JP2000245457A - エバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子 - Google Patents

エバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子

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JP2000245457A JP11046961A JP4696199A JP2000245457A JP 2000245457 A JP2000245457 A JP 2000245457A JP 11046961 A JP11046961 A JP 11046961A JP 4696199 A JP4696199 A JP 4696199A JP 2000245457 A JP2000245457 A JP 2000245457A
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智 大村
Haruo Ikeda
治生 池田
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    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
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    • C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ポリケチド化合物の生合成に関与する多機能
酵素タンパク質をコードするＤＮＡ、そのＤＮＡによっ
てコードされる遺伝子産物を提供すること。 【解決手段】 エバーメクチンアグリコン合成酵素ドメ
インをコードするＤＮＡ配列を含む単離されたＤＮＡま
たはエバーメクチンアグリコン合成酵素活性を有するそ
の変異体、特にストレプトミセス・エバーミチリスのＤ
ＮＡに由来する配列番号１または２の配列中の機能性モ
ジュールおよびサブモジュール、そのＤＮＡまたは変異
体によってコードされるポリペプチドまたは変異体、そ
のＤＮＡまたは変異体を含むベクター、そのＤＮＡ、改
変体またはベクターで形質転換された宿主細胞、ならび
に、エバーメクチンの製造法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ポリケチドである
エバーメクチン（Avermectin）化合物の生合成に関与す
る多機能酵素をコードするＤＮＡ、該ＤＮＡによってコ
ードされるポリペプチド、該ＤＮＡを含むベクター、該
ＤＮＡまたはベクターで形質転換された宿主細胞、なら
びにエバーメクチンの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ポリケチドは構造的および機能的に多様
な、多数の天然物質を含む化合物の一群であり、抗菌
薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗昆虫薬、抗腫瘍薬および
免疫抑制薬などのように種々の生物活性を有する化合物
や細菌、真菌および植物などが生産する芳香族化合物な
どが知られている。
【０００３】上記多種多様なポリケチド化合物は共通な
生合成機構を共有しており、脂肪酸の生合成と極めて類
似している。即ち、ポリケチド化合物の合成は酢酸やプ
ロピオン酸などの低級脂肪酸が連続的に縮合し、次いで
伸長したアシル基のβ位のカルボニル基を脂肪酸合成と
同様な方法で様々にケトン還元、脱水あるいはエノイル
還元する工程により生合成される。これら多くのポリケ
チド化合物の種々の反復的な合成工程はそれぞれの反応
触媒活性に必要な別々の活性部位（ドメイン）を有する
高分子の多機能酵素複合体によって調節される。ポリケ
チド生合成の一般的な反応様式は、例えば、Ann. Rev.
Gen .,24, 37 (1990)、Ann. Rev. Microbiol., 47, 875
(1993)に概説されている。
【０００４】ポリケチド合成酵素をコードしているＤＮ
Ａ配列は一般にポリケチド骨格合成に必要なすべての活
性をコードしており、縮合工程と縮合後の修飾工程を含
む反復単位、すなわちモジュールに構成されることが明
らかになった。各々の触媒活性は、各縮合工程に含まれ
る特定のカルボン酸構成単位に対する特異性に関与する
かあるいは達成される特定の縮合後の修飾機能を規定す
る異なる部位が関与している。例えば国際公開第ＷＯ９
３／１３６６３号はサッカロポリスポラ・エリザエ（Sa
ccharopolyspora erythaea）のポリケチド合成酵素をコ
ードする遺伝子の構成について記載している。この遺伝
子は６つのモジュールから構成されており、各モジュー
ルが１つの縮合工程を行う。すなわちアシル側鎖伸長の
正確な配列と伸長している鎖の修飾は各モジュールに存
在する遺伝子情報によって決定される。
【０００５】エバーメクチンアグリコンの生合成機構に
関しては、エバーメクチンアグリコンは他のポリケチド
化合物と同様、酢酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸がそ
の構成単位であること〔J. Antibiot., 39, 541-549 (1
986)〕、およびエバーメクチン生産菌にも、サッカロポ
リスポラ・エリザエと同様な、モジュールから構成され
ているポリケチド合成酵素が存在することが報告されて
いる〔Gene, 115, 119-125 (1992)、Ann. New York Aca
d. of Sci.,721, 123-132 (1994)〕。
【０００６】特開平３−１５３９１号公報にはエバーメ
クチン生合成に関与するＤＮＡ断片が示唆されている
が、該ＤＮＡ断片の塩基配列は開示されておらず、エバ
ーメクチンアグリコンの合成に関わるポリケチド合成酵
素の存在と一部モジュールの存在が推定されているにす
ぎない。従って、エバーメクチンのポリケチド合成酵素
全体の構造を推定することはできない。
【０００７】更に、MacNeilらも同様に一部モジュール
のドメイン構造を報告しているが〔Ann. New York Aca
d. of Sci.,721, 123-132 (1994)〕、エバーメクチンの
ポリケチド合成酵素の根拠となるべき塩基配列は明らか
にされていない。動物薬、農薬の原料として有用なエバ
ーメクチンの新規な製造に用いることができる菌株や、
より有用なエバーメクチン誘導体を生産する菌株を育種
するに際し、ポリケチド合成酵素の改変は非常に有用な
育種手段と考えられるが、このような改変を行なうには
ポリケチド合成酵素をコードする遺伝子の全塩基配列を
明らかにし、それに基づいて各モジュールとそのドメイ
ン構造を正確に決定し、その上で所望の変異を導入する
必要がある。しかし上述したごとく、エバーメクチンア
グリコンのポリケチド合成酵素遺伝子は特定されておら
ず、該遺伝子の塩基配列は公知ではないため、このよう
な改良育種を行なうのは非常に困難であった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ポリケ
チド合成に関与するＤＮＡを種々の方法で操作すること
によって野生株の生産成分とは異なる成分を生産させる
ためのアプローチについて検討してきたが、この方法論
を適用するには、まずポリケチド化合物の生合成に関与
するＤＮＡ分子を単離する必要があった。
【０００９】すなわち本発明の目的は、エバーメクチン
アグリコンの生合成に関与する多機能酵素をコードする
ＤＮＡおよび該ＤＮＡを利用してエバーメクチンアグリ
コン、改変されたエバーメクチンアグリコン、エバーメ
クチンおよび改変されたエバーメクチンを生産する方法
を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために鋭意研究を行い、エバーメクチンアグリ
コンの生合成に関与する多機能酵素をコードするＤＮＡ
を取得することに成功し、本発明を完成するに至った。
【００１１】即ち、本発明は以下（１）〜（４３）に関
する。 （１） エバーメクチンアグリコン合成酵素をコードす
るＤＮＡ（以下、エバーメクチンアグリコン合成酵素遺
伝子と呼ぶこともある）。本発明の実施態様において、
該ＤＮＡは天然のエバーメクチン生産菌またはその変異
株、例えばストレプトミセス属、特にストレプトミセス
・エバーミチリス（Streptomycesavermitilis）に由来
する。
【００１２】（２） 配列番号１記載のヌクレオチド番
号１−１１９１６、１１９７１−３０６８８、および配
列番号２記載のヌクレオチド番号１−１４６４３、１４
８２４−３１４１９からなる群から選ばれる塩基配列を
有するＤＮＡ、または該ＤＮＡとストリンジェントな条
件下でハイブリダイズし、かつエバーメクチンアグリコ
ン合成酵素活性を有するポリペプチドをコードするＤＮ
Ａ。
【００１３】上記の「ストリンジェントな条件下でハイ
ブリダイズするＤＮＡ」とは、例えば、配列番号１また
は２で表される塩基配列を有するＤＮＡをプローブとし
て、コロニー・ハイブリダイゼーション法、プラーク・
ハイブリダイゼーション法あるいはサザンハイブリダイ
ゼーション法等を用いることにより得られるＤＮＡを意
味し、具体的には、コロニーあるいはプラーク由来のＤ
ＮＡを固定化したフィルターを用いて、０．７〜１．０
Ｍの塩化ナトリウム存在下、６５℃でハイブリダイゼー
ションを行った後、０．１〜２倍濃度のＳＳＣ溶液（１
倍濃度のＳＳＣ溶液の組成は、１５０ｍＭ塩化ナトリウ
ム、１５ｍＭクエン酸ナトリウムよりなる）を用い、６
５℃条件下でフィルターを洗浄することにより同定でき
るＤＮＡをあげることができる。
【００１４】ハイブリダイゼーションは、Molecular Cl
oning, A Laboratory Manual, Second Edition, Cold S
pring Harbor Laboratory Press (1989)（以下、モレキ
ュラー・クローニング第２版と略す）、Current Protoc
ols in Molecular Biology,John Wiley & Sons (1987-1
997)（以下、カレント・プロトコールズ・イン・モレキ
ュラー・バイオロジーと略す）、DNA Cloning 1: Core
Techniques, A Practical Approach, Second Edition,
Oxford University (1995)等の実験書に記載されている
方法に準じて行うことができる。ハイブリダイズ可能な
ＤＮＡとして具体的には、配列番号１記載のヌクレオチ
ド番号１−１１９１６、１１９７１−３０６８８、およ
び配列番号２記載のヌクレオチド番号１−１４６４３、
１４８２４−３１４１９からなる群から選ばれる塩基配
列と少なくとも８０％以上の相同性を有するＤＮＡ、好
ましくは９５％以上の相同性を有するＤＮＡをあげるこ
とができる。以下に記載の「ストリンジェントな条件下
でハイブリダイズするＤＮＡ」についても、上記と同様
に取り扱うことが出来る。
【００１５】（３） ＤＮＡが、エバーメクチンアグリ
コン合成酵素ドメインをコードするＤＮＡより構成され
る、上記（１）または（２）記載のＤＮＡ。
【００１６】（４） エバーメクチンアグリコン合成酵
素ドメインをコードするＤＮＡが、アシル転移酵素活性
およびアシルキャリアータンパク質活性を有するポリペ
プチドをコードするＤＮＡ、βケトアシルＡＣＰ合成酵
素活性、アシル転移酵素活性、βケトアシルＡＣＰ還元
酵素活性およびアシルキャリアータンパク質活性を有す
るポリペプチドをコードするＤＮＡ、βケトアシルＡＣ
Ｐ合成酵素活性、アシル転移酵素活性、脱水酵素活性、
βケトアシルＡＣＰ還元酵素活性およびアシルキャリア
ータンパク質活性を有するポリペプチドをコードするＤ
ＮＡ、βケトアシルＡＣＰ合成酵素活性、アシル転移酵
素活性およびアシルキャリアータンパク質活性を有する
ポリペプチドをコードするＤＮＡ、およびβケトアシル
ＡＣＰ合成酵素活性、アシル転移酵素活性、脱水酵素活
性、βケトアシルＡＣＰ還元酵素活性、アシルキャリア
ータンパク質およびチオエステラーゼ活性を有するポリ
ペプチドをコードするＤＮＡからなる群から選ばれるＤ
ＮＡである、上記（３）記載のＤＮＡ。
【００１７】（５） アシル転移酵素活性およびアシル
キャリアータンパク質活性を有するポリペプチドをコー
ドするＤＮＡが、配列番号１記載のヌクレオチド番号８
５−１３５３の塩基配列を有するＤＮＡ、または該ＤＮ
Ａとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、か
つアシル転移酵素活性およびアシルキャリアータンパク
質活性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡであ
る、上記（４）記載のＤＮＡ。
【００１８】（６） βケトアシルＡＣＰ合成酵素活
性、アシル転移酵素活性、βケトアシルＡＣＰ還元酵素
活性およびアシルキャリアータンパク質活性を有するポ
リペプチドをコードするＤＮＡが、配列番号１記載のヌ
クレオチド番号１４４１−６１８０、１５２１７−１９
９３８、２０００８−２４６９０、および配列番号２記
載のヌクレオチド番号１００−４６９２、１４９３５−
２０３３４、からなる群から選ばれる塩基配列を有する
ＤＮＡ、または該ＤＮＡとストリンジェントな条件下で
ハイブリダイズし、かつβケトアシルＡＣＰ合成酵素活
性、アシル転移酵素活性、βケトアシルＡＣＰ還元酵素
活性およびアシルキャリアータンパク質活性を有するポ
リペプチドをコードするＤＮＡである、上記（４）記載
のＤＮＡ。
【００１９】（７） βケトアシルＡＣＰ合成酵素活
性、アシル転移酵素活性、脱水酵素活性、βケトアシル
ＡＣＰ還元酵素活性およびアシルキャリアータンパク質
活性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡが、配列
番号１記載のヌクレオチド番号６２５６−１１６５８、
２４７８１−３０３０９、および配列番号２記載のヌク
レオチド番号２０４１３−２５７３４、２５８１０−３
１１２５からなる群から選ばれる塩基配列を有するＤＮ
Ａ、または該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイ
ブリダイズし、かつβケトアシルＡＣＰ合成酵素活性、
アシル転移酵素活性、脱水酵素活性、βケトアシルＡＣ
Ｐ還元酵素活性およびアシルキャリアータンパク質活性
を有するポリペプチドをコードするＤＮＡである、上記
（４）記載のＤＮＡ。
【００２０】（８） βケトアシルＡＣＰ合成酵素活
性、アシル転移酵素活性およびアシルキャリアータンパ
ク質活性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡが、
配列番号１記載のヌクレオチド番号１２０７６−１５１
４７、または配列番号２記載のヌクレオチド番号４７７
１−７８１８の塩基配列を有するＤＮＡ、または該ＤＮ
Ａとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、か
つβケトアシルＡＣＰ合成酵素活性、アシル転移酵素活
性およびアシルキャリアータンパク質活性を有するポリ
ペプチドをコードするＤＮＡである、上記（４）記載の
ＤＮＡ。
【００２１】（９） βケトアシルＡＣＰ合成酵素活
性、アシル転移酵素活性、脱水酵素活性、βケトアシル
ＡＣＰ還元酵素活性、アシルキャリアータンパク質およ
びチオエステラーゼ活性を有するポリペプチドをコード
するＤＮＡが、配列番号２記載のヌクレオチド番号７９
０６−１４６１９の塩基配列を有するＤＮＡ、または該
ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダイズ
し、かつβケトアシルＡＣＰ合成酵素活性、アシル転移
酵素活性、脱水酵素活性、βケトアシルＡＣＰ還元酵素
活性、アシルキャリアータンパク質およびチオエステラ
ーゼ活性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡであ
る、上記（４）記載のＤＮＡ。
【００２２】（１０） アシル転移酵素活性を有するポ
リペプチドをコードするＤＮＡが、配列番号１記載のヌ
クレオチド番号８５−１０３２、７９０６−８８２９、
１３７５６−１４６９４、１６９１７−１７８６２、２
１６５８−２２５８４、２６４１３−２７３３６、およ
び配列番号２記載のヌクレオチド番号１６４８−２６７
３、６３２２−７３４４、９６７６−１０７７３、１６
５４３−１７５６５、２１９９１−２３０１９、２７３
６７−２８３９２からなる群から選ばれる塩基配列を有
するＤＮＡ、または該ＤＮＡとストリンジェントな条件
下でハイブリダイズするＤＮＡであり、かつアシル転移
酵素活性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡであ
る、上記（４）記載のＤＮＡ。
【００２３】（１１） アシルキャリアータンパク質活
性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡが、配列番
号１記載のヌクレオチド番号１０９６−１３５３、５９
３５−６１８０、１１４１３−１１６５８、１４９０２
−１５１４７、１９６９３−１９９３８、２４４４５−
２４６９０、３００６４−３０３０９、および配列番号
２記載のヌクレオチド番号４４４７−４６９２、７５７
３−７８１８、１３３７８−１３６５９、２００８９−
２０３３４、２５４８９−２５７３４、３０８８０−３
１１２５からなる群から選ばれる塩基配列を有するＤＮ
Ａ、または該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイ
ブリダイズし、かつアシルキャリアータンパク質活性を
有するポリペプチドをコードするＤＮＡである、上記
（４）記載のＤＮＡ。
【００２４】（１２） βケトアシルＡＣＰ合成酵素活
性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡが、配列番
号１記載のヌクレオチド番号１４４１−２７４２、６２
５６−７５４５、１２０７６−１３３６８、１５２１７
−１６５０６、２０００８−２１２９７、２４７８１−
２６０７９、および配列番号１記載のヌクレオチド番号
１００−１３８３、４７７１−６０６０、７９０６−９
２５８、１４９３５−１６２２４、２０４１３−２１７
０５、２５８１０−２７１０２からなる群から選ばれる
塩基配列を有するＤＮＡ、または該ＤＮＡとストリンジ
ェントな条件下でハイブリダイズし、かつβケトアシル
ＡＣＰ合成酵素活性を有するポリペプチドをコードする
ＤＮＡである、上記（４）記載のＤＮＡ。
【００２５】（１３） βケトアシルＡＣＰ還元酵素活
性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡが、配列番
号１記載のヌクレオチド番号５１４３−５６７６、１０
６０９−１１１４２、１８８８６−１９４１９、２３６
０２−２４１３８、２９２２７−２９７６０、および配
列番号２記載のヌクレオチド番号３６３４−４１８８、
１２５４７−１３１０４、１９２８５−１９８４２、２
４６８５−２５２４２、３００７６−３０６３３からな
る群から選ばれる塩基配列を有するＤＮＡ、または該Ｄ
ＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、
かつβケトアシルＡＣＰ還元酵素活性を有するポリペプ
チドをコードするＤＮＡである、上記（４）記載のＤＮ
Ａ。
【００２６】（１４） 脱水酵素活性を有するポリペプ
チドをコードするＤＮＡが、配列番号１記載のヌクレオ
チド番号８９４７−９３８４、２７４７５−２７８９
４、および配列番号２記載のヌクレオチド番号１０８８
５−１１２８９、２３１４９−２３５２９、２８５１６
−２８８７８からなる群から選ばれる塩基配列を有する
ＤＮＡ、または該ＤＮＡとストリンジェントな条件下で
ハイブリダイズし、かつ脱水酵素活性を有するポリペプ
チドをコードするＤＮＡである、上記（４）記載のＤＮ
Ａ。
【００２７】（１５） チオエステラーゼ活性を有する
ポリペプチドをコードするＤＮＡが、配列番号２記載の
ヌクレオチド番号１３８７９−１４６１９の塩基配列を
有するＤＮＡ、または該ＤＮＡとストリンジェントな条
件下でハイブリダイズし、かつチオエステラーゼ活性を
有するポリペプチドをコードするＤＮＡである、上記
（４）記載のＤＮＡ。
【００２８】（１６） エバーメクチンアグリコン合成
酵素ドメインをコードするＤＮＡが、該ドメインの活性
を増強または消失させたポリペプチドをコードするＤＮ
Ａに変異されたＤＮＡである、上記（３）または（４）
記載のＤＮＡ。
【００２９】（１７） エバーメクチンアグリコン合成
酵素ドメインの活性を消失させたポリペプチドをコード
するＤＮＡが、配列番号７記載の塩基配列よりなるＤＮ
Ａである、上記（１６）記載のＤＮＡ。
【００３０】（１８） エバーメクチンアグリコン合成
酵素ドメインをコードする、配列番号１記載のヌクレオ
チド番号８５−１０３２、１０９６−１３５３、１４４
１−２７４２、３１４８−４０６８、５１４３−５６７
６、５９３５−６１８０、６２５６−７５４５、７９０
６−８８２９、８９４７−９３８４、１０６０９−１１
１４２、１１４１３−１１６５８、１２０７６−１３３
６８、１３７５６−１４６９４、１４９０２−１５１４
７、１５２１７−１６５０６、１６９１７−１７８６
２、１８８８６−１９４１９、１９６９３−１９９３
８、２０００８−２１２９７、２１６５８−２２５８
４、２３６０２−２４１３８、２４４４５−２４６９
０、２４７８１−２６０７９、２６４１３−２７３３
６、２７４７５−２７８９４、２９２２７−２９７６
０、３００６４−３０３０９、および配列番号２記載の
ヌクレオチド番号１００−１３８３、１６４８−２６７
３、３６３４−４１８８、４４４７−４６９２、４７７
１−６０６０、６３２２−７３４４、７５７３−７８１
８、７９０６−９２５８、９６７６−１０７７３、１０
８８５−１１２８９、１２５４７−１３１０４、１３３
７８−１３６５９、１３８７９−１４６１９、１４９３
５−１６２２４、１６５４３−１７５６５、１７６８９
−１８０６６、１９２８５−１９８４２、２００８９−
２０３３４、２０４１３−２１７０５、２１９９１−２
３０１９、２３１４９−２３５２９、２４６８５−２５
２４２、２５４８９−２５７３４、２５８１０−２７１
０２、２７３６７−２８３９２、２８５１６−２８８７
８、３００７６−３０６３３、３０８８０−３１１２５
からなる群から選ばれる塩基配列を有するＤＮＡ、また
は該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダイ
ズし、かつエバーメクチンアグリコン合成酵素ドメイン
活性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡ。
【００３１】（１９） 配列番号１記載のヌクレオチド
番号８５−１３５３の塩基配列を有するＤＮＡ、または
該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダイズ
し、かつアシル転移酵素活性およびアシルキャリアータ
ンパク質活性を有するポリペプチドをコードするＤＮ
Ａ。
【００３２】（２０） 配列番号１記載のヌクレオチド
番号１４４１−６１８０、１５２１７−１９９３８、２
０００８−２４６９０、および配列番号２記載のヌクレ
オチド番号１００−４６９２からなる群から選ばれる塩
基配列を有するＤＮＡ、または該ＤＮＡとストリンジェ
ントな条件下でハイブリダイズし、かつβケトアシルＡ
ＣＰ合成酵素活性、アシル転移酵素活性、βケトアシル
ＡＣＰ還元酵素活性およびアシルキャリアータンパク質
活性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡ。
【００３３】（２１） 配列番号１記載のヌクレオチド
番号６２５６−１１６５８、２４７８１−３０３０９、
および配列番号２記載のヌクレオチド番号１４９３５−
２０３３４、２０４１３−２５７３４、２５８１０−３
１１２５からなる群から選ばれる塩基配列を有するＤＮ
Ａ、または該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイ
ブリダイズし、かつβケトアシルＡＣＰ合成酵素活性、
アシル転移酵素活性、脱水酵素活性、βケトアシルＡＣ
Ｐ還元酵素活性およびアシルキャリアータンパク質活性
を有するポリペプチドをコードするＤＮＡ。
【００３４】（２２） 配列番号１記載のヌクレオチド
番号１２０７６−１５１４７、または配列番号２記載の
ヌクレオチド番号４７７１−７８１８の塩基配列を有す
るＤＮＡ、または該ＤＮＡとストリンジェントな条件下
でハイブリダイズし、かつβケトアシルＡＣＰ合成酵素
活性、アシル転移酵素活性およびアシルキャリアータン
パク質活性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡ。
【００３５】（２３） 配列番号２記載のヌクレオチド
番号７９０６−１４６１９の塩基配列を有するＤＮＡ、
または該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリ
ダイズし、かつβケトアシルＡＣＰ合成酵素活性、アシ
ル転移酵素活性、脱水酵素活性、βケトアシルＡＣＰ還
元酵素活性、アシルキャリアータンパク質およびチオエ
ステラーゼ活性を有するポリペプチドをコードするＤＮ
Ａ。
【００３６】（２４） 配列番号１記載のヌクレオチド
番号８５−１０３２、７９０６−８８２９、１３７５６
−１４６９４、１６９１７−１７８６２、２１６５８−
２２５８４、２６４１３−２７３３６、および配列番号
２記載のヌクレオチド番号１６４８−２６７３、６３２
２−７３４４、９６７６−１０７７３、１６５４３−１
７５６５、２１９９１−２３０１９、２７３６７−２８
３９２からなる群から選ばれる塩基配列を有するＤＮ
Ａ、または該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイ
ブリダイズするＤＮＡであり、かつアシル転移酵素活性
を有するポリペプチドをコードするＤＮＡ。
【００３７】（２５） 配列番号１記載のヌクレオチド
番号１０９６−１３５３、５９３５−６１８０、１１４
１３−１１６５８、１４９０２−１５１４７、１９６９
３−１９９３８、２４４４５−２４６９０、３００６４
−３０３０９、および配列番号２記載のヌクレオチド番
号４４４７−４６９２、７５７３−７８１８、１３３７
８−１３６５９、２００８９−２０３３４、２５４８９
−２５７３４、３０８８０−３１１２５からなる群から
選ばれる塩基配列を有するＤＮＡ、または該ＤＮＡとス
トリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつアシ
ルキャリアータンパク質活性を有するポリペプチドをコ
ードするＤＮＡ。
【００３８】（２６） 配列番号１記載のヌクレオチド
番号１４４１−２７４２、６２５６−７５４５、１２０
７６−１３３６８、１５２１７−１６５０６、２０００
８−２１２９７、２４７８１−２６０７９、および配列
番号１記載のヌクレオチド番号１００−１３８３、４７
７１−６０６０、７９０６−９２５８、１４９３５−１
６２２４、２０４１３−２１７０５、２５８１０−２７
１０２からなる群から選ばれる塩基配列を有するＤＮ
Ａ、または該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイ
ブリダイズし、かつβケトアシルＡＣＰ合成酵素活性を
有するポリペプチドをコードするＤＮＡ。
【００３９】（２７） 配列番号１記載のヌクレオチド
番号５１４３−５６７６、１０６０９−１１１４２、１
８８８６−１９４１９、２３６０２−２４１３８、２９
２２７−２９７６０、および配列番号２記載のヌクレオ
チド番号３６３４−４１８８、１２５４７−１３１０
４、１９２８５−１９８４２、２４６８５−２５２４
２、３００７６−３０６３３からなる群から選ばれる塩
基配列を有するＤＮＡ、または該ＤＮＡとストリンジェ
ントな条件下でハイブリダイズし、かつβケトアシルＡ
ＣＰ還元酵素活性を有するポリペプチドをコードするＤ
ＮＡ。
【００４０】（２８） 配列番号１記載のヌクレオチド
番号８９４７−９３８４、２７４７５−２７８９４、お
よび配列番号２記載のヌクレオチド番号１０８８５−１
１２８９、１７６８９−１８０６６、２３１４９−２３
５２９、２８５１６−２８８７８からなる群から選ばれ
る塩基配列を有するＤＮＡ、または該ＤＮＡとストリン
ジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ脱水酵素活
性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡ。
【００４１】（２９） 配列番号２記載のヌクレオチド
番号１３８７９−１４６１９の塩基配列を有するＤＮ
Ａ、または該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイ
ブリダイズし、かつチオエステラーゼ活性を有するポリ
ペプチドをコードするＤＮＡ。
【００４２】（３０） 配列番号７記載の塩基配列を有
するＤＮＡ。 （３１） 請求項１〜２９いずれかに記載のＤＮＡにコ
ードされるポリペプチド。
【００４３】（３２） 配列番号３〜６いずれかに記載
のアミノ酸配列よりなるポリペプチド、または該アミノ
酸配列中の1個以上のアミノ酸が欠失、置換もしくは付
加されたアミノ酸配列よりなり、かつエバーメクチンア
グリコン合成酵素活性を有するポリペプチド。
【００４４】上記「１個以上のアミノ酸が欠失、置換も
しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつエバーメ
クチンアグリコン合成酵素活性を有するポリペプチド」
は、モレキュラー・クローニング第２版、カレント・プ
ロトコールズ・イン・モレキュラー・バイオロジー、Nu
cleic Acids Research, 10, 6487 (1982)、Proc. Natl.
Acad. Sci., USA,79, 6409(1982)、Gene, 34, 315 (19
85)、Nucleic Acids Research, 13, 4431 (1985)、Pro
c. Natl. Acad. Sci USA,82, 488 (1985)等に記載の方
法に準じて調製することができる。
【００４５】（３３） 配列番号３に示すアミノ酸番号
２９−３４４、３６６−４５１、４８１−９１４、１０
５０−１３５６、１７１５−１８９２、１９７９−２０
６０、２０８６−２５１５、２９８３−３１２８、３５
３７−３７１４、３８０５−３８８６、配列番号４に示
すアミノ酸番号３６−４６６、５９６−９０８、９７８
−１０５９、１０８３−１５１２、１６５３−１９６
４、２３０６−２４８３、２５７５−２６５６、２６８
０−３１０９、３２０３０−３５３８、３８７８−４０
５６、４１５９−４２４０、４２７１−４７０３、４８
１５−５１２２、５７５３−５９３０、６０３２−６１
１３、配列番号５に示すアミノ酸番号３４−４６１、５
５０−８９１、１２１２−１３９６、１４８３−１５６
４、１５９１−２０２０、２１０８−２４４８、２５２
５−２６０６、２６３６−３０８６、３２２６−３５９
１、３６２９−３７６３、４１８３−４３６３、４４６
０−４５５３、４６２７−４８７３、配列番号６に示す
アミノ酸番号３８−４６７、５７４−９１４、９５６−
１０８１、１４８８−１６７３、１７５６−１８３７、
１８６４−２２９４、２３９０−２７３２、２７７６−
２９０２、３２８８−３４７３、３５５６−３６３７、
３６６３−４０９３、４１８２−４５２３、４５６５−
４６８５、５０８５−５２７０、５３５３−５４３４か
らなる群から選ばれるアミノ酸配列を有するポリペプチ
ド、または該アミノ酸配列中の1個以上のアミノ酸が欠
失、置換もしくは付加されたアミノ酸配列を含み、かつ
エバーメクチンアグリコン合成酵素ドメイン活性を有す
るポリペプチド。
【００４６】上記「１個以上のアミノ酸が欠失、置換も
しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつエバーメ
クチンアグリコン合成酵素ドメイン活性を有するポリペ
プチド」は、上記（３２）記載の方法に準じて取得する
ことができる。 （３４） 上記（１）〜（３０）のいずれかに記載のＤ
ＮＡを含む組換えベクター。
【００４７】（３５） 上記（１）〜（３０）のいずれ
かに記載のＤＮＡまたは上記（３４）記載の組換えベク
ターを宿主細胞に導入して得られる形質転換体。 （３６） 宿主細胞がエバーメクチン生産菌株である、
上記（３５）記載の形質転換体。
【００４８】（３７） 宿主細胞がストレプトミセス・
アバーミチリスＫ２０３８（ＦＥＲＭＢＰ−２７７５）
である、上記（３５）または（３６）記載の形質転換
体。
【００４９】（３８） 上記（３５）〜（３７）のいず
れかに記載の形質転換体を培地に培養し、培養物中にエ
バーメクチンアグリコン合成酵素またはエバーメクチン
アグリコン合成酵素ドメインポリペプチドを生成蓄積さ
せ、該培養物から該酵素または該ドメインポリペプチド
を採取することを特徴とする、該酵素または該ドメイン
ポリペプチドの製造方法。
【００５０】（３９） 上記（３５）〜（３７）いずれ
かに記載の形質転換体を培地に培養し、培養物中にエバ
ーメクチンアグリコンまたは改変されたエバーメクチン
アグリコンを生成蓄積させ、該培養物からエバーメクチ
ンアグリコンまたは改変されたエバーメクチンアグリコ
ンを採取することを特徴とする、エバーメクチンアグリ
コンまたは改変されたエバーメクチンアグリコンの製造
方法。
【００５１】（４０） 上記（３５）〜（３７）いずれ
かに記載の形質転換体を培地に培養し、培養物中にエバ
ーメクチンアグリコンまたは改変されたエバーメクチン
アグリコンを生成蓄積させ、該エバーメクチンアグリコ
ンまたは改変されたエバーメクチンアグリコンを配糖化
し、生成するエバーメクチンまたは改変されたエバーメ
クチンを採取することを特徴とする、エバーメクチンま
たは改変されたエバーメクチンの製造方法。
【００５２】（４１） 改変されたエバーメクチンが、
エバーメクチンＢ１ａからエバーメクチンＢ２ａに改変
されたエバーメクチンである、上記（４０）記載の製造
法。 （４２） 上記（４０）記載の製造方法により得られ
る、改変されたエバーメクチン。 （４３） 上記（１）または（２）のいずれかに記載の
ＤＮＡの有する塩基配列中の連続した５〜６０塩基から
なる配列に相当するオリゴヌクレオチドまたは該オリゴ
ヌクレオチドと相補的な配列に相当するオリゴヌクレオ
チド。以下、本発明を詳細に説明する。
【００５３】
【発明の実施の形態】本発明はエバーメクチンアグリコ
ン合成酵素をコードする遺伝子群のＤＮＡ配列、すなわ
ちエバーメクチンの基本的な構成単位であるエバーメク
チンアグリコンの合成工程に関するものである。その結
果、本発明は取り込まれるカルボン酸の種類、取り込ま
れるカルボン酸の数、縮合後の修飾反応、またそれらの
あらゆる組み合わせを改変することによってＤＮＡ配列
を修飾し、新規エバーメクチン関連化合物あるいは特定
成分の生産を可能にする。
【００５４】１．本発明のＤＮＡの調製 エバーメクチンアグリコン合成酵素をコードするＤＮＡ
（エバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子）は、スト
レプトミセス属の細菌類、例えばストレプトミセス・エ
バーミチリス（Streptomycesavermitilis）から単離す
ることができる。
【００５５】エバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子
を単離する方法としては、特開平３-１５３９１記載の
方法、モレキュラー・クローニング第２版記載のコロニ
ーハイブリダイゼーション法等をあげることができる。
具体的な例としては、Streptomycesavermitilisの染色
体ＤＮＡを適当な制限酵素、例えばＳａｕ3ＡＩで部分
分解したものを、大腸菌内で複製可能なコスミドベクタ
ーをユニークな制限酵素部位で切断したもの、例えばＢ
ａｍＨＩで分解したものと連結した後、この組換えＤＮ
Ａで大腸菌を形質転換し、得られた形質転換株の中から
エバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子を保持する形
質転換株をコロニーハイブリダイゼーション法で選択す
る方法をあげることができる。
【００５６】該方法により取得されるＤＮＡとして、具
体的には配列番号１または２に示された塩基配列を有す
るＤＮＡをあげることができる。配列番号１または２に
示された塩基配列を有するＤＮＡは、エバーメクチンＢ
５−Ｏ−メチル転移酵素（ａｖｅＤ）をコードする遺伝
子を単離する〔Gene, 206, 175-180 (1998）〕際に、ポ
リケチド合成酵素の一部をコードするＤＮＡ断片として
偶然見いだされ、上記方法で取得されたものである。
【００５７】本発明のエバーメクチンアグリコン合成酵
素遺伝子に係わるモジュール、ドメインおよびＯＲＦ
は、エリスロマイシンの３種のポリケチド合成酵素ドメ
インの配列〔Nature, 348, 176-178 (1990)、Science,2
52, 675-679 (1991)、Eur. J.Biochem.,204, 39-49 (19
92)〕との類似性を比較することによって決定すること
ができる。
【００５８】図１に、ストレプトミセス・エバーミチリ
スのゲノムＤＮＡ（〜６５ｋｂｐ）のエバーメクチンア
グリコン合成酵素遺伝子領域（ａｖｅＡＩおよびａｖｅ
ＡＩＩ）の制限酵素地図を、予想される転写単位（矢
印）とともに示した。ポリケチド化合物は構造的にまた
機能的に多様性を有する天然有機化合物であるが、これ
らの化合物の有する共通の特徴は、その合成がポリケチ
ド合成酵素と呼ばれる多機能酵素のもとで達成されるこ
とである。
【００５９】１つのポリケチド合成酵素は基質特異性を
有しており、低級脂肪酸構成単位（初発反応以外はジカ
ルボン酸のＣｏＡエステルの形で利用される）の伸長、
即ち、ポリケチド炭素鎖への縮合を触媒し、その反応に
よって生じるβ位カルボニル基を修飾する触媒活性およ
び調節活性を有している。
【００６０】ポリケチド合成過程の基本反応である縮合
反応はアシルキャリアータンパク質（ＡＣＰ）、βケト
アシルＡＣＰ合成酵素（ＫＳ）、アシル転移酵素（Ａ
Ｔ）を含む種々の触媒活性を必要とする。縮合反応後に
生じたβ位カルボニル基が多くの場合修飾を受ける。な
おモジュールによってはこれらの修飾反応を受けずに次
の縮合反応に利用される場合もある。
【００６１】縮合反応後に関与するβ位カルボニル基の
修飾に関与する触媒活性には、βケトアシルＡＣＰ還元
酵素（ＫＲ）、脱水酵素（ＤＨ）、エノイル還元酵素
（ＥＲ）が含まれる。ポリケチド鎖の生合成はチオエス
テラーゼ（ＴＥ）活性によってポリケチド合成酵素から
切り放され終了する。
【００６２】各々の縮合過程にこれらの修飾活性のすべ
てあるいはいくつかが作用することによって最終産物の
構造が決定される。ストレプトミセス・エバーミチリス
のエバーメクチンアグリコン合成酵素の遺伝子群（ａｖ
ｅＡＩおよびａｖｅＡＩＩ）は、既に明らかにされてい
る他のポリケチド生合成遺伝子と同様にモジュールと呼
ばれる１またはそれ以上の反復単位をそれぞれ含むいく
つかの転写解読枠が存在することを特徴とする。モジュ
ールは１回の合成、すなわち１回の縮合反応およびそれ
に引き続くβ位カルボニル基の各種修飾反応活性をコー
ドしている遺伝子断片と定義される。各モジュールはポ
リケチド合成の縮合反応に関与するＡＣＰ、ＫＳ、ＡＴ
ならびにβ位カルボニル基修飾反応に関与するＫＲ、Ｄ
ＨあるいはＥＲのすべてあるいはいくつかをコードして
いる。なおいずれの修飾反応ドメインも有していないモ
ジュールも存在する。このようなモジュールをコードし
ているポリペプチドを合成酵素単位（ＳＵ）と呼ぶ。
【００６３】図２に、ストレプトミセス・エバーミチリ
スのエバーメクチンアグリコン合成酵素によって合成さ
れる６，８ａセコ−６，８ａデオキシ−５−オキソエバ
ーメクチンアグリコンの生合成経路を示した。開始モジ
ュール（ＳＵｓ）は他のモジュールと違ってＮ末端側に
アシル転移酵素（ＡＴ）活性を有していることより、Ｐ
ＫＳ−１は初発反応に関与していることがわかる。モジ
ュール９（ＳＵ９）にはチオエステラーゼ（ＴＥ）ドメ
インがあることより、ＰＫＳ−３はポリケチドの最後の
反応に関与していることがわかる。
【００６４】ストレプトミセス・エバーミチリス由来の
エバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子群を含む配列
決定されたＤＮＡ配列を配列番号１および配列番号２に
示す。本発明のＤＮＡには個々の多機能酵素をコードす
る転写解読枠（ＯＲＦ）が含まれており、これらは配列
番号１のヌクレオチド番号で示される、ＯＲＦ１１−１
１９１６；ＯＲＦ２１１９７１−３０６８８と、配列番
号２のヌクレオチド番号で示されるＯＲＦ３１−１４６
４３；ＯＲＦ４１４８２４−３１４１９である。これら
の配列によってコードされる種々のペプチドのアミノ酸
配列をそれぞれ配列番号３、４、５、および６に示す。
【００６５】さらに上記の各ＤＮＡには、１回の炭素鎖
伸長反応に必要なすべての触媒活性を含む合成ユニット
をコードするモジュールが含まれている。これらのモジ
ュールは、配列番号１および２中の以下のヌクレオチド
番号、すなわち配列番号１中の 開始モジュール：８５−１３５３、 モジュール１：１４４１−６１８０、 モジュール２：６２５６−１１６５８、 モジュール３：１２０７６−１５１４７、 モジュール４：１５２１７−１９９３８、 モジュール５：２０００８−２４６９０、 モジュール６：２４７８１−３０３０９、 ならびに配列番号２中の モジュール７：１００−４６９２、 モジュール８：４７７１−７８１８、 モジュール９：７９０６−１４６１９、 モジュール１０：１４９３５−２０３３４、 モジュール１１：２０４１３−２５７３４、 モジュール１２：２５８１０−３１１２５ によって表される。
【００６６】これらのモジュールによってコードされる
種々の合成酵素単位（ＳＵ）のアミノ酸配列はそれぞ
れ、以下のアミノ酸番号すなわち、配列番号３中の 開始ＳＵ：２９−４５１、 ＳＵ１：４８１−２０６０、 ＳＵ２：２０８６−３８８６、 配列番号４中の ＳＵ３：３６−１０５９、 ＳＵ４：１０８３−２６５６、 ＳＵ５：２６８０−４２４０、 ＳＵ６：４２７１−６１１３、 配列番号５中の ＳＵ７：３４−１５６４、 ＳＵ８：１５９１−２６０６、 ＳＵ９：２６３６−４８７３、 および配列番号６中の ＳＵ１０：３８−１８３７、 ＳＵ１１：１８６４−３６３７、 ＳＵ１２：３６６３−５４３４によって示される。
【００６７】更に、エバーメクチンアグリコン合成酵素
ドメインをコードするＤＮＡ（サブモジュール）は以下
のヌクレオチド番号によって示される：即ち、配列番号
１中の開始モジュールの ＡＴｓ：８５−１０３２、 ＡＣＰｓ：１０９６−１３５３、
【００６８】モジュール１の ＫＳ１：１４４１−２７４２、 ＡＴ１：３１４８−４０６８、 ＫＲ１：５１４３−５６７６、 ＡＣＰ１：５９３５−６１８０、
【００６９】モジュール２の ＫＳ２：６２５６−７５４５、 ＡＴ２：７９０６−８８２９、 ＤＨ２：８９４７−９３８４、 ＫＲ２：１０６０９−１１１４２、 ＡＣＰ２：１１４１３−１１６５８、
【００７０】モジュール３の ＫＳ３：１２０７６−１３３６８、 ＡＴ３：１３７５６−１４６９４、 ＡＣＰ３：１４９０２−１５１４７、
【００７１】モジュール４の ＫＳ４：１５２１７−１６５０６、 ＡＴ４：１６９１７−１７８６２、 ＫＲ４：１８８８６−１９４１９、 ＡＣＰ４：１９６９３−１９９３８、
【００７２】モジュール５の ＫＳ５：２０００８−２１２９７、 ＡＴ５：２１６５８−２２５８４、 ＫＲ５：２３６０２−２４１３８、 ＡＣＰ５：２４４４５−２４６９０、
【００７３】モジュール６の ＫＳ６：２４７８１−２６０７９、 ＡＴ６：２６４１３−２７３３６、 ＤＨ６：２７４７５−２７８９４、 ＫＲ６：２９２２７−２９７６０、 ＡＣＰ６：３００６４−３０３０９、
【００７４】配列番号２中のモジュール７の ＫＳ７：１００−１３８３、 ＡＴ７：１６４８−２６７３、 ＫＲ７：３６３４−４１８８、 ＡＣＰ７：４４４７−４６９２、
【００７５】モジュール８の ＫＳ８：４７７１−６０６０、 ＡＴ８：６３２２−７３４４、 ＡＣＰ８：７５７３−７８１８、
【００７６】モジュール９の ＫＳ９：７９０６−９２５８、 ＡＴ９：９６７６−１０７７３、 ＤＨ９：１０８８５−１１２８９、 ＫＲ９：１２５４７−１３１０４、 ＡＣＰ９：１３３７８−１３６５９、 ＴＥ９：１３８７９−１４６１９、
【００７７】モジュール１０の ＫＳ１０：１４９３５−１６２２４、 ＡＴ１０：１６５４３−１７５６５、 ＤＨ１０：１７６８９−１８０６６、 ＫＲ１０：１９２８５−１９８４２、 ＡＣＰ１０：２００８９−２０３３４、
【００７８】モジュール１１の ＫＳ１１：２０４１３−２１７０５、 ＡＴ１１：２１９９１−２３０１９、 ＤＨ１１：２３１４９−２３５２９、 ＫＲ１１：２４６８５−２５２４２、 ＡＣＰ１１：２５４８９−２５７３４、
【００７９】モジュール１２の ＫＳ１２：２５８１０−２７１０２、 ＡＴ１２：２７３６７−２８３９２、 ＤＨ１２：２８５１６−２８８７８、 ＫＲ１２：３００７６−３０６３３、 ＡＣＰ１２：３０８８０−３１１２５。
【００８０】これらサブモジュールによってコードされ
る種々のドメインの予測されるアミノ酸配列はそれぞ
れ、配列番号３中の ＡＴｓ：２９−３４４、 ＡＣＰｓ：３６６−４５１、 ＫＳ１：４８１−９１４、 ＡＴ１：１０５０−１３５６、 ＫＲ１：１７１５−１８９２、 ＡＣＰ１：１９７９−２０６０、 ＫＳ２：２０８６−２５１５、 ＤＨ２：２９８３−３１２８、 ＫＲ２：３５３７−３７１４、 ＡＣＰ２：３８０５−３８８６
【００８１】配列番号４中の ＫＳ３：３６−４６６、 ＡＴ３：５９６−９０８、 ＡＣＰ３：９７８−１０５９、 ＫＳ４：１０８３−１５１２、 ＡＴ４：１６５３−１９６４、 ＫＲ４：２３０６−２４８３、 ＡＣＰ４：２５７５−２６５６、 ＫＳ５：２６８０−３１０９、 ＡＴ５：３２０３０−３５３８、 ＫＲ５：３８７８−４０５６、 ＡＣＰ５：４１５９−４２４０、 ＫＳ６：４２７１−４７０３、 ＡＴ６：４８１５−５１２２、 ＤＨ６：５７５３−５９３０、 ＡＣＰ６：６０３２−６１１３、
【００８２】配列番号５中の ＫＳ７：３４−４６１、 ＡＴ７：５５０−８９１、 ＫＲ７：１２１２−１３９６、 ＡＣＰ７：１４８３−１５６４、 ＫＳ８：１５９１−２０２０、 ＡＴ８：２１０８−２４４８、 ＡＣＰ８：２５２５−２６０６、 ＫＳ９：２６３６−３０８６、 ＡＴ９：３２２６−３５９１、 ＤＨ９：３６２９−３７６３、 ＫＲ９：４１８３−４３６３、 ＡＣＰ９：４４６０−４５５３、 ＴＥ９：４６２７−４８７３、
【００８３】配列番号６中の ＫＳ１０：３８−４６７、 ＡＴ１０：５７４−９１４、 ＤＨ１０：９５６−１０８１、 ＫＲ１０：１４８８−１６７３、 ＡＣＰ１０：１７５６−１８３７、 ＫＳ１１：１８６４−２２９４、 ＡＴ１１：２３９０−２７３２、 ＤＨ１１：２７７６−２９０２、 ＫＲ１１：３２８８−３４７３、 ＡＣＰ１１：３５５６−３６３７、 ＫＳ１２：３６６３−４０９３、 ＡＴ１２：４１８２−４５２３、 ＤＨ１２：４５６５−４６８５、 ＫＲ１２：５０８５−５２７０、 ＡＣＰ１２：５３５３−５４３４である。
【００８４】既知のポリケチド合成酵素遺伝子の配列情
報の比較から同一機能を有するドメイン間に配列の類似
性が存在する。このような類似性を利用することによっ
て新しいポリケチド合成酵素遺伝子のドメインを予測す
ることも可能となる。即ち、Streptomycesavermitilis
由来の配列番号１または２に示された塩基配列を有する
ＤＮＡから得られた上記モジュール、ドメインおよびＯ
ＲＦ情報をもとに、他のエバーメクチン生産菌由来の本
発明のエバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子に係わ
るモジュール、ドメインおよびＯＲＦを決定することが
できる。
【００８５】配列番号１または２に示された塩基配列を
有するＤＮＡを用い、以下の方法によりエバーメクチン
アグリコン合成酵素遺伝子を取得することができる。配
列番号１または２に示された塩基配列を有するＤＮＡを
適当な制限酵素で消化し、モレキュラー・クローニング
第二版記載の方法により該ＤＮＡ断片を分離・回収し、
該ＤＮＡ断片よりなるオリゴヌクレオチドをプローブま
たはプライマーとして用いる。
【００８６】プローブの場合には、該ＤＮＡ断片をジゴ
キシゲニン等で標識したものを用いることが好ましい。
ジゴキシゲニンによる標識にはロシュダイアグノスティ
ック社から購入できるDIGラベリング＆デテクションキ
ット等を用いることができる。
【００８７】エバーメクチン生産菌から、モレキュラー
・クローニング第二版等に記載のゲノムクローニングま
たはｃＤＮＡクローニング法を用いてライブラリーを作
製する。該ライブラリーより、上記で作製したプローブ
とクロスハイブリダイゼーションするクローン（コロニ
ー）を選抜し、該クローンよりモレキュラー・クローニ
ング第二版に記載の方法に従いプラスミドを抽出し、該
プラスミドよりエバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝
子を取得することができる。また、該方法によりエバー
メクチンアグリコン合成酵素ドメインをコードするＤＮ
Ａ（サブモジュール）およびモジュールを取得すること
ができる。
【００８８】あるいは、上記ライブラリーおよび上記で
作製したプライマーを用いて、直接ＰＣＲ増幅すること
により、エバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子、サ
ブモジュールおよびモジュールを取得することができ
る。上記において、抽出されたプラスミドにエバーメク
チンアグリコン合成酵素をコードする部分断片ＤＮＡし
か存在しない場合には、抽出されたプラスミドを適当な
制限酵素、例えばＢａｍＨＩで消化することにより、こ
れらプラスミドの制限酵素地図を常法に従い作成する。
【００８９】制限酵素地図から、いくつかのクローンに
共通して存在する制限酵素断片を見出し、オーバーラッ
プしている部分でクローン化断片をつなぎ合せることで
エバーメクチンポリケチド合成酵素全体をコードするＤ
ＮＡを含むＤＮＡの制限酵素地図を作成することがで
き、エバーメクチンポリケチド合成酵素をコードするＤ
ＮＡを取得することができる。
【００９０】エバーメクチンポリケチド合成酵素をコー
ドするＤＮＡの塩基配列は、通常用いられる塩基配列解
析方法、例えばジデオキシ法〔Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 74, 5463 (1977)〕あるいは373A・ＤＮＡシークエ
ンサー（パーキン・エルマー社製）等の塩基配列分析装
置を用いて分析することにより決定することができる。
【００９１】具体的には、２本鎖プラスミドＤＮＡを種
々の配列特異的なオリゴヌクレオチドプライマーを用い
たサイクルシーケンス反応の鋳型として直接用いるか、
あるいは、ＤＮＡ断片を細分化し、バクテリオファージ
Ｍ１３にランダムにそして各断片が一部重複したライブ
ラリーまたはプラスミドベクターを用いＤＮＡ断片の末
端部分から順次欠失を導入した重複ライブラリーを作製
し、ついで個々の組換えＤＮＡ断片をベクターの配列に
特異的なオリゴヌクレオチドプライマーを用いてＤＮＡ
配列を決定することができる。サイクルシーケンス反応
で得られた蛍光標識反応物はＤＮＡシーケンサー（例え
ば、ＬｉＣｏｒ社製のＭｏｄｅｌ ４０００Ｌ）を用い
て分析し得る。
【００９２】また、決定されたＤＮＡの塩基配列に基づ
いて、パーセプティブ・バイオシステムズ社製8905型Ｄ
ＮＡ合成装置等を用いて化学合成することにより目的と
するＤＮＡを調製することもできる。得られた塩基配列
データの整理、編集および解析は既存のソフトウェア、
例えば、ソフトウェア開発社製ＧｅｎｅｔｙｘＴＭを用
いて行うことができる。
【００９３】上述の方法で取得した本発明のＤＮＡおよ
びＤＮＡ断片を用い、常法により本発明のＤＮＡの一部
の配列を有するアンチセンス・オリゴヌクレオチド、セ
ンス・オリゴヌクレオチド等のオリゴヌクレオチド、あ
るいはＲＮＡを含むオリゴヌクレオチドを調製すること
ができる。また、上記で得られたＤＮＡ配列情報をもと
に、上記のＤＮＡ合成機を用いて、これらオリゴヌクレ
オチドを合成することができる。
【００９４】該オリゴヌクレオチドとしては、上記ＤＮ
Ａの有する塩基配列中の連続した５〜６０塩基と同じ配
列を有するＤＮＡまたは該ＤＮＡと相補的な配列を有す
るＤＮＡをあげることができる。またこれらＤＮＡと相
補的な配列を有するＲＮＡも本発明のオリゴヌクレオチ
ドである。
【００９５】該オリゴヌクレオチドとして、例えば、配
列番号１または２で表される塩基配列中の連続した５〜
６０塩基と同じ配列を有するＤＮＡまたは該ＤＮＡと相
補的な配列を有するＤＮＡをあげることができる。セン
スプライマーおよびアンチセンスプライマーとして用い
る場合には、両者の融解温度（Ｔｍ）および塩基数が極
端に変わることのない上記記載のオリゴヌクレオチドが
好ましい。
【００９６】具体的には、配列番号９〜１４に示された
塩基配列を有するオリゴヌクレオチドをあげることがで
きる。更に、これらオリゴヌクレオチドの誘導体（以
下、誘導体オリゴヌクレオチドという）も本発明のオリ
ゴヌクレオチドとして利用することができる。
【００９７】誘導体オリゴヌクレオチドとしては、オリ
ゴヌクレオチド中のリン酸ジエステル結合がホスフォロ
チオエート結合に変換された誘導体オリゴヌクレオチ
ド、オリゴヌクレオチド中のリン酸ジエステル結合がＮ
３'−Ｐ５'ホスフォアミデート結合に変換された誘導体
オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド中のリボース
とリン酸ジエステル結合がペプチド核酸結合に変換され
た誘導体オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド中の
ウラシルがＣ−５プロピニルウラシルで置換された誘導
体オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド中のウラシ
ルがＣ−５チアゾールウラシルで置換された誘導体オリ
ゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド中のシトシンがＣ
−５プロピニルシトシンで置換された誘導体オリゴヌク
レオチド、オリゴヌクレオチド中のシトシンがフェノキ
サジン修飾シトシン（phenoxazine-modified cytosine)
で置換された誘導体オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレ
オチド中のリボースが２'−Ｏ−プロピルリボースで置
換された誘導体オリゴヌクレオチド、あるいはオリゴヌ
クレオチド中のリボースが２'−メトキシエトキシリボ
ースで置換された誘導体オリゴヌクレオチド等をあげる
ことができる〔細胞工学, 16, 1463 (1997)〕。
【００９８】２．本発明のポリペプチドの調製 本発明のポリペプチドは、モレキュラー・クローニング
第２版、カレント・プロトコールズ・イン・モレキュラ
ー・バイオロジー等に記載された方法等を用い、例えば
以下の方法により、上記１．に記載の方法により取得し
た本発明のＤＮＡを宿主細胞中で発現させて、製造する
ことができる。
【００９９】本発明のＤＮＡをもとにして、必要に応じ
て、本発明のポリペプチドをコードする部分を含む適当
な長さのＤＮＡ断片を調製する。また、該ポリペプチド
をコードする部分の塩基配列を、宿主の発現に最適なコ
ドンとなるように、塩基を置換することにより、該ポリ
ペプチドの生産率を向上させることができる。
【０１００】該ＤＮＡ断片を適当な発現ベクターのプロ
モーターの下流に挿入することにより、組換えベクター
を作製する。該組換えベクターを、該発現ベクターに適
合した宿主細胞に導入することにより、本発明のポリペ
プチドを生産する形質転換体を得ることができる。
【０１０１】宿主細胞としては、細菌、酵母、動物細
胞、昆虫細胞、植物細胞等、目的とする遺伝子を発現で
きるものであればいずれも用いることができる。発現ベ
クターとしては、上記宿主細胞において自立複製可能な
いしは染色体中への組込が可能で、本発明のＤＮＡを転
写できる位置にプロモーターを含有しているものが用い
られる。
【０１０２】細菌等の原核生物を宿主細胞として用いる
場合は、本発明のポリペプチド遺伝子発現ベクターは原
核生物中で自立複製可能であると同時に、プロモータ
ー、リボソーム結合配列、本発明のＤＮＡ、転写終結配
列、より構成された組換え体ＤＮＡであることが好まし
い。プロモーターを制御する遺伝子が含まれていてもよ
い。
【０１０３】発現ベクターとしては、pBTrp2、pBTac1、
pBTac2（いずれもベーリンガーマンハイム社製）、pKK2
33-2（ファルマシア社製）、pGEX（ファルマシア社
製）、pSE280（インビトロジェン社製）、pGEMEX-1（プ
ロメガ社製）、pQE-8（キアゲン社製）、pQE-9（キアゲ
ン社製）、pQE−70（キアゲン社製）、pQE−60（キアゲ
ン社製）、pET-3（ノバジェン社製）、pET-11a（ノバジ
ェン社製）、pKYP10（特開昭58-110600）、pKYP200〔Ag
ric. Biol. Chem., 48, 669 (1984)〕、pLSA1〔Agric.
Biol. Chem., 53, 277 (1989)〕、pGEL1〔Proc. Natl.
Acad. Sci. USA,82, 4306 (1985)〕、pBluescriptII SK
+（ストラタジーン社製）、pBluescriptII SK(-)（スト
ラタジーン社製）、pTrS30〔大腸菌JM109/pTrS30(FERM
BP-5407)より調製〕、pTrS32〔大腸菌JM109/pTrS32(FER
M BP-5408)より調製〕、pUC19〔Gene, 33, 103 (198
5)〕、pSTV28(宝酒造社製)、pUC118（宝酒造社製）、pP
A1（特開昭63-233798）、pKC30（Rosenberg et al., 19
83,in "Methods in Enzymology," Vol. 101, pp. 123-1
38, Academic Press,San Diego）、pKK223-3（ファルマ
シア社製）、pDR540（ファルマシア社製）、pRIT2T（フ
ァルマシア社製）、ptrc99a〔Gene, 69, 301（198
8）〕、等を例示することができる。
【０１０４】プロモーターとしては、大腸菌等の宿主細
胞中で発現できるものであればいかなるものでもよい。
例えば、trpプロモーター（Ｐtrp）、lacプロモーター
（Ｐlac）、ＰLプロモーター、ＰRプロモーター、ＰSE
プロモーター等の、大腸菌やファージ等に由来するプロ
モーター、ＳＰＯ１プロモーター、ＳＰＯ２プロモータ
ー、ｐｅｎＰプロモーター等をあげることができる。ま
たＰtrpを２つ直列させたプロモーター（Ｐtrp ｘ
２）、tacプロモーター、lacT7プロモーター、let Iプ
ロモーターのように人為的に設計改変されたプロモータ
ー等も用いることができる。
【０１０５】リボソーム結合配列であるシャイン−ダル
ガノ（Shine-Dalgarno）配列と開始コドンとの間を適当
な距離（例えば６〜18塩基）に調節したプラスミドを用
いることが好ましい。本発明の組換え体ＤＮＡにおいて
は、本発明のＤＮＡの発現には転写終結配列は必ずしも
必要ではないが、構造遺伝子の直下に転写終結配列を配
置することが好ましい。
【０１０６】原核生物としては、エシェリヒア属、セラ
チア属、バチルス属、ブレビバクテリウム属、コリネバ
クテリウム属、ミクロバクテリウム属、シュードモナス
属等に属する微生物、例えば、Escherichia coli XL1-B
lue、Escherichia coli XL2-Blue、Escherichia coli D
H1、Escherichia coli MC1000、Escherichia coli KY32
76、Escherichia coli W1485、Escherichia coli JM10
9、Escherichia coli HB101、Escherichia coli No.4
9、Escherichia coli W3110、Escherichia coli NY49、
Serratiaficaria、Serratiafonticola、Serratialiquef
aciens、Serratiamarcescens、Bacillussubtilis、Baci
llusamyloliquefaciens、Brevibacteriumammmoniagene
s、Brevibacteriumimmariophilum ATCC14068、Brevibac
teriumsaccharolyticum ATCC14066、Corynebacterium g
lutamicum ATCC13032、Corynebacterium glutamicum AT
CC14067、Corynebacterium glutamicum ATCC13869、Cor
ynebacterium acetoacidophilum ATCC13870、Microbact
eriumammoniaphilum ATCC15354、Pseudomonas sp. D-011
0等をあげることができる。
【０１０７】組換え体ＤＮＡの導入方法としては、上記
宿主細胞へＤＮＡを導入する方法であればいずれも用い
ることができ、例えば、カルシウムイオンを用いる方法
〔Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 69, 2110 (1972)〕、
プロトプラスト法（特開昭63-2483942号公報）、エレク
トロポレーション法〔Nucleic Acids Research, 16, 61
27 (1988)〕等をあげることができる。
【０１０８】酵母菌株を宿主細胞として用いる場合に
は、発現ベクターとして、例えば、YEp13（ATCC3711
5）、YEp24（ATCC37051）、YCp50（ATCC37419）、pHS1
9、pHS15、pG-1、pXT1（ストラタジーン社製）、pSG5
(ストラタジーン社製)、pSVK3（ファルマシア社製）、p
BPV、pMSG（ファルマシア社製）、pSVL SV40(ファルマ
シア社製)等を用いることができる。
【０１０９】プロモーターとしては、酵母菌株中で発現
できるものであればいずれのものを用いてもよく、例え
ば、PHO5プロモーター、PGKプロモーター、GAPプロモー
ター、ADHプロモーター、GPDプロモーター、ＡＯＸ１プ
ロモーター、gal 1プロモーター、gal 10プロモータ
ー、ヒートショックポリペプチドプロモーター、MFα1
プロモーター、CUP 1プロモーター等のプロモーターを
あげることができる。
【０１１０】宿主細胞としては、サッカロマイセス属、
シゾサッカロマイセス属、クルイベロミセス属、トリコ
スポロン属、シワニオミセス属、ピチア属等に属する酵
母菌株をあげることができ、具体的には、Saccharomyce
s cerevisiae、Schizosaccharomyces pombe、Kluyverom
yces lactis、Trichosporonpullulans、Schwanniomyces
alluvius、Pichiapastoris等をあげることができる。 組換え体ＤＮＡの導入方法としては、酵母にＤＮＡを導
入する方法であればいずれも用いることができ、例え
ば、エレクトロポレーション法〔Methods in Enzymol.,
194, 182 (1990)〕、スフェロプラスト法〔Proc. Natl.
Acad. Sci. USA,81, 4889 (1984)〕、酢酸リチウム法
〔J. Bacteriol.,153, 163 (1983)〕、Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA, 75, 1929 (1978)等をあげることができ
る。
【０１１１】動物細胞を宿主として用いる場合には、発
現ベクターとして、例えば、pcDNAI、pcDM8（フナコシ
社より市販）、pAGE107（特開平3-22979号公報）、pAS3
-3（特開平2-227075号公報）、pCDM8〔Nature, 329, 84
0 (1987)〕、pcDNAI/Amp（インビトロジェン社製）、pR
EP4（インビトロジェン社製）、pAGE103〔J. Biochem,
101, 1307 (1987)〕、pAGE210、pAMo、pAMoA等を用いる
ことができる。
【０１１２】プロモーターとしては、動物細胞中で発現
できるものであればいずれも用いることができ、例え
ば、サイトメガロウイルス（CMV）のIE（immediate ear
ly）遺伝子のプロモーター、SV40の初期プロモーターあ
るいはメタロチオネインのプロモーター、レトロウイル
スのプロモーター、ヒートショックプロモーター、ＳＲ
αプロモーター等をあげることができる。また、ヒトCM
VのIE遺伝子のエンハンサーをプロモーターと共に用い
てもよい。
【０１１３】宿主細胞としては、マウス・ミエローマ細
胞、ラット・ミエローマ細胞、マウス・ハイブリドーマ
細胞、ヒトの細胞であるナマルバ（Namalwa）細胞また
はNamalwa KJM-1細胞、ヒト胎児腎臓細胞、ヒト白血病
細胞、アフリカミドリザル腎臓細胞、チャイニーズ・ハ
ムスターの細胞であるCHO細胞、HBT5637（特開昭63-29
9）等をあげることができる。
【０１１４】マウス・ミエローマ細胞としては、SP2/
0、NSO等、ラット・ミエローマ細胞としてはYB2/0等、
ヒト胎児腎臓細胞としてはHEK293(ATCC: CRL-1573)、29
3等、ヒト白血病細胞としては、BALL-1等、アフリカミ
ドリザル腎臓細胞としてはCOS-1、COS-7等をあげること
ができる。
【０１１５】組換え体ＤＮＡの導入方法としては、動物
細胞にＤＮＡを導入する方法であればいずれも用いるこ
とができ、例えば、エレクトロポレーション法〔Cytote
chnology, 3, 133 (1990)〕、リン酸カルシウム法（特
開平2-227075号公報）、リポフェクション法〔Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA, 84, 7413 (1987)〕、Virology,5
2, 456 (1973)に記載の方法等をあげることができる。
【０１１６】昆虫細胞を宿主として用いる場合には、例
えばBaculovirus Expression Vectors, A Laboratory M
anual, W. H. Freeman and Company, New York (199
2)、カレント・プロトコールズ・イン・モレキュラー・
バイオロジー、Molecular Biology, A Laboratory Manu
al、Bio/Technology, 6, 47 (1988)等に記載された方法
によって、ポリペプチドを発現することができる。
【０１１７】即ち、組換え遺伝子導入ベクターおよびバ
キュロウイルスを昆虫細胞に共導入して昆虫細胞培養上
清中に組換えウイルスを得た後、さらに組換えウイルス
を昆虫細胞に感染させ、ポリペプチドを発現させること
ができる。該方法において用いられる遺伝子導入ベクタ
ーとしては、例えば、pVL1392、pVL1393、pBlueBacIII
（ともにインビトロジェン社製）等をあげることができ
る。
【０１１８】バキュロウイルスとしては、例えば、夜盗
蛾科昆虫に感染するウイルスであるアウトグラファ・カ
リフォルニカ・ヌクレアー・ポリヘドロシス・ウイルス
(Autographa californica nuclear polyhedrosis viru
s) 等を用いることができる。
【０１１９】昆虫細胞としては、Spodopterafrugiperda
の卵巣細胞、Trichoplusianiの卵巣細胞、カイコ卵巣由
来の培養細胞等を用いることができる。Spodopterafrug
iperdaの卵巣細胞としてはSf9、Sf21（バキュロウイル
ス・イクスプレッション・ベクターズア・ラボラトリー
・マニュアル）等、Trichoplusianiの卵巣細胞としては
High 5、BTI-TN-5B1-4（インビトロジェン社製）等、カ
イコ卵巣由来の培養細胞としてはBombyxmori N4等をあ
げることができる。
【０１２０】組換えウイルスを調製するための、昆虫細
胞への上記組換え遺伝子導入ベクターと上記バキュロウ
イルスの共導入方法としては、例えば、リン酸カルシウ
ム法（特開平2-227075号公報）、リポフェクション法
〔Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 7413 (1987)〕等
をあげることができる。
【０１２１】植物細胞を宿主細胞として用いる場合に
は、発現ベクターとして、例えば、Ｔｉプラスミド、タ
バコモザイクウイルスベクター等をあげることができ
る。プロモーターとしては、植物細胞中で発現できるも
のであればいずれのものを用いてもよく、例えば、カリ
フラワーモザイクウイルス（CaMV）の35Sプロモータ
ー、イネアクチン１プロモーター等をあげることができ
る。
【０１２２】宿主細胞としては、タバコ、ジャガイモ、
トマト、ニンジン、ダイズ、アブラナ、アルファルフ
ァ、イネ、コムギ、オオムギ等の植物細胞等をあげるこ
とができる。組換えベクターの導入方法としては、植物
細胞にＤＮＡを導入する方法であればいずれも用いるこ
とができ、例えば、アグロバクテリウム（Agrobacteriu
m）（特開昭59-140885号公報、特開昭60-70080号公報、
WO94/00977）、エレクトロポレーション法（特開昭60-2
51887号公報）、パーティクルガン（遺伝子銃）を用い
る方法（特許第2606856号、特許第2517813号）等をあげ
ることができる。
【０１２３】遺伝子の発現方法としては、直接発現以外
に、モレキュラー・クローニング第２版に記載されてい
る方法等に準じて、分泌生産、融合ポリペプチド発現等
を行うことができる。 酵母、動物細胞、昆虫細胞また
は植物細胞により発現させた場合には、糖あるいは糖鎖
が付加されたポリペプチドを得ることができる。
【０１２４】以上のようにして得られる形質転換体を培
地に培養し、培養物中に本発明のポリペプチドを生成蓄
積させ、該培養物から採取することにより、本発明のポ
リペプチドを製造することができる。本発明の形質転換
体を培地に培養する方法は、宿主の培養に用いられる通
常の方法に従って行うことができる。
【０１２５】大腸菌等の原核生物あるいは酵母等の真核
生物を宿主として得られた形質転換体を培養する培地と
しては、該生物が資化し得る炭素源、窒素源、無機塩類
等を含有し、形質転換体の培養を効率的に行える培地で
あれば天然培地、合成培地のいずれを用いてもよい。
【０１２６】炭素源としては、該生物が資化し得るもの
であればよく、グルコース、フラクトース、スクロー
ス、これらを含有する糖蜜、デンプンあるいはデンプン
加水分解物等の炭水化物、酢酸、プロピオン酸等の有機
酸、エタノール、プロパノール等のアルコール類等を用
いることができる。
【０１２７】窒素源としては、アンモニア、塩化アンモ
ニウム、硫酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、リン酸
アンモニウム等の無機酸もしくは有機酸のアンモニウム
塩、その他の含窒素化合物、並びに、ペプトン、肉エキ
ス、酵母エキス、コーンスチープリカー、カゼイン加水
分解物、大豆粕および大豆粕加水分解物、各種発酵菌
体、およびその消化物等を用いることができる。
【０１２８】無機物としては、リン酸第一カリウム、リ
ン酸第二カリウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシ
ウム、塩化ナトリウム、硫酸第一鉄、硫酸マンガン、硫
酸銅、炭酸カルシウム等を用いることができる。培養
は、通常振盪培養または深部通気攪拌培養等の好気的条
件下で行う。培養温度は１５〜４０℃がよく、培養時間
は、通常５時間〜７日間である。培養中ｐＨは３．０〜
９．０に保持する。ｐＨの調整は、無機または有機の
酸、アルカリ溶液、尿素、炭酸カルシウム、アンモニア
等を用いて行う。
【０１２９】また、培養中必要に応じて、アンピシリン
やテトラサイクリン等の抗生物質を培地に添加してもよ
い。プロモーターとして誘導性のプロモーターを用いた
発現ベクターで形質転換した微生物を培養するときに
は、必要に応じてインデューサーを培地に添加してもよ
い。例えば、lacプロモーターを用いた発現ベクターで
形質転換した微生物を培養するときにはイソプロピル−
β−Ｄ−チオガラクトピラノシド等を、trpプロモータ
ーを用いた発現ベクターで形質転換した微生物を培養す
るときにはインドールアクリル酸等を培地に添加しても
よい。
【０１３０】動物細胞を宿主として得られた形質転換体
を培養する培地としては、一般に使用されているRPMI16
40培地〔The Journal of the American Medical Associ
ation,199, 519 (1967)〕、EagleのMEM培地〔Science,1
22, 501 (1952)〕、DMEM培地〔Virology, 8, 396 (195
9)〕、199培地〔Proceeding of the Society for theBi
ological Medicine,73, 1 (1950)〕またはこれら培地に
牛胎児血清等を添加した培地等を用いることができる。
【０１３１】培養は、通常ｐＨ６〜８、２５〜４０℃、
５％ＣＯ２存在下等の条件下で１〜７日間行う。また、
培養中必要に応じて、カナマイシン、ペニシリン、スト
レプトマイシン等の抗生物質を培地に添加してもよい。
【０１３２】昆虫細胞を宿主として得られた形質転換体
を培養する培地としては、一般に使用されているTNM-FH
培地〔ファーミンジェン社製〕、Sf-900 II SFM培地
（ライフ・テクノロジーズ社製）、ExCell400、ExCell4
05〔いずれもJRHバイオサイエンシーズ社製〕、Grace's
Insect Medium〔Nature, 195, 788 (1962)〕等を用い
ることができる。
【０１３３】培養は、通常ｐＨ６〜７、２５〜３０℃等
の条件下で１〜５日間行う。また、培養中必要に応じ
て、ゲンタマイシン等の抗生物質を培地に添加してもよ
い。植物細胞を宿主として得られた形質転換体は、細胞
として、または植物の細胞や器官に分化させて培養する
ことができる。該形質転換体を培養する培地としては、
一般に使用されているムラシゲ・アンド・スクーグ(MS)
培地、ホワイト(White)培地、またはこれら培地にオー
キシン、サイトカイニン等、植物ホルモンを添加した培
地等を用いることができる。
【０１３４】培養は、通常ｐＨ５〜９、２０〜４０℃の
条件下で３〜６０日間行う。また、培養中必要に応じ
て、カナマイシン、ハイグロマイシン等の抗生物質を培
地に添加してもよい。上記のとおり、本発明のポリペプ
チドをコードするＤＮＡを組み込んだ組換え体ベクター
を保有する微生物、動物細胞、あるいは植物細胞由来の
形質転換体を、通常の培養方法に従って培養し、該ポリ
ペプチドを生成蓄積させ、該培養物より該ポリペプチド
を採取することにより、該ポリペプチドを製造すること
ができる。
【０１３５】本発明のポリペプチドの生産方法として
は、宿主細胞内に生産させる方法、宿主細胞外に分泌さ
せる方法、あるいは宿主細胞外膜上に生産させる方法が
あり、使用する宿主細胞や、生産させるポリペプチドの
構造を変えることにより、該方法を選択することができ
る。
【０１３６】本発明のポリペプチドが宿主細胞内あるい
は宿主細胞外膜上に生産される場合、ポールソンらの方
法〔J. Biol. Chem., 264, 17619 (1989)〕、ロウらの
方法〔Proc. Natl. Acad. Sci., USA,86, 8227 (198
9)、Genes Develop., 4, 1288（1990)〕、または特開平
05-336963、特開平06-823021号公報等に記載の方法を準
用することにより、該ポリペプチドを宿主細胞外に積極
的に分泌させることができる。
【０１３７】すなわち、遺伝子組換えの手法を用いて、
本発明のポリペプチドの活性部位を含むポリペプチドの
手前にシグナルペプチドを付加した形で発現させること
により、本発明のポリペプチドを宿主細胞外に積極的に
分泌させることができる。
【０１３８】また、特開平2-227075号公報に記載されて
いる方法に準じて、ジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子等を用
いた遺伝子増幅系を利用して生産量を上昇させることも
できる。さらに、遺伝子導入した動物または植物の細胞
を再分化させることにより、遺伝子が導入された動物個
体（トランスジェニック非ヒト動物）または植物個体
（トランスジェニック植物）を造成し、これらの個体を
用いて本発明のポリペプチドを製造することもできる。
【０１３９】形質転換体が動物個体または植物個体の場
合は、通常の方法に従って、飼育または栽培し、該ポリ
ペプチドを生成蓄積させ、該動物個体または植物個体よ
り該ポリペプチドを採取することにより、該ポリペプチ
ドを製造することができる。
【０１４０】動物個体を用いて本発明のポリペプチドを
製造する方法としては、例えば公知の方法〔American J
ournal of Clinical Nutrition, 63, 639S (1996)、Ame
rican Journal of Clinical Nutrition, 63, 627S (199
6)、Bio/Technology, 9, 830(1991)〕に準じて遺伝子を
導入して造成した動物中に本発明のポリペプチドを生産
する方法があげられる。
【０１４１】動物個体の場合は、例えば、本発明のポリ
ペプチドをコードするＤＮＡを導入したトランスジェニ
ック非ヒト動物を飼育し、該ポリペプチドを該動物中に
生成・蓄積させ、該動物中より該ポリペプチドを採取す
ることにより、該ポリペプチドを製造することができ
る。該動物中の生成・蓄積場所としては、例えば、該動
物のミルク（特開昭63-309192号公報）、卵等をあげる
ことができる。この際に用いられるプロモーターとして
は、動物で発現できるものであればいずれも用いること
ができるが、例えば、乳腺細胞特異的なプロモーターで
あるαカゼインプロモーター、βカゼインプロモータ
ー、βラクトグロブリンプロモーター、ホエー酸性プロ
テインプロモーター等が好適に用いられる。
【０１４２】植物個体を用いて本発明のポリペプチドを
製造する方法としては、例えば本発明のポリペプチドを
コードするＤＮＡを導入したトランスジェニック植物を
公知の方法〔組織培養, 20 (1994)、組織培養, 21 (199
5)、Trends in Biotechnology,15, 45 (1997)〕に準じ
て栽培し、該ポリペプチドを該植物中に生成・蓄積さ
せ、該植物中より該ポリペプチドを採取することによ
り、該ポリペプチドを生産する方法があげられる。
【０１４３】本発明の形質転換体により製造されたポリ
ペプチドを単離・精製する方法としては、通常の酵素の
単離、精製法を用いることができる。例えば、本発明の
ポリペプチドが、細胞内に溶解状態で発現した場合に
は、培養終了後、細胞を遠心分離により回収し、水系緩
衝液にけん濁後、超音波破砕機、フレンチプレス、マン
トンガウリンホモゲナイザー、ダイノミル等により細胞
を破砕し、無細胞抽出液を得る。
【０１４４】該無細胞抽出液を遠心分離することにより
得られる上清から、通常の酵素の単離精製法、即ち、溶
媒抽出法、硫安等による塩析法、脱塩法、有機溶媒によ
る沈殿法、ジエチルアミノエチル（DEAE）−セファロー
ス、DIAION HPA-75（三菱化成社製)等レジンを用いた陰
イオン交換クロマトグラフィー法、S-Sepharose FF（Ph
armacia社製)等のレジンを用いた陽イオン交換クロマト
グラフィー法、ブチルセファロース、フェニルセファロ
ース等のレジンを用いた疎水性クロマトグラフィー法、
分子篩を用いたゲルろ過法、アフィニティークロマトグ
ラフィー法、クロマトフォーカシング法、等電点電気泳
動等の電気泳動法等の手法を単独あるいは組み合わせて
用い、精製標品を得ることができる。
【０１４５】また、該ポリペプチドが細胞内に不溶体を
形成して発現した場合は、同様に細胞を回収後破砕し、
遠心分離を行うことにより得られた沈殿画分より、通常
の方法により該ポリペプチドを回収後、該ポリペプチド
の不溶体をポリペプチド変性剤で可溶化する。
【０１４６】該可溶化液を、ポリペプチド変性剤を含ま
ないあるいはポリペプチド変性剤の濃度がポリペプチド
が変性しない程度に希薄な溶液に希釈、あるいは透析
し、該ポリペプチドを正常な立体構造に構成させた後、
上記と同様の単離精製法により精製標品を得ることがで
きる。
【０１４７】本発明のポリペプチドあるいはその糖修飾
体等の誘導体が細胞外に分泌された場合には、培養上清
に該ポリペプチドあるいはその糖鎖付加体等の誘導体を
回収することができる。即ち、該培養物を上記と同様の
遠心分離等の手法により処理することにより可溶性画分
を取得し、該可溶性画分から、上記と同様の単離精製法
を用いることにより、精製標品を得ることができる。
【０１４８】このようにして取得されるポリペプチドと
して、例えば、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有
するポリペプチドをあげることができる。また、本発明
のポリペプチドを他のタンパク質との融合タンパク質と
して生産し、融合したタンパク質に親和性をもつ物質を
用いたアフィニティークロマトグラフィーを利用して精
製することもできる。例えば、ロウらの方法〔Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA, 86, 8227 (1989)、Genes Develo
p., 4, 1288（1990)〕、特開平05-336963号公報、特開
平06-823021号公報に記載の方法に準じて、本発明のポ
リペプチドをプロテインＡとの融合タンパク質として生
産し、イムノグロブリンＧを用いるアフィニティークロ
マトグラフィーにより精製することができる。
【０１４９】また、本発明のポリペプチドをＦｌａｇペ
プチドとの融合タンパク質として生産し、抗Ｆｌａｇ抗
体を用いるアフィニティークロマトグラフィーにより精
製することができる〔Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 8
6, 8227 (1989)、Genes Develop., 4, 1288（1990)〕。
更に、該ポリペプチド自身に対する抗体を用いたアフィ
ニティークロマトグラフィーで精製することもできる。
【０１５０】上記で取得されたポリペプチドのアミノ酸
情報を基に、Ｆｍｏｃ法（フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル法）、ｔＢｏｃ法（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル法）等の化学合成法により、本発明のポリペプチドを
製造することができる。また、Advanced ChemTech社、
パーキン・エルマー社、Pharmacia社、Protein Technol
ogy Instrument社、Synthecell-Vega社、PerSeptive
社、島津製作所等のペプチド合成機を利用して化学合成
することもできる。
【０１５１】３．エバーメクチンアグリコンまたはエバ
ーメクチンの製造 エバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子、モジュー
ル、あるいはサブモジュールを含有する上記２．で取得
した形質転換体を培地に培養し、培養物中にエバーメク
チンアグリコンを生成蓄積させ、該培養物からエバーメ
クチンアグリコンを採取することによりエバーメクチン
アグリコンを製造することができる。
【０１５２】形質転換体を取得するために用いる宿主に
がエバーメクチンを生産することが可能な場合には、該
宿主にエバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子、モジ
ュール、あるいはサブモジュールを導入して得られるい
ずれの形質転換体においても、効率良くエバーメクチン
アグリコンあるいはエバーメクチンを製造することがで
きる。該方法により得られる形質転換体は、宿主よりも
効率よくエバーメクチンアグリコンあるいはエバーメク
チンを製造することができる。
【０１５３】形質転換体を取得するために用いる宿主が
エバーメクチンを生産することができない場合には、該
宿主にエバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子を導入
することにより、エバーメクチンアグリコンを製造する
ことのできる形質転換体を取得することができる。
【０１５４】エバーメクチンあるいはエバーメクチンア
グリコンの製造における、上記形質転換体の培養は、上
記２．の培養法に準じて行うことができる。公知のエバ
ーメクチンは２個の糖残基がグリコシド結合した１６員
環のマクロサイクリックラクトンである。エバーメクチ
ンアグリコンをエバーメクチンに変換する方法は、当該
技術分野でよく知られており、例えば、J. Bacteriol.,
175,2552-2563 (1993)記載の方法によりエバーメクチン
アグリコンを配糖化することによりエバーメクチンに変
換することができる。
【０１５５】４．改変したエバーメクチンアグリコンま
たはエバーメクチンの製造 エバーメクチンアグリコンは、エバーメクチンアグリコ
ン合成酵素による低級脂肪酸構成単位（初発反応以外は
ジカルボン酸のＣｏＡエステルの形で利用される）の伸
長、即ち、ポリケチド炭素鎖への縮合、その反応によっ
て生じるβ位カルボニル基の修飾により生成される。
【０１５６】上述のように、エバーメクチンアグリコン
合成酵素遺伝子は、モジュールより構成されており、モ
ジュールはエバーメクチンアグリコン合成酵素ドメイン
をコードするＤＮＡ（サブモジュール）よりなる。サブ
モジュールはポリケチド合成の縮合反応に関与するＡＣ
Ｐ、ＫＳ、ＡＴならびにβ位カルボニル基修飾反応に関
与するＫＲ、ＤＨまたはＥＲをコードしている。
【０１５７】従って、上記１．において決定されたエバ
ーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子の塩基配列情報を
基に、サブモジュールを修飾することにより、アグリコ
ン部分の炭素鎖の大きさ、縮合過程のβ位炭素の官能基
を変化させることが可能である。
【０１５８】また、サブモジュールを選択的に不活化す
ることにより、予測可能な新規エバーメクチンあるいは
特定の成分のみを生じさせることができる。具体的な例
としては、エバーメクチンＢ１ａおよびＢ２ａ生産菌株
であるStreptomycesavermitilis K2038のエバーメクチ
ンアグリコン合成酵素遺伝子のサブモジュールＤＨ２領
域を不活性型（脱水酵素活性の消失）のサブモジュール
に置換、あるいは変換することにより、エバーメクチン
Ｂ２ａのみを生産する菌株にすることが可能である。
【０１５９】サブモジュールＤＨ２領域を不活性型のサ
ブモジュールへの置換、あるいは変換する方法として
は、例えば、上記菌株のサブモジュールＤＨ２を配列番
号７に示される塩基配列となるように、モレキュラー・
クローニング第二版等に記載の、常法により相同組換え
による置換、あるいは変換をおこなう方法をあげること
ができる。
【０１６０】上記の方法で取得された、改変したエバー
メクチンアグリコンを生産可能となった菌株を用い、通
常のエバーメクチンの製造法に準じて、改変したエバー
メクチンアグリコンまたは改変したエバーメクチンを製
造し、取得することができる。以下の実施例は単に例示
のためのものであって、先に明確に記載されている本発
明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１６１】
【実施例】＜実施例１＞ ストレプトミセス・アバーミ
チリスのエバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子の塩
基配列の決定 ストレプトミセス・アバーミチリス Ｋ２０３３（米国
特許第５２０６１５５号、ＦＥＲＭ ＢＰ−２７７３）
由来のエバーメクチンアグリコン合成酵素をコードする
ＤＮＡの塩基配列を、以下のように決定した。
【０１６２】エバーメクチンＢ５−Ｏ−メチル転移酵素
（ａｖｅＤ）をコードする遺伝子を単離する〔Gene, 20
6, 175-180 (1998）〕際に、同時に取得されたエバーメ
クチンアグリコン合成酵素遺伝子（ａｖｅＡＩおよびａ
ｖｅＡＩＩ）の断片を含むプラスミドより、エバーメク
チンアグリコン合成酵素遺伝子内の、連続的あるいはオ
ーバーラップしているＤＮＡ断片をサブクローニング
し、これらサブクローン中の挿入ＤＮＡ断片の塩基配列
を決定した。
【０１６３】即ち、図１に示したａｖｅＡＩおよびａｖ
ｅＡＩＩのＢａｍＨＩ制限酵素地に示された、３．４ｋ
ｂｐ、２．０ｋｂｐ、０．５ｋｂｐ、６．８ｋｂｐ、
７．０ｋｂｐ、７．８ｋｂｐ、３．７ｋｂｐ、４．８ｋ
ｂｐ、１．３ｋｂｐ、２．４ｋｂｐ、０．７ｋｂｐ、
１．０ｋｂｐ、５．４ｋｂｐ、２．５ｋｂｐ、１．９ｋ
ｂｐ、０．１ｋｂｐ、７．０ｋｂｐ、３．１ｋｂｐ、
４．７ｋｂｐ、および１．３ｋｂｐのＢａｍＨＩ処理断
片をサブクローンし、これらサブクローン中の挿入ＤＮ
Ａ断片をエキソヌクレアーゼＩＩＩおよびＳ１ヌクレア
ーゼで段階的な欠失断片を調製した後、蛍光標識プライ
マーを用いたサイクルシーケンス反応を行い、それぞれ
の欠失断片の塩基配列を決定することによりａｖｅＡＩ
およびａｖｅＡＩＩの全塩基配列を決定した。ａｖｅＡ
Ｉは配列番号１に示す塩基配列を、ａｖｅＡＩＩは配列
番号２に示す塩基配列を有していた。
【０１６４】＜実施例２＞ モジュール２内の脱水ドメ
インの塩基配列修飾によるエバーメクチンＢ２ａの単一
生産 ストレプトミセス・エバーミチリス Ｋ２０３８（ＦＥ
ＲＭＢＰ−２７７５）はエバーメクチンＢ１ａおよびＢ
２ａを生産する。
【０１６５】実施例１で取得され、塩基配列の決定され
た該エバーメクチン生産菌のエバーメクチンアグリコン
合成酵素遺伝子情報（配列番号１および２）より、図２
に示された生合成経路でエバーメクチンが生合成される
ことが明白となった。エバーメクチンＢ１ａとエバーメ
クチンＢ２ａの違いは、エバーメクチンＢ１ａのアグリ
コン部分の２２，２３位が二重結合となっているのに対
し、エバーメクチンＢ２ａは２２，２３位が単結合で２
３位に水酸基を有する点のみである。
【０１６６】上記で解明されたエバーメクチン生合成経
路より、エバーメクチンＢ１ａのアグリコン部分の２
２，２３位の二重結合の形成にはＳＵ２のバーメクチン
アグリコン合成酵素ドメインＤＨ（ＤＨ２）が関わって
おり、ＳＵ１０のバーメクチンアグリコン合成酵素ドメ
インＤＨ（ＤＨ１０）は脱水酵素活性を有しないことが
わかった。
【０１６７】ＤＨ２をＤＨ１０のように脱水酵素活性を
有しないドメインに変換することによりエバーメクチン
Ｂ２ａのみを生産する菌株を取得可能と考え、以下の方
法で脱水酵素活性を有しないＤＨ２を作製した。実施例
１で取得したバーメクチンアグリコン合成酵素遺伝子に
は６種類のＤＨドメインが存在する（ＤＨ２、ＤＨ６、
ＤＨ９、ＤＨ１０、ＤＨ１１、ＤＨ１１およびＤＨ１
２）。これらドメインの塩基配列を比較した結果、脱水
酵素に共通なコンセンサス配列において、ＤＨ１０は他
のＤＨドメインと明確な差が認められた。
【０１６８】即ち、エバーメクチンアグリコン形成に直
接関与している、ＤＨ２、ＤＨ６、ＤＨ９、ＤＨ１１お
よびＤＨ１２のアミノ酸配列にはＨＸＸＸＧＸＸＸＸＰ
あるいはＨＸＸＸＧＸＸＸＸＳ（Ｈはヒスチジン、Ｇは
グリシン、Ｐはプロリン、Ｓはセリンを表わし、Ｘは不
特定アミノ酸を表わす）からなるコンセンサス配列が認
められたがＤＨ１０の相当する部分はＹＸＸＸＧＸＸＸ
ＸＳ（Ｙはチロシンを示し、Ｘ、ＧおよびＳは上記と同
義）であった。
【０１６９】したがって、Ｎ末端側のＨ（Ｈｉｓ）をＹ
（Ｔｙｒ）に置換することにより脱水酵素活性を消失さ
せることができると考えた。ＤＨ２のコンセンサス部分
の配列-His-Ala-Val-Gly-Gly-Thr-Val-Leu-Leu-Ser-
（配列番号３記載のアミノ酸番号３０３７から３０４６
番目の配列）のうちＮ末端側の-His-Ala-のアミノ酸配
列を、ＤＨ１０の相当な部分（配列番号６記載のアミノ
酸番号１００８番目から１０１７番目の配列）の-Tyr-G
lu-に置換するような塩基配列を有するＤＮＡを構築し
た。即ち、ＤＨ２ドメインのＤＮＡ配列5'-CAT GCC-3'
（配列番号１内の９１０９番目から９１１４番目の配
列）を5'-TAC GAG-3'に、以下の方法で置換した。
【０１７０】ＤＨ２ドメインを含むａｖｅＡＩ領域のＤ
ＮＡ断片を制限酵素ＳｍａＩで消化し、配列番号１ヌク
レオチド番号７８６９−１０１９６に記載の２３２７ｂ
ｐのＳｍａＩ断片をベクタープラスミドｐＵＣ１９のＳ
ｍａＩ部位にクローニングした。
【０１７１】得られた組換えプラスミドに、Taq DNAポ
リメラーゼ緩衝液、ｄＡＴＰ、ｄＧＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄ
ＴＴＰ、およびTaq DNAポリメラーゼを加えた後２つに
分けた。一方に配列番号９に示された塩基配列を有する
プライマー（配列番号１記載のヌクレオチド番号９０９
８−９１２７に相当）および配列番号１０に示された塩
基配列を有するアンチセンスプライマー（配列番号１記
載のヌクレオチド番号９１９３−９２２２のアンチセン
スに相当）を添加した。
【０１７２】もう一方には、配列番号１１に示された塩
基配列を有するアンチセンスプライマー（配列番号１記
載のヌクレオチド番号９０９８−９１２７のアンチセン
スに相当）および配列番号１２に示された塩基配列を有
するプライマー（配列番号１記載のヌクレオチド番号８
９４８−８９７７の配列に相当）を添加した。
【０１７３】添加後、それぞれを９６℃で５分間処理し
た後、９８℃１５秒、６８℃３０秒の反応を１サイクル
として５〜１０サイクル繰り返した。反応後、それぞれ
にエキソヌクレアーゼＩおよびアルカリフォスファター
ゼを加え、３７℃で１５分間反応させた後、８０℃で１
０分間処理して両酵素を失活させた。
【０１７４】酵素を失活させた後、それぞれの反応液
に、Taq DNAポリメラーゼ緩衝液、ｄＡＴＰ、ｄＧＴ
Ｐ、ｄＣＴＰ、ｄＴＴＰ、配列番号１２に記載の塩基配
列を有するプライマー（配列番号１記載のヌクレオチド
番号８９４８−８９７７に相当）、配列番号１０に記載
の塩基配列を有するアンチセンスプライマー（配列番号
１記載のヌクレオチド番号９１９３−９２２２のアンチ
センス配列に相当）およびTaq DNAポリメラーゼを加
え、９６℃で５分間処理した後、９８℃１５秒、６８℃
３０秒の反応を１サイクルとして、２５サイクル繰り返
した。
【０１７５】反応後、該反応液にエキソヌクレアーゼＩ
およびアルカリフォスファターゼを加え、３７℃で１５
分間反応させた後、８０℃で１０分間処理して酵素を失
活させた。酵素を失活させた後、それぞれの反応液に制
限酵素ＸｃｍＩおよびＢｓａＡＩを添加し、ＸｃｍＩ−
ＢｓａＡＩ処理ＤＮＡ断片を取得した。
【０１７６】上記で取得した２３２７ｂｐのＳｍａＩ断
片を挿入した組換えプラスミドに制限酵素ＸｃｍＩおよ
びＢｓａＡＩを添加し、ＸｃｍＩ−ＢｓａＡＩ処理ベク
ター断片を取得した。ＸｃｍＩ−ＢｓａＡＩ処理ＤＮＡ
断片に、ＸｃｍＩ−ＢｓａＡＩ処理ベクター断片、T4 D
NAリガーゼ緩衝液、ＡＴＰ、およびT4 DNAリガーゼを加
え、２２℃で一夜反応させ、連結し、ＸｃｍＩ−Ｂｓａ
ＡＩ処理ＤＮＡ断片を挿入したプラスミドを取得した。
【０１７７】該プラスミドを用いて大腸菌を形質転換し
た後、個々のコロニーから組換えプラスミドを抽出し、
ベクターに挿入したＤＮＡ断片の塩基配列を確認し、目
的の塩基置換が導入された断片を含むクローンを選択し
た。該クローンより挿入ＤＮＡ断片を取得し、該ＤＮＡ
断片を用い、特開平４−３４４６０５号公報に記載の方
法に準じて、ストレプトミセス・アバーミチリスＫ２０
３８の染色体のＤＨ２領域に該ＤＮＡ断片を相同組換え
により組み込んだ。
【０１７８】得られた組換え体ストレプトミセス・アバ
ーミチリス Ｋ２２１０を、通常のエバーメクチン生産
条件で培養し、菌体をメタノールで抽出した。得られた
抽出物を下記２種類の方法で分析した。 （１）シリカゲル薄層クロマトグラフィーによる方法 クロマト条件−シリカゲル、メルク社Merck Silica Gel
プレートF254 展開溶媒−ノルマルヘキサン：イソプロピルアルコール
＝８５：１５ 検出−ＵＶ
【０１７９】（２）高速液体クロマトグラフィーによる
方法 クロマト条件−カラム、エルマ社ODS−Hypersil−3 移動相−アセトニトリル：メタノール：水＝６０：１
４：２６ 流量−0.6 ml/min 検出−246 nm 温度−室温
【０１８０】上記いずれの分析法においても、エバーメ
クチンＢ２ａと同一のピークのみが観測された。さらに
培養抽出物をセファデックスＬＨ−２０、シリカゲルク
ロマトグラフィーで精製し、精製産物を取得した。該精
製産物をＮＭＲおよび質量分析法で分析した結果、上記
の組換え体はエバーメクチンＢ２ａのみを生産している
ことが確認された。即ち、上記方法により、エバーメク
チンＢ２ａのみを製造し、取得することができた。
【０１８１】
【発明の効果】本発明によれば、医薬、動物薬および農
薬として有用なエバーメクチン化合物の生合成に関与す
る多機能酵素をコードするＤＮＡ、該ＤＮＡによってコ
ードされるポリペプチド、該ＤＮＡを含むベクター、該
ＤＮＡまたはベクターで形質転換された宿主細胞、なら
びにエバーメクチンあるいは改変されたエバーメクチン
の製造法を提供することができる。
【０１８２】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> The Kitasato Institute <120> A GENE CODING FOR AVERMECTIN AGLYCON SYNTHETASE <130> H10-1831N2 <140> <141> <160> 12 <170> PatentIn Ver. 2.0 <210> 1 <211> 30692 <212> DNA <213> Streptomyces avermitilis <220> <221> CDS <222> (1)..(11916) <220> <221> CDS <222> (11971)..(30687) <400> 1 gtg cag agg atg gac ggc ggg gaa gaa ccc cgc cct gcg gca ggg gag 48 Val Gln Arg Met Asp Gly Gly Glu Glu Pro Arg Pro Ala Ala Gly Glu 1 5 10 15 gtc ctc gga gtg gcc gac gag gcg gac ggc ggc gtc gtc ttc gtt ttt 96 Val Leu Gly Val Ala Asp Glu Ala Asp Gly Gly Val Val Phe Val Phe 20 25 30 ccc ggg cag ggc ccg caa tgg ccg ggc atg gga agg gaa ctt ctc gac 144 Pro Gly Gln Gly Pro Gln Trp Pro Gly Met Gly Arg Glu Leu Leu Asp 35 40 45 gct tcc gac gtc ttc cgg gag agc gtc cgc gcc tgc gaa gcc gcg ttc 192 Ala Ser Asp Val Phe Arg Glu Ser Val Arg Ala Cys Glu Ala Ala Phe 50 55 60 gcg ccc tac gtc gac tgg tcg gtg gag cag gtg ttg cgg gac tcg ccg 240 Ala Pro Tyr Val Asp Trp Ser Val Glu Gln Val Leu Arg Asp Ser Pro 65 70 75 80 gac gct ccc ggg ctg gac cgg gtg gac gtc gtc cag ccg acc ctg ttc 288 Asp Ala Pro Gly Leu Asp Arg Val Asp Val Val Gln Pro Thr Leu Phe 85 90 95 gcc gtc atg atc tcc ctg gcc gcc ctc tgg cgc tcg caa ggg gtc gag 336 Ala Val Met Ile Ser Leu Ala Ala Leu Trp Arg Ser Gln Gly Val Glu 100 105 110 ccg tgc gcg gtg ctg gga cac agc ctg ggc gag atc gcg gca gcc cac 384 Pro Cys Ala Val Leu Gly His Ser Leu Gly Glu Ile Ala Ala Ala His 115 120 125 gtc tcg gga ggc ctg tcc ctg gcc gac gcc gca cgc gtg gtg acg ctt 432 Val Ser Gly Gly Leu Ser Leu Ala Asp Ala Ala Arg Val Val Thr Leu 130 135 140 tgg agc cag gca cag acc acc ctt gcc ggg acc ggc gcg ctc gtc tcc 480 Trp Ser Gln Ala Gln Thr Thr Leu Ala Gly Thr Gly Ala Leu Val Ser 145 150 155 160 gtc gcc gcc acg ccg gat gag ctc ctg ccc cga atc gct ccg tgg acc 528 Val Ala Ala Thr Pro Asp Glu Leu Leu Pro Arg Ile Ala Pro Trp Thr 165 170 175 gag gac aac ccg gcg cgg ctc gcc gtc gca gcc gtc aac gga ccc cgg 576 Glu Asp Asn Pro Ala Arg Leu Ala Val Ala Ala Val Asn Gly Pro Arg 180 185 190 agc aca gtc gtt tcc ggt gcc cgc gag gcc gtc gcg gac ctg gtg gcc 624 Ser Thr Val Val Ser Gly Ala Arg Glu Ala Val Ala Asp Leu Val Ala 195 200 205 gac ctc acc gcc gcg cag gtg cgc acg cgc atg atc ccg gtg gac gtt 672 Asp Leu Thr Ala Ala Gln Val Arg Thr Arg Met Ile Pro Val Asp Val 210 215 220 ccc gcc cac tcc ccc ctg atg tac gcc atc gag gaa cgg gtc gtc agc 720 Pro Ala His Ser Pro Leu Met Tyr Ala Ile Glu Glu Arg Val Val Ser 225 230 235 240 ggc ctg ctg ccc atc acc cca cgc ccc tcc cgc atc ccc ttc cac tcc 768 Gly Leu Leu Pro Ile Thr Pro Arg Pro Ser Arg Ile Pro Phe His Ser 245 250 255 tcg gtg acc ggc ggc cgc ctc gac acc cgc gag cta gac gcg gcg tac 816 Ser Val Thr Gly Gly Arg Leu Asp Thr Arg Glu Leu Asp Ala Ala Tyr 260 265 270 tgg tac cgc aac atg tcg agc acg gtc cgg ttc gag ccc gcc gcc cgg 864 Trp Tyr Arg Asn Met Ser Ser Thr Val Arg Phe Glu Pro Ala Ala Arg 275 280 285 ctg ctt ctg cag cag ggg ccc aag acg ttc gtc gag atg agc ccg cac 912 Leu Leu Leu Gln Gln Gly Pro Lys Thr Phe Val Glu Met Ser Pro His 290 295 300 ccg gtg ctg acc atg ggc ctc cag gag ctc gcc ccg gac ctg ggc gac 960 Pro Val Leu Thr Met Gly Leu Gln Glu Leu Ala Pro Asp Leu Gly Asp 305 310 315 320 acc acc ggc acc gcc gac acc gtg atc atg ggc acg ctg cgc cgc ggc 1008 Thr Thr Gly Thr Ala Asp Thr Val Ile Met Gly Thr Leu Arg Arg Gly 325 330 335 cag ggc acc ctg gac cac ttc ctg acg tct ctc gcc caa cta cgg ggg 1056 Gln Gly Thr Leu Asp His Phe Leu Thr Ser Leu Ala Gln Leu Arg Gly 340 345 350 cat ggt gag acg tcg gcg acc acc gtc ctc tcg gca cgc ctg acc gcg 1104 His Gly Glu Thr Ser Ala Thr Thr Val Leu Ser Ala Arg Leu Thr Ala 355 360 365 ctg tcc ccc acg cag cag cag tcg ctg ctc ctg gac ctg gtg cgc gcc 1152 Leu Ser Pro Thr Gln Gln Gln Ser Leu Leu Leu Asp Leu Val Arg Ala 370 375 380 cac acc atg gcg gtg ctg aac gac gac gga aac gag cgc acc gcg tcg 1200 His Thr Met Ala Val Leu Asn Asp Asp Gly Asn Glu Arg Thr Ala Ser 385 390 395 400 gat gcc ggc cca tcg gcg agt ttc gcc cac ctc ggc ttc gac tcc gtc 1248 Asp Ala Gly Pro Ser Ala Ser Phe Ala His Leu Gly Phe Asp Ser Val 405 410 415 atg ggt gtc gaa ctg cgc aac cgc ctc agc aag gcc acg ggc ctg cgg 1296 Met Gly Val Glu Leu Arg Asn Arg Leu Ser Lys Ala Thr Gly Leu Arg 420 425 430 ttg ccc gtg acg ctc atc ttc gac cac acc acg ccg gcc gcg gtc gcc 1344 Leu Pro Val Thr Leu Ile Phe Asp His Thr Thr Pro Ala Ala Val Ala 435 440 445 gcg cgc ctt cgg acc gcg gcg ctc ggc cac ctc gac gag gac acc gcg 1392 Ala Arg Leu Arg Thr Ala Ala Leu Gly His Leu Asp Glu Asp Thr Ala 450 455 460 ccc gta ccg gac tca ccc agc ggc cac gga ggc acg gca gcg gcg gac 1440 Pro Val Pro Asp Ser Pro Ser Gly His Gly Gly Thr Ala Ala Ala Asp 465 470 475 480 gac ccg atc gcc atc atc ggc atg gca tgc cgt ttc ccg ggc gga gtc 1488 Asp Pro Ile Ala Ile Ile Gly Met Ala Cys Arg Phe Pro Gly Gly Val 485 490 495 cgg tcc ccg aag gac ctg tgg gag ctg gcc gcc tcg ggc gga gac gcc 1536 Arg Ser Pro Lys Asp Leu Trp Glu Leu Ala Ala Ser Gly Gly Asp Ala 500 505 510 atc ggg ccg ttc ccc acc gac cgc gga tgg ccc acg gaa cag cgt cac 1584 Ile Gly Pro Phe Pro Thr Asp Arg Gly Trp Pro Thr Glu Gln Arg His 515 520 525 gcc cag gac ccc acg cag ccc ggc acg ttc tat ccg cag gga ggc ggg 1632 Ala Gln Asp Pro Thr Gln Pro Gly Thr Phe Tyr Pro Gln Gly Gly Gly 530 535 540 ttc ctt cac gac gcg gcg cac ttc gac gcc ggc ttc ttc gga atc agt 1680 Phe Leu His Asp Ala Ala His Phe Asp Ala Gly Phe Phe Gly Ile Ser 545 550 555 560 cca cgt gag gca ctg gcg atg gat ccg cag cag cgg ctg ctg ctg gag 1728 Pro Arg Glu Ala Leu Ala Met Asp Pro Gln Gln Arg Leu Leu Leu Glu 565 570 575 acg tcc tgg gag gcg ttc gag cgg gcg gga atc gat ccg ctg tcg gta 1776 Thr Ser Trp Glu Ala Phe Glu Arg Ala Gly Ile Asp Pro Leu Ser Val 580 585 590 cgc ggg tcc cgt acg ggc gtc ttc gcg ggc gcc ctc tcc ttc gac tac 1824 Arg Gly Ser Arg Thr Gly Val Phe Ala Gly Ala Leu Ser Phe Asp Tyr 595 600 605 ggc ccg cgt atg gac acc gcg tcg tcg gag ggc gcc gcg gac gtg gag 1872 Gly Pro Arg Met Asp Thr Ala Ser Ser Glu Gly Ala Ala Asp Val Glu 610 615 620 ggc cac atc ctc acc ggt acc acg ggc agc gtc ctg tcg ggc cgt atc 1920 Gly His Ile Leu Thr Gly Thr Thr Gly Ser Val Leu Ser Gly Arg Ile 625 630 635 640 gcc tac agc ttc ggg ctg gaa ggg ccg gcg atc acc gtg gac acg ggg 1968 Ala Tyr Ser Phe Gly Leu Glu Gly Pro Ala Ile Thr Val Asp Thr Gly 645 650 655 tgc tcg gca tcg ctc gtg acg ctg cat ctg gcg tgc cag tcg ctg cgg 2016 Cys Ser Ala Ser Leu Val Thr Leu His Leu Ala Cys Gln Ser Leu Arg 660 665 670 tcg ggt gag tgc acg ctc gcg ctg gcc ggc ggc gtc tcg gtc atg tcc 2064 Ser Gly Glu Cys Thr Leu Ala Leu Ala Gly Gly Val Ser Val Met Ser 675 680 685 acc ctc ggc atg ttc atc gag ttc tcc cgg cag cgc ggg ctg tcg gtg 2112 Thr Leu Gly Met Phe Ile Glu Phe Ser Arg Gln Arg Gly Leu Ser Val 690 695 700 gac ggc agg tgc aag gcg tac tcg gct gca gcc gac ggc acc ggc tgg 2160 Asp Gly Arg Cys Lys Ala Tyr Ser Ala Ala Ala Asp Gly Thr Gly Trp 705 710 715 720 ggc gag ggc gtc ggg atg ctg ttg gtg gag cgg ttg tcg gat gcg gtg 2208 Gly Glu Gly Val Gly Met Leu Leu Val Glu Arg Leu Ser Asp Ala Val 725 730 735 cgg ctg ggg cat cgg gtg ctg gcg gtg gta cgc ggc agt gcg gtc aac 2256 Arg Leu Gly His Arg Val Leu Ala Val Val Arg Gly Ser Ala Val Asn 740 745 750 cag gac ggt gcg tcg aat ggg ctg acg gcg ccg aac ggt ccg gct cag 2304 Gln Asp Gly Ala Ser Asn Gly Leu Thr Ala Pro Asn Gly Pro Ala Gln 755 760 765 gag cgg gtg atc cgg cag gcg ttg gcg aac gcg ggg ttg tcc gtg gcg 2352 Glu Arg Val Ile Arg Gln Ala Leu Ala Asn Ala Gly Leu Ser Val Ala 770 775 780 gat gtg gat gtg gtg gag ggg cac ggg acg ggc acg acg ctg ggt gat 2400 Asp Val Asp Val Val Glu Gly His Gly Thr Gly Thr Thr Leu Gly Asp 785 790 795 800 ccg atc gag gca cag gcg ttg ctc gcc acg tac ggg cag cgg gcc ggt 2448 Pro Ile Glu Ala Gln Ala Leu Leu Ala Thr Tyr Gly Gln Arg Ala Gly 805 810 815 gac agg ccg ctg tgg ctg ggg tct ctg aag tcc aac atc ggg cac acc 2496 Asp Arg Pro Leu Trp Leu Gly Ser Leu Lys Ser Asn Ile Gly His Thr 820 825 830 atg gct gcc gcg ggt gtg ggt ggg gtc atc aag atg gtg atg gcg ttg 2544 Met Ala Ala Ala Gly Val Gly Gly Val Ile Lys Met Val Met Ala Leu 835 840 845 cgg gag ggg gtg ttg ccg cgg acg ttg cat gtg gat aag ccg tcg ccg 2592 Arg Glu Gly Val Leu Pro Arg Thr Leu His Val Asp Lys Pro Ser Pro 850 855 860 cag gtg gac tgg tcc gcg ggg gcg gtg cgg ctg ctg acg gag gcg gtg 2640 Gln Val Asp Trp Ser Ala Gly Ala Val Arg Leu Leu Thr Glu Ala Val 865 870 875 880 ccg tgg ccg ggg gac gcg gca ggg cgg ttg cgg cgg gcg gga gtg tcg 2688 Pro Trp Pro Gly Asp Ala Ala Gly Arg Leu Arg Arg Ala Gly Val Ser 885 890 895 tcg ttc ggg atc ggc ggc acg aat gcg cat gtg att ttg gag gag gcg 2736 Ser Phe Gly Ile Gly Gly Thr Asn Ala His Val Ile Leu Glu Glu Ala 900 905 910 ccg gcg gcg ggg ggc tgt gtt gcc ggg ggt ggg gtg ttg gag ggt gct 2784 Pro Ala Ala Gly Gly Cys Val Ala Gly Gly Gly Val Leu Glu Gly Ala 915 920 925 ccg ggt ctt gcc att tcg gtg gct gag tcg gtg gcc gct cca gtg gct 2832 Pro Gly Leu Ala Ile Ser Val Ala Glu Ser Val Ala Ala Pro Val Ala 930 935 940 gtg tct gcg ccg gtg gct gag tcg gtg ccg gtg ccg gtg ccg gtg ccg 2880 Val Ser Ala Pro Val Ala Glu Ser Val Pro Val Pro Val Pro Val Pro 945 950 955 960 gtt cct gtg ccg gtg tcg gct agg tct gag gct ggg ttg cgg gcg cag 2928 Val Pro Val Pro Val Ser Ala Arg Ser Glu Ala Gly Leu Arg Ala Gln 965 970 975 gcg gag gcg ttg cgt cag tac gtg gca gtc cgg ccg gac gtt tcg ctt 2976 Ala Glu Ala Leu Arg Gln Tyr Val Ala Val Arg Pro Asp Val Ser Leu 980 985 990 gcc gat gtg ggt gcg ggt ctg gcc tgt ggg cgg gct gtg ctg gag cat 3024 Ala Asp Val Gly Ala Gly Leu Ala Cys Gly Arg Ala Val Leu Glu His 995 1000 1005 cgt gcg gtc gtc ctg gcc gcg gac cgt gag gag ctg gtg caa ggg ttg 3072 Arg Ala Val Val Leu Ala Ala Asp Arg Glu Glu Leu Val Gln Gly Leu 1010 1015 1020 ggg gcg ctg gcg gcg ggt gag ccg gat cgg cgg gtg acc acg ggt cat 3120 Gly Ala Leu Ala Ala Gly Glu Pro Asp Arg Arg Val Thr Thr Gly His 1025 1030 1035 1040 gcg ccg ggt ggt gac cgg ggc ggt gtc gtc ttc gtg ttt ccc gga cag 3168 Ala Pro Gly Gly Asp Arg Gly Gly Val Val Phe Val Phe Pro Gly Gln 1045 1050 1055 ggt ggg cag tgg gcc ggg atg ggt gtg cgt ctg ctc gcc tcc tct ccg 3216 Gly Gly Gln Trp Ala Gly Met Gly Val Arg Leu Leu Ala Ser Ser Pro 1060 1065 1070 gtg ttc gcc cgg cgg atg cag gcg tgc gag gag gct ctg gcg ccg tgg 3264 Val Phe Ala Arg Arg Met Gln Ala Cys Glu Glu Ala Leu Ala Pro Trp 1075 1080 1085 gtg gac tgg tct gtg gtg gac atc ctg cgc cgg gac gcg ggg gat gcg 3312 Val Asp Trp Ser Val Val Asp Ile Leu Arg Arg Asp Ala Gly Asp Ala 1090 1095 1100 gtg tgg gag cgg gcc gat gtg gtc cag cct gtg ctg ttc agc gtc atg 3360 Val Trp Glu Arg Ala Asp Val Val Gln Pro Val Leu Phe Ser Val Met 1105 1110 1115 1120 gtg tct ttg gct gct ctg tgg cgt tcc tac ggt atc gaa ccc gac gcg 3408 Val Ser Leu Ala Ala Leu Trp Arg Ser Tyr Gly Ile Glu Pro Asp Ala 1125 1130 1135 gtc ctt ggc cat tcc cag ggc gag atc gcg gcc gcg cat gtg tgt ggg 3456 Val Leu Gly His Ser Gln Gly Glu Ile Ala Ala Ala His Val Cys Gly 1140 1145 1150 gcg ctg agc ctg aag gac gcg gcg aag act gtt gcg ctg cgc agc cgg 3504 Ala Leu Ser Leu Lys Asp Ala Ala Lys Thr Val Ala Leu Arg Ser Arg 1155 1160 1165 gcg ctg gcc gct gtg cgg ggc cgg ggc ggc atg gcc tca gtg ccg ctg 3552 Ala Leu Ala Ala Val Arg Gly Arg Gly Gly Met Ala Ser Val Pro Leu 1170 1175 1180 cct gcc cag gag gtg gag cag ctc att ggt gag cgg tgg gcg ggg cgg 3600 Pro Ala Gln Glu Val Glu Gln Leu Ile Gly Glu Arg Trp Ala Gly Arg 1185 1190 1195 1200 ttg tgg gtg gcg gcg gtc aac ggc ccc cgc tcc acc gcc gtc tcg ggg 3648 Leu Trp Val Ala Ala Val Asn Gly Pro Arg Ser Thr Ala Val Ser Gly 1205 1210 1215 gat gcc gag gcg gtg gac gag gtg ctg gcg tac tgt gcc ggc acc ggg 3696 Asp Ala Glu Ala Val Asp Glu Val Leu Ala Tyr Cys Ala Gly Thr Gly 1220 1225 1230 gtg cgg gcc cgg cgg atc ccg gtc gac tat gcc tcg cac tgc ccc cat 3744 Val Arg Ala Arg Arg Ile Pro Val Asp Tyr Ala Ser His Cys Pro His 1235 1240 1245 gtg cag ccc ctg cgg gag gag ttg ctg gag ctg ctg ggg gac atc agc 3792 Val Gln Pro Leu Arg Glu Glu Leu Leu Glu Leu Leu Gly Asp Ile Ser 1250 1255 1260 ccg cag ccg tcc ggc gtg ccg ttc ttc tcc acg gtg gag ggc acc tgg 3840 Pro Gln Pro Ser Gly Val Pro Phe Phe Ser Thr Val Glu Gly Thr Trp 1265 1270 1275 1280 ctg gac acc aca acc ctg gac gcc gcc tac tgg tac cgc aac ctg cac 3888 Leu Asp Thr Thr Thr Leu Asp Ala Ala Tyr Trp Tyr Arg Asn Leu His 1285 1290 1295 cag ccg gtc cgt ttc agc gat gcc gtc cag gcc ctg gcg gat gac gga 3936 Gln Pro Val Arg Phe Ser Asp Ala Val Gln Ala Leu Ala Asp Asp Gly 1300 1305 1310 cac cgc gtc ttc gtc gaa gtc agc ccc cac ccc acc ctc gtc ccc gcc 3984 His Arg Val Phe Val Glu Val Ser Pro His Pro Thr Leu Val Pro Ala 1315 1320 1325 atc gaa gac acc acc gaa gac acc gcc gaa gac gtc acc gcg atc ggc 4032 Ile Glu Asp Thr Thr Glu Asp Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Ile Gly 1330 1335 1340 agc ctc cgc cgc ggc gac aac gac acc cgc cgc ttc ctc acc gcc ctc 4080 Ser Leu Arg Arg Gly Asp Asn Asp Thr Arg Arg Phe Leu Thr Ala Leu 1345 1350 1355 1360 gcc cac acc cat acc acc ggc atc ggc aca ccc acc acc tgg cac cac 4128 Ala His Thr His Thr Thr Gly Ile Gly Thr Pro Thr Thr Trp His His 1365 1370 1375 cac tac acc cac cac cac acc cac ccc cac ccc cac acg cac ctc gac 4176 His Tyr Thr His His His Thr His Pro His Pro His Thr His Leu Asp 1380 1385 1390 ctg ccc acc tac ccc ttc caa cac cag cac tac tgg ctc gag agc tca 4224 Leu Pro Thr Tyr Pro Phe Gln His Gln His Tyr Trp Leu Glu Ser Ser 1395 1400 1405 cag ccg ggt gcc gga tcc ggt tcg ggt gcc ggt gcc ggt tcg ggt gcc 4272 Gln Pro Gly Ala Gly Ser Gly Ser Gly Ala Gly Ala Gly Ser Gly Ala 1410 1415 1420 ggt tcc ggg cgg gca ggg act gcg ggc ggg acg gca gag gtg gag tcg 4320 Gly Ser Gly Arg Ala Gly Thr Ala Gly Gly Thr Ala Glu Val Glu Ser 1425 1430 1435 1440 cgg ttc tgg gac gcg gtg gcc cgc cag gac ctg gaa acg gtc gcg acc 4368 Arg Phe Trp Asp Ala Val Ala Arg Gln Asp Leu Glu Thr Val Ala Thr 1445 1450 1455 aca ctc gcc gtg ccc ccc tcc gcc ggc ctg gac acg gtg gtg ccc gca 4416 Thr Leu Ala Val Pro Pro Ser Ala Gly Leu Asp Thr Val Val Pro Ala 1460 1465 1470 ctc tcc gcc tgg cac cgc cac caa cac gac caa gcc cgc atc aac acc 4464 Leu Ser Ala Trp His Arg His Gln His Asp Gln Ala Arg Ile Asn Thr 1475 1480 1485 tgg acc tac cag gaa acc tgg aaa ccc ctc acc ctc ccc acc acc cac 4512 Trp Thr Tyr Gln Glu Thr Trp Lys Pro Leu Thr Leu Pro Thr Thr His 1490 1495 1500 caa ccc cac caa acc tgg ctc atc gcc atc ccc gaa acc cag acc cac 4560 Gln Pro His Gln Thr Trp Leu Ile Ala Ile Pro Glu Thr Gln Thr His 1505 1510 1515 1520 cac ccc cac atc acc aac atc ctc acc aac ctc cac cac cac ggc atc 4608 His Pro His Ile Thr Asn Ile Leu Thr Asn Leu His His His Gly Ile 1525 1530 1535 acc ccc atc ccc ctc acc ctc aac cac acc cac acc aac ccc caa cac 4656 Thr Pro Ile Pro Leu Thr Leu Asn His Thr His Thr Asn Pro Gln His 1540 1545 1550 ctc cac cac acc ctc cac cac acc cga caa caa gcc caa aac cac acc 4704 Leu His His Thr Leu His His Thr Arg Gln Gln Ala Gln Asn His Thr 1555 1560 1565 acc gga gcc atc acc ggc ctg ctc tcc ctc ctc gcc ctc gac gaa aca 4752 Thr Gly Ala Ile Thr Gly Leu Leu Ser Leu Leu Ala Leu Asp Glu Thr 1570 1575 1580 ccc cac ccc cac cac ccc cac aca ccc acc ggc acc ctc ctc aac ctc 4800 Pro His Pro His His Pro His Thr Pro Thr Gly Thr Leu Leu Asn Leu 1585 1590 1595 1600 acc ctc acc caa acc cac acc caa acc cac cca cca acc ccc ctc tgg 4848 Thr Leu Thr Gln Thr His Thr Gln Thr His Pro Pro Thr Pro Leu Trp 1605 1610 1615 tac gcc acc acc aac gcc acc acc acc cac ccc aac gac ccc ctc aca 4896 Tyr Ala Thr Thr Asn Ala Thr Thr Thr His Pro Asn Asp Pro Leu Thr 1620 1625 1630 cac ccc acc caa gcc caa acc tgg gga ctc gcc cgc acc acc ctc ctc 4944 His Pro Thr Gln Ala Gln Thr Trp Gly Leu Ala Arg Thr Thr Leu Leu 1635 1640 1645 gaa cac ccc acc cac acc gcc gga atc atc gac ctc ccc acc acc ccc 4992 Glu His Pro Thr His Thr Ala Gly Ile Ile Asp Leu Pro Thr Thr Pro 1650 1655 1660 acc ccc cac acc ctc cag cac ctc acc caa acc ctc acc caa ccc cac 5040 Thr Pro His Thr Leu Gln His Leu Thr Gln Thr Leu Thr Gln Pro His 1665 1670 1675 1680 cac caa acc caa ctc gcc atc cgc acc acc ggc acc cac acc cgc cgc 5088 His Gln Thr Gln Leu Ala Ile Arg Thr Thr Gly Thr His Thr Arg Arg 1685 1690 1695 ctc acc ccc acc acc ctc acc ccc aca cac caa cca ccc acc ccc acc 5136 Leu Thr Pro Thr Thr Leu Thr Pro Thr His Gln Pro Pro Thr Pro Thr 1700 1705 1710 ccc cac gga acc acc ctc atc acc ggc gga acc ggc gcc ctc gcc acc 5184 Pro His Gly Thr Thr Leu Ile Thr Gly Gly Thr Gly Ala Leu Ala Thr 1715 1720 1725 cac ctc acc cac cac ctc acc acc cac caa ccc acc caa cac ctc ctc 5232 His Leu Thr His His Leu Thr Thr His Gln Pro Thr Gln His Leu Leu 1730 1735 1740 ctc acc agc cga acc ggc ccc cac acc ccc cac gca caa cac ctc acc 5280 Leu Thr Ser Arg Thr Gly Pro His Thr Pro His Ala Gln His Leu Thr 1745 1750 1755 1760 acc caa ctc caa caa aaa ggc atc cac ctc acc atc acc acc tgc gac 5328 Thr Gln Leu Gln Gln Lys Gly Ile His Leu Thr Ile Thr Thr Cys Asp 1765 1770 1775 acc agc aac cca gac caa ctc caa caa ctc ctc aac acc atc ccc cca 5376 Thr Ser Asn Pro Asp Gln Leu Gln Gln Leu Leu Asn Thr Ile Pro Pro 1780 1785 1790 caa cac ccc ctc acc acc gtc atc cac acc gca ggc atc ctc gac gac 5424 Gln His Pro Leu Thr Thr Val Ile His Thr Ala Gly Ile Leu Asp Asp 1795 1800 1805 gcc acc ctc acc aac ctc acc ccc acc caa ctc aac aac gtc ctc cgc 5472 Ala Thr Leu Thr Asn Leu Thr Pro Thr Gln Leu Asn Asn Val Leu Arg 1810 1815 1820 gcc aaa gcc cac agc gcc cac ctc ctc cac caa ctc acc caa cac acc 5520 Ala Lys Ala His Ser Ala His Leu Leu His Gln Leu Thr Gln His Thr 1825 1830 1835 1840 ccc ctc acc gcc ttc gtc ctc tac tcc tcc gcc gcc gcc acc ttc ggc 5568 Pro Leu Thr Ala Phe Val Leu Tyr Ser Ser Ala Ala Ala Thr Phe Gly 1845 1850 1855 gca ccc ggc caa gcc aac tac gcc gca gcc aac gcc tac ctc gac gcc 5616 Ala Pro Gly Gln Ala Asn Tyr Ala Ala Ala Asn Ala Tyr Leu Asp Ala 1860 1865 1870 ctc gcc cac cac cgc cac acc cac cac ctc ccc gcc acc agc atc gcc 5664 Leu Ala His His Arg His Thr His His Leu Pro Ala Thr Ser Ile Ala 1875 1880 1885 tgg ggc acc tgg caa gga aac gga ctc gct gat tcg gac aag gcc cgc 5712 Trp Gly Thr Trp Gln Gly Asn Gly Leu Ala Asp Ser Asp Lys Ala Arg 1890 1895 1900 gca tat ctc gac cgc cgc ggg ttt cga ccc atg tca ccc gag ttg gcc 5760 Ala Tyr Leu Asp Arg Arg Gly Phe Arg Pro Met Ser Pro Glu Leu Ala 1905 1910 1915 1920 acg gca gcg gtc acg cag gcg atc 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Gln 3940 3945 3950 Ala Leu Ala Asn Ala Gly Leu Thr Pro Ala Asp Val Asp Ala Val Glu 3955 3960 3965 Gly His Gly Thr Gly Thr Thr Leu Gly Asp Pro Ile Glu Ala Gln Ala 3970 3975 3980 Leu Leu Ala Ala Tyr Gly Gln His Arg Pro His His Arg Pro Leu Trp 3985 3990 3995 4000 Leu Gly Ser Leu Lys Ser Asn Ile Gly His Ala Gln Ala Ala Ala Gly 4005 4010 4015 Val Gly Gly Val Ile Lys Met Val Met Ala Leu Arg Asn Gly Leu Leu 4020 4025 4030 Pro Gln Thr Leu His Val Asp Glu Pro Thr Pro Gln Val Asp Trp Ser 4035 4040 4045 Thr Gly Ala Val Gln Leu Leu Thr Gln Pro Val Pro Trp Pro Ala Asp 4050 4055 4060 Pro Ala Gly Arg Pro Arg His Ala Gly Val Ser Ser Phe Gly Val Ser 4065 4070 4075 4080 Gly Thr Asn Ala His Val Ile Leu Glu Glu Ala Pro Ala Ala Ala Gly 4085 4090 4095 Gly Ala Ala Gly Gly Gly Val Ser Val Gly Ala Pro Asn Pro Ala Leu 4100 4105 4110 Pro Val Ala Glu Ser Glu Pro Val Pro Val Pro Val Pro Val Ser Ala 4115 4120 4125 Arg Ser Glu Ala Gly Leu Arg Ala Gln Ala Gln Ala Leu Arg Gln Tyr 4130 4135 4140 Val Ala Ala Arg Pro Asp Met Ser Pro Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 4145 4150 4155 4160 Ala Arg Gly Arg Ala Val Leu Glu His Arg Ala Val Ile Leu Ala Ala 4165 4170 4175 Asp Arg Glu Glu Leu Ala Gln Ala Leu Thr Ala Leu Ala Ala Gly Glu 4180 4185 4190 Pro His Pro His Ile Thr Thr Gly His Thr Arg Gly Ser Asp Arg Gly 4195 4200 4205 Gly Val Val Phe Val Phe Pro Gly Gln Gly Gly Gln Trp Ala Gly Met 4210 4215 4220 Gly Leu Thr Leu Leu Thr Ser Ser Pro Val Phe Ala Glu His Ile Asp 4225 4230 4235 4240 Ala Cys Glu Lys Ala Leu Thr Pro Trp Val Pro Trp Ser Leu Thr Asp 4245 4250 4255 Ile Leu His Arg Asp Pro Asp Asp Pro Ala Trp Gln Gln Ala Asp Val 4260 4265 4270 Val Gln Pro Val Leu Phe Ser Ile Met Val Ser Leu Ala Ala Leu Trp 4275 4280 4285 Arg Ser Tyr Gly Ile Glu Pro Asp Ala Val Leu Gly His Ser Gln Gly 4290 4295 4300 Glu Ile Ala Ala Ala His Ile Cys Gly Ala Leu Ser Leu Lys Asp Ala 4305 4310 4315 4320 Ala Lys Thr Val Ala Leu Arg Ser Gln Ala Leu Ala Ala Val Arg Gly 4325 4330 4335 Arg Gly Ala Met Val Ser Leu Pro Leu Pro Ala Gln Asp Val Gln Gln 4340 4345 4350 Leu Ile Ser Glu Arg Trp Glu Gly Gln Leu Trp Val Ala Ala Leu Asn 4355 4360 4365 Gly Pro His Ser Thr Thr Val Ser Gly Asp Thr Thr Ala Val Glu Glu 4370 4375 4380 Leu Leu Thr His Cys Ala Asp Thr Gly Leu Arg Ala Lys Arg Ile Pro 4385 4390 4395 4400 Val Asp Tyr Ala Ser His Cys Pro His Val Gln Pro Leu His Asp Glu 4405 4410 4415 Leu Leu His Leu Leu Gly Asp Ile Thr Pro Gln Pro Ser Thr Met Pro 4420 4425 4430 Phe Phe Ser Thr Val Val Gly His Leu Val Trp Tyr Thr Thr Thr Leu 4435 4440 4445 Asp Ala Ala Tyr Trp Tyr Arg Asn Leu His Gln Pro Val Arg Phe Ser 4450 4455 4460 His Ala Ile Gln Thr Leu Thr Asp Asp Gly His Arg Pro Phe Ile Glu 4465 4470 4475 4480 Ile Ser Pro His Pro Thr Leu Val Pro Ala Ile Glu Asp Thr Thr Glu 4485 4490 4495 Asn Thr Thr Glu Asn Ile Thr Ala Thr Gly Ser Leu Arg Arg Gly Asp 4500 4505 4510 Asn Asp Thr His Arg Phe Leu Thr Ala Leu Ala His Thr His Thr Thr 4515 4520 4525 Gly Ile Arg Thr Pro Thr Thr Trp His His His Tyr Thr Gln Thr His 4530 4535 4540 Pro His Pro His Asn His His Leu Asp Leu Pro Thr Tyr Pro Phe Gln 4545 4550 4555 4560 His Gln His Tyr Trp Leu Gln Pro Pro Thr Thr Thr Thr Asp Leu Thr 4565 4570 4575 Thr Thr Gly Leu Thr Pro Thr His His Pro Leu Leu Thr Ala Thr Leu 4580 4585 4590 Thr Leu Ala Asn Asn Asn Thr Gln Leu Leu Thr Gly Arg Leu Ser Leu 4595 4600 4605 Arg Thr His Pro Trp Leu Thr Asp His Thr Val Val Gly Thr Thr Leu 4610 4615 4620 Val Pro Gly Thr Ala Leu Leu Glu Leu Ala Leu Gln Ala Thr Thr Thr 4625 4630 4635 4640 Asp His Leu Glu Glu Leu Ala Leu His Thr Pro Leu Val Ile Pro Arg 4645 4650 4655 Glu Gly Ala Val Asp Val Gln Val His Ile Asn Pro Pro Asp Asp Thr 4660 4665 4670 Asp Thr Arg Ser Leu Thr Ile Tyr Ser Arg Ser Glu Asn Ala Pro Ala 4675 4680 4685 Ala Ala Pro Trp Arg His His Ala Thr Ala Val Leu Gly Thr Lys Thr 4690 4695 4700 Ser Arg Ile Glu Thr Gly Arg Ser His Asp Asp Leu Ser Met Trp Pro 4705 4710 4715 4720 Pro Ala Gly Ala Val Arg Cys Ala Asp Glu Glu Leu Ala Ala Leu Tyr 4725 4730 4735 Gly Asp Tyr Glu Ala Asn Gly Phe Val Tyr Gly Pro Ala Phe Arg Gly 4740 4745 4750 Leu Thr Ala Ala Trp Arg Leu Gly Asp Glu Val Phe Ala Glu Val Arg 4755 4760 4765 Leu Pro Glu Gln Val His Gly Glu Ala Ser Ala Tyr Asn Leu His Pro 4770 4775 4780 Ala Leu Leu Asp Ala Ala Leu His Ala Ala Ala Phe Ala Pro Ser Gly 4785 4790 4795 4800 Ser Leu Pro Gln Gly Ser Val Pro Phe Ser Phe Thr Gly Val Thr Leu 4805 4810 4815 His Ala Ala Asn Ala Ser Ser Leu Arg Val Arg Leu Ser Pro Ala Asp 4820 4825 4830 Pro Asn Ser Gly His Ala Ala Val Ser Val Leu Val Thr Asp Asp Thr 4835 4840 4845 Gly Thr Pro Val Ala Ser Val Glu Ala Leu Ala Val Arg Pro Leu Ala 4850 4855 4860 Ala Asp Glu Leu Arg Ala Ala Glu Arg Ala Val Gln Arg Ala Glu Leu 4865 4870 4875 4880 Phe Asp Met Lys Trp Val Glu Val Pro Ser Asp Val Leu Val Ser Gly 4885 4890 4895 Gly Ala Ser Val Val Val Leu Asp Gly Ala Asp Asp Leu Val Gly Leu 4900 4905 4910 Ala Ala Glu Glu Asp Gly Val Pro Gly Val Val Val Leu Arg Cys Pro 4915 4920 4925 Asp Ala Gly Ala Asp Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Val Gly Glu Val 4930 4935 4940 Val Gly Gly Val Leu Gly Val Val Gln Gly Trp Leu Gly Leu Glu Arg 4945 4950 4955 4960 Phe Ala Gly Ser Arg Leu Val Val Val Thr Arg Gly Ala Val Val Ala 4965 4970 4975 Gly Pro Glu Asp Gly Pro Val Asp Gly Pro Val Asp Val Val Gly Ala 4980 4985 4990 Ala Val Trp Gly Leu Val Arg Ser Ala Gln Ala Glu His Pro Asp Arg 4995 5000 5005 Phe Val Leu Leu Asp Leu Asp Thr Asp Leu Asp Ser Gly Ala Asp Arg 5010 5015 5020 Asp Ala Gly Asn Glu Ala Gly Met Gly Ser Gly Leu Asp Gly Gly Arg 5025 5030 5035 5040 Val Ala Ala Val Val Ala Cys Gly Glu Pro Gln Leu Ala Val Arg Gly 5045 5050 5055 Glu Arg Val Leu Ala Ala Arg Leu Thr Arg Leu Glu Ser Pro Val Asp 5060 5065 5070 Val Ser Gly Arg Glu Val Leu Pro Trp Leu Ser Gly Gly Ser Val Leu 5075 5080 5085 Val Thr Gly Gly Thr Gly Val Leu Gly Ala Ala Val Ala Arg His Leu 5090 5095 5100 Ala Gly Val Cys Gly Val Arg Asp Leu Leu Leu Val Ser Arg Arg Gly 5105 5110 5115 5120 Pro Asp Ala Pro Gly Ala Glu Gly Leu Arg Ala Glu Leu Ala Ala Leu 5125 5130 5135 Gly Ala Glu Val Arg Ile Val Ala Cys Asp Val Gly Glu Arg Arg Glu 5140 5145 5150 Val Val Arg Leu Leu Glu Gly Val Pro Ala Gly Cys Pro Leu Thr Gly 5155 5160 5165 Val Val His Ala Ala Gly Val Leu Asp Asp Ala Thr Ile Ala Ser Leu 5170 5175 5180 Thr Pro Glu Arg Leu Gly Thr Val Phe Ala Ala Lys Val Asp Ala Ala 5185 5190 5195 5200 Leu Leu Leu Asp Glu Leu Thr Arg Gly Met Glu Leu Ser Ala Phe Val 5205 5210 5215 Leu Phe Ser Ser Ala Ala Gly Ile Leu Gly Ser Ala Gly Gln Gly Asn 5220 5225 5230 Tyr Ala Ala Ala Asn Ala Ala Leu Asp Ala Leu Ala Tyr Arg Arg Arg 5235 5240 5245 Ala Ala Gly Leu Pro Gly Val Ser Leu Ala Trp Gly Leu Trp Glu Glu 5250 5255 5260 Ala Ser Gly Met Thr Gly His Leu Ala Gly Thr Asp His Arg Arg Ile 5265 5270 5275 5280 Ile Arg Ser Gly Leu His Pro Met Ser Thr Pro Asp Ala Leu Ala Leu 5285 5290 5295 Phe Asp Ala Ala Leu Ala Leu Asp Arg Pro Val Leu Leu Pro Ala Asp 5300 5305 5310 Leu Arg Pro Ala Pro Pro Leu Pro Pro Leu Leu Gln Asp Leu Leu Pro 5315 5320 5325 Ala Thr Arg Arg Arg Thr Thr Arg Thr Thr Thr Thr Gly Gly Ala Asp 5330 5335 5340 Asn Gly Ala Gln Leu His Gly Arg Leu Ala Gly Gln Thr His Glu Gln 5345 5350 5355 5360 Gln His Thr Thr Leu Leu Ala Leu Val Arg Ser His Ile Ala Thr Val 5365 5370 5375 Leu Gly His Thr Thr Pro Asp Thr Ile Pro Pro Asp Arg Ala Phe Arg 5380 5385 5390 Asp Leu Gly Phe Asp Ser Leu Thr Ala Val Glu Leu Arg Asn Arg Leu 5395 5400 5405 Ser His Thr Thr Gly Leu Arg Leu Pro Thr Thr Leu Ala Phe Asp His 5410 5415 5420 Pro Asn Pro Thr Thr Leu Thr His His Leu His Thr Gln Leu Val Ser 5425 5430 5435 5440 Lys Gly Leu Thr Ala Ala Ala Glu Pro Asp Ala Ala Thr Thr Pro Pro 5445 5450 5455 Gly Leu Pro Ser Leu Leu Ser Glu Leu Glu Arg Leu Glu Ala Val Val 5460 5465 5470 Leu Ser Ser Thr Thr Ser Ser Ala Ala Pro Leu Asp Asp Gly Ala Arg 5475 5480 5485 Thr Arg Leu Ala Ser Arg Leu His Ser Leu Ala Gln Lys Leu Asn Gly 5490 5495 5500 Asp Asp Thr Ala Pro Asp Leu Ala Glu Thr Ser Asp Glu Glu Met Phe 5505 5510 5515 5520 Ala Leu Ile Asp Arg Glu Val Gly Phe Glu Ser Gln 5525 5530 <210> 7 <211> 483 <212> DNA <213> Streptomyces avermitilis <220> <221> CDS <222> (1)..(486) <400> 7 tac tgg ctc gaa agc aca cag ccc ggt gcc ggc aac gtg tca gca gcc 48 Tyr Trp Leu Glu Ser Thr Gln Pro Gly Ala Gly Asn Val Ser Ala Ala 1 5 10 15 gga ctc gac ccc acc gaa cac ccc cta ctc ggc gcc aca ttg gaa ctg 96 Gly Leu Asp Pro Thr Glu His Pro Leu Leu Gly Ala Thr Leu Glu Leu 20 25 30 gcg act gac ggt gga gcg ctt ctt gca ggg cgc ttg tct ttg agg tcg 144 Ala Thr Asp Gly Gly Ala Leu Leu Ala Gly Arg Leu Ser Leu Arg Ser 35 40 45 cat ccg tgg ctg gct gac tac gag gtc ggc ggc acg gtg ctg ctg tcg 192 His Pro Trp Leu Ala Asp Tyr Glu Val Gly Gly Thr Val Leu Leu Ser 50 55 60 ggc gcc acc ttc ctc gaa ctc gcc ctt cat gcg ggc aca tac gtg ggc 240 Gly Ala Thr Phe Leu Glu Leu Ala Leu His Ala Gly Thr Tyr Val Gly 65 70 75 80 tgc gac cga gtg gat gag ctg acg ctg cat gcg ccg ctg gtg gtt cct 288 Cys Asp Arg Val Asp Glu Leu Thr Leu His Ala Pro Leu Val Val Pro 85 90 95 gtg gat ggg ggt gtg agt gtg cag gtt ggg gtt gcg gct gcg gat ggg 336 Val Asp Gly Gly Val Ser Val Gln Val Gly Val Ala Ala Ala Asp Gly 100 105 110 gag ggg cgg cgt ttg gtg agt gtg tat gcg cgg ggt ggg agt gct tgt 384 Glu Gly Arg Arg Leu Val Ser Val Tyr Ala Arg Gly Gly Ser Ala Cys 115 120 125 ggt ggg ggt ggt gcg tcg ggt ggg gtg tgg acg tgt cat gcc tcg ggg 432 Gly Gly Gly Gly Ala Ser Gly Gly Val Trp Thr Cys His Ala Ser Gly 130 135 140 gtg ctg 438 Val Leu 145 <210> 8 <211> 146 <212> PRT <213> Streptomyces avermitilis <400> 8 Tyr Trp Leu Glu Ser Thr Gln Pro Gly Ala Gly Asn Val Ser Ala Ala 1 5 10 15 Gly Leu Asp Pro Thr Glu His Pro Leu Leu Gly Ala Thr Leu Glu Leu 20 25 30 Ala Thr Asp Gly Gly Ala Leu Leu Ala Gly Arg Leu Ser Leu Arg Ser 35 40 45 His Pro Trp Leu Ala Asp Tyr Glu Val Gly Gly Thr Val Leu Leu Ser 50 55 60 Gly Ala Thr Phe Leu Glu Leu Ala Leu His Ala Gly Thr Tyr Val Gly 65 70 75 80 Cys Asp Arg Val Asp Glu Leu Thr Leu His Ala Pro Leu Val Val Pro 85 90 95 Val Asp Gly Gly Val Ser Val Gln Val Gly Val Ala Ala Ala Asp Gly 100 105 110 Glu Gly Arg Arg Leu Val Ser Val Tyr Ala Arg Gly Gly Ser Ala Cys 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ala Ser Gly Gly Val Trp Thr Cys His Ala Ser Gly 130 135 140 Val Leu 145 <210> 9 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> This is a primer based on the sequence between 9098 and 9127 of SEQ ID NO:1. <400> 9 ggctggctga ctacgaggtc ggcggcacgg 30 <210> 10 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> This is an antisense primer based on the sequence between 9193 and 9222 of SEQ ID NO:1. <400> 10 cggcgcatgc agcgtcagct catccactcg 30 <210> 11 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> This is an antisense primer based on the sequence between 9098 and 9127 of SEQ ID NO:1. <400> 11 ccgtgccgcc gacctcgtag tcagccagcc 30 <210> 12 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> This is a primer based on the sequence between 8948 and 8977 of SEQ ID NO:1. <400> 12 actggctcga aagcacacag cccggtgccg 30
【０１８３】
【配列表フリーテキスト】配列番号９： これは、配列
番号１の9098および9127の間の配列に基くプライマーで
ある。 配列番号１０：これは、配列番号１の9193および9222の
間の配列に基くアンチセンスプライマーである。 配列番号１１：これは、配列番号１の9098および9127の
間の配列に基くアンチセンスプライマーである。 配列番号１２：これは、配列番号１の8948および8977の
間の配列に基くプライマーである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 この図は、ストレプトミセス・エバーミチリ
ス（Streptomyces avermitilis）のエバーメクチンアグ
リコン合成遺伝子ａｖｅＡＩおよびａｖｅＡＩＩのＢａ
ｍＨＩ，ＢｇｌＩＩ，ＣｌａＩ，ＥｃｏＲＩ，Ｋｐｎ
Ｉ，ＭｌｕＩ，ＰｓｔＩ，ＳｔｕＩおよびＸｈｏＩ部位
の制限酵素地図である。矢印はそれぞれの遺伝子の予想
される転写方向を示す。
【図２】 この図は、エバーメクチンアグリコン合成遺
伝子群の染色体上の（１）位置および合成酵素単位のド
メイン配列を（１）に示し、また予想されるエバーメク
チンアグリコン合成工程を（２）に示し、さらにエバー
メクチン合成酵素遺伝子ａｖｅＡＩおよびａｖｅＡＩＩ
の遺伝子産物であるポリケチド合成酵素群によって合成
される６，８ａ−セコ−６，８ａ−デオキシ−５−オキ
ソエバーメクチンアグリコンの構造およびその骨格に取
り込まれる低級脂肪酸の位置を（３）に示したものであ
る。図中、ＳＵは合成酵素単位、ＡＣＰはアシルキャリ
アータンパク質、ＡＴはアシル転移酵素、ＤＨは脱水酵
素、ＤＨ＊は不活性と予測される脱水酵素様ドメイン、
ＫＲはβケトアシルＡＣＰ還元酵素、ＫＲ＊は活性型と
思われるがポリケチド合成反応に反映されていないβケ
トアシルＡＣＰ還元酵素様ドメイン、ＫＳはβケトアシ
ルＡＣＰ合成酵素、ＴＥはチオエステラーゼを示す。
【手続補正書】
【提出日】平成１１年３月４日（１９９９．３．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正内容】
【図２】
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ ４Ｃ０７１ // Ｃ０７Ｄ 493/22 Ｃ０７Ｄ 493/22 ４Ｃ０８６ (Ｃ１２Ｎ 1/15 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｎ 9/88 Ｃ１２Ｒ 1:465） Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA03 AA11 BA07 BA08 BA10 BA11 BA80 CA02 CA20 DA05 DA06 EA04 GA11 GA25 4B050 CC01 CC03 CC04 DD02 EE01 LL01 LL03 LL05 4B063 QA13 QQ06 QQ44 QR62 QS26 QS34 QX02 4B064 AF53 CA04 CA19 CC01 CC24 DA01 DA02 DA12 DA13 DA16 4B065 AA26X AA50X AA50Y AB01 AC14 AC16 BA02 BA16 BD14 BD16 BD27 BD50 CA27 CA28 CA29 CA31 CA43 CA44 CA46 CA48 4C071 AA04 AA07 BB03 BB05 CC14 DD35 EE05 FF17 GG01 HH05 HH09 KK17 LL01 4C086 AA04 CA03 GA16 ZB08 ZB26 ZB35 ZC61

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 エバーメクチンアグリコン合成酵素をコ
    ードするＤＮＡ。
  2. 【請求項２】 配列番号１記載のヌクレオチド番号１−
    １１９１６、１１９７１−３０６８８、および配列番号
    ２記載のヌクレオチド番号１−１４６４３、１４８２４
    −３１４１９からなる群から選ばれる塩基配列を有する
    ＤＮＡ、または該ＤＮＡとストリンジェントな条件下で
    ハイブリダイズし、かつエバーメクチンアグリコン合成
    酵素活性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡ。
  3. 【請求項３】 ＤＮＡが、エバーメクチンアグリコン合
    成酵素ドメインをコードするＤＮＡより構成される、請
    求項１または２記載のＤＮＡ。
  4. 【請求項４】 エバーメクチンアグリコン合成酵素ドメ
    インをコードするＤＮＡが、アシル転移酵素活性および
    アシルキャリアータンパク質活性を有するポリペプチド
    をコードするＤＮＡ、βケトアシルＡＣＰ合成酵素活
    性、アシル転移酵素活性、βケトアシルＡＣＰ還元酵素
    活性およびアシルキャリアータンパク質活性を有するポ
    リペプチドをコードするＤＮＡ、βケトアシルＡＣＰ合
    成酵素活性、アシル転移酵素活性、脱水酵素活性、βケ
    トアシルＡＣＰ還元酵素活性およびアシルキャリアータ
    ンパク質活性を有するポリペプチドをコードするＤＮ
    Ａ、βケトアシルＡＣＰ合成酵素活性、アシル転移酵素
    活性およびアシルキャリアータンパク質活性を有するポ
    リペプチドをコードするＤＮＡ、ならびにβケトアシル
    ＡＣＰ合成酵素活性、アシル転移酵素活性、脱水酵素活
    性、βケトアシルＡＣＰ還元酵素活性、アシルキャリア
    ータンパク質およびチオエステラーゼ活性を有するポリ
    ペプチドをコードするＤＮＡからなる群から選ばれるＤ
    ＮＡである、請求項３記載のＤＮＡ。
  5. 【請求項５】 アシル転移酵素活性およびアシルキャリ
    アータンパク質活性を有するポリペプチドをコードする
    ＤＮＡが、配列番号１記載のヌクレオチド番号８５−１
    ３５３の塩基配列を有するＤＮＡ、または該ＤＮＡとス
    トリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつアシ
    ル転移酵素活性およびアシルキャリアータンパク質活性
    を有するポリペプチドをコードするＤＮＡである、請求
    項４記載のＤＮＡ。
  6. 【請求項６】 βケトアシルＡＣＰ合成酵素活性、アシ
    ル転移酵素活性、βケトアシルＡＣＰ還元酵素活性およ
    びアシルキャリアータンパク質活性を有するポリペプチ
    ドをコードするＤＮＡが、配列番号１記載のヌクレオチ
    ド番号１４４１−６１８０、１５２１７−１９９３８、
    ２０００８−２４６９０、および配列番号２記載のヌク
    レオチド番号１００−４６９２、１４９３５−２０３３
    ４からなる群から選ばれる塩基配列を有するＤＮＡ、ま
    たは該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダ
    イズし、かつβケトアシルＡＣＰ合成酵素活性、アシル
    転移酵素活性、βケトアシルＡＣＰ還元酵素活性および
    アシルキャリアータンパク質活性を有するポリペプチド
    をコードするＤＮＡである、請求項４記載のＤＮＡ。
  7. 【請求項７】 βケトアシルＡＣＰ合成酵素活性、アシ
    ル転移酵素活性、脱水酵素活性、βケトアシルＡＣＰ還
    元酵素活性およびアシルキャリアータンパク質活性を有
    するポリペプチドをコードするＤＮＡが、配列番号１記
    載のヌクレオチド番号６２５６−１１６５８、２４７８
    １−３０３０９、および配列番号２記載のヌクレオチド
    番号２０４１３−２５７３４、２５８１０−３１１２５
    からなる群から選ばれる塩基配列を有するＤＮＡ、また
    は該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダイ
    ズし、かつβケトアシルＡＣＰ合成酵素活性、アシル転
    移酵素活性、脱水酵素活性、βケトアシルＡＣＰ還元酵
    素活性およびアシルキャリアータンパク質活性を有する
    ポリペプチドをコードするＤＮＡである、請求項４記載
    のＤＮＡ。
  8. 【請求項８】 βケトアシルＡＣＰ合成酵素活性、アシ
    ル転移酵素活性およびアシルキャリアータンパク質活性
    を有するポリペプチドをコードするＤＮＡが、配列番号
    １記載のヌクレオチド番号１２０７６−１５１４７、ま
    たは配列番号２記載のヌクレオチド番号４７７１−７８
    １８の塩基配列を有するＤＮＡ、または該ＤＮＡとスト
    リンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつβケト
    アシルＡＣＰ合成酵素活性、アシル転移酵素活性および
    アシルキャリアータンパク質活性を有するポリペプチド
    をコードするＤＮＡである、請求項４記載のＤＮＡ。
  9. 【請求項９】 βケトアシルＡＣＰ合成酵素活性、アシ
    ル転移酵素活性、脱水酵素活性、βケトアシルＡＣＰ還
    元酵素活性、アシルキャリアータンパク質およびチオエ
    ステラーゼ活性を有するポリペプチドをコードするＤＮ
    Ａが、配列番号２記載のヌクレオチド番号７９０６−１
    ４６１９の塩基配列を有するＤＮＡ、または該ＤＮＡと
    ストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつβ
    ケトアシルＡＣＰ合成酵素活性、アシル転移酵素活性、
    脱水酵素活性、βケトアシルＡＣＰ還元酵素活性、アシ
    ルキャリアータンパク質およびチオエステラーゼ活性を
    有するポリペプチドをコードするＤＮＡである、請求項
    ４記載のＤＮＡ。
  10. 【請求項１０】 アシル転移酵素活性を有するポリペプ
    チドをコードするＤＮＡが、配列番号１記載のヌクレオ
    チド番号８５−１０３２、７９０６−８８２９、１３７
    ５６−１４６９４、１６９１７−１７８６２、２１６５
    ８−２２５８４、２６４１３−２７３３６、および配列
    番号２記載のヌクレオチド番号１６４８−２６７３、６
    ３２２−７３４４、９６７６−１０７７３、１６５４３
    −１７５６５、２１９９１−２３０１９、２７３６７−
    ２８３９２からなる群から選ばれる塩基配列を有するＤ
    ＮＡ、または該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハ
    イブリダイズするＤＮＡであり、かつアシル転移酵素活
    性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡである、請
    求項４記載のＤＮＡ。
  11. 【請求項１１】 アシルキャリアータンパク質活性を有
    するポリペプチドをコードするＤＮＡが、配列番号１記
    載のヌクレオチド番号１０９６−１３５３、５９３５−
    ６１８０、１１４１３−１１６５８、１４９０２−１５
    １４７、１９６９３−１９９３８、２４４４５−２４６
    ９０、３００６４−３０３０９、および配列番号２記載
    のヌクレオチド番号４４４７−４６９２、７５７３−７
    ８１８、１３３７８−１３６５９、２００８９−２０３
    ３４、２５４８９−２５７３４、３０８８０−３１１２
    ５からなる群から選ばれる塩基配列を有するＤＮＡ、ま
    たは該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダ
    イズし、かつアシルキャリアータンパク質活性を有する
    ポリペプチドをコードするＤＮＡである、請求項４記載
    のＤＮＡ。
  12. 【請求項１２】 βケトアシルＡＣＰ合成酵素活性を有
    するポリペプチドをコードするＤＮＡが、配列番号１記
    載のヌクレオチド番号１４４１−２７４２、６２５６−
    ７５４５、１２０７６−１３３６８、１５２１７−１６
    ５０６、２０００８−２１２９７、２４７８１−２６０
    ７９、および配列番号１記載のヌクレオチド番号１００
    −１３８３、４７７１−６０６０、７９０６−９２５
    ８、１４９３５−１６２２４、２０４１３−２１７０
    ５、２５８１０−２７１０２からなる群から選ばれる塩
    基配列を有するＤＮＡ、または該ＤＮＡとストリンジェ
    ントな条件下でハイブリダイズし、かつβケトアシルＡ
    ＣＰ合成酵素活性を有するポリペプチドをコードするＤ
    ＮＡである、請求項４記載のＤＮＡ。
  13. 【請求項１３】 βケトアシルＡＣＰ還元酵素活性を有
    するポリペプチドをコードするＤＮＡが、配列番号１記
    載のヌクレオチド番号５１４３−５６７６、１０６０９
    −１１１４２、１８８８６−１９４１９、２３６０２−
    ２４１３８、２９２２７−２９７６０、および配列番号
    ２記載のヌクレオチド番号３６３４−４１８８、１２５
    ４７−１３１０４、１９２８５−１９８４２、２４６８
    ５−２５２４２、３００７６−３０６３３からなる群か
    ら選ばれる塩基配列を有するＤＮＡ、または該ＤＮＡと
    ストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつβ
    ケトアシルＡＣＰ還元酵素活性を有するポリペプチドを
    コードするＤＮＡである、請求項４記載のＤＮＡ。
  14. 【請求項１４】 脱水酵素活性を有するポリペプチドを
    コードするＤＮＡが、配列番号１記載のヌクレオチド番
    号８９４７−９３８４、２７４７５−２７８９４、およ
    び配列番号２記載のヌクレオチド番号１０８８５−１１
    ２８９、２３１４９−２３５２９、２８５１６−２８８
    ７８からなる群から選ばれる塩基配列を有するＤＮＡ、
    または該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリ
    ダイズし、かつ脱水酵素活性を有するポリペプチドをコ
    ードするＤＮＡである、請求項４記載のＤＮＡ。
  15. 【請求項１５】 チオエステラーゼ活性を有するポリペ
    プチドをコードするＤＮＡが、配列番号２記載のヌクレ
    オチド番号１３８７９−１４６１９の塩基配列を有する
    ＤＮＡ、または該ＤＮＡとストリンジェントな条件下で
    ハイブリダイズし、かつチオエステラーゼ活性を有する
    ポリペプチドをコードするＤＮＡである、請求項４記載
    のＤＮＡ。
  16. 【請求項１６】 エバーメクチンアグリコン合成酵素ド
    メインをコードするＤＮＡが、該ドメインの活性を増強
    または消失させたポリペプチドをコードするＤＮＡに変
    異されたＤＮＡである、請求項３または４記載のＤＮ
    Ａ。
  17. 【請求項１７】 エバーメクチンアグリコン合成酵素ド
    メインの活性を消失させたポリペプチドをコードするＤ
    ＮＡが、配列番号７記載の塩基配列よりなるＤＮＡであ
    る、請求項１６記載のＤＮＡ。
  18. 【請求項１８】 エバーメクチンアグリコン合成酵素ド
    メインをコードする、配列番号１記載のヌクレオチド番
    号８５−１０３２、１０９６−１３５３、１４４１−２
    ７４２、３１４８−４０６８、５１４３−５６７６、５
    ９３５−６１８０、６２５６−７５４５、７９０６−８
    ８２９、８９４７−９３８４、１０６０９−１１１４
    ２、１１４１３−１１６５８、１２０７６−１３３６
    ８、１３７５６−１４６９４、１４９０２−１５１４
    ７、１５２１７−１６５０６、１６９１７−１７８６
    ２、１８８８６−１９４１９、１９６９３−１９９３
    ８、２０００８−２１２９７、２１６５８−２２５８
    ４、２３６０２−２４１３８、２４４４５−２４６９
    ０、２４７８１−２６０７９、２６４１３−２７３３
    ６、２７４７５−２７８９４、２９２２７−２９７６
    ０、３００６４−３０３０９、および配列番号２記載の
    ヌクレオチド番号１００−１３８３、１６４８−２６７
    ３、３６３４−４１８８、４４４７−４６９２、４７７
    １−６０６０、６３２２−７３４４、７５７３−７８１
    ８、７９０６−９２５８、９６７６−１０７７３、１０
    ８８５−１１２８９、１２５４７−１３１０４、１３３
    ７８−１３６５９、１３８７９−１４６１９、１４９３
    ５−１６２２４、１６５４３−１７５６５、１７６８９
    −１８０６６、１９２８５−１９８４２、２００８９−
    ２０３３４、２０４１３−２１７０５、２１９９１−２
    ３０１９、２３１４９−２３５２９、２４６８５−２５
    ２４２、２５４８９−２５７３４、２５８１０−２７１
    ０２、２７３６７−２８３９２、２８５１６−２８８７
    ８、３００７６−３０６３３、３０８８０−３１１２５
    からなる群から選ばれる塩基配列を有するＤＮＡ、また
    は該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダイ
    ズし、かつエバーメクチンアグリコン合成酵素ドメイン
    活性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡ。
  19. 【請求項１９】 配列番号１記載のヌクレオチド番号８
    ５−１３５３の塩基配列を有するＤＮＡ、または該ＤＮ
    Ａとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、か
    つアシル転移酵素活性およびアシルキャリアータンパク
    質活性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡ。
  20. 【請求項２０】 配列番号１記載のヌクレオチド番号１
    ４４１−６１８０、１５２１７−１９９３８、２０００
    ８−２４６９０、および配列番号２記載のヌクレオチド
    番号１００−４６９２からなる群から選ばれる塩基配列
    を有するＤＮＡ、または該ＤＮＡとストリンジェントな
    条件下でハイブリダイズし、かつβケトアシルＡＣＰ合
    成酵素活性、アシル転移酵素活性、βケトアシルＡＣＰ
    還元酵素活性およびアシルキャリアータンパク質活性を
    有するポリペプチドをコードするＤＮＡ。
  21. 【請求項２１】 配列番号１記載のヌクレオチド番号６
    ２５６−１１６５８、２４７８１−３０３０９、および
    配列番号２記載のヌクレオチド番号１４９３５−２０３
    ３４、２０４１３−２５７３４、２５８１０−３１１２
    ５からなる群から選ばれる塩基配列を有するＤＮＡ、ま
    たは該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダ
    イズし、かつβケトアシルＡＣＰ合成酵素活性、アシル
    転移酵素活性、脱水酵素活性、βケトアシルＡＣＰ還元
    酵素活性およびアシルキャリアータンパク質活性を有す
    るポリペプチドをコードするＤＮＡ。
  22. 【請求項２２】 配列番号１記載のヌクレオチド番号１
    ２０７６−１５１４７、または配列番号２記載のヌクレ
    オチド番号４７７１−７８１８の塩基配列を有するＤＮ
    Ａ、または該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイ
    ブリダイズし、かつβケトアシルＡＣＰ合成酵素活性、
    アシル転移酵素活性およびアシルキャリアータンパク質
    活性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡ。
  23. 【請求項２３】 配列番号２記載のヌクレオチド番号７
    ９０６−１４６１９の塩基配列を有するＤＮＡ、または
    該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダイズ
    し、かつβケトアシルＡＣＰ合成酵素活性、アシル転移
    酵素活性、脱水酵素活性、βケトアシルＡＣＰ還元酵素
    活性、アシルキャリアータンパク質およびチオエステラ
    ーゼ活性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡ。
  24. 【請求項２４】 配列番号１記載のヌクレオチド番号８
    ５−１０３２、７９０６−８８２９、１３７５６−１４
    ６９４、１６９１７−１７８６２、２１６５８−２２５
    ８４、２６４１３−２７３３６、および配列番号２記載
    のヌクレオチド番号１６４８−２６７３、６３２２−７
    ３４４、９６７６−１０７７３、１６５４３−１７５６
    ５、２１９９１−２３０１９、２７３６７−２８３９２
    からなる群から選ばれる塩基配列を有するＤＮＡ、また
    は該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダイ
    ズするＤＮＡであり、かつアシル転移酵素活性を有する
    ポリペプチドをコードするＤＮＡ。
  25. 【請求項２５】 配列番号１記載のヌクレオチド番号１
    ０９６−１３５３、５９３５−６１８０、１１４１３−
    １１６５８、１４９０２−１５１４７、１９６９３−１
    ９９３８、２４４４５−２４６９０、３００６４−３０
    ３０９、および配列番号２記載のヌクレオチド番号４４
    ４７−４６９２、７５７３−７８１８、１３３７８−１
    ３６５９、２００８９−２０３３４、２５４８９−２５
    ７３４、３０８８０−３１１２５からなる群から選ばれ
    る塩基配列を有するＤＮＡ、または該ＤＮＡとストリン
    ジェントな条件下でハイブリダイズし、かつアシルキャ
    リアータンパク質活性を有するポリペプチドをコードす
    るＤＮＡ。
  26. 【請求項２６】 配列番号１記載のヌクレオチド番号１
    ４４１−２７４２、６２５６−７５４５、１２０７６−
    １３３６８、１５２１７−１６５０６、２０００８−２
    １２９７、２４７８１−２６０７９、および配列番号１
    記載のヌクレオチド番号１００−１３８３、４７７１−
    ６０６０、７９０６−９２５８、１４９３５−１６２２
    ４、２０４１３−２１７０５、２５８１０−２７１０２
    からなる群から選ばれる塩基配列を有するＤＮＡ、また
    は該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダイ
    ズし、かつβケトアシルＡＣＰ合成酵素活性を有するポ
    リペプチドをコードするＤＮＡ。
  27. 【請求項２７】 配列番号１記載のヌクレオチド番号５
    １４３−５６７６、１０６０９−１１１４２、１８８８
    ６−１９４１９、２３６０２−２４１３８、２９２２７
    −２９７６０、および配列番号２記載のヌクレオチド番
    号３６３４−４１８８、１２５４７−１３１０４、１９
    ２８５−１９８４２、２４６８５−２５２４２、３００
    ７６−３０６３３からなる群から選ばれる塩基配列を有
    するＤＮＡ、または該ＤＮＡとストリンジェントな条件
    下でハイブリダイズし、かつβケトアシルＡＣＰ還元酵
    素活性を有するポリペプチドをコードするＤＮＡ。
  28. 【請求項２８】 配列番号１記載のヌクレオチド番号８
    ９４７−９３８４、２７４７５−２７８９４、および配
    列番号２記載のヌクレオチド番号１０８８５−１１２８
    ９、１７６８９−１８０６６、２３１４９−２３５２
    ９、２８５１６−２８８７８からなる群から選ばれる塩
    基配列を有するＤＮＡ、または該ＤＮＡとストリンジェ
    ントな条件下でハイブリダイズし、かつ脱水酵素活性を
    有するポリペプチドをコードするＤＮＡ。
  29. 【請求項２９】 配列番号２記載のヌクレオチド番号１
    ３８７９−１４６１９の塩基配列を有するＤＮＡ、また
    は該ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダイ
    ズし、かつチオエステラーゼ活性を有するポリペプチド
    をコードするＤＮＡ。
  30. 【請求項３０】 配列番号７記載の塩基配列を有するＤ
    ＮＡ。
  31. 【請求項３１】 請求項１〜２９いずれかに記載のＤＮ
    Ａにコードされるポリペプチド。
  32. 【請求項３２】 配列番号３〜６いずれかに記載のアミ
    ノ酸配列よりなるポリペプチド、または該アミノ酸配列
    中の1個以上のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加され
    たアミノ酸配列よりなり、かつエバーメクチンアグリコ
    ン合成酵素活性を有するポリペプチド。
  33. 【請求項３３】 配列番号３に示すアミノ酸番号２９−
    ３４４、３６６−４５１、４８１−９１４、１０５０−
    １３５６、１７１５−１８９２、１９７９−２０６０、
    ２０８６−２５１５、２９８３−３１２８、３５３７−
    ３７１４、３８０５−３８８６、配列番号４に示すアミ
    ノ酸番号３６−４６６、５９６−９０８、９７８−１０
    ５９、１０８３−１５１２、１６５３−１９６４、２３
    ０６−２４８３、２５７５−２６５６、２６８０−３１
    ０９、３２０３０−３５３８、３８７８−４０５６、４
    １５９−４２４０、４２７１−４７０３、４８１５−５
    １２２、５７５３−５９３０、６０３２−６１１３、配
    列番号５に示すアミノ酸番号３４−４６１、５５０−８
    ９１、１２１２−１３９６、１４８３−１５６４、１５
    ９１−２０２０、２１０８−２４４８、２５２５−２６
    ０６、２６３６−３０８６、３２２６−３５９１、３６
    ２９−３７６３、４１８３−４３６３、４４６０−４５
    ５３、４６２７−４８７３、配列番号６に示すアミノ酸
    番号３８−４６７、５７４−９１４、９５６−１０８
    １、１４８８−１６７３、１７５６−１８３７、１８６
    ４−２２９４、２３９０−２７３２、２７７６−２９０
    ２、３２８８−３４７３、３５５６−３６３７、３６６
    ３−４０９３、４１８２−４５２３、４５６５−４６８
    ５、５０８５−５２７０、５３５３−５４３４からなる
    群から選ばれるアミノ酸配列を有するポリペプチド、ま
    たは該アミノ酸配列中の1個以上のアミノ酸が欠失、置
    換もしくは付加されたアミノ酸配列を含み、かつエバー
    メクチンアグリコン合成酵素ドメイン活性を有するポリ
    ペプチド。
  34. 【請求項３４】 請求項１〜３０のいずれかに記載のＤ
    ＮＡを含む組換えベクター。
  35. 【請求項３５】 請求項１〜３０のいずれかに記載のＤ
    ＮＡまたは請求項３４記載の組換えベクターを宿主細胞
    に導入して得られる形質転換体。
  36. 【請求項３６】 宿主細胞がエバーメクチン生産菌株で
    ある、請求項３５記載の形質転換体。
  37. 【請求項３７】 宿主細胞がストレプトミセス・アバー
    ミチリスＫ２０３８（ＦＥＲＭ ＢＰ−２７７５）であ
    る、請求項３５または３６記載の形質転換体。
  38. 【請求項３８】 請求項３５〜３７のいずれかに記載の
    形質転換体を培地に培養し、培養物中にエバーメクチン
    アグリコン合成酵素またはエバーメクチンアグリコン合
    成酵素ドメインポリペプチドを生成蓄積させ、該培養物
    から該酵素または該ドメインポリペプチドを採取するこ
    とを特徴とする、該酵素または該ドメインポリペプチド
    の製造方法。
  39. 【請求項３９】 請求項３５〜３７いずれかに記載の形
    質転換体を培地に培養し、培養物中にエバーメクチンア
    グリコンまたは改変されたエバーメクチンアグリコンを
    生成蓄積させ、該培養物からエバーメクチンアグリコン
    または改変されたエバーメクチンアグリコンを採取する
    ことを特徴とする、エバーメクチンアグリコンまたは改
    変されたエバーメクチンアグリコンの製造方法。
  40. 【請求項４０】 請求項３５〜３７いずれかに記載の形
    質転換体を培地に培養し、培養物中にエバーメクチンア
    グリコンまたは改変されたエバーメクチンアグリコンを
    生成蓄積させ、該エバーメクチンアグリコンまたは改変
    されたエバーメクチンアグリコンを配糖化し、生成する
    エバーメクチンまたは改変されたエバーメクチンを採取
    することを特徴とする、エバーメクチンまたは改変され
    たエバーメクチンの製造方法。
  41. 【請求項４１】 改変されたエバーメクチンが、エバー
    メクチンＢ１ａからエバーメクチンＢ２ａに改変された
    エバーメクチンである、請求項４０記載の製造法。
  42. 【請求項４２】 請求項４０記載の製造方法により得ら
    れる、改変されたエバーメクチン。
  43. 【請求項４３】 請求項１または２記載のＤＮＡの有す
    る塩基配列中の連続した５〜６０塩基からなる配列に相
    当するオリゴヌクレオチドまたは該オリゴヌクレオチド
    と相補的な配列に相当するオリゴヌクレオチド。
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