JP2000239274A - Production of new naphthyridine derivative - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、タキキニン受容体
拮抗作用、特にニューロキニンＡ受容体（ＮＫ−２受容
体）拮抗作用を有する新規ナフチリジン誘導体の製造
法、該製造法に用いる中間体及び該中間体の製造法に関
する。The present invention relates to a process for producing a novel naphthyridine derivative having a tachykinin receptor antagonistic activity, in particular, a neurokinin A receptor (NK-2 receptor) antagonistic activity, an intermediate used in the production process and an intermediate used in the process. It relates to a method for producing an intermediate.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来から、各タイプのタキキニン受容体
に拮抗する化合物が報告されている。例えば特開平４−
２６１１５５号公報には、ニューロキニン受容体（特に
ＮＫ−２受容体）拮抗作用を有する化合物が記載されて
いる。更に、特開平５−１４０１０３号公報には、サブ
スタンスＰ、ニューロキニンＡまたはニューロキニンＢ
受容体拮抗作用を有する化合物が記載されている。これ
らの化合物は、ピペリジン環などの窒素原子を含む単環
を有しているが、ナフチリジン環を有する化合物は記載
されていない。一方、ナフチリジン環を有する化合物と
しては、例えば特開昭５８−５７３７９号公報には、抗
めまい作用を有するナフチリジン化合物が記載されてい
る。しかしながら、これらナフチリジン環を有する化合
物がダキキニン受容体拮抗作用を有することは従来全く
報告されていない。2. Description of the Related Art Compounds that antagonize each type of tachykinin receptor have been reported. For example, JP-A-4-
No. 261155 describes a compound having a neurokinin receptor (particularly NK-2 receptor) antagonistic action. Further, JP-A-5-140103 discloses substance P, neurokinin A or neurokinin B.
Compounds having receptor antagonism have been described. These compounds have a single ring containing a nitrogen atom such as a piperidine ring, but no compound having a naphthyridine ring is described. On the other hand, as a compound having a naphthyridine ring, for example, JP-A-58-57379 describes a naphthyridine compound having an anti-vertigo effect. However, it has not been reported at all that these compounds having a naphthyridine ring have a dachykinin receptor antagonistic action.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、タキキニン
受容体拮抗薬として高い活性を示す新規ナフチリジン誘
導体の新規製造法、該製造法に用いる中間体及び該中間
体の製造法を提供するものである。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a novel process for producing a novel naphthyridine derivative having high activity as a tachykinin receptor antagonist, an intermediate used in the process and a process for producing the intermediate. is there.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、ナフチリジン環を基本骨格とした新規ナフ
チリジン誘導体が優れたタキキニン受容体拮抗作用等を
有し、医薬として十分に満足できることを見出した。さ
らにその製造法についても研究を行い、工業化に十分耐
えられる方法を見出し、これらに基づいて本発明を完成
した。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies, the present inventors have found that a novel naphthyridine derivative having a naphthyridine ring as a basic skeleton has an excellent tachykinin receptor antagonistic activity and can be sufficiently satisfied as a medicament. Was found. Furthermore, the present inventors have also studied the production method, found a method that can sufficiently withstand industrialization, and completed the present invention based on these methods.
【０００５】本発明の新規ナフチリジン誘導体は不斉炭
素原子を有するため単一の光学活性体、あるいはラセミ
体として存在し、それぞれがタキキニン受容体拮抗剤と
して優れた活性を有する化合物である。また本発明の新
規ナフチリジン誘導体の一部は、他の一部の本発明のナ
フチリジン誘導体の合成中間体として用いることができ
るものである。The novel naphthyridine derivative of the present invention has asymmetric carbon atoms and therefore exists as a single optically active compound or a racemic compound, each of which has excellent activity as a tachykinin receptor antagonist. A part of the novel naphthyridine derivative of the present invention can be used as an intermediate for synthesizing another part of the naphthyridine derivative of the present invention.
【０００６】本発明の新規ナフチリジン誘導体の光学活
性体は、必要ならば、例えばその中間体を光学分割する
ことにより容易に得ることが出来る。すなわち、合成中
間体のラセミ体に、光学活性なアミンを作用させること
により生成したジアステレオマー塩はその物理化学的性
質の差を利用する等の方法により光学分割することがで
き、さらには、異性化晶出法を用いることにより、通常
の光学分割より優れた収率で目的とする中間体の光学活
性体を得ることができる。かかる光学活性体をもちいる
ことにより、本発明の新規ナフチリジン誘導体の光学活
性体を効率よく得ることができる。本発明は、上記知見
により完成されたものである。すなわち、以下の(ｉ)〜
（xｉｘ）に関する。 （ｉ）下記一般式（１）The optically active isomer of the novel naphthyridine derivative of the present invention can be easily obtained, if necessary, for example, by optically resolving the intermediate. That is, a diastereomer salt produced by allowing an optically active amine to act on a racemate of a synthetic intermediate can be optically resolved by a method such as utilizing a difference in its physicochemical properties. By using the isomerization crystallization method, the desired optically active intermediate can be obtained in a yield superior to ordinary optical resolution. By using such an optically active substance, an optically active substance of the novel naphthyridine derivative of the present invention can be efficiently obtained. The present invention has been completed based on the above findings. That is, the following (i) to
(Xix). (I) The following general formula (1)
【０００７】[0007]
【化１０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、
ヘテロアリール基、アミノ基またはハロゲン原子を示
し、あるいはＲ1とＲ2もしくはＲ2とＲ3が、一緒になっ
て、飽和または不飽和の炭素−炭素結合を介して、窒素
原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれつヘテロ原子を
１〜３個含んでいてもよい環状基を形成し、該環状基
は、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチ
ル基から選択される置換基を有していてもよく、Ｘ1及
びＸ2は、それぞれハロゲン原子を示す。］で表される
化合物に、下記一般式（２）Embedded image [Wherein, R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group,
Represents a heteroaryl group, an amino group or a halogen atom, or R 1 and R 2 or R 2 and R 3 together form a nitrogen atom, an oxygen atom and a saturated or unsaturated carbon-carbon bond. Forming a cyclic group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from sulfur atoms, wherein the cyclic group is a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group,
It may have a substituent selected from a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group, and X 1 and X 2 each represent a halogen atom. The compound represented by the following general formula (2)
【０００８】[0008]
【化１１】 ［式中、Ｙは、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から
選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリー
ル基を示し、Ｚは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキ
ルカルボニルオキシ基またはアリールカルボニルオキシ
基を示す。］で表される化合物を縮合反応させることに
より、下記一般式（３）Embedded image [Wherein, Y represents an aryl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a lower alkoxy group, and Z represents a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkylcarbonyloxy group or It represents an arylcarbonyloxy group. By subjecting the compound represented by the general formula (3)
【０００９】[0009]
【化１２】 ［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2及びＹは、上記定義に同じ
である。］で表される化合物を製造することからなる、
新規ナフチリジン誘導体の製造法。Embedded image [R 1 , R 2 , R 3 , X 1 , X 2 and Y are the same as defined above. Producing a compound represented by the formula:
A method for producing a novel naphthyridine derivative.
【００１０】(ii)一般式（１）において、Ｒ1とＲ2が、
一緒になって、飽和または不飽和の炭素−炭素結合を介
して、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘ
テロ原子を１〜３個含んでいてもよい環状基を形成し、
該環状基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基及びトリフル
オロメチル基から選択される置換基を有していてもよ
く、Ｒ3は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、アリール基、アミノ基またはハロゲン原子を示
す、上記（ｉ）記載の製造法。(Ii) In the general formula (1), R 1 and R 2 are
Together, through a saturated or unsaturated carbon-carbon bond, form a cyclic group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom,
The cyclic group may have a substituent selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, an aryl group, a heteroaryl group and a trifluoromethyl group, and R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group. The production method according to the above (i), which represents a group, a lower alkoxy group, an aryl group, an amino group or a halogen atom.
【００１１】（ｉｉｉ）一般式（１）において、Ｒ1と
Ｒ2が一緒になって、炭素原子２〜５のアルキレン基ま
たは２〜５のアルケニレン基を介して環状基を形成し、
該環状基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子及びトリフルオロメチル基から選択される置換
基を有していてもよく、Ｒ3が水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、アリール基、アミノ基またはハ
ロゲン原子を示し、一般式（２）において、Ｙは、ハロ
ゲン原子及び低級アルコキシ基から選択される１〜３個
の置換基を有していてもよいフェニル基を示す、上記
（ｉ）記載の製造法。(Iii) In the general formula (1), R 1 and R 2 together form a cyclic group via an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms,
The cyclic group may have a substituent selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group, wherein R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group. , An amino group or a halogen atom, and in the general formula (2), Y represents a phenyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a lower alkoxy group. i) The production method described.
【００１２】（ｉｖ）一般式（１）において、Ｒ1とＲ2
が、一緒になって、ブチレン基またはブテニレン基を介
して環状基を形成し、Ｒ3は、水素原子、アリール基、
アミノ基またはハロゲン原子を示し、一般式（２）にお
いて、Ｙがフェニル基を示す、上記（ｉ）記載の製造
法。(Iv) In the general formula (1), R 1 and R 2
Together form a cyclic group via a butylene or butenylene group, and R 3 is a hydrogen atom, an aryl group,
The production method according to the above (i), wherein the method represents an amino group or a halogen atom, and in the general formula (2), Y represents a phenyl group.
【００１３】（ｖ）下記一般式（３）’(V) The following general formula (3) '
【化１３】 ［式中、Ｒ1’、Ｒ2’及びＲ3’は、それぞれ独立に、
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリー
ル基、ヘテロアリール基、アミノ基またはハロゲン原子
を示し、あるいはＲ1’とＲ2’もしくはＲ2’とＲ3’
が、一緒になって飽和または不飽和の炭素−炭素結合介
して、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテ
ロ原子を１〜３個含んでいてもよい環状基を形成し、該
環状基は、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリー
ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオ
ロメチル基から選択される置換基を有していてもよく、
かつＲ 1’、Ｒ2’及びＲ3’の少なくとも一つはアミノ
基を示し、Ｘ1及びＸ2は、それぞれハロゲン原子示し、
Ｙは、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選択され
る１〜３個の置換基を有していてもよいアリール基を示
す。］で表される化合物のアミノ基をアシル化して、一
般式（３）”Embedded image[Wherein, R1’, RTwo’And RThree’Each independently,
Hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkoxy group, aryl
Group, heteroaryl group, amino group or halogen atom
Or R1’And RTwo’Or RTwo’And RThree’
Together form a saturated or unsaturated carbon-carbon bond
And a head selected from nitrogen, oxygen, and sulfur
Forming a cyclic group which may contain 1 to 3 carbon atoms,
Cyclic groups include lower alkyl groups, aryl groups, heteroaryl
Group, lower alkoxy group, halogen atom and trifluoro
May have a substituent selected from a methyl group,
And R 1’, RTwo’And RThree’Is at least one amino
X represents a group1And XTwoRepresents a halogen atom,
Y is selected from a halogen atom and a lower alkoxy group
Represents an aryl group optionally having 1 to 3 substituents
You. Acylating the amino group of the compound represented by the formula
General formula (3) "
【００１４】[0014]
【化１４】 ［式中、Ｒ1”、Ｒ2”及びＲ3”は、それぞれ独立に、
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリー
ル基、ヘテロアリール基またはハロゲン原子を示し、あ
るいはＲ1”とＲ2”もしくはＲ2”とＲ3”が、一緒にな
って、飽和または不飽和の炭素−炭素結合を介して、窒
素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子
を１〜３個含んでいてもよい環状基を形成し、該環状基
は、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチ
ル基から選択される置換基を有していてもよく、かつＲ
1”、Ｒ2”及びＲ3”の少なくとも一つは、低級アルキ
ルカルボニルアミノ基またはアリールカルボニルアミノ
基を示し、Ｘ1、Ｘ2及びＹは上記定義に同じである。］
で表される化合物を製造することからなる、新規ナフチ
リジン誘導体の製造法。Embedded image Wherein R 1 ″, R 2 ″ and R 3 ″ are each independently
A hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group, a heteroaryl group or a halogen atom, or R 1 ″ and R 2 ″ or R 2 ″ and R 3 ″ taken together to be saturated or unsaturated Through a carbon-carbon bond to form a cyclic group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, wherein the cyclic group is a lower alkyl group, an aryl group, Heteroaryl group,
May have a substituent selected from a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group;
At least one of 1 ″, R 2 ″ and R 3 ″ represents a lower alkylcarbonylamino group or an arylcarbonylamino group, and X 1 , X 2 and Y are the same as defined above.]
A method for producing a novel naphthyridine derivative, comprising producing a compound represented by the formula:
【００１５】(vi)一般式（３）’においてＲ1’とＲ2’
が、一緒になって、飽和または不飽和の炭素−炭素結合
を介して、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
るヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい環状基を形成
し、該環状基は、低級アルキル基、アリール基、ヘテロ
アリール基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリ
フルオロメチル基から選択される置換基を有していても
よく、Ｒ3’は、アミノ基を示し、一般式（３）”にお
いて、Ｒ1”とＲ2”が一緒になって、飽和または不飽和
の炭素−炭素結合を介して、窒素原子、酸素原子及び硫
黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含んでいても
よい環状基を形成し、該環状基は、低級アルキル基、ア
リール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子及びトリフルオロメチル基から選択される置換
基を有していてもよく、Ｒ3”は、低級アルキルカルボ
ニルアミノ基またはアリールカルボニルアミノ基を示す
、上記(v)記載の製造法。(Vi) In general formula (3) ′, R 1 ′ and R 2 ′
Together form a cyclic group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom via a saturated or unsaturated carbon-carbon bond, The cyclic group may have a substituent selected from a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group, and R 3 ′ represents an amino group; In the general formula (3) ″, R 1 ″ and R 2 ″ together form a heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom through a saturated or unsaturated carbon-carbon bond by 1 to 1; Forming a cyclic group which may contain three, wherein the cyclic group has a substituent selected from a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group. Even Often, R 3 ″ represents a lower alkylcarbonylamino group or an arylcarbonylamino group.
【００１６】(vii)一般式（３）’において、Ｒ1’とＲ
2’が、一緒なって、炭素原子数２〜５のアルキレン基
または炭素原子数２〜５のアルケニレン基を介して環状
基を形成し、該環状基は、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基から選
択される置換基を有していてもよく、Ｒ3’はアミノ基
を示し、Ｙがハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選
択される１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル
基を示し、一般式（３）”において、Ｒ1”とＲ2”が一
緒になって、炭素原子数２〜５のアルキレン基または炭
素原子数２〜５のアルケニレン基を介して環状基を形成
し、該環状基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基から選択される
置換基を有していてもよく、Ｒ3”は、低級アルキルカ
ルボニルアミノ基を示す 、上記(v)記載の製造法。(Vii) In the general formula (3) ′, R 1 ′ and R
2 ′ together form a cyclic group through an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms, wherein the cyclic group is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, May have a substituent selected from an atom and a trifluoromethyl group, R 3 ′ represents an amino group, and Y has 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a lower alkoxy group. And R 1 ″ and R 2 ″ together form an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms in formula (3) ″. To form a cyclic group, the cyclic group is a lower alkyl group, a lower alkoxy group,
The production method according to the above (v), which may have a substituent selected from a halogen atom and a trifluoromethyl group, and R 3 ″ represents a lower alkylcarbonylamino group.
【００１７】(viii)一般式（３）’において、Ｒ1’と
Ｒ2’が、一緒になって、ブチレン基またはブテニレン
基を介して環状基を形成し、Ｒ3’はアミノ基を示し、
Ｙがフェニル基を示し、一般式（３）”において、
Ｒ1”とＲ2”が一緒になって、ブチレン基、またはブテ
ニレン基を介して環状基を形成し、Ｒ3”は、低級アル
キルカルボニルアミノ基を示す (v)記載の製造法。(Viii) In the general formula (3) ′, R 1 ′ and R 2 ′ together form a cyclic group via a butylene or butenylene group, and R 3 ′ represents an amino group. ,
Y represents a phenyl group, and in the general formula (3) ″,
R 1 "and R 2" together, via a butylene group or butenylene group, form a cyclic group, R 3 "represents a lower alkylcarbonylamino group (v) The process according.
【００１８】(ix)下記一般式（４）(Ix) The following general formula (4)
【化１５】 ［式中、Ｘ1及びＸ2は、それぞれハロゲン原子を示し、
Ｒ4は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０
の炭化水素残基であって、該残基内に酸素原子、窒素原
子または硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を
示す。］で表される３−（３，４−ジハロゲノフェニ
ル）プロピオン酸誘導体のラセミ体、光学活性体または
その塩。Embedded image [Wherein, X 1 and X 2 each represent a halogen atom;
R 4 has 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent.
And a hydrocarbon residue in which an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom may be present. A racemic form, an optically active form or a salt thereof of a 3- (3,4-dihalogenophenyl) propionic acid derivative represented by the formula:
【００１９】（ｘ）Ｘ1及びＸ2が、それぞれ塩素原子を
示し、Ｒ4は、アリール基で置換されていてもよい炭素
原子数１〜５のアルキル基を示す、上記(ix)記載の化合
物。 （ｘｉ）光学活性なアミンとの塩である、上記（ｉｘ）
または（ｘ）に記載の化合物。 （ｘｉｉ）光学活性なアミンが、置換基を有していても
良い１−アリ−ルエチルアミンである、上記（ｘｉ）記
載の化合物。(X) The above (ix), wherein X 1 and X 2 each represent a chlorine atom, and R 4 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with an aryl group. Compound. (Xi) The above (ix), which is a salt with an optically active amine.
Or the compound according to (x). (Xii) The compound according to (xi) above, wherein the optically active amine is 1-arylethylamine which may have a substituent.
【００２０】（ｘｉｉｉ）光学活性なアミンが（Ｓ）−
または（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−ま
たは（Ｒ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）
−または（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、
（Ｓ）−または（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐートリ
ル）エチルアミン、あるいは、（Ｓ）−または（Ｒ）−
Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミンである上記
（ｘｉｉ）記載の化合物。(Xiii) The optically active amine is (S)-
Or (R) -1-phenylethylamine, (S)-or (R) -1- (p-tolyl) ethylamine, (S)
-Or (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine,
(S)-or (R) -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine, or (S)-or (R)-
The compound according to the above (xii), which is N-benzyl-1-phenylethylamine.
【００２１】（ｘｉｖ）一般式（４）(Xiv) General formula (4)
【化１６】 ［式中、Ｘ1及びＸ2は、それぞれハロゲン原子を示し、
Ｒ4は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０
の炭化水素残基であって、該残基内に酸素原子、窒素原
子又は硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を示
す。］で表される３−（３，４−ジハロゲノフェニル）
プロピオン酸誘導体のラセミ体に、光学活性なアミンを
作用させて、生成したジアステレオマー塩を光学分割
し、得られた光学活性なジアステレオマー塩を分解する
ことからなる、光学活性な３−（３，４−ジハロゲノフ
ェニル）プロピオン酸誘導体の製造法。Embedded image [Wherein, X 1 and X 2 each represent a halogen atom;
R 4 has 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent.
And a hydrocarbon residue in which an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom may be present. 3- (3,4-dihalogenophenyl) represented by the formula:
An optically active amine comprising reacting a racemic propionic acid derivative with an optically active amine to optically resolve the resulting diastereomeric salt and decomposing the resulting optically active diastereomeric salt. A method for producing a (3,4-dihalogenophenyl) propionic acid derivative.
【００２２】（ｘｖ）Ｘ1及びＸ2は、それぞれ塩素原子
を示し、Ｒ4は、アリール基で置換されていてもよい炭
素原子数１〜５のアルキル基示す、上記（ｘｉｖ）記載
の製造法。 （ｘｖｉ）光学活性なアミンが置換基を有していても良
い１−アリ−ルエチルアミンである上記(ｘｉｖ)または
（ｘｖ）記載の製造法。(Xv) The production described in the above (xiv), wherein X 1 and X 2 each represent a chlorine atom, and R 4 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with an aryl group. Law. (Xvi) The production method according to the above (xiv) or (xv), wherein the optically active amine is 1-arylethylamine which may have a substituent.
【００２３】（ｘｖｉｉ）光学活性なアミンが（Ｓ）−
または（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−ま
たは（Ｒ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）
−または（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、
（Ｓ）−または（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐートリ
ル）エチルアミン、あるいは（Ｓ）−または（Ｒ）−Ｎ
−ベンジル−１−フェニルエチルアミンである上記（ｘ
ｖｉ）記載の製造法。(Xvii) The optically active amine is (S)-
Or (R) -1-phenylethylamine, (S)-or (R) -1- (p-tolyl) ethylamine, (S)
-Or (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine,
(S)-or (R) -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine, or (S)-or (R) -N
(X) that is -benzyl-1-phenylethylamine
vi) The production method described.
【００２４】（ｘｖｉｉｉ）一般式（５）(Xviii) General formula (5)
【化１７】 ［式中、Ｘ1及びＸ2は、それぞれハロゲン原子を示し、
Ｒ4は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０
の炭化水素残基であって、該残基内に酸素原子、窒素原
子または硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を
示す。］で表される化合物にアルキル化反応を行つて、
一般式（４）Embedded image [Wherein, X 1 and X 2 each represent a halogen atom;
R 4 has 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent.
And a hydrocarbon residue in which an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom may be present. By subjecting the compound represented by the formula
General formula (4)
【００２５】[0025]
【化１８】 ［式中、Ｘ1及びＸ2は、それぞれハロゲン原子を示し、
Ｒ4は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０
の炭化水素残基であって、該残基内に酸素原子、窒素原
子または硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を
示す。］で表される化合物を得ることからなる、３−
（３，４−ジハロゲノフェニル）プロピオン酸誘導体の
製造法。Embedded image [Wherein, X 1 and X 2 each represent a halogen atom;
R 4 has 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent.
And a hydrocarbon residue in which an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom may be present. To obtain a compound represented by the formula:
A method for producing a (3,4-dihalogenophenyl) propionic acid derivative.
【００２６】（ｘｉｘ）非プロトン性極性溶媒中におい
て強塩基の存在下、−４０℃から＋２５℃の温度下アル
カリ金属ハロゲノ酢酸塩で処理することによる上記（ｘ
ｖｉｉｉ）記載の製造法。(Xix) The above (x) by treatment with an alkali metal halogenoacetate in an aprotic polar solvent in the presence of a strong base at a temperature of -40 ° C to + 25 ° C.
viii) The production method described.
【００２７】[0027]
【発明の実施の形態】本発明において、低級アルキル基
とは、好ましくは、炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分
岐鎖のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基，
ｎ−プロピル基、イソプロピル基，ｎ−ブチル基、ｓｅ
ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることがで
きる。これらのうち、好ましい基としてはメチル基、エ
チル基を挙げることができる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the present invention, a lower alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group,
n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, se
Examples thereof include a c-butyl group and a tert-butyl group. Among these, preferred groups include a methyl group and an ethyl group.
【００２８】本発明において低級アルコキシ基とは、好
ましくは、炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のア
ルコキシ基であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、
イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げること
ができる。これらのうち、好ましい基としてはメトキシ
基、エトキシ基を挙げることができる。本発明において
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子お
よびヨウ素原子であり、好ましくは塩素原子である。In the present invention, the lower alkoxy group is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, for example, a methoxy group, an ethoxy group and an n-type alkoxy group.
-A propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group,
Examples include an isobutoxy group and a tert-butoxy group. Among these, preferred groups include a methoxy group and an ethoxy group. In the present invention, the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and is preferably a chlorine atom.
【００２９】本発明においてアリール基とは、好ましく
は、炭素原子数６〜１４のアリール基であり、例えばフ
ェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、
フェナントリル基等を挙げることができる。これらのう
ち、好ましい基としてはフェニル基、ナフチル基を挙げ
ることができる。本発明においてヘテロアリール基と
は、好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子か
ら選ばれるヘテロ原子を１〜５個、好ましくは１〜２個
含む不飽和の５〜７員環である。具体的には、チエニ
ル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリジミニル、ピリダ
ジニル等が挙げられる。In the present invention, the aryl group is preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, for example, phenyl, biphenyl, naphthyl, anthryl,
Phenanthryl groups and the like can be mentioned. Of these, preferred groups include a phenyl group and a naphthyl group. In the present invention, the heteroaryl group is preferably an unsaturated 5- to 7-membered ring containing 1 to 5, preferably 1 to 2, hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Specific examples include thienyl, imidazolyl, pyridinyl, pyridiminyl, pyridazinyl and the like.
【００３０】本発明において炭素原子数２〜５のアルキ
レン基とは、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、
ペンチレン基等を挙げることができる。本発明において
炭素原子数２〜５のアルケニレン基とは、エチニレン
基、プロペニレン基、ブチニレン基、ペンテニレン基等
を挙げることができる。本発明において低級アルキルカ
ルボニルオキシ基とは、上記した低級アルキル基にカル
ボニルオキシ基が結合したものである。本発明において
アリールカルボニルオキシ基とは、上記したアリール基
にカルボニルオキシ基が結合したものである。本発明に
おいて炭化水素残基とは、好ましくは、上記した炭素原
子数２〜５のアルキレン基、炭素原子数２〜５のアルケ
ニレン基、炭素原子数６〜１４のアリール基などであ
る。In the present invention, the alkylene group having 2 to 5 carbon atoms means an ethylene group, a propylene group, a butylene group,
Pentylene groups and the like can be mentioned. In the present invention, the alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms includes an ethynylene group, a propenylene group, a butynylene group, a pentenylene group and the like. In the present invention, the lower alkylcarbonyloxy group is a group in which a carbonyloxy group is bonded to the above-mentioned lower alkyl group. In the present invention, the arylcarbonyloxy group is a group in which a carbonyloxy group is bonded to the above-described aryl group. In the present invention, the hydrocarbon residue is preferably an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms, an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms.
【００３１】一般式（１）及び（３）においては、好ま
しくは、Ｒ1とＲ2は、一緒になって、飽和または不飽和
の炭素−炭素結合を介して、窒素原子、酸素原子及び硫
黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいても
よい環状基を形成し、該環状基は、低級アルキル基、低
級アルコシキ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロ
ゲン原子及びトリフルオロメチル基から選択される置換
基を有してもよい。Ｒ 3は水素原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、アリール基、アミノ基、ハロゲン原
子等が好ましい。さらに好ましくは、Ｒ1とＲ2は、一緒
になって、炭素原子数２〜５のアルキレン基または炭素
原子数２〜５のアルケニレン基を介して環状基を形成
し、該環状基は、上記の置換基を有していてもよい。最
も好ましくは、Ｒ1とＲ2は、一緒になって、ブチレン
基、またはブテニレン基を介して環状基を形成し、Ｒ3
は水素原子、アリール基、アミノ基またはハロゲン原子
である。In the general formulas (1) and (3),
Or R1And RTwoAre, together, saturated or unsaturated
Nitrogen atom, oxygen atom and sulfur
Even if it contains 1-3 heteroatoms selected from yellow atoms
A good cyclic group, the cyclic group being a lower alkyl group,
Lower alkoxy group, aryl group, heteroaryl group, halo
Substitution selected from a gen atom and a trifluoromethyl group
It may have a group. R ThreeRepresents a hydrogen atom, a lower alkyl group,
Lower alkoxy group, aryl group, amino group, halogen source
Children are preferred. More preferably, R1And RTwoIs together
Is an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms or carbon
Forming a cyclic group through an alkenylene group having 2 to 5 atoms
The cyclic group may have the above substituent. Most
Also preferably, R1And RTwoTogether, butylene
Or a cyclic group via a butenylene group,Three
Is a hydrogen atom, aryl group, amino group or halogen atom
It is.
【００３２】一般式（３）’において、好ましくは、Ｒ
1’とＲ2’は、一緒になって、飽和または不飽和の炭素
−炭素結合を介して、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい環
状基を形成し、該環状基は、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基から
選択される置換基を有していてもよい。Ｒ3’はアミノ
基が好ましい。さらに好ましくは、Ｒ1’とＲ2’は一緒
になって、炭素原子数２〜５のアルキレン基または炭素
原子数２〜５のアルケニレン基を介して環状基を形成
し、該環状基は、低級アルキル基、低級アルコシキ基、
ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基から選択される
置換基を有していてもよい。最も好ましくは、Ｒ1’と
Ｒ2’は、一緒になって、ブチレン基、またはブテニレ
ン基を形成する。In the general formula (3) ′, preferably, R
1 'and R 2' are taken together, a saturated or unsaturated carbon - through a carbon bond, a nitrogen atom, an oxygen atom and hetero atom selected from nitrogen atom which may contain 1 to 3 A cyclic group is formed, and the cyclic group may have a substituent selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group. R 3 'is preferably an amino group. More preferably, R 1 ′ and R 2 ′ together form a cyclic group via an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms, wherein the cyclic group is Lower alkyl group, lower alkoxy group,
It may have a substituent selected from a halogen atom and a trifluoromethyl group. Most preferably, R 1 ′ and R 2 ′ together form a butylene or butenylene group.
【００３３】一般式（３）”においては、好ましくは、
Ｒ1”とＲ2”は、一緒になって、飽和または不飽和の炭
素−炭素結合を介して、窒素原子、酸素原子及び、硫黄
原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよ
い環状基を形成し、該環状基は、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲ
ン原子及びトリフルオロメチル基から選択される置換基
を有してもよい。Ｒ3”は、低級アルキルカルボニルア
ミノ基またはアリールカルボニルアミノ基が好ましい。
さらには、Ｒ１”とＲ２”は、一緒になって、炭素原子
数２〜５のアルキレン基または炭素原子数２〜５のアル
ケニレン基を介して環状基を形成し、該環状基は、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリ
フルオロメチル基から選択される置換基を有していても
よい。Ｒ3”は低級アルキルカルボニルアミノ基が好ま
しい。最も好ましくは、Ｒ1”とＲ2”は、一緒になっ
て、ブチレン基またはブテニレン基を介して環状基を形
成し、Ｒ3”が低級アルキルカルボニルアミノ基であ
る。In the general formula (3) ″, preferably,
R 1 ″ and R 2 ″ together may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom via a saturated or unsaturated carbon-carbon bond. A good cyclic group is formed, and the cyclic group may have a substituent selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen atom and a trifluoromethyl group. R 3 ″ is preferably a lower alkylcarbonylamino group or an arylcarbonylamino group.
Further, R1 ″ and R2 ″ together form a cyclic group through an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms, wherein the cyclic group is a lower alkyl group. It may have a substituent selected from a group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group. R 3 "is preferably a lower alkyl carbonyl amino group. Most preferably, R 1" and R 2 "together, via a butylene group or butenylene group to form a cyclic group, R 3" is lower alkyl It is a carbonylamino group.
【００３４】一般式（４）および（５）のＲ4におい
て、炭化水素残基の炭素原子数の好ましい範囲は１〜１
０であり、より好ましい範囲は１〜５である。該炭化水
素残基の置換基としては、例えば炭素原子数１〜５のア
ルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン、アリール基等が挙げ
られ、好ましくは、炭素原子数１〜５のアルコキシ基ま
たはアリール基である。好ましいＲ4は、具体的にはメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル基等が挙げ
られるが、実用的にはメチル、エチル基、またはベンジ
ル基が好ましい。In R 4 of the general formulas (4) and (5), the preferred range of the number of carbon atoms of the hydrocarbon residue is 1 to 1
0, and a more preferable range is 1-5. Examples of the substituent of the hydrocarbon residue include an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a nitro group, a halogen, an aryl group and the like, and preferably an alkoxy group or an aryl group having 1 to 5 carbon atoms. is there. Preferable examples of R 4 include a methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl group and the like, and practically a methyl, ethyl group or a benzyl group is preferable.
【００３５】一般式（２）、（３）および（３）’にお
いては、好ましくは、Ｙは、ハロゲン原子及び低級アル
コキシ基から選択される１〜３個の置換基を有していて
もよいフェニル基であり、さらに好ましくはフェニル基
である。In the general formulas (2), (3) and (3) ′, Y may preferably have 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a lower alkoxy group. It is a phenyl group, and more preferably a phenyl group.
【００３６】一般式（３）で表される化合物としては、
例えば以下のような化合物が挙げられる。 −ａ （±）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジ
ン −ｂ （−）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジ
ン −ｃ（＋）−１０−アミノ− ２−［４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジ
ンAs the compound represented by the general formula (3),
For example, the following compounds may be mentioned. -A (±) -10-amino-2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4,6,7, 8,9
-Octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine-b (-)-10-amino-2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl ] -1,2,3,4,6,7,8,9
-Octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine-c (+)-10-amino-2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl ] -1,2,3,4,6,7,8,9
-Octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine
【００３７】−ａ （±）−２−［４−（Ｎ−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン −ｂ （−）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン −ｃ （＋）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン-A (±) -2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4,6,7,8 , 9-
Octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine-b (-)-2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2 , 3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine-c (+)-2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-Dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine
【００３８】−ａ （±）−２−［４−（Ｎ−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）ブチル］−１０−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン −ｂ （−）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン −ｃ （＋）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン-A (±) -2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-phenyl-1,2,3,4-
Tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine-b (-)-2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-phenyl -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine-c (+)-2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4 -Dichlorophenyl) butyl] -10-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine
【００３９】−ａ （±）−２−［４−（Ｎ−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）ブチル］−１０−クロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン −ｂ （−）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン −ｃ （＋）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン-A (±) -2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-chloro-1,2,3,4-tetrahydro -Benzo [b] [1,6] -naphthyridine-b (-)-2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-chloro- 1,2,3,4-tetrahydro-
Benzo [b] [1,6] -naphthyridine-c (+)-2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-chloro-1 , 2,3,4-tetrahydro-
Benzo [b] [1,6] -naphthyridine
【００４０】一般式（３）”で表される化合物として
は、例えば以下のような化合物番号の物が挙げられる。Examples of the compound represented by the general formula (3) ″ include compounds having the following compound numbers.
【００４１】−ａ （±）−１０−アセチルアミノ−
２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３
−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］−ナフチリジン −ｂ （−）−１０−アセチルアミノ−２−［４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，
７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−
ナフチリジン −ｃ （＋）−１０−アセチルアミノ−２−［４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，
７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−
ナフチリジン-A (±) -10-acetylamino-
2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3
-(3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,2
3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b]
[1,6] -Naphthyridine-b (-)-10-acetylamino-2- [4-
(N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4
-Dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4,6
7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6]-
Naphthyridine-c (+)-10-acetylamino-2- [4-
(N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4
-Dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4,6
7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6]-
Naphthyridine
【００４２】−ａ （±）−１０−アセチルアミノ−
２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３
−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフ
チリジン −ｂ （−）−１０−アセチルアミノ−２−［４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン −ｃ （＋）−１０−アセチルアミノ−２−［４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン-A (±) -10-acetylamino-
2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3
-(3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,2
3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine-b (-)-10-acetylamino-2- [4-
(N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4
-Dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine-c (+)-10-acetylamino-2- [4-
(N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4
-Dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine
【００４３】−ａ （±）−１０−アセチルアミノ−
２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３
−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフ
チリジン −ｂ（−）−１０−アセチルアミノ− ２−［４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジフルオロフェニル）ブチル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン −ｃ （＋）−１０−アセチルアミノ−２−［４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジフルオロフェニル）ブチル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン-A (±) -10-acetylamino-
2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3
-(3,4-difluorophenyl) butyl] -1,2,2
3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine-b (-)-10-acetylamino-2- [4-
(N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4
-Difluorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine-c (+)-10-acetylamino-2- [4-
(N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4
-Difluorophenyl) butyl] -1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine
【００４４】−ａ （±）−２−［４−（Ｎ−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジフルオロ
フェニル）ブチル］−１０−ベンゾイルアミノ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−
ナフチリジン −ｂ （−）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブ
チル］−１０−ベンゾイルアミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン −ｃ （＋）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブ
チル］−１０−ベンゾイルアミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン-A (±) -2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-difluorophenyl) butyl] -10-benzoylamino-1,
2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6]-
Naphthyridine-b (-)-2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-difluorophenyl) butyl] -10-benzoylamino-1,2,3,4-tetrahydro -Benzo [b] [1,6] -naphthyridine-c (+)-2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-difluorophenyl) butyl] -10-benzoyl Amino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine
【００４５】本発明によって製造される新規ナフチリジ
ン誘導体は薬理学的に許容される塩として用いてもよ
い。このような塩としては、具体的には、塩酸、硫酸等
の鉱酸との塩；酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレ
イン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。
これらの塩は常法に従い製造することができる。The novel naphthyridine derivative produced by the present invention may be used as a pharmacologically acceptable salt. Specific examples of such salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, p-
And salts with organic acids such as toluenesulfonic acid.
These salts can be produced according to a conventional method.
【００４６】次に本発明の製造法について詳細に説明す
る。本発明の一般式（３）および（３）”新規ナフチリ
ジン誘導体は、以下のスキーム１及び２に示される一般
的な合成法に従って製造することができる。Next, the production method of the present invention will be described in detail. The novel naphthyridine derivatives of the general formulas (3) and (3) of the present invention can be produced according to the general synthetic methods shown in the following schemes 1 and 2.
【００４７】[0047]
【化１９】 Embedded image
【００４８】スキーム１において、一般式（５）で表さ
れる化合物は、東京化成（東京）等で入手容易な一般式
（１０）で表される化合物と、ハロゲン化アルキル、ハ
ロゲン化ベンジル等のハロゲン化炭化水素化合物を、ア
ルコール（例えばメタノール、エタノールなど）、アセ
トン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で炭酸カリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基触媒
下、室温から加熱還流下で反応させることにより得るこ
とができる。または硫酸、塩酸などの酸触媒下、一般式
（１０）の化合物と対応するアルコール化合物（Ｒ4Ｏ
Ｈ）を、非アルコール系有機溶媒中で室温から加熱還流
下で反応させることで得ることができる。In the scheme 1, the compound represented by the general formula (5) comprises a compound represented by the general formula (10) which is easily available at Tokyo Kasei (Tokyo) or the like, and an alkyl halide, benzyl halide or the like. Reacting a halogenated hydrocarbon compound in a solvent such as an alcohol (eg, methanol or ethanol), acetone or dimethylformamide under a base catalyst such as potassium carbonate, potassium hydroxide, or sodium hydroxide under heating to reflux from room temperature. Can be obtained by Alternatively, the compound of the formula (10) and the corresponding alcohol compound (R 4 O
H) in a non-alcoholic organic solvent at room temperature under reflux with heating.
【００４９】一般式（５）の化合物を、非プロトン性極
性溶媒中強塩基の存在下、アルカリ金属ハロゲノ酢酸塩
でアルキル化することにより、一般式（４）で表される
化合物を得ることができる。非プロトン性極性溶媒とし
ては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノンなどが挙げられるが、中でもジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドが好ましく、ジメチルス
ルホキシドが特に好ましい。The compound represented by the general formula (4) can be obtained by alkylating the compound represented by the general formula (5) with an alkali metal halogenoacetate in an aprotic polar solvent in the presence of a strong base. it can. As aprotic polar solvents, dimethylformamide, dimethylsulfoxide,
Examples thereof include N-methylpyrrolidone and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, among which dimethylformamide and dimethylsulfoxide are preferred, and dimethylsulfoxide is particularly preferred.
【００５０】強塩基としては、水素化ナトリウム、ナト
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リ
チウム ジイソプロピルアミドなどが挙げられ、なかで
も水素化ナトリウムおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シドが好ましく、水素化ナトリウムが特に好ましい。ア
ルカリ金属ハロゲノ酢酸塩としては、クロロ酢酸ナトリ
ウム、ブロモ酢酸カリウムなどが挙げられるが、なかで
もクロロ酢酸ナトリウムが好ましい。反応は、−７８℃
〜１００℃の温度下で行うことができるが、実用的には
−４０℃〜２５℃が好ましい。Examples of the strong base include sodium hydride, sodium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like. Among them, sodium hydride and sodium tert-butoxide are preferable, and sodium hydride is particularly preferable. Examples of the alkali metal halogenoacetate include sodium chloroacetate, potassium bromoacetate and the like, with sodium chloroacetate being preferred. Reaction is -78 ° C
Although it can be carried out at a temperature of １００100 ° C., practically -40 ° C. to 25 ° C. is preferred.
【００５１】こうして得られた一般式（４）化合物を、
必要に応じて以下に示す方法で光学分割することができ
る。まず、一般式（４）で表される（±）−３−（３，
４−ジハロゲノフェニル）プロピオン酸誘導体に、光学
活性なアミンおよび溶媒、好ましくは、異性化補助剤を
加え、当溶媒中でより難溶性のジアステレオマーの大半
が晶析する溶媒量で、５０℃から用いる溶媒の沸点程度
の温度、好ましくは、６０℃〜１２０℃で、数時間〜数
十時間加熱攪拌し、２種類のジアステレオマー塩のうち
当溶媒に対する溶解度がより小さい方のジアステレオマ
ー塩を蓄積させた後、−１０℃〜４０℃に冷却し、析出
した難溶性塩を分離する。The compound of the general formula (4) thus obtained is
If necessary, it can be optically divided by the following method. First, (±) -3- (3,3) represented by the general formula (4)
An optically active amine and a solvent, preferably an isomerization auxiliary, are added to the 4-dihalogenophenyl) propionic acid derivative, and the amount of the solvent in which most of the less soluble diastereomers are crystallized in the solvent is 50%. C. to a temperature of about the boiling point of the solvent to be used, preferably 60 ° C. to 120 ° C., with heating and stirring for several hours to several tens of hours. After accumulating the mer salt, the mixture is cooled to −10 ° C. to 40 ° C., and the precipitated hardly soluble salt is separated.
【００５２】光学活性なアミンとしては、一般式（４）
の３−（３，４−ジハロゲノフェニル）プロピオン酸誘
導体と結晶性の塩を形成するものならいずれでもよく、
通常、入手可能な塩基性光学分割剤が挙げられる。この
際、後述する異性化補助剤で容易にラセミ化するものを
避ければよい。例えば、天然物由来のものでは、キニー
ネ、キニジン、シンコニン、シンコニジン、ブルシン、
エフェドリン、Ｌ−リジン、（＋）−デヒドロアビエチ
ルアミン、Ｌ−アルギニン等が挙げられる。合成品で
は、（＋）−および（−）−１−フェニルエチルアミ
ン、（＋）−および（−）−１−（ｐ−トリル）エチル
アミン、（＋）−および（−）−１−（ｏ−トリル）エ
チルアミン、（＋）−および（−）−１−（ｍ−トリ
ル）エチルアミン、（＋）−および（−）−１−（ｐ−
ニトロフェニル）エチルアミン、（＋）−および（−）
−１−（ｐ−イソプロピルフェニル）エチルアミン、
（＋）−および（−）−α−エチルベンジルアミン、
（＋）−および（−）−１−（ｐ−クロロフェニル）エ
チルアミン、（＋）−および（−）−１−（ｐ−メトキ
シフェニル）エチルアミン、（＋）−および（−）−１
−（ｐ−ニトロフェニル）エチルアミン、（＋）−およ
び（−）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルア
ミン、（＋）−および（−）−エリトロ−２−アミノ−
１，２−ジフェニルエタノール、（＋）−および（−）
−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（＋）−および
（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン、（＋）−
および（−）−ｃｉｓ−２−（ベンジルアミノ）シクロ
ヘキサンメタノール、（＋）−および（−）−α−メチ
ル−ｐ−ニトロベンジルアミン、（＋）−および（−）
−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン、（＋）−
および（−）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジル）−１−フェ
ニルエチルアミン等が挙げられる。中でも、置換されて
いても良い（＋）−および（−）−α−アリールエチル
アミン誘導体が好ましく、（＋）−および（−）−１−
フェニルエチルアミンが特に好ましい。The optically active amine is represented by the general formula (4)
Any one that forms a crystalline salt with the 3- (3,4-dihalogenophenyl) propionic acid derivative of
Usually, available basic optical resolving agents are exemplified. At this time, what is easily racemized by the isomerization auxiliary agent described below may be avoided. For example, those derived from natural products include quinine, quinidine, cinchonine, cinchonidine, brucine,
Examples include ephedrine, L-lysine, (+)-dehydroabiethylamine, L-arginine and the like. In the synthetic products, (+)-and (-)-1-phenylethylamine, (+)-and (-)-1- (p-tolyl) ethylamine, (+)-and (-)-1- (o- (Tolyl) ethylamine, (+)-and (-)-1- (m-tolyl) ethylamine, (+)-and (-)-1- (p-
Nitrophenyl) ethylamine, (+)-and (-)
-1- (p-isopropylphenyl) ethylamine,
(+)-And (-)-α-ethylbenzylamine,
(+)-And (-)-1- (p-chlorophenyl) ethylamine, (+)-and (-)-1- (p-methoxyphenyl) ethylamine, (+)-and (-)-1
-(P-nitrophenyl) ethylamine, (+)-and (-)-1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine, (+)-and (-)-erythro-2-amino-
1,2-diphenylethanol, (+)-and (-)
-1- (1-naphthyl) ethylamine, (+)-and (-)-1- (2-naphthyl) ethylamine, (+)-
And (−)-cis-2- (benzylamino) cyclohexanemethanol, (+)-and (−)-α-methyl-p-nitrobenzylamine, (+)-and (−)
-N-benzyl-1-phenylethylamine, (+)-
And (-)-N- (p-nitrobenzyl) -1-phenylethylamine. Among them, (+)-and (-)-α-arylethylamine derivatives which may be substituted are preferable, and (+)-and (-)-1-
Phenylethylamine is particularly preferred.
【００５３】溶媒としては、通常、メタノール、エタノ
ール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタ
ノール、２−ブタノール等のアルコール類、アセトン、
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチ
ルケトン、ジ−ｎ−プロピルケトン、ジ−ｉｓｏ−プロ
ピルケトン、メチルイソプロピルケトン等のケトン類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、イソプロピルエーテ
ル、２−メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル等
のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化
水素類，クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジク
ロロエタンル等のハロゲン化炭化水素類，酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリ
ル、プロピオニトリル等のニトリル類、水、およびこれ
らの溶媒の適当な組み合わせからなる混合溶媒などが挙
げられるが、好ましくは、エタノール、１−プロパノー
ル、２−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール
類が良い。また、その使用量は用いる溶媒、（±）−３
−（３，４−ジハロゲノフェニル）プロピオン酸誘導体
および光学活性なアミンによって変化するが、当該溶媒
中でより難溶性のジアステレオマーの大半が晶析する溶
媒量が目安になる。おおよそ、ジアステレオマー塩１ｇ
に対して約１〜２００ｍｌ程度がであり、好ましくは、
約２〜８０ｍｌ程度である。As the solvent, alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol and 2-butanol, acetone,
Ketones such as methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, diethyl ketone, di-n-propyl ketone, di-iso-propyl ketone, methyl isopropyl ketone,
Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene,
Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, isopropyl ether, 2-methoxyethyl ether and diethyl ether; hydrocarbons such as hexane, heptane and octane; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, acetic acid Methyl,
Examples thereof include esters such as ethyl acetate and butyl acetate, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, water, and a mixed solvent composed of an appropriate combination of these solvents. -Alcohols such as propanol and 1-butanol are preferred. The amount of the solvent used is (±) -3.
The amount varies depending on the-(3,4-dihalogenophenyl) propionic acid derivative and the optically active amine, but the amount of the solvent in which most of the less soluble diastereomers crystallize in the solvent is a guide. Approximately 1 g of diastereomeric salt
About 1 to 200 ml, preferably,
It is about 2-80 ml.
【００５４】異性化補助剤としては、光学分割剤として
用いる当該光学活性アミンよりも塩基性の強いアミン類
が挙げられる。かかるアミンとしては、１，８−ジアザ
ビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、
１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノン−５−エン
（ＤＢＮ）、６−ジブチルアミノ−１，８−ジアザビシ
クロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザ
ビシクロ[２．２．２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機
塩基、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド
等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ト
リｎ−ブチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノシクロヘ
キシルアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチレンジア
ミン等の３級アミン類が挙げられるが、好ましくは、Ｄ
ＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯである。また、その使用量
は、ジアステレオマー塩１モルに対して約０．０１〜
０．３モル程度であり、好ましくは、約０．０２〜０．
２モル程度である。Examples of the isomerization auxiliary include amines which are more basic than the optically active amine used as the optical resolving agent. Such amines include 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU),
1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 6-dibutylamino-1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,4-diazabicyclo [ 2.2.2] Organic bases such as octane (DABCO), alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxide and sodium methoxide, triethylamine, tri-n-butylamine, N, N-dimethylaminocyclohexylamine, N, N, N Tertiary amines such as', N'-tetramethylenediamine may be mentioned.
BU, DBN and DABCO. The amount used is about 0.01 to 1 mol per diastereomer salt.
It is about 0.3 mol, preferably about 0.02 to 0.1.
It is about 2 mol.
【００５５】分割剤として用いる光学活性なアミンと
（±）−３−（３，４−ジハロゲノフェニル）プロピオ
ン酸誘導体とのモル比は、０．８〜１．２当量用いるの
が分割効率の点から良い。また、光学活性なアミンの旋
光性の違いにより、旋光性の異なる光学活性な３−
（３，４−ジハロゲノフェニル）プロピオン酸誘導体を
作り分けすることも可能である。ここで例えば（±）−
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカル
ボニルプロピオン酸を用い、溶媒として２−プロパノー
ルを用いた場合、（−）−１−フェニルエチルアミンを
用いると（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−メトキシカルボニルプロピオン酸が得られ、（＋）
−１−フェニルエチルアミンを用いると（−）−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカルボニ
ルプロピオン酸を得ることができる。The molar ratio between the optically active amine used as a resolving agent and the (±) -3- (3,4-dihalogenophenyl) propionic acid derivative is 0.8 to 1.2 equivalents, and the use of a resolving efficiency is effective. Good from the point. Also, due to the difference in optical rotation of optically active amines, optically active 3-
It is also possible to separately produce (3,4-dihalogenophenyl) propionic acid derivatives. Here, for example, (±) −
When 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylpropionic acid is used and 2-propanol is used as a solvent, when (-)-1-phenylethylamine is used, (+)-3- (3,4 -Dichlorophenyl)-
3-methoxycarbonylpropionic acid is obtained, (+)
When using -1-phenylethylamine, (−)-3-
(3,4-Dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylpropionic acid can be obtained.
【００５６】このようにして得られたジアステレオマー
塩の結晶は、必要に応じて、これを再結晶した後、塩
酸、硫酸等の鉱酸を作用させて分解し、遊離した光学活
性な３−（３，４−ジハロゲノフェニル）プロピオン酸
誘導体を酢酸エチル、エーテル、クロロホルム、トルエ
ン等の有機溶媒で抽出することにより、純度の高い目的
物を得ることができる。こうして得られた一般式（４）
で表される化合物の光学活性体を用いることで、一般式
（３）および（３）”で表される新規ナフチリジン誘導
体を光学活性体として得ることが可能である。The crystals of the diastereomer salt thus obtained are recrystallized, if necessary, and then decomposed by the action of a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid to give the liberated optically active salt. By extracting the-(3,4-dihalogenophenyl) propionic acid derivative with an organic solvent such as ethyl acetate, ether, chloroform and toluene, a highly pure target product can be obtained. General formula (4) thus obtained
By using the optically active form of the compound represented by the formula, it is possible to obtain a novel naphthyridine derivative represented by the general formulas (3) and (3) ″ as an optically active form.
【００５７】一般式（４）で表される具体的化合物は、
例えば以下のようなものが挙げられ、これらはすべてラ
セミ体、光学活性体いずれも含むものである。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカル
ボニルプロピオン酸 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−エトキシカル
ボニルプロピオン酸 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ベンジルオキ
シカルボニルプロピオン酸 ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシメ
トキシカルボニルプロピオン酸The specific compound represented by the general formula (4) is
Examples thereof include the following, all of which include both racemic forms and optically active forms. 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylpropionic acid 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-ethoxycarbonylpropionic acid 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-benzyloxycarbonylpropionic acid 3 -(3,4-difluorophenyl) -3-methoxymethoxycarbonylpropionic acid
【００５８】一般式（４）で表される化合物と、一般式
（１１）のアミン化合物とを縮合反応させることにより
一般式（１２）で表される化合物を得ることができる。
縮合化の方法としては、まず一般式（４）のカルボン酸
を活性エステル、酸ハロゲン化物、混合酸無水物として
活性化し、引き続いて一般式（１１）で表されるアミン
化合物を縮合させる方法が挙げられる。例えば、トルエ
ン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランのような非プ
ロトン性溶媒中、塩化チオニル、あるいは塩化オキサリ
ルなどと反応させて酸塩化物とするか、あるいは上記非
プロトン性溶媒中、クロロ蟻酸エチル、無水酢酸などと
反応させて混合酸無水物として活性化し、引き続いて一
般式（１１）で表されるアミン化合物を反応溶液中に投
入することにより、縮合を行うことができる。The compound represented by the general formula (12) can be obtained by subjecting the compound represented by the general formula (4) to a condensation reaction with the amine compound represented by the general formula (11).
As a method of the condensation, there is a method in which the carboxylic acid of the general formula (4) is first activated as an active ester, an acid halide, and a mixed acid anhydride, and then the amine compound represented by the general formula (11) is condensed. No. For example, in an aprotic solvent such as toluene, dichloromethane, tetrahydrofuran, thionyl chloride, or by reacting with oxalyl chloride to form an acid chloride, or in the above aprotic solvent, ethyl chloroformate, acetic anhydride and the like The reaction can be activated as a mixed acid anhydride, and subsequently, the amine compound represented by the general formula (11) can be charged into the reaction solution to perform condensation.
【００５９】または、縮合剤を用いて縮合化を行うこと
もできる。縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−３−ジメチ
ルアミノプロピルカルボジイミド、ジフェニルホスホリ
ルアジド、プロパンホスホン酸無水物三量体（Ｔ３Ｐ）
等を用いることができる。また、反応促進剤として、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール等を用いることができる。反応溶媒、反応条
件は、一般のペプチド合成に準じて行うことができる。
一般式（１１）のアミン化合物は、例えば、特開昭５８
−０５７３７９号公報、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ．Ｃｈｅｍ．，３３，１８０７（１９９６）、特開平
３−２１６６号公報、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７０８
（１９６４）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２８９９（１
９６６）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，１２９５
（１９８９）に記載の方法によって製造できる。Alternatively, condensation can be carried out using a condensing agent. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N-3-dimethylaminopropylcarbodiimide, diphenylphosphorylazide, and propanephosphonic anhydride trimer (T3P).
Etc. can be used. Further, as a reaction accelerator, N
-Hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole and the like can be used. The reaction solvent and reaction conditions can be performed according to general peptide synthesis.
The amine compound of the general formula (11) is disclosed in, for example, JP-A-58-1983.
No. 057379, J.P. Heterocyclic
c. Chem. , 33, 1807 (1996), JP-A-3-2166, J.I. Chem. Soc. , 708
(1964); Org. Chem. , 2899 (1
966); Med. Chem. , 32,1295
(1989).
【００６０】一般式（１１）で表されるアミン化合物と
しては、例えば以下のものが挙げられる。１，２，３，
４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ [ｂ]
[１，６]−ナフチリジン；１０−クロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ [ｂ] [１，６]−ナフチリジ
ン；１０−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ [ｂ] [１，６]−ナフチリジン；１０−フェニル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ [ｂ] [１，６]
−ナフチリジン。Examples of the amine compound represented by the general formula (11) include the following. 1,2,3,
4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b]
[1,6] -naphthyridine; 10-chloro-1,2,3,
4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine; 10-amino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine; 10-phenyl-
1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6]
-Naphthyridine.
【００６１】さらに一般式（１２）の化合物をメタノー
ル、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；水あるいはこ
れらの混合溶媒中で、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム
のような塩基触媒下もしくは塩酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸のような酸触媒下加水分解を行うことで、一般式
（１３）で表される化合物を得ることができる。Further, the compound of the general formula (12) is converted into an alcohol such as methanol or ethanol; an ether such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; The compound represented by the general formula (13) can be obtained by performing hydrolysis under a base catalyst or under an acid catalyst such as hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid.
【００６２】一般式（１２）の化合物において、Ｒ4が
ベンジル基の場合、水素添加による還元反応により、一
般式（１３）で表される化合物を得ることもできる。触
媒としては、パラジウム系、または白金系の触媒を使用
できるが、好ましくはパラジウム系の触媒がよい。溶媒
としては、アルコール系、エーテル系、水等を用いるこ
とができ、反応温度は−２０℃〜１００℃まで、反応時
間は５分〜４８時間が好ましい。水素源としては、水素
ガス、１，４−シクロヘキサジエン、ギ酸等を用いるこ
とができる。When R 4 is a benzyl group in the compound of the general formula (12), the compound represented by the general formula (13) can be obtained by a reduction reaction by hydrogenation. As the catalyst, a palladium-based or platinum-based catalyst can be used, but a palladium-based catalyst is preferable. As the solvent, alcohols, ethers, water and the like can be used. The reaction temperature is preferably from -20 ° C to 100 ° C, and the reaction time is preferably from 5 minutes to 48 hours. As a hydrogen source, hydrogen gas, 1,4-cyclohexadiene, formic acid, or the like can be used.
【００６３】一般式（１３）で表される化合物をトルエ
ン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランのような非プ
ロトン性溶媒中、塩化チオニル、あるいは塩化オキサリ
ルなどと反応させて酸塩化物とするか、あるいは上記非
プロトン性溶媒中、クロロ蟻酸エチル、無水酢酸などと
反応させて混合酸無水物として活性化し、引き続いてメ
チルアミンと縮合反応させることにより一般式（１４）
で表される化合物を得ることができる。The compound represented by the general formula (13) is reacted with thionyl chloride or oxalyl chloride in an aprotic solvent such as toluene, dichloromethane or tetrahydrofuran to form an acid chloride, Activated as a mixed acid anhydride by reacting with ethyl chloroformate, acetic anhydride and the like in a neutral solvent, followed by a condensation reaction with methylamine to obtain a compound of the general formula (14)
Can be obtained.
【００６４】または、縮合剤を用いて縮合化を行うこと
もできる。縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−３−ジメチ
ルアミノプロピルカルボジイミド、ジフェニルホスホリ
ルアジド、プロパンホスホン酸無水物三量体（Ｔ３Ｐ）
等を用いることができる。また、反応促進剤として、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール等を用いることができる。反応溶媒、反応条
件は、一般のペプチド合成に準じて行うことができる。Alternatively, condensation can be carried out using a condensing agent. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N-3-dimethylaminopropylcarbodiimide, diphenylphosphorylazide, and propanephosphonic anhydride trimer (T3P).
Etc. can be used. Further, as a reaction accelerator, N
-Hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole and the like can be used. The reaction solvent and reaction conditions can be performed according to general peptide synthesis.
【００６５】一般式（１４）で表される化合物は、硫化
ジメチルボランを含むジボランやアルキルボラン、水素
化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム、水素化アルミニウム等の強還元剤を用いて、例え
ばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テルなどの非プロトン性溶媒中、−２０℃〜加熱還流下
において還元反応をすることにより、一般式（１）で表
される化合物へと導くことができる。ジボラン、または
ボラン−配位子複合体を用いることが好ましく、例えば
アルドリッチ等で購入可能なボラン−テトラヒドロフラ
ン複合体を用いる方法、または水素化ホウ素ナトリウム
とボロントリフルオリド−エーテル複合体を作用させ、
反応容器内でジボランまたはボラン−配位子複合体を生
成させる方法により、目的の還元体である一般式（１）
で表される化合物を得ることができる。The compound represented by the general formula (14) is prepared by using a strong reducing agent such as diborane or alkylborane containing dimethylborane sulfide, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride or aluminum hydride, for example, dichloromethane, By performing a reduction reaction in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether at -20 ° C to reflux under heating, the compound represented by the general formula (1) can be obtained. It is preferable to use diborane, or a borane-ligand complex, for example, a method using a borane-tetrahydrofuran complex, which can be purchased from Aldrich, or a sodium borohydride and boron trifluoride-ether complex,
According to a method for producing diborane or a borane-ligand complex in a reaction vessel, the desired reduced product represented by the general formula (1)
Can be obtained.
【００６６】一般式（１）で表される化合物は、例えば
以下のようなものが挙げられ、これらはすべてラセミ
体、光学活性体いずれも含むものである。 ２−［４−（Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，
８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフ
チリジン １０−アミノ−２−［４−（Ｎ−メチル）アミノ−３−
（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］−ナフチリジン ２−［４−（Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）ブチル］−１０−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフ
チリジン １０−アミノ−２−［４−（Ｎ−メチル）アミノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−７−トリフル
オロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］−ナフチリジンThe compounds represented by the general formula (1) include, for example, the following compounds, all of which include both racemic forms and optically active forms. 2- [4- (N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4,6,7,
8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine 10-amino-2- [4- (N-methyl) amino-3-
(3,4-difluorophenyl) butyl] -1,2,2
3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b]
[1,6] -naphthyridine 2- [4- (N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -10-phenyl-1,2,2
3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine 10-amino-2- [4- (N-methyl) amino-3-
(3,4-Dichlorophenyl) butyl] -7-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine
【００６７】一般式（１）で表される化合物は、一般式
（２）で表されるカルボン酸またはその誘導体と縮合反
応を行うことにより、一般式（３）で表される化合物に
導くことができる。縮合化の方法としては、まず一般式
（２）で表されるカルボン酸誘導体として市販のアシル
化剤を用いる方法が挙げられる。アシル化剤としては、
無水安息香酸等の酸無水物、ベンゾイルクロリド、ｐ−
アニソイルクロリド等の酸ハロゲン化物、ジケテン等が
挙げられるが、酸無水物または酸塩化物が好ましい。The compound represented by the general formula (1) is converted into a compound represented by the general formula (3) by performing a condensation reaction with the carboxylic acid represented by the general formula (2) or a derivative thereof. Can be. As a method of the condensation, a method using a commercially available acylating agent as the carboxylic acid derivative represented by the general formula (2) can be mentioned. As the acylating agent,
Acid anhydrides such as benzoic anhydride, benzoyl chloride, p-
Examples thereof include acid halides such as anisoyl chloride, diketene, etc., and acid anhydrides or acid chlorides are preferable.
【００６８】または一般式（２）のカルボン酸を活性エ
ステル、酸ハロゲン化物、混合酸無水物として活性化
し、引き続いて一般式（１）で表されるアミンを縮合さ
せる方法が挙げられる。例えば、トルエン、ジクロロメ
タン、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒
中、塩化チオニル、あるいは塩化オキサリル等と反応さ
せて酸ハロゲン化物とする方法、上記非プロトン性溶媒
中、クロロ蟻酸エチル、無水酢酸などと反応させて混合
酸無水物として活性化する方法、あるいは上記非プロト
ン性溶媒中１，１’−カルボニルジイミダゾール等を反
応させて活性化させる方法等が挙げられる。Alternatively, a method of activating the carboxylic acid of the general formula (2) as an active ester, an acid halide or a mixed acid anhydride, followed by condensing the amine represented by the general formula (1) may be mentioned. For example, a method of reacting with thionyl chloride or oxalyl chloride in an aprotic solvent such as toluene, dichloromethane and tetrahydrofuran to obtain an acid halide, and a reaction with ethyl chloroformate, acetic anhydride and the like in the aprotic solvent. And a method of reacting with 1,1′-carbonyldiimidazole or the like in the aprotic solvent to activate the mixed acid anhydride.
【００６９】または一般式（１）の化合物と一般式
（２）のカルボン酸とを縮合剤を用いて縮合化反応を行
うこともできる。縮合剤としてはジシクロヘキシルカル
ボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−３−
ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、ジフェニルホ
スホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物三量体（Ｔ
３Ｐ）等を用いることができる。また、反応促進剤とし
て、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール等を用いることができる。反応溶媒と
しては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系
溶媒、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−
イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、水あるいはこ
れらの混合溶媒が挙げられる。Alternatively, the compound of the general formula (1) and the carboxylic acid of the general formula (2) can be subjected to a condensation reaction using a condensing agent. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N-3-
Dimethylaminopropylcarbodiimide, diphenylphosphoryl azide, propanephosphonic anhydride trimer (T
3P) can be used. In addition, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, or the like can be used as a reaction accelerator. Examples of the reaction solvent include halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, dimethylformamide, and 1,3-dimethyl-2-.
Examples include aprotic polar solvents such as imidazolidinone, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, water, and a mixed solvent thereof.
【００７０】反応は−７８℃から用いる溶媒の沸点程度
で行うことができるが、−３０℃〜５０℃が好ましく、
より実用的には−２０℃〜４０℃がより好ましい。スキ
ーム２に示すように、本発明の新規ナフチリジン誘導体
の一部である一般式（３）’で表される新規ナフチリジ
ン誘導体は、一般式（３）’で表される新規ナフチリジ
ン誘導体のアミノ基をアシル化することにより得ること
ができる。アシル化剤としては、無水酢酸、無水プロピ
オン酸等の酸無水物、ベンゾイルクロリド、ｐ−アニソ
イルクロリド等の酸ハロゲン化物；、ジケテン等が挙げ
られる、なかでも酸無水物が好ましい。、必要に応じて
酸触媒を添加する方法を用いることができる。酸として
は、塩酸、硫酸、リン酸等が挙げられるが、好ましくは
リン酸である。The reaction can be carried out from -78 ° C to about the boiling point of the solvent used, preferably from -30 ° C to 50 ° C.
More practically, -20 ° C to 40 ° C is more preferable. As shown in Scheme 2, the novel naphthyridine derivative represented by the general formula (3) ′, which is a part of the novel naphthyridine derivative of the present invention, is obtained by converting the amino group of the novel naphthyridine derivative represented by the general formula (3) ′ It can be obtained by acylation. Examples of the acylating agent include acid anhydrides such as acetic anhydride and propionic anhydride; acid halides such as benzoyl chloride and p-anisoyl chloride; and diketene. Of these, acid anhydrides are preferable. Alternatively, a method of adding an acid catalyst as needed can be used. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, and phosphoric acid is preferable.
【００７１】反応溶媒としては、無溶媒またはジクロロ
メタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ジグライム、１−メチル−２−ピロリジノ
ン等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、トリエチルアミン、ピリジン
等の塩基性溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。好ましくは１−メチル−２−ピロリジノン等の非プ
ロトン性極性溶媒、またはトリエチルアミン、ピリジン
等の塩基性溶媒である。Examples of the reaction solvent include no solvent or a halogen-based solvent such as dichloromethane and chloroform; an aprotic polar solvent such as dimethylformamide, diglyme and 1-methyl-2-pyrrolidinone; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; triethylamine; A basic solvent such as pyridine or a mixed solvent thereof is exemplified. Preferred are aprotic polar solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidinone and the like, and basic solvents such as triethylamine and pyridine.
【００７２】反応は−４０℃〜用いる溶媒の沸点程度で
行うことが出来るが、０℃〜溶媒の沸点程度が好まし
く、６０℃〜１３０℃が特に好ましい。一般式（３）お
よび（３）”で表される本発明の化新規ナフチリジン誘
導体は、以下のスキーム３に示される、一般的な合成法
に従って製造することも可能である。The reaction can be carried out at -40 ° C to about the boiling point of the solvent used, preferably at 0 ° C to about the boiling point of the solvent, particularly preferably at 60 ° C to 130 ° C. The novel naphthyridine derivatives of the present invention represented by the general formulas (3) and (3) "can also be produced according to a general synthesis method shown in the following scheme 3.
【００７３】[0073]
【化２０】 ［式中Ｒ８は低級アルキル基］Embedded image [Wherein R8 is a lower alkyl group]
【００７４】スキーム３において、出発物質となる一般
式（１５）で表される、４−アミノ−３−（３，４−ジ
ハロゲノ置換フェニル）酪酸は、例えばＡｃｔａ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ １９９０；２
５（１）：１１〜１７に記載された方法で製造すること
が可能である。In Scheme 3, 4-amino-3- (3,4-dihalogeno-substituted phenyl) butyric acid represented by the general formula (15) as a starting material is, for example, Acta Ph
armaceutica Sinica 1990; 2
5 (1): It is possible to produce by the method described in 11-17.
【００７５】一般式（１５）の光学活性体は、例えば特
開平３−２０６０８６号公報に開示された方法で製造で
きる。従って、このようにして得られた得られた光学活
性体を用いることにより、一般式（３）および（３）”
で表される本発明の新規ナフチリジン誘導体を光学活性
体として得ることが可能である。The optically active substance of the general formula (15) can be produced, for example, by the method disclosed in JP-A-3-208686. Therefore, by using the thus obtained optically active substance, general formulas (3) and (3) "
It is possible to obtain the novel naphthyridine derivative of the present invention represented by the following formula as an optically active substance.
【００７６】一般式（１５）で表される化合物をジクロ
ロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、
水あるいはこれらの混合溶媒中、クロロ蟻酸エチルなど
の酸塩化物あるいはジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネ
ートのような酸無水物と縮合反応させて一般式（１６）
で表される化合物を得ることができる。さらに、一般式
（１６）で表される化合物をトルエン、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、
塩化チオニル、あるいは塩化オキサリルなどと反応させ
て酸塩化物とするか、あるいは上記非プロトン性溶媒
中、クロロ蟻酸エチル、無水酢酸などと反応させて混合
酸無水物として活性化し、引き続いて一般式（１１）の
アミン化合物と縮合反応させることにより一般式（１
７）で表される化合物を得ることができる。The compound represented by the general formula (15) is converted into dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane,
In water or a mixed solvent thereof, a condensation reaction with an acid chloride such as ethyl chloroformate or an acid anhydride such as di-tert-butyl-dicarbonate is carried out to obtain a compound of the general formula (16)
Can be obtained. Further, the compound represented by the general formula (16) is dissolved in an aprotic solvent such as toluene, dichloromethane, and tetrahydrofuran.
It is reacted with thionyl chloride or oxalyl chloride to form an acid chloride, or activated as a mixed acid anhydride by reacting with ethyl chloroformate, acetic anhydride or the like in the above aprotic solvent, followed by the general formula ( A condensation reaction with the amine compound of the formula (11) gives
The compound represented by 7) can be obtained.
【００７７】次いで、一般式（１７）で表される化合物
をジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テルなどの非プロトン性溶媒中、硫化ジメチルボランを
含むジボランや、水素化リチウムアルミニウム、水素化
ジイソブチルアルミニウム等の強還元剤を用いて、−２
０℃〜加熱還流下において還元反応をすることにより一
般式（１）で表される化合物へと導くことができる。以
下、前記した手法と同様にして、一般式（３）および
（３）”で表される本発明の新規ナフチリジン誘導体を
製造することが可能である。Then, the compound represented by the general formula (17) is dissolved in an aprotic solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, diethyl ether or the like in a strong solvent such as diborane containing dimethylborane sulfide, lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride. Using a reducing agent, -2
The compound represented by the general formula (1) can be obtained by performing a reduction reaction at 0 ° C. to reflux under heating. Hereinafter, it is possible to produce the novel naphthyridine derivative of the present invention represented by the general formulas (3) and (3) ″ in the same manner as described above.
【００７８】一般式（３）および（３）”で表される本
発明の新規ナフチリジン誘導体をタキキニン受容体拮抗
剤として用いる場合には、単独または賦形剤あるいは担
体と混合して懸濁液、乳剤、注射剤、吸入剤、錠剤、丸
剤、顆粒剤。散剤。カプセル剤、経口用液剤、坐剤、点
眼剤，眼軟膏、経皮用液剤、経皮用貼付剤、軟膏剤、：
経粘膜添付剤、スプレー剤等の製剤とし、経口的にまた
は非経口的に投与される。When the novel naphthyridine derivative of the present invention represented by the general formulas (3) and (3) "is used as a tachykinin receptor antagonist, it may be used alone or as a mixture with an excipient or a carrier. Emulsions, injections, inhalants, tablets, pills, granules, powders, capsules, oral solutions, suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal solutions, transdermal patches, ointments,
It is orally or parenterally administered as a preparation such as transmucosal patch and spray.
【００７９】賦形剤あるいは担体等として用いる添加剤
としては、薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その種
類および組成は投与経路や投与方法により決定される。
例えば、注射剤の場合、でんぷん、乳糖、結晶セルロー
ス、ステアリン酸マグネシュウム等が好ましい。所望に
応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩
衝剤、その他の通常される添加剤が含まれていてもよ
い。Pharmaceutically acceptable additives are selected as excipients or carriers, and the type and composition are determined by the administration route and administration method.
For example, in the case of an injection, starch, lactose, crystalline cellulose, magnesium stearate and the like are preferable. If desired, auxiliaries, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, buffers and other commonly used additives may be contained in the above-mentioned preparations.
【００８０】製剤中における新規ナフチリジン誘導体の
含有量は製剤により異なるが、通常０．１〜１００重量
％、好ましくは１〜９８重量％である。例えば注射剤の
場合には、通常０．１〜３０重量％好ましく１〜１０重
量％の新規ナフチリジン誘導体を含むようにするのがよ
い。経口剤の場合には、添加剤とともに錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で
用いられる。錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤は一般に
５〜１００重量％、好ましくは２５〜９８重量％のしん
きナフチリジン誘導体を含む。The content of the novel naphthyridine derivative in the preparation varies depending on the preparation, but is usually 0.1 to 100% by weight, preferably 1 to 98% by weight. For example, in the case of an injection, it is preferred that the novel naphthyridine derivative is usually contained in an amount of 0.1 to 30% by weight, preferably 1 to 10% by weight. In the case of oral preparations, they are used in the form of tablets, capsules, powders, granules, solutions, dry syrups and the like together with additives. Tablets, capsules, powders and granules generally contain from 5 to 100% by weight, preferably from 25 to 98% by weight, of a naphthyridine derivative.
【００８１】投与量は、患者の年齢、性別、体重、症
状、治療目的等により決定されるが、投与量は、通常、
非経口投与で０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であ
り、経口投与では０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、好
ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、これを１回で
あるいは2から４回に分けて投与する。The dose is determined according to the age, sex, weight, symptoms, purpose of treatment, etc. of the patient.
And at 0.001 to 100 mg / kg / day in parenteral administration, oral administration 0.01 to 500 / kg / day, preferably 0.1-100 mg / kg / day, which or 2 from a single 4 Administer in divided doses.
【００８２】[0082]
【実施例】以下実施例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれにより限定されるものではない。な
お、実施例のＮＭＲ値は、６０または２００ＭＨｚ核磁
気共鳴装置を使用し、テトラメチルシランを内部標準と
して測定した値δ（ｐｐｍ）である。EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. The NMR values in the examples are values δ (ppm) measured using a 60 or 200 MHz nuclear magnetic resonance apparatus and using tetramethylsilane as an internal standard.
【００８３】実施例１（±）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合
成 （±）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−メチル）アミ
ノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，
２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］−ナフチリジン（９９７ｍｇ，２．３
ｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下ベ
ンゾイルクロリド（０．２６７ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ）
を加え、２０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後有機層を減圧濃縮して目的の標記
化合物（１．２２８ｇ，９９％）を淡黄色アモルファス
として得た。Example 1 (±) -10-amino-2- [4- (N-benzoyl-
N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl
Ru) butyl] -1,2,3,4,6,7,8,9-octane
Tahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine
Adult (±)-10-Amino-2-[4-(N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,
2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine (997 mg, 2.3
benzoyl chloride (0.267 ml, 2.3 mmol) in a dichloromethane (5 ml) solution under ice-cooling.
Was added and stirred for 20 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. After drying over anhydrous sodium sulfate, the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.228 g, 99%) as a pale yellow amorphous.
【００８４】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．６０−４．００（２６Ｈ，ｃ
ｏｍｐｌｅｘ），６．７０−７．６０（８Ｈ，ｃｏｍｐ
ｌｅｘ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５３７，５３９［Ｍ＋Ｈ］+ ．1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl3), 1.60-4.00 (26H, c
oplex), 6.70-7.60 (8H, comp
lex). MS (FAB, m-NBA) m / z → 537,539 [M + H] +.
【００８５】実施例２（±）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 実施例１と同様にして標記化合物を得た。Example 2 (±) -2- [4- (N-benzoyl-N-methyl) a
Mino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl]-
1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-ben
Synthesis of zo [b] [1,6] -naphthyridine The title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
【００８６】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．７０−１．９８（４Ｈ，
ｍ），２．１０−４．００（２０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ）,６．７０−７．５０（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５２２，５２４［Ｍ＋Ｈ］+ ．1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl3), 1.70-1.98 (4H,
m), 2.10-4.00 (20H, complete
x), 6.70-7.50 (9H, complex). MS (FAB, m-NBA) m / z → 522,524 [M + H] +.
【００８７】実施例３（±）−１０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジ
ンの合成 （±）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン（１
５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をピリジン（０．１１３
ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）に溶解し、無水酢酸（５３μ
ｌ）を加えて８０℃で終夜攪拌した。反応液にピリジン
（０．５ｍｌ）、無水酢酸（０．３ｍｌ）を加え、さら
に８時間攪拌した後反応液を減圧濃縮して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン／メタノール=２０／１）で精製して得られる黄色ア
モルファス（４６ｍｇ）をエタノール（０．５ｍｌ）に
溶解し、２規定水酸化ナトリウム（０．１ｍｌ）を加え
室温で２時間攪拌した。反応液に水と飽和食塩水を加
え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して目的の標記化合
物（３５ｍｇ，２２％）を淡黄色アモルファスとして得
た。Example 3 (±) -10-acetylamino-2- [4- (N-ben
Zoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichloro
Phenyl) butyl] -1,2,3,4,6,7,8,9
-Octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridi
Synthesis of (±) -10-amino-2- [4- (N-benzoyl-
[N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine (1
50 mg, 0.28 mmol) in pyridine (0.113
acetic anhydride (53 μl).
l) was added and the mixture was stirred at 80 ° C overnight. Pyridine (0.5 ml) and acetic anhydride (0.3 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 8 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Was dissolved in ethanol (0.5 ml), 2N sodium hydroxide (0.1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water and saturated saline were added to the reaction solution, and extracted with dichloromethane. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (35 mg, 22%) as a pale yellow amorphous.
【００８８】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ３ＯＤ ），１．７０−１．９５（４Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）,２．１６（３Ｈ,ｓ），２．５０−３．９
０（２０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．８７−７．６８
（８Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５７９，５８１［Ｍ＋Ｈ］+ ．1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD3OD), 1.70-1.95 (4H, co
plex), 2.16 (3H, s), 2.50-3.9
0 (20H, complex), 6.87-7.68
(8H, m). MS (FAB, m-NBA) m / z → 579,581 [M + H] +.
【００８９】実施例４（±）−１０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジ
ンの合成 （±）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン４３
ｇ（０．０８ｍｏｌ）をＮＭＰ４０ｍｌを加え溶解し、
ついで窒素気流下、無水酢酸２２６．４８ｍｌ（２．４
０ｍｏｌ）を内温２０〜３０℃で１０分かけて滴下し
た。さらにリン酸５４．７４ｍｌ（０．８０ｍｏｌ）を
内温５０℃以下に保ちながら１０分かけて滴下した。つ
いで内温を約９５〜１０５℃に加熱して、約１０時間攪
拌した。反応液の内温を約１０〜２０℃まで冷却し、反
応液を内温を５℃に冷却したメタノール８０ｍｌおよび
酢酸エチル４００ｍｌに、内温５〜２５℃に保ちながら
３０分で滴下し、さらに内温を１５〜２５℃に保ちなが
ら１−２時間攪拌した。その後、懸濁液の内温を約５〜
１０℃まで冷却し、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１２
００ｍｌ（４．８０ｍｏｌ）を内温２５℃以下に保ちな
がら１．５時間かけて滴下した。これに酢酸エチル４０
０ｍｌを加え分液後、有機層を１０％食塩水４００ｍｌ
で洗浄し、有機層を得た。 有機層を減圧濃縮し、目的
の標記化合物４６．４ｇ（収率１００％）を得た。Example 4 (±) -10-acetylamino-2- [4- (N-ben
Zoyl-N-methyl) amino-3- (3,4-dichloro
Phenyl) butyl] -1,2,3,4,6,7,8,9
-Octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridi
Synthesis of (±) -10-amino-2- [4- (N-benzoyl-
N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine 43
g (0.08 mol) by adding 40 ml of NMP and dissolving,
Then, under a nitrogen stream, 226.48 ml of acetic anhydride (2.4
0 mol) was added dropwise at an internal temperature of 20 to 30 ° C over 10 minutes. Further, 54.74 ml (0.80 mol) of phosphoric acid was added dropwise over 10 minutes while maintaining the internal temperature at 50 ° C. or lower. Then, the internal temperature was heated to about 95 to 105 ° C., and the mixture was stirred for about 10 hours. The internal temperature of the reaction solution was cooled to about 10 to 20 ° C, and the reaction solution was added dropwise to 80 ml of methanol and 400 ml of ethyl acetate cooled to 5 ° C in 30 minutes while maintaining the internal temperature at 5 to 25 ° C. The mixture was stirred for 1-2 hours while maintaining the internal temperature at 15 to 25 ° C. Then, the internal temperature of the suspension was increased to about 5
Cool to 10 ° C, and add 4N-sodium hydroxide aqueous solution 12
00 ml (4.80 mol) was added dropwise over 1.5 hours while maintaining the internal temperature at 25 ° C or lower. Ethyl acetate 40
0 ml was added and the mixture was separated.
And an organic layer was obtained. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 46.4 g of the desired title compound (yield: 100%).
【００９０】実施例５３，４−ジクロロフェニル酢酸メチルの合成 ３，４−ジクロロフェニル酢酸９０．０５ｇをメタノー
ル１２０ｍｌに溶解し、９５％硫酸２．０ｍｌを加えた
後、６０℃で約９時間攪拌した。さらに、室温で一夜攪
拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍｌおよび
酢酸エチル１００ｍｌを加え、激しく攪拌し、有機層を
分離した。水層を酢酸エチル３００ｍｌおよび２００ｍ
ｌで１回ずつ抽出し、先の有機層と合わせた後、水２０
０ｍｌおよび飽和食塩水２００ｍｌで洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウム８０ｇで乾燥し、溶媒留去するこ
とでわずかに黄色い油状物を得た。この油状物を減圧
下、蒸留することで標記物質９９．００ｇ（収率９４．
０％）を得た。Example 5 Synthesis of methyl 3,4-dichlorophenylacetate 90.05 g of 3,4-dichlorophenylacetic acid was dissolved in 120 ml of methanol, 2.0 ml of 95% sulfuric acid was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for about 9 hours. . After stirring at room temperature overnight, 300 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and 100 ml of ethyl acetate were added, and the mixture was stirred vigorously to separate an organic layer. The aqueous layer was washed with 300 ml of ethyl acetate and 200 m
1 times each, and combined with the previous organic layer.
It was washed with 0 ml and 200 ml of saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate (80 g), and the solvent was distilled off to obtain a slightly yellow oil. This oily substance was distilled under reduced pressure to give 99.00 g of the title substance (yield 94.00 g).
0%).
【００９１】１Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ３ ）３．５２（２Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，
ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈ
ｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）． ｂ．ｐ． １２５−１２７℃／５ｍｍＨｇ．1H-NMR (60 MHz, TMS, CD
Cl3) 3.52 (2H, s), 3.63 (3H,
s), 7.04 (1H, dd, J = 2.0, 8.0H)
z), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.3
2 (1H, d, J = 8.0 Hz). b. p. 125-127 ° C / 5mmHg.
【００９２】実施例６３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカル
ボニルプロピオン酸の合成 十分に乾燥させた１Ｌ４径フラスコに純度６１％の水素
化ナトリウム１７．９４ｇおよび乾燥ジメチルスルホキ
シド３５０ｍｌを加え、室温で懸濁させた。ここに氷冷
下、３，４−ジクロロフェニル酢酸メチル９９．００ｇ
を滴下し、滴下後も室温で攪拌した。ついで、氷冷下
に、クロロ酢酸ナトリウム塩５０．３８ｇを加え、室温
で攪拌した。得られた赤色の懸濁液を１規定塩酸５００
ｍｌおよび氷３００ｍｌの混合物中に注ぎ込み、激しく
攪拌した。反応混合物にエーテル８００ｍｌを加え抽出
し、有機層を水５００ｍｌ（３回）および飽和食塩水５
００ｍｌ(１回)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒留去することで油状物１２３．９４ｇ
を得た。この油状物を酢酸エチル−ヘキサン（１：２
０）約４００ｍｌで処理することで結晶化させた。析出
した結晶を濾取し、少量の酢酸エチル−ヘキサン（１：
２０）で洗浄後、乾燥することで標記物質の１次晶９
３．４６ｇを得た。一方、濾液を濃縮後、酢酸エチル−
ヘキサン系で結晶化させ、析出した結晶を濾取し、乾燥
することで標記物質の２次晶９．２９ｇ（１次晶と合わ
せて１０２．７５ｇ、収率８１．０％）を得た。Example 6 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycal
Synthesis of Bonylpropionic Acid 17.94 g of sodium hydride having a purity of 61% and 350 ml of dry dimethyl sulfoxide were added to a sufficiently dried 1 L 4-diameter flask and suspended at room temperature. Under ice cooling, 99.00 g of methyl 3,4-dichlorophenylacetate was added thereto.
Was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature after the addition. Then, under ice-cooling, 50.38 g of sodium chloroacetate was added, and the mixture was stirred at room temperature. The obtained red suspension was washed with 1N hydrochloric acid 500
and 300 ml of ice and stirred vigorously. 800 ml of ether was added to the reaction mixture for extraction, and the organic layer was extracted with 500 ml of water (3 times) and saturated saline 5 times.
Washed with 00 ml (1 time). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 123.94 g of an oily substance.
I got This oily substance was mixed with ethyl acetate-hexane (1: 2).
0) Crystallized by treating with about 400 ml. The precipitated crystals were collected by filtration, and a small amount of ethyl acetate-hexane (1:
After washing in 20) and drying, primary crystals of the title substance 9
3.46 g were obtained. On the other hand, after concentrating the filtrate, ethyl acetate-
The crystals were crystallized from a hexane system, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 9.29 g of the title material as secondary crystals (102.75 g in total with the primary crystals, yield 81.0%).
【００９３】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ）２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
７，１７．４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
６，１７．４Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．６Ｈｚ），７．１３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ＭＳ(ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ) ｍ／ｚ→２７７［Ｍ＋Ｈ］＋．1H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl3) 2.71 (1H, dd, J = 5.
7, 17.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 9.
6, 17.4 Hz), 3.70 (3H, s), 4.02
(1H, dd, J = 5.7, 9.6 Hz), 7.13
(1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.39
(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.41 (1H, d,
J = 8.4 Hz). MS (FAB, m-NBA) m / z → 277 [M + H] +.
【００９４】実施例７３，４−ジクロロフェニル酢酸エチルの合成 ３，４−ジクロロフェニル酢酸９０．０５ｇをエタノー
ル１５０ｍｌに溶解し、実施例５と同様に操作すること
で標記物質１０１．３０ｇ（収率９０．０％）を得た。Example 7 Synthesis of ethyl 3,4-dichlorophenylacetate 90.05 g of 3,4-dichlorophenylacetic acid was dissolved in 150 ml of ethanol, and the same procedure as in Example 5 was carried out to obtain 101.30 g of the title substance (yield: 90%). 0.0%).
【００９５】１Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ３）１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．
５２（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈ
ｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）． ｂ．ｐ． １３６−１３８℃／７ｍｍＨｇ．1H-NMR (60 MHz, TMS, CD
Cl3) 1.24 (3H, t, J = 6.0 Hz);
52 (2H, s), 4.08 (2H, q, J = 6.0H)
z), 7.10 (1H, dd, J = 2.0, 8.0H
z), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.3
3 (1H, d, J = 2.0 Hz). b. p. 136-138 ° C / 7 mmHg.
【００９６】実施例８３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−エトキシカル
ボニルプロピオン酸の合成 十分に乾燥させた１Ｌ４径フラスコに純度６４％の水素
化ナトリウム１６．５０ｇおよび乾燥ジメチルスルホキ
シド３５０ｍｌを加えた。ここに実施例６で得られた
３，４−ジクロロフェニル酢酸エチル１０１．３０ｇを
滴下し、滴下後も室温で攪拌した。ついで、クロロ酢酸
ナトリウム塩４８．６１ｇを加え、室温で攪拌した。こ
の時、反応液は黄色から赤色の懸濁液へ変化した。反応
液を室温で一夜攪拌した後、１規定塩酸５００ｍｌおよ
び氷３００ｍｌの混合物中に注ぎ込み、激しく攪拌し
た。反応混合物にエーテル８００ｍｌを加え抽出し、有
機層を水５００ｍｌ（３回）および飽和食塩水５００ｍ
ｌ(１回)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム約５
０ｇで乾燥し、溶媒を約５０ｍｌまで濃縮後エーテル−
ヘキサン系溶媒約３００ｍｌで処理することで結晶化さ
せた。析出した結晶を濾取し、乾燥することで標記物質
の１次晶１０６．０７ｇを得た。一方、濾液を濃縮後、
得られた油状物にエーテル２０ｍｌおよびヘキサン６０
ｍｌを加え、結晶化させた。さらにヘキサンを追加して
から析出した結晶を濾取し、乾燥することで標記物質の
２次晶３．０９ｇ（１次晶と合わせて１０９．１６ｇ、
収率８４．０％）を得た。Example 8 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-ethoxycal
Synthesis of Bonylpropionic Acid To a sufficiently dried 1 L 4-diameter flask were added 16.50 g of 64% pure sodium hydride and 350 ml of dry dimethyl sulfoxide. To this, 101.30 g of ethyl 3,4-dichlorophenylacetate obtained in Example 6 was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature after the addition. Then, 48.61 g of sodium chloroacetate was added, and the mixture was stirred at room temperature. At this time, the reaction solution changed from yellow to a red suspension. After the reaction solution was stirred at room temperature overnight, it was poured into a mixture of 1N hydrochloric acid (500 ml) and ice (300 ml) and stirred vigorously. 800 ml of ether was added to the reaction mixture for extraction, and the organic layer was extracted with 500 ml of water (3 times) and 500 ml of saturated saline.
Washed with 1 (1 time). The organic layer is dried with anhydrous sodium sulfate
0 g, and the solvent was concentrated to about 50 ml.
Crystallization was performed by treating with about 300 ml of a hexane-based solvent. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 106.07 g of primary crystals of the title substance. On the other hand, after concentrating the filtrate,
20 ml of ether and 60 ml of hexane are added to the obtained oil.
ml was added and allowed to crystallize. Further, hexane was added thereto, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 3.09 g of the secondary crystals of the title substance (109.16 g in total with the primary crystals,
Yield 84.0%).
【００９７】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ）１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１７．４Ｈ
ｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１７．４Ｈ
ｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．６Ｈ
ｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），７．３９
（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）． ＭＳ(ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ) ｍ／ｚ→２９１［Ｍ＋Ｈ］＋．1H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl3) 1.21 (3H, t, J = 7.2H
z), 2.70 (1H, dd, J = 5.7, 17.4H
z), 3.21 (1H, dd, J = 9.6, 17.4H)
z), 4.00 (1H, dd, J = 5.7, 9.6H)
z), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.1
3 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.39
(1H, s), 7.41 (1H, d, J = 8.4H
z). MS (FAB, m-NBA) m / z → 291 [M + H] +.
【００９８】実施例９３，４−ジクロロフェニル酢酸ベンジルの合成 ジクロロフェニル酢酸４１．０１ｇ（０．２００ｍｏ
ｌ）およびベンジルアルコール２２．７１ｇ（０．２１
０ｍｏｌ）をトルエン２００ｍｌに溶解し、ついでｐ−
トルエンスルホン酸一水和物０．３８ｇ（０．００２ｍ
ｏｌ）を加え、７時間還流下攪拌した。内温を３０℃ま
で冷却し、２％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌを
加え分液した後、有機層を水２００ｍｌで洗浄した。そ
の有機層を減圧濃縮し、３，４−ジクロロフェニル酢酸
ベンジル５９．３９ｇ（収率１００％）を得た。Example 9 Synthesis of benzyl 3,4-dichlorophenylacetate 41.01 g of dichlorophenylacetic acid (0.200 mol
l) and benzyl alcohol 22.71 g (0.21
0 mol) was dissolved in 200 ml of toluene.
0.38 g of toluene sulfonic acid monohydrate (0.002 m
ol) and stirred under reflux for 7 hours. After the internal temperature was cooled to 30 ° C., 200 ml of a 2% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added and the mixture was separated, and the organic layer was washed with 200 ml of water. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 59.39 g (100% yield) of benzyl 3,4-dichlorophenylacetate.
【００９９】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ）３．６２（２Ｈ，ｓ），５．１４
（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，
８．３Ｈｚ），７．２３〜７．４１（７Ｈ，ｍ）． ｂ．ｐ．；１８３〜１８４℃／３．５ｍｍＨｇ1H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl3) 3.62 (2H, s), 5.14.
(2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 2.0,
8.3 Hz), 7.23 to 7.41 (7H, m). b. p. 183-184 ° C / 3.5 mmHg
【０１００】実施例１０３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ベンジルオキ
シカルボニルプロピオン酸の合成 水素化ナトリウム３．６３ｇ（０．１００ｍｏｌ）のＤ
ＭＳＯ（５０ｍｌ）懸濁液に、３，４−ジクロロフェニ
ル酢酸ベンジル３１．５７ｇ（０．１００ｍｏｌ）のＤ
ＭＳＯ溶液（３０ｍｌ）を３０℃以下で４５分かけて滴
下し、さらに内温２５℃で４５分攪拌した。次いでクロ
ロ酢酸ナトリウム１１．６５ｇ（０．１００ｍｏｌ）を
１０分間かけて加え、内温２５℃で１８．５時間懸濁攪
拌した。反応液を２Ｎ−塩酸５０ｍｌおよび氷水２５０
ｍ中に内温を２０℃以下に保ちながら滴下し、酢酸エチ
ル２５０ｍｌを上記混合液に加え分液した。有機層を水
２５０ｍｌで洗浄し、さらに５％食塩水２５０ｍｌで洗
浄した。有機層を減圧濃縮した後、トルエン５０ｍｌを
加えて減圧濃縮し、さらにトルエン５０ｍｌを加えて減
圧濃縮し粗生成物を得た。次いでトルエン１００ｍｌを
加え、内温を９０℃に加熱して１時間攪拌後、ヘプタン
１００ｍｌを内温８０℃で加え、内温を２５℃まで徐冷
した。析出結晶を濾過後、ヘプタン２５ｍｌで２回洗浄
し、標記化合物２６．４０ｇ（収率７４．７％）を得
た。Example 10 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-benzyloxy
Synthesis of cicarbonylpropionic acid 3.63 g (0.100 mol) of sodium hydride D
To a suspension of MSO (50 ml) was added D. 31.57 g (0.100 mol) of benzyl 3,4-dichlorophenylacetate.
An MSO solution (30 ml) was added dropwise at 30 ° C. or lower over 45 minutes, and the mixture was further stirred at an internal temperature of 25 ° C. for 45 minutes. Next, 11.65 g (0.100 mol) of sodium chloroacetate was added over 10 minutes, and the mixture was suspended and stirred at an internal temperature of 25 ° C. for 18.5 hours. The reaction solution was mixed with 50 ml of 2N hydrochloric acid and 250 ml of ice water.
The resulting mixture was added dropwise while maintaining the internal temperature at 20 ° C. or lower, and 250 ml of ethyl acetate was added to the above mixed solution to carry out liquid separation. The organic layer was washed with 250 ml of water and further with 250 ml of 5% saline. After concentrating the organic layer under reduced pressure, 50 ml of toluene was added and concentrated under reduced pressure, and 50 ml of toluene was further added and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Next, 100 ml of toluene was added, the internal temperature was heated to 90 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. After filtering the precipitated crystals, the crystals were washed twice with 25 ml of heptane to obtain 26.40 g (yield: 74.7%) of the title compound.
【０１０１】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ）２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
７，１７．４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
５，１７．４Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
７，９．５Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
３，１７．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．
２，８．４Ｈｚ），７．１９〜７．４１（８Ｈ，ｍ）． ＭＳ(ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ) ｍ／ｚ→３５３，３５５［Ｍ＋Ｈ］＋．1H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl3) 2.73 (1H, dd, J = 5.
7, 17.4 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 9.
5, 17.4 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 5.
7, 9.5 Hz), 5.13 (2H, dd, J = 12.
3,17.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.
2,8.4 Hz), 7.19 to 7.41 (8H, m). MS (FAB, m-NBA) m / z → 353, 355 [M + H] +.
【０１０２】実施例１１光学活性３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミン塩の合成 （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸２．７７ｇ（１０．０ｍｍ
ｏｌ）に（−）−１−フェニルエチルアミン１．２１ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）及びエタノール２０ｍｌを加え、
浴温９０−１１０℃で加熱下に、懸濁状態で４時間攪拌
した。内温２０℃まで冷却し、同温度で１時間攪拌後、
析出した結晶を濾取し、少量のエタノールで洗浄後、乾
燥することで（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−メトキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−
１−フェニルエチルアミン塩２．７０ｇ（収率６８．０
％）を得た。Example 11 Optically active 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoate
Xycarbonylpropionic acid ・ (S) -1-phenyle
Synthesis of tylamine salt 2.77 g of (±) -3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylpropionic acid (10.0 mm
ol) to (-)-1-phenylethylamine 1.21 g
(10.0 mmol) and 20 ml of ethanol,
The mixture was stirred in a suspended state for 4 hours while heating at a bath temperature of 90 to 110 ° C. After cooling to an internal temperature of 20 ° C and stirring at the same temperature for 1 hour,
The precipitated crystals were collected by filtration, washed with a small amount of ethanol, and dried to give (+)-3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylpropionic acid (S)-
2.70 g of 1-phenylethylamine salt (68.0 yield)
%).
【０１０３】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭ
Ｓ，ＣＤ３ＯＤ）１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１６．０Ｈ
ｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．０Ｈ
ｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．３，９．２Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，
８．３Ｈｚ），７．３０−７．５１（７Ｈ，ｍ）．1H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD3OD) 1.60 (3H, d, J = 6.9H)
z), 2.51 (1H, dd, J = 6.3, 16.0H)
z), 2.95 (1H, dd, J = 9.2, 16.0H)
z), 3.65 (3H, s), 4.06 (1H, dd,
J = 6.3, 9.2 Hz), 4.40 (1H, q, J =
6.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.1,
8.3 Hz), 7.30-7.51 (7H, m).
【０１０４】この塩の一部を、室温でトリメチルシリル
ジアゾメタン添加によりメチルエステル化することで得
られた、２−（３，４−ジクロロフェニル）コハク酸ジ
メチルを光学活性体カラム（ダイセル化学工業株式会社
製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ）を用いて高速液体クロマ
トグラフィーにより分析したところ、光学純度（ｅ．
ｅ．）６２．８％であった。一方、（−）−３−（３，
４−ジクロロフェニル）プロピオン酸・（Ｓ）−１−フ
ェニルエチルアミン塩を含む濾液及び洗液を溶媒留去す
ることで回収した塩は、光学純度（ｅ．ｅ．）６６．６
％であった。Dimethyl 2- (3,4-dichlorophenyl) succinate obtained by subjecting a part of this salt to methyl esterification by adding trimethylsilyldiazomethane at room temperature was used as an optically active column (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.). When analyzed by high performance liquid chromatography using CHIRALCEL OD), the optical purity (e.
e. ) 62.8%. On the other hand, (−)-3- (3,
The salt recovered by distilling off the solvent from the filtrate and the washing solution containing the (S) -1-phenylethylamine salt of 4-dichlorophenyl) propionic acid has an optical purity (ee) of 66.6.
%Met.
【０１０５】実施例１２光学活性３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミン塩の合成 （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸２．７７ｇ（１０．０ｍｍ
ｏｌ）に（−）−１−フェニルエチルアミン１．２１ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）及び１−プロパノール２５ｍｌを
加え、加熱溶解した後、内温９０℃まで冷却し、予め別
途に調製しておいた種晶を接種した。引き続き内温７０
−７２℃まで冷却し、懸濁状態で８時間攪拌した。内温
２０℃まで冷却し、同温度で０．５時間攪拌後、析出し
た結晶を濾取し、少量の１−プロパノールで洗浄後、乾
燥することで（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−メトキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−
１−フェニルエチルアミン塩２．１３ｇ（収率５３．６
％）を得た。Example 12 Optically active 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoate
Xycarbonylpropionic acid ・ (S) -1-phenyle
Synthesis of tylamine salt 2.77 g of (±) -3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylpropionic acid (10.0 mm
ol) to (-)-1-phenylethylamine 1.21 g
(10.0 mmol) and 25 ml of 1-propanol were added and dissolved by heating, then cooled to an internal temperature of 90 ° C., and inoculated with a separately prepared seed crystal. Continue with internal temperature 70
The mixture was cooled to -72 ° C and stirred in a suspension for 8 hours. After cooling to an internal temperature of 20 ° C and stirring at the same temperature for 0.5 hour, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with a small amount of 1-propanol, and dried to give (+)-3- (3,4- (Dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylpropionic acid (S)-
2.13 g of 1-phenylethylamine salt (yield 53.6)
%).
【０１０６】この塩の一部を、室温でトリメチルシリル
ジアゾメタン添加によりメチルエステル化することで得
られた、２−（３，４−ジクロロフェニル）コハク酸ジ
メチルを光学活性体カラム（ダイセル化学工業株式会社
製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ）を用いて高速液体クロマ
トグラフィーにより分析したところ、光学純度（ｅ．
ｅ．）８１．１％であった。一方、（−）−３−（３，
４−ジクロロフェニル）プロピオン酸・（Ｓ）−１−フ
ェニルエチルアミン塩を含む濾液及び洗液を溶媒留去す
ることで回収した塩は、光学純度（ｅ．ｅ．）６３．６
％であった。Dimethyl 2- (3,4-dichlorophenyl) succinate obtained by subjecting a part of this salt to methyl esterification by adding trimethylsilyldiazomethane at room temperature was used to prepare an optically active column (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.). When analyzed by high performance liquid chromatography using CHIRALCEL OD), the optical purity (e.
e. ) 81.1%. On the other hand, (−)-3- (3,
The salt collected by distilling off the solvent from the filtrate and the washings containing the (S) -1-phenylethylamine salt of 4-dichlorophenyl) propionic acid has an optical purity (ee) of 63.6.
%Met.
【０１０７】実施例１３（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミン塩の合成 （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸２．７７ｇ（１０．０ｍｍ
ｏｌ）に（−）−１−フェニルエチルアミン１．２２ｇ
（１０．１ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ[５．
４．０]−ウンデカ−７−エン（以下ＤＢＵと略す）
０．０７６６ｇ（０．５０３ｍｍｏｌ）及び２−プロパ
ノール２３．９ｍｌを加え、内温７２℃になるまでまで
加熱した。同温度を維持しながら、懸濁状態で８時間攪
拌後、内温２０℃まで冷却し、同温度で０．５時間攪拌
した。析出した結晶を濾取し、少量の２−プロパノール
で洗浄後、乾燥することで（＋）−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−メトキシカルボニルプロピオン酸
・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩３．３７ｇ（収
率８４．７％）を得た。Example 13 (+)-3- (3,4-Dichlorophenyl) -3-methoate
Xycarbonylpropionic acid ・ (S) -1-phenyle
Synthesis of tylamine salt 2.77 g of (±) -3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylpropionic acid (10.0 mm
ol) to (−)-1-phenylethylamine 1.22 g
(10.1 mmol), 1,8-diazabicyclo [5.
4.0] -Undec-7-ene (hereinafter abbreviated as DBU)
0.0766 g (0.503 mmol) and 23.9 ml of 2-propanol were added, and the mixture was heated until the internal temperature reached 72 ° C. While maintaining the same temperature, the mixture was stirred in a suspended state for 8 hours, cooled to an internal temperature of 20 ° C., and stirred at the same temperature for 0.5 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with a small amount of 2-propanol, and dried to give (+)-3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylpropionic acid · (S) -1-phenylethylamine 3.37 g (84.7% yield) of the salt was obtained.
【０１０８】この塩の一部を、室温でトリメチルシリル
ジアゾメタン添加によりメチルエステル化することで得
られた、２−（３，４−ジクロロフェニル）コハク酸ジ
メチルを光学活性体カラム（ダイセル化学工業株式会社
製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ）を用いて高速液体クロマ
トグラフィーにより分析したところ、光学純度（ｅ．
ｅ．）９６．９％であった。一方、（−）−３−（３，
４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカルボニルプロ
ピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩を含む
濾液及び洗液を溶媒留去することで回収した塩は、光学
純度（ｅ．ｅ．）７０．９％であった。Dimethyl 2- (3,4-dichlorophenyl) succinate obtained by subjecting a part of this salt to methyl esterification at room temperature by adding trimethylsilyldiazomethane was added to an optically active column (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.). When analyzed by high performance liquid chromatography using CHIRALCEL OD), the optical purity (e.
e. ) 96.9%. On the other hand, (−)-3- (3,
The salt recovered by distilling off the solvent from the filtrate and washings containing (4-dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylpropionic acid / (S) -1-phenylethylamine salt has an optical purity (ee) of 70.9. %Met.
【０１０９】実施例１４−２２ 実施例１２または１３の反応条件を種々変換し、１０ｍ
ｍｏｌスケールで実施例１４−２２を実施した。反応条
件、（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−
メトキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニ
ルエチルアミン塩の収率及び（＋）−３−（３，４−ジ
クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルプロピオン
酸の光学純度をまとめて次表に示す。Examples 14 to 22 The reaction conditions of Example 12 or 13 were variously converted to 10 m
Examples 14-22 were performed on a mol scale. Reaction conditions, (+)-3- (3,4-dichlorophenyl) -3-
The following table summarizes the yield of methoxycarbonylpropionic acid · (S) -1-phenylethylamine salt and the optical purity of (+)-3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylpropionic acid.
【０１１０】[0110]
【表１】 表１ 実施例 溶媒 温度（時間） ＤＢＵ 収率 光学純度 （塩１ｇ当りの量） [℃] [ｈ] [当量] [％] [％ｅ． ｅ．] [ｍｌ] １４ １−プロパノール ７２（３６） ０ ６１．０ ９６．０ （６．３） １５ １−プロパノール ７２ （８） ０．１ ６８．７ ８６．０ （６．３） １６ １−プロパノール ７２（２４） ０．１ ６６．８ ８８．７ （６．３） １７ １−プロパノール ７２ （８） ０．１ ７８．７ ９４．５ （３．５） １８ １−プロパノール ７２ （８） ０．１ ８２．３ ９５．３ （２．５） １９ ２−プロパノール ７２ （８） ０．１ ８４．６ ９７．５ （６．３） ２０ ２−プロパノール ７２ （８） ０．０２６ ８３．４ ８４．２ （６．０） ２１ ２−プロパノール ８０ （８） ０．０２６ ８３．２ ８７．０ （６．０） ２２ ２−プロパノール ８０ （８） ０．０２５ ８７．９ ９０．１ （３．５） Table 1 Example 1 Solvent Temperature (hour) DBU Yield Optical Purity (Amount per g of salt) [° C] [h] [Equivalent] [%] [% e. e. ] [ml] 14 1-propanol 72 (36) 0 61.0 96.0 (6.3) 15 1-propanol 72 (8) 0.1 68.7 86.0 (6.3) 16 1-propanol 72 (24) 0.1 66.8 88.7 (6.3) 17 1-propanol 72 (8) 0.1 78.7 94.5 (3.5) 18 1-propanol 72 (8) 0. 182.3 95.3 (2.5) 19 2-propanol 72 (8) 0.1 84.6 97.5 (6.3) 20 2-propanol 72 (8) 0.026 83.4 84. 2 (6.0) 21 2-propanol 80 (8) 0.026 83.2 87.0 (6.0) 22 2-propanol 80 (8) 0.025 87.9 90.1 (3.5)
【０１１１】実施例２３光学活性３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミン塩の光学精製 実施例１２、１５、１６、２０、２１及び２２で得られ
た（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メ
トキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニル
エチルアミン塩を合せることで得た光学純度８６．５％
ｅ．ｅ．の塩の１７．６０ｇに２−プロパノール５２．
８ｍｌを加え、内温７２−７４℃まで加熱した。同温度
を維持しながら、懸濁状態で３０分間攪拌後、内温２０
℃まで冷却し、同温度で２０分間攪拌した。析出した結
晶を濾取し、２−プロパノール５ｍｌで３回洗浄後、乾
燥することで（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−メトキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−
１−フェニルエチルアミン塩１６．７３ｇ（収率９５．
０％）を得た。この塩の一部を、室温でトリメチルシリ
ルジアゾメタン添加によりメチルエステル化することで
得られた、２−（３，４−ジクロロフェニル）コハク酸
ジメチルを光学活性体カラム（ダイセル化学工業株式会
社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ）を用いて高速液体クロ
マトグラフィーにより分析したところ、光学純度（ｅ．
ｅ．）９８．１％であった。Example 23 Optically active 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoate
Xycarbonylpropionic acid ・ (S) -1-phenyle
Optical purification of tylamine salt (+)-3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylpropionic acid • (S) -1-phenyl obtained in Examples 12, 15, 16, 20, 21 and 22 Optical purity 86.5% obtained by combining ethylamine salts
e. e. To 17.60 g of the salt of 2-propanol.
8 ml was added, and the mixture was heated to an internal temperature of 72 to 74 ° C. While maintaining the same temperature, the mixture was stirred in a suspended state for 30 minutes.
C. and stirred at the same temperature for 20 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration, washed three times with 5 ml of 2-propanol, and dried to give (+)-3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylpropionic acid. (S)-
16.73 g of 1-phenylethylamine salt (yield 95.
0%). Dimethyl 2- (3,4-dichlorophenyl) succinate obtained by subjecting a part of this salt to methyl esterification by adding trimethylsilyldiazomethane at room temperature was used as an optically active column (CHIRALCEL OD manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.). The product was analyzed by high performance liquid chromatography using, and the optical purity (e.
e. ) 98.1%.
【０１１２】実施例２４光学活性３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン 酸・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩の光学精製 実施例１５と同様にして得られた光学純度８６．５％
ｅ．ｅ．の（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）
−３−メトキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−
フェニルエチルアミン塩１７．４０ｇに２−プロパノー
ル１０４．４ｍｌを加え、内温７０℃まで加熱した。同
温度を維持しながら、懸濁状態で３０分間攪拌後、内温
２０℃まで冷却し、同温度で３０分間攪拌した。析出し
た結晶を濾取し、２−プロパノール１０ｍｌで２回洗浄
後、乾燥することで（＋）−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−３−メトキシカルボニルプロピオン酸・
（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩１６．３９ｇ（収
率９４．２％）を得た。Example 24 Optically active 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoate
- alkoxycarbonyl acid (S) -1- optical purification exemplary phenylethylamine salt Example 15 The same-obtained optical purity 86.5%
e. e. (+)-3- (3,4-dichlorophenyl)
-3-Methoxycarbonylpropionic acid ・ (S) -1-
104.4 ml of 2-propanol was added to 17.40 g of the phenylethylamine salt, and the mixture was heated to an internal temperature of 70 ° C. While maintaining the same temperature, the mixture was stirred in a suspended state for 30 minutes, cooled to an internal temperature of 20 ° C., and stirred at the same temperature for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration, washed twice with 10 ml of 2-propanol, and dried to obtain (+)-3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylpropionic acid.
16.39 g (yield 94.2%) of (S) -1-phenylethylamine salt was obtained.
【０１１３】［α］Ｄ２０＋５９．９°、［α］４３６
２０＋１２８．６°（ｃ１．００，メタノール）．この
塩の一部を、室温でトリメチルシリルジアゾメタン添加
によりメチルエステル化することで得られた、２−
（３，４−ジクロロフェニル）コハク酸ジメチルを光学
活性体カラム（ダイセル化学工業株式会社製ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬ ＯＤ）を用いて高速液体クロマトグラフィー
により分析したところ、光学純度（ｅ．ｅ．）９７．４
％であった。[Α] D20 + 59.9 °, [α] 436
20 + 128.6 ° (c1.00, methanol). A part of this salt was methyl-esterified by adding trimethylsilyldiazomethane at room temperature to obtain 2-ester.
Dimethyl (3,4-dichlorophenyl) succinate was applied to an optically active column (CHIRA manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Analysis by high performance liquid chromatography using LCEL OD) revealed an optical purity (ee) of 97.4.
%Met.
【０１１４】実施例２５光学活性３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミン塩の光学精製 実施例１１と同様にして得られた光学純度６２．８％
ｅ．ｅ．の（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）
−３−メトキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−
フェニルエチルアミン塩２．６６ｇにエタノール８ｍｌ
を加え、内温６０−６４℃まで加熱した。同温度を維持
しながら、懸濁状態で３０分間攪拌後、内温２０℃まで
冷却し、同温度で３０分間攪拌した。析出した結晶を濾
取し、少量のエタノールで洗浄後、乾燥することで
（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミン塩２．２４ｇ（収率８５．９％）を得た。こ
の塩の一部を、室温でトリメチルシリルジアゾメタン添
加によりメチルエステル化することで得られた、２−
（３，４−ジクロロフェニル）コハク酸ジメチルを光学
活性体カラム（ダイセル化学工業株式会社製ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬ ＯＤ）を用いて高速液体クロマトグラフィー
により分析したところ、光学純度（ｅ．ｅ．）９７．１
％であった。Example 25 Optically active 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoate
Xycarbonylpropionic acid ・ (S) -1-phenyle
Optical purification of tilamine salt Optical purity 62.8% obtained in the same manner as in Example 11.
e. e. (+)-3- (3,4-dichlorophenyl)
-3-Methoxycarbonylpropionic acid ・ (S) -1-
8 ml of ethanol in 2.66 g of phenylethylamine salt
And heated to an internal temperature of 60-64 ° C. While maintaining the same temperature, the mixture was stirred in a suspended state for 30 minutes, cooled to an internal temperature of 20 ° C., and stirred at the same temperature for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with a small amount of ethanol, and dried to give (+)-3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylpropionic acid · (S) -1-phenylethylamine salt 2 .24 g (85.9% yield) were obtained. A part of this salt was methyl-esterified by adding trimethylsilyldiazomethane at room temperature to obtain 2-ester.
Dimethyl (3,4-dichlorophenyl) succinate was applied to an optically active column (CHIRA manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Analysis by high performance liquid chromatography using LCEL OD) revealed an optical purity (ee) of 97.1.
%Met.
【０１１５】実施例２６光学活性３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸の調製 実施例２４で得られた（＋）−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−メトキシカルボニルプロピオン酸・
（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩のうち４．００ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１２．０ｍｌに懸濁
し、氷冷した。１Ｎ塩酸１２．１ｍｌを加え、塩を分解
後、有機層を分離した。水層を酢酸エチル６．０ｍｌで
２回抽出し、先の有機層と合わせた後、１Ｎ塩酸、水及
び飽和食塩水（２回）各１０ｍｌで洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去することで
（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メト
キシカルボニルプロピオン酸２．７７ｇ（収率９９．４
％）を得た。Example 26 Optically active 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoate
Preparation of xycarbonylpropionic acid (+)-3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylpropionic acid obtained in Example 24
4.00 g of (S) -1-phenylethylamine salt
(10.0 mmol) was suspended in 12.0 ml of ethyl acetate and cooled with ice. 12.1 ml of 1N hydrochloric acid was added to decompose the salt, and then the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with 6.0 ml of ethyl acetate, combined with the above organic layer, and washed with 1N hydrochloric acid, water and 10 ml each of saturated saline (twice). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off to obtain 2.77 g of (+)-3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylpropionic acid (yield 99.4).
%).
【０１１６】［α］Ｄ２０＋１３０．０°、［α］４３
６２０＋２２２．６°（ｃ１．０１，メタノール）． １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭＳ，ＣＤＣｌ３
）２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１７．４Ｈ
ｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１７．４Ｈ
ｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．７，９．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．２，８．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）．[Α] D20 + 130.0 °, [α] 43
620 + 222.6 [deg.] (C 1.01, methanol). 1H-NMR (200 MHz FT, TMS, CDCl3
) 2.71 (1H, dd, J = 5.7, 17.4H)
z), 3.23 (1H, dd, J = 9.6, 17.4H)
z), 3.70 (3H, s), 4.02 (1H, dd,
J = 5.7, 9.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J
= 2.2, 8.4 Hz), 7.39 (1H, d, J =
2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.4H)
z).
【０１１７】得られた結晶の一部を、室温でトリメチル
シリルジアゾメタン添加によりメチルエステル化するこ
とで得られた、２−（３，４−ジクロロフェニル）コハ
ク酸ジメチルを光学活性体カラム（ダイセル化学工業株
式会社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ）を用いて高速液体ク
ロマトグラフィーにより分析したところ、光学純度
（ｅ．ｅ．）９７．８％であった。A part of the obtained crystal was subjected to methyl esterification at room temperature by adding trimethylsilyldiazomethane, and the obtained dimethyl 2- (3,4-dichlorophenyl) succinate was used as an optically active column (Daicel Chemical Industries, Ltd.). The product was analyzed by high performance liquid chromatography using CHIRALCELOD (manufactured by KK) and found to have an optical purity (ee) of 97.8%.
【０１１８】実施例２７光学活性３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−エト
キシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミン塩の合成 （±）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−エト
キシカルボニルプロピオン酸２．９１ｇ（１０．０ｍｍ
ｏｌ）に（−）−１−フェニルエチルアミン１．２２ｇ
（１０．１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ０．０７６７ｇ（０．５
０４ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール２４．７ｍｌを加
え、加熱還流後、内温７２℃になるまでまで冷却した。
同温度を維持しながら、懸濁状態で８時間攪拌後、内温
２０℃まで冷却し、同温度で０．５時間攪拌した。析出
した結晶を濾取し、少量の２−プロパノールで洗浄後、
乾燥することで光学活性−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−３−エトキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）
−１−フェニルエチルアミン塩３．４２ｇ（収率８２．
９％）を得た。Example 27 Optically active 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-ethoxy
Xycarbonylpropionic acid ・ (S) -1-phenyle
Synthesis of tylamine salt 2.91 g (10.0 mm) of (±) -3- (3,4-dichlorophenyl) -3-ethoxycarbonylpropionic acid
ol) to (−)-1-phenylethylamine 1.22 g
(10.1 mmol), 0.0767 g (0.5
04 mmol) and 24.7 ml of 2-propanol were added, and the mixture was heated under reflux and then cooled until the internal temperature reached 72 ° C.
While maintaining the same temperature, the mixture was stirred in a suspended state for 8 hours, cooled to an internal temperature of 20 ° C., and stirred at the same temperature for 0.5 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with a small amount of 2-propanol,
By drying, optically active-3- (3,4-dichlorophenyl) -3-ethoxycarbonylpropionic acid. (S)
3.42 g of -1-phenylethylamine salt (yield 82.
9%).
【０１１９】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭ
Ｓ，ＣＤ３ＯＤ）１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１５．９Ｈｚ），２．９
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．９Ｈｚ），４．０
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ），４．１１
（２Ｈ，ｑ（ｗｉｔｈ ｓｍａｌｌ ｃｏｕｐｌｉｎ
ｇ），Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，
８．３Ｈｚ），７．３０−７．５３（７Ｈ，ｍ）．1H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD3OD) 1.19 (3H, t, J = 7.1H
z), 1.60 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.5
2 (1H, dd, J = 6.4, 15.9 Hz), 2.9
5 (1H, dd, J = 9.2, 15.9 Hz), 4.0
4 (1H, dd, J = 6.4, 9.2 Hz), 4.11
(2H, q (with small couple)
g), J = 7.1 Hz), 4.39 (1H, q, J =
6.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.1,
8.3 Hz), 7.30-7.53 (7H, m).
【０１２０】この塩の一部を、室温でトリメチルシリル
ジアゾメタン添加によりメチルエステル化することで得
られた、２−（３，４−ジクロロフェニル）コハク酸エ
チルメチルを光学活性体カラム（ダイセル化学工業株式
会社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ）を用いて高速液体ク
ロマトグラフィーにより分析したところ、光学純度
（ｅ．ｅ．）６８．４％であった。一方、光学活性−３
−（３，４−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボ
ニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン
塩を含む濾液及び洗液を溶媒留去することで回収した塩
は、光学純度（ｅ．ｅ．）６４．７％であった。An ethyl methyl 2- (3,4-dichlorophenyl) succinate obtained by subjecting a part of this salt to methyl esterification by adding trimethylsilyldiazomethane at room temperature was used as an optically active column (Daicel Chemical Industries, Ltd.). The product was analyzed by high performance liquid chromatography using CHIRALCEL OD), and was found to have an optical purity (ee) of 68.4%. On the other hand, optical activity-3
The salt recovered by distilling off the solvent from the filtrate and washings containing-(3,4-dichlorophenyl) -3-ethoxycarbonylpropionic acid / (S) -1-phenylethylamine salt has an optical purity (ee. ) 64.7%.
【０１２１】実施例２８３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカル
ボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチ
ルアミン塩の合成 実施例１１において、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミ
ンの代わりに（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン
を用いて、溶媒として２−プロパノール−イソプロピル
エーテルル系混合溶媒を用いることで、収率８８．２％
で標記塩を得た。Example 28 3- (3,4-Dichlorophenyl) -3-methoxycal
Bonylpropionic acid ・ (S) -1- (p-tolyl) ethyl
Synthesis of Luamine Salt In Example 11, (S) -1- (p-tolyl) ethylamine was used instead of (S) -1-phenylethylamine, and a 2-propanol-isopropyl ether-based mixed solvent was used as a solvent. As a result, the yield was 88.2%.
Afforded the title salt.
【０１２２】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ）１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．４，１６．０Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９．２，１６．０Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），
４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ），
４．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１７−
７．５０（７Ｈ，ｍ）．1H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl3) 1.58 (3H, d, J = 6.8H
z), 2.34 (3H, s), 2.51 (1H, dd,
J = 6.4, 16.0 Hz), 2.94 (1H, dd,
J = 9.2, 16.0 Hz), 3.64 (3H, s),
4.05 (1H, dd, J = 6.4, 9.2 Hz),
4.36 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.17−
7.50 (7H, m).
【０１２３】実施例２９３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカル
ボニルプロピオン酸・（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エ
チルアミン塩の合成 実施例１１において、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミ
ンの代わりに（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミ
ンを用いて、溶媒として２−プロパノールを用いること
で、収率７９．７％で標記塩を得た。Example 29 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycal
Bonylpropionic acid ・ (R) -1- (1-naphthyl) e
Synthesis of tylamine salt In Example 11, (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine was used in place of (S) -1-phenylethylamine, and 2-propanol was used as a solvent to obtain a yield of 79. The title salt was obtained at 7%.
【０１２４】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ）１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１６．０Ｈ
ｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．０Ｈ
ｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．３，９．２Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．１，
８．４Ｈｚ），７．３８−７．７０（６Ｈ，ｍ），７．
８７−８．００（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．1H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl3) 1.73 (3H, d, J = 6.7H
z), 2.51 (1H, dd, J = 6.3, 16.0H)
z), 2.95 (1H, dd, J = 9.2, 16.0H)
z), 3.65 (3H, s), 4.05 (1H, dd,
J = 6.3, 9.2 Hz), 5.34 (1H, q, J =
6.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.1,
8.4 Hz), 7.38-7.70 (6H, m), 7.
87-8.00 (2H, m), 8.13 (1H, br
d, J = 8.3 Hz).
【０１２５】実施例３０３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカル
ボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ
ートリル）エチルアミン塩の合成 実施例１１において、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミ
ンの代わりに（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐートリ
ル）エチルアミンを用いて、溶媒としてｎ−オクタン−
２−プロパノール系混合溶媒を用いることで、収率９
４．６％で標記塩を得た。Example 30 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycal
Bonylpropionic acid ・ (S) -1-phenyl-2- (p
Synthesis of ( tril) ethylamine salt In Example 11, (S) -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine was used in place of (S) -1-phenylethylamine, and n-octane-
By using a 2-propanol-based mixed solvent, the yield is 9
The title salt was obtained at 4.6%.
【０１２６】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣＬ３ ）２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．０Ｈｚ），２．９６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．０Ｈｚ），３．１０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１３．５Ｈｚ），３．２２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．５Ｈｚ），３．６５
（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，
９．２Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，
８．７Ｈｚ），６．９０−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．
１６−７．５２（８Ｈ，ｍ）．1H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCL3) 2.26 (3H, s), 2.53
(1H, dd, J = 6.4, 16.0 Hz), 2.96
(1H, dd, J = 9.2, 16.0 Hz), 3.10
(1H, dd, J = 8.7, 13.5 Hz), 3.22
(1H, dd, J = 6.6, 13.5 Hz), 3.65
(3H, s), 4.06 (1H, dd, J = 6.4,
9.2 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 6.6,
8.7 Hz), 6.90-7.10 (4H, m), 7.
16-7.52 (8H, m).
【０１２７】実施例３１３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカル
ボニルプロピオン酸・（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェ
ニルエチルアミン塩の合成 実施例１１において、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミ
ンの代わりに（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチ
ルアミンを用いて、溶媒としてｎ−オクタン−２−プロ
パノール系混合溶媒を用いることで、収率８５．６％で
標記塩を得た。Example 31 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycal
Bonylpropionic acid ・ (S) -N-benzyl-1-fe
Synthesis of Nylethylamine Salt In Example 11, (S) -N-benzyl-1-phenylethylamine was used instead of (S) -1-phenylethylamine, and an n-octane-2-propanol-based mixed solvent was used as a solvent. Use gave the title salt in 85.6% yield.
【０１２８】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３
）１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９ｚ），２．５６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１６．２Ｈｚ），２．９８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．２Ｈｚ），３．６５
（３Ｈ，ｓ），３．８３，３．９７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１３．１Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．
２，９．２Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈ
ｚ），７．２８−７．５２（１２Ｈ，ｍ）．1H-NMR (200 MHz, CDCL3
) 1.62 (3H, d, J = 6.9z), 2.56
(1H, dd, J = 6.3, 16.2 Hz), 2.98
(1H, dd, J = 9.2, 16.2 Hz), 3.65
(3H, s), 3.83, 3.97 (2H, ABq, J
= 13.1 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 6.
2,9.2 Hz), 4.27 (1H, q, J = 6.9H)
z), 7.24 (1H, dd, J = 2.1, 8.3H
z), 7.28-7.52 (12H, m).
【０１２９】実施例３２（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ベン
ジルオキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェ
ニルエチルアミン塩の合成 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ベンジルオキ
シカルボニルプロピオン酸１７６．６０ｇ（０．５００
ｍｏｌ）を２−プロパノール１２５０ｍｌに懸濁させ、
内温を７０℃に加熱し、次いで（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミン６０．５９ｇ（０．５００ｍｏｌ）およびＤ
ＢＵ６．０９ｇ（０．０４０ｍｏｌ）を加え、内温を７
５℃に加熱し攪拌した。 内温７５℃にてさらに３時間
懸濁攪拌した後、内温３０℃までゆっくり冷却し、内温
３０℃にて２時間懸濁攪拌した後、析出結晶をヌッチェ
にて濾過、ついで２−プロパノール２５０ｍｌで３回洗
浄し、（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３
−ベンジルオキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１
−フェニルエチルアミン塩１７７．４０ｇ（収率７２．
９％）を得た。この塩の一部を光学活性カラム（ダイセ
ル化学工業株式会社製、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ）を
用いて高速液体クロマトグラフイーにより分析したとこ
ろ、光学純度（ｅ．ｅ．）は９９％であった。Example 32 (+)-3- (3,4-Dichlorophenyl) -3-ben
Diloxycarbonylpropionic acid ・ (S) -1-fe
Synthesis of Nylethylamine Salt 176.60 g of 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-benzyloxycarbonylpropionic acid (0.500
mol) in 1250 ml of 2-propanol,
The internal temperature was heated to 70 ° C., and then 60.59 g (0.500 mol) of (S) -1-phenylethylamine and D
6.09 g (0.040 mol) of BU was added, and the internal temperature was reduced to 7
The mixture was heated to 5 ° C. and stirred. After further suspending and stirring at an internal temperature of 75 ° C. for 3 hours, the mixture was slowly cooled to an internal temperature of 30 ° C., suspended and stirred at an internal temperature of 30 ° C. for 2 hours, and the precipitated crystals were filtered through a Nutsche, followed by 2-propanol. After washing three times with 250 ml, (+)-3- (3,4-dichlorophenyl) -3
-Benzyloxycarbonylpropionic acid- (S) -1
177.40 g of phenylethylamine salt (yield: 72.40 g)
9%). When a part of this salt was analyzed by high performance liquid chromatography using an optically active column (CHIRALCEL OJ, manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), the optical purity (ee) was 99%.
【０１３０】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭ
Ｓ，ＣＤ３ＯＤ）１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．０Ｈ
ｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．０Ｈ
ｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．１Ｈ
ｚ），４．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１
１（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３２（６Ｈ，ｍ），
７．３６−７．４８（７Ｈ，ｍ）．1H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD3OD) 1.59 (3H, d, J = 6.8H
z), 2.54 (1H, dd, J = 6.4, 16.0H)
z), 2.98 (1H, dd, J = 9.2, 16.0H)
z), 4.11 (1H, dd, J = 6.4, 9.1H
z), 4.38 (1H, q, J = 6.8 Hz), 5.1
1 (2H, s), 7.18-7.32 (6H, m),
7.36-7.48 (7H, m).
【０１３１】実施例３３（＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ベン
ジルオキシカルボニルプロピオン酸の合成 （＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ベン
ジルオキシカルボニルプロピオン酸・（Ｓ）−１−フェ
ニルエチルアミン塩１５７．２２ｇ（０．３２３ｍｏ
ｌ）を酢酸エチル１２９２ｍｌに懸濁させ、内温を２５
℃に調節後、１Ｎ−塩酸３５５ｍｌ（０．３５５ｍｏ
ｌ）を３０分間かけて滴下した。さらに１０分間攪拌し
た後分液し、次いで有機層を水１３００ｍｌで洗浄、さ
らに１０％食塩水１３００ｍｌで洗浄し、有機層を減圧
濃縮して、目的の標記化合物１１６．３４ｇ（０．３２
３ｍｏｌ、収率１００％）を得た。Example 33 (+)-3- (3,4-Dichlorophenyl) -3-ben
Synthesis of ziroxycarbonylpropionic acid (+)-3- (3,4-dichlorophenyl) -3-benzyloxycarbonylpropionic acid / (S) -1-phenylethylamine salt 157.22 g (0.323 mol)
l) was suspended in 1292 ml of ethyl acetate, and the internal temperature was adjusted to 25.
355 ml of 1N hydrochloric acid (0.355 mol)
l) was added dropwise over 30 minutes. After stirring for further 10 minutes, the mixture was separated, and then the organic layer was washed with 1300 ml of water, further washed with 1300 ml of 10% saline, and the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 116.34 g of the desired title compound (0.32 g).
3 mol, 100% yield).
【０１３２】この塩の一部を光学活性カラム（ダイセル
化学工業株式会社製、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ）を用
いて高速液体クロマトグラフイーにより分析したとこ
ろ、光学純度（ｅ．ｅ．）は９９％であった。 ［α］Ｄ２５＋４０．８°、［α］４３６２５＋８７．
９°（ｃ１，メタノール）．When a part of this salt was analyzed by high performance liquid chromatography using an optically active column (CHIRALCEL OJ, manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), the optical purity (ee) was 99%. . [Α] D25 + 40.8 °, [α] 43625 + 87.
9 ° (c1, methanol).
【０１３３】実施例３４（±）−１０−アミノ−２−［３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−メトキシカルボニル−１−オキソプロ
ピル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカル
ボニルプロピオン酸（１．４７ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）
をトルエン（５．３ｍｌ）に懸濁させ、触媒量のジメチ
ルホルムアミド（２０．６μｌ）を加えた。氷冷下塩化
オキサリル（０．５６ｍｌ，６．３７ｍｍｏｌ）を加
え、室温で２時間攪拌した。反応液にさらに塩化オキサ
リル（２．２８ｍｌ，３．１８ｍｍｏｌ）を加え、さら
に２時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエン（５ｍ
ｌ）で希釈して、酸クロリド溶液とした。１０−アミノ
−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン（１．０７９ｇ，
５．３１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７．５ｍ
ｌ）溶液にトリエチルアミン（０．８９ｍｌ，６．３７
ｍｍｏｌ）を加え、さらに調製した酸クロリド溶液を氷
冷下加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え酢
酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃
縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩基性シリカゲル、ジクロロメタン１００％）で
精製し、標記化合物（１．５３３ｇ，６２．４％）を白
色固体として得た。Example 34 (±) -10-amino-2- [3- (3,4-dichloro
Phenyl) -3-methoxycarbonyl-1-oxopro
Pill] -1,2,3,4,6,7,8,9-octahydr
Synthesis of lo-benzo [b] [1,6] -naphthyridine 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycarbonylpropionic acid (1.47 g, 5.31 mmol)
Was suspended in toluene (5.3 ml) and a catalytic amount of dimethylformamide (20.6 μl) was added. Oxalyl chloride (0.56 ml, 6.37 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Oxalyl chloride (2.28 ml, 3.18 mmol) was further added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated, and toluene (5 m
Diluted in 1) to obtain an acid chloride solution. 10-amino-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine (1.079 g,
5.31 mmol) of dimethylformamide (7.5 m
1) Triethylamine (0.89 ml, 6.37) was added to the solution.
mmol), and the prepared acid chloride solution was further added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography (basic silica gel, dichloromethane 100%) to give the title compound (1.533 g, 62.4%) as a white solid. Obtained.
【０１３４】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．７６−１．９２（４Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）,２．３５−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．
６４−２．９８（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）,３．６０−
３．８２（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）,３．９０−４．５
７（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．１１−７．２２（１
Ｈ，ｍ），７．３７−７．４６（２Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→４６２，４６４［Ｍ＋Ｈ］+ ．1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl3), 1.76-1.92 (4H, co
plex), 2.35-2.48 (2H, m), 2.
64-2.98 (5H, complex), 3.60-
3.82 (5H, complex), 3.90-4.5
7 (5H, complex), 7.11-7.22 (1
H, m), 7.37-7.46 (2H, m). MS (FAB, m-NBA) m / z → 462,464 [M + H] +.
【０１３５】実施例３５（＋）−１０−アミノ−２−［−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−オ
キソプロピル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オ
クタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの
合成 （＋）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ベン
ジルオキシカルボニルプロピオン酸１０８．０８ｇ
（０．３００ｍｏｌ）および１０−アミノ−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］−ナフチリジン１５４．１１ｇ（０．３００
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６００ｍｌ懸濁させ、内
温を２０℃に冷却した。次いでトリエチルアミン１２
７．５０ｇ（０．１２６ｍｏｌ）を内温３０℃以下で１
５分かけて滴下し、さらに内温を２０℃に冷却した後、
Ｔ３Ｐの５０％酢酸エチル水溶液２１０．００ｇ（０．
３３０ｍｏｌ）を内温２５℃で２０分かけて滴下し、内
温２５℃で２時間懸濁攪拌した。内温を２０℃に冷却
し、水１２００ｍｌを内温２５℃で１０分間かけて滴下
し、析出した結晶を遠心分離機にて遠心濾過、次いでＴ
ＨＦと水の１対２の混合液３６０ｍｌで２回洗浄し、標
記化合物２７１．４８ｇ（収率１００％）を得た。この
得られた化合物の一部を光学活性カラム（株式会社住化
分析センター製、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４４０
０）を用いて高速液体クロマトグラフイーにより分析し
たところ、光学純度（ｅ．ｅ．）は９８％であった。Example 35 (+)-10-Amino-2-[-3- (3,4-dichloro
L-phenyl) -3-benzyloxycarbonyl-1-o
Oxopropyl] -1,2,3,4,6,7,8,9-o
Kutahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine
108.08 g of synthetic (+)-3- (3,4-dichlorophenyl) -3-benzyloxycarbonylpropionic acid
(0.300 mol) and 10-amino-1,2,2,
3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b]
154.11 g of [1,6] -naphthyridine (0.300
mol) was suspended in 600 ml of tetrahydrofuran, and the internal temperature was cooled to 20 ° C. Then triethylamine 12
7.50 g (0.126 mol) of 1
After dropping over 5 minutes and further cooling the internal temperature to 20 ° C,
210.00 g of a 50% aqueous solution of T3P in ethyl acetate (0.
(330 mol) was added dropwise at an internal temperature of 25 ° C. over 20 minutes, and the mixture was suspended and stirred at an internal temperature of 25 ° C. for 2 hours. The internal temperature was cooled to 20 ° C, 1200 ml of water was added dropwise at an internal temperature of 25 ° C over 10 minutes, and the precipitated crystals were centrifugally filtered by a centrifugal separator.
The mixture was washed twice with 360 ml of a mixture of HF and water at a ratio of 1: 2 to obtain 271.48 g (yield: 100%) of the title compound. A part of the obtained compound was converted to an optically active column (SUMICHIRAL OA-440, manufactured by Sumika Chemical Analysis Service, Ltd.).
The optical purity (ee) was 98% when analyzed by high performance liquid chromatography using 0).
【０１３６】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．７５−１．９５（４Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）,２．３８−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．
６２−２．９９（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）,３．３２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１６．３Ｈｚ）,３．７
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，
ｓ），５．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１
１−７．４２（８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５３８，５４０，５４２［Ｍ＋Ｈ］+ ． ［α］Ｄ２５＋３４．７°、［α］４３６２５＋７２．
６°（ｃ０．５，テトラヒドロフラン）．1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl3), 1.75-1.95 (4H, co
plex), 2.38-2.43 (4H, m), 2.
62-2.99 (6H, complex), 3.32
(1H, dd, J = 10.1, 16.3 Hz), 3.7
2 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.45 (2H,
s), 5.13 (2H, d, J = 2.2 Hz), 7.1
1-7.42 (8H, complex). MS (FAB, m-NBA) m / z → 538, 540, 542 [M + H] +. [Α] D25 + 34.7 °, [α] 43625 + 72.
6 ° (c 0.5, tetrahydrofuran).
【０１３７】実施例３６（±）−１０−アミノ−２−［３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−カルボキシル−１−オキソプロピル］
−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 （±）−１０−アミノ−２−［３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−メトキシカルボニル−１−オキソプロ
ピル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン（１．５３
３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に、氷冷下
１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．９６ｍｌ,３．９
６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。１規定塩
酸で中和したのち、反応液を減圧濃縮し得られた残渣に
エタノールを加え不溶物をろ別したのち、有機層を減圧
濃縮して、目的の標記化合物（１．４４５ｇ，９８％）
を淡桃色固体として得た。Example 36 (±) -10-amino-2- [3- (3,4-dichloro
Phenyl) -3-carboxyl-1-oxopropyl]
-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-
Synthesis of benzo [b] [1,6] -naphthyridine (±) -10-amino-2- [3- (3,4-dichlorophenyl) -3-methoxycarbonyl-1-oxopropyl] -1,2,2 3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine (1.53
3g, 3.3mmol) in tetrahydrofuran (20m
l) and methanol (20 ml) in a 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.96 ml, 3.9) under ice-cooling.
6 mmol) and stirred at room temperature for 5 hours. After neutralization with 1 N hydrochloric acid, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethanol was added to the obtained residue, and insolubles were filtered off. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.445 g, 98%). )
Was obtained as a pale pink solid.
【０１３８】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ３ＯＤ ），１．７０−２．０３（４Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）,２．３８−３．２２（８Ｈ,ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），３．７２−４．７３（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），
７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ=１．１Ｈｚ）,７．２７−７．
５７（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→４４８，４５０［Ｍ＋Ｈ］+ ．1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CD3OD), 1.70-2.03 (4H, co
plex), 2.38-3.22 (8H, complex)
x), 3.72-4.73 (6H, complex),
7.18 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.27-7.
57 (2H, complex). MS (FAB, m-NBA) m / z → 448,450 [M + H] +.
【０１３９】実施例３７（−）−１０−アミノ−２−［３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−カルボキシル−１−オキソプロピル］
−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 （＋）−１０−アミノ−２−［３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−オキ
ソプロピル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン２７
１．４８ｇ（０．３００ｍｏｌ）とメタノール３０００
ｍｌを５Ｌ−オートクレーブに仕込み、内温を２５℃に
調節後、パラジウムブラック粉末１．６０ｇを水８０ｍ
ｌに懸濁して加え、窒素（５ｋｇ／ｃｍ２）で３回置換
した後、水素（８〜１０ｋｇ／ｃｍ２）で置換し、内温
を２５℃で約１．５時間攪拌した。窒素（５ｋｇ／ｃｍ
２）で３回置換した後、５Ｌ−フラスコに移送した。さ
らに、オートクレーブ内をメタノール２００ｍｌで２回
洗浄し、同様に５Ｌ−フラスコに移送した。固形物をヌ
ッチェにて濾別し、ついでメタノール６００ｍｌ、さら
に水道水１００ｍｌで洗浄し、濾液を減圧濃縮し粗生成
物を得た。次いで、メタノール３００ｍｌを加え、内温
を８０℃に加熱し、１時間攪拌した。内温を２５℃まで
冷却し、析出した結晶をヌッチェにて濾過、ついでメタ
ノールと水の１対１の混合液６０ｍｌで２回洗浄し、粗
結晶を得た。この粗結晶にＴＨＦ３００ｍｌを加え、内
温２５℃で１時間懸濁攪拌し、析出結晶をヌッチェにて
濾過、ついでＴＨＦ６０ｍｌで２回洗浄し、標記化合物
１１１．７１ｇ（収率７６．４％）を得た。Example 37 (-)-10-amino-2- [3- (3,4-dichloro
Phenyl) -3-carboxyl-1-oxopropyl]
-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-
Synthesis of benzo [b] [1,6] -naphthyridine (+)-10-amino-2- [3- (3,4-dichlorophenyl) -3-benzyloxycarbonyl-1-oxopropyl] -1,2 , 3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine 27
1.48 g (0.300 mol) and methanol 3000
The mixture was charged into a 5 L-autoclave, the internal temperature was adjusted to 25 ° C., and 1.60 g of palladium black powder was added to 80 m of water.
1 and suspended three times with nitrogen (5 kg / cm 2), then with hydrogen (8 to 10 kg / cm 2), and stirred at an internal temperature of 25 ° C. for about 1.5 hours. Nitrogen (5 kg / cm
After substituting 3 times in 2), the mixture was transferred to a 5-L flask. Further, the inside of the autoclave was washed twice with 200 ml of methanol, and similarly transferred to a 5 L-flask. The solid was filtered off with a Nutsche filter, washed with 600 ml of methanol and then with 100 ml of tap water, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Next, 300 ml of methanol was added, the internal temperature was heated to 80 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. The internal temperature was cooled to 25 ° C., and the precipitated crystals were filtered through a Nutsche, and then washed twice with 60 ml of a 1: 1 mixture of methanol and water to obtain crude crystals. To the crude crystals, 300 ml of THF was added, and the mixture was suspended and stirred at an internal temperature of 25 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals were filtered through a Nutsche filter and washed twice with 60 ml of THF to obtain 111.71 g (yield: 76.4%) of the title compound. Obtained.
【０１４０】この得られた化合物の一部を光学活性カラ
ム（株式会社住化分析センター製、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡ
Ｌ ＯＡ−４４００）を用いて高速液体クロマトグラフ
イーにより分析したところ、光学純度（ｅ．ｅ．）は９
９％であった。 ［α］Ｄ２５−３８．９°、［α］４３６２５−９７．
４°（ｃ１，メタノール）．A part of the obtained compound was used as an optically active column (SUMICHIRA, manufactured by Sumika Chemical Analysis Service, Ltd.).
When analyzed by high performance liquid chromatography using LOA-4400), the optical purity (ee) was 9
9%. [Α] D25-38.9 °, [α] 43625-97.
4 ° (c1, methanol).
【０１４１】実施例３８（±）−１０−アミノ−２−［３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−メチルアミノ−１,４−ジオキソブチ
ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 （±）−１０−アミノ−２−［３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−カルボキシル−１−オキソプロピル］
−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン（１００ｍｇ，
０．２２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）及びジクロロメタン（４ｍｌ）の混合溶媒に溶解
し、トリエチルアミン（３１．１μｌ,０．７２６ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応液を−２５℃に冷却した。クロロ蟻
酸エチル（２１．３μｌ，０．２２３ｍｍｏｌ）を加
え、１時間攪拌した。反応液にメチルアミンの４０％水
溶液（２６μｌ，０．３３５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下
３０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（塩基性シリカゲル、ジクロロメタン／メ
タノール=２０／１）で精製し、標記化合物（６３．８
ｍｇ，６２％）を淡黄色固体として得た。Example 38 (±) -10-amino-2- [3- (3,4-dichloro
Phenyl) -4-methylamino-1,4-dioxobutyi
Ru] -1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro
Synthesis of -benzo [b] [1,6] -naphthyridine (±) -10-amino-2- [3- (3,4-dichlorophenyl) -3-carboxyl-1-oxopropyl]
-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine (100 mg,
0.223 mmol) in tetrahydrofuran (10 m
l) and dichloromethane (4 ml) in a mixed solvent, and triethylamine (31.1 μl, 0.726 mm
ol) and the reaction was cooled to -25 ° C. Ethyl chloroformate (21.3 μl, 0.223 mmol) was added and stirred for 1 hour. A 40% aqueous solution of methylamine (26 μl, 0.335 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (basic silica gel, dichloromethane / methanol = 20/1) to give the title compound (63.8).
mg, 62%) as a pale yellow solid.
【０１４２】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．７８−１．８９（４Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）,２．３１−２．５１（２Ｈ,ｍ），２．５
５−３．０２（８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．２９−
３．６９（２Ｈ，ｍ）,３．６９−３．８５（１Ｈ，
ｍ），３．９５−４．１４（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），
５．２８−４．５８（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．１
８−７．５２（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→４６１，４６３［Ｍ＋Ｈ］+ ．1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl3), 1.78-1.89 (4H, co
plex), 2.31-2.51 (2H, m), 2.5
5-3.02 (8H, complex), 4.29-
3.69 (2H, m), 3.69-3.85 (1H,
m), 3.95-4.14 (3H, complex),
5.28-4.58 (2H, complex), 7.1
8-7.52 (3H, complex). MS (FAB, m-NBA) m / z → 461,463 [M + H] +.
【０１４３】実施例３９（±）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−メチル）アミ
ノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，
２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン
溶液（０．９２規定、２．５９ｍｌ，２．３８ｍｍｏ
ｌ）に氷冷下、（±）−１０−アミノ−２−［３−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルアミノ−
１,４−ジオキソブチル］−１，２，３，４，６，７，
８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフ
チリジン（５５ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（１ｍｌ）を加え、１時間攪拌した後、
２時間加熱還流した。反応液を再び氷冷し、メタノール
（２ｍｌ）を注意深く加え、室温で１時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮して得られる残渣をテトラヒドロフラン
（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下で４規定塩化水素／ジオキ
サン（２ｍｌ）を注意深く加え１時間加熱還流した。反
応液を濃縮して得られる残渣を水酸化カリウム水溶液で
中和し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シ
リカゲル、ジクロロメタン／メタノール=４０／１）で
精製し、標記化合物（３７．９ｍｇ，７４％）を無色オ
イルとして得た。Example 39 (±) -10-amino-2- [4- (N-methyl) amido
No-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,
2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo
[B] Synthesis of [1,6] -naphthyridine Tetrahydrofuran solution of borane-tetrahydrofuran complex (0.92 N, 2.59 ml, 2.38 mmol)
l) Under ice-cooling, (±) -10-amino-2- [3-
(3,4-dichlorophenyl) -4-methylamino-
1,4-dioxobutyl] -1,2,3,4,6,7,
A tetrahydrofuran solution (1 ml) of 8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine (55 mg, 0.119 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour.
The mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was ice-cooled again, methanol (2 ml) was carefully added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran (1 ml), 4N hydrogen chloride / dioxane (2 ml) was carefully added under ice-cooling, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction solution was neutralized with an aqueous potassium hydroxide solution, and extracted with dichloromethane. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (basic silica gel, dichloromethane / methanol = 40/1) to give the title compound (37.9 mg, 74). %) As a colorless oil.
【０１４４】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．４０−２．１４（７Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），２．２５−２．５３（７Ｈ，ｃｏｍｐｌ
ｅｘ），２．５８−２．９７（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），３．１８−３．３８（２Ｈ、ｍ），３．８３（２
Ｈ，ｂｒ，ｓ） ７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ），
７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢ
Ａ） ｍ／ｚ→４３３，４３５［Ｍ＋Ｈ］+ ．1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl3), 1.40-2.14 (7H, co
plex), 2.25-2.53 (7H, compl
ex), 2.58-2.97 (9H, complete
x), 3.18-3.38 (2H, m), 3.83 (2
H, br, s) 7.07 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz),
7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.38 (1
H, d, J = 8.2 Hz). MS (FAB, m-NB
A) m / z → 433,435 [M + H] +.
【０１４５】実施例４０（−）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン マ
レイン酸塩の合成 水素化ホウ素ナトリウム３４．０５ｇ（０．９００ｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン１４４０ｍｌに懸濁し、内温
を約１０〜２０℃に冷却し、次いで窒素気流下、三フッ
化ホウ素ジエチルエーテル錯体１７０．３２ｇ（１．２
００ｍｏｌ）を内温１０〜２０℃に保ちながら２０分か
けて滴下した。滴下終了後、内温約１０〜２０℃で約１
時間懸濁攪拌し、内温を約１０〜２０℃に冷却したま
ま、窒素気流下（＋）−１０−アミノ−２−［３−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルアミノ−
１,４−ジオキソブチル］−１，２，３，４，６，７，
８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフ
チリジン５５．３６ｇ（０．１２０ｍｏｌ）を１０分で
加え、内温を約６５℃に加熱し、８時間還流下攪拌し
た。内温を約０〜１０℃まで冷却し、水６００ｍｌを内
温１０〜２５℃に保ちながら１５分かけて滴下、その後
に３Ｎ−塩酸２４０ｍｌ（０．７２０ｍｏｌ）を内温１
５〜２０℃に保ちながら５分かけて滴下した。滴下終了
後、内温を約６５℃に加熱し、１．５時間還流下攪拌
し、内温を約約５〜１５℃まで冷却した。６Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液３６０ｍｌ（２．１６０ｍｏｌ）を内
温１５℃以下に保ちながら２０分かけて滴下し、次いで
塩化ベンゾイル２０．９０ｍｌ（０．１８０ｍｏｌ）を
内温１５℃以下に保ちながら５分かけて滴下し、内温約
２０〜３０℃で２時間懸濁攪拌した。水１２００ｍｌと
酢酸エチル１２００ｍｌを加え、１時間攪拌した後分液
し、有機層を１０％食塩水１２００ｍｌで洗浄し、その
有機層を減圧濃縮した。残渣にアセトン６００ｍｌを加
え、内温約２０〜３０℃で２時間攪拌した後、不溶固体
を濾別し、ついでアセトン１２０ｍｌで３回洗浄した。
濾液は２L−４頚フラスコに導入し内温を約５０〜５５
℃に加熱し、これにマレイン酸２７．８６ｇ（０．２４
０ｍｏｌ）のアセトン（２４０ml）溶液を４５分かけて
滴下し、滴下終了後、アセトン６００mlを加え内温約５
０〜５５℃にてさらに１時間懸濁攪拌した後、内温約２
０〜３０℃まで冷却し、３０分間懸濁攪拌した。そこで
析出した結晶をヌッチェにて濾過し、粗結晶を得た。こ
の粗結晶に２−プロパノール１２００ｍｌを加え、内温
を約８０〜８５℃に加熱して約１時間懸濁攪拌し、その
後内温約２０〜３０℃まで冷却して３０分間懸濁攪拌
し、析出結晶をヌッチェにて濾過、ついで２−プロパノ
ール１２０ｍｌで２回洗浄し、標記化合物のマレイン酸
塩７２．５８ｇ（収率７８．０％）を得た。Example 40 (-)-10-amino-2- [4- (N-benzoyl-
N-methyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl
Ru) butyl] -1,2,3,4,6,7,8,9-octane
Tahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine
Synthetic sodium borohydride 34.05g of maleic acid salt (0.900Mo
l) was suspended in 1440 ml of tetrahydrofuran, the internal temperature was cooled to about 10 to 20 ° C., and then 170.32 g of boron trifluoride diethyl ether complex (1.2
00 mol) was added dropwise over 20 minutes while maintaining the internal temperature at 10 to 20 ° C. After dropping, the internal temperature is about
The suspension was stirred for a period of time, and while cooling the internal temperature to about 10 to 20 ° C., under a nitrogen stream (+)-10-amino-2- [3-
(3,4-dichlorophenyl) -4-methylamino-
1,4-dioxobutyl] -1,2,3,4,6,7,
55.36 g (0.120 mol) of 8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridine was added in 10 minutes, the internal temperature was heated to about 65 ° C., and the mixture was stirred under reflux for 8 hours. The internal temperature was cooled to about 0 to 10 ° C., and 600 ml of water was added dropwise over 15 minutes while maintaining the internal temperature at 10 to 25 ° C. Then, 240 ml (0.720 mol) of 3N hydrochloric acid was added at an internal temperature of 1 ml.
The solution was added dropwise over 5 minutes while maintaining the temperature at 5 to 20 ° C. After completion of the dropwise addition, the internal temperature was heated to about 65 ° C, and the mixture was stirred under reflux for 1.5 hours, and cooled to about 5 to 15 ° C. 360 ml (2.160 mol) of a 6N aqueous solution of sodium hydroxide was added dropwise over 20 minutes while maintaining the internal temperature at 15 ° C or lower, and then 20.90 ml (0.180 mol) of benzoyl chloride was maintained at an internal temperature of 15 ° C or lower for 5 minutes. Then, the mixture was suspended and stirred at an internal temperature of about 20 to 30 ° C. for 2 hours. 1200 ml of water and 1200 ml of ethyl acetate were added, and the mixture was stirred for 1 hour and then separated. The organic layer was washed with 1200 ml of a 10% saline solution, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. 600 ml of acetone was added to the residue, and the mixture was stirred at an internal temperature of about 20 to 30 ° C. for 2 hours. Then, an insoluble solid was separated by filtration, and then washed three times with 120 ml of acetone.
The filtrate was introduced into a 2L-4 neck flask and the internal temperature was adjusted to about 50-55.
° C., 27.86 g of maleic acid (0.24
0 mol) in acetone (240 ml) was added dropwise over 45 minutes. After the addition was completed, 600 ml of acetone was added and the internal temperature was reduced to about 5 ml.
After stirring and suspending at 0 to 55 ° C for another hour, the internal temperature was about 2 hours.
It cooled to 0-30 degreeC, and suspended and stirred for 30 minutes. The precipitated crystals were filtered through a Nutsche to obtain crude crystals. 1200 ml of 2-propanol was added to the crude crystals, the internal temperature was heated to about 80 to 85 ° C., and the mixture was suspended and stirred for about 1 hour. The precipitated crystals were filtered through a Nutsche filter and then washed twice with 120 ml of 2-propanol to obtain 72.58 g (yield: 78.0%) of the maleic acid salt of the title compound.
【０１４６】この塩の一部を光学活性カラム（ダイセル
化学工業株式会社製、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｒ）
を用いて高速液体クロマトグラフイーにより分析したと
ころ、光学純度（ｅ．ｅ．）は９９％であった。 ［α］Ｄ２５−２７．８°、［α］４３６２５−６２．
３°（ｃ１，メタノール）．A part of this salt was converted to an optically active column (CHIRALCEL OD-R, manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.).
As a result of analysis by high performance liquid chromatography using, the optical purity (ee) was 99%. [Α] D25-27.8 °, [α] 43625-62.
3 ° (c1, methanol).
【０１４７】実施例４１４−エトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）酪酸の合成 ４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）酪酸
（５．６１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の、２規定水酸化ナ
トリウム水溶液（２６．３ｍｌ,５２．４ｍｍｏｌ）に
氷冷下、クロロ蟻酸エチル（３．１９ｇ、２９．４ｍｍ
ｏｌ）を加え、０℃で３０分、室温で４時間攪拌した。
反応液にジエチルエーテルを加え洗浄し、得られた水層
を１規定塩酸でｐＨが２程度になるように調整した後、
ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮して標記化合
物（７．２３ｇ、ｑｕａｎｔ．）を茶色油状物質として
得た。Example 41 4-ethoxycarbonylamino-3- (3,4-dichloro
Synthesis of rophenyl) butyric acid 4-amino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyric acid (5.61 g, 22.6 mmol) was added to a 2N aqueous sodium hydroxide solution (26.3 ml, 52.4 mmol) under ice-cooling. Ethyl chloroformate (3.19 g, 29.4 mm
ol), and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and at room temperature for 4 hours.
Diethyl ether was added to the reaction solution for washing, and the resulting aqueous layer was adjusted to pH 2 with 1 N hydrochloric acid.
Extracted with diethyl ether. After the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (7.23 g, quant.) As a brown oily substance.
【０１４８】Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，
ＣＤＣｌ３ ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ=７．０Ｈ
ｚ），１．５２−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．２２−
３．５７（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．０８（２Ｈ，
ｑ，Ｊ=７．１Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），
６．１２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ=２．０，８．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ=
２．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ=８．３Ｈ
ｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→３２０［Ｍ＋Ｈ］+ ．H-NMR (200 MHz FT, TMS,
CDCl3), 1.20 (3H, t, J = 7.0H)
z), 1.52-2.82 (2H, m), 3.22-
3.57 (3H, complex), 4.08 (2H,
q, J = 7.1 Hz), 4.71 (1H, br, s),
6.12 (1H, br, s), 7.06 (1H, dd,
J = 2.0, 8.4 Hz), 7.31 (1H, d, J =
2.0Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3H)
z). MS (FAB, m-NBA) m / z → 320 [M + H] +.
【０１４９】実施例４２（±）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−エトキシカル
ボニル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
１−オキソブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジ
ンの合成 １０−アミノ−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン（１
ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）及び４−エトキシカルボニルア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）酪酸（１．７
３ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５
ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合溶媒に
に溶解した。その溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（７９８ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−
Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド
（１．１３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪
拌した。反応溶液に水を加えジクロロメタンで３回抽出
し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を濃縮
して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（塩基性シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール=
５０／１）で精製し、目的の標記化合物（１．１７ｇ、
４７％）を白色固体として得た。Example 42 (±) -10-amino-2- [4- (N-ethoxycal
(Bonyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl)-
1-oxobutyl] -1,2,3,4,6,7,8,9
-Octahydro-benzo [b] [1,6] -naphthyridi
Synthesis of 10-amino-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,6] naphthyridine (1
g, 4.92 mmol) and 4-ethoxycarbonylamino-3- (3,4-dichlorophenyl) butyric acid (1.7).
3 g, 5.41 mmol) in dimethylformamide (5
ml) and tetrahydrofuran (5 ml). 1-Hydroxybenzotriazole (798 mg, 5.9 mmol) and N-ethyl-
N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimide (1.13 g, 5.9 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted three times with dichloromethane. The obtained organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After drying over anhydrous sodium sulfate, the residue obtained by concentrating the organic layer is subjected to silica gel column chromatography (basic silica gel, dichloromethane / methanol =
50/1) to give the title compound of interest (1.17 g,
47%) as a white solid.
【０１５０】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．１２−１．２６（３Ｈ,ｍ）,
１．７７−１．９２（４Ｈ,ｃｏｍｐｌｅｘ），２．３
５−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９２（６
Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），３．３０−３．７５（５Ｈ，ｃ
ｏｍｐｌｅｘ），３．８５−４．１９（４Ｈ，ｃｏｍｐ
ｌｅｘ），４．８４（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），６．９９−
７．４１（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５０５，５０７［Ｍ＋Ｈ］+ ．1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl3), 1.12-1.26 (3H, m),
1.77-1.92 (4H, complex), 2.3
5-2.49 (2H, m), 2.65-2.92 (6
H, complex), 3.30-3.75 (5H, c
oplex), 3.85-4.19 (4H, comp
lex), 4.84 (1H, br, s), 6.99-
7.41 (3H, complex). MS (FAB, m-NBA) m / z → 505, 507 [M + H] +.
【０１５１】実施例４３（±）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−エトキシカル
ボニル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
１−オキソブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 実施例４２と同様にして標記化合物を得た。Example 43 (±) -10-amino-2- [4- (N-ethoxycal
(Bonyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl)-
1-oxobutyl] -1,2,3,4-tetrahydro-
Synthesis of benzo [b] [1,6] -naphthyridine The title compound was obtained in the same manner as in Example 42.
【０１５２】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．１１−１．２６（３Ｈ,ｍ）,
２．６７−３．１５（４Ｈ,ｃｏｍｐｌｅｘ），３．２
９−３．９０（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．０５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ=７．１Ｈｚ），４．４２−４．９０（５
Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．００−８．０３（７Ｈ，ｃ
ｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５０１，５０３［Ｍ＋Ｈ］+ ．1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl3), 1.11-1.26 (3H, m),
2.67-3.15 (4H, complex), 3.2
9-3.90 (5H, complex), 4.05 (2
H, q, J = 7.1 Hz), 4.42-4.90 (5
H, complex), 7.00-8.03 (7H, c
oplex). MS (FAB, m-NBA) m / z → 501, 503 [M + H] +.
【０１５３】実施例４４２−［（±）−４−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソブチ
ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 実施例４２と同様にして標記化合物を得た。Example 44 2-[(±) -4- (N-ethoxycarbonyl) amino
-3- (3,4-Dichlorophenyl) -1-oxobutyi
Ru] -1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro
Synthesis of -benzo [b] [1,6] -naphthyridine The title compound was obtained in the same manner as in Example 42.
【０１５４】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．１２−１．２３（３Ｈ,ｍ）,
２．６０−３．０５（８Ｈ,ｃｏｍｐｌｅｘ），３．３
１−３．７５（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），３．９１−
４．１２（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．７３（２Ｈ，
ｍ），４．７８−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．９１−
７．４５（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→４９０，４９２［Ｍ＋Ｈ］+ ．1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl3), 1.12-1.23 (3H, m),
2.60-3.05 (8H, complex), 3.3
1-3.75 (5H, complex), 3.91-
4.12 (2H, m), 4.29-4.73 (2H,
m), 4.78-4.99 (1H, m), 6.91-
7.45 (4H, complex). MS (FAB, m-NBA) m / z → 490,492 [M + H] +.
【０１５５】実施例４５（±）−１０−アミノ−２−［４−（Ｎ−メチル）アミ
ノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，
２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（２５９ｍ
ｇ，６．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍ
ｌ）に懸濁させ、（±）−１０−アミノ−２−［４−
（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−３−（３，４−ジ
クロロフェニル）−１−オキソブチル］−１，２，３，
４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］−ナフチリジン（１．１５ｇ，２．２８ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加え、室
温で３０分攪拌した後２．５時間加熱還流した。反応液
を室温まで冷却し、氷冷下飽和硫酸ナトリウム水溶液
（１ｍｌ）を注意深く加え、室温で１時間攪拌した。反
応液に、無水硫酸ナトリウム（１ｇ）及びセライト（１
ｇ）を加えさらに１時間攪拌した後、セライト濾過をし
て得られた有機層を減圧濃縮して目的の標記化合物（９
９７ｍｇ,ｑｕａｎｔ．）を淡黄色アモルファスとして
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ およびＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢ
Ａ）の値は実施例３９に一致した。Example 45 (±) -10-amino-2- [4- (N-methyl) amido
No-3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1,
2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo
[B] Synthesis of [1,6] -naphthyridine Lithium aluminum hydride (259 m
g, 6.83 mmol) in tetrahydrofuran (1 m
l) and suspended in (±) -10-amino-2- [4-
(N-ethoxycarbonyl) amino-3- (3,4-dichlorophenyl) -1-oxobutyl] -1,2,3,
4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b]
[1,6] -Naphthyridine (1.15 g, 2.28 mm
ol) in tetrahydrofuran (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then heated and refluxed for 2.5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, a saturated aqueous sodium sulfate solution (1 ml) was carefully added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Anhydrous sodium sulfate (1 g) and Celite (1
g), and the mixture was stirred for an additional 1 hour. After filtration through celite, the organic layer obtained was concentrated under reduced pressure to give the title compound (9).
97 mg, quant. ) Was obtained as a pale yellow amorphous. 1 H-NMR and MS (FAB, m-NB
The value of A) was consistent with Example 39.
【０１５６】実施例４６（±）−２−［４−（Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，
４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，３，４，
６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］−ナフチリジンの合成 実施例４５と同様にして標記化合物を得た。Example 46 (±) -2- [4- (N-methyl) amino-3- (3,3)
4-dichlorophenyl) butyl] -1,2,3,4
6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,
6] -Naphthyridine The title compound was obtained in the same manner as in Example 45.
【０１５７】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ３ ），１．６１−２．０４（６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），２．１６−２．５０（５Ｈ，ｃｏｍｐｌ
ｅｘ），２．５６−３．０２（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），３．３６−３．５８（２Ｈ，ｍ），６．９６（１
Ｈ，ｓ） ７．０３−７．４２（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→４１８，４２０［Ｍ＋Ｈ］+ ．1 H-NMR (200 MHz FT, TM
S, CDCl3), 1.61-2.04 (6H, co
plex), 2.16-2.50 (5H, compl
ex), 2.56-3.02 (11H, complete
x), 3.36-3.58 (2H, m), 6.96 (1
H, s) 7.03-7.42 (3H, complex). MS (FAB, m-NBA) m / z → 418,420 [M + H] +.
【０１５８】次に、本製法によって得られた化合物の製
剤方法について、製剤例を挙げて具体的に説明する。Next, the method of preparing the compound obtained by the present production method will be specifically described with reference to preparation examples.
【０１５９】製剤例１ 注射剤の製造 本発明の新規ナフチリジン誘導体３０重
量部、食塩１８重量部（グルコース１００重量部）に精
製水を加え全量を２０００重量部としてこれを溶解後、
ミリポアフィルタ−ＧＳタイプ（登録商標）を用いて除
菌ろ過した。このろ液２ｇをバイアル瓶に分注、打栓、
巻締し、３０ｍｇの本化合物を含む注射剤を得た。Formulation Example 1 Production of Injection Purified water was added to 30 parts by weight of the novel naphthyridine derivative of the present invention and 18 parts by weight of sodium chloride (100 parts by weight of glucose) to make the total amount 2000 parts by weight, which was dissolved.
The bacteria were filtered using a Millipore filter-GS type (registered trademark). Dispense 2 g of this filtrate into a vial, stopper,
It was tightly wound to obtain an injection containing 30 mg of the present compound.
【０１６０】製剤例２ 錠剤の製造 本発明の新規ナフチリジン誘導体を１０重量部、馬れい
しょでんぷん３０重量部、結晶乳糖１５０重量部、結晶
セルロース１０８重量部およびステアリン酸マグネシウ
ム２重量部をＶ型混合機で混合し、１錠６０ｍｇで打錠
し、１錠あたり２ｍｇの本化合物を含有する錠剤とし
た。Formulation Example 2 Production of tablets 10 parts by weight of the novel naphthyridine derivative of the present invention, 30 parts by weight of potato starch, 150 parts by weight of crystalline lactose, 108 parts by weight of crystalline cellulose and 2 parts by weight of magnesium stearate were mixed in a V-type mixer. And tableted with 60 mg per tablet to give a tablet containing 2 mg of the present compound per tablet.
【０１６１】次に、本製法によって得られた化合物の生
理活性について試験例を挙げて具体的に説明する。Next, the physiological activity of the compound obtained by this production method will be specifically described with reference to test examples.
【０１６２】試験例１ ＮＫ−２受容体結合試験 フィッシャー系雄性ラットより摘出した十二指腸をサッ
カロース（１００ｍｇ／ｍｌ）とエチレンジアミン四酢
酸（１ｍＭ）を含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）中でホモジナイズし、得られたホモジネートを
４８，０００ｇおよび４℃で２０分間遠沈した。得られ
たペレットを１０容量のＫＣｌ（３００ｍＭ）およびエ
チレンジアミン四酢酸（１０ｍＭ）を含む５０ｍＭトリ
ス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄した後、得られ
た膜標品を１０容量の５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）に懸濁して、用時まで−８０℃で保存した。膜
標品（２０ｍｇ／ｍｌ）をウシ血清アルブミン（１０ｍ
ｇ／ｍｌ）、バシトラシン（４０μｇ／ｍｌ）、ロイペ
プシン（４μｇ／ｍｌ）、キモスタチン（５０μｇ／ｍ
ｌ）、アンチパイン（１ｘ１０-4Ｍ）およびＭｎＣｌ2
（１ｍＭ）を含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．
４）中にて、薬物もしくはその溶媒共存下で放射性リガ
ンドである125 Ｉ−ニューロキニンＡ（１ｘ１０-9Ｍ）
と室温で９０分間インキュベートした。反応液をポリエ
チレンイミン（０．１％）で前処理したＧＥ／Ｂフィル
ターを用いて吸引濾過し、さらに、ＭｎＣｌ2 （１ｍ
Ｍ）を含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）３
ｍｌで洗浄した後、フィルター中の放射活性をガンマー
カウンターにより測定した。なお、Ｎｌｅ10ニューロキ
ニンＡ（４−１０）（３ｘ１０-6Ｍ）存在下における放
射活性を非特異的結合とし、薬物による特異的結合の抑
制率を溶媒の場合をコントロールとして求め、直線回帰
により薬物の５０％抑制濃度（ＩＣ５０）を求めた。得
られた結果は表２に示した。Test Example 1 NK-2 Receptor Binding Test Duodenum extirpated from male Fischer rats was subjected to 50 mM Tris-HCl buffer (pH: 50%) containing saccharose (100 mg / ml) and ethylenediaminetetraacetic acid (1 mM).
The resulting homogenate was centrifuged at 48,000 g and 4 ° C. for 20 minutes. The obtained pellet was washed three times with 50 volumes of 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 10 volumes of KCl (300 mM) and ethylenediaminetetraacetic acid (10 mM), and the obtained membrane sample was washed with 10 volumes of 50 mM Tris. Hydrochloric acid buffer (pH
The suspension was stored at -80 ° C until use. A membrane sample (20 mg / ml) was added to bovine serum albumin (10 m
g / ml), bacitracin (40 μg / ml), leupepsin (4 μg / ml), chymostatin (50 μg / m
1), antipine (1 × 10 −4 M) and MnCl 2
(1 mM) in 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.
In 4), 125 I-neurokinin A (1 × 10 −9 M) which is a radioligand in the presence of a drug or a solvent thereof is used.
And incubated at room temperature for 90 minutes. The reaction mixture was suction filtered using a GE / B filters pretreated with polyethyleneimine (0.1%) and, further, MnCl 2 (1 m
M) containing 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) 3
After washing with ml, the radioactivity in the filter was measured by a gamma counter. The radioactivity in the presence of Nle10 neurokinin A (4-10) (3 × 10 −6 M) was defined as non-specific binding, the inhibition rate of specific binding by the drug was determined using the solvent as a control, and the drug was determined by linear regression. Was determined as the 50% inhibitory concentration (IC50). The results obtained are shown in Table 2.
【０１６３】[0163]
【表２】 薬物の放射性ニューロキニンＡの結合に対す
るＩＣ５０化合物番号 ＩＣ５０（Ｍ） −ｂ ５．６ ｘ １０-8 −ｂ ７．０ ｘ １０-8 −ｂ １．８ ｘ １０-8 Table 2 IC50 for binding of radioactive neurokinin A to the compound Compound No. IC50 (M) -b 5.6 x 10-8 -b 7.0 x 10-8 -b 1.8 x 10-8
【０１６４】表２から明らかなように本発明の新規ナフ
チリジン誘導体は、ニューロキニンＡのＮＫ−２受容体
への結合を極めて低い濃度で抑制し、ＮＫ−２受容体へ
の内因性刺激物質結合の強力な抑制作用を有することが
判明した。As is clear from Table 2, the novel naphthyridine derivative of the present invention inhibits the binding of neurokinin A to the NK-2 receptor at an extremely low concentration, and binds the endogenous stimulant to the NK-2 receptor. Was found to have a strong inhibitory effect.
【０１６５】試験例２ ＮＫ−２受容体拮抗作用 ハートレー系雄性モルモットを頭部打撲および脱血によ
り致死させ、気管を摘出した。その気管の切片５個を連
結した標本を作製し、９５％Ｏ2 ＋５％ＣＯ2の混合ガ
スを通気させた３７℃のＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉ
ｔ液を含む内容積１５ｍｌのｍａｇｕｎｕｓ槽内に張力
０．５ｇ重で懸垂した。なお、内因性のプロスタグラン
ディンの関与を除くためにインドメタシン（５×１０-6
Ｍ）を含むｋｒｅｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を用い
た。メサコリンにより各々の標本の最大収縮を確認後、
薬物もしくはその溶媒を加え１１０分間インキュベート
し、ニューロキニンＡ（１×１０-9Ｍ）を作用させた。
なお、ニューロキニンＡの分解を抑制するためにフォス
フォラミドン（１×１０-5Ｍ）を、ＮＫ−１受容体の関
与を除くために（±）ＣＰ−９６３４５（３×１０
-7Ｍ）を、各々ニューロキニンＡ添加３０分および２０
分前に添加した。ニューロキニンＡによる収縮は、各々
の標本の最大収縮に対する割合として換算後、溶媒を加
えた標本の収縮高をコントロールとして薬物による抑制
率を求めた。得られた結果を表３に示した。Test Example 2 NK-2 Receptor Antagonism Male Hartley guinea pigs were killed by head bruising and blood removal, and their trachea was removed. A specimen in which five sections of the trachea were connected was prepared, and Krebs-Henselei at 37 ° C. in which a mixed gas of 95% O 2 + 5% CO 2 was passed.
The suspension was suspended under a tension of 0.5 g in a magunus tank having an internal volume of 15 ml containing the liquid t. In addition, in order to exclude the involvement of endogenous prostaglandin, indomethacin (5 × 10 −6) was used.
A krebs-henseleit solution containing M) was used. After confirming the maximum contraction of each specimen with Methacholine,
The drug or its solvent was added and incubated for 110 minutes to allow neurokinin A (1 × 10 −9 M) to act.
In addition, phosphoramidon (1 × 10 −5 M) was used to suppress the degradation of neurokinin A, and (±) CP-96345 (3 × 10 −5 ) was used to exclude the involvement of the NK-1 receptor.
-7 M) for 30 minutes and 20 minutes, respectively, with neurokinin A addition.
Added minutes before. The contraction due to neurokinin A was converted as a ratio to the maximum contraction of each sample, and the inhibition rate of the drug was determined using the contraction height of the sample to which the solvent was added as a control. Table 3 shows the obtained results.
【０１６６】[0166]
【表３】 表３ 薬物によるニューロキニンＡによる収縮の抑制 化合物番号 濃度（Ｍ） 抑制率（％） −ｂ ５×１０-9 ８９．１TABLE 3 Inhibition of contraction by neurokinin A by drug Compound No. Concentration (M) Inhibition rate (%) -b 5 × 10 -9 89.1
【０１６７】表３から明らかなように本発明による化合
物は、極めて低い濃度で強いニューロキニンＡによる収
縮の抑制作用を示し、本化合物が極めて強力なＮＫ−２
受容体拮抗作用を有することが判明した。As is clear from Table 3, the compound according to the present invention shows a strong inhibitory action on contraction by neurokinin A at an extremely low concentration.
It was found to have receptor antagonism.
【０１６８】試験例３ ＮＫ−１受容体拮抗作用 ハートレー系雄性モルモットを頭部打撲および脱血によ
り致死させ、回腸を摘出した。長さ約３ｃｍの標本を作
製し、９５％Ｏ2 ＋５％ＣＯ2 の混合ガスを通気させた
３７℃のｋｒｅｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を含む内容
積１５ｍｌのｍａｇｕｎｕｓ槽内に張力０．５ｇ重で懸
垂した。なお、内因性のアセチルコリンおよびプロスタ
グランディンの関与を除くために、アトロピン（１×１
０-6Ｍ）およびインドメタシン（５×１０-6Ｍ）を含む
ｋｒｅｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を用いた。ＮＫ１受
容体の特異的刺激薬であるメチルサブスタンスＰ（１×
１０ -9Ｍ）を４０分間隔で繰り返し作用させた。メチル
サブスタンスＰによる収縮高が一定した後、種々の濃度
の薬物を加え３５分間インキュベートし、再度メチルサ
ブスタンスＰを作用させた。薬物を加える直前の収縮高
をコントロールし、薬物による抑制率を求め、直線回帰
により薬物の５０％抑制濃度（ＩＣ５０）を求めた。得
られた結果を表４に示した。Test Example 3 Antagonism of NK-1 Receptor Male Hartley guinea pigs were bruised by head bruising and blood loss.
The ileum was extirpated. Make a specimen about 3cm long
95% OTwo + 5% COTwo The mixed gas of was ventilated
Contents containing 37 ° C krebs-henseleit solution
Suspended in a magunus tank with a volume of 15 ml with a tension of 0.5 g
I dropped it. Note that endogenous acetylcholine and prosta
Atropine (1 × 1
0-6M) and indomethacin (5 × 10-6M)
A krebs-henseleit solution was used. NK1
Methylsubstance P (1 ×
10 -9M) was applied repeatedly at intervals of 40 minutes. Methyl
After the contraction height by substance P is constant, various concentrations
And incubate for 35 minutes.
Bustance P was applied. Shrinkage height just before adding drug
Control, determine inhibition rate by drug, and linear regression
Was used to determine the 50% inhibitory concentration (IC50) of the drug. Profit
The results obtained are shown in Table 4.
【０１６９】[0169]
【表４】表４：薬物のメチルサブスタンスＰによる収縮
に対するＩＣ５０化合物番号 ＩＣ５０（Ｍ） −ｂ ４．７×１０-7 表４から明らかなように本発明による化合物は、ＮＫ−
２受容体拮抗作用に併せてＮＫ−１受容体拮抗作用も有
することが判明した。表４から明らかなように本発明に
よる化合物は、ＮＫ−２受容体拮抗作用に併せてＮＫ−
１受容体拮抗作用も有することが判明した。Table 4: IC50 compound number for contraction of drug by methyl substance P Compound number IC50 (M) -b 4.7 × 10 -7 As is clear from Table 4, the compound according to the present invention shows that NK-
It turned out that it also has NK-1 receptor antagonism in addition to 2 receptor antagonism. As is evident from Table 4, the compound according to the present invention shows that NK-
It was also found that they also have 1 receptor antagonism.
【０１７０】試験例４ ＮＫ−３受容体拮抗作用 ハートレー系雄性モルモットを頭部打撲および脱血によ
り致死させ、回腸を摘出した。長さ約３ｃｍの標本を作
製し、９５％Ｏ2 ＋５％ＣＯ2 の混合ガスを通気させた
３７Ｃのｋｒｅｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を含む内容
積１５ｍｌのｍａｇｕｎｕｓ槽内に張力０．５ｇ重で懸
垂した。なお、内因性のアセチルコリンおよびプロスタ
グランディンの関与を除くために、アトロピン（１×１
０-6Ｍ）およびインドメタシン（５×１０-6Ｍ）を含む
ｋｒｅｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を用いた。ＮＫ３受
容体の特異的刺激薬であるセンクタイド（１×１０
-9Ｍ）を５０分間隔で繰り返し作用させた。センクタイ
ドによる収縮高が一定した後、種々の濃度の薬物を加え
３５分間インキュベートし、再度センクタイドを作用さ
せた。薬物を加える直前の収縮高をコントロールとし、
薬物による抑制率を求め、直線回帰により薬物の５０％
抑制濃度（ＩＣ５０）を求めた。得られた結果を表５に
示した。Test Example 4 NK-3 Receptor Antagonism Male Hartley guinea pigs were killed by head bruising and blood removal, and the ileum was removed. A specimen having a length of about 3 cm was prepared and suspended under a tension of 0.5 g in a magnus tank having an internal volume of 15 ml and containing a 37C krebs-henseleit solution through which a mixed gas of 95% O 2 + 5% CO 2 was passed. In order to exclude the involvement of endogenous acetylcholine and prostaglandin, atropine (1 × 1
0 -6 M) and krebs-Henseleit solution containing indomethacin (5 × 10 -6 M) was used. Senktide, a specific stimulant of the NK3 receptor (1 × 10
-9 M) was applied repeatedly at 50 minute intervals. After the contraction height by senktide was constant, various concentrations of drugs were added and incubated for 35 minutes to react senktide again. Control the contraction height just before adding the drug,
Calculate the inhibition rate by the drug, and obtain 50% of the drug by linear regression.
The inhibitory concentration (IC50) was determined. Table 5 shows the obtained results.
【０１７１】[0171]
【表５】表５：薬物のセンクタイドによる収縮に対する
ＩＣ５０化合物番号 ＩＣ50（Ｍ） −ｂ １．８×１０-7 表５から明らかなように本発明による化合物は、ＮＫ−
３受容体拮抗作用も有することが判明した。Table 5: IC50 compound number for drug contraction by senktide. IC50 (M) -b 1.8 × 10 -7 As evident from Table 5, the compound according to the present invention shows that NK-
It has also been found that it also has a three receptor antagonism.
【０１７２】試験例５ 気道狭窄抑制作用 無処置ハートレー系雄性モルモットおよび１４〜２１日
前にオブアルブミン３００ｍｇ／ｋｇの皮下投与により
能動感作したハートレー系雄性モルモットを用いた。ペ
ントバルビタールでモルモットを麻酔し気管内にチュー
ブを挿管して、人工呼吸器により１０ｍｌ／ｋｇ、６０
回／分で陽圧呼吸させた。気管内チューブの側圧を気道
狭窄の指標として測定した。サクシニルコリン投与によ
り自発呼吸は抑制した。無処置モルモットにはＮＫ２受
容体特異的刺激薬であるＮｌｅ10ニューロキニンＡ（４
−１０）２ｎｍｏｌ／ｋｇを１０分間隔で繰り返し静脈
内に注射した。生じる気道狭窄反応が安定した後、薬物
を静脈内投与もしくは経口投与した。静脈内投与３分
後、経口投与もしくは十二指腸内投与５０分後に再度Ｎ
ｌｅ10ニューロキニンＡ（４−１０）を静脈内に注射し
た。薬物投与前の気道狭窄をコントロールとし、薬物に
よる抑制率を求めた。能動感作したモルモットにはフォ
スフォラミドン４．６μｍｏｌ／ｋｇ静脈内投与１５分
後、抗原オブアルブミン溶液２ｍｇ／ｍｌの超音波ネブ
ライザーにより発生させたエアゾルを２分間吸入させて
気道狭搾を惹起させた。薬物もしくはその溶媒は抗原吸
入５０分前に経口投与した。溶媒投与群の抗原吸入より
８分後、気道狭搾をコントロールとして、薬物投与群の
抑制率を求めた。得られた結果を表６に示した。Test Example 5 Inhibitory Effect of Airway Stenosis Untreated Hartley male guinea pigs and Hartley male guinea pigs actively sensitized by subcutaneous administration of ovalbumin 300 mg / kg 14 to 21 days before were used. The guinea pig is anesthetized with pentobarbital, and the tube is intubated into the trachea.
Positive pressure breathing was performed at times / minute. The lateral pressure of the endotracheal tube was measured as an index of airway stenosis. Spontaneous respiration was suppressed by succinylcholine administration. Intact guinea pigs have Nle10 neurokinin A (4
-10) 2 nmol / kg was injected intravenously repeatedly at 10 minute intervals. After the resulting airway constriction reaction stabilized, the drug was administered intravenously or orally. 3 minutes after intravenous administration, 50 minutes after oral administration or intraduodenal administration, N
le10 neurokinin A (4-10) was injected intravenously. The airway constriction before drug administration was used as a control, and the inhibition rate by the drug was determined. Fifteen minutes after intravenous administration of 4.6 μmol / kg of phosphoramidone to the sensitized guinea pig, the aerosol generated by an ultrasonic nebulizer containing 2 mg / ml of an antigen ovalbumin solution was inhaled for two minutes to induce airway narrowing. Was. The drug or its solvent was orally administered 50 minutes before inhalation of the antigen. Eight minutes after inhalation of the antigen in the solvent-administered group, the inhibition rate of the drug-administered group was determined using airway constriction as a control. Table 6 shows the obtained results.
【０１７３】[0173]
【表６】 表６：薬物のＮＫ−２受容体刺激および抗原吸入による気道狭窄の抑制率 化合物番号 投与用量 投与方法 抑制率（％） （μｍｏｌ／ｋｇ） ＮＫ−２受容体刺激 抗 原吸入 −ｂ １ 静脈内投与 ９４．２ −ｂ ０．５ 静脈内投与 ７０．０ −ｂ ０．５ 静脈内投与 １００．０ −ｂ ８ 経口投与 ６７．２ −ｂ ８ 経口投与 ８１．５ −ｂ １０ 経口投与 ５４．１ 表６から明らかなように本発明化合物は極めて低用量で
気道狭搾の抑制を示し、強力な抗喘息作用を有すること
が判明した。Table 6 Table 6: NK-2 receptor stimulation and inhibition rate Compound No. dose administration inhibition rate airway narrowing by antigen inhalation of drug (%) (μmol / kg) NK-2 receptor stimulation antigen inhalation - b1 Intravenous administration 94.2-b0.5 Intravenous administration 70.0-b0.5 Intravenous administration 100.0-b8 Oral administration 67.2-b8 Oral administration 81.5-b10 Oral Administration 54.1 As is clear from Table 6, the compound of the present invention showed suppression of airway narrowing at an extremely low dose, and was found to have a strong anti-asthmatic effect.
【０１７４】試験例６ マウスにおける毒性作用 本発明の新規ナフチリジン誘導体の毒性を調べた。得ら
れた結果は表７に示した。Test Example 6 Toxicity in mice The toxicity of the novel naphthyridine derivative of the present invention was examined. The results obtained are shown in Table 7.
【０１７５】[0175]
【表７】 表７：薬物静脈内投与による毒性 化合物番号 投与用量（μｍｏｌ／ｋｇ） 毒性 −ｂ ２２ 無し ６５ 無し −ｂ ６５ 無し 表７から明らかなように本発明の新規ナフチリジン誘導
体は、高用量の投与によっても毒性を示さず、極めて副
作用が少ない化合物であることが判明した。上記の通り
本発明の新規ナフチリジン誘導体は、優れたタキキニン
受容体拮抗作用を有し、かつ安全性の点からも十分満足
されるものである。Table 7: Toxicity of Compound No. by Intravenous Administration of Drug No. Dose (μmol / kg) Toxicity -b 22 None 65 None -b 65 None As apparent from Table 7, the novel naphthyridine derivative of the present invention has a high dose. It was found that the compound showed no toxicity even with the administration of the compound and had extremely few side effects. As described above, the novel naphthyridine derivative of the present invention has excellent tachykinin receptor antagonism and is sufficiently satisfied from the viewpoint of safety.
【０１７６】[0176]
【発明の効果】本発明によると、タキキニン受容体拮抗
剤として優れた活性を有する化合物である新規ナフチリ
ジン誘導体を効率良く製造することができる。また、該
製造法に用いる新規な中間体を光学分割することによ
り、光学活性な新規ナフチリジン誘導体を製造すること
も可能である。According to the present invention, a novel naphthyridine derivative which is a compound having excellent activity as a tachykinin receptor antagonist can be efficiently produced. Further, by optically resolving a novel intermediate used in the production method, it is also possible to produce a novel optically active naphthyridine derivative.
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Continuation of the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat II (reference) A61P 11/06 A61P 11/06 43/00 111 43/00 111 C07B 61/00 300 C07B 61/00 300 C07M 7:00
Claims (19)
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、
ヘテロアリール基、アミノ基またはハロゲン原子を示
し、あるいはＲ1とＲ2もしくはＲ2とＲ3が一緒になっ
て、飽和または不飽和の炭素−炭素結合を介して、窒素
原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を
１〜３個含んでいてもよい環状基を形成し、該環状基
は、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチ
ル基から選択される置換基を有していてもよく、Ｘ1及
びＸ2は、それぞれハロゲン原子を示す。］で表される
化合物に、下記一般式（２） 【化２】 ［式中、Ｙはハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選
択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリール
基を示し、Ｚは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル
カルボニルオキシ基またはアリールカルボニルオキシ基
を示す。］で表される化合物を縮合反応させることによ
り、下記一般式（３） 【化３】 ［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1及びＸ2及びＹは、上記定義に同
じである。］で表される化合物を製造することからな
る、新規ナフチチリジン誘導体の製造法。(1) The following general formula (1): [Wherein, R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group,
Represents a heteroaryl group, an amino group or a halogen atom, or represents a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, wherein R 1 and R 2 or R 2 and R 3 together form a saturated or unsaturated carbon-carbon bond. Forming a cyclic group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from atoms, wherein the cyclic group is a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group,
It may have a substituent selected from a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group, and X 1 and X 2 each represent a halogen atom. To the compound represented by the following general formula (2): [Wherein, Y represents an aryl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a lower alkoxy group, and Z represents a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkylcarbonyloxy group or an aryl group. Shows a carbonyloxy group. By subjecting the compound represented by the general formula (3) to a condensation reaction. [R 1 , R 2 , R 3 , X 1 and X 2 and Y are the same as defined above. And a process for producing a novel naphthytilidine derivative.
なって、飽和または不飽和の炭素−炭素結合を介して、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原
子を１〜３個含んでいてもよい環状基を形成し、該環状
基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、アリール基、ヘテロアリール基及びトリフルオロメ
チル基から選択される置換基を有していてもよく、Ｒ3
は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
リール基、アミノ基またはハロゲン原子を示す、請求項
１記載の製造法。2. In the general formula (1), R 1 and R 2 together form a saturated or unsaturated carbon-carbon bond,
Forming a cyclic group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, wherein the cyclic group is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, an aryl group, a heteroaryl And a substituent selected from a trifluoromethyl group and R 3
The method according to claim 1, wherein represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group, an amino group, or a halogen atom.
なって、炭素原子数２〜５のアルキレン基または炭素原
子数２〜５のアルケニレン基を介して環状基を形成し、
該環状基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子及びトリフルオロメチル基から選択される置換
基を有していてもよく、Ｒ3は、水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、アリール基、アミノ基または
ハロゲン原子を示し、一般式（２）において、Ｙがハロ
ゲン原子及び低級アルコキシ基から選択される１〜３個
の置換基を有していてもよい良いフェニル基を示す、請
求項１記載の製造法。3. In the general formula (1), R 1 and R 2 together form a cyclic group via an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms. ,
The cyclic group may have a substituent selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group, and R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group. A group, an amino group or a halogen atom, and in the general formula (2), Y represents a phenyl group which may have 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a lower alkoxy group. Item 10. The production method according to Item 1.
なって、ブチレン基またはブテニレン基を介して環状基
を形成し、Ｒ3が水素原子、アリール基、アミノ基また
はハロゲン原子を示し、一般式（２）において、Ｙがフ
ェニル基を示す請求項１記載の製造法。4. In the general formula (1), R 1 and R 2 together form a cyclic group via a butylene or butenylene group, and R 3 is a hydrogen atom, an aryl group, an amino group or a halogen. The production method according to claim 1, wherein an atom is represented, and in the general formula (2), Y represents a phenyl group.
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリー
ル基、ヘテロアリール基、アミノ基またはハロゲン原子
を示し、あるいはＲ1’とＲ2’もしくはＲ2’とＲ3’が
一緒になって、飽和または不飽和の炭素−炭素結合を介
して、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘ
テロ原子を１〜３個含んでいてもよい環状基を形成し、
該環状基は、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリ
ール基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフル
オロメチル基から選択される置換基を有していてもよ
く、かつＲ1’、Ｒ2’、Ｒ3’の少なくとも一つがアミ
ノ基を示し、Ｘ１及びＸ２はそれぞれハロゲン原子を示
し、Ｙはハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選択さ
れる１〜３個の置換基を有していてもよいアリール基を
示す。］で表される化合物のアミノ基をアシル化して、
一般式（３）” 【化５】 ［式中、Ｒ１”、Ｒ２”及びＲ３”は、それぞれ独立
に、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
リール基、ヘテロアリール基またはハロゲン原子を示
し、あるいはＲ１”とＲ２”もしくはＲ２”とＲ３”
が、一緒になって、飽和または不飽和の炭素−炭素結合
を介して、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
るヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい環状基を形成
し、該環状基は、低級アルキル基、アリール基、ヘテロ
アリール基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリ
フルオロメチル基から選択される置換基を有していても
よく、かつＲ１”、Ｒ２”およびＲ３”の少なくとも一
つは、低級アルキルカルボニルアミノ基またはアリール
カルボニルアミノ基を示し、Ｘ１、Ｘ２及びＹは上記定
義に同じである。］で表される化合物を製造することか
らなる、新規ナフチリジン誘導体の製造法。5. A compound represented by the following general formula (3) ′: Wherein R 1 ′, R 2 ′ and R 3 ′ are each independently
A hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group, a heteroaryl group, an amino group or a halogen atom, or R 1 'and R 2 ' or R 2 'and R 3 ' Via an unsaturated carbon-carbon bond, form a cyclic group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom,
The cyclic group may have a substituent selected from a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group, and R 1 ′, R 2 ′, At least one of R 3 ′ represents an amino group, X 1 and X 2 each represent a halogen atom, and Y represents an aryl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a lower alkoxy group. Is shown. Acylating the amino group of the compound represented by the formula
General formula (3) " [Wherein R1 ″, R2 ″ and R3 ″ each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl group, a heteroaryl group or a halogen atom, or R1 ″ and R2 ″ or R2 ″ And R3 "
Together form a cyclic group which may contain 1-3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom via a saturated or unsaturated carbon-carbon bond, The cyclic group may have a substituent selected from a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group, and may have R1 ″, R2 ″ and R3 ″. At least one of which represents a lower alkylcarbonylamino group or an arylcarbonylamino group, wherein X1, X2 and Y are the same as defined above.] .
一緒になって、飽和または不飽和の炭素−炭素結合を介
して、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘ
テロ原子を１〜３個含んでいても良い環状基を形成し、
該環状基は、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリ
ール基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフル
オロメチル基から選択される置換基を有していてもよ
く、Ｒ3’は、アミノ基を示し、一般式（３）”におい
て、Ｒ１”とＲ２”が、一緒になって、飽和または不飽
和の炭素−炭素結合を介して、窒素原子、酸素原子及び
硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含んでいて
もよい環状基を形成し、該環状基は、低級アルキル基、
アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子及びトリフルオロメチル基から選択される置
換基を有していてもよく、Ｒ３”が、低級アルキルカル
ボニルアミノ基またはアリールカルボニルアミノ基を示
す、請求項５記載の製造法。6. In the general formula (3) ′, R 1 ′ and R 2 ′ are
Together, through a saturated or unsaturated carbon-carbon bond, form a cyclic group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom,
The cyclic group may have a substituent selected from a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group, and R 3 ′ represents an amino group. In the general formula (3) ", R1" and R2 "together form a heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom through a saturated or unsaturated carbon-carbon bond, and Forming a cyclic group which may contain three, wherein the cyclic group is a lower alkyl group,
R3 ″ may have a substituent selected from an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group, and R 3 ″ represents a lower alkylcarbonylamino group or an arylcarbonylamino group. Item 6. The production method according to Item 5.
が、一緒になって、炭素原子数２〜５のアルキレン基ま
たは炭素原子数２〜５のアルケニレン基を介して環状基
を形成し、該環状基は、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基から選択
される置換基を有していてもよく、Ｒ3’がアミノ基を
示し、Ｙがハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選択
される１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基
を示し、一般式（３）”において、Ｒ 1”とＲ2”が、一
緒になって、炭素原子数２〜５のアルキレン基または炭
素原子数２〜５のアルケニレン基を介して環状基を形成
し、該環状基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基から選択される
置換基を有していてもよく、Ｒ3”は、低級アルキルカ
ルボニルアミノ基を示す、請求項５記載の製造法。7. In the general formula (3) ', R1’And RTwo’
Together form an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms.
Or a cyclic group via an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms
And the cyclic group is a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
Select from di, halogen and trifluoromethyl groups
May have a substituent represented byThree’Is an amino group
And Y is selected from a halogen atom and a lower alkoxy group
A phenyl group optionally having 1 to 3 substituents
In general formula (3) ″, R 1"And RTwo”
In the meantime, an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms or carbon
Forming a cyclic group through an alkenylene group having 2 to 5 element atoms
And the cyclic group is a lower alkyl group, a lower alkoxy group,
Selected from halogen atoms and trifluoromethyl groups
R may have a substituent.Three"Means lower alkyl
The production method according to claim 5, which represents a rubonylamino group.
が、一緒になって、ブチレン基またはブテニレン基を介
し環状基を形成し、Ｒ3’はアミノ基を示し、Ｙはフェ
ニル基を示し、一般式（３）”において、Ｒ1”とＲ2”
が、一緒になって、ブチレン基またはブテニレン基を介
して環状基を形成し、Ｒ3”は低級アルキルカルボニル
アミノ基を示す、請求項５記載の製造法。8. In the general formula (3) ′, R 1 ′ and R 2 ′
Together form a cyclic group through a butylene or butenylene group, R 3 ′ represents an amino group, Y represents a phenyl group, and in the general formula (3) ″, R 1 ″ and R 2 "
Together form a cyclic group via a butylene or butenylene group, and R 3 ″ represents a lower alkylcarbonylamino group.
4は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の炭化
水素残基であって、該残基内に酸素原子、窒素原子また
は硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を示
す。］で表される３−（３，４−ジハロゲノフェニル）
プロピオン酸誘導体のラセミ体、光学活性体またはその
塩。9. A compound represented by the following general formula (4): [Wherein X 1 and X 2 each represent a halogen atom;
4 is a hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and a hydrocarbon residue in which an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom may be present; Is shown. 3- (3,4-dihalogenophenyl) represented by the formula:
Racemic, optically active, or salts thereof of a propionic acid derivative.
し、Ｒ4は、アリール基で置換されていてもよい炭素原
子数１〜５のアルキル基を示す、請求項９記載の化合
物。10. The compound according to claim 9, wherein X 1 and X 2 each represent a chlorine atom, and R 4 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with an aryl group.
９または１０に記載の化合物。11. The compound according to claim 9, which is a salt with an optically active amine.
ても良い１−アリ−ルエチルアミンである、請求項１１
の化合物。12. The optically active amine is 1-arylethylamine which may have a substituent.
Compound.
（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−または
（Ｒ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）−ま
たは（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、
（Ｓ）−または（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐートリ
ル）エチルアミン、あるいは、（Ｓ）−または（Ｒ）−
Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミンである請求項
１２の化合物。13. The optically active amine is (S)-or (R) -1-phenylethylamine, (S)-or (R) -1- (p-tolyl) ethylamine, (S)-or (R). -1- (1-naphthyl) ethylamine,
(S)-or (R) -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine, or (S)-or (R)-
13. The compound according to claim 12, which is N-benzyl-1-phenylethylamine.
Ｒ4は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０
の炭化水素残基であって、該残基内に酸素原子、窒素原
子又は硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を示
す。］で表される３−（３，４−ジハロゲノフェニル）
プロピオン酸誘導体のラセミ体に、光学活性なアミンを
作用させて、生成したジアステレオマー塩を光学分割
し、得られた光学活性なジアステレオマー塩を分解する
ことからなる、光学活性な３−（３，４−ジハロゲノフ
ェニル）プロピオン酸誘導体の製造法。14. A compound of the general formula (4) [Wherein, X 1 and X 2 each represent a halogen atom;
R 4 has 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent.
And a hydrocarbon residue in which an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom may be present. 3- (3,4-dihalogenophenyl) represented by the formula:
An optically active amine comprising reacting a racemic propionic acid derivative with an optically active amine to optically resolve the resulting diastereomeric salt and decomposing the resulting optically active diastereomeric salt. A method for producing a (3,4-dihalogenophenyl) propionic acid derivative.
Ｒ4は、アリール基で置換されていてもよい炭素数１〜
５のアルキル基を示す、請求項１４記載の製造法。15. X 1 and X 2 each represent a chlorine atom;
R 4 is, to carbon atoms, which may have 1 to substituted with an aryl group
The production method according to claim 14, which represents 5 alkyl groups.
もよい１−アリ−ルエチルアミンである、請求項１４ま
たは１５に記載の製造法。16. The method according to claim 14, wherein the optically active amine is 1-arylethylamine which may have a substituent.
（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−または
（Ｒ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）−ま
たは（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、
（Ｓ）−または（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐートリ
ル）エチルアミン、または、（Ｓ）−または（Ｒ）−Ｎ
−ベンジル−１−フェニルエチルアミンである、請求項
１６記載の製造法。17. The optically active amine is (S)-or (R) -1-phenylethylamine, (S)-or (R) -1- (p-tolyl) ethylamine, (S)-or (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine,
(S)-or (R) -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine, or (S)-or (R) -N
The production method according to claim 16, which is -benzyl-1-phenylethylamine.
Ｒ4は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０
の炭化水素残基であって、該残基内に酸素原子、窒素原
子または硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を
示す。］で表される化合物にアルキル化反応を行って、
一般式（４） 【化９】 ［式中、Ｘ1及びＸ2は、それぞれハロゲン原子を示し、
Ｒ4は、置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０
の炭化水素残基であって、該残基内に酸素原子、窒素原
子または硫黄原子が存在していてもよい炭化水素残基を
示す。］で表される化合物を得ることからなる、３−
（３，４−ジハロゲノフェニル）プロピオン酸誘導体の
製造法。18. A compound of the general formula (5) [Wherein, X 1 and X 2 each represent a halogen atom;
R 4 has 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent.
And a hydrocarbon residue in which an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom may be present. By subjecting the compound represented by the formula
General formula (4) [Wherein, X 1 and X 2 each represent a halogen atom;
R 4 has 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent.
And a hydrocarbon residue in which an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom may be present. To obtain a compound represented by the formula:
A method for producing a (3,4-dihalogenophenyl) propionic acid derivative.
の存在下、−４０℃から＋２５℃の温度下アルカリ金属
ハロゲノ酢酸塩で処理することによる、請求項１８記載
の製造法。19. The process according to claim 18, which comprises treating with an alkali metal halogenoacetate in an aprotic polar solvent in the presence of a strong base at a temperature of -40 ° C. to + 25 ° C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11356257A JP2000239274A (en) | 1998-12-16 | 1999-12-15 | Production of new naphthyridine derivative |
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| JP10-357240 | 1998-12-16 | ||
| JP35724098 | 1998-12-16 | ||
| JP11356257A JP2000239274A (en) | 1998-12-16 | 1999-12-15 | Production of new naphthyridine derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000239274A true JP2000239274A (en) | 2000-09-05 |
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|---|---|---|---|
| JP11356257A Pending JP2000239274A (en) | 1998-12-16 | 1999-12-15 | Production of new naphthyridine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000239274A (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002193895A (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-10 | Daicel Chem Ind Ltd | Cyclic skeleton-containing 3-acryloyloxypropionic ester derivative and acrylic ester mixture |
| JP2011513286A (en) * | 2008-02-28 | 2011-04-28 | サノフイ−アベンテイス | Method for preparing combretastatin |
-
1999
- 1999-12-15 JP JP11356257A patent/JP2000239274A/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002193895A (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-10 | Daicel Chem Ind Ltd | Cyclic skeleton-containing 3-acryloyloxypropionic ester derivative and acrylic ester mixture |
| JP2011513286A (en) * | 2008-02-28 | 2011-04-28 | サノフイ−アベンテイス | Method for preparing combretastatin |
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