JP2000136136A - 抗ウイルス剤 - Google Patents
抗ウイルス剤Info
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 従来のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤やプ
ロテアーゼ阻害剤とは異なった機序で効果を発揮しうる
抗ウイルス剤を開発すること。 【解決手段】 アデニン、ヒポキサンチン、グアニン及
びそれらの水溶性誘導体並びにそれらのプロドラッグか
ら選ばれる一種又は二種以上の化合物を有効成分として
含有する抗ウイルス剤。
ロテアーゼ阻害剤とは異なった機序で効果を発揮しうる
抗ウイルス剤を開発すること。 【解決手段】 アデニン、ヒポキサンチン、グアニン及
びそれらの水溶性誘導体並びにそれらのプロドラッグか
ら選ばれる一種又は二種以上の化合物を有効成分として
含有する抗ウイルス剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規にして有用な
抗ウイルス剤に関するものであり、さらに詳しくは、ア
デニン、ヒポキサンチン、グアニン及びそれらの水溶性
誘導体並びにそれらのプロドラッグから選ばれる化合物
を活性成分とする抗ウイルス剤に関する。
抗ウイルス剤に関するものであり、さらに詳しくは、ア
デニン、ヒポキサンチン、グアニン及びそれらの水溶性
誘導体並びにそれらのプロドラッグから選ばれる化合物
を活性成分とする抗ウイルス剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ａ型、Ｂ型、Ｃ型などの肝炎ウイルスや
エイズを発症させる免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染
した個体（生体）を治療するための抗ウイルス剤として
は、抗ＨＩＶ剤を例にとれば、ジドブジン（ＡＺＴ）、
ジダノジン（ｄｄｌ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ラミ
ブジン（３ＴＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）などに代表さ
れるヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤や、インジナビ
ル、キサナビル、リトナビルなどに代表されるプロテア
ーゼ阻害剤が知られている。
エイズを発症させる免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染
した個体（生体）を治療するための抗ウイルス剤として
は、抗ＨＩＶ剤を例にとれば、ジドブジン（ＡＺＴ）、
ジダノジン（ｄｄｌ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ラミ
ブジン（３ＴＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）などに代表さ
れるヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤や、インジナビ
ル、キサナビル、リトナビルなどに代表されるプロテア
ーゼ阻害剤が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来の抗ウイルス剤に
おいて、個々の化合物単独では、ウイルス遺伝子の変異
に基づく、耐性株を生じやすく、治療効果が失われやす
い。そこで２剤ないし３剤の併用による治療効果の向上
が企られているが、この併用による治療においては、血
中ウイルス量自体は、検出限界を切って検出できなくな
るものの、感染ＣＤ４＋細胞の数は顕著に増加せず、治
療を止めるとリバウンド効果などにより、再びウイルス
量は急増し症状は悪化する。したがって、エイズの基本
的な治療剤となっていないのが現状であり、その他のウ
イルスに対しても同様な問題があり、新たな治療剤が求
められている。
おいて、個々の化合物単独では、ウイルス遺伝子の変異
に基づく、耐性株を生じやすく、治療効果が失われやす
い。そこで２剤ないし３剤の併用による治療効果の向上
が企られているが、この併用による治療においては、血
中ウイルス量自体は、検出限界を切って検出できなくな
るものの、感染ＣＤ４＋細胞の数は顕著に増加せず、治
療を止めるとリバウンド効果などにより、再びウイルス
量は急増し症状は悪化する。したがって、エイズの基本
的な治療剤となっていないのが現状であり、その他のウ
イルスに対しても同様な問題があり、新たな治療剤が求
められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
従来の、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤やプロテアー
ゼ阻害剤とは異なった機序で効果を発揮しうる抗ウイル
ス剤の開発のため鋭意研究を行った結果、本発明を完成
するに至った。
従来の、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤やプロテアー
ゼ阻害剤とは異なった機序で効果を発揮しうる抗ウイル
ス剤の開発のため鋭意研究を行った結果、本発明を完成
するに至った。
【０００５】本発明は、アデニン、ヒポキサンチン、グ
アニン及びそれらの水溶性誘導体並びにそれらのプロド
ラッグからなる群より選ばれる、１種又は２種以上の化
合物を有効成分とする抗ウイルス剤である。
アニン及びそれらの水溶性誘導体並びにそれらのプロド
ラッグからなる群より選ばれる、１種又は２種以上の化
合物を有効成分とする抗ウイルス剤である。
【０００６】アデニンの水への溶解度は低いものの、充
分本発明の作用効果を示すことができ、誘導体に変換す
ることなく用いることもできる。更にヒポキサンチン及
びグアニンは、水難溶性の化合物であるため、水溶性誘
導体として用いることが好ましい。これらの誘導体とし
ては、各種酸（塩酸、硝酸、硫酸、カルボン酸（例え
ば、ギ酸、酢酸、クエン酸）など）との水溶性塩、糖置
換誘導体などが挙げられる。糖置換誘導体としては、ア
デニン、ヒポキサンチン、グアニンそれぞれの場合、例
えば、アデノシン、イノシン、グアノシンが挙げられ
る。また、更にリン酸エステル化することにより作用効
果を期待できるものとして、グアノシン５′−二リン酸
（ＧＤＰ）などを挙げることができる。
分本発明の作用効果を示すことができ、誘導体に変換す
ることなく用いることもできる。更にヒポキサンチン及
びグアニンは、水難溶性の化合物であるため、水溶性誘
導体として用いることが好ましい。これらの誘導体とし
ては、各種酸（塩酸、硝酸、硫酸、カルボン酸（例え
ば、ギ酸、酢酸、クエン酸）など）との水溶性塩、糖置
換誘導体などが挙げられる。糖置換誘導体としては、ア
デニン、ヒポキサンチン、グアニンそれぞれの場合、例
えば、アデノシン、イノシン、グアノシンが挙げられ
る。また、更にリン酸エステル化することにより作用効
果を期待できるものとして、グアノシン５′−二リン酸
（ＧＤＰ）などを挙げることができる。
【０００７】プロドラッグとしては、生体内で変化して
活性化合物になる前駆体であるが、本発明の場合、アデ
ニル酸、イノシン酸、グアニル酸などが例示される。
活性化合物になる前駆体であるが、本発明の場合、アデ
ニル酸、イノシン酸、グアニル酸などが例示される。
【０００８】上記したアデニン、イノシン、グアノシン
及びそれらの水溶性誘導体並びにそれらのプロドラッグ
は、公知の化合物であるか公知の方法によって製造する
ことができる。
及びそれらの水溶性誘導体並びにそれらのプロドラッグ
は、公知の化合物であるか公知の方法によって製造する
ことができる。
【０００９】驚くべきことに、本発明の抗ウイルス剤
は、従来の抗ウイルス剤である、ヌクレオシド系逆転写
酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤の作用機序とは異なっ
て、感染細胞選択的アポトーシス誘導作用を有すること
が判った。アポトーシスとは、プログラム細胞死（prog
rammed cell death）の一種で、細胞の負の選択に関わ
る能動的な現象である。アポトーシスが誘導された細胞
では、ＤＮＡが断片化されると共に、形態学的にも細胞
は萎縮して細片化され、最後は貪食細胞（マクロファー
ジ）に捕食され消化される。その細胞の電気泳動を行う
と約１８０〜２００bpを単位としたラダーが観察され
る。
は、従来の抗ウイルス剤である、ヌクレオシド系逆転写
酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤の作用機序とは異なっ
て、感染細胞選択的アポトーシス誘導作用を有すること
が判った。アポトーシスとは、プログラム細胞死（prog
rammed cell death）の一種で、細胞の負の選択に関わ
る能動的な現象である。アポトーシスが誘導された細胞
では、ＤＮＡが断片化されると共に、形態学的にも細胞
は萎縮して細片化され、最後は貪食細胞（マクロファー
ジ）に捕食され消化される。その細胞の電気泳動を行う
と約１８０〜２００bpを単位としたラダーが観察され
る。
【００１０】抗ウイルス剤として、上記した化合物を製
剤化するには、常法によって、これらの化合物の１種又
は２種以上を１種以上の薬学的に許容しうる賦形剤と組
み合わせることによって行う。
剤化するには、常法によって、これらの化合物の１種又
は２種以上を１種以上の薬学的に許容しうる賦形剤と組
み合わせることによって行う。
【００１１】製剤化にあたって、上記化合物は、他の抗
ウイルス剤、抗ＨＩＶ剤を例にとれば、ＡＺＴなどのヌ
クレオシド系逆転写酵素阻害剤やインジナビルなどのプ
ロテアーゼ阻害剤と併用することもできる。
ウイルス剤、抗ＨＩＶ剤を例にとれば、ＡＺＴなどのヌ
クレオシド系逆転写酵素阻害剤やインジナビルなどのプ
ロテアーゼ阻害剤と併用することもできる。
【００１２】本発明の抗ウイルス剤の投与量は、１日当
たり有効成分１μg〜１００ｇの用量の範囲で投与する
ことができる。さらに患者の体重、症状及び当業者が認
める他の因子によって、その投与量を変化させることが
できる。
たり有効成分１μg〜１００ｇの用量の範囲で投与する
ことができる。さらに患者の体重、症状及び当業者が認
める他の因子によって、その投与量を変化させることが
できる。
【００１３】また、本発明の抗ウイルス剤の投与形態は
任意であるが、有効成分に加えて、医薬上許容しうる結
合剤、防腐剤、安定剤、香味剤、塩類などと共に一般的
に認められた製薬実施に要求される単位容量形態で混和
することができる。これらの組成物又は製剤中の有効成
分の量は、指示された範囲の適当な容量が得られるよう
に適宜決められる。
任意であるが、有効成分に加えて、医薬上許容しうる結
合剤、防腐剤、安定剤、香味剤、塩類などと共に一般的
に認められた製薬実施に要求される単位容量形態で混和
することができる。これらの組成物又は製剤中の有効成
分の量は、指示された範囲の適当な容量が得られるよう
に適宜決められる。
【００１４】本発明の薬剤の投与経路は、特に限定され
ないが、経口投与、吸入の他、皮内、皮下、筋肉又は静
脈内に投与することも可能である。本発明の薬剤の形態
としては、錠剤、液剤、カプセル剤、吸入剤、注射剤な
どを挙げることができる。
ないが、経口投与、吸入の他、皮内、皮下、筋肉又は静
脈内に投与することも可能である。本発明の薬剤の形態
としては、錠剤、液剤、カプセル剤、吸入剤、注射剤な
どを挙げることができる。
【００１５】
【実施例】実施例１ ６−アミノ−プリン（以下、アデニン）によるウイルス
感染細胞選択的アポトーシス誘導効果の検討 アデニンは、市販されている標準品を用い、生理的リン
酸緩衝液に溶解して、図１に示されている最終濃度とし
て以下に示されている細胞培養液に添加した。なお、対
照として、生理的リン酸緩衝液を加えた。また、ウイル
ス持続感染細胞としてＨＩＶ−１持続感染細胞株Ｍｏｌ
ｔ−４（以下、Ｍｏｌｔ−４／ＨＩＶ）１．２５×１０
5cells/mlを、また、非ウイルス感染細胞としてＭｏｌ
ｔ−４細胞株（以下、Ｍｏｌｔ−４）１．２５×１０5c
ells/mlを用いて、ヒトＡＢ型血清１０％（V/V）、ペニ
シリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６
４０細胞培養液中で３７℃、５％ＣＯ2下で５日間培養
した。５日目の生細胞数と死細胞をトリパンブルー汲出
法によって検討した。別に、アポトーシス死の検出のた
めＭｏｌｔ−４／ＨＩＶ細胞を遠心分離にて回収して、
常法に従ってＤＮＡ断片を抽出してアガロースゲル上で
電気泳動をして、ＤＮＡラダーを検出した。図１に示さ
れているように、アデニンは、Ｍｏｌｔ−４／ＨＩＶ細
胞に選択的に細胞死を誘導し、図４に示されているよう
に、明らかなＤＮＡラダーが検出されたことから、アデ
ニンは、ＨＩＶ持続感染細胞選択的アポトーシス誘導活
性を有することが判明した。
感染細胞選択的アポトーシス誘導効果の検討 アデニンは、市販されている標準品を用い、生理的リン
酸緩衝液に溶解して、図１に示されている最終濃度とし
て以下に示されている細胞培養液に添加した。なお、対
照として、生理的リン酸緩衝液を加えた。また、ウイル
ス持続感染細胞としてＨＩＶ−１持続感染細胞株Ｍｏｌ
ｔ−４（以下、Ｍｏｌｔ−４／ＨＩＶ）１．２５×１０
5cells/mlを、また、非ウイルス感染細胞としてＭｏｌ
ｔ−４細胞株（以下、Ｍｏｌｔ−４）１．２５×１０5c
ells/mlを用いて、ヒトＡＢ型血清１０％（V/V）、ペニ
シリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６
４０細胞培養液中で３７℃、５％ＣＯ2下で５日間培養
した。５日目の生細胞数と死細胞をトリパンブルー汲出
法によって検討した。別に、アポトーシス死の検出のた
めＭｏｌｔ−４／ＨＩＶ細胞を遠心分離にて回収して、
常法に従ってＤＮＡ断片を抽出してアガロースゲル上で
電気泳動をして、ＤＮＡラダーを検出した。図１に示さ
れているように、アデニンは、Ｍｏｌｔ−４／ＨＩＶ細
胞に選択的に細胞死を誘導し、図４に示されているよう
に、明らかなＤＮＡラダーが検出されたことから、アデ
ニンは、ＨＩＶ持続感染細胞選択的アポトーシス誘導活
性を有することが判明した。
【００１６】実施例２ グアノシン−５′−二リン酸（以下、ＧＤＰ）によるウ
イルス感染細胞選択的アポトーシス誘導効果の検討 ＧＤＰは、市販されている標準品を用い、生理的リン酸
緩衝液に溶解して、図２に示されている培養下最終濃度
として実施例１と同様に細胞培養液に添加した。なお、
対照として、生理的リン酸緩衝液を加えた。また、細胞
培養条件とアッセイ法などは、実施例１に記載したのと
同様にした。図２に示されているように、ＧＤＰは、Ｍ
ｏｌｔ−４／ＨＩＶ細胞に選択的に細胞死を誘導し、図
４に示されているように明らかなＤＮＡラダーが検出さ
れたことから、ＧＤＰは、ＨＩＶ持続感染細胞選択的ア
ポトーシス誘導活性を有することが判明した。
イルス感染細胞選択的アポトーシス誘導効果の検討 ＧＤＰは、市販されている標準品を用い、生理的リン酸
緩衝液に溶解して、図２に示されている培養下最終濃度
として実施例１と同様に細胞培養液に添加した。なお、
対照として、生理的リン酸緩衝液を加えた。また、細胞
培養条件とアッセイ法などは、実施例１に記載したのと
同様にした。図２に示されているように、ＧＤＰは、Ｍ
ｏｌｔ−４／ＨＩＶ細胞に選択的に細胞死を誘導し、図
４に示されているように明らかなＤＮＡラダーが検出さ
れたことから、ＧＤＰは、ＨＩＶ持続感染細胞選択的ア
ポトーシス誘導活性を有することが判明した。
【００１７】実施例３ ヒポキサンチン ９−β−Ｄ−リボフラノシド（以下、
イノシン）によるウイルス感染細胞選択的アポトーシス
誘導効果の検討 イノシンは、市販されている標準品を用い、生理的リン
酸緩衝液に溶解して、図３に示されている最終濃度とし
て細胞培養液に添加した。なお、対照として、生理的リ
ン酸緩衝液を加えた。また、細胞培養条件とアッセイ法
などは、実施例１に記載したのと同様にした。図３に示
されているように、イノシンは、Ｍｏｌｔ−４／ＨＩＶ
細胞に選択的に細胞死を誘導し、図４に示されているよ
うに、明らかなＤＮＡラダーが検出されたことから、イ
ノシンは、ＨＩＶ持続感染細胞選択的アポトーシス誘導
活性を有することが判明した。
イノシン）によるウイルス感染細胞選択的アポトーシス
誘導効果の検討 イノシンは、市販されている標準品を用い、生理的リン
酸緩衝液に溶解して、図３に示されている最終濃度とし
て細胞培養液に添加した。なお、対照として、生理的リ
ン酸緩衝液を加えた。また、細胞培養条件とアッセイ法
などは、実施例１に記載したのと同様にした。図３に示
されているように、イノシンは、Ｍｏｌｔ−４／ＨＩＶ
細胞に選択的に細胞死を誘導し、図４に示されているよ
うに、明らかなＤＮＡラダーが検出されたことから、イ
ノシンは、ＨＩＶ持続感染細胞選択的アポトーシス誘導
活性を有することが判明した。
【図１】アデニンによるウイルス感染細胞選択的アポト
ーシス誘導効果を示す。
ーシス誘導効果を示す。
【図２】ＧＤＰによるウイルス感染細胞選択的アポトー
シス誘導効果を示す。
シス誘導効果を示す。
【図３】イノシンによるウイルス感染細胞選択的アポト
ーシス誘導効果を示す。
ーシス誘導効果を示す。
【図４】選択的アポトーシス誘導物質によるＭｏｌｔ−
４／ＨＩＶ細胞のＤＮＡ断片化の検討。
４／ＨＩＶ細胞のＤＮＡ断片化の検討。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 吉田 修 東京都中央区日本橋浜町２−62−５ 富士 レビオ株式会社内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 CB07 EA18 MA01 MA02 MA04 NA14 ZB33
Claims (4)
- 【請求項１】 アデニン、ヒポキサンチン、グアニン及
びそれらの水溶性誘導体並びにそれらのプロドラッグか
ら選ばれる一種又は二種以上の化合物を有効成分として
含有する抗ウイルス剤。 - 【請求項２】 有効成分が、アデニンである請求項１記
載の抗ウイルス剤。 - 【請求項３】 有効成分が、イノシンである請求項１記
載の抗ウイルス剤。 - 【請求項４】 有効成分が、グアノシン５′−二リン酸
である請求項１記載の抗ウイルス剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10309284A JP2000136136A (ja) | 1998-10-30 | 1998-10-30 | 抗ウイルス剤 |
| EP99120803A EP1000622A3 (en) | 1998-10-30 | 1999-10-21 | Antiviral agents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10309284A JP2000136136A (ja) | 1998-10-30 | 1998-10-30 | 抗ウイルス剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000136136A true JP2000136136A (ja) | 2000-05-16 |
Family
ID=17991149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10309284A Pending JP2000136136A (ja) | 1998-10-30 | 1998-10-30 | 抗ウイルス剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1000622A3 (ja) |
| JP (1) | JP2000136136A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101675462B1 (ko) * | 2011-11-22 | 2016-11-14 | 한국생명공학연구원 | 염기, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU570853B2 (en) * | 1985-08-26 | 1988-03-24 | United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The | Inhibition of infectivity and cytopathic effect of htlv-111/ lav by purine bases |
| JPH06263793A (ja) * | 1993-03-04 | 1994-09-20 | Asahi Breweries Ltd | ピラノース型ヌクレオシド誘導体 |
-
1998
- 1998-10-30 JP JP10309284A patent/JP2000136136A/ja active Pending
-
1999
- 1999-10-21 EP EP99120803A patent/EP1000622A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1000622A2 (en) | 2000-05-17 |
| EP1000622A3 (en) | 2001-03-21 |
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