JP2000169372A - 抗真菌薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】安定性がよく、特に注射用製剤に適した組成物
を提供する。 【解決手段】式： 【化１】 （式中、Ｒ¹はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
基または複素環基を、Ｒ²は水素原子または低級アルキ
ル基を、ｎは０または１を示す。）で示される基で４級
化されており、生体内で該基が脱離して抗真菌性のアゾ
ール化合物に変換し得る含４級化窒素イミダゾール−１
−イルまたは１,２,４−トリアゾール−１−イル化合物
および糖類を含有してなる組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗真菌作用を有する
新規アゾール系化合物と糖類を含有してなる組成物に関
し、医薬等の分野において用いられるものである。

【０００２】

【従来の技術】これまでに抗真菌作用を有するアゾール
系化合物が種々知られている。たとえば、特開平６−２
９３７４０号公報には、式：

【化７】 （式中、Ａｒは置換フェニルを示し、Ｒ₁およびＲ₂は同
一または異なって水素原子または低級アルキル基を示す
か、あるいは連結して低級アルキレン基を形成してもよ
く、Ｒ₃は炭素原子を介して結合する基を示し、Ｒ₄は水
素原子またはアシル基を示し、Ｘは窒素原子またはメチ
ン基を示し、ＹおよびＺは同一又は異なって窒素原子ま
たは低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を
示す。）で表されるアゾール化合物またはその塩が、特
開平８−１０４６７６号公報には、式：

【化８】 （式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基、Ｒ₁
およびＲ₂は同一または異なって水素原子または低級ア
ルキル基を、あるいはＲ¹とＲ²が相合わさって低級アル
キレン基を、Ｒ₃は水素原子またはアシル基を、Ｙは窒
素原子またはメチン基を、およびＡは置換基を有してい
てもよい、窒素原子で結合する飽和環状アミド基をそれ
ぞれ示す）で表される化合物またはその塩が、ＷＯ９６
２５４１０Ａ（特開平９-１８３７６９号公報に対応）
には、式：

【化９】 〔式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
₁およびＲ₂は同一または異なって、水素原子または低級
アルキル基を、あるいはＲ¹とＲ²とが相合わさって低級
アルキレン基を、Ｒ₃は水素原子またはアシル基を、Ｘ
は窒素原子またはメチン基を、ＡはＹ＝Ｚ（ＹおよびＺ
は同一または異なって、窒素原子または低級アルキル基
で置換されていてもよいメチン基を示す）または低級ア
ルキル基で置換されていてもよいエチレン基を、ｎは０
〜２の整数を、Ａｚは置換されていてもよいアゾリル基
を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されて
いる。

【０００３】一方、これまでに酵素的および／または非
酵素的に加水分解されるアゾール（イミダゾール、トリ
アゾール）化合物の４級アンモニウム塩型誘導体とし
て、ソフトドラッグと呼ばれる一群の化合物が知られて
いる。例えば、１−メチルイミダゾールの４級塩誘導体
がジャーナル オブ メディシナル ケミストリー ２
３巻 ４６９頁 １９８０年（抗細菌作用）、同２３巻
５６６頁 １９８０年（抗腫瘍作用）、同２３巻 ４
７４頁 １９８０年（抗コリン作用）及び同３２巻 ４
９３頁 １９８９年（アセチルコリンエステラーゼ再活
性化作用）に報告されているが、これらは４級塩自身
が、生物活性を有するものであり、その加水分解がすみ
やかに起ることが特徴の一つとされている。一方、プロ
ドラックの一種としてのアゾール化合物の４級アンモニ
ウム塩型誘導体としては、ファーマシューティカル リ
サーチ ９巻 ３７２頁 １９９２年（抗緑内障薬）及
びエントモロジア エクスペリメンタリス エト アプ
リカタ ４４巻 ２９５頁 １９８７年（殺虫薬）が報
告されているのみである。さらに、容易に加水分解され
ることを利用したイミダゾールの４級アンモニウム型誘
導体の合成中間体としての使用例が、ジャーナル オブ
ケミカル ソサエティ パーキンＩ １３４１頁 １
９７９年及びニュージャーナル オブ ケミストリー
１６巻 １０７頁１９９２年に報告されている。また米
国特許４,０６１,７２２，４,１６０,０９９に一連の４
級アンモニウム塩型誘導体が記載されている。しかしな
がら、抗真菌作用を有するアゾール化合物の酵素的およ
び／または非酵素的に加水分解される４級塩誘導体は知
られていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記抗真菌作用を有す
るアゾール系化合物は、たとえば注射剤として用いるた
めの水に対する溶解性が必ずしも十分でなく、また高い
治療効果を発現するための体内吸収性の面で十分満足さ
れているとは言い難く、水に対する溶解性の改善および
体内吸収性の改善が望まれている。また特に抗真菌作用
を有するアゾール化合物を安定に含有する注射用製剤が
望まれている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
点に鑑み種々研究した結果、アゾール系化合物の１Ｈ−
イミダゾール−１−イル基または１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾール−１−イル基に含まれる窒素原子を４級化した
誘導体が水に対する溶解性が向上し、しかも生体内で酵
素的および／または非酵素的に加水分解されて１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル基または１Ｈ−１,２,４−トリア
ゾール−１−イル基を有し抗真菌活性を有する化合物を
生成すること、さらに該化合物に糖類を添加することに
より該化合物の安定性が向上すること、特に該化合物と
糖類を含有する組成物を凍結乾燥することにより、安定
な凍結乾燥物が得られることを見出し、これらの知見に
基づいて本発明を完成した。すなわち本発明は、（１）
アゾール環を構成する窒素原子の一つが生体内で脱離す
る式：

【化１０】 （式中、Ｒ¹はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
基または複素環基を、Ｒ²は水素原子または低級アルキ
ル基を、ｎは０または１を示す。）で示される基で４級
化されており、生体内で該基が脱離して抗真菌性のアゾ
ール化合物に変換し得る含４級化窒素イミダゾール−１
−イルまたは１,２,４−トリアゾール−１−イル化合物
および糖類を含有してなる組成物、（２）凍結乾燥品で
ある前記（１）記載の組成物、（３）含４級化窒素イミ
ダゾール−１−イルまたは１,２,４−トリアゾール−１
−イル化合物が式：

【化１１】 （式中、Ｘは窒素原子またはメチン基を、Ａｒは置換さ
れていてもよいフェニル基を、Ａはそれぞれ置換されて
いてもよい炭化水素基または複素環基を、Ｘ¹は酸素原
子またはメチレン基を、Ｘ²は酸化されていてもよい硫
黄原子を、ｍおよびｐはそれぞれ０または１を、Ｙ^-は
陰イオン示し、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異な
って、水素原子または低級アルキル基を示すか、Ｒ³
が水素原子または低級アルキル基を示し、かつＲ⁴とＲ⁵
が相合わさって低級アルキレン基を示すか、Ｒ⁵が水
素原子または低級アルキル基を示し、かつＲ³とＲ⁴が相
合わさって低級アルキレン基を示し、その他の記号は前
記と同意義である。）で表される化合物である前記
（１）または（２）記載の組成物、（４）含４級化窒素
イミダゾール−１−イルまたは１,２,４−トリアゾール
−１−イル化合物が４−アセトキシメチル−１−［（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−
テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−イミダゾリ
ジニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム
クロリドである前記（１）または（２）記載の組成
物、

【０００６】（５）抗真菌剤である前記（１）または
（２）記載の組成物、（６）糖類が単糖類、二糖類また
は糖アルコールである（１）または（２）記載の組成
物、（７）糖類がフルクトース、グルコース、麦芽糖、
セルビオース、ゲンチオビオース、メリビオース、乳
糖、ツラノース、ソロホース、トレハロース、イソトレ
ハロース、イソサッカロース、白糖、マンニトール、ソ
ルビトール、キシリトールまたはイノシトールである
（１）または（２）記載の組成物、（８）糖類が麦芽
糖、乳糖、白糖、マンニトール、トレハロースまたはイ
ノシトールである（１）または（２）記載の組成物、
（９）糖類がイノシトールまたはトレハロースである
（１）または（２）記載の組成物、（１０）含４級化窒
素イミダゾール−１−イルまたは１,２,４−トリアゾー
ル−１−イル化合物１重量部に対し糖類を０．００１〜
１０００重量部含有してなる（１）または（２）記載の
組成物、（１１）含４級化窒素イミダゾール−１−イル
または１,２,４−トリアゾール−１−イル化合物１重量
部に対し糖類を０．０１〜１００重量部含有してなる
（１）または（２）記載の組成物、（１２）含４級化窒
素イミダゾール−１−イルまたは１,２,４−トリアゾー
ル−１−イル化合物１重量部に対し糖類を０．１〜１０
重量部含有してなる（１）または（２）記載の組成物、
（１３）注射用製剤である（１）または（２）記載の組
成物、（１４）アゾール環を構成する窒素原子の一つが
生体内で脱離する式（ＩＩ）で示される基で４級化され
ており、生体内で該基が脱離して抗真菌性のアゾール化
合物に変換し得る含４級化窒素イミダゾール−１−イル
または１,２,４−トリアゾール−１−イル化合物の水溶
液に糖類を添加して凍結乾燥することを特徴とする凍結
乾燥品の製造法、（１５）アゾール環を構成する窒素原
子の一つが生体内で脱離する式（ＩＩ）で示される基で
４級化されており、生体内で該基が脱離して抗真菌性の
アゾール化合物に変換し得る含４級化窒素イミダゾール
−１−イルまたは１,２,４−トリアゾール−１−イル化
合物の水溶液に糖類を添加し、凍結乾燥して凍結乾燥品
を得ることを特徴とする凍結乾燥品中の含４級化窒素イ
ミダゾール−１−イルまたは１,２,４−トリアゾール−
１−イル化合物の安定化法、（１６）アゾール環を構成
する窒素原子の一つが生体内で脱離する式（ＩＩ）で示
される基で４級化されており、生体内で該基が脱離して
抗真菌性のアゾール化合物に変換し得る含４級化窒素イ
ミダゾール−１−イルまたは１,２,４−トリアゾール−
１−イル化合物を含有する組成物中の該化合物を安定化
するための添加剤としての糖類の使用、（１７）アゾー
ル環を構成する窒素原子の一つが生体内で脱離する式
（ＩＩ）で示される基で４級化されており、生体内で該
基が脱離して抗真菌性のアゾール化合物に変換し得る含
４級化窒素イミダゾール−１−イルまたは１,２,４−ト
リアゾール−１−イル化合物および糖類を含有してなる
組成物の、注射用製剤製造のための使用、に関する。

【０００７】前記「アゾール環を構成する窒素原子の一
つが生体内で脱離する式（II）で示される基で４級化さ
れており、生体内で該基が脱離して抗真菌性のアゾール
化合物に変換し得る含４級化窒素イミダゾール−１−イ
ルまたは１,２,４−トリアゾール−１−イル化合物［以
下化合物（Ｉ）ということもある］」はその分子内にイ
ミダゾール−１−イル基または１,２,４−トリアゾール
−１−イル基を有し、イミダゾール−１−イル基の３位
の窒素原子および１,２,４−トリアゾール−１−イル基
の２位または４位の窒素原子に式（ＩＩ）で示される基
を有することにより該窒素原子が４級化されており、該
基は生体内で加水分解されて離脱し、４級化窒素原子を
有しないイミダゾール−１−イル基または１,２,４−ト
リアゾール−１−イル基を有し、抗真菌作用を有する化
合物に変換する化合物である。

【０００８】このような化合物としては、式（Ia）で表
される化合物またはその塩［以下化合物（Ｉａ）という
こともある］が挙げられる。Ｒ¹で示される「置換され
ていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、
脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香脂肪族炭化
水素基が挙げられる。該脂肪族炭化水素基としては、た
とえばアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基があげられ、
該アルキル基としては、例えばたとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシルな
ど直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基が
挙げられ、とりわけ炭素数１〜６の低級アルキル基
（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec-フ゛チル、tert−ブチル）が好
ましい。該シクロアルキル基としては、たとえばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル
など炭素数３〜１０のシクロアルキル基が挙げられ、と
りわけ炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル）が好ましい。該シクロアルキルアルキル基として
は、たとえばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメ
チル、シクロヘキシルメチルなど炭素数４〜１２のもの
が挙げられ、とりわけ炭素数６〜８のシクロアルキルア
ルキル基（例：シクロペンチルメチル、シクロヘキシル
メチル）が好ましい。該アルケニル基としては、たとえ
ばビニル、プロペニル、ブテニルなど炭素数２〜４のも
のが挙げられ、とりわけ炭素数２〜３のアルケニル
（例、ビニル、プロペニル）が好ましい。該アルキニル
基としては、たとえばエチニル、プロピニル、ブチニル
など炭素数２〜４のものが挙げられ、とりわけ炭素数２
〜３のアルキニル（例、エチニル、プロピニル）が好ま
しい。

【０００９】該芳香族炭化水素基としては、フェニル、
ナフチル、ビフェニル、アンスリル、インデニルなど炭
素数６〜１４のものが挙げられ、とりわけ炭素数６〜１
０のアリール基（例、フェニル、ナフチル）が好まし
い。該芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数７−１５
のアラルキル基たとえばベンジル、フェネチル、フェニ
ルプロピル、ナフチルメチル、インダニル、インダニル
メチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、１,２,
３,４−テトラヒドロナフチルメチル等が挙げられ、と
りわけ炭素数７−１１のアラルキル基（例：ベンジル、
フェネチル、ナフチルメチル等）が好ましい。Ｒ¹で示
される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環
基」は複素環に結合している水素原子を１個とりのぞい
てできる基を表し、そのような複素環はたとえば、窒素
原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄
原子などのヘテロ原子を１〜数個、好ましくは１〜４個
含む５〜８員環またはその縮合環を示す。このような複
素環基としては具体的には、ピロリル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリ
アゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾ
リル、イソキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、
１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾ
リル、１,３,４−オキサジアゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チ
アジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−
チアジアゾリル、ピロリジニル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、インドリル、ピラニル、チオピラニル、ジオキ
シニル、ジオキソリル、キノリル、ピリド〔２,３−
ｄ〕ピリミジル、１,５−，１,６−，１,７−，１,８
−，２,６−または２,７−ナフチリジニル、チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリジル、ベンゾピラニル、テトラヒド
ロフリル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジ
オキサニルなどが挙げられる。

【００１０】Ｒ¹で示される「置換されていてもよい炭
化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」に
おける該置換基としてはたとえば、複素環基、オキソ
基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_3-10シクロアルキ
ルオキシ基、Ｃ_6-10アリールオキシ基、Ｃ_7-19アラルキ
ルオキシ基、複素環オキシ基、メルカプト基、Ｃ_1-6ア
ルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよ
い）、Ｃ_3-10シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキ
シド化されていてもよい）、Ｃ_6-10アリールチオ基（該
硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ_7-19アラ
ルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよ
い）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環ス
ルホニル基、アミノ基、モノＣ_1-6アルキルアミノ基、
ジＣ_1-6アルキルアミノ基、トリＣ_1-6アルキルアンモニ
オ基、Ｃ_3-10シクロアルキルアミノ基、Ｃ_6-10アリール
アミノ基、Ｃ_7-19アラルキルアミノ基、複素環アミノ
基、環状アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ
基、カルボキシル基、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル
基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ_7-19アラ
ルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ_6-10アリール−カルボ
ニル基、Ｃ_1-6アルカノイル基、Ｃ_3-5アルケノイル基、
Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ_2-6アルカノ
イルオキシ基、Ｃ_3-5アルケノイルオキシ基、置換され
ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチ
オカルバモイル基、置換されていてもよいカルバモイル
オキシ基、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ_6-10アリー
ル−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボキ
サミド基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボキサミド基、
Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ_1-10ア
ルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ_6-10アリールオキシ
−カルボニルオキシ基、Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カル
ボニルオキシ基、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ−カルボ
ニルオキシ基、置換されていてもよいウレイド基などが
挙げられ、同一または異なって１ないし４個存在してい
てもよい。「Ｃ_1-6アルコキシ基」としてはたとえば、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキ
シ、ｎ−ヘキシルオキシなどが、「Ｃ_3-10シクロアルキ
ルオキシ基」としてはたとえば、シクロプロピルオキ
シ、シクロヘキシルオキシなどが、「Ｃ_6-10アリールオ
キシ基」としてはたとえば、フェノキシ、ナフチルオキ
シなどが、「Ｃ_7-19アラルキルオキシ基」としてはたと
えば、ベンジルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、２
−フェニルエチルオキシ、ベンズヒドリルオキシなど
が、「Ｃ_1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化
されていてもよい）」としてはたとえば、メチルチオ、
エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、メチ
ルスルフィニル、メチルスルホニルなどが、「Ｃ_3-10シ
クロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されてい
てもよい）」としてはたとえば、シクロプロピルチオ、
シクロヘキシルチオ、シクロペンチルスルフィニル、シ
クロヘキシルスルホニルなどが、「Ｃ_6-10アリールチオ
基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」とし
てはたとえば、フェニルチオ、ナフチルチオ、フェニル
スルフィニル、フェニルスルホニルなどが、「Ｃ_7-19ア
ラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていても
よい）」としてはたとえば、ベンジルチオ、フェニルエ
チルチオ、ベンズヒドリルチオ、ベンジルスルフィニ
ル、ベンジルスルホニルなどが、「モノＣ_1-6アルキル
アミノ基」としてはたとえば、メチルアミノ、エチルア
ミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノなどが、
「ジＣ_1-6アルキルアミノ基」としてはたとえば、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ
−（ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（ｎ−ブチル）アミノ
などが、「トリＣ_1-6アルキルアンモニオ基」としては
たとえば、トリメチルアンモニオなどが、「Ｃ_3-10シク
ロアルキルアミノ基」としてはたとえば、シクロプロピ
ルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミ
ノなどが、「Ｃ_6-10アリールアミノ基」としてはたとえ
ば、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノなどが、「Ｃ_7-19ア
ラルキルアミノ基」としてはたとえば、ベンジルアミ
ノ、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルア
ミノ、ベンズヒドリルアミノなどが、「環状アミノ基」
としてはたとえば、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１
−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノなどが、
「ハロゲン原子」としてはたとえば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素などが、「Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル
基」としてはたとえば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、シクロペンチ
ルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニ
ル、ノルボルニルオキシカルボニルなどが、「Ｃ_6-10ア
リールオキシ−カルボニル基」としてはたとえば、フェ
ノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどが、
「Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボニル基」としてはた
とえば、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオ
キシカルボニルなどが、「Ｃ_6-10アリール−カルボニル
基」としてはたとえば、ベンゾイル、ナフトイル、フェ
ニルアセチルなどが、「Ｃ_1-6アルカノイル基」として
はたとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、バレリル、ピバロイルなどが、「Ｃ_3-5アルケノ
イル基」としてはたとえば、アクリロイル、クロトノイ
ルなどが、「Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ基」と
してはたとえば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキ
シ、フェニルアセトキシなどが、「Ｃ_2-6アルカノイル
オキシ基」としてはたとえば、アセトキシ、プロピオニ
ルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイ
ルオキシなどが、「Ｃ_3-5アルケノイルオキシ基」とし
てはたとえば、アクリロイルオキシ、クロトノイルオキ
シなどが、「置換されていてもよいカルバモイル基」と
してはたとえば、Ｃ_1-4アルキル基（例、メチル、エチ
ル等）、フェニル基、Ｃ_1-7アシル基（例、アセチル、
プロピオニル、ベンゾイル等）、Ｃ_1-4アルコキシ−フ
ェニル基（例、メトキシフェニル等）などから選ばれた
１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモ
イル基、および環状アミノカルボニル基などが用いら
れ、具体的にはたとえば、カルバモイル、Ｎ−メチルカ
ルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−
フェニルカルバモイル、Ｎ−アセチルカルバモイル、Ｎ
−ベンゾイルカルバモイル、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニ
ル）カルバモイル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペ
リジノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル、モル
ホリノカルボニルなどが、「置換されていてもよいチオ
カルバモイル基」としてはたとえば、Ｃ_1-4アルキル基
（例、メチル、エチル等）、フェニル基などから選ばれ
た１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカ
ルバモイル基が用いられ、たとえば、チオカルバモイ
ル、Ｎ−メチルチオカルバモイル、Ｎ−フェニルチオカ
ルバモイルなどが、「置換されていてもよいカルバモイ
ルオキシ基」はたとえば、Ｃ_1-4アルキル基（例、メチ
ル、エチル等）、フェニル基などから選ばれた１または
２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキ
シ基が用いられ、具体的にはたとえば、カルバモイルオ
キシ、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルオキシ、Ｎ−エチルカルバモイルオキ
シ、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシなどが、「Ｃ_1-6
アルカノイルアミノ基」としてはたとえば、アセトアミ
ド、プロピオンアミド、ブチロアミド、バレロアミド、
ピバロアミドなどが、「Ｃ_6-10アリール−カルボニルア
ミノ基」としてはたとえば、ベンズアミド、ナフトアミ
ド、フタルイミドなどが、「Ｃ_1-10アルコキシ−カルボ
キサミド基」としてはたとえば、メトキシカルボキサミ
ド（ＣＨ₃ＯＣＯＮＨ−）、エトキシカルボキサミド、t
ert−ブトキシカルボキサミドなどが、「Ｃ_6-10アリー
ルオキシ−カルボキサミド基」としてはたとえば、フェ
ノキシカルボキサミド（Ｃ₆Ｈ₅ＯＣＯＮＨ−）などが、
「Ｃ_7-10アラルキルオキシ−カルボキサミド基」として
はたとえば、ベンジルオキシカルボキサミド（Ｃ₆Ｈ₅Ｃ
Ｈ₂ＯＣＯＮＨ−）、ベンズヒドリルオキシカルボキサ
ミドなどが、「Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルオキシ
基」としてはたとえば、メトキシカルボニルオキシ、エ
トキシカルボニルオキシ、ｎ−プロポキシカルボニルオ
キシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ｎ−ブトキシ
カルボニルオキシ、tert−ブトキシカルボニルオキシ、
ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルオ
キシカルボニルオキシなどが、「Ｃ_6-10アリールオキシ
−カルボニルオキシ基」としてはたとえば、フェノキシ
カルボニルオキシ、ナフチルオキシカルボニルオキシな
どが、「Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ
基」としてはたとえば、ベンジルオキシカルボニルオキ
シ、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、２−
フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルオキシなどが、「Ｃ_3-10シクロアル
キルオキシ−カルボニルオキシ基」としてはたとえば、
シクロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシなどが、「置換されていても
よいウレイド基」としてはたとえば、Ｃ_1-4アルキル基
（例、メチル、エチル等）、フェニル基などから選ばれ
た１ないし３個の置換基で置換されていてもよいウレイ
ド基が用いられ、たとえばウレイド、１−メチルウレイ
ド、３−メチルウレイド、３,３−ジメチルウレイド、
１,３−ジメチルウレイド、３−フェニルウレイドなど
があげられる。

【００１１】Ｒ¹で示される「置換されていてもよい複
素環基」の置換基としては、上記したものに加えてたと
えばＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_4-7
シクロアルキルアルキル基、Ｃ_2-3アルケニル基、Ｃ_2-3
アルキニル基、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_7-11アラルキル基
などが用いられ、「Ｃ_1-6アルキル基」としてはたとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルな
どが、「Ｃ_3-6シクロアルキル基」としてはたとえば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルなどが、「Ｃ_4-7シクロアルキルアルキル
基」としては、たとえばシクロプロピルメチル、シクロ
ペンチルメチルなどが、「Ｃ_2-3アルケニル基」として
は、たとえばビニル、プロペニルなどが、「Ｃ_2-3アル
キニル基」としては、たとえばエチニル、プロピニルな
どが、「Ｃ_6-10アリール基」としてはフェニル、ナフチ
ルなどが、「Ｃ_7-11アラルキル基」としてはたとえばベ
ンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどがあげられ
る。Ｒ¹で示される「置換されていてもよい炭化水素
基」および「置換されていてもよい複素環基」における
これらの置換基は１個に限定されず、同一または異なっ
て複数個（２〜４個）あってもよい。

【００１２】「炭化水素基」および「複素環基」の置換
基において複素環基、複素環オキシ基、複素環チオ基、
複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基および複素
環アミノ基における複素環基は複素環に結合している水
素原子を１個とりのぞいてできる基を表し、そのような
複素環は、たとえば窒素原子（オキシド化されていても
よい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数
個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環またはその縮合
環を示す。このような複素環基としては、たとえばピロ
リル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,３−トリアゾ
リル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、フリ
ル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,２,
３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、
１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−チアジ
アゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チア
ジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、ピロリジニ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリル、ピラニ
ル、チオピラニル、ジオキシニル、ジオキソリル、キノ
リル、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル、１,５−，１,
６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチ
リジニル、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル、ベンゾピラ
ニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジ
オキソラニル、ジオキサニルなどが挙げられ、これら複
素環基はＣ_1-4アルキル基（例、メチル、エチルな
ど）、水酸基、オキソ基、Ｃ_1-4アルコキシ基（例、メ
トキシ、エトキシなど）などから選ばれた１〜３個の置
換基によって置換されていてもよい。

【００１３】Ｒ¹で示されるそれぞれ置換されていても
よい炭化水素基または複素環基において、「置換されて
いてもよい炭化水素基」としては、水酸基、Ｃ_1-6アル
コキシ基、Ｃ_7-19アラルキルオキシ基、Ｃ_1-6アルキル
チオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルカノイル
アミノ基、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_7-19ア
ラルキルオキシ−カルボニル基、置換されていてもよい
カルバモイル基、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボキサミド、
Ｃ_7-10アラルキルオキシ−カルボキサミド、複素環基
（置換されていてもよい）などから選ばれた１ないし３
個の置換基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基
（Ｃ_1-6アルキル基としては、たとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、tert-ブチルなど）が好ましく、それらの具体例
としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メトキシ
メチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メ
トキシエチル、１−エトキシエチル、２−エトキシエチ
ル、２−ベンジルオキシエチル、３−ベンジルオキシプ
ロピル、１,３−ジベンジルオキシ−２−プロピル、ヒ
ドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シエチル、３−ヒドロキシプロピル、２,３−ジヒドロ
キシプロピル、１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル、
メチルチオメチル、メチルスルホニルエチル、アセトア
ミドメチル、１−アセトアミドエチル、２−アセトアミ
ドエチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、１−エ
トキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチ
ル、１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル、１−
エトキシカルボニル−１−メチルエチル、１−tert−ブ
トキシカルボニル−１−メチルエチル、１−ベンジルオ
キシカルボニルエチル、１−ベンジルオキシカルボニル
−１−メチルエチル、カルバモイルメチル、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルカルバモイルメチル、メトキシカルボキサミドメ
チル、エトキシカルボキサミドメチル、tert−ブトキシ
カルボキサミドメチル、ベンジルオキシカルボキサミド
メチル、２−エトキシカルボキサミドエチル、２−フリ
ルメチル、２−テトラヒドロフリルメチル、１,３−ジ
オキソラン−２−イルメチル、１,３−ジオキソラン−
４−イルメチル、２−オキソ−１,３−ジオキソラン−
４−イルメチル、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラ
ン−４−イルメチル、１,３−ジオキサン−５−イルメ
チル、１−エトキシカルボニル−１−（２,３,４−トリ
ヒドロキシフェニル）メチル、１−アセトアミド−２−
エトキシカルボニルメチル、１−アセトアミド−３−エ
トキシカルボニルプロピル、２−アセトアミド−２−エ
トキシカルボニルエチル、３−アセトアミド−３−エト
キシカルボニルプロピル、１−アセトアミド−２−カル
バモイルエチル、１−アセトアミド−３−カルバモイル
プロピルなどが挙げられる。

【００１４】前記１ないし３個の置換基で置換されてい
てもよいＣ_1-6アルキル基のうち最も好ましいものはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、tert-ブチルなどの直鎖状及び分枝状
のＣ_1-4アルキル基および２−ヒドロキシエチル、３−
ヒドロキシプロピル、２,３−ジヒドロキシプロピル、
１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル、２−メトキシエ
チル、２−エトキシエチル、３−ベンジルオキシプロピ
ル、エトキシカルボニルメチル、１−エトキシカルボニ
ルエチル、１−ベンジルオキシカルボニルエチル、２−
フリルメチル、２−テトラヒドロフリルメチル、１,３
−ジオキソラン−４−イルメチル、２−オキソ−１,３
−ジオキソラン−４−イルメチル、２,２−ジメチル−
１,３−ジオキソラン−４−イルメチルなどの水酸基、
Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル
基、複素環基（置換されていてもよい）で置換された直
鎖状又は分枝状のＣ_1-4アルキル基である。

【００１５】Ｒ¹で示されるそれぞれ置換されていても
よい炭化水素基または複素環基において、「置換されて
いてもよい複素環基」としては、オキソ基、水酸基、Ｃ
_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基などから選ばれた１
〜３個の置換基で置換された複素環基が好ましく、その
具体例としてはフリル、チエニル、ピラニル、チオピラ
ニル、ジオキシニル、ジオキソリル、ベンゾピラニル、
テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジオキソ
ラニル、ジオキサニル、メチルフリル、ヒドロキシフリ
ル、メチルチエニル、メトキシフリル、２−オキソ−
１,３−ジオキソリル、２,２−ジメチル−１,３−ジオ
キソリル、２−オキソ−１,３−ジオキソラニル、２,２
−ジメチル−１,３−ジオキソラニル、２−オキソ−１,
３−ジオキサニル、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサ
ニルなどがあげられ、中でもフリル、チエニル、ジオキ
サニル、２−オキソ−１,３−ジオキサニル、２,２−ジ
メチル−１,３−ジオキサニルが特に好ましい。

【００１６】Ｒ²で示される低級アルキル基としては、
例えば炭素数１〜４の低級アルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル等）が挙げられ、とりわけ
メチルが好ましい。Ｒ²としては水素原子、メチルであ
ることが特に好ましい。Ｘは窒素原子またはメチン基を
示すが、窒素原子が好ましい。Ｘ²で示される酸化され
ていてもよい硫黄原子としては、チオ、スルフィニル、
スルホニルが挙げられる。ｍおよびｐはそれぞれ０また
は１を示すが、いずれも０であるのが好ましい。Ａｒで
示される「置換されていてもよいフェニル基」における
置換基としては、たとえばハロゲン（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化低級（Ｃ_１−４）ア
ルキル基（例、フルオロメチル、トリフルオロメチル、
クロロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチ
ル、１,１−ジフルオロエチル、１,２−ジフルオロエチ
ルなど）、ハロゲン化低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基
（例、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロ
ロメトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエト
キシ、１,１−ジフルオロエトキシ、１,２−ジフルオロ
エトキシ、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ、２,
２,２−トリフルオロエトキシ、２,２,３,３−テトラフ
ルオロプロポキシ、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプ
ロポキシなど）等が挙げられる。該置換基は、好ましく
はハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）であ
り、特に好ましくはフッ素である。置換基の数は１ない
し３個が好ましく、さらに好ましくは１ないし２個であ
る。

【００１７】Ａｒの好ましい例としては、ハロゲノフェ
ニル基、ハロゲン化低級（Ｃ_1-4）アルキルフェニル
基、ハロゲン化低級（Ｃ_1-4）アルコキシフェニル基等
が挙げられる。該ハロゲノフェニル基としては、例えば
２,４−ジフルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニ
ル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−
クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ
−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェ
ニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、４−ブロモフ
ェニル等が挙げられる。該ハロゲン化低級（Ｃ_1-4）ア
ルキルフェニル基としては、例えば４−トリフルオロメ
チルフェニル等が挙げられる。該ハロゲン化低級（Ｃ
_1-4）アルコキシフェニル基としては、例えば４−トリ
フルオロメトキシフェニル、４−（１,１,２,２−テト
ラフルオロエトキシ）フェニル、４−（２,２,２−トリ
フルオロエトキシ）フェニル、４−（２,２,３,３−テ
トラフルオロプロポキシ）フェニル、４−（２,２,３,
３,３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル等が挙げ
られる。具体的に、Ａｒとしては、とりわけ１ないし２
個のハロゲンで置換されたフェニル基、例えば２,４−
ジフルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、４−
クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフ
ェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−ク
ロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４
−ブロモフェニル等が好ましく、このうち特に４−フル
オロフェニル、２−フルオロフェニル、２,４−ジフル
オロフェニル等の１または２個のフッ素原子で置換され
たフェニル等が好ましく、さらに好ましくは２−フルオ
ロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル等である。

【００１８】Ｙ^-で示される陰イオンは有機酸あるいは
無機酸からプロトン１個を除いたものであり、該有機酸
の例としては、例えば酢酸、プロピオン酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ト
リフルオメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げ
られ、無機酸の例としては、塩酸、硫酸、りん酸、フッ
化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、水等が挙げられ
る。Ｙ^-としては無機酸からプロトン１個を除いた陰イ
オンが好ましく、中でも塩酸、フッ化水素酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸からプロトン１
個を除いた陰イオンが好ましく、特に塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸からプロトン１個を除いた陰イオンが
好ましい。Ｙ^-は陰電荷を有する基として定義すること
もでき、その好ましい例としては、例えばＣｌ^-、Ｆ^-、
Ｂｒ^-、Ｉ^-、ＨＳＯ₃ ^-、ＨＳＯ₄ ^-、Ｈ₂ＰＯ₄ ^-、ＯＨ^-等
が挙げられ、中でもＣｌ^-、Ｆ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-が好まし
く、特にＣｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-が好ましい。Ｒ³、Ｒ⁴およ
びＲ⁵で示される低級アルキル基としては、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどの直鎖もしくは
分枝状の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられるが、な
かでもメチルが好ましい。

【００１９】Ｒ³とＲ⁴またはＲ⁴とＲ⁵が相合わさって低
級アルキレン基を示すとき、該低級アルキレンとして
は、たとえばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレ
ンなど炭素数１〜４のものが挙げられ、なかでもＲ³と
Ｒ⁴が相合わさって低級アルキレンを示すときはメチレ
ン、エチレンが、Ｒ⁴とＲ⁵が相合わさって低級アルキレ
ンを示すときはエチレンが好ましい。Ｒ³は水素原子で
あるのが好ましい。Ｒ⁴とＲ⁵は共に水素原子であるか、
共にメチル基であるかまたは一方が水素原子で他方がメ
チル基であるのが好ましい。Ｒ⁴とＲ⁵は特に一方が水素
原子で他方がメチルであるのが好ましい。Ａで示される
置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されて
いてもよい複素環基」としては、前記Ｒ¹で述べたもの
と同様のものが挙げられ、さらにＡとしては式：

【化１２】 （式中、Ｒ⁶はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
基または芳香族複素環基を示し、Ｚは置換されていても
よい低級アルキレン基を示すかまたは式： −Ｄ＝Ｅ− （ＤおよびＥは同一または異なって窒素原子、または低
級アルキルで置換されていてもよいメチン基を示す。）
で示される基を示す。）で示される基が好ましい。Ｒ⁶
で示される「置換されていてもよい炭化水素基」におけ
る炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基、芳香族炭化
水素基および芳香脂肪族炭化水素基が挙げられる。

【００２０】該脂肪族炭化水素基としては、例えばアル
キル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル基等が
挙げられる。該アルキル基の例としては、例えば直鎖も
しくは分枝状の炭素数１〜１２のアルキル基が挙げられ
る。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ド
デシル等が挙げられ、とりわけ炭素数１〜４の低級アル
キル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル等）が好ましい。該シクロアルキル基の例として
は、例えば炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられ
る。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチル等が挙げられ、とりわけ炭素数３〜６のシクロ
アルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル等）が好ましい。該アルケ
ニル基の例としては、例えば炭素数２〜４のアルケニル
基が挙げられる。具体的には、ビニル、プロペニル、ブ
テニル等が挙げられ、とりわけ炭素数２〜３のアルケニ
ル基（例、ビニル、プロペニル等）が好ましい。該アル
キニル基の例としては、例えば炭素数２〜４のアルキニ
ル基が挙げられる。具体的には、エチニル、プロピニ
ル、ブチニル等が挙げられ、とりわけ炭素数２〜３のア
ルキニル基（例、エチニル、プロピニル等）が好まし
い。

【００２１】該芳香族炭化水素基としては、例えば炭素
数６〜１４のアリール基が挙げられる。該アリール基の
例としては、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニリ
ル、アンスリル、インデニル等が挙げられ、とりわけ炭
素数６〜１０のアリール基（例、フェニル、ナフチル
等）が好ましい。該芳香脂肪族炭化水素基としては、例
えば炭素数７〜１５のアリールアルキル基が挙げられ
る。具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピ
ル、ナフチルメチル、インダニル、インダニルメチル、
１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、１,２,３,４−テ
トラヒドロナフチルメチル、ビフェニルメチル、ベンズ
ヒドリル等が挙げられ、とりわけ炭素数７〜１１のアラ
ルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル
等）が好ましい。

【００２２】Ｒ⁶で表される「置換基を有していてもよ
い芳香族複素環基」における芳香族複素環基の例として
は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少
なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基が
挙げられる。該芳香族複素環基は、ベンゼン環あるいは
５もしくは６員の複素環と縮合していてもよい。このよ
うな芳香族複素環基の例としては、例えばイミダゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、
ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル等の芳香族複素環基およびベンズイミ
ダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリジニ
ル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ベン
ゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニ
ル、インドリル等の縮合芳香族複素環基が挙げられる。
芳香族複素環基としては、とりわけ窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から任意に選ばれる１〜３個のヘテロ原
子を含有する５もしくは６員の芳香族複素環基（例、イ
ミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリ
ル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル等）が
好ましい。

【００２３】Ｒ⁶で示される「置換基を有していてもよ
い脂肪族、芳香族もしくは芳香脂肪族炭化水素基または
置換基を有していてもよい芳香族複素環基」における置
換基の例としては、例えば水酸基、エステル化されてい
てもよいカルボキシル基（例、カルボキシ、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル等
の炭素数１〜６のアルコキシカルボニル等）、ニトロ
基、アミノ基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ、
プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ等の炭素数１〜１
０のアルカノイルアミノ等）、炭素数１〜１０のアルキ
ル基でモノもしくはジ置換されたアミノ基（例、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルア
ミノ等）、置換されていてもよい５もしくは６員の環状
アミノ基（例、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジ
ノ、ピラゾリジニル、パーヒドロアゼピニル、ピペラジ
ニル、４−ベンジルピペラジニル、４−アセチルピペラ
ジニル、４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−
１−ピペラジニル、４−〔４−（１,１,２,２−テトラ
フルオロエトキシ）フェニル〕−１−ピペラジニル、４
−〔４−（２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ）
フェニル〕−１−ピペラジニル、４−〔４−（２,２,２
−トリフルオロエトキシ）フェニル〕−１−ピペラジニ
ル、４−〔４−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロ
ポキシ）フェニル〕−１−ピペラジニル、４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−４−ピペラジニル等）、
炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ等）、ハロゲン原子（例、フ
ッ素、塩素、臭素等）、炭素数１〜６のアルキル基
（例、メチル、プロピル、ブチル等）、炭素数３〜６の
シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチ
ル等）、ハロゲノ−炭素数１〜６のアルキル基（例、ト
リフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロエチ
ル等）、ハロゲノ−炭素数１〜６のアルコキシ基（例、
トリフルオロメトキシ、１,1,２,２−テトラフルオロエ
トキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、２,２,３,
３−テトラフルオロプロポキシ、２,２,３,３,３−ペン
タフルオロプロポキシ、２,２,３,３,４,４,５,５−オ
クタフルオロペントキシ、２−フルオロエトキシ等）、
オキソ基、チオキソ基、メルカプト基、炭素数１〜６の
アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、ブチル
チオ等）、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基（例、
メタンスルホニル、エタンスルホニル、ブタンスルホニ
ル等）、炭素数１〜１０のアルカノイル基（例、アセチ
ル、ホルミル、プロピオニル、ブチリル等）、５もしく
は６員の芳香族複素環基（例、ピロリル、ピラゾリル、
イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−ト
リアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、１,
３,４−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、
１,２,５−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリ
ル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル等）、縮合芳香族複素環基（例、ベンズイミダ
ゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリジニル、
イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチ
アゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、イン
ドリル等）等が挙げられ、とりわけハロゲノ−炭素数１
〜６のアルコキシ基および５員の芳香族複素環基が好ま
しく、中でも１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ、
２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ、ピラゾリル
（例、１Ｈ−ピラゾール−１−イル）、イミダゾリル
（例、１Ｈ−イミダゾール−１−イル）、１,２,３−ト
リアゾリル（例、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−
イル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）、
１,２,４−トリアゾリル（例、１Ｈ−１,２,４−トリア
ゾール−１−イル）、テトラゾリル（例、１Ｈ−テトラ
ゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル）が
特に好ましい。

【００２４】上記した置換基の数は好ましくは１〜３個
であり、さらに好ましくは１〜２個である。Ｒ⁶で表さ
れる、置換基を有していてもよい脂肪族、芳香族もしく
は芳香脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよ
い芳香族複素環基としては、置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基が好ましく、とりわけ置換基を有する
フェル基が特に好ましく、中でもハロゲノ−炭素数１〜
６のアルコキシ基で置換されたフェニル基〔例、４−
（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル、
４−（２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ）フェ
ニル〕および５員の芳香族複素環基で置換されたフェニ
ル基〔例、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニ
ル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、
４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェ
ニル、４−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イ
ル）フェニル、４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
１−イル）フェニル、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−
イル）フェニル、４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イ
ル）フェニル〕が好ましい。

【００２５】Ｚで示される「置換されていてもよい低級
アルキレン基」における低級アルキレン基としては、た
とえばメチレン、エチレン、プロピレンなど炭素数１〜
３のものが挙げられ、なかでもエチレンが好ましい。
「置換されていてもよい低級アルキレン基」における置
換基としてはたとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル，
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチルなどの直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜４
のアルキル基が好ましく、なかでもメチル、エチルがよ
り好ましく、メチルが特に好ましい。Ｚで表される低級
アルキル基で置換されていてもよいエチレン基の好まし
い例としては、エチレン、１−メチルエチレン、１,１
−ジメチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−
エチルエチレン、１,２−ジエチルエチレン等が挙げら
れ、とりわけエチレン等が好ましい。

【００２６】ＺがＤ＝Ｅである時、ＤまたはＥで表され
る「低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基」
における低級アルキル基の例としては、炭素数１〜４の
直鎖もしくは分枝状のアルキル基（メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル）が挙げられ、それらのな
かでメチルが好ましい。ＤまたはＥで表される低級アル
キル基で置換されていてもよいメチン基の好ましい例と
しては、メチン、エチリジン（−Ｃ(ＣＨ₃)＝）、プロ
ピリジン（−Ｃ(CH₂ＣＨ₃)＝）、ブチリジン（−Ｃ(Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₃)＝）等が挙げられ、とりわけメチン、エ
チリジン等が好ましく、特にメチン等が好ましい。Ｄお
よびＥとしては、一方が窒素原子であり、他方がメチン
である場合；ＤおよびＥの両者ともにメチンである場
合；ＤおよびＥの両者ともに窒素原子である場合；Ｄお
よびＥの一方が窒素原子であり、他方がエチリジンであ
る場合等が好ましく、特にＤおよびＥの一方が窒素原子
であり、他方がメチンである場合；またはＤおよびＥの
両者ともにメチンである場合等が特に好ましい。

【００２７】具体的に、Ｚとしては、−Ｎ＝ＣＨ−、−
ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ
(ＣＨ₃)−、−Ｃ(ＣＨ₃)＝Ｎ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−等が
好ましく、なかでも−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−等がより好ましく、−Ｎ
＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−が最も好ましい。

【化１３】 で示される基としては、たとえば

【化１４】 などが好ましく、とりわけ

【化１５】 などが好ましい。

【００２８】また、Ａで示される置換されていてもよい
炭化水素基または置換されていてもよい複素環基に窒素
原子等の反応性原子が存在する場合には、該原子に式
（II）で示される基が結合していてもよい。化合物
（Ｉ）が、分子内に不斉炭素原子を１個以上有している
場合は２個以上の立体異性体が存在するが、その立体異
性体ならびにそれらの混合物のいずれも化合物（Ｉ）に
包含されるものである。一般式（Ia）で表される化合物
において、Ａが式：

【化１６】 （式中、各記号は前記と同意義である。）であり、ｍと
ｐがともに０であり、Ｒ⁴が水素原子、Ｒ⁵がメチル基で
ある時、Ａｒで表される置換されていてもよいフェニル
基の結合した炭素およびＲ⁵の結合した炭素のいずれも
が（Ｒ）配置である光学活性体等が特に好ましい。式
（Ia）は式：

【化１７】 （式中、各記号は前記と同意義である）としても表すこ
とができる。本発明で用いられるの化合物（Ｉ）は水和
物および非水和物のいずれであってもよい。本発明で用
いられる化合物（Ｉ）は、生体内において式：

【化１８】 （式中、各記号は前記と同意義である）で表される抗真
菌作用を有する化合物［以下化合物（III）という］に
変換される。

【００２９】本発明で用いられる化合物の具体例を表１
ないし表４に示すが、例示された化合物に限定されるも
のではない。

【表１】

【００３０】

【表２】

【００３１】

【表３】

【００３２】

【表４】

【００３３】本発明で用いられる化合物（I）は、イミ
ダゾール−１−イル基または１,２,４−トリアゾール−
１−イル基を有する抗真菌性の化合物に生体内で脱離し
うる基を導入することにより製造することができる。イ
ミダゾール−１−イル基または１,２,４−トリアゾール
−１−イル基を有する抗真菌性の化合物としては、例え
ばミコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、イ
トラコナゾール、サパーコナゾール、クロトリマゾー
ル、Ｄ０８７０、ボリコナゾール、エコナゾール、イソ
コナゾール、スルコナゾール、ブトコナゾール、チオコ
ナゾール、ビフォナゾール、クロコナゾール、オキシコ
ナゾール、ターコナゾール、ＳＳＹ−７２６、ＫＰ−１
０３、Ｓch−５６５９２、Ｓch−５１０４８、ＵＲ−９
７４６、ＭＦＢ−１０４１、ＵＲ−９７５１、ＵＲ−９
７２８、ＵＲ−９８２５、ＥＲ−３０３４６、Ｔ−８５
８１、ＢＡＹ−Ｗ−９２７９、フェンチコナゾール、オ
モコナゾール、フルトリマゾール、エバーコナゾール、
ラノコナゾール、ネチコナゾール、サータコナゾール、
ゲナコナゾール等の公知のアゾール系抗真菌性化合物も
含まれるが、これら公知の抗真菌薬に限定されるもので
はない。

【００３４】化合物（Ia）はたとえば化合物（III）と
式：

【化１９】 （式中、Ｙ¹はハロゲン原子を示し、他の記号は前記と
同意義である。）で表される化合物［以下化合物（IV）
ということもある］とを反応させ、必要により陰イオン
交換することにより製造することができる。Ｙ¹で表さ
れるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が好ま
しい。化合物（III）と化合物（IV）の反応は、通常無
溶媒もしくは反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応
を阻害しない溶媒としては、例えばケトン類（例、アセ
トン、２−ブタノン、２−ペンタノン等）、スルホキシ
ド類（例、ジメチルスルホキシド等）、エーテル類
（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、芳香
族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン
等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、１,２−ジクロロエタン等）、エステル類
（例、酢酸エチル等）、アミド類（例、ジメチルホルム
アミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、１−メ
チル−２−ピロリジノン等）、ウレイレン等（例、１,
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）等が用いられ
る。これらは一種のみで用いても、二種以上適当な割合
で混合して用いてもよい。

【００３５】化合物（IV）は、化合物（III）に対して
約１ないし１００当量、好ましくは約１ないし５０当量
用いられる。反応温度は特に限定されないが、通常約０
ないし１５０℃、好ましくは約２０ないし１２０℃であ
る。反応時間は数分ないし数百時間程度（例えば５分な
いし１００時間等）である。このようにして得られた化
合物は、必要により陰イオン交換によって所望の陰イオ
ン（Ｙ^-）を有する化合物（Ia）に導くことができる。
該陰イオン交換は、水または水と有機溶媒（例、アセト
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノー
ル、エタノールなど）の混合溶媒あるいは有機溶媒の存
在下、陰イオン型イオン交換樹脂、あるいはＹ^-につい
て前記した有機酸もしくは無機酸のアルカリ金属（例、
ナトリウム、カリウムなど）塩で処理することによって
行うことができる。このようにして得られる化合物
（I）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽
出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィー、薄層クロマトグラフィー等の手段を用いることに
よって、単離、精製することができる。

【００３６】本発明で用いられる化合物（I）が分子内
に不斉炭素原子を１個以上有している場合は２個以上の
立体異性体が存在するが、所望によりそれらの異性体を
個別に製造することもできる。例えば、原料化合物（II
I）および（IV）が分子内に不斉炭素を有している場合
はその単一の異性体を用いて、上記の反応を行うことに
より化合物（Ia）の単一の異性体を得ることができる。
さらに原料化合物（III）の単一の異性体を用いて、上
記の反応を行うことにより、化合物（Ia）の単一の異性
体を得ることができる。また、生成物が二種類以上の異
性体混合物の場合には、これを通常の分離方法、例えば
各種クロマトグラフィー、分別再結晶等の分離手段によ
って、それぞれの異性体に分離することもできる。化合
物（Ｉａ）の原料である化合物（III）が上記で例示し
た自体公知の抗真菌薬である場合、その製造法は公知で
あり、抗真菌薬として有用な一群の化合物の製造法は、
自体公知であり、例えば特開平６−２９３７４０、特開
平８−１０４６７６、ＷＯ−９６２５４１０Ａに記載さ
れている。さらにもう一つの原料化合物（IV）の製造法
も公知であり、たとえばシンセシス ５８８頁、１９７
１年及びシンセティック コミニュケーションズ、２５
巻、２７３９頁、１９９５年に記載されている方法、も
しくはそれに準ずる方法で製造することができる。

【００３７】本発明で用いられる化合物（I）は、低毒
性で抗真菌作用を有するので、抗真菌剤として用いるこ
とができる。すなわち、化合物（Ｉ）は種々の真菌類例
えばカンジダ属菌［例、カンジダ アルビカンス、カン
ジダ ウティリス、カンジダグラブラタ、カンジダ ク
ルセイ、カンジダ トロピカリス、カンジダ パラプシ
ロシス等］、トリコスポロン属菌［例、トリコスポロン
アサヒ等］、ヒストプラズマ属菌［例、ヒストプラズ
マ カプスラツム等］、アスペルギルス属菌［例、アス
ペルギルス ニガー、アスペルギルス フミガータス、
アスペルギルス フラバス等］、ペニシリウム属菌
［例、ペニシリウム マルネッフェイ等］、クリプトコ
ッカス属菌［例、クリプトコッカス ネオフォルマンス
等］、トリコフィトン属菌［例、トリコフィトン ルブ
ルム、トリコフィトン メンタグロフィテス等］、ミク
ロスポルム属菌［例、ミクロスポルム ギプセウム、ミ
クロスポルム カニス等］、マラセチア属菌［例、マラ
セチア ファーファ等］、スポロトリックス属菌［例、
スポロトリックス シェンキ等］、クラドスポリウム属
菌［例、クラドスポリウム カリオニ等］、ホンセカエ
ア属菌［例、ホンセカエア コンパクタ、ホンセカエア
ペドロソイ等］、フィアロホーラ属菌［例、フィアロ
ホーラ ベルコサ等］、リノクラジエラ属菌［例、リノ
クラジエラ アクアスペルサ等］、エクソフィアラ属菌
［例、エクソフィアラ ジェアンセルメイ等］、ワンギ
エラ属菌［例、ワンギエラ デルマティティデス等］、
コクシジオイデス属菌［例、コクシジオイデス イミテ
ィス等］、エピデルモフィトン属菌［例、エピデルモフ
ィトン フロコサム等］、パラコクシジオイデス属菌
［例、パラコクシジオイデス ブラシリエンシス等］、
ブラストミセス属菌［例、ブラストミセス デルマティ
ティデス等］、フサリウム属菌［例、フサリウム ジメ
ルム等］等による哺乳動物（ヒト、家畜、家禽等）の真
菌感染症、好ましくはカンジダ属菌、クリプトコッカス
属菌、アスペルギルス属菌およびコクシジオイデス属菌
の真菌感染症、特に好ましくはコクシジオイデス属菌の
真菌感染症の予防、治療に用いることができる。中で
も、ＡＩＤＳ患者、臓器移植患者、骨髄移植患者を含む
ヒト（イムノコンプロマイズド患者および非イムノコン
プロマイズド患者）の真菌感染症［例、内臓真菌症（深
在性真菌症）：真菌血症、呼吸器真菌症（例、肺真菌症
等）、消化器真菌症、尿路真菌症、真菌髄膜炎等；深在
性皮膚真菌症：スポロトリコーシス、クロモミコーシス
等；表在性皮膚真菌症：白癬（体部白癬、股部白癬、手
白癬、足白癬、頭部白癬、ケルスス禿瘡、白癬性毛瘡
等）、皮膚糸状菌による変色落屑、角質増殖等；カンジ
ダ症（口腔カンジダ症、皮膚カンジダ症、カンジダ性毛
瘡、慢性皮膚粘膜カンジダ症等）；癜風；マラセチア毛
包炎；爪真菌症；真菌性角膜炎；全身性真菌症；希少熱
帯真菌症等、好ましくは真菌血症、呼吸器真菌症、消化
器真菌症、尿路真菌症、真菌髄膜等］の予防、治療に用
いることができる。

【００３８】さらに詳しくは、化合物（Ｉ）は局所およ
び／または全身的投与によって、例えば、カンジダ属菌
による粘膜カンジダ症（口腔カンジダ症、食道カンジダ
症、非侵襲性気管支カンジダ症、鵞口瘡、口角炎、膣カ
ンジダ症、陰茎カンジダ症等）、皮膚カンジダ症（カン
ジダ性指間び爛症、カンジダ性間擦疹、肛囲カンジダ
症、湿疹状皮膚酵母菌症、カンジダ爪炎、カンジダ爪囲
炎、カンジダ外聴道炎、カンジダ敗血症の皮膚病変、汎
発性表在性カンジダ症、カンジダ肉芽腫、先天性皮膚カ
ンジダ症、カンジジド、カンジダ性毛瘡、乳児寄生菌性
紅斑等）、慢性粘膜皮膚カンジダ症、播種性カンジダ症
および内臓カンジダ症［呼吸器カンジダ症（気管支カン
ジダ症、肺カンジダ症、肺炎等）、消化器カンジダ症、
カンジダ敗血症、カンジダ血症、カンジダ心内膜炎、カ
ンジダ性心筋炎、泌尿器カンジダ症、眼カンジダ症、中
枢神経系カンジダ症、関節および骨カンジダ症、カンジ
ダ腹膜炎、肝カンジダ症、子宮内カンジダ症等］等；ト
リコスポロン属菌によるトリコスポロン症；ヒストプラ
ズマ属菌による急性肺ヒストプラズマ症、慢性肺ヒスト
プラズマ症および播種性ヒストプラズマ症等；ペニシリ
ウム属菌によるペニシリウム症；アスペルギルス属菌に
よる呼吸器アスペルギルス症［アレルギー性アスペルギ
ルス症、気管支アスペルギルス症、アスペルギルス菌球
症、肺アスペルギルス症（急性侵襲性アスペルギルス
症、慢性壊死性肺アスペルギルス症）、アスペルギルス
膿胸等］、播種性アスペルギルス症、中枢神経アスペル
ギルス症、アスペルギルス心内膜炎、アスペルギルス心
筋炎、アスペルギルス心膜炎、アスペルギルス菌腫症、
外耳道アスペルギルス症、アスペルギルス爪炎、アスペ
ルギルス爪廓炎、アスペルギルス角膜炎、アスペルギル
ス眼内炎、皮膚アスペルギルス症および副鼻腔眼窩アス
ペルギルス症等；クリプトコッカス属菌による肺クリプ
トコッカス症、中枢神経クリプトコッカス症、クリプト
コッカス髄膜炎、皮膚および粘膜クリプトコッカス症、
骨および関節クリプトコッカス症、リンパ節クリプトコ
ッカス症、全身性クリプトコッカス症および造血器クリ
プトコッカス症等；トリコフィトン属菌、ミクロスポル
ム属菌、エピデルモフィトン属菌等による頭部白癬、黄
癬、ケルスス禿瘡、白癬性毛瘡、斑状小水泡性白癬、輸
状湿疹性白癬、渦状癬、汗疱状白癬、爪白癬、白癬疹お
よび白癬性肉芽腫等；マラセチア属菌による癜風、マラ
セチア毛包炎、毛嚢炎、間擦診、指漏性皮膚炎、涙嚢炎
等；スポロトリックス属菌によるスポロトリコーシス
等；クラドスポリウム属菌、ホンセカエア属菌、フィア
ロホーラ属菌、リノクラジエラ属菌等によるクロモ菌症
（黒色分芽菌症等）；エクソフィアラ属菌、ワンギエラ
属菌等によるクロモ菌症（黒色菌糸症等）；コクシジオ
イデス属菌によるコクシジオイデス症、パラコクシジオ
イデス属菌によるパラコクシジオイデス症；ブラストミ
セス属菌によるブラストミセス症；フサリウム属菌によ
るフサリウム症等の予防、治療に用いることができ、さ
らにはアトピー性皮膚炎の予防、治療に用いることがで
きる。さらに本発明の組成物は化合物（Ｉ）を２種以上
含有していてもよく、また化合物（Ｉ）の他、それ以外
の抗真菌作用を有する化合物を含んでいてもよい。

【００３９】化合物（I）および糖類を含有してなる本
発明の組成物は化合物（Ｉ）と糖類とを混合するか、ま
たはいずれか一方または双方を水などの適当な溶媒に溶
解または懸濁させた後両者を混合し、ついで乾燥させる
ことによって製造することができる。糖類としてはたと
えばフルクトース、グルコースなどの単糖類、麦芽糖、
セルビオース、ゲンチオビオース、メリビオース、乳
糖、ツラノース、ソロホース、トレハロース、イソトレ
ハロース、イソサッカロース、白糖などの二糖類、マン
ニトール、ソルビトール、キシリトール、イノシトール
などの糖アルコールなどが挙げられる。なかでも麦芽
糖、乳糖、トレハロース、白糖、マンニトールおよびイ
ノシトールが好ましく、イノシトールおよびトレハロー
スが最も好ましい。化合物（Ｉ）と糖類との混合割合は
特に限定されないが、化合物（Ｉ）１重量部に対し糖類
を通常０．００１〜１０００重量部、好ましくは０．０
１〜１００重量部、より好ましくは０．１〜２０重量
部、さらに好ましくは０．１〜１０重量部である。前記
（２）の凍結乾燥品は公知の凍結乾燥方法にしたがっ
て、化合物（Ｉ）および糖類の双方を水または適当な溶
媒（たとえば水とアルコールの混合物）に溶かした水性
液を凍結乾燥することにより製造することができる。凍
結乾燥前の水性液中、化合物（Ｉ）の濃度は、通常０．
０１ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌであり、糖類の濃度
は通常０．０１ｍｇ／ｍｌ〜１，０００ｍｇ／ｍｌであ
る。凍結乾燥の条件は通常０．０１〜１．０ｔｏｒｒ、
好ましくは０．０５〜０．５ｔｏｒｒで１２〜１００時
間行われる。より詳しくは、該水溶液を好ましくは共晶
点以下で凍結した後、乾燥庫内を真空に保ちながら、棚
温を徐々に１次乾燥温度まで昇温し、同温度で１次乾燥
し、１次乾燥終了後、さらに棚温を２次乾燥温度に到達
するまで昇温し、同温度で２次乾燥を行う。１次乾燥と
２次乾燥の棚温は同一であってもよい。一次乾燥温度は
目に見えるような水または氷がなくなる温度であり、二
次乾燥温度は分子に強く結合していて飛びにくい水分を
完全に飛ばすことができる温度である。たとえば４−ア
セトキシメチル−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−
オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）
フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾリウム クロリドの一次乾燥温度
は約−１０℃、二次乾燥温度は約４５℃である。このよ
うにして得られる凍結乾燥品は化合物（Ｉ）を長期間安
定に保つことができ、注射用製剤、農業用抗菌剤として
用いることができる。また凍結乾燥品の用途により他の
成分を配合してもよい。たとえば医薬の注射用製剤とし
て用いる場合は、凍結乾燥前の水溶液に浸透圧を調節す
るために等張化剤（たとえば食塩などの塩類）、ｐＨ調
節剤（たとえばクエン酸緩衝液など）を配合してもよ
く、化合物（Ｉ）および糖類の双方含む水溶液を凍結乾
燥する前にたとえば０．２２μｍのフィルターでろ過す
るかまたはパイロジェン処理して無菌状態にすることも
できる。

【００４０】注射用凍結乾燥品は、用時注射用水あるい
は輸液（例、生理食塩水、ブドウ糖など）で溶解して、
静脈注射剤、皮下注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤など
の注射剤または点眼剤として用いることもできる。この
注射用水または輸液で溶解した液は十分に安定である。
この場合、溶液中の化合物（Ｉ）の濃度はたとえば約
０．０１ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、糖類の濃度は約
０．０１ｍｇ／ｍｌ〜４００ｍｇ／ｍｌにするのがよ
い。本発明の組成物は感染の状態、投与ルートによって
も異なるが、例えばカンディダ感染症の治療の目的で成
人（体重５０kg）患者に投与する場合、化合物（I）の
量に換算して、経口投与では、約０.０１ないし１００m
g／kg／日、好ましくは約０.１ないし５０mg／kg／日、
さらに好ましくは約０.５ないし１０mg／kg／日、注射
剤として投与する場合は、約０.０１ないし１００mg／k
g／日、好ましくは約０.０５ないし５０mg／kg／日、さ
らに好ましくは約０.１ないし５mg／kg／日である。本
発明の組成物を農業用抗真菌剤として用いる場合には、
該組成物を適当な固体担体（例えば希釈剤、増量剤）と
混合し、粉剤、粒剤等の剤型として使用すればよい。こ
れらの製剤は自体公知の方法で調整することができる。
化合物（I）の使用量は、例えば、稲いもち病の防除に
際しては、水田１アールあたり約２５ないし１５０ｇ、
より好ましくは約４０ないし８０ｇである。また、化合
物（Ｉ）は２種以上を併用してよく、他の農業用抗真菌
性化合物と併用してもよい。

【００４１】

【発明の実施の形態】以下、参考例、比較例、実施例お
よび実験例を記載し、本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらに限定されない。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリア
ンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメータ
ーで測定し、全δ値をppmで示した。混合溶媒において
（ ）内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。
％は、特記しない限り重量パーセントを意味する。ま
た、シリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比
は、混合する溶媒の容量比を示す。実施例中の記号は次
のような意味を有する。 ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレッ
ト、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔ
ｔ：トリプルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂ
ｒ：幅広い、Ｊ：カップリング定数

【００４２】

【実施例】参考例１ テトラヒドロフルフリルアルコール(19.4g)を無水エー
テル(500ml)に溶かし、氷冷下でピリジン(15g)を加えた
後、クロロぎ酸クロロメチルエステル(25g)を滴下した。
反応液を室温で17時間かき混ぜた後、析出したピリジン
塩酸塩を濾過して除き、エーテル(50ml×2)で洗浄した。
濾液と洗液を合わせ、水(300ml×2)で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去するとクロロメ
チル (2,3,4,5-テトラヒドロフルフリル) カルボナート
(33.9g)が無色油状物として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.59-1.73(1H,m),1.83-2.11(3H,m),
3.75-3.97(2H,m), 4.11-4.34 (3H,m), 5.74(2H,s) クロロメチル (2,3,4,5-テトラヒドロフルフリル) カル
ボナート(3.4g)とヨウ化ナトリウム(10.46g)をアセトニ
トリル(70ml)に加え、かき混ぜながら60℃で90分加熱し
た。反応液を冷却後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をエ
ーテル(70ml)と飽和食塩水(50ml)で分配した。有機層を5
%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50ml),水(50ml),続いて飽
和食塩水(50ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下で溶媒を留去するとヨードメチル (2,3,4,5-テト
ラヒドロフルフリル) カルボナート(4.8g)が淡黄色油状
物として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.54-1.73(1H,m),1.84-2.11(3H,m),
3.73-3.96(2H,m),4.10-4.32 (3H,m),5.96(2H,s)

【００４３】参考例２ グリセロール ホルマール(14g)を無水エーテル(400ml)
に溶解し、-10℃でピリジン(15g)を加えた後、クロロギ
酸 クロロメチルエステル(25g)の無水エーテル(50ml)
溶液を10分間かけて滴下した。反応液を室温で20時間撹
拌した後、析出したピリジン塩酸塩を濾過して除いた。
濾液を飽和食塩水(400ml×2)で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残査をシリ
カゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサ
ン=1/5→酢酸エチル/ヘキサン=1/3)に付して精製すると
クロロメチル (1,3-ジオキサン-5-イル) カルボナー
ト(1.7g)が無色油状物として得られた。¹ H-NMR (CDCl₃)δ:4.05 (4H, d, J=3.2Hz), 4.67(1H, q
uintet, J=3.2Hz), 4.82(1H, d, J=6.2Hz), 4.95(1H,d,
J=6.2Hz), 5.75(2H,s). 上記で得た化合物(1.7g)とヨウ化ナトリウム(5.1g)をア
セトニトリル(40ml)に加え、60℃で2時間加熱撹拌し
た。反応液の溶媒を減圧留去して得た残査をエーテル(1
00ml)に溶解し、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50ml)、
水(50ml)、飽和食塩水(50ml)で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去すると(1,3
-ジオキサン-5-イル) ヨードメチル カルボナート(3.
2g)が淡黄色油状物として得られた。¹ H-NMR (CDCl₃)δ:4.04(4H, d, J=3.0Hz), 4.66 (1H, q
uintet, J= 3.0 Hz), 4.81 (1H, d, J= 6.2 Hz), 4.95
(1H, d, J=6.2Hz), 5.97 (2H, s).

【００４４】参考例３ (R)-グリセロール アセトニド (10 g) を無水エーテル
(200 ml) に溶解し、-10 ℃ でピリジン (6.6 g) を加
えた後、クロロギ酸 クロロメチルエステル (10.7 g)
の無水エーテル (20 ml) 溶液を10分間かけて滴下し
た。反応液を室温で20 時間撹拌した後、析出したピリ
ジン塩酸塩を濾過して除いた。濾液を飽和食塩水 (200
ml x 2) で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して得た残査をシリカゲルクロマトグラ
フィー (溶出液 : ヘキサン→酢酸エチル / ヘキサン =
1 / 5→酢酸エチル / ヘキサン = 3 / 5) に付して精
製するとクロロメチル [(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオ
キソラン-4-イル]メチル カルボナート (17 g) が無色
油状物として得られた。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.37 (3 H, s), 1.44 (3 H, s), 3.
80 (1H, dd, J= 8.8, 5.8 Hz), 4.07-4.42 (4 H, m),
5.74 (2 H, s). 上記で得た化合物 (2 g) とヨウ化ナトリウム (5.3 g)
をアセトニトリル (40ml) に加え、60℃で2時間加熱撹
拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得た残査をエーテ
ル (50 ml) に溶解し、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液 (5
0 ml)、水 (50ml)、飽和食塩水 (50 ml) で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を
留去すると[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イ
ル]メチルヨードメチル カルボナート (2.1 g) が淡黄
色油状物として得られた。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.37 (3 H, s), 1.44 (3 H, s), 3.
79 (1H, dd, J= 8.0, 5.0 Hz), 4.06-4.41 (4 H, m),
5.96 (2 H, s).

【００４５】参考例４ ベンジル 4 - ヒドロキシブタノアート( Weber et a
l.,J. Med. Chem. 1991,34, 2692 - 2701 に記載の方法
で合成, 5.0 g) の ジエチルエーテル (100 ml)溶液
に、窒素雰囲気下、ピリジン (2.3 ml) を加え、- 10
℃ でクロロぎ酸クロロメチルエステル (3.7 g) を滴下
した。反応液を室温で 20 時間撹拌した。反応液をグラ
スフィルターで濾過し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒
を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、アセトンーヘキサン (1 : 1 v/v) で溶出する
ことにより クロロメチル ( 3 - ベンジルオキシカルボ
ニルプロピル ) カルボナート (7.25 g) を無色油状物
として得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.02-2.12 (2H, m), 2.49 (2H, t, J
= 7 Hz), 4.28 (2H, t,J= 6Hz), 5.13(2H, s), 5.71 (2
H, s), 7.36 (5H, s). 上記で得た化合物 (2.5 g) のアセトニトリル (67 ml)
溶液に窒素気流下、ヨウ化ナトリウム (5.2 g) を加
え、60 ℃ で 8.5 時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去
し、残留物をジエチルエーテル (100 ml) に溶解し、5
% チオ硫酸ナトリウム 、水及び飽和食塩水で順次洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、
( 3 - ベンジルオキシカルボニルプロピル) ヨードメチ
ル カルボナート (2.98 g) を淡黄色油状物として得
た。¹ H - NMR(CDCl₃)δ: 2.01-2.08 (2H, m), 2.49 (2H, t,
J= 7 Hz), 4.28 (2H, t, J= 6Hz), 5.14 (2H, s), 5.9
4 (2H, s), 7.36 (5H, s).

【００４６】参考例５ (S)-乳酸エチル(23.6g)、ピリジン(15.8g)及びジエチル
エーテル(400ml)の混合液に、氷冷下でクロロぎ酸 ク
ロロメチルエステル(25.6g)のジエチルエーテル(100ml)
溶液を40分間かけて滴下した。室温で14時間撹拌した
後、生じた固体を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残留物
を酢酸エチル(250ml)に溶解し、水(150ml×2)及び飽和
食塩水(150ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下に溶媒を留去すると、クロロメチル [(1S)
-1-(エトキシカルボニル)エチル]カルボナート(38.5g)
が無色液体として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.30(3H,t,J=7.2Hz)，1.57(3H,d,J=
7.0Hz)，4.25(2H,q,J=7.2Hz)，5.07(1H,q,J=7.0Hz)，5.
71(1H,d,J=6.4Hz)，5.80(1H,d,J=6.4Hz)．

【００４７】参考例６ (S)-乳酸ベンジル(30.6g)、ピリジン(13.4g)及びジエチ
ルエーテル(300ml)の混合液に、氷冷下でクロロぎ酸
クロロメチルエステル(21.9g)のジエチルエーテル(100m
l)溶液を30分間かけて滴下した。室温で5時間撹拌した
後、生じた固体を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残留物
を酢酸エチル(200ml)に溶解し、水(100ml×2)及び飽和
食塩水(100ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下に溶媒を留去すると、[(1S)-1-(ベンジル
オキシカルボニル)エチル] クロロメチル カルボナート
(45.0g)が無色液体として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.57(3H,d,J=7Hz)，5.07−5.28(3H,
m)，5.69(1H,d,J=6Hz)，5.78(1H,d,J=6Hz)，7.36(5H,
s)． [(1S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)エチル] クロロメ
チル カルボナート(2.7g)をアセトニトリル(4ml)に溶解
し、よう化ナトリウム(6.0g)を加え、アルゴン雰囲気
下、60℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、
残留物にジエチルエーテル(100ml)及び水(100ml)を加
え、分液した。ジエチルエーテル層を5%チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液(80ml)、水(80ml)及び飽和食塩水(80ml)で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去すると、[(1S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)エ
チル] ヨードメチル カルボナート(3.3g)が無色液体と
して得られた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.56(3H,d,J=7Hz)，5.07−5.29(3H,
m)，5.93(1H,d,J=5Hz)，5.98(1H,d,J=5Hz)，7.37(5H,
s)．

【００４８】参考例７ 3-(ベンジルオキシ)プロパノール(Weiら, J. Org. Che
m., 54, 5768−5774(1989) 記載の方法にしたがって合
成：15.1g)、ピリジン(7.18g)及びジエチルエーテル(15
0ml)の混合液に、氷冷下でクロロぎ酸 クロロメチルエ
ステル(11.7g)のジエチルエーテル(50ml)溶液を20分間
かけて滴下した。室温で15時間撹拌した後、生じた固体
を濾別し、酢酸エチル(100ml)で洗浄した。濾液と洗液
を合わせて、水(100ml×2)及び飽和食塩水(50ml)で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去した。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィー(シリ
カゲル200g，溶出液：酢酸エチル−ヘキサン＝1:4)に付
して精製すると、[3-(ベンジルオキシ)プロピル] クロ
ロメチル カルボナート(21.0g)が無色液体として得られ
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.01(2H,quintet,J=6.2Hz)，3.57(2
H,t,J=6.0Hz)，4.36(2H,t,J= 6.4Hz)，4.51(2H,s)，5.7
1(2H,s)，7.33(5H,s)． [3-(ベンジルオキシ)プロピル] クロロメチル カルボナ
ート(2.0g)をアセトニトリル(3ml)に溶解し、よう化ナ
トリウム(4.6g)を加え、アルゴン雰囲気下、60℃で2時
間撹拌した。反応液を水(100ml)にあけ、酢酸エチル(10
0ml)で抽出した。酢酸エチル層を5%チオ硫酸ナトリウム
水溶液(50ml×2)、水(50ml×2)及び飽和食塩水(50ml)で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去すると、[3-(ベンジルオキシ)プロピル] ヨー
ドメチル カルボナート(2.5g)が淡黄色液体として得ら
れた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.00(2H,quintet,J=6.2Hz)，3.57(2
H,t,J=6.0Hz)，4.36(2H,t,J= 6.4Hz)，4.51(2H,s)，5.9
4(2H,s)，7.34(5H,s)．

【００４９】参考例８ ２-アセチルアミノエタノール(20.0g)、ピリジン(15.3
g)及びテトラヒドロフラン(100ml)の混合液に、氷冷下
でクロロぎ酸 クロロメチルエステル(25.2g)のテトラ
ヒドロフラン(50ml)溶液を30分間かけて滴下した。室温
で16時間撹拌した後、生じた固体を濾別し、テトラヒド
ロフラン(30ml)で洗浄した。濾液と洗液を合わせて、減
圧濃縮した。残留物に酢酸エチル(300ml)及び水(100ml)
を加え、分液した。水層を酢酸エチル(150ml)とテトラ
ヒドロフラン(50ml)の混液で2回抽出した。有機層を合
わせて飽和食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲル・クロマトグラフィー(シリカゲル240g，溶出液：
酢酸エチル−ヘキサン＝1:1→酢酸エチル)に付して精製
すると、[2-(アセチルアミノ)エチル] クロロメチル カ
ルボナート(32.4g)が無色オイルとして得られた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.01(3H,s)，3.58(2H,q,J=6Hz)，4.3
2(2H,t,J=6Hz)，5.75(2H,s)，5.87(1H,br)． [2-(アセチルアミノ)エチル] クロロメチル カルボナー
ト(5.0g)をアセトニトリル(15ml)に溶解し、よう化ナト
リウム(15.0g)を加え、アルゴン雰囲気下、60℃で2時間
撹拌した。反応液を氷水(200ml)にあけ、酢酸エチル(20
0ml)で抽出した。酢酸エチル層を5%チオ硫酸ナトリウム
水溶液(100ml×2)、水(100ml×2)及び飽和食塩水(50ml)
で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去すると、[2-(アセチルアミノ)エチル] ヨー
ドメチル カルボナート(3.5g)が黄色オイルとして得ら
れた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.00(3H,s)，3.54(2H,q,J=6Hz)，4.2
8(2H,t,J=6Hz)，5.93(2H,s)，6.12(1H,br)．

【００５０】参考例９ 3-(メトキシ)プロパノール(6.0g)、ピリジン(5.3g)及び
ジエチルエーテル(50ml)の混合液に、氷冷下でクロロぎ
酸 クロロメチルエステル(8.6g)のジエチルエーテル(1
0ml)溶液を15分間かけて滴下した。室温で16時間撹拌し
た後、反応液に水(100ml)及び酢酸エチル (100ml)を加
え、分液した。有機層を水(100ml)及び飽和食塩水(50m
l)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去した。残留物をシリカゲル・クロマトグラフ
ィー(シリカゲル70g，溶出液：酢酸エチル−ヘキサン＝
1:2)に付して精製すると、クロロメチル [3-(メトキシ)
プロピル] カルボナート(11.0g)が無色液体として得ら
れた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.97(2H,quintet,J=6.2Hz)，3.34(3
H,s)，3.47(2H,t,J=6.2Hz)， 4.33(2H,t,J=6.2Hz)，5.7
4(2H,s)． クロロメチル [3-(メトキシ)プロピル] カルボナート
(3.7g)をアセトニトリル(12ml)に溶解し、よう化ナトリ
ウム(12.0g)を加え、アルゴン雰囲気下、55℃で4時間撹
拌した。反応液を水(100ml)にあけ、酢酸エチル(100ml)
で抽出した。酢酸エチル層を5%チオ硫酸ナトリウム水溶
液(50ml×2)、水(50ml)及び飽和食塩水(50ml)で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去すると、ヨードメチル [3-(メトキシ)プロピル] カル
ボナート(5.0g)が淡黄色液体として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.96(2H,quintet,J=6.2Hz)，3.35(3
H,s)，3.47(2H,t,J=6.2Hz)，4.33(2H,t,J=6.2Hz)，5.96
(2H,s)．

【００５１】参考例１０ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フ
ェニル］−２−イミダゾリジノン（０.２５ｇ）とクロ
ロメチル ピバラート（３.０ｇ）の混合物を１００℃
で２４時間加熱撹拌した。冷却後反応液にジエチルエー
テル（５ml）を加え、生じた粉末を濾取した。得られた
粉末をオクタデシルシリカ（ＯＤＳ）カラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：メタノール／水＝３／２）に付して
精製すると、１−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４−ジフ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ
−３−［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−４
−［（２,２−ジメチルプロパノイルオキシ）メチル］
−１Ｈ−１,２,４−トリアゾリウム クロリド（化合物
１，０.１０ｇ）が白色粉末として得られた。¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ（d₆−ＤＭＳＯ）δ：0.97(3H,d,J=7Hz), 1.13(9H,
s), 3.61〜4.10(4H,m), 4.65〜4.75(1H,m), 4.89(1H,d,
J=14Hz), 5.13(1H,d,J=14Hz), 6.17(2H,s), 6.74(1H,
s), 6.91〜7.01(1H,m), 7.21〜7.36(2H,m), 7.82〜7.93
(4H,m), 7.95(1H,d,J=1.2Hz), 8.79(1H,d,J=1.2Hz), 9.
11(1H,s), 10.53(1H,s).

【００５２】参考例１１ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フ
ェニル］−２−イミダゾリジノン（０.５ｇ）とクロロ
メチル ピバラート（３.１ｇ）の混合物を１００℃で
２時間加熱撹拌した。冷却後反応液にジイソプロピルエ
ーテル（１０ml）を加え、生じた粉末を濾取した。得ら
れた粉末をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液：酢酸エチル→アセトン→アセトン／エタノー
ル＝１０／１→アセトン／エタノール＝５／１）に付し
て精製すると、１−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４−ジ
フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキ
ソ−３−［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−
イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−
４−［（２,２−ジメチルプロパノイルオキシ）メチ
ル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾリウム クロリド（化
合物１，０.３４ｇ）が白色粉末として得られた。

【００５３】参考例１２ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フ
ェニル］−２−イミダゾリジノン（０.５ｇ）とクロロ
メチル ピバラート（４.７ｇ）の混合物を１００℃で
６時間加熱撹拌した。冷却後反応液にジイソプロピルエ
ーテル（１０ml）を加え、生じた粉末を濾取した。得ら
れた粉末をＣＨＰ−２０Ｐカラムクロマトグラフィー
（溶出液：水→５％アセトニトリル水溶液→３０％アセ
トニトリル水溶液→５％テトラヒドロフラン水溶液→１
０％テトラヒドロフラン水溶液→２０％テトラヒドロフ
ラン水溶液）に付して精製すると、１−［（２Ｒ,３
Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−［３−（２,２
−ジメチルプロパノイルオキシ）メチル−１（１Ｈ）−
１,２,３−トリアゾリオ］フェニル］−１−イミダゾリ
ジニル］ブチル］−４−［（２,２−ジメチルプロパノ
イルオキシ）メチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾリウ
ム ジクロリド（化合物８，１３４mg）及び化合物１
（１４１mg）がいずれも白色粉末として得られた。 化合物８：¹Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳＯ）δ：0.97(3H,
d,J=6.8Hz), 1.13(9H,s),1.21(9H,s), 3.63-3.66(1H,
m), 3.98-4.15(3H,m), 4.62-4.78(1H,m), 4.88(1H,d, J
=14Hz), 5.23(1H,d,J=14Hz), 6.17(2H,s), 6.64(2H,s),
6.88(1H,s), 6.90-7.00(1H,m), 7.21-7.36(2H,m), 7.9
8(2H,d,J=9.8Hz), 8.05(2H,d,J=9.8Hz), 9.10 (1H,s),
9.34(1H,d,J=2.0Hz), 9.68(1H,d,J=2.0Hz), 10.64(1H,
s).

【００５４】参考例１３ １−[（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−
２−イミダゾリジノン（０.４８ｇ）とアセトン（１０m
l）の混合物に、クロロメチル ピバラート（２.９ml）
を加え、還流、撹拌した。８８時間後にクロロメチル
ピバラート（１.４５ml）を加え、さらに１４時間還
流、撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にジエチル
エーテル（８ml）を加え、生じた粉末を濾取した。得ら
れた粉末をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出液：
メタノール／水＝３／２）に付して精製すると、１−
［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−（１
Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−イミダ
ゾリジニル］ブチル］−４−［（２,２−ジメチルプロ
パノイルオキシ）メチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾ
リウム クロリド（化合物２，０.２５ｇ）が白色粉末
として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳＯ）δ：0.97(3H,d,J=7Hz),
1.13(9H,s), 3.61〜4.09(4H,m), 4.65〜4.75(1H,m), 4.
88(1H,d,J=14Hz), 5.14(1H,d,J=14Hz), 6.16(2H,s), 6.
75(1H,s), 6.91〜7.01(1H,m), 7.21〜7.37(2H,m), 7.90
(4H,s), 9.10(1H,s), 10.07(1H,s), 10.53(1H,s).

【００５５】参考例１４ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−
２−イミダゾリジノン（０.５ｇ）、クロロメチル ピ
バラート（１５.７ｇ）及びアセトニトリル（２.４ｇ）
の混合物を１００℃で６.５時間加熱撹拌した。冷却後
反応液にジイソプロピルエーテル（１０ml）を加え、生
じた粉末を濾取した。得られた粉末をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル→アセトン→
アセトン／エタノール＝１０／１→アセトン／エタノー
ル＝５／１）に付して精製すると、１−［（２Ｒ,３
Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラ
ゾール−１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニ
ル］ブチル］−４−［（２,２−ジメチルプロパノイル
オキシ）メチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾリウム
クロリド（化合物２，０.３２ｇ）が白色粉末として得
られた。 上記化合物２（０.４ｇ）を酢酸エチル（２０ml）から
結晶化し、化合物２の白色結晶（０.３ｇ）を得た。融
点１９６−１９７℃（分解） 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₃₂ＣlＦ₂Ｎ₉Ｏ₄として 計算値（％）：Ｃ，53.21； Ｈ，5.10； Ｎ，19.94 実測値（％）：Ｃ，53.17； Ｈ，5.15； Ｎ，19.76

【００５６】参考例１５ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フ
ェニル］−２−イミダゾリジノン（０.３０ｇ）とクロ
ロメチル アセタート（１.３５ｇ）の混合物を１００
℃で２４時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留
物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノ
ール／水＝３／２）に付して精製すると、４−アセトキ
シメチル−１−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−
３−［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−１
Ｈ−１,２,４−トリアゾリウム クロリド（化合物３，
４５mg）が白色粉末として得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（d₆
−ＤＭＳＯ）δ：0.97(3H,d,J=7Hz), 2.08(3H,s), 3.61
〜4.08(4H,m), 4.65〜4.75(1H,m), 4.86(1H,d,J=14Hz),
5.11(1H,d,J=14Hz), 6.07〜6.20(2H,m), 6.69(1H,s),
6.96〜7.05(1H,m), 7.25〜7.36(2H,m), 7.82〜7.95(5H,
m), 8.78(1H,s), 9.06(1H,s), 10.46(1H,s).

【００５７】参考例１６ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フ
ェニル］−２−イミダゾリジノン（０.６３ｇ）とアセ
トニトリル（２０ml）の混合物に、クロロメチル イソ
ブチラート（１.７１ｇ）を加え、１３０時間還流撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、残留物にジイソプロピルエ
ーテル（１０ml）を加え、生じた粉末を濾取した。得ら
れた粉末をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出液：
メタノール／水＝３／２）に付して精製した。流出液を
減圧濃縮した後、残留物を水（２０ml）に溶解し、凍結
乾燥すると、１−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４−ジフ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ
−３−［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−４
−［（２−メチルプロパノイルオキシ）メチル］−１Ｈ
−１,２,４−トリアゾリウム クロリド（化合物４，
０.３３５ｇ）が白色粉末として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳＯ）δ：0.97(3H,d,J=7Hz),
1.07(6H,d,J=7Hz), 2.59(1H,quintet,J=7Hz), 3.60〜4.
09(4H,m), 4.65〜4.75(1H,m), 4.87(1H,d,J=14Hz), 5.1
0(1H,d,J=14Hz), 6.10〜6.22(2H,m), 6.69(1H,s), 6.93
〜7.02(1H,m), 7.23〜7.35(2H,m), 7.82〜7.93(4H,m),
7.95(1H,s), 8.78(1H,s), 9.08(1H,s), 10.48(1H,s).

【００５８】参考例１７ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−
２−イミダゾリジノン（０.５０ｇ）とアセトン（２０m
l）の混合物に、クロロメチル イソブチラート（１.３
７ｇ）を加え、５０時間還流撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残留物にジイソプロピルエーテル（１０ml）を加
え、生じた粉末を濾取した。得られた粉末をＯＤＳカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／水＝３／
２）に付して精製した。流出液を減圧濃縮した後、残留
物を水（２０ml）に溶解し、凍結乾燥すると、１−
［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−（１
Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−イミダ
ゾリジニル］ブチル］−４−［（２−メチルプロパノイ
ルオキシ）メチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾリウム
クロリド（化合物５，０.１５ｇ）が白色粉末として
得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳＯ）δ：0.97(3H,
d,J=7Hz), 1.07(6H,d,J=7Hz), 2.59(1H,quintet,J=7H
z), 3.61〜4.08(4H,m), 4.65〜4.75(1H,m), 4.87(1H,d,
J=14Hz), 5.11(1H,d,J=14Hz), 6.14〜6.22(2H,m), 6.69
(1H,s), 6.92〜7.03(1H,m), 7.22〜7.37(2H,m), 7.90(4
H,s), 9.09(1H,s), 10.08(1H,s), 10.48(1H,s). 本品（５０mg）を生理食塩水（１ml）から結晶化し、化
合物５の白色粉末晶４１mgを得た。融点２１７−２１９
℃（分解） 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₃₀ＣlＦ₂Ｎ₉Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，51.72； Ｈ，4.98； Ｎ，20.10 実測値（％）：Ｃ，51.79； Ｈ，4.83； Ｎ，20.04

【００５９】参考例１８ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フ
ェニル］−２−イミダゾリジノン（１００mg）と１−ク
ロロエチル エチル カルボナート（１.０ｇ）の混合
物にアセトニトリル（０.５ml）を加え、８５℃で６０
時間撹拌した。冷後反応液にジイソプロピルエーテル
（４ml）を加え、生じた粉末を濾取した。得られた粉末
をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノー
ル／水＝３／２）に付して精製した。流出液を減圧濃縮
した後、残留物を水（１０ml）に溶解し、凍結乾燥する
と、１−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフ
ェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−
［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フ
ェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−４−［１
−（エトキシカルボニルオキシ）エチル］−１Ｈ−１,
２,４−トリアゾリウムクロリド（化合物６，３６mg）
が白色粉末として得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳ
Ｏ）δ：0.97(3H,d,J=7Hz), 1.21,1.22(3H,t,J=7Hz),
1.80(3H,d,J=6Hz), 3.61〜4.25(6H,m), 4.63〜5.09(3H,
m), 6.67〜6.83(2H,m), 6.94〜7.03(1H,m), 7.21〜7.37
(2H,m), 7.82〜8.05(5H,m), 8.79(1H,s), 9.22(0.5H,
s), 9.27(0.5H,s), 10.70(0.5H,s), 10.80(0.5H,s).

【００６０】参考例１９ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−
２−イミダゾリジノン（０.６１ｇ）と１−クロロエチ
ル エチル カルボナート（３.７ｇ）の混合物にアセ
トニトリル（１ml）を加え、９５℃で３８時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残留物にジイソプロピルエー
テル（１０ml）を加え、生じた粉末を濾取した。得られ
た粉末をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出液：メ
タノール／水＝３／２）に付して精製した。流出液を減
圧濃縮した後、残留物を水（１０ml）に溶解し、凍結乾
燥すると、１−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−
３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニ
ル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−４−［１−
（エトキシカルボニルオキシ）エチル］−１Ｈ−１,２,
４−トリアゾリウム クロリド（化合物７，９０mg）が
白色粉末として得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳ
Ｏ）δ：0.97(3H,d,J=7Hz), 1.21,1.22(3H,t,J=7Hz),
1.79,1.80(3H,d,J=6Hz), 3.62〜4.23(6H,m), 4.65〜5.1
0(3H,m), 6.69〜6.82(2H,m), 6.94〜7.04(1H,m), 7.26
〜7.38(2H,m), 7.90(4H,s), 9.23(0.5H,s), 9.27(0.5H,
s), 10.08(1H,s),10.72(0.5H,s), 10.82(0.5H,s).

【００６１】参考例２０ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フ
ェニル］−２−イミダゾリジノン（０.５ｇ）、クロロ
メチル イソプロピル カルボナート（３.２ｇ）及び
アセトニトリル（１ml）の混合液を１００℃で２５時間
加熱撹拌した。冷却後反応液にジイソプロピルエーテル
（１０ml）を加え、生じた粉末を濾取し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル→アセト
ン→アセトン／エタノール＝１０／１→アセトン／エタ
ノール＝５／１）に付した。溶媒を減圧下留去して得た
残渣を酢酸エチルで再結晶した後、水（１０ml）で溶解
し、水溶液を凍結乾燥すると、１−［（２Ｒ,３Ｒ）−
２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
−３−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−１,２,３−ト
リアゾール−１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジ
ニル］ブチル］−４−［（イソプロポキシカルボニルオ
キシ）メチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾリウム ク
ロリド（化合物９，０.１８ｇ）が白色粉末として得ら
れた。¹Ｈ−ＮＭＲ（d₆−ＤＭＳＯ）δ：0.98(3H,d,J=7
Hz), 1.24(6H,d,J=6.4Hz), 3.52-3.67(1H,m), 3.93-4.0
0(3H,m), 4.69(1H,q,J=7Hz), 4.80(1H,quintet,J=6.4H
z), 4.88(1H,d,J=13.8Hz), 5.05(1H,d,J=13.8Hz), 6.12
(1H,d,J=10.8Hz), 6.20(1H,d,J=10.8Hz), 6.98-7.03(1
H,m), 7.23-7.36(2H,m), 7.84(2H,d,J=8Hz), 7.91(2H,
d,J=8Hz), 7.94(1H,d,J=1Hz), 8.77(1H,d,J=1Hz), 9.10
(1H,s), 10.38(1H,s). 上記化合物９の凍結乾燥品（０.０５ｇ）をアセトニト
リル（３ml）から結晶化し、化合物９の白色結晶（０.
０１ｇ）を得た。 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₃₁ＣlＦ₂Ｎ₈Ｏ₅・Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，51.65； Ｈ，5.11； Ｎ，17.21 実測値（％）：Ｃ，51.64； Ｈ，4.68； Ｎ，17.06

【００６２】参考例２１ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−２−イミダゾリジノン(0.5g)とアセト
ニトリル(10ml)の混合物に、 ブロモメチルアセタート
(0.1ml)を加え、 50℃で24時間加熱撹拌した。 反応液を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:
25g, 溶出液: 酢酸エチル→アセトン→アセトン/ エタ
ノール = 10/1)に付して精製後、残留物をエタノールか
ら結晶化すると、 ４−アセトキシメチル−１−［（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１
−イミダゾリジニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾリウム ブロミド(化合物 １０, ０．１３５ｇ)が
無色結晶として得られた。¹ H-NMR(ｄ₆-DMSO) δ: 0.98(3H,d,J=7Hz), 2.08(3H,s),
3.62-4.08(4H,m), 4.66-4.75 (1H,m), 4.87(1H,d,J=14
Hz), 4.99(1H,d,J=14Hz), 6.07-6.21(2H,m), 6.34(1H,
s), 6.96- 7.07(1H,m), 7.2４−7.35(2H,m), 7.83-7.94
(5H,m), 8.80(1H,s), 9.09(1H,s), 10.24(1H,s)

【００６３】参考例２２ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］
−２−イミダゾリジノン(0.5g)とアセトニトリル(10ml)
の混合物に、 ブロモメチル アセタート(0.2ml)を加え、
50℃で16時間加熱撹拌した。 反応液をシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー(シリカゲル: 25g, 溶出液: 酢
酸エチル→アセトン→アセトン/エタノール = 10/1)に
付して精製後、 残留物をエタノールから結晶化すると、
４−アセトキシメチル−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−［２− オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−
１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチ
ル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム ブロミド(化
合物 １１, ０．３９ｇ)が無色結晶として得られた。¹ H-NMR(ｄ₆-DMSO) δ: 0.99(3H,d,J=7Hz), 2.09(3H,
s), 3.6４−4.08(4H,m), 4.68-4.72 (1H,m), 4.86(1H,
d,J=14Hz), 5.01(1H,d,J=14Hz), 6.07-6.21(2H,m), 6.3
5(1H,s), 7.00- 7.09(1H,m), 7.28-7.38(2H,m), 7.91(4
H,s), 9.10(1H,s), 10.08(1H,s), 10.28(1H,s)

【００６４】参考例２３ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］
−２−イミダゾリジノン(0.5g)とアセトニトリル(10ml)
の混合物に、 ヨードメチル （2,3,4,5-テトラヒドロフ
ルフリル) カルボナート(0.594g)を加え、 50℃で15時間
加熱撹拌した。 反応液をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー( 溶出液: 酢酸エチル→アセトン→アセトン
/エタノール = 10/1)に付して精製し、 目的画分を減圧
濃縮した。 残留物を ODSカラムクロマトグラフィー(溶
出液:メタノール/水=3/2)に付して精製し、 減圧濃縮し
た後、 凍結乾燥すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１
−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］
-４−［(2,3,4,5-テトラヒドロフルフリル)オキシカル
ボニルオキシメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリ
ウム ヨージド(化合物３０，0.4g)が無色粉末として得
られた。 本品を水(15ml)に溶解し、 Dowex 1×8(Cl^-型)
の イオン交換樹脂に付し、 目的画分を減圧濃縮した後、
凍結乾燥すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−
オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）
フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］-４−
［(２，３，４，５−テトラヒドロフルフリル)オキシカ
ルボニルオキシメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
リウム クロリド(化合物２１, 0.24g)が無色粉末として
得られた。¹ H-NMR(ｄ₆-DMSO) δ: 0.97(3H,d,J=7Hz), 1.52-1.99(4
H,m), 3.61-4.17(9H,m),4.67- 4.82(1H,m), 4.86(1H,d,
J=14Hz), 5.10(1H,d,J=14Hz), 6.11-6.25(2H,m), 6.65
(1H,s), 6.69-7.06(1H,m), 7.28-7.39(2H,m), 7.90(4H,
s), 9.10(1H,s),10.08(1H,s), 10.47(1H,s)

【００６５】参考例２４ ４−アセトキシメチル−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１
−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム ブロミド (化合
物１１, 0.81 g) をDowex 1x8 (Cl^- 型) (溶出液:水)
に付し、凍結乾燥したところ４−アセトキシメチル−１
−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−
（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−イ
ミダゾリジニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾリウム クロリド (化合物１２, ０．６１ｇ) が白色
粉末として得られた。¹ H-NMR (d₆-DMSO)δ: 0.97 (3 H,d,J= 7.4 Hz), 2.08
(3 H,s), 3.62-3.66 (1H,m), 3.90-4.07 (3 H,m), 4.69
(1H,q,J= 7.4 Hz), 4.85 (1H,d,J= 14.6 Hz), 5.04 (1
H,d,J= 14.6Hz), 6.09 (1H,d,J= 11 Hz), 6.16 (1H,d,J
= 11 Hz), 6.55 (1H,s), 6.98-7.06 (1H,m), 7.23-7.38
(2 H,m), 7.90 (4 H,s), 9.06 (1H,s), 10.06 (1H,s),
10.34 (1H,s). 上記で得た化合物１２の凍結乾燥品 (1.1 g) をエタノ
ール (20 ml) から再結晶し、化合物１２の白色結晶 (1
g) を得た。 元素分析値 C₂₅H₂₆ClF₂N₉O₄ として 計算値(%): C; 50.89, H; 4.44, N; 21.37, Cl; 6.01, 実測値(%): C; 50.61, H; 4.38, N; 21.24, Cl; 5.80. 化合物１２の結晶(0.63 g)を水(10 ml)に溶解し、0℃
で一晩放置すると化合物１２の水和物(0.61 g)が白色結
晶として得られた。 元素分析値 C₂₅H₂₆ClF₂N₉O₄H₂O として 計算値(%): C; 49.39, H; 4.64, N; 20.73, 実測値(%): C; 49.56, H; 4.64, N; 20.85.

【００６６】参考例２５ ４−アセトキシメチル−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１
−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム ブロミド (化合
物 １１, ０．５ｇ) をテトラヒドロフラン (100 ml)
に溶解し、飽和食塩水 (100 ml) と振り混ぜ分液する操
作を5回繰り返した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去し得られた残査をエタノール (5 ml) から
再結晶すると、４−アセトキシメチル−１−［（２Ｒ，
３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テト
ラゾール−１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニ
ル］ブチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム ク
ロリド (化合物 １２,０．２８ｇ) が白色結晶として得
られた。本品は参考例２４においてエタノールから結晶
化させた化合物１２の結晶と物理化学的性質が一致し
た。

【００６７】参考例２６ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］
−２−イミダゾリジノン (1 g) とヨードメチル アセ
タート (0.8 g) の混合物をアセトニトリル(15 ml)
中、50-55 ℃ で15 時間加熱撹拌した。溶媒を減圧下留
去して得られた残留物をテトラヒドロフラン (100 ml)
に溶解し、少量のチオ硫酸ナトリウムを含む飽和食塩水
(100 ml) で1回洗浄した後、飽和食塩水 (100 ml) で4
回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下留去し得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー
(溶出液 : 酢酸エチル→アセトン→アセトン / エタノ
ール = 10 / 1→アセトン / エタノール = 5 / 1) に付
した。溶媒を減圧下留去して得られた残査をエタノール
(10 ml) から結晶化すると、４−アセトキシメチル−
１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４
−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−
イミダゾリジニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾリウムクロリド(化合物１２, ０．４４ｇ) が白色
結晶として得られた。本品は参考例２４においてエタノ
ールから結晶化させた化合物１２ の結晶と物理化学的
性質が一致した。

【００６８】参考例２７ ４−アセトキシメチル−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニ
ル］ブチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム ブ
ロミド (化合物１０, ０．０３ｇ) をDowex 1×8 (Cl^-
型) (溶出液:水) に付し、凍結乾燥したところ４−アセ
トキシメチル−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オ
キソ−３−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチ
ル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム クロリド
(化合物３, ０．０２ｇ) が白色粉末として得られた。 元素分析値 C₂₆H₂₇ClF₂N₈O₄2H₂O として 計算値: C; 49.96, H; 5.00, N; 17.93, Cl; 5.67, 実測値: C; 49.98, H; 4.57, N; 17.95, Cl; 6.04.

【００６９】参考例２８ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］
−２−イミダゾリジノン (0.5 g)、クロロメチル プロ
ピル カルボナート (3.2 g) 及びアセトニトリル (1 m
l) の混合物を 100℃ で12 時間加熱撹拌した。冷却
後、反応液にジイソプロピルエーテル (10 ml) を加
え、生じた粉末を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィ
ー (溶出液 : 酢酸エチル→アセトン→アセトン / エタ
ノール =10 / 1→アセトン / エタノール = 5 / 1) に
付した。溶媒を減圧留去して得た残査をさらにODSカラ
ムクロマトグラフィー (溶出液 : メタノール / 水 = 3
/2) で精製すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２
−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イ
ル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］-４
−プロポキシカルボニルオキシメチル−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾリウム クロリド (化合物１９,０．０２
ｇ) が白色粉末として得られた。¹ H-NMR (d₆-DMSO)δ: 0.88 (3 H,t,J= 7.8 Hz), 0.97
(3 H,d,J= 7.0 Hz), 1.62(2 H,tq,J= 7.8 Hz), 3.63-3.
67 (1H,m), 3.80-4.05 (3 H,m), 4.09 (2 H,t,J=7.8 H
z), 4.69 (1H,q,J= 7.0 Hz), 4.88 (1H,d,J= 14.4 Hz),
5.05 (1H,d,J= 14.4 Hz), 6.13 (1H,d,J= 10.6 Hz),
6.21 (1H,d,J= 10.6 Hz), 6.52 (1H,s), 6.9４−7.02
(1H,m), 7.2４−7.33 (2 H,m), 7.90 (4 H,s), 9.10 (1
H,s), 10.05(1H,s), 10.39 (1H,s).

【００７０】参考例２９ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］
−２−イミダゾリジノン (1 g) 及びヨードメチル プ
ロピル カルボナート (0.9 g) の混合物をアセトニト
リル (15 ml) 中、50-55 ℃ で12 時間加熱撹拌した。
反応液をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液 : 酢
酸エチル / ヘキサン = 5 / 1→酢酸エチル→アセトン
→アセトン / エタノール = 10 / 1→アセトン / エタ
ノール =5 / 1) 及びODSカラムクロマトグラフィー (溶
出液 : メタノール / 水 = 3 / 2) に付して精製すると
１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４
−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−
イミダゾリジニル］ブチル］-４−プロポキシカルボニ
ルオキシメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム
ヨージド (化合物２０, 1 g) が淡黄色粉末として得ら
れた。¹ H-NMR (d₆-DMSO)δ: 0.88 (3 H,t,J= 7.2 Hz), 0.98
(3 H,d,J= 7.2 Hz), 1.61(2 H,tq,J= 7.2 Hz), 3.50-3.
70 (1H,m), 3.8４−4.13 (3 H,m), 4.09 (2 H,t,J= 7.2
Hz), 4.68 (1H,q,J= 7.2 Hz), 4.86 (1H,d,J= 13.8 H
z), 4.96 (1H,d,J=13.8 Hz), 6.12 (1H,d,J= 11 Hz),
6.20 (1H,d,J= 11 Hz), 6.33 (1H,s), 6.97-7.07 (1H,
m), 7.21-7.38 (2 H,m), 7.90 (4 H,s), 9.11 (1H,s),
10.05 (1H,s), 10.21 (1H,s).

【００７１】参考例３０ １−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４
−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−
イミダゾリジニル］ブチル］-４−プロポキシカルボニ
ルオキシメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム
ヨージド (化合物２０, ０．３ｇ)をテトラヒドロフラ
ン / 酢酸エチル (3 / 1) 混液 (100 ml) に溶解し、飽
和食塩水(50 ml) で4回洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下留去し得られた残査をエタノー
ル-アセトンから結晶化すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
−３−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール
−１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチ
ル］-４−プロポキシカルボニルオキシメチル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾリウム クロリド (化合物１９,
０．０９ｇ) が白色粉末として得られた。 元素分析値 C₂₇H₃₀ClF₂N₉O₅0.5H₂O として 計算値: C; 50.43, H; 4.86, N; 19.60, Cl; 5.51, 実測値: C; 50.25, H; 4.71, N; 19.31, Cl; 5.42.

【００７２】参考例３１ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−２−イミダゾリジノン（０.８０ｇ）
とクロロメチル プロパナート（４.０７ｇ）の混合物
にアセトニトリル（１.６ml）を加え、アルゴン雰囲気
下１００℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、
残留物にジイソプロピルエーテル（８ml）を加え、生じ
た粉末を濾取した。得られた粉末をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル→アセトン
→アセトン／エタノール＝９／１→４／１）に付し、目
的画分を減圧濃縮した。残留物をＯＤＳカラムクロマト
グラフィー（溶出液：メタノール／水＝３／２）に付し
て精製した。流出液を減圧濃縮した後、水（１０ml）に
溶解し、凍結乾燥すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニ
ル］ブチル］−４−プロパノイルオキシメチル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾリウム クロリド（化合物１３，
０.１１ｇ）が白色粉末として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：0.92-1.12(6H,m),
2.25-2.55(2H,m), 3.60〜4.10(4H,m), 4.64〜4.75(1H,
m), 4.86(1H,d,J=14Hz), 5.08(1H,d,J=14Hz), 6.09〜6.
21(2H,m), 6.64(1H,s), 6.96〜7.06(1H,m), 7.22〜7.42
(2H,m), 7.80〜8.02(5H,m), 8.80(1H,brs), 9.07(1H,
s), 10.42(1H,s).

【００７３】参考例３２ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］
−２−イミダゾリジノン（０.８０ｇ）とクロロメチル
プロパナート（４.０７ｇ）の混合物にアセトニトリ
ル（１.６ml）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で
１０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にジイ
ソプロピルエーテル（８ml）を加え、生じた粉末を濾取
した。得られた粉末をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液：酢酸エチル→アセトン→アセトン／
エタノール＝９／１→５／１）に付し、目的画分を減圧
濃縮した。残留物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー
（溶出液：メタノール／水＝３／２）に付して精製し
た。流出液を減圧濃縮した後、残留物を水（１０ml）に
溶解し、凍結乾燥すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１
−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］
−４−プロパノイルオキシメチル−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾリウムクロリド（化合物１４，０.０４ｇ）が
白色粉末として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：0.97(3H,d,J=7Hz),
1.01(3H,t,J=7.4Hz), 2.38(2H,q,J=7.4Hz), 3.61〜4.09
(4H,m), 4.65〜4.75(1H,m), 4.86(1H,d,J=14Hz),5.08(1
H,d,J=14Hz), 6.11(1H,d,J=11Hz), 6.19(1H,d,J=11Hz),
6.61(1H,s), 6.96〜7.06(1H,m), 7.25〜7.49(2H,m),
7.90(4H,s), 9.07(1H,s), 10.07(1H,s), 10.40(1H,s).

【００７４】参考例３３ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−２−イミダゾリジノン（０.５０ｇ）
とクロロメチル エチル カルボナート（２.９ｇ）の
混合物にアセトニトリル（０.５ml）を加え、１００℃
で２２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にジ
イソプロピルエーテル（１０ml）を加え、生じた粉末を
濾取した。得られた粉末をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（溶出液：酢酸エチル／アセトン＝１／１
→アセトン→アセトン／エタノール＝９／１→４／１）
に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をＯＤＳカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／水＝３／
２）に付して精製した後、水（１５ml）に溶解し、凍結
乾燥すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ
−３−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−
イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−
４−エトキシカルボニルオキシメチル−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾリウム クロリド（化合物１５，０.１４
ｇ）が白色粉末として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：0.97(3H,d,J=7Hz),
1.22(3H,t,J=7Hz), 3.60〜4.08(4H,m), 4.18(2H,q,J=7H
z), 4.63〜4.73(1H,m), 4.87(1H,d,J=14Hz), 5.10(1H,
d,J=14Hz), 6.13(1H,d,J=11Hz), 6.21(1H,d,J=11Hz),
6.65(1H,s), 6.96〜7.04(1H,m), 7.24〜7.37(2H,m), 7.
82〜7.95(5H,m), 8.78(1H,d,J=1Hz), 9.09(1H,s), 10.4
8(1H,s).

【００７５】参考例３４ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］
−２−イミダゾリジノン（１.３１ｇ）とエチル ヨー
ドメチル カルボナート（１.２５ｇ）の混合物にアセ
トニトリル（２０ml）を加え、アルゴン雰囲気下、６０
℃で１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢
酸エチル→アセトン→アセトン／エタノール＝４／１）
に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をＯＤＳカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／水＝３／
２）に付して精製すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１
−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］
−４−エトキシカルボニルオキシメチル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾリウム ヨージド（化合物１７，１.
１ｇ）が淡黄色粉末として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：0.99(3H,d,J=7Hz),
1.23(3H,t,J=7Hz), 3.6４−4.05(4H,m), 4.19(2H,q,J=7
Hz), 4.6４−4.74(1H,m), 4.87(1H,d,J=14Hz),4.97(1H,
d,J=14Hz), 6.13(1H,d,J=11Hz), 6.21(1H,d,J=11Hz),
6.33(1H,br), 6.99-7.07(1H,m), 7.22-7.39(2H,m), 7.9
1(4H,s), 9.12(1H,s), 10.06(1H,s), 10.23(1H,s).

【００７６】参考例３５ １−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４
−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−
イミダゾリジニル］ブチル］−４−エトキシカルボニル
オキシメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム ヨ
ージド（化合物１７，１.１０ｇ）をイオン交換クロマ
トグラフィー（ＤＯＷＥＸ １×８，Ｃl^- 型，３００m
l）に付し、目的画分を減圧濃縮した後、エタノールか
ら再結晶すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オ
キソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フ
ェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−４−エト
キシカルボニルオキシメチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾリウム クロリド（化合物１６，０.７０ｇ）が無
色粉末晶として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：0.97(3H,d,J=7Hz),
1.22(3H,t,J=7Hz), 3.60-4.08(4H,m), 4.18(2H,q,J=7H
z), 4.63-4.73(1H,m), 4.87(1H,d,J=14Hz), 5.10(1H,d,
J=14Hz), 6.13(1H,d,J=11Hz), 6.21(1H,d,J=11Hz), 6.6
6(1H,s), 6.96-7.04(1H,m), 7.2４−7.36(2H,m), 7.90
(4H,s), 9.09(1H,s), 10.07(1H,s), 10.48(1H,s).

【００７７】参考例３６ 1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピ
ル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-イミ
ダゾリジノン (0.5 g)、クロロメチル イソプロピル
カルボナート (3.17 g) 及びアセトニトリル (1 ml) の
混合物を 100℃ で6 時間加熱撹拌した。冷後反応液に
ジイソプロピルエーテル (10 ml) を加え、生じた粉末
を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィー (溶出液:酢
酸エチル→アセトン→アセトン/エタノール = 10/1→ア
セトン/エタノール = 5/1) に付した。溶媒を減圧留去
して得た残査をエタノール-アセトンから結晶化し、1-
[(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3
-[2-オキソ-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-
1-イミダゾリジニル]ブチル]-4-(イソプロポキシカルボ
ニルオキシ)メチル-1H-1,2,4-トリアゾリウム クロリ
ド (化合物１８, １１０ｍｇ)を白色粉末晶として得
た。¹ H-NMR (d₆-DMSO)δ： ０．９８ （３ Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．４ Ｈｚ）， １．２４ （６ Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．２ Ｈｚ）， ３．６２−３．６６ （１Ｈ，
ｍ）， ３．９８−４．０ （３ Ｈ，ｍ）， ４．６
９ （１Ｈ，ｑ， Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ）， ４．８０
（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ， Ｊ＝ ６．２ Ｈｚ），
４．８７ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １４．４ Ｈｚ），
５．０４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １４．４ Ｈｚ），
６．１１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １１ Ｈｚ）， ６．１
９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １１ Ｈｚ）， ６．５１
（１Ｈ，ｓ）， ６．９６−７．０３ （１Ｈ，ｍ），
７．２２−７．３８ （２ Ｈ，ｍ）， ７．９０
（４ Ｈ，ｓ）， ９．１０ （１Ｈ，ｓ）， １０．
０６ （１Ｈ，ｓ）， １０．３６ （１Ｈ，ｓ）．

【００７８】参考例３７ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾー
ル-1-イル)プロピル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)
フェニル]-2-イミダゾリジノン (2.5 g) 及び（1,3-ジ
オキサン-5-イル） ヨードメチルカルボナート (3 g)
の混合物をアセトニトリル (40 ml) 中、50-55 ℃ で12
時間加熱撹拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラ
フィー (溶出液:酢酸エチル/ヘキサン = 1/1→酢酸エチ
ル/ヘキサン = 10/1→酢酸エチル→アセトン→アセトン
/エタノール = 5/1) に付して精製すると、1-[(2R,3R)-
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-[2-オキ
ソ-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-1-イミダ
ゾリジニル]ブチル]-4-[(1,3-ジオキサン-5-イル)オキ
シカルボニルオキシメチル]-1H-1,2,4-トリアゾリウム
ヨージド (化合物３１, ４．２２ｇ)が黄色粉末とし
て得られた。¹ H-NMR (d₆-DMSO)δ: 0.98 (3 H,d,J= 7 Hz), 3.55-3.7
5 (1H,m), 3.87-4.02 (7H,m), 4.50-4.58 (1H,m), 4.67
-4.93 (5 H,m), 6.16 (1H,d,J= 11 Hz), 6.24 (1H,d,J=
11 Hz), 6.33 (1H,s), 6.97-7.07 (1H,m), 7.21-7.39
(2 H,m), 7.90 (4 H,s), 9.12 (1H,s), 10.05 (1H,s),
10.23 (1H,s).

【００７９】参考例３８ 1-[(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-3-[2-オキソ-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニ
ル]-1-イミダゾリジニル]ブチル]-4-[(1,3-ジオキサン-
5-イル)オキシカルボニルオキシメチル]-1H-1,2,4-トリ
アゾリウム ヨージド (化合物３１, １ｇ) をDowex 1
×8 (Cl^- 型) (溶出液:水) に付し、凍結乾燥したとこ
ろ1-[(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキ
シ-3-[2-オキソ-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニ
ル]-1-イミダゾリジニル]ブチル]-4-[(1,3-ジオキサン-
5-イル)オキシカルボニルオキシメチル]-1H-1,2,4-トリ
アゾリウム クロリド (化合物２２, ０．２３ｇ) が白
色粉末として得られた。¹ H-NMR (d₆-DMSO)δ: 0.97 (3 H,d,J= 6.6 Hz), 3.63-
3.66 (1H,m), 3.87-4.02(7 H,m), 4.52-4.59 (1H,m),
4.60-5.11 (5 H,m), 6.17 (1H,d,J= 11 Hz), 6.25(1H,
d,J= 11 Hz), 6.59 (1H,s), 6.97-7.04 (1H,m), 7.23-
7.40 (2 H,m), 7.90(4H,s),9.11 (1H,s), 10.06 (1H,
s), 10.44 (1H,s). 上記化合物２２の凍結乾燥品（０．１５ｇ）をエタノー
ル（２０ｍｌ）から結晶化し、化合物２２の白色結晶
（０．１４ｇ）を得た。 元素分析値：C₂₈Ｈ₃₀ＣｌＦ₂Ｎ₉Ｏ₇ 計算値（％）：C,49.60; H,4.46; N,18.59 実測値（％）：C,49.60; H,4.46; N,18.40

【００８０】参考例３９ 1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピ
ル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-イミ
ダゾリジノン(0.50g)とクロロメチル [(1S)-1-(エトキ
シカルボニル)エチル] カルボナート(1.09g)の混合物に
アセトニトリル(5ml)を加え、95℃で68時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテル
(6ml)を加え、生じた粉末を濾取した。得られた粉末を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：酢
酸エチル→酢酸エチル/アセトン＝1/1→アセトン→アセ
トン/エタノール＝5/1）に付し、目的画分を減圧濃縮し
た。残留物をODSカラムクロマトグラフィー(溶出液：メ
タノール/水＝3/2)に付して精製した。流出液を濃縮し
た後、水(50ml)に溶解し、凍結乾燥すると、1-[(2R,3R)
-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-[2-オキ
ソ-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-1-イミダ
ゾリジニル]ブチル]-4-[[(1S)-1-エトキシカルボニルエ
トキシ]カルボニルオキシメチル]-1H-1,2,4-トリアゾリ
ウム クロリド(化合物２３，０．２２ｇ)が白色粉末と
して得られた。¹ H-NMR(d₆-DMSO)δ:0.98(3H,d,J=7Hz), 1.17(3H,t,J=7H
z), 1.43(3H,d,J=7Hz),3.60-4.08(4H,m), 4.14(2H,q,J=
7Hz), 4.65-4.75(1H,m), 4.86(1H,d,J=14Hz),5.02(1H,
q,J=7Hz), 5.11(1H,d,J=14Hz), 6.24(2H,s), 6.65(1H,
s), 6.95-7.05(1H,m), 7.25-7.39(2H,m), 7.90(4H,s),
9.11(1H,s), 10.07(1H,s), 10.52(1H,s)

【００８１】参考例４０ 1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピ
ル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-イミ
ダゾリジノン(1.0g)と [(1S)-1-(ベンジルオキシカルボ
ニル)エチル] ヨードメチル カルボナート (1.53g)の混
合物にアセトニトリル(15ml)を加え、アルゴン雰囲気
下、60℃で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：酢
酸エチル→アセトン→アセトン/エタノール＝4/1)に付
し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をODSカラムクロ
マトグラフィー(溶出液：メタノール/水＝3/2)に付して
精製した後、イオン交換クロマトグラフィー(DOWEX 1×
8,Cl^-型)に付し、目的画分を減圧濃縮すると、1-[(2R,3
R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-[2-オ
キソ-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-1-イミ
ダゾリジニル]ブチル]-4-[[(1S)-1-(ベンジルオキシカ
ルボニルエトキシ]カルボニルオキシメチル]-1H-1,2,4-
トリアゾリウム クロリド(化合物２４，０.２５ｇ)が白
色粉末として得られた。¹ H-NMR(d₆-DMSO)δ:0.97(3H,d,J=7.0Hz), 1.45(3H,d,J=
6.6Hz), 3.60-4.08(4H,m), 4.65-4.78(1H,m), 4.85(1H,
d,J=14Hz), 5.07-5.18(4H,m), 6.23(2H,s), 6.67(1H,
s), 6.95-7.04(1H,m), 7.24-7.37(7H,m), 7.9(4H,s),
9.09(1H,s), 10.07(1H,s), 10.53(1H,s)

【００８２】参考例４１ 1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピ
ル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-イミ
ダゾリジノン(2.0g)と (3-ベンジルオキシプロピル) ヨ
ードメチル カルボナート(2.9g)の混合物にアセトニト
リル(20ml)を加え、アルゴン雰囲気下、50〜55℃で20時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エ
チル(100ml)及びテトラヒドロフラン(50ml)の混液に溶
解し、飽和食塩水(50ml)及び5%チオ硫酸ナトリウム水溶
液(0.1ml)から成る混液と振とうした。有機層をさらに
飽和食塩水(50ml)で4回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル→ア
セトン→アセトン/エタノール＝4/1)に付し、目的画分
を減圧濃縮した。残留物をODSカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液：メタノール/水＝3/2)に付して精製した後、
イオン交換クロマトグラフィー(DOWEX 1×8,Cl^-型)に付
し、目的画分を減圧濃縮すると、1-[(2R,3R)-2-(2,4-ジ
フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-3-[4-(1
H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-1-イミダゾリジニ
ル]ブチル]-4-[(3-ベンジルオキシプロポキシ)カルボニ
ルオキシメチル]-1H-1,2,4-トリアゾリウム クロリド
(化合物２５，０．７９ｇ)が白色粉末として得られた。¹ H-NMR(d₆-DMSO)δ:0.97(3H,d,J=7.2Hz), 1.89(2H,quin
tet,J=6.4Hz), 3.47(2H,t,J=6.2Hz), 3.60-4.09(4H,m),
4.22(2H,t,J=6.6Hz), 4.44(2H,s), 4.65-4.75(1H,m),
4.86(1H,d,J=14Hz), 5.09(1H,d,14Hz), 6.12(1H,d,J=11
Hz), 6.20(1H,d,J=11Hz), 6.62(1H,s), 6.94-7.04(1H,
m), 7.24-7.36(7H,m), 7.9(4H,s), 9.09(1H,s), 10.07
(1H,s), 10.45(1H,s)

【００８３】参考例４２ １−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−
（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−イ
ミダゾリジニル］ブチル］−４−［（３−ベンジルオキ
シプロポキシ）カルボニルオキシメチル］−１Ｈ−１,
２,４−トリアゾリウム クロリド（化合物２５，０.６
６ｇ）をメタノール（２５ml）に溶解し、１Ｎ塩酸
（０.８９ml）及び１０％パラジウム−炭素（５０％含
水，０.３３ｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で１.５時
間撹拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮した。残留
物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノ
ール／水＝３／２）に付して精製した後、エタノールか
ら再結晶を行うと、１−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４
−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−
オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）
フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−４−
［（３−ヒドロキシプロポキシ）カルボニルオキシメチ
ル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾリウム クロリド（化
合物２６，０.１９ｇ）が無色粉末晶として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：0.98(3H,d,J=7Hz),
1.74(2H,quintet,J=6Hz), 3.44(2H,dt,J=6Hz,5Hz), 3.6
0-4.10(4H,m), 4.20(2H,t,J=6Hz), 4.59(1H,t,J=5Hz),
4.65-4.75(1H,m), 4.87(1H,d,J=14Hz), 5.10(1H,d,J=14
Hz), 6.13(1H,d,J=11Hz), 6.21(1H,d,J=11Hz), 6.63(1
H,s), 6.95-7.05(1H,m), 7.25-7.37(2H,m),7.89(4H,s),
9.09(1H,s), 10.06(1H,s), 10.48(1H,s).

【００８４】参考例４３ 1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピ
ル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-イミ
ダゾリジノン (1.6 g) 及びヨードメチル [(4S)-2,2-
ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル カルボナ
ート (2.1 g) の混合物をアセトニトリル (20 ml) 中、
55 ℃ で15 時間加熱撹拌した。反応液をシリカゲルク
ロマトグラフィー (溶出液:酢酸エチル→アセトン→ア
セトン/エタノール = 5/1) に付した後、さらにイオン
交換クロマトグラフィー（Dowex 1x8，Cl^-) (溶出液:
水) に付した。流出液を減圧留去して得た残査をODSカ
ラムクロマトグラフィー (溶出液:メタノール/水 = 3/
2) で精製後、減圧下溶媒を留去して得た残査をエタノ
ールから結晶化すると1-[(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフ
ェニル)-2-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-3-[4-(1H-テトラゾ
ール-1-イル)フェニル]-1-イミダゾリジニル]ブチル]-4
-[[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチ
ルオキシカルボニルオキシメチル]-1H-1,2,4-トリアゾ
リウム クロリド (化合物２７, ０．４ｇ) が白色結晶
として得られた。¹ H-NMR(d₆-DMSO)δ:0.98(3H,d,J=7.0Hz), 1.26(3H,s),
1.30(3H,s), 3.62-3.72(2H,m), 3.97-4.34(7H,m), 4.70
(1H,q,J=7.0Hz), 4.88(1H,d,J=14.2Hz), 5.12(1H,d,14.
2Hz), 6.16(1H,d,J=11.0Hz), 6.24(1H,d,J=11.0Hz), 6.
66(1H,s), 6.94-7.03(1H,m), 7.21-7.38(2H,m), 7.89(4
H,s), 9.10(1H,s), 10.05(1H,s), 10.51(1H,s)

【００８５】参考例４４ 1-[(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-3-[2-オキソ-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニ
ル]-1-イミダゾリジニル]ブチル]-4-[[(4S)-2,2-ジメチ
ル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチルオキシカルボニル
オキシメチル]-1H-1,2,4-トリアゾリウム クロリド
(化合物２７, ０．１ｇ) をテトラヒドロフラン (1.5 m
l) に溶解し、氷冷下1規定塩酸水溶液 (1.5 ml) を加え
た後、室温で4時間撹拌した。反応液をODSカラムクロマ
トグラフィー (溶出液 : メタノール/水 = 3/2) に付し
て精製すると1-[(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-
2-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-3-[4-(1H-テトラゾール-1-
イル)フェニル]-1-イミダゾリジニル]ブチル]-4-[[(2S)
-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]カルボニルオキシメチ
ル]-1H-1,2,4-トリアゾリウム クロリド (化合物２８,
０．０５ｇ) が白色粉末として得られた。¹ H-NMR (d₆-DMSO)δ: 0.98 (3 H,d,J= 7.0 Hz), 3.26-
4.24 (9 H,m), 4.70 (1H,q, J= 7.0 Hz), 4.86 (1H,d,J
= 14.6 Hz), 5.09 (1H,d,J= 14.6Hz), 6.15 (1H,d,J= 1
1.0 Hz), 6.22 (1H,d,J= 11.0 Hz), 6.63 (1H,s), 6.96
-7.06 (1H,m), 7.23-7.36 (2 H,m), 7.90 (4 H,s), 9.1
0 (1H,s), 10.06 (1H,s), 10.46 (1H,s).

【００８６】参考例４５ 1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）プロピ
ル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル）フェニル]- 2 -
イミダゾリジノン (1.0 g) のアセトニトリル (15 ml)
溶液に、窒素気流下 ( 3 - ベンジルオキシカルボニル
プロピル) ヨードメチル カルボナート(1.0 g) を加
え、45 - 50 ℃ で 20 時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (
溶出液：酢酸エチル→アセトン ) に付し、目的分画を
減圧濃縮した。残留物を ODS カラムクロマトグラフィ
ー ( 溶出液：メタノール/水 = 3/2 ) に付して精製す
ると、4 - [( 3 - ベンジルオキシカルボニルプロポキ
シ ) カルボニルオキシメチル] - 1 - [(2R, 3R) - 2 -
(2, 4 - ジフルオロフェニル ) - 2 - ヒドロキシ - 3
- [2 - オキソ - 3 - [4- (1H-テトラゾール-1-イル)
フェニル] - 1 - イミダゾリジニル]ブチル] - 1H- 1,
2, 4 - トリアゾリウム ヨージド ( 化合物３２, １．
４７ｇ) が黄色粉末として得られた。¹ H-NMR (d₆-DMSO)δ: 1.04 (3H,d,J= 7 Hz), 1.83-1.97
(2H,m), 2.45 (2H,t, J= 7 Hz), 3.57-3.69 (2H,m),
3.90-4.09 (2H,m), 4.18 (2H,t, J= 7 Hz), 4.69(1H,q,
J= 7 Hz), 4.87 (1H,d,J= 14 Hz), 4.98 (1H,d,J= 14
Hz), 5.08 (2H,s), 6.14 (1H,d,J= 11 Hz), 6.22 (1H,
d,J= 11 Hz), 6.33 (1H,s), 6.99-7.08 (1H,m), 7.23-
7.32 (2H,m), 7.35 (5H,s), 7.91 (4H,s), 9.12 (1H,
s), 10.07 (1H,s), 10.24 (1H,s).

【００８７】参考例４６ 4 - [( 3 - ベンジルオキシカルボニルプロポキシ ) カ
ルボニルオキシメチル] - 1 - [(2R, 3R) - 2 - (2, 4
- ジフルオロフェニル ) - 2 - ヒドロキシ -3 - [2 -
オキソ - 3 - [4 - (1H-テトラゾール-1-イル)フェニ
ル] - 1 - イミダゾリジニル]ブチル] - 1H - 1, 2, 4
- トリアゾリウム ヨージド ( 化合物３２, １．４７
ｇ) をイオン交換クロマトグラフィー（Dowex 1x8, Cl^-
型、500ml）に付し、目的分画を減圧濃縮することによ
り、4 - [( 3 - ベンジルオキシカルボニルプロポキシ
) カルボニルオキシメチル] - 1 - [(2R, 3R) - 2 -
(2,4 - ジフルオロフェニル ) - 2 - ヒドロキシ - 3 -
[2 - オキソ - 3 - [4 -(1H - テトラゾール-1-イル)
フェニル] - 1 - イミダゾリジニル]ブチル] - 1H- 1,
2, 4 - トリアゾリウム クロリド ( 化合物２９, ８９
３ｍｇ) が白色粉末として得られた。¹ H - NMR (d₆-DMSO) δ:1.04 (3H,d,J= 7 Hz), 1.82-1.
99 (2H,m), 2.44 (2H,t,J= 7 Hz), 3.53-3.67 (2H,m),
3.95-4.03 (2H,m), 4.17 (2H,t, J= 7 Hz), 4.68 (1H,
q, J= 7 Hz), 4.87 (1H,d,J= 14 Hz), 5.06 (1H,d,J= 1
4 Hz), 5.07 (2H,s), 6.13 (1H,d,J= 11 Hz), 6.21 (1
H,d,J= 11 Hz), 6.56 (1H,s), 6.95-7.05 (1H,m), 7.23
-7.33 (2H,m), 7.34 (5H,s), 7.90 (4H,s), 9.09 (1H,
s), 10.07 (1H,s), 10.41 (1H,s).

【００８８】参考例４７ 4 - [( 3 - ベンジルオキシカルボニルプロポキシ ) カ
ルボニルオキシメチル] - 1 - [(2R, 3R) - 2 - (2, 4
- ジフルオロフェニル ) - 2 - ヒドロキシ -3 - [2 -
オキソ - 3 - [4 - (1H-テトラゾール-1-イル)フェニ
ル] - 1 - イミダゾリジニル]ブチル] - 1H - 1, 2, 4
- トリアゾリウム クロリド ( 化合物２９, １５５ｍ
ｇ) をメタノール (6 ml) に溶解し、1N 塩酸 (0.2 ml)
及び 10% パラジウム - 炭素 (50 % 含水、77 mg) を
加えて水素雰囲気下、室温で 0.5時間撹拌した。触媒を
ろ別後、ろ液に蒸留水を加え減圧濃縮後、凍結乾燥する
と1 - [(2R, 3R) - 2 - (2, 4 - ジフルオロフェニル )
- 2 - ヒドロキシ - 3- [ 2 - オキソ - 3- [4 - (1H-
テトラゾール-1-イル)フェニル ] - 1 - イミダゾリジ
ニル ] ブチル ] - 4 - [(3 - カルボキシプロポキシ）
カルボニルオキシメチル ] - 1H - 1, 2, 4 - トリアゾ
リウム クロリド ( 化合物３３, １２２ｍｇ) が白色
粉末として得られた。¹ H - NMR (d₆-DMSO) δ:0.98 (3H,d,J= 7 Hz), 1.78-1.
90 (2H,m), 2.29 (2H,t,J= 7 Hz), 3.54-3.69 (2H,m),
3.94-4.04 (2H,m), 4.16 (2H,t, J= 7 Hz), 4.69 (1H,
q, J= 7 Hz), 4.87 (1H,d,J= 14 Hz), 5.06 (1H,d,J= 1
4 Hz), 6.13 (1H,d,J= 11 Hz), 6.21 (1H,d,J= 11 Hz),
6.54 (1H,s), 6.95-7.10 (1H,m), 7.24-7.37 (2H,m),
7.90 (4H,s), 8.31 (1H,s), 9.09 (1H,s), 10.06 (1H,
s), 10.34 (1H,s).

【００８９】参考例４８ ブロモメチル アセタート (2.4 g) とヨウ化ナトリウ
ム (2.3 g) をアセトニトリル (75 ml) 中、80℃ で2時
間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却した後、析出した
結晶を濾過して除いた。濾液に1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフ
ルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-
トリアゾール-1-イル)プロピル]-3-[4-(1H-テトラゾー
ル-1-イル)フェニル]-2-イミダゾリジノン (5 g) を加
え、45℃で16時間加熱撹拌した。反応液中の沈殿物を濾
過して除き、溶媒を減圧下留去した。残留物をテトラヒ
ドロフラン (150 ml) に溶解し、飽和食塩水 (150 ml)
と5%チオ硫酸ナトリウム水溶液 (10 ml) の混液で洗浄
した後、飽和食塩水 (150 ml) で2回洗浄した。テトラ
ヒドロフラン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。得られた残査にエタノール (50 ml)
を加え、減圧留去した後、アセトン (3 ml) とエタノ
ール (1.3 ml) を加え、0℃ で2時間放置した。析出し
た白色固体にエタノ−ル (3 ml) を加えて濾取し、減圧
下乾燥した。得られた白色粉末をテトラヒドロフラン
(400 ml) とメタノール (70 ml) の混液に溶解し、飽和
食塩水 (250 ml) で7回洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残査をエ
タノール (150 ml) とアセトン (50 ml) の混液に溶解
し、減圧留去した後、エタノール (100 ml) を加え再び
溶媒を減圧下留去した。得られた残査に更にエタノール
(150 ml) とアセトン (50ml) の混液を加え溶解し、溶
液が約 20 ml になるまで溶媒を減圧下留去した後、2時
間室温で放置した。生じた固体を濾取すると、4-アセト
キシメチル-1-[(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2
-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イ
ル)フェニル]-1-イミダゾリジニル]ブチル]-1H-1,2,4-
トリアゾリウム クロリド (化合物１２, ３．６ｇ)が
白色結晶として得られた。本品は参考例２４においてエ
タノールから結晶化させた化合物１２の結晶と物理化学
的性質が一致した。

【００９０】参考例４９ 1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピ
ル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-イミ
ダゾリジノン(2.0g)と[2-(アセチルアミノ)エチル] ヨ
ードメチル カルボナート(2.9g)の混合物にアセトニト
リル(20ml)を加え、アルゴン雰囲気下、50〜55℃で20時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エ
チル(100ml)及びテトラヒドロフラン(50ml)の混液に溶
解し、飽和食塩水(50ml)及び5%チオ硫酸ナトリウム水溶
液(0.1ml)から成る混液と振とうした。有機層をさらに
飽和食塩水(50ml)で4回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル→ア
セトン→アセトン/エタノール＝4/1)に付し、目的画分
を減圧濃縮した。残留物をODSカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液：メタノール/水＝3/2)に付して精製した後、
イオン交換クロマトグラフィー(Dowex 1×8,Cl^-型)に付
し、目的画分を減圧濃縮すると、1-[(2R,3R)-2-(2,4-ジ
フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-3-[4-(1
H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-1-イミダゾリジニ
ル]ブチル]-4-[(2-アセチルアミノエトキシ)カルボニル
オキシメチル]-1H-1,2,4-トリアゾリウム クロリド(化
合物３４，０．５０ｇ)が白色粉末として得られた。¹ H--NMR(d₆-DMSO)δ：0.97(3H,d,J=7Hz)，1.77(3H,s)，
3.30(2H,q,J=6Hz)，3.60-3.72(1H,m)，3.92-4.08(3H,
m)，4.12(2H,t,J=6Hz)，4.65-4.75(1H,m)，4.87(1H,d,J
=14Hz)，5.10(1H,d,J=14Hz)，6.14(1H,d,J=11Hz)，6.23
(1H,d,J=11Hz)，6.63(1H,s)，6.95-7.05(1H,m)，7.26-
7.37(2H,m)，7.90(4H,s)，8.09(1H,t,J=6Hz)，9.10(1H,
s)，10.07 (1H,s)，10.49(1H,s)．

【００９１】参考例５０ 1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピ
ル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-イミ
ダゾリジノン(1.0g)と ヨードメチル [3-(メトキシ)プ
ロピル] カルボナート(1.1g)の混合物にアセトニトリル
(10ml)を加え、アルゴン雰囲気下、40〜50℃で15時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をアセトニト
リル(5ml)及び酢酸エチル(100ml)に溶解し、飽和食塩水
(50ml)及び5%チオ硫酸ナトリウム水溶液(0.1ml)から成
る混液と振とうした。有機層をさらに飽和食塩水(50ml)
で4回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー(溶出液：酢酸エチル→アセトン→アセ
トン/エタノール＝4/1)に付し、目的画分を減圧濃縮し
た。残留物をイオン交換クロマトグラフィー(Dowex 1×
8,Cl^-型)に付した後、ODSカラムクロマトグラフィー(溶
出液：メタノール/水＝3/2)に付して精製すると、1-[(2
R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-[2
-オキソ-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-1-
イミダゾリジニル]ブチル]-4-[(3-メトキシプロポキシ)
カルボニルオキシメチル]-1H-1,2,4-トリアゾリウム ク
ロリド(化合物３５，０．８０ｇ)が白色粉末として得ら
れた。¹ H-NMR(d₆-DMSO)δ：0.97(3H,d,J=7Hz)，1.83(2H,quint
et,J=6Hz)，3.20(3H,s)，3.35(2H,t,J=6Hz)，3.55-3.70
(1H,m)，3.90-4.10(3H,m)，4.18(2H,t,J=6Hz)，4.64-4.
75(1H,m)，4.87(1H,d,J=14Hz)，5.11(1H,d,J=14Hz)，6.
14(1H,d,J=11Hz)，6.22(1H,d,J=11Hz)，6.66(1H,s)，6.
95-7.05(1H,m)，7.25-7.39(2H,m)，7.90(4H,s)，9.10(1
H,s)，10.07(1H,s)，10.48(1H,s)．

【００９２】参考例５１ ブロモメチル アセタート (424 mg) とヨウ化ナトリウ
ム (415 mg) をアセトニトリル (15 ml) 中、80℃ で2
時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却した後、析出し
た臭化ナトリウムを濾過して除いた。濾液に2-[(1R,2R)
-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-
3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]-4-[4-(2,
2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル]-3-(2H,4H)
-1,2,4-トリアゾロン (1 g) を加え、45℃ で16時間加
熱撹拌した。反応液中の沈殿物を濾過して除き、溶媒を
減圧下留去した。残留物をテトラヒドロフラン (30 ml)
に溶解し、飽和食塩水 (30 ml) と5%チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液 (2 ml) の混液で洗浄した後、飽和食塩水 (30
ml) で2回洗浄した。テトラヒドロフラン層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られ
た残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液 :
酢酸エチル→酢酸エチル / エタノール = 10 / 1→ 4 /
1) に付した後、さらにDowex 1x8 (Cl^- 型) (溶出液 :
水) に付し、凍結乾燥したところ4-アセトキシメチル-
1-[(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-3-[4,5-ジヒドロ-5-オキソ-4-[4-(2,2,3,3-テトラフル
オロプロポキシ)フェニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-
イル]ブチル-1H-1,2,4-トリアゾリウム クロリド(化合
物３６, ２９４ｍｇ)が白色粉末として得られた。¹ H-NMR(d₆-DMSO)δ: 1.22 (3H, d, J=7Hz), 2.08 (3H,
s), 4.66 (2H, t, J=14Hz), 4.85 (1H, d, J=14Hz), 4.
89 (1H, q, J=7Hz), 4.98 (1H, d, J=14Hz), 6.09 (1H,
d, J=11Hz), 6.19 (1H, d, J=11Hz), 6.26 (1H, s),
6.69 (1H, tt, J=52, 5Hz), 6.97-7.06 (1H, m), 7.23
(2H, d, J=9Hz), 7.25-7.41 (2H, m), 7.69(2H, d, J=9
Hz), 8.58 (1H, s), 9.09 (1H, s), 10.25 (1H, s).

【００９３】参考例５２ 1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピ
ル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-イミ
ダゾリジノン(200 mg)とブロモメチル アセタート(77.
1 mg)をアセトニトリル(2 ml)中、アルゴン雰囲気下、8
0℃で7時間加熱撹拌した。反応液にアセトニトリル(11
ml)を加え、析出した結晶を80℃に加熱して溶解した。
室温に冷却した後、シリカゲル(400 mg)を加え、室温で
10分間撹拌した。シリカゲルを濾去し、アセトニトリル
とテトラヒドロフランの混液(1 / 1, 2 ml x 3)で洗浄
した。母液と洗液を合わせた溶液に飽和食塩水(10 ml)
を加え、室温で30分間撹拌後、有機層を分離した。同様
の操作[飽和食塩水(10 ml)添加、室温30分間撹拌そして
有機層の分離]を更に３回繰り返し行った。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。
残留物をテトラヒドロフラン(3 ml)に溶解し、室温で5
時間放置した。析出した白色固体(179 mg)を濾取し、メ
タノールとテトラヒドロフランの混液(1 / 1, 4 ml)に
溶解した。減圧濃縮後、残留物にテトラヒドロフラン(2
ml)を加えて溶解し、室温で5時間放置した。析出した
白色粉末(167 mg)を濾取し、エタノール(6 ml)とアセト
ン(0.5 ml)の混液を加え溶解した。溶液を約2 mlになる
まで減圧濃縮し、3時間室温で放置した。析出した固体
を濾取すると、4-アセトキシメチル-1-[(2R,3R)-2-(2,4
-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-3-[4
-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-1-イミダゾリジ
ニル]ブチル]-1H-1,2,4-トリアゾリウム クロリド(化
合物１２, １２６ｍｇ)が白色結晶として得られた。本
品は参考例２４においてエタノールから結晶化させた化
合物１２ の結晶と物理化学的性質が一致した。

【００９４】比較例 本発明の添加剤を入れずに調製した参考例２４で得られ
た化合物１２の凍結乾燥製剤の安定性を示す。１バイア
ル当たり表５の処方で液を調製し９ｐバイアルに充填し
た。凍結乾燥条件を次に示す。−５０℃以下で２時間凍
結させ、昇温速度１０℃/hで−１０℃まで温度を上げ１
２時間１次乾燥した。その後１０℃/hで４５℃まで上げ
６時間２次乾燥を行った。真空度は全工程を通じ０．０
５torrとした。なお復圧時には低水分窒素を用いた。カ
ールフィッシャーで測定した水分値は処方１は０．７８
％、処方２は０．９５％であった。安定性試験結果は表
６のとおりであり、極めて不安定であった。

【表５】

【表６】

【００９５】実施例１ 参考例２４で得られた化合物１２と添加剤（乳糖、白
糖、または麦芽糖）を表７の割合で配合した凍結乾燥製
剤を調製した。凍結乾燥条件は比較例と同じであった。
カールフィッシャーによる水分値は、処方３：０．８９
％、処方４：０．３％、処方５：０．３％であった。安
定性試験を実施したところ表８の結果を得た。本発明の
医薬組成物は比較例に比べ著しく安定性が改善された。

【表７】

【表８】

【００９６】実施例２ 実施例１の処方４、処方５の４０℃４ヶ月保存品に５％
糖液（グルコース水溶液）５ｍｌを加え、溶解後の安定
性を調べた。室温（約２３℃）８時間後まで外観、溶
状、含量ともに安定であった。 実施例３ 参考例２４で得られた化合物１２と添加剤（イノシトー
ル）を１バイアル（３５P）当たり表９の割合で配合し
た凍結乾燥製剤を調製した。凍結乾燥条件を次に示す。
−５０℃以下で約２時間凍結させ、昇温速度１０℃/hr
で−１０℃まで温度を上げ４８時間一次乾燥した。その
後１０℃/hrで４５℃まで上げ６時間２次乾燥を行っ
た。真空度は全行程を通じ０．０６torrとした。なお復
圧時には低水分窒素を用いた。カールフィッシャーによ
る水分値は、０．１％であった。安定性試験を実施した
ところ表１０の結果を得た。本発明の組成物は比較例に
比べ著しく安定性が改善された。

【表９】

【表１０】

【００９７】実施例４ 実施例３の処方の６０℃１ヶ月保存品に５％糖液（グル
コース水溶液）５０ｍｌを加え、溶解後の安定性を調べ
た。室温（約２３℃）８時間まで外観、溶状、含量とも
に安定であった。 実施例５ 参考例２４で得られた化合物１２と添加剤（トレハロー
ス）を１バイアル（３５P）当たり表１１の割合で配合
した凍結乾燥製剤を調製した。凍結乾燥条件は実施例３
と同じであった。安定性試験を実施したところ表１２の
結果を得た。本発明の医薬組成物は比較例に比べ著しく
安定性が改善された。

【表１１】

【表１２】

【００９８】実施例６ 実施例５の処方の６０℃１ヶ月保存品に５％糖液（グル
コース水溶液）５０ｍｌを加え、溶解後の安定性を調べ
た。室温（約２３℃）８時間まで外観、溶状ともに安定
であった。 実験例１ 方法：シクロフォスファミドの２００ｍｇ／ｋｇを４日
前に腹腔内投与して好中球減少状態にした６週齢のＣＤ
Ｆ１雌マウス（ｎ＝５）に冷凍保存のＡ．fumigatus
ＴＩＭＭ１７２８分生子液を１０００倍希釈し、０．２
ｍｌ尾静脈に接種した（６×１０⁴ＣＦＵ／mouse）。化
合物１２を５％糖液（グルコース水溶液）に溶解して、
感染２時間後に１回、翌日から２日間は１日２回、合計
５回静脈内投与した。生残マウス数を感染１０日後まで
記録し、延命効果を判定した。 結果：化合物１２の実験的マウスアスペルギルス感染症
に対する静脈内投与での感染防御効果（ＥＤ₅₀）は１．
７ｍｇ／ｋｇであった。

【００９９】

【発明の効果】本発明で用いられる組成物は、安定性が
よく、特に凍結乾燥品は注射用製剤に適している。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アゾール環を構成する窒素原子の一つが生
   体内で脱離する式： 【化１】 （式中、Ｒ¹はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
   基または複素環基を、Ｒ²は水素原子または低級アルキ
   ル基を、ｎは０または１を示す。）で示される基で４級
   化されており、生体内で該基が脱離して抗真菌性のアゾ
   ール化合物に変換し得る含４級化窒素イミダゾール−１
   −イルまたは１,２,４−トリアゾール−１−イル化合物
   および糖類を含有してなる組成物。
2. 【請求項２】凍結乾燥品である請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】含４級化窒素イミダゾール−１−イルまた
   は１,２,４−トリアゾール−１−イル化合物が式： 【化２】 （式中、Ｒ¹はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
   基または複素環基を、Ｒ²は水素原子または低級アルキ
   ル基を、Ｘは窒素原子またはメチン基を、Ａｒは置換さ
   れていてもよいフェニル基を、Ａはそれぞれ置換されて
   いてもよい炭化水素基または複素環基を、Ｘ¹は酸素原
   子またはメチレン基を、Ｘ²は酸化されていてもよい硫
   黄原子を、ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ０または１を、Ｙ
   ^-は陰イオン示し、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異
   なって、水素原子または低級アルキル基を示すか、Ｒ
   ³が水素原子または低級アルキル基を示し、かつＲ⁴とＲ
   ⁵が相合わさって低級アルキレン基を示すか、Ｒ⁵が水
   素原子または低級アルキル基を示し、かつＲ³とＲ⁴が相
   合わさって低級アルキレン基を示す。）で表される化合
   物またはその塩である請求項１または２記載の組成物。
4. 【請求項４】含４級化窒素イミダゾール−１−イルまた
   は１,２,４−トリアゾール−１−イル化合物が４−アセ
   トキシメチル−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−
   ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オ
   キソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フ
   ェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−１Ｈ−
   １，２，４−トリアゾリウム クロリドである請求項１
   または２記載の組成物。
5. 【請求項５】抗真菌剤である請求項１または２記載の組
   成物。
6. 【請求項６】糖類が単糖類、二糖類または糖アルコール
   である請求項１または２記載の組成物。
7. 【請求項７】糖類がフルクトース、グルコース、麦芽
   糖、セルビオース、ゲンチオビオース、メリビオース、
   乳糖、ツラノース、ソロホース、トレハロース、イソト
   レハロース、イソサッカロース、白糖、マンニトール、
   ソルビトール、キシリトールまたはイノシトールである
   請求項１または２記載の組成物。
8. 【請求項８】糖類が麦芽糖、乳糖、白糖、マンニトー
   ル、トレハロースまたはイノシトールである請求項１ま
   たは２記載の組成物。
9. 【請求項９】糖類がイノシトールまたはトレハロースで
   ある請求項１または２記載の組成物。
10. 【請求項１０】含４級化窒素イミダゾール−１−イルま
    たは１,２,４−トリアゾール−１−イル化合物１重量部
    に対し糖類を０．００１〜１０００重量部含有してなる
    請求項１または２記載の組成物。
11. 【請求項１１】含４級化窒素イミダゾール−１−イルま
    たは１,２,４−トリアゾール−１−イル化合物１重量部
    に対し糖類を０．０１〜１００重量部含有してなる請求
    項１または２記載の組成物。
12. 【請求項１２】含４級化窒素イミダゾール−１−イルま
    たは１,２,４−トリアゾール−１−イル化合物１重量部
    に対し糖類を０．１〜１０重量部含有してなる請求項１
    または２記載の組成物。
13. 【請求項１３】注射用製剤である請求項１または２記載
    の組成物。
14. 【請求項１４】アゾール環を構成する窒素原子の一つが
    生体内で脱離する式： 【化３】 （式中、Ｒ¹はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
    基または複素環基を、Ｒ²は水素原子または低級アルキ
    ル基を、ｎは０または１を示す。）で示される基で４級
    化されており、生体内で該基が脱離して抗真菌性のアゾ
    ール化合物に変換し得る含４級化窒素イミダゾール−１
    −イルまたは１,２,４−トリアゾール−１−イル化合物
    の水溶液に糖類を添加して凍結乾燥することを特徴とす
    る凍結乾燥品の製造法。
15. 【請求項１５】アゾール環を構成する窒素原子の一つが
    生体内で脱離する式： 【化４】 （式中、Ｒ¹はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
    基または複素環基を、Ｒ²は水素原子または低級アルキ
    ル基を、ｎは０または１を示す。）で示される基で４級
    化されており、生体内で該基が脱離して抗真菌性のアゾ
    ール化合物に変換し得る含４級化窒素イミダゾール−１
    −イルまたは１,２,４−トリアゾール−１−イル化合物
    の水溶液に糖類を添加し、凍結乾燥して凍結乾燥品を得
    ることを特徴とする凍結乾燥品中の含４級化窒素イミダ
    ゾール−１−イルまたは１,２,４−トリアゾール−１−
    イル化合物の安定化法。
16. 【請求項１６】アゾール環を構成する窒素原子の一つが
    生体内で脱離する式： 【化５】 （式中、Ｒ¹はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
    基または複素環基を、Ｒ²は水素原子または低級アルキ
    ル基を、ｎは０または１を示す。）で示される基で４級
    化されており、生体内で該基が脱離して抗真菌性のアゾ
    ール化合物に変換し得る含４級化窒素イミダゾール−１
    −イルまたは１,２,４−トリアゾール−１−イル化合物
    を含有する組成物中の該化合物を安定化するための添加
    剤としての糖類の使用。
17. 【請求項１７】アゾール環を構成する窒素原子の一つが
    生体内で脱離する式： 【化６】 （式中、Ｒ¹はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
    基または複素環基を、Ｒ²は水素原子または低級アルキ
    ル基を、ｎは０または１を示す。）で示される基で４級
    化されており、生体内で該基が脱離して抗真菌性のアゾ
    ール化合物に変換し得る含４級化窒素イミダゾール−１
    −イルまたは１,２,４−トリアゾール−１−イル化合物
    および糖類を含有してなる組成物の、注射用製剤製造の
    ための使用。