JP2000159755A - Monoclinic plate crystal tazanolast - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain the subject crystal thermodynamically stable in terms of crystal form, highly stable in pharmaceutical manufacturing operation, and effective for chronic cough by recrystallizing tazanolast in a specific solvent. SOLUTION: This crystal is a plate crystal and consists of butyl 3'-(1H- tetrazol-5-yl)oxanilate (hereafter referred to as tazanolast) which is of monoclinic system (P21) having crystal lattice with the following parameters: (a)=8.2 Å, (b)=7.1 Å, (c)=28.2 Å; volume per asymmetric unit = 410.5 Å3. The tazanolast is a compound of the formula, and the above crystal is obtained by recrystallizing tazanolast either in methanol singly or in a mixed solvent of acetone and hexane in the weight ratio of 1:4; giving an endothermic peak at 158 deg.C determined by DSC. A chronic cough therapeutic agent can be obtained by using the above crystal as active ingredient.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、活性成分がブチル
３’−（１H―テトラゾールー５−イル）オキサニル酸
（以下、タザノラストとする。）の単斜晶系板状結晶を
有効成分とする薬剤であって、持続性の乾性咳嗽を主訴
とする慢性咳嗽症に対して、その治療のために用いる薬
剤に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a drug comprising an active ingredient comprising monoclinic plate crystals of butyl 3 '-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilic acid (hereinafter referred to as tazanolast) as an active ingredient. The present invention relates to a drug used for the treatment of chronic cough which mainly complains of persistent dry cough.

【０００２】[0002]

【従来の技術】タザノラストは下記式2. Description of the Related Art Tazanolast has the following formula:

【図１】 に示される化合物であり、本化合物の関連する特許に
は、特公昭５９−１２２５９７４、特公平６−１８１７
４５６、特公平７−１９４４６８０、特公平７−１９３
１７７８および特公平―２５９８７０３が開示されてい
る。これら文献には本化合物の製造法あるいは医薬品の
製剤化法が記載されているだけで、結晶形の違いによる
物理化学的安定性については何ら記載されていない。ま
た薬理作用として、抗原によるマスト細胞からのケミカ
ルメディエーター遊離抑制作用、喘息予防作用につい
て、有用性が認められているが、他の作用については記
載されていない。FIG. The patents related to this compound include Japanese Patent Publication Nos. 59-1212574 and 6-1817.
456, Tokuhei 7-944680, Tokuhei 7-193
1778 and Japanese Patent Publication No. 2598703 are disclosed. These documents only describe a method for producing the present compound or a method for formulating a drug, but do not describe any physicochemical stability due to the difference in crystal form. As pharmacological actions, usefulness has been recognized for the action of inhibiting the release of chemical mediators from mast cells by an antigen and the action of preventing asthma, but other actions are not described.

【０００３】一般的に有機化合物は、結晶形の違いによ
る物理化学的性質あるいは薬理作用の違うことはよくし
られている。これらの違いは、製剤化過程における難易
度あるいは医薬用途において薬効の拡大などにつながる
ことがある。本化合物については、結晶形について、従
来何らの記載もされていず、特公平６−１８１７４５６
に製剤化において結晶形の変化を示唆しているだけであ
り、結晶形の違いに基づく医薬品製造工程への有用性等
についてはなんら記載されていない。In general, it is well known that organic compounds have different physicochemical properties or pharmacological actions due to different crystal forms. These differences may lead to difficulty in the formulation process or to an increase in the efficacy of the drug for pharmaceutical use. Regarding the present compound, no description has been made on the crystal form in the prior art, and Japanese Patent Publication No. 6-1817456
It merely suggests a change in the crystal form in the formulation, and does not disclose any usefulness to the pharmaceutical manufacturing process based on the difference in the crystal form.

【０００４】咳嗽は多くの疾患で起こり、いろいろな病
態と関係する極めて重要な症状である。慢性咳嗽の例と
しては、細菌やウイルスによる急性咽喉頭炎の際に発熱
や疼痛が軽快した後にも、数週間にわたるわずかな刺激
に対しても、咳嗽発作を繰り返すものであり、ニューロ
キニンの関与や咳受容体感受性亢進を伴うものである。
長期にわたる咳嗽のみを主訴とする病態で、喘鳴や呼吸
困難を伴わず、後に気管支喘息に移行する場合もあり鎮
咳薬や気管支拡張薬が無効である症例も多く、有効性の
高い治療薬の開発が望まれている。[0004] Cough occurs in many diseases and is a very important symptom associated with various conditions. Examples of chronic cough include recurrent coughing attacks after fever and pain subsided during acute pharyngolaryngitis due to bacteria and viruses, and even with slight irritation over several weeks, and involvement of neurokinin. And cough receptor sensitivity enhancement.
Develop a highly effective therapeutic agent in which the patient's condition is mainly prolonged cough, without wheezing or dyspnea, and the patient may later shift to bronchial asthma.In many cases, antitussives and bronchodilators are ineffective. Is desired.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、結晶
形として熱力学的に安定で製剤化安定性の良いタザノラ
ストを提供し、かつ慢性咳嗽に効果を有する化合物を提
供することにある。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide tazanolast which is thermodynamically stable as a crystalline form and has good formulation stability, and a compound which is effective for chronic cough.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、永年の研
究を重ねるうち、タザノラストを種々の溶媒に溶解し、
再結晶化を試みたところ溶媒等の選択により、板状およ
び針状の結晶を得た。いずれの結晶も単斜晶系に属し、
板状晶はａ＝８．２オングストローム、ｂ＝７．１オン
グストローム、ｃ＝２８．２オングストローム、１非対
称単位当たりの面積＝４１０．５立方オングストローム
の格子を有し、メタノール単独あるいはアセトンとヘキ
サンの比率が１：４の混合溶媒より再結晶化される。こ
の板状晶は示差熱熱量測定装置で吸熱ピーク１５８℃を
しめした。針状晶はａ＝１９．３オングストローム、ｂ
＝１４．６オングストローム、ｃ＝５．０オングストロ
ーム、１非対称単位当たりの面積＝３５２．２立方オン
グストロームの格子を有し、酢酸エチルより再結晶化さ
れる。この針状結晶は示差熱熱量測定装置で吸熱ピーク
として１４８℃および１５８℃の２ピークを示すことか
ら本発明を完成した。即ち、本発明はタザノラストの結
晶形が板状晶である慢性咳嗽の治療剤である。以下に本
発明を詳細に述べる。Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have studied over many years and have dissolved tazanolast in various solvents.
When recrystallization was attempted, plate-like and needle-like crystals were obtained by selecting a solvent and the like. All crystals belong to the monoclinic system,
The platelets have a lattice of a = 8.2 angstroms, b = 7.1 angstroms, c = 28.2 angstroms, area per asymmetric unit = 410.5 cubic angstroms, and methanol alone or acetone and hexane. It is recrystallized from a mixed solvent having a ratio of 1: 4. This plate-like crystal showed an endothermic peak of 158 ° C. by a differential calorimeter. Needle-like crystals a = 19.3 angstroms, b
= 14.6 angstroms, c = 5.0 angstroms, area per asymmetric unit = 352.2 cubic angstroms, recrystallized from ethyl acetate. The needle crystal showed two peaks at 148 ° C. and 158 ° C. as endothermic peaks with a differential calorimeter, thereby completing the present invention. That is, the present invention is a therapeutic agent for chronic cough in which the crystal form of tazanolast is a plate-like crystal. Hereinafter, the present invention will be described in detail.

【０００７】有機化合物の精製法には、種々の方法があ
るが、溶媒による結晶化法が良く利用されており溶媒の
種類、温度、混合溶媒の比率等により板状、針状および
柱状結晶等の種々の結晶が析出する。これらの結晶形を
希望する任意の形で取り出すのには、種々の工夫が必要
である。There are various methods for refining organic compounds. Crystallization using a solvent is often used. Depending on the type of the solvent, the temperature, the ratio of the mixed solvent and the like, plate-like, needle-like, columnar crystals, etc. Are precipitated. Various contrivances are required to extract these crystal forms in any desired form.

【０００８】[0008]

【実施例】以下に参考例及び実施例をあげて本発明を更
に説明するが、本発明はこれらのみに限定されるもので
ない。EXAMPLES The present invention will be further described with reference to Reference Examples and Examples below, but the present invention is not limited only to these.

【０００９】[0009]

【実施例】［実施例１］ 板状晶の結晶化方法（再結晶化）：タザノラスト２０ｇ
をアセトン：ヘキサン＝１：４の混合溶媒１．５Ｌに加
熱溶解後、室温に放置し結晶化させた。この結晶は板状
結晶であった（タザノラストーＡ）。 針状晶の結晶化方法（再結晶化）：タザノラスト２０ｇ
を酢酸エチル２Ｌに溶解後、室温に放置し結晶化させ
た。次表に構造解析データを示す（タザノラストー
Ｂ）。EXAMPLES [Example 1] Method for crystallizing plate crystals (recrystallization): 20 g of tazanolast
Was dissolved in 1.5 L of a mixed solvent of acetone: hexane = 1: 4 by heating, and allowed to stand at room temperature for crystallization. This crystal was a plate-like crystal (Tazanolast A). Needle crystal crystallization method (recrystallization): tazanolast 20 g
Was dissolved in 2 L of ethyl acetate, and allowed to stand at room temperature for crystallization. The following table shows the structural analysis data (Tazanolast B).

【００１０】[0010]

【表１】 [Table 1]

【００１１】表１に示すように熱示差熱熱量測定装置に
よう吸熱ピークより、両結晶形に熱安定性に差があるこ
とが判明し以下の実験を行った。As shown in Table 1, the endothermic peak of the thermal differential calorimeter showed that there was a difference in thermal stability between both crystal forms, and the following experiment was conducted.

【００１２】［実施例２］熱による転移：針状晶および
板状晶をそれぞれの融点で溶解後、２０℃に冷却し、結
晶化させ、赤外吸収スペクトル（IR）および熱示差熱の
吸熱ピークを測定した。Example 2 Transition by heat: Needle-shaped and plate-shaped crystals were melted at their respective melting points, cooled to 20 ° C. and crystallized, and an endothermic infrared absorption spectrum (IR) and heat differential heat were obtained. The peak was measured.

【表２】 [Table 2]

【００１３】表２からわかるように、板状晶は溶解後、
冷却し結晶化させると板状晶であったが、針状晶は板状
晶に転移していた。さらに、針状晶を融点以下で８時間
放置すると固体状態のまま、ほとんど板状晶に転移し
た。これらのことから板状晶は、熱的に非常に安定であ
ることが判明した。このことは、製剤化工程における操
作の簡便性につながるものである。As can be seen from Table 2, the platelets are dissolved after
When cooled and crystallized, it was a plate-like crystal, but the needle-like crystal had changed to a plate-like crystal. Further, when the acicular crystals were left at a temperature lower than the melting point for 8 hours, they were almost transformed into plate-like crystals in a solid state. From these, it was found that the plate-like crystals were very stable thermally. This leads to simplicity of operation in the formulation process.

【００１４】［実施例３］慢性咳嗽の臨床試験 １。対象疾患：慢性咳嗽（乾性咳嗽を主訴とする患者で
慢性咳嗽の診断基準に適合する患者で行った。） 慢性咳嗽の診断基準 1）慢性の乾性咳が８週間以上続く 2）喘鳴、呼吸困難を伴わない 3）夜間に症状が多発する 4）運動や冷気により咳が誘発される 5）理学所見は原則的に正常で、聴取上ラ音も認められ
ない。 6）呼吸機能で中枢性の閉塞所見がなく、末梢性の閉塞
所見を示す。 7）最近の喫煙、心肺疾患、ACE阻害剤の服用など他に明
らかな原因を認めない。Example 3 Clinical Test for Chronic Cough Target disease: Chronic cough (Challenging dry cough is performed in patients who meet the diagnostic criteria for chronic cough.) Criteria for chronic cough 1) Chronic dry cough lasts more than 8 weeks 2) Wheezing, dyspnea 3) Symptoms occur frequently at night 4) Cough is induced by exercise or cold 5) Physical findings are normal in principle, and no sound is heard on hearing. 6) There is no central obstruction in respiratory function, and peripheral obstruction is observed. 7) No other obvious cause such as recent smoking, cardiopulmonary disease, or taking ACE inhibitors.

【００１５】 臨床症状の評価基準 1. 咳嗽の重症度 強い：３点 やや強い：２点 弱い：１点 なし：０点 2. 痰の量 多い：２点 少ない：１点 なし：０点 3. 痰の切れ 悪い：１点 良い：０点 4. 喉のイガイガ感 あり：１点 なし：０点 5. くしゃみ あり：１点 なし：０点 6. 鼻づまり あり：１点 なし：０点 7. 鼻汁 多い：２点 少ない：１点 なし：０点Evaluation criteria for clinical symptoms 1. Severity of cough Strong: 3 points Strong: 2 points Weak: 1 point None: 0 points 2. Amount of sputum Large: 2 points Low: 1 point None: 0 points 3. Out of sputum Bad: 1 Good: 0 4. Irritation in the throat Yes: 1 No: 0 5. Sneezing Yes: 1 No: 0 6. Nose stuffiness Yes: 1 No: 0 7. Nasal discharge High: 2 points Low: 1 point None: 0 points

【００１６】２。試験方法 １．試験薬剤：タザレストカプセル（１カプセル中タザ
ノラストの板状晶７５ｍｇ） ２．用法・用量：タザノラストとして１回７５ｍｇ（１
カプセル）を１日３回（朝食後、昼食後、夕食後）経口
投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。 ３．試験期間 観察期間：i）対照観察期間は２週間とする。 ii）試験薬剤投与終了後の経過観察期間は４週間とす
る。2. Test method 1. Test drug: Tazarest capsule (75 mg of platelet crystal of tazanolast in 1 capsule) Dosage and administration: 75 mg (1
Capsule) three times a day (after breakfast, after lunch, after dinner). The dose may be adjusted according to age and symptoms. 3. Test period Observation period: i) The control observation period shall be 2 weeks. ii) The follow-up period after the administration of the test drug is 4 weeks.

【００１７】３。総投与症例数：１２（男４人、女８
人） ４。総合評価 １．患者の印象：試験薬剤投与期間および経過観察期間
について患者の総合的印象を対照観察期間と比較し、下
記の７段階で判定する。 １、大変良くなった ２、良くなった ３、少し良
くなった ４、変わらない ５、少し悪くなった
６、悪くなった ７、大変悪くなった 判定時期：試験薬剤投与終了時および経過観察終了時 ２．全般改善度：臨床症状の推移および患者の印象など
を総合的に判断し、下記の７段階で判定する。 １、著明改善 ２、中等度改善 ３、軽度改善
４、不変 ５、軽度悪化 ６、中等度悪化 ７、著明悪化 判定時期：試験薬剤投与終了時および経過観察終了時 ３．概括安全度：試験薬剤投与中に発現した副作用の種
類、程度、経過ならびに臨床検査 成績およびそれらの追跡調査の結果などを総合的に判断
し、下記の５段階で判断する。 1. 副作用なし 2. 副作用があったが試験薬剤は継続投与した 3. 副作用のため試験薬剤を減量または休薬した 4. 副作用のため試験薬剤の投与を中止した 5. 副作用のため試験薬剤の投与を中止し、処置を要し
た 判定時期：試験薬剤投与終了時 ４．有用度：全般改善度および概括安全度などを総合的
に判断し、下記の７段階で判定する。 １、極めて有用 ２、有用 ３、やや有用 ４、
有用とは思われない ５、やや好ましくない ６、好ましくない ７、極
めて好ましくない 判定時期：試験薬剤投与終了時および経過観察終了時3. Total number of administration cases: 12 (four men, eight women
Person) 4. Comprehensive evaluation 1. Patient impression: The patient's overall impression is compared with the control observation period for the test drug administration period and the follow-up period, and judged according to the following seven stages. 1, got very good 2, got better 3, got a little better 4, stayed the same 5, got a little worse
6. Worse 7. Very bad Judgment time: At the end of study drug administration and at the end of follow-up. Overall improvement: The transition of clinical symptoms, the impression of the patient, and the like are comprehensively determined, and are determined in the following seven stages. 1. Marked improvement 2, Moderate improvement 3, Mild improvement 4, Unchanged 5, Mild deterioration 6, Moderate deterioration 7, Marked deterioration Judgment time: At the end of study drug administration and at the end of follow-up. Overall safety level: The type, degree, and course of adverse reactions that occurred during the administration of the test drug, the results of clinical laboratory tests, and the results of follow-up studies thereof, etc., are comprehensively determined. 1. No side effects 2. There were side effects but the test drug was administered continuously 3. The test drug was reduced or discontinued because of side effects 4. Administration of the test drug was stopped because of side effects 5. 3. Administration was discontinued and treatment was required Judgment time: At the end of study drug administration Usefulness: Overall improvement, overall safety, etc. are comprehensively determined, and are determined in the following seven stages. 1, extremely useful 2, useful 3, somewhat useful 4,
Not considered useful 5, Somewhat unfavorable 6, Unfavorable 7, Extremely unfavorable Judgment time: At the end of study drug administration and at the end of follow-up

【００１８】 ５。薬剤の効果[0018] 5. Drug effects

【表３】 [Table 3]

【００１９】[0019]

【表４】 [Table 4]

【００２０】[0020]

【表５】 [Table 5]

【００２１】[0021]

【表６】 [Table 6]

【００２２】以上表３−６を見ればわかるようにタザノ
ラスト（板状晶）は慢性咳嗽患者に著明な効果を示し、
本化合物の有用性を示すものであった。As can be seen from Table 3-6 above, tazanolast (platelet) has a remarkable effect on chronic cough patients.
This demonstrates the usefulness of this compound.

【００２３】[0023]

【発明の効果】本発明の慢性咳嗽治療剤は、多くの疾患
で起こり、いろいろな病態と関係する極めて重要な症状
である慢性咳嗽に対して有用である。また、結晶形を熱
力学的に安定な板状晶とすることにより、製剤工程中の
結晶形の変異を防止でき、均質な品質を有する医薬品を
継続して供給することが判明した。Industrial Applicability The therapeutic agent for chronic cough of the present invention is useful for chronic cough, which is a very important symptom that occurs in many diseases and is related to various disease states. In addition, it has been found that by making the crystal form a thermodynamically stable plate-like crystal, it is possible to prevent the crystal form from being changed during the preparation process, and to continuously supply a drug having a uniform quality.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 単斜晶系（Ｐ21）でありａ＝８．２オン
グストローム、ｂ＝７．１オングストローム、ｃ=２
８．２オングストローム、１非対称単位当たりの体積＝
４１０．５立方オングストロームである結晶格子を有す
るブチル３’−（１H―テトラゾールー５−イル）オキ
サニル酸。1. Monoclinic (P21), a = 8.2 angstroms, b = 7.1 angstroms, c = 2
8.2 angstroms, volume per asymmetric unit =
Butyl 3 '-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilic acid having a crystal lattice of 410.5 cubic angstroms. 【請求項２】 単斜晶系（Ｐ21）でありａ＝８．２オン
グストローム、ｂ＝７．１オングストローム、ｃ＝２
８．２オングストローム、１非対称単位当たりの体積＝
４１０．５立方オングストロームである結晶格子を有す
るブチル３’−（１H―テトラゾールー５−イル）オキ
サニル酸を有効成分とする慢性咳嗽治療剤。2. Monoclinic (P21), a = 8.2 angstroms, b = 7.1 angstroms, c = 2
8.2 angstroms, volume per asymmetric unit =
A therapeutic agent for chronic cough, comprising butyl 3 '-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilic acid having a crystal lattice of 410.5 cubic angstroms as an active ingredient.