキ
シ又はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシであり；Ｒ₄ が水素原子
であり；Ｒ₅ が水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシであ
り；Ｒ₆ が水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシであ
り、Ｒ₇ がヒドロキシ又はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシであ
り、Ｒ₈ が水素原子又はＣ ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシであり；
Ｒ₉ が水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシであり、Ｒ₁₀
がＣ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシであり；ｎは１又は２であり；
実線と破線とから成る二重線が炭素−炭素単結合または
二重結合であり；そしてＮに結合した実線と破線とから
成る二重線が炭素−窒素単結合または二重結合であるも
のが好ましく、さらに好ましくは、一般式（II）におい
て、Ｒ₁ が水素原子であり；Ｒ₂ がヒドロキシ又はメト
キシであり；Ｒ₃ がヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ
₄ が水素原子であり；Ｒ₅ が水素原子又はメトキシであ
り；Ｒ₆ が水素原子またはメトキシであり、Ｒ₇ がヒド
ロキシ又はメトキシであり、Ｒ₈ が水素原子又はメトキ
シであり；Ｒ₉ が水素原子又はメトキシであり、Ｒ₁₀が
水素原子又はメトキシであり；ｎは１又は２であり；実
線と破線とから成る二重線が炭素−炭素単結合または二
重結合であり；そしてＮに結合した実線と破線とから成
る二重線が炭素−窒素単結合または二重結合である。In the general formula (II), R₁ But water
An elementary atom; R_Two Is a hydrogen atom, hydroxy or C₁ 
~ C₆ R;_Three Is a hydrogen atom, hydroxy
Si or C₁ ~ C₆ R;_Four Is a hydrogen atom
And R_Five Is a hydrogen atom or C₁ ~ C₆ With alkoxy
R;₆ Is a hydrogen atom or C₁ ~ C₆ With alkoxy
R₇ Is hydroxy or C₁ ~ C₆ With alkoxy
R₈ Is a hydrogen atom or C ₁ ~ C₆ Alkoxy;
R₉ Is a hydrogen atom or C₁ ~ C₆ Alkoxy, and R_Ten
Is C₁ ~ C₆ N is 1 or 2;
A double line consisting of a solid line and a dashed line is a carbon-carbon single bond or
Double bond; and from the solid and dashed lines attached to N
Is a carbon-nitrogen single bond or a double bond.
It is more preferable that the compound represented by the general formula (II)
And R₁ Is a hydrogen atom; R_Two Is hydroxy or meth
Is a xy; R_Three Is hydroxy or methoxy; R
_Four Is a hydrogen atom; R_Five Is a hydrogen atom or methoxy
R;₆ Is a hydrogen atom or methoxy, and R₇ Is hidden
Roxy or methoxy, R₈ Is a hydrogen atom or methoxy
R; R₉ Is a hydrogen atom or methoxy, and R_TenBut
A hydrogen atom or methoxy; n is 1 or 2;
A double line consisting of a line and a dashed line is a carbon-carbon single bond or
A heavy bond; and consists of a solid line and a dashed line
Is a carbon-nitrogen single bond or a double bond.

【００１５】本発明において、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシ、
Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アシルオキシ及びＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキルにおけ
るアルキル部分は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブ
チル、直鎖もしくは分枝鎖のペンチル、例えばｎ−ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、又は直鎖もしくは
分枝鎖のヘキシルである。より好ましくは、アルキル部
分はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルであり、最も好ましくはメチル
である。式（Ｉ）および（II）において、置換フェニル
の置換基は、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシであり、具体的にはメチル、
エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素などが挙げられる。ｎは好ましくは１又は２であ
る。In the present invention, C ₁ -C ₆ alkoxy,
The alkyl moiety in C ₁ -C ₆ acyloxy and C ₁ -C ₆ alkyl is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, linear or branched pentyl, for example n -Pentyl, isopentyl, neopentyl or straight-chain or branched hexyl. More preferably, the alkyl moiety is C ₁ -C ₄ alkyl, most preferably methyl. In formulas (I) and (II), the substituents on the substituted phenyl are C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, halogen, hydroxy, specifically methyl,
Ethyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like can be mentioned. n is preferably 1 or 2.

【００１６】本発明はさらに次の式(III）The present invention further provides the following formula (III):

【化５】 により示される新規化合物およびこれを含んでなる医薬
を提供する。Embedded image And a medicament comprising the same.

【００１７】更にまた本発明は一般式（Ｉ）または（I
I）のアルカロイド系化合物を有効成分として含有する
ことを特徴とするストレス、不安、抑鬱、精神病および
精神***病を治療するためのσレセプター作用薬を提供
するものである。本発明の化合物は、天然物から分離・
精製することができる。即ち、中国四川省に自生する薬
用植物である塞北黄菫（Corydalis impatiens (Pall.)
Fish）の乾燥植物のメタノール抽出物をカラムクロマト
グラフィーにより分離し、得られた分画のσレセプター
結合阻害活性（１次スクリーニング）の評価を行い、更
に分離と活性評価を繰り返しながら活性成分を追跡・分
離していき、最終的に単一成分として精製・単離する。Furthermore, the present invention provides a compound represented by the general formula (I) or (I)
It is intended to provide a sigma receptor agonist for treating stress, anxiety, depression, psychosis and schizophrenia, characterized by containing the alkaloid compound of I) as an active ingredient. The compound of the present invention can be separated from natural products.
It can be purified. That is, Corydalis impatiens (Pall.), A medicinal plant native to Sichuan, China.
Separation of the methanol extract of the dried plant (Fish) by column chromatography, evaluation of the σ receptor binding inhibitory activity (primary screening) of the obtained fraction, and tracking of the active ingredient while repeating the separation and activity evaluation・ Separate and finally purify and isolate as a single component.

【００１８】本発明の化合物はまた公知の方法を用いて
合成することも出来る。阻害活性化合物の分離、精製工
程において、および単離化合物の確認において実施した
σレセプター結合試験により本発明の化合物がσレセプ
ターの非常に強力なリガンドとして作用することが判明
した。本発明の化合物が前記従来技術の特許の化合物と
は化学的に全く異なるけれどもσレセプターリガンドと
して重要な親和性を有している。本発明の化合物はこの
ような活性に起因して、ある種のσレセプター関連の精
神障害、主としてストレス、不安、抑うつ、精神病およ
び精神***病の治療および予防に潜在的に有用である。The compounds of the present invention can also be synthesized using known methods. The σ receptor binding test performed in the separation and purification steps of the inhibitory active compound and in the confirmation of the isolated compound showed that the compound of the present invention acts as a very strong ligand of the σ receptor. Although the compounds of the present invention are chemically quite different from the compounds of the prior art patents, they have significant affinity as sigma receptor ligands. Due to such activity, the compounds of the present invention are potentially useful in the treatment and prevention of certain sigma receptor-related psychiatric disorders, mainly stress, anxiety, depression, psychosis and schizophrenia.

【００１９】本発明の一般式（Ｉ）または（II）の含窒
素化合物またはその無毒性塩のσレセプターに対する親
和性は、次のようにして測定することができる。文献
（Proc. Natl. Acad. Sci., vol.83, 8784〜8788（19
86）, E. Weber et al ）に記載の方法に準じて、以
下の手順で、本発明の化合物のσレセプター結合阻害能
を測定する。The affinity of the nitrogen-containing compound of the formula (I) or (II) of the present invention or a non-toxic salt thereof for the sigma receptor can be measured as follows. References (Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 83, 8784-8788 (19
86), according to the method described in E. Weber et al), the σ receptor binding inhibitory ability of the compound of the present invention is measured by the following procedure.

【００２０】ハートレー（Hartley ）系雄性モルモット
（6 週令 日本SLC ）の小脳を除く摘出全脳に、0.32M
シュークロース（sucrose ）を加え、ポリトロンホモジ
ナイザーでホモジナイズする。これを900 ×g 、10分、
2 ℃で遠心分離し、上清を11500 ×g 、10分、 2℃で遠
心分離した。得られた沈澱に50mM Tris/HCl バッファ
ー（buffer）, pH7.4 を加えて18400 ×g 、20分、2 ℃
で遠心分離し、この沈澱に再び50mM Tris/HCl バッフ
ァー（ buffer ）, pH7.4 を加えたものをポリトロンで
軽くホモジナイズし、レセプター粗膜分画試料とした。
得られた粗膜分画試料はローリー（lowry ）法にてBSA
をスタンダードとしてタンパク定量した後、チューブに
分注して、−80℃で冷凍保存する。これらを用時解凍し
て使用する。Hartley male guinea pigs (6-week-old Japan SLC) had 0.32 M
Add sucrose and homogenize with a Polytron homogenizer. 900xg for 10 minutes,
After centrifugation at 2 ° C., the supernatant was centrifuged at 11500 × g for 10 minutes at 2 ° C. To the obtained precipitate, 50 mM Tris / HCl buffer (buffer), pH 7.4 was added, and 18400 × g, 20 minutes, 2 ° C.
The precipitate was added again with 50 mM Tris / HCl buffer (pH 7.4), pH 7.4, and lightly homogenized with a polytron to obtain a receptor crude membrane fraction sample.
The obtained crude membrane fraction sample was subjected to BSA by the lowry method.
After quantifying protein as a standard, aliquot into tubes and store frozen at -80 ° C. Thaw these before use.

【００２１】得られたレセプター粗膜分画試料（タンパ
ク濃度 0.1〜0.15mg/ チューブ）と最終濃度 10nM の3H
-DTG（［5-3H］-1,3- ジ-o- トリルグアニジン ジ-
［p-ring-3H ］- 、〔NEN 〕）、および被検薬物を25℃
で90分間反応させた後、これらの反応液を、予め50mM
Tris/HCl バッファー（ buffer ）, pH7.4 に浸してお
いたグラスフィルター（Whatman GF/B 30 プローブ
用）を用いて、セルハーベスター（ブランデル社製）に
て素早く吸引ろ過し、氷冷した同 Tris/HCl バッファー
（buffer）で3 回洗浄する。The obtained receptor crude membrane fraction sample (protein concentration: 0.1 to 0.15 mg / tube) and final concentration of 10 nM 3H
-DTG ([5-3H] -1,3-di-o-tolylguanidine di-
[P-ring-3H]-, [NEN]), and the test drug at 25 ° C
After reacting for 90 minutes at 50 mM,
Using a glass filter (for Whatman GF / B30 probe) immersed in Tris / HCl buffer (pH 7.4), suction-filter quickly with a cell harvester (manufactured by Brandel), and ice-cool the same Tris / HCl buffer. Wash 3 times with / HCl buffer.

【００２２】このフィルターをシンチレーションバイア
ル中に打抜き、シンチレーションカクテル8ml を添加
後、一昼夜室温にて放置し、液体シンチレーションカウ
ンターによりこれらの放射活性（cpm ）を測定する。総
結合量を求めるには、被検薬物に溶媒を、また非特異的
結合量を求めるには最終濃度100 μM のハロペリドール
（haloperidol ）を加えて同様に測定した。それぞれ全
結合量から非特異的結合量を差し引いて特異的結合量と
し、下式により被検薬物のσレセプター結合阻害率を求
める。The filter is punched into a scintillation vial, and after adding 8 ml of a scintillation cocktail, the filter is allowed to stand at room temperature for 24 hours, and its radioactivity (cpm) is measured by a liquid scintillation counter. To determine the total amount of binding, a solvent was added to the test drug, and to determine the amount of non-specific binding, haloperidol (final concentration: 100 μM) was added, and the same measurement was performed. The specific binding amount is obtained by subtracting the non-specific binding amount from the total binding amount, and the σ receptor binding inhibition rate of the test drug is determined by the following formula.

【００２３】[0023]

【数１】 (Equation 1)

【００２４】また濃度の対数値を縦軸に、非抑制率に対
する抑制率の割合の対数値を横軸においたヒルプロット
（Hill plot）を作成する。これよりそれぞれのＩＣ₅₀
値（放射性リガンドのレセプターへの結合を50％阻害す
る薬物濃度）を算出し、さらに次式よりKi値（被検薬物
のレセプターに対する親和性）を求める。A Hill plot is prepared in which the logarithm of the concentration is on the vertical axis and the logarithm of the ratio of the inhibition rate to the non-inhibition rate is on the horizontal axis. Each IC ₅₀
The value (the drug concentration that inhibits the binding of the radioligand to the receptor by 50%) is calculated, and the Ki value (the affinity of the test drug to the receptor) is determined from the following equation.

【００２５】[0025]

【数２】 (Equation 2)

【００２６】本発明の化合物はσレセプターに高い親和
性を有し、σレセプターに関与するある種の中枢神経系
疾病、例えば無酸素症、不安、抑鬱、痙攣、精神***
病、低酸素症、大脳虚血、精神病、ストレス、精神***
病などの治療に有効であることが示唆される。得られた
本発明の一般式（Ｉ）または（II）のアルカロイド系化
合物は必要に応じ、その医薬上許容される無毒性塩とす
ることが出来る。The compounds of the present invention have a high affinity for the sigma receptor and certain central nervous system disorders involving the sigma receptor, such as anoxia, anxiety, depression, convulsions, schizophrenia, hypoxia, It is suggested that it is effective for treatment of cerebral ischemia, mental illness, stress, schizophrenia and the like. The obtained alkaloid compound of the general formula (I) or (II) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable non-toxic salt thereof, if necessary.

【００２７】このような塩としては塩酸、硫酸、リン酸
等の無機酸との酸付加塩、酢酸、プロピオン酸、シュウ
酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン
酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタル酸、アスパラギン
酸、メタンスルホン酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、フマール酸、マレイン酸、安息香酸、メタンス
ルホン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることが出来
る。Such salts include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, glycolic acid, gluconic acid, succinic acid, apple Acid addition salts with organic acids such as acid, glutaric acid, aspartic acid, methanesulfonic acid, mandelic acid, p-toluenesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid and methanesulfonic acid can be mentioned.

【００２８】本発明の化合物またはその無毒性塩を医薬
として使用するためには、製剤化にあたり１又は複数の
薬学的に許容されうる賦形剤または担体と組合せた、一
般式（Ｉ）または（II）のアルカロイド系化合物または
１つの薬理学的に許容されうる塩からなる医薬組成物と
する。本発明による医薬組成物は、これらに限定されな
いが、通常、経口投与、点鼻もしくは点滴を含む注射等
の非経口投与すればよく、その投与量は投与形態、患者
の年齢、体重、性別、症状などによって異なるが、一般
的に成人１日当たり０．１ｍｇ〜５００ｍｇ程度、好ま
しくは１〜１００ｍｇの範囲の日用量で投与することが
出来る。In order to use a compound of the present invention or a non-toxic salt thereof as a medicament, the compound of formula (I) or (I) may be used in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers. A pharmaceutical composition comprising the alkaloid compound or one pharmacologically acceptable salt of II). Pharmaceutical compositions according to the present invention are not limited to these, but usually, oral administration, parenteral administration such as nasal or intravenous injection, etc., may be administered in a dosage form, patient age, weight, sex, Although it varies depending on the condition and the like, it can be generally administered in a daily dose of about 0.1 mg to 500 mg, preferably 1 to 100 mg per day for an adult.

【００２９】上記製剤化のための剤形としては錠剤、丸
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられる。その製
造のためにはこれらの製剤に応じた各種担体として賦形
剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤などの適当な
用材を混合して使用することが出来る。Examples of the dosage form for the preparation include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like. For the production thereof, appropriate materials such as excipients, binders, disintegrants, surfactants and lubricants can be mixed and used as various carriers according to these preparations.

【００３０】[0030]

【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
する。実施例１ ．テトラヒドロパルマチン（一般式（Ｉ）でＲ
₃ ＝Ｒ₄ ＝Ｒ₆ ＝Ｒ₇＝ＯＭｅ、Ｒ₁ ＝Ｒ₂ ＝Ｒ₅ ＝Ｒ₈
＝Ｈ、Ｒ₉ とＲ₁₀は直接結合、ｎ＝２、実線と破線と
から成る二重線はＣ−Ｃ、Ｎに結合した実線と破線とか
ら成る二重線はＣ−Ｎ；化合物番号１）の単離 中国四川省に自生し、民間伝承薬として用いられている
中国薬用植物、塞北黄菫（Corydalis impatiens (pal
l.) Fish）の乾燥植物を室温静置でメタノールで２回抽
出し、溶媒を５０℃以下で減圧留去して得られた抽出物
２８ｇをMCI GEL(CHP20P 37-75 μ) 100g上でメタノー
ル−水の混合二相系の溶媒（組成比は６：４から７：
３、８：２、メタノール１００％まで）を用いて分画
し、σレセプター結合阻害活性の１次スクリーニングに
かけたところＡ〜Ｊの１０フラクションの中でＥフラク
ション（溶出溶媒組成はメタノール／水＝７／３）に、
被験物質濃度３μｇ／ｍｌで５７％の結合阻害活性が見
られた。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples. Embodiment 1 FIG . Tetrahydropalmatine (R in the general formula (I)
₃ = R ₄ = R ₆ = R ₇ = OMe, R ₁ = R ₂ = R ₅ = R ₈
= H, R ₉ and R ₁₀ are directly bonded, n = 2, solid line and broken line
The double line consisting of a solid line and a broken line connected to CC and N
The doublet consisting of CN is a Chinese medicinal plant, Corydalis impatiens (pal ) , native to Sichuan Province, China , isolated from CN; Compound No. 1) and used as a folklore medicine.
l.) Fish) was extracted twice with methanol at room temperature and the solvent was distilled off under reduced pressure at 50 ° C. or lower. 28 g of the obtained extract was extracted with 100 g of MCI GEL (CHP20P 37-75 μ). Methanol-water mixed two-phase solvent (composition ratio is 6: 4 to 7:
3, 8: 2, fractionated using methanol up to 100%) and subjected to primary screening for σ receptor binding inhibitory activity. Among 10 fractions A to J, E fraction (elution solvent composition was methanol / water = 7/3)
57% binding inhibitory activity was observed at a test substance concentration of 3 μg / ml.

【００３１】このフラクションをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによりクロロホルム−アセトンの混合溶
媒系を用いて分離した。得られたＡ〜Ｊの１０フラクシ
ョンのうちＣフラクション（溶出溶媒組成はクロロホル
ム／アセトン＝８／１）において無色結晶が３２．８ｍ
ｇ（収率０．１２％）得られた。この結晶は薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）、ＮＭＲなどで、単一物質であ
ることが判明した。阻害活性は７１％を示した。This fraction was separated by silica gel column chromatography using a mixed solvent system of chloroform / acetone. Among the obtained 10 fractions A to J, 32.8 m of colorless crystals were found in the C fraction (elution solvent composition: chloroform / acetone = 8/1).
g (yield 0.12%) was obtained. The crystals were found to be a single substance by thin layer chromatography (TLC), NMR and the like. The inhibitory activity was 71%.

【００３２】以下に示すデータにより、この化合物は構
造既知のベルベリン系アルカロイドのテトラヒドロパル
マチン(tetrahydropalmatine）（一般式（Ｉ）でＲ₁ ＝
Ｒ₂＝Ｒ₅ ＝Ｒ₈ ＝Ｈ、Ｒ₃ ＝Ｒ₄ ＝Ｒ₆ ＝Ｒ₇ ＝ＯＭ
ｅ、Ｒ₉ とＲ₁₀は直接結合、ｎ＝２、実線と破線とから
成る二重線はＣ−Ｃ、Ｎに結合した実線と破線とから成
る二重線はＣ−Ｎ）であることが判明した。According to the data shown below, this compound is a berberine alkaloid of known structure, tetrahydropalmatine (in the general formula (I), R ₁ =
R ₂ = R ₅ = R ₈ = H, R ₃ = R ₄ = R ₆ = R ₇ = OM
e, R ₉ and R ₁₀ are a direct bond, n = 2, a double line consisting of a solid line and a broken line is CC, and a double line consisting of a solid line and a broken line connected to N is CN) There was found.

【００３３】質量測定から求められた組成式Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ
Ｏ₄ ｍｐ：１５２−１５３°Ｃ [ α]20D＝−１８１．８（ＣＨＣｌ₃ 、ｃ＝０．４３） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３０００、２９４０、１６１
０、１５２０、１４９０、１３５０、１２７０、１１０
０Compositional formula C ₂₁ H ₂₅ N determined from mass measurement
O ₄ mp: 152-153 ° C. [α] 20 D = -181.8 (CHCl ₃ , c = 0.43) IR (KBr, cm ⁻¹ ): 3000, 2940, 161
0, 1520, 1490, 1350, 1270, 110
0

【００３４】Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：d ６．８８
（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８５（ＯＭｅ）、３．８６（Ｏ
Ｍｅ）、４．２５，３．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５
Ｈｚ）、３．２０，２．６４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．
０，４．０Ｈｚ）、３．１４，２．６８（２Ｈ、ｄｔ、
Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ）６．６２（１Ｈ，ｓ）３．
８７（ＯＭｅ）、３．８９（ＯＭｅ），６．７４（１
Ｈ、ｓ）、３．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０，４．
０Ｈｚ）、３．２７，２．８４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１
６．０、４．０Ｈｚ）H-NMR (CDCl ₃ ): d 6.88
(1H, d, J = 8.5 Hz), 6.78 (1H, d, J
J = 8.5 Hz), 3.85 (OMe), 3.86 (O
Me), 4.25, 3.55 (2H, d, J = 15.5)
Hz), 3.20, 2.64 (2H, dt, J = 11.
0, 4.0 Hz), 3.14, 2.68 (2H, dt,
J = 11.0, 4.0 Hz) 6.62 (1H, s) 3.
87 (OMe), 3.89 (OMe), 6.74 (1
H, s), 3.57 (1H, dd, J = 16.0, 4.
0 Hz), 3.27, 2.84 (2H, dd, J = 1
6.0, 4.0Hz)

【００３５】Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：d １２３．
９、１１１．０、１５０．３、１４５．１、１２８．
７、５４．０、５１．５、２９．１、１２６．８、１１
１．４、１４７．５、１４７．６、１０８．７、１２
９．７、５９．３、３６．４、１２７．８、５５．９、
６０．２、５５．９、５６．１C-NMR (CDCl ₃ ): d 123.
9, 111.0, 150.3, 145.1, 128.
7, 54.0, 51.5, 29.1, 126.8, 11
1.4, 147.5, 147.6, 108.7, 12
9.7, 59.3, 36.4, 127.8, 55.9,
60.2, 55.9, 56.1

【００３６】実施例２．センダヴェリン（一般式（Ｉ）
でＲ₂ ＝Ｒ₇ ＝ＯＭｅ、Ｒ₃ ＝ＯＨ、Ｒ₁ ＝Ｒ₄ ＝Ｒ₅
＝Ｒ₆ ＝Ｒ₈ ＝Ｒ₉ ＝Ｒ₁₀＝Ｈ、ｎ＝２、実線と破線と
から成る二重線はＣ−Ｃ、Ｎに結合した実線と破線とか
ら成る二重線はＣ−Ｎ、化合物番号１0 ）の単離 中国四川省に自生し、民間伝承薬として用いられている
中国薬用植物、塞北黄菫（Corydalis impatiens (pal
l.) Fish）の乾燥植物を室温静置でメタノールで２回抽
出し、溶媒を５０℃以下で減圧留去して得られた抽出物
２８ｇをMCI GEL(CHP20P 37〜75μ) 100g上でメタノー
ル−水の混合二相系の溶媒（組成比は６：４から７：
３、８：２、メタノール１００％まで）を用いて分画
し、σレセプター結合阻害活性の１次スクリーニングに
かけたところＡ〜Ｊの１０フラクションの中でＡフラク
ション（溶出溶媒組成はメタノール／水＝６／４）に被
験物質濃度３μｇ／ｍｌで４０％の結合阻害活性が見ら
れた。 Embodiment 2 FIG. Sendaverin (general formula (I)
Where R ₂ = R ₇ = OMe, R ₃ = OH, R ₁ = R ₄ = R ₅
= R ₆ = R ₈ = R ₉ = R ₁₀ = H, n = 2, with solid and broken lines
The double line consisting of a solid line and a broken line connected to CC and N
The doublet consisting of CN, Compound No. 10), a Chinese medicinal plant native to Sichuan Province, China and used as a folklore, Corydalis impatiens (pal
l.) Fish) was extracted twice with methanol at room temperature and the solvent was distilled off under reduced pressure at 50 ° C or lower. 28 g of the extract obtained was extracted with methanol on 100 g of MCI GEL (CHP20P 37-75μ). Water-mixed two-phase solvent (composition ratio is 6: 4 to 7:
3, 8: 2, fractionated using methanol up to 100%) and subjected to a primary screening for the σ receptor binding inhibitory activity. As a result, of the 10 fractions A to J, A fraction (elution solvent composition was methanol / water = In 6/4), a binding inhibitory activity of 40% was observed at a test substance concentration of 3 μg / ml.

【００３７】このフラクションをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによりクロロホルム−メタノール−水の
混合溶媒系を用いて分離した。得られたＡ〜Ｇの７フラ
クションのうちＡフラクションに結合阻害活性（阻害率
４５％、被験物質濃度３μｇ／ｍｌ）が見られた。この
フラクションを再度順相カラムを用いて分離し、フラク
ションＤに阻害活性（阻害率７０％）がみられた。この
フラクションは二つの化合物の混合物であることがＮＭ
Ｒより判明したので薄層クロマトグラフィー（展開溶媒
組成はベンゼン／２−プロパノール＝3 ／1 ）にて分離
して、無色固体として９．０ｍｇ（収率０．０３％）が
得られた。This fraction was separated by silica gel column chromatography using a mixed solvent system of chloroform / methanol / water. Among the seven fractions A to G obtained, the fraction A exhibited binding inhibitory activity (inhibition rate: 45%, test substance concentration: 3 μg / ml). This fraction was again separated using a normal phase column, and fraction D exhibited an inhibitory activity (inhibition rate of 70%). This fraction is a mixture of the two compounds, NM
As a result, it was separated by thin-layer chromatography (developing solvent composition: benzene / 2-propanol = 3/1) to obtain 9.0 mg (yield 0.03%) as a colorless solid.

【００３８】この固体はＴＬＣ，ＮＭＲなどで、単一物
質であることが判明した。この化合物の阻害活性は７６
％を示した。下記のＮＭＲ，ＭＳデータなどによりこの
化合物は構造既知のイソキノリン系アルカロイドのセン
ダヴェリン（ｓｅｎｄａｖｅｒｉｎｅ）（一般式（Ｉ）
でＲ₂ 及びＲ₇ がＯＭｅであり；Ｒ₃ がＯＨであり；Ｒ
₁ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₈ 、Ｒ₉ 及びＲ₁₀がＨであ
り；ｎが２であり；実線と破線とから成る二重線はＣ−
Ｃであり、Ｎに結合した実線と破線とから成る二重線は
Ｃ−Ｎである）であることが判明した。This solid was found to be a single substance by TLC, NMR and the like. The inhibitory activity of this compound is 76
%showed that. According to the following NMR, MS data and the like, this compound is an isoquinoline alkaloid of known structure, namely, sendaverine (general formula (I)
R ₂ and R ₇ are OMe; R ₃ is OH;
₁ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₈ , R ₉ and R ₁₀ are H; n is 2; the double line consisting of a solid line and a dashed line is C-
C and the double line consisting of a solid line and a dashed line connected to N is CN).

【００３９】質量測定から求められた組成式Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ
Ｏ₃ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：d ７．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、６．５６（１Ｈ、ｓ）、６．５３（１Ｈ，ｓ）、
３．８３（ＯＭｅ）、３．８１（ＯＭｅ）、３．６０
（２Ｈ、ｓ）、３．５１（２Ｈ、ｓ）、３．４７（Ｏ
Ｈ）、２．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．６
９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ） Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ_l3）：d １５８．８、１４５．２、
１４３．６、１３０．３（３Ｃ）、１２７．５、１２
５．６、１１３．６、１１２．３、１１０．７、６２．
０、５６．０、５５．５、５５．２、５０．５、２８．
７Compositional formula C ₁₈ H ₂₁ N determined from mass measurement
_{O 3 H-NMR (CDCl 3} ): d 7.29 (2H, d, J
= 8.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.0H)
z), 6.56 (1H, s), 6.53 (1H, s),
3.83 (OMe), 3.81 (OMe), 3.60
(2H, s), 3.51 (2H, s), 3.47 (O
H), 2.79 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.6
9 (2H, t, J = 6.0Hz) C-NMR (CDC l3): d 158.8,145.2,
143.6, 130.3 (3C), 127.5, 12
5.6, 113.6, 112.3, 110.7, 62.
0, 56.0, 55.5, 55.2, 50.5, 28.
7

【００４０】実施例３．その他の活性成分として単離さ
れたアルカロイド系化合物 実施例１と同じ薬用植物から実施例１と類似した分離操
作と同じ薬理評価を繰り返しながら７種類（化合物番号
２及び４〜８）、薬用植物穆坪紫菫（Corydalis flexuo
sa Franch.）から１種類（化合物番号３）及び薬用植物
少花延胡索（Corydalis pauciflora var. latiloba Max
am.)からの１種（化合物番号１２）のベルベリン系アル
カロイドでかつσレセプター結合阻害活性を示す化合物
が単離され、構造決定された。得られたベルベリン系化
合物は全て構造既知であった。これらを表１に示す。 Embodiment 3 FIG. Isolated as other active ingredients
The same medicinal plants as those of Example 1 were subjected to the same separation procedure and the same pharmacological evaluation as in Example 1 while repeating the same pharmacological evaluation.
safranh.) and one of the medicinal plants, flowering floret (Corydalis pauciflora var. latiloba Max)
am.) (Compound No. 12), a berberine-based alkaloid and a compound exhibiting σ receptor binding inhibitory activity, were isolated and structure determined. The structures of all the obtained berberine compounds were known. These are shown in Table 1.

【００４１】また実施例１と同じ薬用植物から実施例２
と類似した分離操作と同じ薬理評価を繰り返して１種類
（化合物番号１1 ）のイソキノリン系アルカロイドでか
つσレセプター結合阻害活性を示す化合物が単離・構造
決定された。この化合物は新規構造であった。表１に示
した。さらに薬用植物臭辣樹(Evodia fargesii Dode.)
から実施例２と類似した分離操作と同じ薬理評価を繰り
返して１種類（化合物番号１３）のイソキノリン系アル
カロイドでかつσレセプター結合阻害活性を示す化合物
が単離・構造決定された。この化合物は下記の構造を有
する既知化合物であった。Further, from the same medicinal plant as in Example 1, Example 2 was used.
By repeating the same pharmacological evaluation as the separation operation similar to the above, one kind (compound No. 11) of an isoquinoline-based alkaloid and a compound exhibiting a sigma receptor binding inhibitory activity was isolated and its structure was determined. This compound had a novel structure. The results are shown in Table 1. In addition, the medicinal plant stink tree (Evodia fargesii Dode.)
By repeating the same pharmacological evaluation as the separation operation similar to that of Example 2, one kind (compound No. 13) of an isoquinoline-based alkaloid and a compound having σ receptor binding inhibitory activity was isolated and its structure was determined. This compound was a known compound having the following structure.

【化６】 Embedded image

【００４２】[0042]

【表１】 [Table 1]

【００４３】実施例４．アルカロイド系化合物のσレセ
プター結合阻害活性 実施例１及び２で得られた全てのアルカロイド系化合物
のσレセプターに対する親和性を前記の測定方法により
得、得られた結果は表２に示す。表２に与えられる結果
はＩＣ₅₀（μＭ）として表される。 Embodiment 4 FIG. Alkaloid compounds
Putter binding inhibitory activity The affinities of all the alkaloid-based compounds obtained in Examples 1 and 2 with respect to the sigma receptor were obtained by the above-mentioned measuring method. The obtained results are shown in Table 2. The results given in Table 2 are expressed as IC ₅₀ (μM).

【００４４】[0044]

【表２】 [Table 2]

【００４５】[0045]

【発明の効果】本発明に関わる一般式（Ｉ）または（I
I）のアルカロイド系化合物はσレセプターに親和性を
有することからσレセプターに関する疾病、例えば精神
***病、うつ病、不安症及び脳血管障害、老年期行動の
治療、神経変性疾患であるアルツハイマー病、パーキン
ソン病、ハンチントン病などの認識機能障害及び運動機
能障害の治療に有用である。さらに薬物乱用（麻薬、覚
醒剤、アルコール、向精神薬、マリファナなど）による
依存症の治療に有用である。According to the present invention, general formula (I) or (I)
Since the alkaloid compounds of I) have an affinity for the σ receptor, diseases related to the σ receptor, such as schizophrenia, depression, anxiety and cerebrovascular disorders, treatment of senile behavior, Alzheimer's disease which is a neurodegenerative disease, It is useful for treating cognitive and motor dysfunctions such as Parkinson's disease and Huntington's disease. It is also useful in treating addiction due to substance abuse (narcotics, stimulants, alcohol, psychotropic drugs, marijuana, etc.).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06 (72)発明者 川辺 紀雄 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所内 (72)発明者 花村 秀子 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所内 (72)発明者 徳田 千尋 東京都中央区日本橋室町２丁目２番１号 東レ株式会社東京事業場内 (72)発明者 ティエン ジュン 中華人民共和国，スーツアンセン，チェン ドウス，レンミンナンルー ４−９ (72)発明者 フ シャオホン 中華人民共和国，スーツアンセン，チェン ドウス，レンミンナンルー ４−９ (72)発明者 ディン リーシェン 中華人民共和国，スーツアンセン，チェン ドウス，レンミンナンルー ４−９ Ｆターム(参考） 4C034 AB11 4C063 AA01 BB03 CC76 CC79 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC30 CB18 MA04 NA14 ZA12 ZA15 ZC41──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 25/22 A61P 25/22 25/24 25/24 43/00 111 43/00 111 // C07D 405 / 06 C07D 405/06 (72) Inventor Norio Kawabe 1111 Tehiro, Kamakura-shi, Kanagawa Pref., Toray Co., Ltd. (72) Inventor Hideko Hanamura 1111 Tehiro, Kamakura-shi, Kanagawa, Toray Co., Ltd. Inventor Chihiro Tokuda 2-2-1, Nihonbashi-Muromachi, Chuo-ku, Tokyo Toray Industries, Inc. Tokyo Office (72) Inventor Tien Jun, People's Republic of China, Suit Ansen, Cheng Dous, Remming Nanlu 4-9 (72) Inventor Hu Xiaohong, China, Suit Ansen, Cheng Dous, Renmin Nanlu 4-9 (72) Invention Person Din Lee Shen China, Suit Ansen, Chengdu, Renmin Nanlu 4-9 F term (reference) 4C034 AB11 4C063 AA01 BB03 CC76 CC79 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC30 CB18 MA04 NA14 ZA12 ZA15 ZC41

Claims (7)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ₁ 〜Ｒ₁₀は水素原子、ヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ
₆ のアルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアシルオキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ
₆ のアルキル、無置換もしくは置換フェニルであるか、
またはＲ₁ 〜Ｒ₁₀の内、隣り合った２個でメチレンジオ
キシを表し、またはＲ₉ とＲ₁₀が直接結合して環を形成
しており；ｎは０〜４の整数を表し；実線と破線とから
成る二重線は、炭素−炭素単結合または二重結合を表わ
し；そしてＮに結合した実線と破線とから成る二重線
は、炭素−窒素単結合または二重結合を表す。）により
表わされるアルカロイド系化合物を有効成分とするσレ
セプター作用薬。(1) The following general formula (I): (Wherein, R _{1 to} R ₁₀ are a hydrogen atom, hydroxy, C _{1 to} C
₆ alkoxy, C ₁ -C ₆ acyloxy, C ₁ -C
₆ alkyl, unsubstituted or substituted phenyl,
Or two adjacent ones of R _{1 to} R ₁₀ represent methylenedioxy, or R ₉ and R ₁₀ are directly bonded to form a ring; n represents an integer of 0 to 4; And a dashed line represent a carbon-carbon single or double bond; and a double line consisting of a solid line and a dashed line bonded to N represents a carbon-nitrogen single or double bond. ) A sigma receptor agonist containing an alkaloid compound represented by the formula (1) as an active ingredient. 【請求項２】 Ｒ₁ が水素原子であり；Ｒ₂ が水素原子
又はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシであり；Ｒ₃ がヒドロキシ又
はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシであり；Ｒ₄ が水素原子、ヒド
ロキシ又はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシであり；Ｒ₅ が水素原
子であり；Ｒ ₆ が水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシで
あり、Ｒ₇ がヒドロキシ又はＣ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシであ
り、あるいはＲ₆ とＲ₇ は一緒になって基−ＯＣＨ₂ Ｏ
−を構成し；Ｒ₈ が水素原子又はヒドロキシであり；Ｒ
₉ が水素原子であり、Ｒ₁₀が水素原子であり、あるいは
Ｒ₉ とＲ₁₀は直接結合して環を形成しており；ｎは１又
は２の整数であり；実線と破線とから成る二重線が炭素
−炭素単結合又は二重結合であり；そしてＮに結合した
実線と破線とから成る二重線が炭素−窒素単結合又は二
重結合を表わす、請求項１に記載のσレセプター作用
薬。2. R₁ Is a hydrogen atom; R_Two Is a hydrogen atom
Or C₁ ~ C₆ R is alkoxy;_Three But hydroxy
Is C₁ ~ C₆ R is alkoxy;_Four Is a hydrogen atom,
Roxy or C₁ ~ C₆ R is alkoxy;_Five Is a hydrogen source
Child; R ₆ Is a hydrogen atom or C₁ ~ C₆ With alkoxy
Yes, R₇ Is hydroxy or C₁ ~ C ₆ With alkoxy
Or R₆ And R₇ Are together a group -OCH_Two O
-Constitutes R;₈ Is a hydrogen atom or hydroxy; R
₉ Is a hydrogen atom, and R_TenIs a hydrogen atom, or
R₉ And R_TenIs directly bonded to form a ring; n is 1 or
Is an integer of 2; a double line consisting of a solid line and a dashed line is carbon
-A carbon single or double bond; and attached to N
A double line consisting of a solid line and a broken line is a carbon-nitrogen single bond or a double bond.
The sigma receptor action according to claim 1, which represents a heavy bond.
medicine. 【請求項３】 Ｒ₁ が水素原子であり；Ｒ₂ が水素原子
又はメトキシであり；Ｒ₃ がヒドロキシ又はメトキシで
あり；Ｒ₄ が水素原子、ヒドロキシ又はメトキシであ
り；Ｒ₅ が水素原子であり；Ｒ₆ が水素原子又はメトキ
シであり、Ｒ₇がヒドロキシ又はメトキシであり、ある
いはＲ₆ とＲ₇ は一緒になって−ＯＣＨ ₂ Ｏ−を構成
し；Ｒ₈ が水素原子又はヒドロキシであり；Ｒ₉ が水素
原子であり；ｎは１又は２であり、Ｒ₁₀が水素原子であ
り、あるいはＲ₉ とＲ₁₀は直接結合して環を形成してお
り；実線と破線とから成る二重線は、炭素−炭素単結合
又は二重結合であり；そして、Ｎに結合した実線と破線
とから成る二重線は炭素−窒素単結合又は二重結合であ
る、請求項１に記載のσレセプター作用薬。3. R₁ Is a hydrogen atom; R_Two Is a hydrogen atom
Or methoxy; R_Three Is hydroxy or methoxy
Yes; R_Four Is a hydrogen atom, hydroxy or methoxy
R;_Five Is a hydrogen atom; R₆ Is a hydrogen atom or methoxy
And R₇Is hydroxy or methoxy, and
Iha R₆ And R₇ Are together -OCH _Two Construct O-
R₈ Is a hydrogen atom or hydroxy; R₉ Is hydrogen
An atom; n is 1 or 2, R_TenIs a hydrogen atom
Or R₉ And R_TenAre directly bonded to form a ring
A double line consisting of a solid line and a broken line represents a carbon-carbon single bond.
Or a double bond; and a solid line and a dashed line
Is a carbon-nitrogen single bond or a double bond.
The sigma receptor agonist of claim 1. 【請求項４】 次の一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ₁ 〜Ｒ₁₀は水素原子、ヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ
₆ のアルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアシルオキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ
₆ のアルキル、無置換もしくは置換フェニルであるか、
またはＲ₁ 〜Ｒ₁₀の内、隣り合った２個でメチレンジオ
キシを表し；ｎは０〜４の整数を表し：実線と破線とか
ら成る二重線は、炭素−炭素単結合または二重結合を表
し；そしてＮに結合した実線と破線とから成る二重線
は、炭素−窒素単結合または二重結合を表す。）により
表されるσレセプター作用薬。4. The following general formula (II): (Wherein, R _{1 to} R ₁₀ are a hydrogen atom, hydroxy, C _{1 to} C
₆ alkoxy, C ₁ -C ₆ acyloxy, C ₁ -C
₆ alkyl, unsubstituted or substituted phenyl,
Or two adjacent R _{1 to} R ₁₀ represent methylenedioxy; n represents an integer of 0 to 4; a double line consisting of a solid line and a dashed line represents a carbon-carbon single bond or a double bond. Represents a bond; and a double line consisting of a solid line and a dashed line bonded to N represents a carbon-nitrogen single or double bond. ) Receptor agonists represented by). 【請求項５】 一般式（II）において、Ｒ₁ が水素原子
であり；Ｒ₂ が水素原子、ヒドロキシまたはＣ₁ 〜Ｃ₆
のアルコキシであり；Ｒ₃ が水素原子、ヒドロキシ又は
Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシであり；Ｒ₄ が水素原子であ
り；Ｒ₅ が水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシであり；
Ｒ₆ が水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシであり、Ｒ
₇ がヒドロキシ又はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシであり、Ｒ₈
が水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシであり；Ｒ₉ が水
素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシであり、Ｒ₁₀がＣ₁ 〜
Ｃ₆ アルコキシであり；ｎは１又は２であり；実線と破
線とから成る二重線が炭素−炭素単結合または二重結合
であり；そしてＮに結合した実線と破線とから成る二重
線が炭素−窒素単結合または二重結合を表す、請求項４
に記載のσレセプター作用薬。5. In the general formula (II), R ₁ is a hydrogen atom; R ₂ is a hydrogen atom, hydroxy or C ₁ -C _6.
R ₃ is a hydrogen atom, hydroxy or C ₁ -C ₆ alkoxy; R ₄ is a hydrogen atom; R ₅ is a hydrogen atom or C ₁ -C ₆ alkoxy;
R ₆ is a hydrogen atom or C ₁ -C ₆ alkoxy;
₇ is hydroxy or C ₁ -C ₆ alkoxy, R ₈
Is a hydrogen atom or C ₁ -C ₆ alkoxy; R ₉ is a hydrogen atom or C ₁ -C ₆ alkoxy; and R ₁₀ is a C ₁ -C ₆ alkoxy.
C ₆ alkoxy; n is 1 or 2; doublet consisting of a solid line and the broken line carbon - a carbon single bond or a double bond; and doublet consisting of the solid line and the dashed line attached to the N Represents a carbon-nitrogen single or double bond.
The sigma receptor agonist described in 1. above. 【請求項６】 一般式（II）において、Ｒ₁ が水素原子
であり；Ｒ₂ がヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ₃ が
ヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ₄ が水素原子であ
り；Ｒ₅ が水素原子又はメトキシであり；Ｒ₆ が水素原
子またはメトキシであり、Ｒ₇ がヒドロキシ又はメトキ
シであり、Ｒ₈ が水素原子又はメトキシであり；Ｒ₉ が
水素原子又はメトキシであり、Ｒ₁₀が水素原子又はメト
キシであり；ｎは１又は２であり；実線と破線とから成
る二重線が炭素−炭素単結合または二重結合であり；そ
してＮに結合した実線と破線とから成る二重線が炭素−
窒素単結合または二重結合である、請求項４に記載のσ
レセプター作用薬。6. The general formula (II), R ₁ is hydrogen atom; R ₂ is hydroxy or methoxy; R ₃ is hydroxy or methoxy; R ₄ is hydrogen atom; R ₅ is hydrogen R ₆ is a hydrogen atom or methoxy, R ₇ is hydroxy or methoxy, R ₈ is a hydrogen atom or methoxy; R ₉ is a hydrogen atom or methoxy, and R ₁₀ is a hydrogen atom Or n is 1 or 2; the double line consisting of a solid line and a dashed line is a carbon-carbon single bond or a double bond; and the double line consisting of a solid line and a dashed line bonded to N is Carbon-
The σ according to claim 4, which is a nitrogen single bond or a double bond.
Receptor agonist. 【請求項７】 ストレス、不安、抑鬱、精神病又は精神
***症の治療のための、請求項１〜６のいずれか１項に
記載のσレセプター作用薬。7. The σ receptor agonist according to any one of claims 1 to 6, for treating stress, anxiety, depression, psychosis or schizophrenia.