JP2000229953A - ５−ハロブチル−１−シクロヘキシルテトラゾルの製造方法 - Google Patents
５−ハロブチル−１−シクロヘキシルテトラゾルの製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 血栓治療剤であるシロスタゾルの合成中間体
として有用な５−ハロブチル−１−シクロヘキシルテト
ラゾルの工業的に安全かつ簡便な製造方法を提供する。 【解決手段】 下式のように、Ｎ−シクロヘキシル−５
−ヒドロキシ−ｎ−バレルアミドをハロゲン化剤及びナ
トリウムアジドと反応させることにより、５−ハロブチ
ル−１−シクロヘキシルテトラゾルを製造する。 【化１】
として有用な５−ハロブチル−１−シクロヘキシルテト
ラゾルの工業的に安全かつ簡便な製造方法を提供する。 【解決手段】 下式のように、Ｎ−シクロヘキシル−５
−ヒドロキシ−ｎ−バレルアミドをハロゲン化剤及びナ
トリウムアジドと反応させることにより、５−ハロブチ
ル−１−シクロヘキシルテトラゾルを製造する。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血栓治療剤である
シロスタゾル（Cilostazol)の合成中間体として有用で
ある５−ハロブチル−１−シクロヘキシルテトラゾルを
製造する方法に関する。
シロスタゾル（Cilostazol)の合成中間体として有用で
ある５−ハロブチル−１−シクロヘキシルテトラゾルを
製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】シロスタゾルは血栓治療剤として使われ
ており、その化学名は６−［４−（１−シクロヘキシル
−５−テトラゾリル)ブトキシ]−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−オキソキノリンであり、その構造は下記
一般式（V）で表される。
ており、その化学名は６−［４−（１−シクロヘキシル
−５−テトラゾリル)ブトキシ]−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−オキソキノリンであり、その構造は下記
一般式（V）で表される。
【化５】
【０００３】上記の一般式（V）で表されるシロスタゾ
ルは合成中間体である一般式（I）で表される５−ハロ
ブチル−１−シクロヘキシルテトラゾルを６−ヒドロキ
シ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ンと反応させることにより製造される（Chem. Pharm. B
ull. 31，1151-1157 (1983)）。
ルは合成中間体である一般式（I）で表される５−ハロ
ブチル−１−シクロヘキシルテトラゾルを６−ヒドロキ
シ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ンと反応させることにより製造される（Chem. Pharm. B
ull. 31，1151-1157 (1983)）。
【０００４】一般式（I）の化合物と構造が類似してい
る下記一般式（X）で表されるアルキル−１−シクロヘ
キシルテトラゾルを製造する方法が報告されている（Jo
urnalof Organic Chemistry，15, 1082-1087 (195
0)）。この方法によれば、下記反応式に示すように、一
般式（VI）で表されるカルボン酸に塩化剤である塩化チ
オニルを反応させ、得られた一般式（VII）の酸塩化物
にシクロヘキシルアミンを反応させて一般式（IX）で表
されるＮ−シクロヘキシル−ｎ−アルキルアミドを製造
し、再び塩化剤及びヒドラゾ酸を反応させ環化させるこ
とにより、一般式（X）の化合物が製造される。
る下記一般式（X）で表されるアルキル−１−シクロヘ
キシルテトラゾルを製造する方法が報告されている（Jo
urnalof Organic Chemistry，15, 1082-1087 (195
0)）。この方法によれば、下記反応式に示すように、一
般式（VI）で表されるカルボン酸に塩化剤である塩化チ
オニルを反応させ、得られた一般式（VII）の酸塩化物
にシクロヘキシルアミンを反応させて一般式（IX）で表
されるＮ−シクロヘキシル−ｎ−アルキルアミドを製造
し、再び塩化剤及びヒドラゾ酸を反応させ環化させるこ
とにより、一般式（X）の化合物が製造される。
【化６】 （式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基またはベンジル
基である。）
基である。）
【０００５】しかし、上記の製造方法は工程が多く複雑
である。また、塩化剤として使われている塩化チオニル
は一般式（VI）の化合物との反応において、HC1及びSO2
ガスを激しく発生させる。さらに、最終段階で使用する
ヒドラゾ酸は毒性が非常に強く爆発性が高いため、工業
的規模での使用には問題がある。
である。また、塩化剤として使われている塩化チオニル
は一般式（VI）の化合物との反応において、HC1及びSO2
ガスを激しく発生させる。さらに、最終段階で使用する
ヒドラゾ酸は毒性が非常に強く爆発性が高いため、工業
的規模での使用には問題がある。
【０００６】また、一般式（I）の化合物と構造が類似
している一般式（XV）のテトラゾル誘導体の製造方法が
報告されている（Journal of Organic Chemistry，1
5,1082-1087 (1950)）。
している一般式（XV）のテトラゾル誘導体の製造方法が
報告されている（Journal of Organic Chemistry，1
5,1082-1087 (1950)）。
【０００７】この方法においては、下記反応式に示すよ
うに、一般式（XI）で表されるアルキルニトリルにヒド
ラゾ酸を作用させて、反応中間体である一般式（XII）
のアザビニルアジドを環化させることによって一般式
（XIII）で表されるアルキルテトラゾルを製造し、これ
を一般式（XIV）のハロゲン化シクロヘキシルと反応さ
せ、一般式（XV）の化合物を製造している。
うに、一般式（XI）で表されるアルキルニトリルにヒド
ラゾ酸を作用させて、反応中間体である一般式（XII）
のアザビニルアジドを環化させることによって一般式
（XIII）で表されるアルキルテトラゾルを製造し、これ
を一般式（XIV）のハロゲン化シクロヘキシルと反応さ
せ、一般式（XV）の化合物を製造している。
【化７】 （式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基であり、Xはハロゲンである。）
基であり、Xはハロゲンである。）
【０００８】しかし、上記の製造方法においても毒性が
非常に強く爆発性が高いヒドラゾ酸を使用するため、工
業的規模での製造には問題がある。さらに、最終生産物
である一般式（XV）の化合物の収率が54％と非常に低
い。
非常に強く爆発性が高いヒドラゾ酸を使用するため、工
業的規模での製造には問題がある。さらに、最終生産物
である一般式（XV）の化合物の収率が54％と非常に低
い。
【０００９】
【００１０】本発明の目的は、工業的に安全かつ簡便
で、収率のよい５−ハロブチル−１−シクロヘキシルテ
トラゾルの製造方法を提供することである。
で、収率のよい５−ハロブチル−１−シクロヘキシルテ
トラゾルの製造方法を提供することである。
【００１１】本発明者らは上記の従来の製造上の問題点
を解決するために研究を重ねた結果、安全で簡単に５−
ハロブチル−１−シクロヘキシルテトラゾルを高収率で
製造できる方法を見い出し、本発明を完成した。すなわ
ち、本発明は一般式（II）で表されるＮ−シクロヘキシ
ル−５−ヒドロキシ−ｎ−バレルアミドをハロゲン化剤
及びナトリウムアジドと反応させる工程を含む一般式
（I）で表される５−ハロブチル−１−シクロヘキシル
テトラゾルを製造する方法に関する。
を解決するために研究を重ねた結果、安全で簡単に５−
ハロブチル−１−シクロヘキシルテトラゾルを高収率で
製造できる方法を見い出し、本発明を完成した。すなわ
ち、本発明は一般式（II）で表されるＮ−シクロヘキシ
ル−５−ヒドロキシ−ｎ−バレルアミドをハロゲン化剤
及びナトリウムアジドと反応させる工程を含む一般式
（I）で表される５−ハロブチル−１−シクロヘキシル
テトラゾルを製造する方法に関する。
【化８】 （式中、Xは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であ
る。）
る。）
【化９】
【００１２】本発明の製造方法では、一般式（II）のＮ
−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−ｎ−バレルアミド
をハロゲン化剤で活性化させた後、ヒドラゾ酸に比し毒
性及び爆発の危険性がほとんどなく取り扱いやすいナト
リウムアジドと反応させ、温和な条件で環化反応を行
い、目的の一般式（I）で表される化合物を高い収率で
簡単に製造することができる。
−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−ｎ−バレルアミド
をハロゲン化剤で活性化させた後、ヒドラゾ酸に比し毒
性及び爆発の危険性がほとんどなく取り扱いやすいナト
リウムアジドと反応させ、温和な条件で環化反応を行
い、目的の一般式（I）で表される化合物を高い収率で
簡単に製造することができる。
【００１３】本発明の製造方法で使用できるハロゲン化
剤としては、PCl5、PBr5、PI5、PCl 3、PBr3、PI3、POCl
3、POBr3、SOCl2 またはSOBr2 が好ましく挙げられる。
特にPCl5、PBr5またはPI5が好ましい。PI5はPI3/I2から
直接製造し使用することができる。
剤としては、PCl5、PBr5、PI5、PCl 3、PBr3、PI3、POCl
3、POBr3、SOCl2 またはSOBr2 が好ましく挙げられる。
特にPCl5、PBr5またはPI5が好ましい。PI5はPI3/I2から
直接製造し使用することができる。
【００１４】本発明の製造方法は、下記反応式で表され
る。
る。
【化１０】 （式中、Xは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であ
る。）
る。）
【００１５】本発明の製造方法において好ましく使用さ
れる溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン及びア
セトニトリルなどが挙げられる。また、本発明の製造方
法において、一般式（II）の化合物とハロゲン化剤及び
ナトリウムアジドとの反応は、一般式（II）の化合物に
対して、ハロゲン化剤を1〜5モル、好ましくは1.2〜2モ
ル、ナトリウムアジドを1〜5モル、好ましくは1.2〜2モ
ルを使用し、5〜100℃、好ましくは20〜50℃で、2〜80
時間、好ましくは24〜48時間行われる。
れる溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン及びア
セトニトリルなどが挙げられる。また、本発明の製造方
法において、一般式（II）の化合物とハロゲン化剤及び
ナトリウムアジドとの反応は、一般式（II）の化合物に
対して、ハロゲン化剤を1〜5モル、好ましくは1.2〜2モ
ル、ナトリウムアジドを1〜5モル、好ましくは1.2〜2モ
ルを使用し、5〜100℃、好ましくは20〜50℃で、2〜80
時間、好ましくは24〜48時間行われる。
【００１６】反応生成物である一般式（I）の化合物
は、公知の方法、例えば、イソパノールと水の混合液か
らの再結晶、溶出液として酢酸エチルを用いるカラムク
ロマトグラフィー等により精製することができる。
は、公知の方法、例えば、イソパノールと水の混合液か
らの再結晶、溶出液として酢酸エチルを用いるカラムク
ロマトグラフィー等により精製することができる。
【００１７】出発物質である一般式（II）の化合物は一
般式（III）で表されるδ-バレロラクトンを一般式（I
V）で表されるシクロヘキシルアミンと反応させること
により簡単に高収率(97％)で得ることができる。
般式（III）で表されるδ-バレロラクトンを一般式（I
V）で表されるシクロヘキシルアミンと反応させること
により簡単に高収率(97％)で得ることができる。
【化１１】 この反応は溶媒中で撹拌しながら20〜150℃の温度で2〜
12時間行うことができる。また、無溶媒でδ-バレロラ
クトンに対してシクロヘキシルアミンを1〜5モル、好ま
しくは1.2から2モル使用し、120〜150℃で、2〜4時間反
応させることもできる。
12時間行うことができる。また、無溶媒でδ-バレロラ
クトンに対してシクロヘキシルアミンを1〜5モル、好ま
しくは1.2から2モル使用し、120〜150℃で、2〜4時間反
応させることもできる。
【００１８】得られた一般式（II）の化合物は、公知の
方法、例えば、酢酸エチルからの再結晶等により精製す
ることができる。
方法、例えば、酢酸エチルからの再結晶等により精製す
ることができる。
【００１９】本発明の方法に従って製造された一般式
（I）の５−ハロブチル−１−シクロヘキシルテトラゾ
ルは、血栓治療剤として有用な薬剤であるシロスタゾル
の製造時の中間体として有用である。
（I）の５−ハロブチル−１−シクロヘキシルテトラゾ
ルは、血栓治療剤として有用な薬剤であるシロスタゾル
の製造時の中間体として有用である。
【００２０】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。
【００２１】［実施例１］ Ｎ−シクロヘキシル−５−
ヒドロキシ−ｎ−バレルアミド(II)の製造 窒素気流下でマグネティックスターラーを入れたフラス
コ内にδ-バレロラクトン100.12g（1mol)及びシクロヘ
キシルアミン148.77g(1.5mol)を加え、室温から徐々に
温度を上昇させ、150℃で2時間撹拌しながら反応させ
た。生成したオイルを室温まで放冷した後、酢酸エチル
(500ml)を加え、撹拌しながら１時間加熱還流した。温
度を徐々に下げ、5℃で濾過した。濾取した生成物を酢
酸エチルで洗浄し、真空乾燥させ、Ｎ−シクロヘキシル
−５−ヒドロキシ−ｎ−バレルアミド193.31g(収率97
％)を得た。 融点： 63℃〜65℃（実測：64℃〜65℃）。 IR:νmax(cm-1) 3415 (N-H strech), 3304 (O-H stre
ch), 1642 (C=O strech), 1538, 1448, 1412, 1382, 13
42, 1252, 1056, 1004, 710。1 H NMR:δ1.04〜1.88 (14H, m, シクロヘキシル環のメ
チレンプロトン, -OCH2 CH 2CH2 CH2-), 2.19 (2H, t, -CH
2 CO-), 3.64 (2H, t, -OCH2 -), 3.73〜3.77 (1H,m, シ
クロヘキシル環のメチンプロトン), 5.45 (1H, s, =N
H)。
ヒドロキシ−ｎ−バレルアミド(II)の製造 窒素気流下でマグネティックスターラーを入れたフラス
コ内にδ-バレロラクトン100.12g（1mol)及びシクロヘ
キシルアミン148.77g(1.5mol)を加え、室温から徐々に
温度を上昇させ、150℃で2時間撹拌しながら反応させ
た。生成したオイルを室温まで放冷した後、酢酸エチル
(500ml)を加え、撹拌しながら１時間加熱還流した。温
度を徐々に下げ、5℃で濾過した。濾取した生成物を酢
酸エチルで洗浄し、真空乾燥させ、Ｎ−シクロヘキシル
−５−ヒドロキシ−ｎ−バレルアミド193.31g(収率97
％)を得た。 融点： 63℃〜65℃（実測：64℃〜65℃）。 IR:νmax(cm-1) 3415 (N-H strech), 3304 (O-H stre
ch), 1642 (C=O strech), 1538, 1448, 1412, 1382, 13
42, 1252, 1056, 1004, 710。1 H NMR:δ1.04〜1.88 (14H, m, シクロヘキシル環のメ
チレンプロトン, -OCH2 CH 2CH2 CH2-), 2.19 (2H, t, -CH
2 CO-), 3.64 (2H, t, -OCH2 -), 3.73〜3.77 (1H,m, シ
クロヘキシル環のメチンプロトン), 5.45 (1H, s, =N
H)。
【００２２】［実施例２］ ５−クロロブチル−１−シ
クロヘキシルテトラゾル(I)の製造 窒素気流下でマグネティックスターラーを入れたフラス
コ内に塩化メチレン2000ml及びＮ−シクロヘキシル−５
−ヒドロキシ−ｎ−バレルアミド199.29g(1mol)を加え
た。室温で五塩化リン312.36g(1.5mol)を上記混合物に
徐々に滴下した後、24時間激しく撹拌した。上記反応液
にナトリウムアジド97.52g(1.5mol)を加え室温で24時間
撹拌し、8時間加熱還流させた。この反応液に水2000ml
を加え、残った酸を完全に除去した後、有機層を分離
し、水2000mlで洗浄した。この有機層を希水酸化ナトリ
ウム溶液で中和した。有機層を再度分離し,硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥させた。減圧蒸留により溶媒を除去
した後、真空乾燥させ、５−クロロブチル−１−シクロ
ヘキシルテトラゾル223.33g(収率92％)を得た。 IR:νmax(cm-1) 2938, 2862, 1512, 1450, 1276, 1096,
894, 756, 648。1 H NMR:δ1.09〜2.17 (14H, m, シクロヘキシル環のメ
チレンプロトン, ClCH2 CH 2CH2 CH2-), 2.87 (2H, t, Cl
(CH2)3 CH2 -), 3.60 (2H, t, ClCH2 -), 4.12 (1H, m, シ
クロヘキシル環のメチンプロトン)。
クロヘキシルテトラゾル(I)の製造 窒素気流下でマグネティックスターラーを入れたフラス
コ内に塩化メチレン2000ml及びＮ−シクロヘキシル−５
−ヒドロキシ−ｎ−バレルアミド199.29g(1mol)を加え
た。室温で五塩化リン312.36g(1.5mol)を上記混合物に
徐々に滴下した後、24時間激しく撹拌した。上記反応液
にナトリウムアジド97.52g(1.5mol)を加え室温で24時間
撹拌し、8時間加熱還流させた。この反応液に水2000ml
を加え、残った酸を完全に除去した後、有機層を分離
し、水2000mlで洗浄した。この有機層を希水酸化ナトリ
ウム溶液で中和した。有機層を再度分離し,硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥させた。減圧蒸留により溶媒を除去
した後、真空乾燥させ、５−クロロブチル−１−シクロ
ヘキシルテトラゾル223.33g(収率92％)を得た。 IR:νmax(cm-1) 2938, 2862, 1512, 1450, 1276, 1096,
894, 756, 648。1 H NMR:δ1.09〜2.17 (14H, m, シクロヘキシル環のメ
チレンプロトン, ClCH2 CH 2CH2 CH2-), 2.87 (2H, t, Cl
(CH2)3 CH2 -), 3.60 (2H, t, ClCH2 -), 4.12 (1H, m, シ
クロヘキシル環のメチンプロトン)。
【００２３】［実施例３］ ５−ブロモブチル−１−シ
クロヘキシルテトラゾル(I)の製造 窒素気流下でマグネティックスターラーを入れたフラス
コ内に塩化メチレン2000ml及びＮ−シクロヘキシル−５
−ヒドロキシ−ｎ−バレルアミド199.29g(1mol)を加え
た。室温で五臭化リン645.78g(1.5mol)を上記混合物に
徐々に滴下した後、24時間激しく撹拌した。上記反応液
にナトリウムアジド97.52g(1.5mol)を加え室温で24時間
撹拌し、8時間加熱還流させた。この反応液に水2000ml
を加え、残った酸を完全に除去した後、有機層を分離
し、有機層を水2000mlで洗浄した。この有機層を希水酸
化ナトリウム溶液で中和した。再び有機層を分離し、硫
酸マグネシウムを用いて乾燥させた。減圧蒸留により溶
媒を除去した後、真空乾燥させ、５−ブロモブチル−１
−シクロヘキシルテトラゾル220.90g(収率91％)を得
た。 IR:νmax(cm-1) 2935, 2853, 1501, 1432, 1266, 1087,
885, 732, 645。1 H NMR:δ1.10〜2.21 (14H, m, シクロヘキシル環のメ
チレンプロトン, BrCH2 CH 2CH2 CH2-), 2.78 (2H, t, Br
(CH2)3 CH2 -), 3.54 (2H, t, BrClCH2 -), 4.01 (1H,m,
シクロヘキシル環のメチンプロトン)。
クロヘキシルテトラゾル(I)の製造 窒素気流下でマグネティックスターラーを入れたフラス
コ内に塩化メチレン2000ml及びＮ−シクロヘキシル−５
−ヒドロキシ−ｎ−バレルアミド199.29g(1mol)を加え
た。室温で五臭化リン645.78g(1.5mol)を上記混合物に
徐々に滴下した後、24時間激しく撹拌した。上記反応液
にナトリウムアジド97.52g(1.5mol)を加え室温で24時間
撹拌し、8時間加熱還流させた。この反応液に水2000ml
を加え、残った酸を完全に除去した後、有機層を分離
し、有機層を水2000mlで洗浄した。この有機層を希水酸
化ナトリウム溶液で中和した。再び有機層を分離し、硫
酸マグネシウムを用いて乾燥させた。減圧蒸留により溶
媒を除去した後、真空乾燥させ、５−ブロモブチル−１
−シクロヘキシルテトラゾル220.90g(収率91％)を得
た。 IR:νmax(cm-1) 2935, 2853, 1501, 1432, 1266, 1087,
885, 732, 645。1 H NMR:δ1.10〜2.21 (14H, m, シクロヘキシル環のメ
チレンプロトン, BrCH2 CH 2CH2 CH2-), 2.78 (2H, t, Br
(CH2)3 CH2 -), 3.54 (2H, t, BrClCH2 -), 4.01 (1H,m,
シクロヘキシル環のメチンプロトン)。
【００２４】［実施例４］ ５−ヨードブチル−１−シ
クロヘキシルテトラゾル(I)の製造 窒素気流下でマグネティックスターラーを入れたフラス
コ内に塩化メチレン2000ml及びＮ−シクロヘキシル−５
−ヒドロキシ−ｎ−バレルアミド199.29g(1mol)を加え
た。この混合物に室温で五ヨウ化リン998.25g(1.5mol)
を徐々に滴下した後、24時間激しく撹拌した。上記反応
液にナトリウムアジド97.52g(1.5mol)を加え室温で24時
間撹拌し、8時間加熱還流させた。この反応液に水2000m
lを加え、残った酸を完全に除去した後、有機層を分離
し、有機層を水2000mlで洗浄した。この有機層を希水酸
化ナトリウム溶液で中和した。再び有機層を分離し、硫
酸マグネシムを用いて乾燥させ、減圧蒸留により溶媒を
除去した後、真空乾燥させ、５−ヨードブチル−１−シ
クロヘキシルテトラゾル221.02g(収率91％)を得た。 IR:νmax(cm-1) 2933, 2857, 1511, 1417, 1259, 1067,
896, 753, 667。1 H NMR:δ1.08〜2.17 (14H, m, シクロヘキシル環のメ
チレンプロトン, ICH2 CH2CH2 CH2-), 2.81 (2H, t, I(CH
2)3 CH2 -), 3.65 (2H, t, ICH2 -), 4.12 (1H, m,シクロ
ヘキシル環のメチンプロトン)。
クロヘキシルテトラゾル(I)の製造 窒素気流下でマグネティックスターラーを入れたフラス
コ内に塩化メチレン2000ml及びＮ−シクロヘキシル−５
−ヒドロキシ−ｎ−バレルアミド199.29g(1mol)を加え
た。この混合物に室温で五ヨウ化リン998.25g(1.5mol)
を徐々に滴下した後、24時間激しく撹拌した。上記反応
液にナトリウムアジド97.52g(1.5mol)を加え室温で24時
間撹拌し、8時間加熱還流させた。この反応液に水2000m
lを加え、残った酸を完全に除去した後、有機層を分離
し、有機層を水2000mlで洗浄した。この有機層を希水酸
化ナトリウム溶液で中和した。再び有機層を分離し、硫
酸マグネシムを用いて乾燥させ、減圧蒸留により溶媒を
除去した後、真空乾燥させ、５−ヨードブチル−１−シ
クロヘキシルテトラゾル221.02g(収率91％)を得た。 IR:νmax(cm-1) 2933, 2857, 1511, 1417, 1259, 1067,
896, 753, 667。1 H NMR:δ1.08〜2.17 (14H, m, シクロヘキシル環のメ
チレンプロトン, ICH2 CH2CH2 CH2-), 2.81 (2H, t, I(CH
2)3 CH2 -), 3.65 (2H, t, ICH2 -), 4.12 (1H, m,シクロ
ヘキシル環のメチンプロトン)。
【００２５】
【発明の効果】本発明によれば、５−ハロブチル−１−
シクロヘキシルテトラゾルを簡単に、収率よく製造する
ことができる。また、危険な副産物を生じることがない
ので、工業的な生産に容易に応用することができる。本
発明によって得られる５−ハロブチル−１−シクロヘキ
シルテトラゾルは血栓治療剤であるシロスタゾルの合成
中間体として有用である。
シクロヘキシルテトラゾルを簡単に、収率よく製造する
ことができる。また、危険な副産物を生じることがない
ので、工業的な生産に容易に応用することができる。本
発明によって得られる５−ハロブチル−１−シクロヘキ
シルテトラゾルは血栓治療剤であるシロスタゾルの合成
中間体として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 599053001 535−３， Ｄａｅｙａｎｇ−ｒｉ， Ｙ ａｎｇｋａｍ−ｍｙｕｎ， Ｈｗａｓｕｎ ｇ−ｇｕｎ，Ｋｙｏｎｇｇｉ−ｄｏ 445 −930， Ｋｏｒｅａ (72)発明者 ヨー ジ サン 大韓民国 ソウル セオチョグ バンバエ ３ ドン 530−34 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC47 DD14 EE01
Claims (8)
- 【請求項１】 下記一般式（II）で表されるＮ−シクロ
ヘキシル−５−ヒドロキシ−ｎ−バレルアミドを溶媒中
でハロゲン化剤及びナトリウムアジドと反応させる工程
を含む一般式（I）で表される５−ハロブチル−１−シ
クロヘキシルテトラゾルの製造方法。 【化１】 （式中、Xは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であ
る。） 【化２】 - 【請求項２】 一般式（II）で表されるＮ−シクロヘキ
シル−５−ヒドロキシ−ｎ−バレルアミドが一般式（II
I）で表されるδ-バレロラクトンと一般式（IV）で表さ
れるシクロヘキシルアミンを反応させて得られる、請求
項１に記載の５−ハロブチル−１−シクロヘキシルテト
ラゾルの製造方法。 【化３】 【化４】 - 【請求項３】 ハロゲン化剤がPCl5、PBr5、PI5、PCl
3 ,PBr3、PI3、POCl3、POBr3、SOCl2 及びSOBr2 からな
る群より選ばれる、請求項１に記載の５−ハロブチル−
１−シクロヘキシルテトラゾルの製造方法。 - 【請求項４】 溶媒がクロロホルム、塩化メチレン及び
アセトニトリルから選択される１種の単一溶媒または２
種以上の混合溶媒である、請求項１に記載の５−ハロブ
チル−１−シクロヘキシルテトラゾルの製造方法。 - 【請求項５】 反応が5〜100℃で2〜80時間行われる、
請求項１に記載の５−ハロブチル−１−シクロヘキシル
テトラゾルの製造方法。 - 【請求項６】 一般式（III）で表されるδ-バレロラク
トンと一般式（IV）で表されるシクロヘキシルアミンと
の反応が20〜150℃で行われる、請求項２に記載の５−
ハロブチル−１−シクロヘキシルテトラゾルの製造方
法。 - 【請求項７】 請求項１から６のいずれかに記載の方法
により５−ハロブチル−１−シクロヘキシルテトラゾル
を製造する工程及び得られた５−ハロブチル−１−シク
ロヘキシルテトラゾルを６−ヒドロキシ−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンと反応させる工
程を含む、シロスタゾルの製造方法。 - 【請求項８】 Ｎ−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−
ｎ−バレルアミドの５−ハロブチル−１−シクロヘキシ
ルテトラゾル合成原料としての使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1999-4468 | 1999-02-09 | ||
| KR1019990004468A KR100281593B1 (ko) | 1999-02-09 | 1999-02-09 | 5-할로부틸-1-시클로헥실테트라졸의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000229953A true JP2000229953A (ja) | 2000-08-22 |
Family
ID=19573884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11108015A Pending JP2000229953A (ja) | 1999-02-09 | 1999-04-15 | ５−ハロブチル−１−シクロヘキシルテトラゾルの製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000229953A (ja) |
| KR (1) | KR100281593B1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7026486B2 (en) | 2002-09-10 | 2006-04-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for production cilostazol |
| US7399864B2 (en) | 2001-05-02 | 2008-07-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing carbostyril derivatives |
| US7825251B2 (en) | 2001-05-02 | 2010-11-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing carbostyril derivatives |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100935893B1 (ko) * | 2007-09-11 | 2010-01-07 | 국방과학연구소 | 1,1'-다이메틸-5,5’-바이테트라졸의 합성방법 |
-
1999
- 1999-02-09 KR KR1019990004468A patent/KR100281593B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 JP JP11108015A patent/JP2000229953A/ja active Pending
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|---|---|---|---|---|
| US7399864B2 (en) | 2001-05-02 | 2008-07-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing carbostyril derivatives |
| US7825251B2 (en) | 2001-05-02 | 2010-11-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing carbostyril derivatives |
| US7026486B2 (en) | 2002-09-10 | 2006-04-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for production cilostazol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20000055711A (ko) | 2000-09-15 |
| KR100281593B1 (ko) | 2001-02-15 |
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